JPH11500144A - アセチルコリンエラスターゼのインヒビターである新規な多環式アミノピリジン化合物、それらの製造方法およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アセチルコリンエラスターゼのインヒビターとして新規な多環式アミノピリジン化合物、それらの製造方法およびそれらの利用。多環式アミノピリジン化合物は式（Ｉ）を有し、式中、種々の基は本発明の説明の中に示された意味を有する。前記化合物の製造方法は、一般式（II）を有するケトンを一般式（III）を有するアミノニトリルと反応させ、そして、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をアルキル化、アラルキル化またはアシル化するか、または対応するケトン前駆体を還元することを特徴とする。一般式（Ｉ）を有する化合物は、記憶障害、例えば、老人性痴呆またはアルツハイマー病に対して有効な薬剤の製造のために特に適当である。

Description

【発明の詳細な説明】 アセチルコリンエラスターゼのインヒビターである新規な多環式アミノピリジン 化合物、それらの製造方法およびそれらの使用 技術分野 本発明は、いくつかの新規な多環式アミノピリジン化合物およびそれらの薬学 上許容される塩に関し、これらの化合物および塩は酵素アセチルコリンエラスタ ーゼのインヒビターであり、中枢神経系における神経伝達物質アセチルコリンの レベルを増加することができる薬剤が適用される記憶障害、例えば、老人性痴呆 またはアルツハイマー病の治療において治療的有益性を有する。 Hershenson，et al.，J．Med．Chem．29，1125-1130（1986）は、アセチルコ リンのレベルがアルツハイマー病の患者の脳において減少することを報告し、そ して酵素アセチルコリンエラスターゼのインヒビターであるフィソスチグミンの 前記患者の治療における有益性を研究した。 W.K.Summers，et al.，Clin.Toxicol．16，269（1980）は、式 のタクリンと呼ばれる既知のアセチルコリンエラスターゼインヒビター、９−ア ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン、を報告し、これはレシチンと 組み合わせて静脈内投与したとき、アルツハイマー病の治療において有効である ことが証明されたが、毒性が高いという欠点を有する。 引き続いて、G.M.Shutske，et al.，J.Med．Chem．32，1805−1813（1989）は 、また、アセチルコリンエラスターゼ阻害活性を示す９−アミノ−１，２，３， ４−テトラヒドロ−１−アクリジノール誘導体を記載し、そして特許または発行 された特許出願、米国特許第 4,546,104号、欧州特許出願（EP-A）第 0268871号 、米国特許第 4,735,953号、米国特許第 4,753,950号、米国特許第 4,762,841号 、欧州特許出願（EP-A）第394950号および日本国特許出願（JP-A）第03002166号 明細書には、また、アセチルコリンエラスターゼ阻害活性を示す前述の化学的構 造に関係する他の化合物が記載されている。 それらの部分について、本発明の著者らは、特許出願WO93/13100号において、 アセチルコリンエラスターゼ阻害活性を有するビスピリジン誘導体の製造方法を 記載した。 前述の酵素の他の既知のインヒビターは、式 のフペリジンＡと呼ばれる生成物である。 いずれの場合においても、アセチルコリンエラスターゼのインヒビターとして いっそう有効であり、かつこのような重大な、社会的に損傷性の疾患のなおさら にいっそう有効かつ安全な治療を可能とする、別の新規な化合物が要求されてい る。 本発明の著者らは、１つのグループの新規な多環式アミノピリジンを発見し、 それらの化合物のあるものは、アセチルコリンエラスターゼ阻害作用においてタ クリンよりも非常に有効であることを証 明した。 発明の主題 本発明の主題は、酵素アセチルコリンエラスターゼに対して高い阻害効能を有 する新規な多環式アミノピリジン化合物およびそれらの薬学上許容される塩であ る。 本発明の他の主題は、記憶障害、例えば、老人性痴呆またはアルツハイマー病 に対する薬剤の製造における新規な多環式アミノピリジン化合物およびそれらの 薬学上許容される塩の使用、ならびにそれらを含有する医薬組成物である。 本発明のなお他の主題は、前述の新規な化合物を製造する方法である。 発明の説明 本発明の主題である新規アミノピリジン化合物は、下記一般式（Ｉ）に相当す る： 式中、 Ｒは水素、アルキル、アラルキルまたはアシルであり、 Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アル コキシカルボニル、アミノまたは１または２つのアルキルで置換されたアミノ、 アラルキルまたはアシル基であり、 ｍおよびｎは１，２または３の値であり、 ＸおよびＹは、独立して、２個の炭素間の結合、酸素または硫黄原子、基Ｎ− Ｒ₃、または１〜５個の炭素原子を含有しかつ１または２以上の置換基Ｒ₄を含有 できるアルキレンまたはアルケニレン架橋である。Ｘがアルケニレン基であると き、後者は飽和もしくは不飽和の炭素環式または複素環式環系に融合することが でき、前記環は１または２以上の基Ｒ₅で置換することができ、例えば、Ｘはオ ルト−フェニレン基であることができ、そして ｐ，ｑおよびｒは１または１より大きい値であり、そして Ｒ₆またはＲ₇は、独立して、水素、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、 低級アルコキシまたは低級アルキルであることができる置換基である。 上記定義において、 用語「アルキル」は、直鎖状、分枝鎖状の置換された環式またはシクロアルキ ル鎖を有する１〜６個の炭素原子を有する炭化水素残基、例えば、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル 、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、およびその他を表す。 用語「アラルキル」は、７〜12個の炭素原子を含有するフェニルアルキル、ま たはフェニル上で置換されたフェニルアルキルを意味する。「フェニルアルキル 」または「フェニル上で置換されたフェニルアルキル」中の用語「アルキル」は 、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状鎖を有するアルキレン基、例えば、メチ レン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンを意味する。「フェニル上 で置換されたフェニルアルキル」中の置換されたフェニルは、ハロゲン、例えば 、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状もし くは分枝鎖状のアルキル基を包含する低級アルキル、例えば、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル、および１〜４ 個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖を有するアルコキシ基を包含する低級 アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト キシおよびｓ−ブトキシから成る群より選択される１または２以上の置換基を含 有するフェニル基である。 このようなアラルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプ ロピル、４−フェニルブチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（２ −メチルフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチルおよび４−（ ４−クロロフェニル）ブチルである。 用語「アシル」は、アルキルおよびアラルキル残基が上記において定義した意 味を有するアルキルカルボニルまたはアラルキルカルボニルを意味する。 Ｒ₁およびＲ₂に関して、用語アルキルおよびアラルキルはＲについて上記にお いて与えた意味を有する。アルコキシ置換基およびアルコキシカルボニル置換基 のアルコキシ基は、低級アルコキシ基について上記において与えた意味を有する ことができる。アミノ基のアルキル、アラルキルおよびアシル置換基は、また、 Ｒに関して上記において与えた意味を有することができる。 Ｎ−Ｒ₃の基Ｒ₃は、Ｒについて上記において定義した意味を有することができ る。 アルキレンまたはアルケニレン架橋に結合した基Ｒ₄は、独立して、水素、１ 〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の 低級アルキル、アルケニルまたはアルキリデン、フェニル、１または２以上の１ 〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜４個の炭素原子を有する低級ア ルコキシ基またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）基で置換された フェニル、Ｒに関して上に定義したアラルキル、１〜４個の炭素原子を有する低 級アルコキシ、およびヒドロキシルである。 ＸまたはＹに融合した環の置換基である基Ｒ₅は、水素、１〜４個の炭素原子 を有する低級アルキルまたは低級アルコキシ、またはハロゲン（フッ素、塩素、 臭素およびヨウ素）である。 一般式（Ｉ）の化合物は光学的異性を発生することができる少なくとも２つの キラル中心、すなわち、２個の不斉炭素を有するので、本発明はラセミ体化合物 およびこれらの化合物のすべての可能な鏡像異性体、または異なる比率のそれら の混合物の双方に関する。 その薬学上許容される酸付加塩は、有機酸または無機酸、例えば、無機酸の中 で塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸、および有機酸の中で酒石酸、コハク酸、 マレイン酸、フマル酸およびクエン酸である。 Ｒが水素である本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物は、一般に、一般式 （II） のケトンを、一般式（III） のアミノニトリルと（一般式（II）および（III）において、Ａ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｘ ，Ｙ，ｍおよびｎは上記において定義した意味を有する）、触媒としてルイス酸 または脱水剤の存在下に、適当な溶媒中で、反応させることによって製造するこ とができる。前記反応は、Ｒが水素である一般式（Ｉ）の化合物に直接に導き、 前記化合物は慣用手法、例えば、カラムクロマトグラフィー、異なる溶媒を使用 する選択的溶解または結晶化により、遊離塩基の形態で、または有機酸または無 機酸との付加塩の形態で精製することができる。 一般式（II）のケトンにおいて、２つの指標ｍおよびｎの少なくとも１つのは １に等しいか、または１より大きいことが必要である、すなわち、ケト官能基に 関してアルファ位置に少なくとも１つのメチレン基が存在することが必須である ことがわかる。 ケトン（II）とアミノニトリル（III）との縮合において触媒として使用する ルイス酸は、なかでも、三塩化アルミニウム、二塩化亜鉛、四塩化チタン、およ びその他であることができ、これらのすべては無水の形態である。 反応溶媒として、非プロトン性溶媒、例えば、なかでもニトロベンゼン、１， ２−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドが使用される 。 反応は０〜 150℃の温度において実施され、反応時間は使用される触媒の種類お よび溶媒に依存して１〜48時間の間で変化する。 Ｒが水素以外である一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている方法、例 えば、米国特許第 4,753,950号および発行された日本 国特許出願（JP-A）第03002166号に記載されている方法に従い、Ｒが水素である 一般式（Ｉ）の化合物のアルキル化、アラルキル化またはアシル化により製造す ることができる。 ＸまたはＹがエンド位置においてヒドロキシル基で置換されたアルキレン基、 例えば、Ｘ＝CH₂−CH（エンド−OH）−CH₂−である、いくつかの化合物（Ｉ）は 、より好都合には、ＸまたはＹが適当な位置においてオキソ基で置換されたアル キレン基、例えば、Ｘ＝CH₂−CO−CH₂−である、対応する前駆体化合物から、適 当な還元剤、例えば、複合金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたは 水素化リチウムアルミニウムを使用する還元、触媒、プロトン性媒質中の金属、 例えば、エタノール中のナトリウムの存在下の水素化、およびその他により、製 造することができる。 一般式（Ｉ）の化合物のすべての可能な鏡像異性体は、当業者によく知られて いる慣用技術、例えば、光学的に活性な有機酸とのジアステレオマーの塩の選択 的または分別結晶化、クロマトグラフィー法、鏡像異性選択的合成、およびその 他により得ることができる。 一般式（Ｉ）の化合物のその薬学上許容される付加塩の形成反応は、慣用法に より、例えば、適当な溶媒、例えば、水、アルコール、例えば、メタノール、エ タノール、イソプロパノール、およびその他、またはエーテル、例えば、ジエチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびその他の中で、塩基性有 機化合物を有機酸または無機酸と反応させることによって実施される。 本発明の主題として、一般式（Ｉ）に包含される化合物の中で、下記一般式に 相当する化合物は好ましい： 式中、Ａ、ＸおよびＹは一般式（Ｉ）について既に述べた意味を有する。 前記化合物は、一般式（II）に包含される化合物の中で、一般式 （式中、ＸおよびＹは既に述べた意味を有する）に相当するケトンを、一般式（ III）のアミノニトリルと、一般式（Ｉ）の化合物の製造について既に説明した 方法において、反応させることによって製造することができる。 本発明の主題である化合物を製造するための出発ケトン（II）の中で、特定の 場合の例として表１の化合物を述べることができる。 化合物（Ｉ）の製造において出発物質として使用するケトン（II）のあるもの は以前に記載された化合物であり、結局、前記従来の記載に従い製造することが できる。したがって、IIａはJ.G.Henkel et al.，J.Org．Chem．48，3858−3859 （1983）に記載され、IIｂは K.Kimoto et al.,Bull．Chem．Soc．Jpn．45，369 8−3702（19 72）に記載され、IIｆはH.Quast et al.，Liebigs Ann.，725−738(1995)に記載 され、IIｇはT.Momose et al.，Chem．Pharm．Bull．26，288−295(1978)に記載 され、IIｈはR.S.Henry et al.，J．Chem．Soc.，Perkin Trans．２，1549−155 3（1976）に記載され、そしてIIｏは R.Bishop，Aust．J．Chem．37，319−325( 1984)に記載された。 ケトンIIｃ，IIｄ，IIｅ，IIｉ，IIｊおよびIIｋ、ならびにこれらの化合物に 関係する他のケトンは、下記のスキームにおける反応順序から成る方法により製 造することができる： Ｘが既に与えた意味を有するジケトン（VI）を有機金属（有機マグネシウムま たは有機リチウム）試薬と反応させてオキサアダマンタノール（Ｖ）を生成させ 、これをメタンスルホニルクロライドと反応させて対応するメタンスルホネート （IV）を生成させる。後者は、シリカゲルで処理すると、対応するケトン（II） に変換する。 ケトンIIｌおよびIIｍ、ならびにこれらの化合物に関係する他のケトンは、下 記のスキームにおける反応順序に従い、すなわち、アセタールエステル（VII） の加水分解により、製造することができる： アセタールエステルの製造は、A.P.Kozikowski et al.，Heterocycles 39，101 −116(1994)に記載されている方法、および対応するケト酸（VIII）の脱カルボ キシル化に従い実施することができる。 ケトンIIｎは、P.Camps et al.，Tetrahedron Lett．35，3187−3190（1994） に記載されているケトンアセタールIXから、メチルリチウムとの反応、引き続く 脱水および生成したアルコールＸの加水分解により、下記のスキームに従い、製 造された： IIｎに関係するケトンは同様な方法において製造することができる。 一般に、出発ケトン（II）は、記載された方法のいずれか１つにより、所望の 置換基に従い当業者に明らかな変更を導入することによって製造することができ る。 本発明の主題である化合物を製造するための出発アミノニトリル（III）の中 で、表２に示す化合物を特定の例として述べることができる。 アミノニトリルIIIｖ、IIIｗおよびIIIｘは、市場において入手可能である。 残りのアミノニトリルは、下記の文献に記載されている方法に従い製造すること ができる：F.Hunziker et al.，Eur．J.Med．Chem．16，391−398(1981)および H.E.Schroeder et al.，J.Am. Chem．Soc．71，2205-2207（1949）。一般に、 一般式（III）の化合物は既知であり、そして当業者に容易に利用可能な慣用手 段により製造することができる。 製造される一般式（Ｉ）の化合物の中で、表３に示す化合物を特別の例として 述べることができる。各化合物はローマ数字Ｉ、次いで２つの小文字を使用して 示され、これらの文字は第１に表１においてそれが生成される出発ケトンに割り 当てられたものに相当し、そして第２に表２においてそれが、また、生成される アミノニトリルに割り当てられたものに相当する。 生成物Ｉqw、ＩrwおよびＩrzはケトン（II）とアミノニトリル（III）との直 接反応により得られないが、特許出願WO93/13100号において本発明の著者らが記 載するケト前駆体の直接還元により得られる。それにもかかわらず、一貫性のた めに、あたかもそれらが仮定の出発ケトンIIｑおよびIIｒから由来するように、 それらを命名する方法を維持した。 一般式（Ｉ）の生成物の残部は、既に説明した方法において、ケトン（II）を アミノニトリル（III）と反応させることによって製造することができる。 鏡像異性的に純粋な形態の一般式（Ｉ）の化合物は、種々の手法 により、例えば、実施例37および38に記載するように、キラル静止相として15〜 25μｍの微結晶性セルローストリアセテート（Merck）を使用する中圧カラムク ロマトグラフィーにより得ることができる。 鏡像異性的に純粋な形態の一般式（Ｉ）の化合物のあるものは、鏡像異性選択 的合成を経て、対応するラセミ体化合物の製造に類似する方法において、一般式 （II）の範囲内に入り、一般式 に相当し、鏡像異性体の１つまたは他のものに富んだケトンを、一般式（III） のアミノニトリルと、ラセミ体の形態の一般式（Ｉ）の化合物の製造について既 に説明した方法において、反応させることによって製造することができる。 ケトン（IIｃ）（Ｘ＝CH₂，Ｒ₈＝CH₂CH₃である上記式に相当する）、ならびに この化合物に関係する他のケトンは、下記のスキームにおける反応順序を経て鏡 像異性体の１つまたは他のものに富んだ形態で製造することができる： アキラル化合物 鏡像異性体の１つに富んだ（ＸII），（ＸIII）および（II ）キラル化合物 Ｘが上記において示した意味の１つである（例えば、Ｘ＝CH₂、 オルト−フェニレン、およびその他）化合物（ＸＩ）は、記載された方法［T.Mo moseおよびO.Muraoka，Chem．Pharm．Bull，26，288−295(1978)］に従い、対応 する化合物（VI）をエチレングリコールまたは他の適当な試薬でアセチル化する ことによって製造することができ、そしてこの鏡像異性選択的合成順序のアキラ ル出発物質である。関係する場合について記載された手法［N.S.Simpkins et al .，Tetrahedron 49, 207−218(1993)およびその中に引用されている参考文献］ に従い、アキラルケトンアセタール（ＸＩ）を鏡像異性的に純粋な形態のキラル アミンから誘導されたリチウムアミド、例えば、（＋）−ビス［（Ｒ）−１−フ ェニルエチル］アミンと反応させると、エノレートアニオンが得られ、これらは 、α−カルボニル位置の１つまたは他の位置からのプロトンの抽出により、鏡像 異性体の１つに高度に富んでおり、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメチルス ルホニル）イミド［J.E.McMurry およびW.J.Scott，Tetrahedron Lett．24，979 −982(1983)］またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物［P.J.Stang および W.Treptow，Synthesis，283−284(1980)］と反応させると、出発アミンの立体配 置に依存して、１つまたは他の鏡像異性体に富んだ対応するエノールトリフルオ ロメタン−スルホネート（ＸII）が得られる。これらのエノールトリフルオロメ タン−スルホネート（ＸII）は、Cu（Ｉ）複合体の存在下にグリニヤール試薬と 反応させると、Ｒ₈がアルキルまたはアラルキル基、すなわち、Ｒに関して上記 において与えた意味、またはＲ₄に関して前述したようなフェニルまたは置換フ ェニル基を表す、アセタール（ＸIII）が得られる。 アセタール（ＸIII）の鏡像異性体の過剰はそれらの前駆体（ＸII）のそれと 実質的に同一である、すなわち、この反応はエピマー化をほとんどまたはまった くを引き起こさないで進行する［関係する 反応については、J.Kant，J.Org．Chem．58，2296−2301（1933）を参照のこと ］。これらのアセタールを加水分解すると、対応するケトン（II）が得られ、こ の方法は、実施例33および34に記載する条件下に、また、エピマー化をほとんど またはまったくを引き起こさないで進行するので、ケトン（II）の鏡像異性体の 過剰は前駆体アセタール（ＸIII）のそれに類似する。 鏡像異性体の１つまたは他のものに富んだこれらのケトン（II）をアミノニト リル（III）と、ラセミ体ケトン（II）から出発する前述の条件下に、反応させ ると、使用するケトン（II）に依存して、１つまたは他の鏡像異性体に富んだア ミノキノリン（Ｉ）が得られるが、得られるアミノキノリン（Ｉ）の鏡像異性体 の過剰は、縮合前の出発ケトン（II）のエピマー化のために、出発ケトン（II） のそれより通常少ない。これらのアミノキノリンまたはそれらの塩の分別結晶化 により、アミノキノリン（Ｉ）は鏡像異性体的に純粋であるか、または鏡像異性 体の１つまたは他のものに高度に富んでいる。 本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物は、酵素アセチルコリンエラスター ゼに対して顕著な阻害活性を表し、それらのあるものはタクリン、すなわち、老 人性痴呆またはアルツハイマー病の場合における治療剤として既に使用されてい る前述の酵素のインヒビター、よりもかなりいっそう活性である。 本発明の主題である化合物、ならびに薬学上許容される酸とのそれらの付加塩 は、慣用の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤および懸濁液の形態で 経口的または非経口的に投与できる。また、それらは溶液または乳濁液、および その他の形態で非経口的に投与することができる。それらは坐剤の形態で直腸に 直接適用することができる。製剤は薬理学上許容される担体、賦形剤、アクチベ ーター、キレート剤、安定剤、およびその他を含有することができる。注射の場 合において、薬理学上許容される緩衝剤、可溶化剤または張度剤を混入すること ができる。１日量は疾患の症状、患者の年令および体重、投与のモード、および その他に依存して変化させることができ、そして成人についての通常の投与量は 毎日１〜500mgであり、いくつかの部分に分割することができる。 １系列の実施例を下に記載する。これらの実施例は本発明の主題を例示するも のとして解釈すべきであり、そして本発明の範囲を限定しない。 実施例 化合物の融点は、ガレンカンプ（Gallenkamp）MFB．595.010ｍ型装置で測定さ れた。赤外スペクトルは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）FT−IR1600型分 光光度計で記録された。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル 60F254(Alugra n R sil G／UV254)上で実施された。カラムクロマトグラフィーについて、シリ カゲル60（Merck，230−440メッシュ）を使用した。微量分析はセントロ・デ・ Desarrollo）［研究および開発センター］の微量分析部、C.I.D.，スペイン国バ ルセロナ、において実施され、そして特記しない限り± 0.3％の誤差で理論値と 一致した。一般に、化合物を80℃において２日間（標準的条件）真空（１トル） 乾燥した。 NMR（¹³Ｃおよび¹Ｈ）スペクトルはバリアン・ジェミニ（Varian Gemini）200 および 300およびバリアン（Varian）VXR500分光光度計で記録した；化学シフト は TMS（δ目盛り）に関して ppmで与えられている；カップリング定数はヘルツ （Hz）で表され、そして標準的略号が使用された。¹Ｈ／¹Ｈ COSY 実験は標準的 手法を使用 して実施され、そして¹Ｈ／¹³Ｃ実験は間接的検出プローブを有するHMQCおよびH MBCパルス順序を使用して実施された。表４（１），４（２），５（１），５（ ２），６，７（１）および７（２）は、実施例１〜24において得られた一般式（ Ｉ）の化合物の化学シフトおよびカップリング定数を示す。環炭素は下記の環構 造に従い小文字で識別され、前述の実施例において得られたすべての化合物をこ れらの環構造に割り当てることができる。化合物（＋）−および（−）−Ｉ bw ，（＋）−および（−）−Ｉcw，（＋）−および（−）−ＸII(Ｘ＝CH₂)の鏡像 異性体の過剰は、キラル静止相のセルローストリス（３，５−ジメチルフェニル カルバメート）を含有する、ダイゼル・カンパニー・リミテッド（Daicel Co.Lt d.）からのウォーターズ（Waters）600 計装およびCHIRALCEL OD-Ｈカラム（25 ×0.46cm）を使用する高性能液−液クロマトグラフィーにより確立された。化合 物（＋）−および（−）−ＸIII（Ｘ＝CH₂，Ｒ₈＝CH₂CH₃）および（＋）−およ び（−）−ＸII（Ｘ＝CH₂，Ｒ₈＝CH₂CH₃）の鏡像異性体の過剰は、キラル静止相 としてβ−シクロデキストリンを含有する SU PELCO β−DEX 110カラム（30ｍ ×0.25mm）有するパーキン・エルマー（Perkin Elmer）8600型計装を使用する気 液クロマトグラフィー（CG）により確立された。化合物（±）−Ｉbwおよび（± ）−Icwは、キラル静止相として会社メルク（Merck）からの微結晶性セルロース トリアセテート（15〜25μｍ）を含有す −液クロマトグラフィー（MPLC）により、96％エタノールで溶離することによっ て分割された。 実施例１ 12 −アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−７，11−メタノシクロオクタ［ｂ ］キノリン、Ｉaw １，２−ジクロロエタン(120ml)中のAlCl₃（489mg，3.67mmol）および２−ア ミノベンゾニトリル(437mg，3.70mmol)の懸濁液をアルゴン雰囲気下に調製し、 氷浴中で冷却した。１，２−ジクロロエタン（20ml）中のケトンIIａ（500mg，3 .67mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を１時間加熱還流させた。生ずる懸濁液 を０℃に冷却し、THF（120ml）と水（60ml）との混合物で滴々処理し、２Ｎ水性 NaOH溶液でアルカリ性とし、この混合物を30分間撹拌した。減圧下に有機溶媒を 蒸発させ、生ずる混合物を濾過すると、黄色がかった固体状物（1.20ｇ）が分離 し、これをシリカゲル（25ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤とし て増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合物を使用した。90：10 酢酸エチル／メタノールで溶離すると、Ｉaw(510mg，59％の収率)が得られた。 Ｉaw−HCl ：濃HCl(10ml)をメタノール（50ml）中のＩaw(510mg)の溶液に添加 し、この混合物を20分間加熱還流させた。溶媒を蒸発乾固すると、黄色がかった 固体状物(520mg)が得られ、これを１：１酢酸エチル／メタノール（15ml）から 結晶化させると、80℃／１トルにおいて２日間（標準的条件）乾燥した後、Ｉaw ・HCl ・1.75H₂O（310mg，28％の全体の収率）が白色固体状物の形態で得られた 、m.p．177−179℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR(KBr)ν：3700−20 00（最大、3335および3176，NH，OHおよびNH⁺st）、1652および1586(ar-C-Cおよ びar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₆H₁₆N₂・HCl ・1.75H₂O と一致した。実施例２ 12 −アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−メチル−７，11 −メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉbw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （1.5ｇ，11.2mmol）、２−アミノベンゾニトリル（1.15ｇ，9.73mmol），１， ２−ジクロロエタン（120ml）および１，２−ジクロロエタン（20ml）中のケト ンIIｂ（1.5ｇ，9.79mmol）の溶液から出発して実施した。得られた黄色がかっ た固体状残留物(2.5ｇ)をシリカゲル（50ｇ）のカラムクロマトグラフィーにか け、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合物を使 用した。90：10酢酸エチル／メタノールで溶離すると、Ｉbw（1.48ｇ，60％の収 率）が得られた。 Ｉbw-HCl ：これはＩaw-HCl について記載した方法に類似する方法においてＩ bw（1.48ｇ）から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた暗色固体状物 （1.50ｇ）を活性炭で脱色し、生ずる薄褐色残留物（1.20ｇ）を１：１酢酸エチ ル／メタノール（20ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した後、Ｉbw ・HCl ・H₂O（980mg，33％の全体の収率）が白色固体状物の形態で得られた、m. p．265−268 ℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR（KBr）ν：3700−200 0（最大、3354および3202、NH，OHおよびN⁺st），1640および1588(ar-C-Cおよび ar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₇H₁₈N₂・HCl ・H₂O と一致した。実施例３ 12 −アミノ−１−フルオロ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−メチル−７， 11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉbx この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （900mg，6.75mmol），２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（1.00ｇ，7. 35mmol），１，２−ジクロロエタン(120ml)および１，２−ジクロロエタン（20m l）中のケトンIIｂ（1.00 ｇ，6.67mmol）の溶液から出発して実施した。得られた黄色がかった固体状残留 物（1.80ｇ）をシリカゲル（50ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤 として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合物を使用した。90 ：10酢酸エチル／メタノールで溶離すると、Ｉbx（1.18ｇ，66％の収率）が得ら れた。 Ｉbx−HCl ：これはＩaw・HCl について記載した方法に類似する方法において Ｉbx（1.18ｇ）から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた暗色固体状 物（1.20ｇ）を活性炭で脱色し、生ずる薄褐色残留物（1.00ｇ）を１：１酢酸エ チル／メタノール（30ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した後、Ｉ bx−HCl（459mg，23％の全体の収率）がピンク色がかった白色固体状物の形態で 得られた、m.p．268℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR(KBr)ν：3700 −2000（最大、3408および3161，NH，OHおよびN⁺st），1639および1595(ar-C-C およびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₇H₁₇FN₂・HCl と一致した。実施例４ 12 −アミノ−３−フルオロ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−メチル−７， 11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉby この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （2.8ｇ、21.0mmol），２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル(2.0ｇ，14.5 mmol)，１，２−ジクロロエタン（20ml）および１，２−ジクロロエタン（120ml ）中のケトンIIｂ（1.71ｇ，11.4mmol）の溶液から出発し、反応混合物を７時間 加熱還流させて実施した。得られた固体状残留物（4.45ｇ）をシリカゲル(110ｇ )のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／ 酢酸エチル／メタノール混合物を使用した。70：30酢酸エチル／メタノールで溶 離すると、Ｉby（2.27ｇ，74％の収率） が得られた。 Ｉby・HCl ：メタノール（20ml）中のＩby（2.09ｇ）の溶液をジエチルエーテ ル中のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物（ 2.54ｇ）を１：３メタノール／水（20ml）から結晶化させると、標準的条件下に 乾燥した後、Ｉby−HCl ・２／３H₂O(1.40ｇ，42％の全体の収率)が白色固体状 物の形態で得られた、m.p．220−222℃（メタノール／水；IR(KBr)ν：3700−20 00（最大、3334，3176および2926，NH，OHおよびNH⁺st），1638および1591(ar-C -Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₇H₁₇FN₂・ HCl・２／３H₂O と一致した。実施例５ 12 −アミノ−２，３，５，６，９，10−ヘキサヒドロ−８−メチル−６，10−メ タノ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］シクロペンタ［ｂ］ピリジン、Ｉbz この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （4.40ｇ、33.0mmol），２−アミノ−１−シクロペンテンカルボニトリル（3.5 7ｇ，33.0mmol），１，２−ジクロロエタン(120ml)および１，２−ジクロロエタ ン（80ml）中のケトンIIｂ（4.90ｇ，33.0mmol）の溶液から出発し、反応混合物 を12時間加熱還流させて実施した。得られた黄色がかった固体状残留物（6.50ｇ ）をシリカゲル(100ｇ)のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加 する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合物を使用した。90：10酢酸エ チル／メタノールで溶離すると、Ｉbz(760mg，10％の収率)が得られた。 Ｉbz・HCl ：これはＩaw・HCl について記載した方法に類似する方法において Ｉbz(760mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物(863m g)を１：１酢酸エチル／メタノール（ 30ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した後、Ｉbz−HCl ・３H₂O（4 10mg，４％の全体の収率）が白色固体状物の形態で得られた、m.p．247−250 ℃ （酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR(KBr)ν：3700−2000（最大、3341お よび3187，NH，OHおよびNH⁺st），1655および1620(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1 。元素分析は C₁₆H₂₀N₂・HCl ・３H₂O と一致した。実施例６ 12 −アミノ−３−クロロ−９−エチル−６，７，10，11−テトラヒドロ−７，11 −メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉcv この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ (3.00ｇ、22.5mmol)，２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（2.33ｇ，15.3m mol），１，２−ジクロロエタン（20ml）および１，２−ジクロロエタン(115ml) 中のケトンIIｃ（1.80ｇ，11.0mmol）の溶液から出発し、反応混合物を７時間加 熱還流させて実施した。得られた固体状残留物(4.2ｇ)をシリカゲル(125ｇ)のカ ラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エ チル混合物を使用した。40：60ヘキサン／酢酸エチルで溶離すると、Ｉcv（1.35 ｇ，41％の収率）が得られた。 Ｉcv・HCl ：メタノール（30ml）中のＩcv（1.35ｇ）の溶液をメタノール中の HCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物（1.54ｇ ）を３：10メタノール／水（26ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾燥し た後、Ｉcv・HCl ・２／３H₂O(0.96ｇ，25％の全体の収率)が白色固体状物の形 態で得られた、m.p．202− 206℃（メタノール／水）（分解）；IR(KBr)ν：370 0−2000（最大、3333，3177，2816および2671，NH，OHおよびNH⁺st），1652，16 34および1585(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₈H₁₉ClN₂・HCl ・２／ ３H₂O と一致した。実施例７ 12 −アミノ−９−エチル−６，７，10，11−テトラヒドロ−７，11−メタノシク ロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉcw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ (650mg，4.80mmol)，２−アミノベンゾニトリル(567mg，4.87mmol)，１，２− ジクロロエタン(120ml)および１，２−ジクロロエタン（20ml）中のケトンIIｃ( 800mg，4.87mmol)の溶液から出発して実施した。得られた黄色がかった固体状残 留物（1.50ｇ）をシリカゲル（25ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離 剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合物を使用した。 90：10酢酸エチル／メタノールで溶離すると、Ｉcw(750mg，59％の収率)が得ら れた。 Ｉcw-HCl ：これはＩaw・HCl について記載した方法に類似する方法において Ｉcw(750mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物(760m g)を１：１酢酸エチル／メタノール（25ml）から結晶化させると、標準的条件下 に乾燥した後、Ｉcw−HCl ・1.25H₂O（330mg，21％の全体の収率）が白色固体状 物の形態で得られた、m.p．260−263 ℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）； IR(KBr)ν：3700−2000（最大、3325および3150，NH，OHおよびNH⁺st）、1660お よび1587(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₈H₂₀N₂・HCl ・1.25H₂O と 一致した。実施例８ 12 −アミノ−９−エチル−１−フルオロ−６，７，10，11−テトラヒドロ−７， 11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉcx この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ (1.35ｇ，10.1mmol)，２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（1.06ｇ，7.7 9mmol），１，２−ジクロロエタン（10 ml）および１，２−ジクロロエタン（40ml）中のケトンIIｃ（0.85ｇ，5.18mmol ）の溶液から出発し、反応混合物を21時間加熱還流させて実施した。得られた固 体状残留物（3.18ｇ）をシリカゲル（95ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ 、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル混合物を使用した。30：70 ヘキサン／酢酸エチルで溶離すると、Ｉcx（0.43ｇ，29％の収率）が得られた。 Ｉcx−HCl ：メタノール（８ml）中のＩcx（0.43ｇ）の溶液をメタノール中の HCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物（0.47ｇ ）をアセトニトリル（５ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した後、 Ｉcx・HCl(0.24ｇ，15％の全体の収率)が白色固体状物の形態で得られた、m.p． 164−166 ℃（アセトニトリル）；IR(KBr)ν：3700−2000（最大、3334，3208， 2867および2823，NH，OHおよびNH⁺st），1638および1594(ar-C-Cおよびar-C-Nst )cm^-1。実施例９ 12 −アミノ−９−エチル−３−フルオロ−６，７，10，11−テトラヒドロ−７， 11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉcy この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ (1.30ｇ，9.74mmol)，２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（0.93ｇ，6.8 4mmol），１，２−ジクロロエタン（10ml）および１，２−ジクロロエタン（55m l）中のケトンIIｃ（0.80ｇ，4.88mmol）の溶液から出発し、反応混合物を７時 間加熱還流させて実施した。得られた固体状残留物（1.57ｇ）をシリカゲル（50 ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン ／酢酸エチル混合物を使用した。30：70ヘキサン／酢酸エチルで溶離すると、Ｉ cy（0.55ｇ、40％の収率）が得られた。 Ｉcy−HCl ：メタノール（10ml）中のＩcy（0.55ｇ）の溶液をメ タノール中のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体 状物（0.65ｇ）を１：６メタノール／水（10.5ml）から結晶化させると、標準的 条件下に乾燥した後、Ｉcy−HCl ・１／２H₂O(0.45ｇ，28％の全体の収率)が白 色固体状物の形態で得られた、m.p．202−206 ℃（メタノール／水）（分解）； IR(KBr)ν：3700−2000（最大、3332，3180，2823および2696，NH，OHおよびNH⁺ st），1640および1591(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₈H₁₉FN₂・HCl ・１／２H₂O と一致した。実施例10 12 −アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−プロピル−７，11−メタノシ クロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉdw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ (2.75ｇ，20.6mmol)，２−アミノベンゾニトリル（1.85ｇ，15.5mmol），１， ２−ジクロロエタン（20ml）および１，２−ジクロロエタン（120ml）中のケト ンIIｄ（1.84ｇ，10.3mmol）の溶液から出発し、反応混合物を７時間加熱還流さ せて実施した。得られた固体状残留物（4.32ｇ）をシリカゲル(130ｇ)のカラム クロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル ／メタノール混合物を使用した。70：30酢酸エチル／メタノールで溶離すると、 Ｉdw（2.82ｇ，98％の収率）が得られた。 Ｉdw・HCl ：メタノール（15ml）中のＩdw（2.80ｇ）の溶液をジエチルエーテ ル中のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物（ 1.87ｇ）を１：１メタノール／水（20ml）から結晶化させると、標準的条件下に 乾燥した後、Ｉdw−HCl（1.20ｇ，37％の全体の収率）が白色固体状物の形態で 得られた、m.p．331−333 ℃（メタノール／水（分解）；IR(KBr)ν：3700−200 0（最大、3320，3146および2820，NH，OHおよびNH⁺st），1662お よび1586(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₉H₂₂N₂・HCl と一致した。実施例１１ 12 −アミノ−９−ブチル−６，７，10，11−テトラヒドロ−７，11−メタノシク ロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉew この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （2.080ｇ，21.0mmol），２−アミノベンゾニトリル（2.00ｇ，16.95mol），１ ，２−ジクロロエタン（20ml）および１，２−ジクロロエタン（120ml）中のケ トンIIｅ（2.20ｇ，11.4mmol）の溶液から出発し、反応混合物を７時間加熱還流 させて実施した。得られた固体状残留物（3.86ｇ）をシリカゲル(150ｇ)のカラ ムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチ ル／メタノール混合物を使用した。70：30酢酸エチル／メタノールで溶離すると 、Ｉew（2.40ｇ，72％の収率）が得られた。 Ｉew・HCl ：メタノール（15ml）中のＩew（2.40ｇ）の溶液をジエチルエーテ ル中のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物（ 2.66ｇ）を２：３メタノール／水（25ml）から結晶化させると、標準的条件下に 乾燥した後、Ｉew−HCl(1.08ｇ，29％の全体の収率)が白色固体状物の形態で得 られた、m.p. 328−330 ℃（メタノール／水（分解）；IR(KBr)ν：3700−2000 （最大、3316，3146，2927，2823および2691，NH，OHおよびNH⁺st），1663およ び1586(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₂₀H₂₄N₂・HCl と一致した。実施例12 12 −アミノ−９−フェニル−６，７，10，11−テトラヒドロ−７，11−メタノシ クロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉfw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （627mg，4.70mmol），２−アミノベンゾニトリル（554mg，4.69mmol），１， ２−ジクロロエタン（120ml）および１，２−ジクロロエタン（20ml）中のケト ンIIｆ（1.00ｇ，4.71mmol）の溶液から出発して実施した。得られた黄色がかっ た固体状残留物（2.20ｇ）をシリカゲル（50ｇ）のカラムクロマトグラフィーに かけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合物を 使用した。90：10酢酸エチル／メタノールで溶離すると、Ｉfw(730mg，50％の収 率)が得られた。 Ｉfw・HCl ：これはＩaw-HCl について記載した方法に類似する方法において Ｉfw(730mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られたピンク色固体 状物(750mg)を１：１酢酸エチル／メタノール（10ml）から結晶化させると、標 準的条件下に乾燥した後、Ｉfw・HCl ・1.25H₂O（610mg，35％の全体の収率）が 白色固体状物の形態で得られた、m.p．207℃（酢酸エチル／メタノール）（分解 ）；IR(KBr)ν：3700−2000（最大、3330および3200，NH，OHおよびNH⁺st），16 47および1589(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1元素分析はC₂₂H₂₀N₂・HCl ・1.25H₂O と一致した。実施例13 12 −アミノ−６，７，８，９，10，11−ヘキサヒドロ−７，11−メタノシクロオ クタ［ｂ］キノリン、Ｉgw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （964mg，7.23mmol），２−アミノベンゾニトリル(856mg，7.25mmol)，１，２ −ジクロロエタン（l20ml）および１，２−ジクロロエタン（20ml）中のケトンI Iｇ（1.00ｇ，7.24mmol）の溶液から出発し、反応混合物を12時間加熱還流させ て実施した。得られた黄色がかった固体状残留物（2.40ｇ）をシリカゲル（50ｇ ） のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢 酸エチル／メタノール混合物を使用した。90：10酢酸エチル／メタノールで溶離 すると、Ｉgw(430mg，25％の収率)が得られた。 Ｉgw-HCl ：これはＩaw-HCl について記載した方法に類似する方法においてＩ gw(430mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物(445mg) を１：１酢酸エチル／メタノール（10ml）から結晶化させると、標準的条件下に 乾燥した後、Ｉgw−HCl −H₂O（310mg，15％の全体の収率）が白色固体状物の形 態で得られた、m.p．254−256 ℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR(KBr )ν：3700−2000（最大、3450，3165および2815，NH，OHおよびNH⁺st），1664， 1632および1585(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₆H₁₈N₂・HCl ・H₂O と一致した。実施例14 12 −アミノ−６，７，８，９，10，11−ヘキサヒドロ−７，11−メタノシクロオ クタ［ｂ］キノリン−９−エンド−オール、Ｉhw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （430mg，3.22mmol），２−アミノベンゾニトリル(382mg，3.23mmol)，１，２ −ジクロロエタン（120ml）および１，２−ジクロロエタン（20ml）中のケトンI Iｈ(500mg，3.24mmol)の溶液から出発して実施した。得られた黄色がかった固体 状残留物（1.10ｇ）をシリカゲル（50ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、 溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタノール混合物を使用し た。メタノールで溶離すると、Ｉhw(400mg，48％の収率)が得られた。 Ｉhw・HCl ：これはＩaw-HCl について記載した方法に類似する方法において Ｉhw(400mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した 後、得られた暗色固体状物(475mg)を活性炭で脱色し、得られる残留物(380mg)を １：９酢酸エチル／メタノール（10ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾 燥した後、Ｉhw-HCl ・1.5H₂O(200mg，19％の全体の収率)が黄色がかった白色固 体状物の形態で得られた、m.p．260℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR (KBr)ν：3700−2000（最大、3342および3200，NH，OHおよびNＨ⁺st），1654，1 640および1587(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₆H₁₈N₂O−HCl ・1.5H₂ Oと一致した。実施例15 syn −12−アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９，13−ジメチル−13−メ トキシ−７，11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉiw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （488mg，3.57mmol），２−アミノベンゾニトリル(422mg，3.57mol)，１，２− ジクロロエタン（40ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（80ml）中のケトンII ｉ（631mg，3.25mmol）の溶液から出発し、反応混合物を６時間加熱還流させて 実施した。得られた褐色がかった残留物（0.90ｇ）をシリカゲルのカラムクロマ トグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタ ノール混合物を使用した。90：10酢酸エチル／メタノールで溶離すると、Ｉiw(4 70mg，49％の収率)が得られた。 Ｉiw-HCl ：メタノール（10ml）中のＩiw(470mg)の溶液をジエチルエーテル中 のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた暗色固体状物(4 90mg)を10：１酢酸エチル／メタノール（22ml）から結晶化させると、標準的条 件下に乾燥した後、Ｉiw・HCl（380mg，35％の全体の収率）が白色固体状物の形 態で得られた、m.p．265−270 ℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR( KBr)ν：3700−2000（最大、3331および3144，NH，OHおよびNH⁺st），1659およ び1588(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析は C₁₉H₂₂N₂O・HCl と一致した。実施例16 anti −12−アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９，13−ジメチル−13−メ トキシ−７，11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉjw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （160mg，1.20mmol）、２−アミノベンゾニトリル(140mg，1.19mol)，１，２− ジクロロエタン（10ml）および１，２−ジクロロエタン（30ml）中のケトンIIｊ (200mg，1.03mmol)の溶液から出発し、反応混合物を４時間加熱還流させて実施 した。得られた黄色がかった固体状残留物(204mg)をシリカゲルのカラムクロマ トグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタ ノール混合物を使用した。95：５酢酸エチル／メタノールで溶離すると、Ｉjw（ 87mg，29％の収率）が得られた。 Ｉjw・HCl ：メタノール（５ml）中のＩjw（87mg）の溶液をジエチルエーテル 中のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた固体状物(120 mg)を10：１酢酸エチル／メタノール（22ml）から結晶化させると、標準的条件 下に乾燥した後、Ｉjw・HCl ・ 1.25H₂O（60mg，16％の全体の収率）が白色固体 状物の形態で得られた、m.p．220℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR(K Br)ν：3700−2000（最大、3338および3179，NH，OHおよびNH⁺st），1658および 1587(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₉H₂₂N₂O ・HCl ・1.25H₂O と一 致した。実施例17 12 −アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−メチル−７，11 −メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン−１３−オン、Ｉkw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ (0.81ｇ，5.94mmol)，２−アミノベンゾニトリル(0.70ｇ，5.93mol)，１，２− ジクロロエタン（20ml）および１，２−ジクロロエタン（30ml）中のケトンIIｋ (490mg，2.98mmol)の溶液から出発し、反応混合物を４時間加熱還流させて実施 した。得られた固体状残留物（１.64ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフ ィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル／メタノール混 合物を使用した。95：５酢酸エチル／メタノールで溶離すると、Ｉkw（0.46ｇ、 58％の収率）が得られた。 12−アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−13，13−ジヒドロキシ−９−メ チル−７，11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン塩酸塩（水和された形態の塩 酸塩はケトン塩基に相当する）、Ｉkw・HCl ：ジクロロメタン（10ml）中のＩkw （0.46ｇ）の溶液をジエチルエーテル中のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸 発乾固した後、得られた黄色がかった固体状物(480mg)を10：１酢酸エチル／メ タノール（22ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した後、Ｉkw-HCl ・ 0.1H₂O（230mg，24％の全体の収率）が白色固体状物の形態で得られた、m.p ．225℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR(KBr)ν：3700−2000（最大、 3355および3215，NH，OHおよびNH⁺st），1651および1588(ar-C-Cおよびar-C-Nst )cm^-1。元素分析はC₁₇H₁₈N₂O₂・HCl ・0.1H₂Oと一致した。実施例18 12 −アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−メチル−７，11−［１］−（ Ｚ）プロペニリデノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉlｗ この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法に おいて、AlCl₃（539mg，4.03mmol），２−アミノベンゾニトリル(476mg，4.03mo l)，１，２−ジクロロエタン（45ml）および１，２−ジクロロエタン（９ml）中 のケトンIIｌ（473mg，2.69mmol）の溶液から出発し、反応混合物を16時間加熱 還流させて実施した。得られた半固体状オレンジ色残留物（1.10ｇ）をシリカゲ ル（70ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘ キサン／酢酸エチル混合物を使用した。１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離する と、Ｉlw(527mg，71％の収率)が得られた。 Ｉlw-HCl ：メタノール（25ml）中のＩlw(527mg)の溶液をジエチルエーテル中 のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られたオレンジ色固体 状物(645mg)をメタノール(2.3ml)から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した 後、Ｉlw−HCl ・３／４H₂O（263mg，30％の全体の収率）が白色固体状物の形態 で得られた、m.p．320℃（メタノール）（分解）；IR(KBr)ν：3700−2000（最 大、3334，3188および2905，NH，OHおよびNH⁺st），1640および1585(ar-C-Cおよ びar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₉H₂₀N₂・HCl・３／４H₂O と一致した。実施例19 12 −アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−メチル−７，11−［１］−（ Ｅ）プロペニリデノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉmw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （682mg，5.11mmol），２−アミノベンゾニトリル(603mg，5.11mol)，１，２− ジクロロエタン（55ml）およびケトンIIｍの溶液から出発し、反応混合物を14時 間加熱還流させて実施した。得られた半固体状オレンジ色残留物（2.03ｇ）をシ リカゲル（70ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極 性のヘキサン／酢酸エチル混合物を使用した。１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶 離すると、Ｉmw(740mg，79％の収率)が得られた。 Ｉmw-HCl ：メタノール（30ml）中のＩmw(740mg)の溶液をジエチルエーテル中 のHCl 溶液で酸性化した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られたオレンジ色固体 状物(840mg)をメタノール(2.5ml)から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した 後、Imw・HCl（420mg，39％の全体の収率）が白色固体状物の形態で得られた、m .p．250℃（メタノール）（分解）；IR(KBr)ν：3700−2000（最大、3334，3160 および2905，NH，OHおよびNH⁺st），1652，1627および1586(ar-C-Cおよびar-C-N st)cm^-1。元素分析はC₁₉H₂₀N₂・HCl と一致した。実施例20 12 −アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−メチル−７，11−ｏ−ベンゼ ノシクロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉnw この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ （125mg，0.94mmol），２−アミノベンゾニトリル(111mg，0.94mol)，１，２− ジクロロエタン（20ml）および１，２−ジクロロエタン（10ml）中のケトンIIｎ (200mg，0.94mmol)の溶液から出発し、反応混合物を12時間加熱還流させて実施 した。得られた黄色がかった固体状残留物(240mg)をシリカゲル（15ｇ）のカラ ムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチ ル／メタノール混合物を使用した。90：10酢酸エチル／メタノールで溶離すると 、Ｉnw(210mg，71％の収率)が得られた。 Ｉnw-HCl ：これはＩaw-HCl について記載した方法に類似する方法においてＩ nw(210mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた暗色固体状物(21 5mg)を１：１酢酸エチル／メタノー ル（10ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した後、Ｉnw・HCl ・2.25 H₂O（160mg，44％の全体の収率）が白色固体状物の形態で得られた、m.p．263− 265 ℃（酢酸エチル／メタノール）；IR(KBr)ν：3700−2000（最大、3326およ び3218，NH，OHおよびNH⁺st），1655，1635および1583(ar-C-Cおよびar-C-Nst)c m^-1。元素分析はC₂₂H₂₀N₂・HCl ・2.25H₂O と一致した。実施例21 12 −アミノ−６，７，８，９，10，11−ヘキサヒドロ−７，11−ｏ−ベンゼノシ クロオクタ［ｂ］キノリン、Ｉow この反応は、Ｉawの製造について記載した方法に類似する方法において、AlCl₃ (2.00mg，15.0mmol)，２−アミノベンゾニトリル(1.77ｇ，15.0mol)，１，２− ジクロロエタン(120ml)および１，２−ジクロロエタン（20ml）中のケトンIIｏ （3.00ｇ，15.0mmol）の溶液から出発し、反応混合物を12時間加熱還流させて実 施した。得られた黄色がかった固体状残留物(2.9ｇ)をシリカゲル（50ｇ）のカ ラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エ チル／メタノール混合物を使用した。90：10酢酸エチル／メタノールで溶離する と、Ｉow（1.25ｇ，28％の収率）が得られた。 Ｉow-HCl ：これはＩaw-HCl について記載した方法に類似する方法においてＩ ow（1.25ｇ）から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた暗色固体状物 (1.3mg)を１：１酢酸エチル／メタノール（25ml）から結晶化させると、標準的 条件下に乾燥した後、Ｉow-HCl ・２H₂O（560mg，10％の全体の収率）が黄色が かかった白色固体状物の形態で得られた、m.p．120−122℃（酢酸エチル／メタ ノール）（分解）；IR(KBr)ν：3700-2000（最大、3450，3365および3250，NH， OHおよびNH⁺st），1642および1570(ar-C-Cおよ びar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₂₁H₂₀N₂・HCl ・２H₂O と一致した。実施例22 12 −アミノ−６，７，８，９，１０，11−ヘキサヒドロ−７，11−ｏ−ベンゼノ シクロオクタ［ｂ］キノリン−９−エンド−オール、Ｉqw メタノール（30ml）中の12−アミノ−６，７，８，９，10，11−ヘキサヒドロ −７，11−ｏ−ベンゼノシクロオクタ［ｂ］キノリン−９−オン（200mg，0.64m mol）［特許出願WO93／ 13100号］の溶液を調製し、NaBH₄(100mg，2.7mmol)を滴 下した。反応混合物を室温において12時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、得 られる残留物を２Ｎ NaOH（30ml）中に懸濁させた。この混合物を還流において 30分間加熱し、濾過し、固体状物を水で洗浄した。固体状物を乾燥した後、アル コールＩqw(175mg，87％の収率)が得られた。 Ｉqw-HCl ：これはＩaw-HCl について記載した方法に類似する方法においてＩ qw(175mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた暗色固体状物(19 7mg)を１：１酢酸エチル／メタノール（10ml）から結晶化させると、標準的条件 下に乾燥した後、Ｉqw・HCl ・２H₂O（130mg，53％の全体の収率）が黄色がかっ た固体状物の形態で得られた、m.p．259−261℃（酢酸エチル／メタノール）（ 分解）；IR(KBr)ν：3700−2000（最大、3374および3225，NH，OHおよびNH⁺st） ，1637および1584(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₂₁H₂₀N₂O ・HCl ・ ２H₂O と一致した。実施例23 12 −アミノ−６，７，８，９，10，11−ヘキサヒドロ−７，11−メタノシクロオ クタ［ｂ］キノリン−９−エンド−オール、Ｉrw この反応は、Ｉqwの製造について記載した方法に類似する方法に おいて、12−アミノ−７，８，10，11−ヘキサヒドロ−７，11−メタノ−６Ｈ− シクロオクタ［ｂ］キノリン−９−オン(200mg，0.79mmol)［特許出願WO93／ 13 100号］、メタノール（20ml）およびNaBH₄（60mg，1.6mmol）から出発して実施 し、不純物のアルコールＩrw(180mg)が得られた。 Ｉrw-HCl ：これはＩaw・HCl について記載した方法に類似する方法において Ｉrw(180mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた褐色固体状物( 200mg)を１：１酢酸エチル／メタノール（12ml）から結晶化させると、標準的条 件下に乾燥した後、Ｉrw・HCl ・0.75H₂O（145mg，68％の全体の収率）が得られ た、m.p．197−198℃（酢酸エチル／メタノール）（分解）；IR(KBr)ν：3700− 2000（最大、3515，3463，3338，3251および3080，NH，OHおよびNH⁺st），1659 ，1575および1565(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₆H₁₈N₂O ・HCl ・ 0.75H₂O と一致した。実施例24 11 −アミノ−２，３，５，６，７，８，９，10−オクタヒドロ−６，10−メタノ −１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］シクロペンタ［ｂ］ピリジン−８−エンド−オール 、Ｉrz この反応は、Ｉqwの製造について記載した方法に類似する方法において、11− アミノ−２，３，５，６，７，８，９，10−オクタヒドロ−６，10−メタノ−シ クロオクタ［ｅ］シクロペンタ［ｂ］ピリジン−８−オン(500mg，2.06mmol) ［特許出願WO93／ 13100号］、メタノール（50ml）およびNaBH₄（150mg，3.96mm ol）から出発して実施し、アルコールＩrz(420mg，85％の収率)が得られた。 Ｉrz・HCl ：これはＩaw・HCl について記載した方法に類似する方法において Ｉrz(420mg)から製造した。酸性溶液を蒸発乾固した後、得られた暗色固体状物( 440mg)を１：１酢酸エチル／メタノー ル（20ml）から結晶化させると、標準的条件下に乾燥した後、Ｉrz・HCl ・ 2.5 H₂O(330mg，50％の全体の収率)が得られた、m.p．162−164 ℃（酢酸エチル／メ タノール）（分解）；IR(KNr)ν：3700−2000（最大、3500および3417，NH，OH およびNH⁺st），1640(ar-C-Cおよびar-C-Nst)cm^-1。元素分析はC₁₅H₂₀N₂O ・HCl ・2.5H₂Oと一致した。実施例25 ７−エチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オン、IIｃ ａ）３−エチル−２−オキサ−１−アダマンタノール、Ｖ（Ｘ＝−CH₂−；Ｒ＝ −C₂H₅） 無水THF（100ml）中のビシクロ[3.3.1]ノナン−３，７−ジオン（1.00ｇ，6.5 7mmol）の溶液を、THF 中の塩化エチルマグネシウムの氷浴中で冷却した22％溶 液（2.2ml，6.5mmol）に滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、形成した白色沈 澱が完全に溶解してしまうまで、５％水性NH₄Cl 溶液で処理した（40ml）。有機 相を分離し、水性相をジクロロメタン(３×100ml)で抽出した。一緒にした有機 抽出液を無水Na₂SO₄で乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた固体状残留物（1. 10ｇ）を 100℃／0.1 トルにおいて昇華させると、純粋なアルコールＶ(Ｘ＝-CH₂ - ；Ｒ＝-C₂H₅)(890mg，74％の収率)が得られた、m.p．109−110.5℃（昇華） ；IR(KBr)ν：3319（OHst）cm^-1。元素分析はC₁₁H₁₈O₂と一致した。 ｂ）３−エチル−２−オキサ−１−アダマンチルメタンスルホネート、IV（Ｘ＝ -CH₂- ；Ｒ＝-C₂H₅） 無水ジクロロメタン（150ml）中のアルコールＶ（Ｘ＝-CH₂；Ｒ＝-C₂H₅）（5. 47ｇ，30.0mmol）および無水トリエチルアミン(6.1ml, 43.8mmol)の溶液を調製 し、−10℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(3.6ml，31.2mmol)を滴下し、反 応混合物を30分間撹拌し、10 ％水性HCl と砕氷との混合物(100ml)中に注いだ。有機相を分離し、水性相をジ クロロメタン(３×200ml)で洗浄した。一緒にした有機抽出液を飽和水性NaHCO₃ 溶液(500ml)およびブライン（50ml）で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を 減圧下に蒸発させると、メシレートIV(Ｘ＝-CH₂-；Ｒ＝-C₂H₅)(7.0ｇ，89％の収 率)が白色固体状物の形態で得られた、m.p. 44−46℃（ジクロロメタン）；IR( KBr)ν：1356および1178(Ｓ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₂H₂₀O₄S と一致した。 ｃ）７−エチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オン、IIｃ ジクロロメタン（75ml）中のメシレートIV（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-C₂H₅）（7.31 ｇ、28.1mmol）およびシリカゲル(7.5ｇ)の懸濁液を室温において３時間撹拌し 、減圧下に蒸発させ、シリカゲル（75ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、 溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル混合物を使用した。80：20ヘ キサン／酢酸エチルで溶離すると、ケトンIIｃ（1.94ｇ、42％の収率）が油状物 の形態で得られた。70：30ヘキサン／酢酸エチルで溶離を続けると、アルコール Ｖ（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-C₂H₅）（0.72ｇ，14％の収率）が得られた。 IIｃ：IR（NaCl）ν：1709(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₁H₁₆O・0.1H₂Oと一致 した。実施例26 ７−プロピルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オン、IIｄ ａ） ３−プロピル−２−オキサ−１−アダマンタノール、Ｖ（Ｘ＝-CH₂- ； Ｒ＝-n-C₃H₇） この反応は、前の実施例に記載した方法に類似する方法において、ジエチルエ ーテル中の塩化プロピルマグネシウムの2.0Ｍ溶液(74.0ml，147.8mmol)および無 水THF（300ml）中のビシクロ［3.3.1］ ノナン−３，７−ジオン（15.0ｇ，98.7mmol）の溶液から出発し、反応混合物を 30分間撹拌して、実施した。得られる半固体状残留物（18.8ｇ）を80℃／0.5 ト ルにおいて昇華させると、純粋なアルコールＶ（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₃H₇）（7 .30ｇ，38％の収率）が得られた、m.p. 66−67℃（昇華）；IR(KBr)ν：3317（ OHst）cm^-1。元素分析はC₁₂H₂₀O₂と一致した。 ｂ） ３−プロピル−２−オキサ−１−アダマンチルメタンスルホネート、IV（ Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₃H₇） この反応は、前の実施例に記載した方法に類似する方法において、３−プロピ ル−２−オキサ−１−アダマンタノールＶ（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₃H₇）（0.80 ｇ，4.08mmol）、無水トリエチルアミン（0.83ml，5.95mmol）、無水ジクロロメ タン（20ml）および塩化メタンスルホニル（0.48ml，4.23mmol）から出発し、メ シレートIV（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₃H₇）（1.02ｇ，91％の収率）が油状物の形 態で得られた；IR（NaCl）ν：1357および1178(Ｓ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₃H_{2 2} O₄S と一致した。 ｃ） ７−プロピルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オン、IIｄ この反応は、11ｃの製造について記載した方法に類似する方法において、メシ レートIV（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₃H₇）（0.88，3.21mmol），シリカゲル（１ｇ ）およびジクロロメタン（10ml）から出発して実施した。得られた残留物をシリ カゲル（９ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性 のヘキサン／酢酸エチル混合物を使用した。90：10ヘキサン／酢酸エチルで溶離 すると、ケトンIIｄ（0.27ｇ，47％の収率）が得られた。70：30ヘキサン／酢酸 エチルで溶離を続けると、アルコールＶ（Ｘ＝-CH₂-；Ｒ＝-n-C₃H₇）（70mg，11 ％の収率）が得られた。 IIｄ：無色油状物、IR（NaCl）ν：1718(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₂H₁₈O と一致した。実施例27 ７−ブチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オン、IIｅ ａ） ３−ブチル−２−オキサ−１−アダマンタノール、Ｖ（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝ -n-C₄H₉） この反応は、実施例25に記載した方法に類似する方法において、ヘキサン中の 塩化ｎ−ブチルマグネシウムの 1.6Ｍ溶液(70.0ml,112mmol)および無水THF（200 ml）中のビシクロ[3.3.1]ノナン−３，７−ジオン（10.0ｇ，65.8mmol）の溶液 から出発し、反応混合物を30分間撹拌して、実施した。得られる固体状残留物（ 12.8ｇ）を60℃／ 0.5トルにおいて昇華させると、純粋なアルコールＶ（Ｘ＝-C H₂- ；Ｒ＝-n-C₄H₉）（8.95ｇ，65％の収率）が得られた、m.p．58−59℃（昇華 ）；IR(KBr)ν：3334（OHst）cm^-1。元素分析はC₁₃H₂₂O₂と一致した。 ｂ） ３−ブチル−２−オキサ−１−アダマンチルメタンスルホネート、IV（Ｘ ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₄H₉） この反応は、実施例25に記載した方法に類似する方法において、３−ブチル− ２−オキサ−１−アダマンタノールＶ（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₄H₉）（8.83ｇ，4 2.0mmol）、無水トリエチルアミン(8.5ml，61.0mmol)，無水ジクロロメタン(210 ml)および塩化メタンスルホニル（5.0ml，1，63.0mmol）から出発し、メシレー トIV（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₄H₉）（10.6ｇ，88％の収率）が油状物の形態で得 られた；IR（NaCl）ν：1356および1177(Ｓ＝Ost)cm^-1。この化合物について、 飽和すべき元素分析を実施することができなかった。 ｃ） ７−ブチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オン、II ｅ この反応は、IIｃの製造について記載した方法に類似する方法において、メシ レートIV（Ｘ＝-CH₂- ；Ｒ＝-n-C₄H₉）（13.6ｇ，47.2mmol）、シリカゲル（14 ｇ）およびジクロロメタン(140ml)から出発して実施した。得られた残留物をシ リカゲル(120ｇ)のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極 性のヘキサン／酢酸エチル混合物を使用した。95：５ヘキサン／酢酸エチルで溶 離すると、ケトンIIｅ（3.7ｇ，41％の収率）が得られた。90：10ヘキサン／酢 酸エチルで溶離を続けると、アルコールＶ（Ｘ＝-CH₂-；Ｒ＝-n-C₄H₉）（2.8ｇ ，28％の収率）が得られた。 IIｅ：無色油状物、IR（NaCl）ν：1718(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₃H₂₀O・ 0.1H₂Oと一致した。実施例28 syn −７，９−ジメチル−９−メトキシビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オ ン、IIｉ、およびanti−７，９−ジメチル−９−メトキシビシクロ［3.3.1]ノン −６−エン−３−オン、IIｊ ａ） ９−メチル−９−メトキシビシクロ[3.3.1]ノナン−３，７−ジオン、VI （Ｘ＝-C-(CH₃)(OCH₃)-） メタノール（30ml）中のナトリウム（40mg，1.73mmol）の溶液を調製し、メタ ノール（60ml）中の４−メチル−４−メトキシ−２，５−シクロヘキサジエンの 溶液(2.4ｇ，17.4mmol)の溶液およびメタノール（60ml）中のジメチルアセトン ジカルボキシレートの溶液(6.1ｇ，35.0mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を4 8時間加熱還流させ、そして放冷した。水（80ml）およびNaOH（2.0ｇ，50.0mmol ）を添加し、この混合物を８時間加熱還流させ、有機溶媒を減圧下に蒸発させた 。得られる水性相を2N HCl（30ml）で酸性化し、１時間撹拌し、ジクロロメタン （４×50ml）で抽出した。一緒にした 有機抽出液を無水Na₂SO₄で乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られる固体状残留物 （3.00ｇ）を 110℃／１トルにおいて昇華させると、純粋なVI（Ｘ＝-C-(CH₃)(O CH₃)-）（2.73ｇ，81％の収率）が白色固体状物の形態で得られた、m.p．144℃ （ジクロロメタン）；IR(KBr)ν：1174(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₁H₁₆O₃と一 致した。 ｂ） syn−３，６−ジメチル−６−メトキシ−２−オキサ−１−アダマンタノ ール、Ｖ（Ｘ＝-C(CH₃)(syn-OCH₃)−；Ｒ＝-CH₃）およびanti−３，６−ジメチ ル−６−メトキシ−２−オキサ−１−アダマンタノール、Ｖ（Ｘ＝-C(CH₃)(anti -OCH₃)- ；Ｒ＝-CH₃） この反応は、実施例２５に記載した方法に類似する方法において、THF 中の塩 化メチルマグネシウムの22％溶液(3.0ml，8.82mmol)および無水 THF（60ml）中 の９−メチル−９−メトキシビシクロ[3.3.1]ノナン−３，７−ジオンVI（1.10 ｇ，5.6lmmol）の溶液から出発し、反応混合物を30分間撹拌して、実施し、ほぼ ３：４の比率においてsyn およびantiアルコールの混合物から成る油状粗生成物 （1.05ｇ，88％の収率）が得られた。この粗生成物をジエチルエーテルから結晶 化させると、純粋なアルコールＶ（Ｘ＝-C(CH₃)(syn-OCH₃)-；Ｒ＝-CH₃)(430mg ，36％の収率)が白色体状物の形態で得られた。結晶化の母液をシリカゲルのカ ラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エ チル混合物を使用した。80：20ヘキサン／酢酸エチルで溶離すると、純粋なＶ（ Ｘ＝-C(CH₃)(anti-OCH₃)- ；Ｒ＝-CH₃）（217mg，18％の収率）が油状物の形態 で得られた。 Ｖ（Ｘ＝-C(CH₃)(syn-OCH₃)-；Ｒ＝-CH₃）；m.p．124−126 ℃（ジエチルエー テル）；IR(KBr)ν：3361（OHst）cm^-1。元素分析はC₁₂H₂₀O₃と一致した。 Ｖ（Ｘ＝-C(CH₃)(anti-OCH₃)-；Ｒ＝-CH₃）；IR（NaCl）ν：33 18（OHst）cm^-1。元素分析はC₁₂H₂₀O₃・１／４H₂O と一致した。 ｃ．１） syn−３，６−ジメチル−６−メトキシ−２−オキサ−１−アダマン チルメタンスルホネート、IV（Ｘ＝-C(CH₃)(syn-OCH₃)- ；Ｒ＝-CH₃） この反応は、実施例25に記載した方法に類似する方法において、アルコールＶ （Ｘ＝-C(CH₃)(syn-OCH₃)- ；Ｒ＝-CH₃）（530mg，2.50mmol）、無水トリエチル アミン（0.69ml，4.95mmol）、無水ジクロロメタン（15ml）および塩化メタンス ルホニル（0.38ml，4.89mmol）溶液から出発して実施し、メシレートIV（Ｘ＝-C (CH₃)(syn-OCH₃)−；Ｒ＝-CH₃）（630mg，87％の収率）が褐色油状物の形態で得 られた；IR（NaCl）ν：1368および1173(Ｓ−Ost)cm^-1。この化合物について、 満足すべき元素分析を実施することができなかった。 ｄ．１） syn−７，９−ジメチル−９−メトキシビシクロ[3.3.1]ノン−６−エ ン−３−オン、IIｉ ジクロロメタン（50ml）中のメシレートIV（Ｘ＝-C(CH₃)(syn-OCH₃)- ；Ｒ＝- CH₃）（630mg，2.17mmol）およびシリカゲル（６ｇ）の懸濁液を、室温において ８時間撹拌した。この混合物を濾過し、ジクロロメタン（３×50ml）およびメタ ノール（50ml）で洗浄し、一緒にした濾液および洗液を減圧下に蒸発させた。得 られた油状残留物(550mg)をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、溶 離剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル混合物を使用した。90：10ヘキ サン／酢酸エチルで溶離すると、ケトンIIｉ（190mg，45％の収率）が得られた 。80：20ヘキサン／酢酸エチルで溶離を続けると、アルコールＶ（Ｘ＝C(CH₃)(s yn-OCH₃)- ；Ｒ＝-CH₃）（120mg，26％の収率）が得られた。 IIｉ；白色固体状物、m.p.37−38℃(100℃／ 1.5トルにおいて昇華した；IR(K Br)ν：1771(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₂H₁₈O₂と 一致した。 ｃ．２） anti−３，６−ジメチル−６−メトキシ−２−オキサ−１−アダマン チルメタンスルホネート、IV（Ｘ＝-C(CH₃)（anti-OCH₃）- ；Ｒ＝-CH₃） この反応は、実施例25に記載した方法に類似する方法において、アルコールＶ （Ｘ−-C(CH₃)(anti-OCH₃)−；Ｒ＝-CH₃）（560mg，2.64mmol）、無水トリエチ ルアミン（0.73ml，5.23mmol）、無水ジクロロメタン（15ml）および塩化メタン スルホニル（0.41ml，5.30mmol）溶液から出発して実施し、メシレートIV（Ｘ＝ -C(CH₃)(anti-OCH₃)- ；Ｒ＝-CH₃）（680mg，89％の収率）が褐色油状物の形態 で得られた；IR（NaCl）ν：1369および1173(Ｓ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₃H₂₂O₅ Sと一致した。 ｄ．２） anti−７，９−ジメチル−９−メトキシビシクロ[3.3.1]ノン−６− エン−３−オン、IIｊ この反応は、IIｉの製造について記載した方法に類似する方法において、メシ レートIV（Ｘ＝-C(CH₃)(anti-OCH₃)- ；Ｒ＝-CH₃）（680mg，2.34mmol）、ジク ロロメタン（50ml）から出発し、この混合物を36時間撹拌して、実施した。得ら れた油状残留物(590mg)をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離 剤として増加する極性のヘキサン／酢酸エチル混合物を使用した。90：10ヘキサ ン／酢酸エチルで溶離すると、ケトンIIｊ（100mg，22％の収率）が得られた。5 0：50ヘキサン／酢酸エチルで溶離を続けると、アルコールＶ（Ｘ＝-C(CH₃)(ant i-OCH₃)- ；Ｒ＝-CH₃）（300mg，60％の収率）が得られた。 IIｊ；無色油状物、IR（NaCl）ν：1713(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₂H₁₈O₂ と一致した。実施例29 ７−メチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３，９−ジオン、IIｋ ａ） ３−メチル−６，６−ジメトキシ−２−オキサ−１−アダマンタノール、 Ｖ（Ｘ＝-O(CH₃)₂- ；Ｒ＝-CH₃） この反応は、実施例25に記載した方法に類似する方法において、THF 中の塩化 メチルマグネシウムの22％溶液（2.91ml，8.55mmol）および無水THF（50ml）中 の６，６−ジメトキシビシクロ[3.3.1]ノナン−３，７−ジオン（1.21ｇ，5.70m mol）の溶液から出発し、反応混合物を30分間撹拌して、実施した。得られる固 体状残留物(900mg)をジエチルエーテル中で結晶化させると、純粋なアルコール Ｖ（Ｘ＝-O(CH₃)₂- ；Ｒ＝-CH₃）（690mg，53％の収率）が白色固体状物の形態 で得られた、m.p．132℃（ジエチルエーテル）；IR(KBr)ν：3327（OHst）cm^-1 。元素分析はC₁₂H₂₀O₄と一致した。 ｂ） ３−メチル−６，６−ジメトキシ−２−オキサ−１−アダマンチルメタン スルホネート、IV（Ｘ＝-O(CH₃)₂- ；Ｒ＝-CH₃） この反応は、実施例25に記載した方法に類似する方法において、アルコールＶ （Ｘ＝-O(CH₃)₂- ；Ｒ＝-CH₃）（440mg，1.92mmol）、無水トリエチルアミン(0. 40ml，2.9mmol)，無水ジクロロメタン（10ml）および塩化メタンスルホニル（0. 22ml，2.8mmol）から出発し、メシレートIV（Ｘ＝-O(CH₃)₂- ；Ｒ＝-CH₃）（580 mg，98％の収率）が無色油状物の形態で得られた；IR（NaCl）ν：1359および11 73(Ｓ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₃H₂₂O₆Sと一致した。 ｃ） ３−メチル−２−オキサ−６−オキソ−１−アダマントールＶ（Ｘ＝-CO- ；Ｒ＝-CH₃）および７−メチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３，９−ジオ ン、IIｋ ジクロロメタン（200m ｍｌ）中のアルコールＶ(Ｘ＝-O(CH₃)₂- ；Ｒ＝-CH₃)( 4.79ｇ，21.0mmol)およびP₂O₅(40.0ｇ，282mmol)の混 合物を、８時間加熱還流させた。生ずる懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に蒸発さ せ、暗色油状物（4.14ｇ）が得られた。固体状物濾過残留物を水中に溶解し、溶 媒をジクロロメタン（４×40ml）で抽出した。一緒にした有機抽出液を蒸発させ ると、暗色油状物(330mg)が得られ、これを上記粗生成物と一緒にし、シリカゲ ルのカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加する極性のヘキサン／ 酢酸エチル混合物を使用すると、ケトンIIｋ（690mg，20％の収率）およびアル コールＶ（Ｘ＝-CO-；Ｒ＝-CH₃）（1.41ｇ，27％の収率）が得られた。 IIｋ；m.p.66−67℃（60℃／ 0.5トルにおいて昇華した）；IR（NaCl）ν：17 31および1710(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₀H₁₂O₂と一致した。 Ｖ（Ｘ＝-CO-；Ｒ＝-CH₃）；m.p．136− 139℃（ジエチルエーテル）；IR(KBr )ν：3334（OHst）および1727(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₀H₁₄O₃と一致した。 ｄ） ３−メチル−２−オキサ−６−オキソ−１−アダマンチルメタンスルホネ ート、IV（Ｘ＝-CO-；Ｒ＝-CH₃） この反応は、実施例25に記載した方法に類似する方法において、アルコールＶ （Ｘ＝-CO-；Ｒ＝-CH₃）（1.19ｇ，6.53mmol）、無水トリエチルアミン(1.36ml ，9.80mol)、無水ジクロロメタン（33ml）および塩化メタンスルホニル（0.76ml ，9.80mmol）から出発し、メシレートIV（Ｘ＝-CO-；Ｒ＝-CH₃）（1.64ｇ，96％ の収率）が黄色がかった固体状物の形態で得られた、m.p．106−107℃（ジエチ ルエーテル）；IR(KBr)ν：1732(Ｃ＝Ost)，1358および1183(Ｓ＝Ost)cm^-1。元 素分析は C₁₁H₁₆O₅Sと一致した。 ｅ） ７−メチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３，９−ジオン、IIｋ ジクロロメタン（10ml）中のアルコールIV（Ｘ＝-CO-；Ｒ＝-CH₃）（400mg，1 .53mmol）およびH₂SO₄（0.2ml，2.0mmol）の溶液を、室温において４日間日間撹 拌した。生ずる混合物を水（２×15ml）で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、減圧下 に蒸発させた。得られる褐色油状物(250mg)を125℃／１トルにおいて蒸留すると 、ケトンIIｋ（60mg，24％の収率）が得られた。実施例30 （Ｅ）−９−エチリデン−７−メチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オ ン、IIｌ ａ） （Ｚ）−９−エチリデン−３−メチル−７−オキソビシクロ[3.3.1]ノン −３−エン−１−カルボン酸、VIII（Ｒ＝Ｈ；Ｒ′＝Me） メチル（Ｚ）−７，７−エチレンジオキシ−９−エチリデン−３−メチルビシ クロ[3.3.1]ノン−３−エン−１−カルボキシレートVII（Ｒ＝Ｈ；Ｒ′＝Me）（ 4.33ｇ，15.6mmol）［A.P.Kozikowski et al.，Heterocycles 39，101−116(199 4)］，20％水性NaOH溶液(325ml，1.63mol)，THF（325ml）およびメタノール(325 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下に48時間加熱還流させた。有機溶媒を減圧下に 蒸発させ、生ずる水性相をジクロロメタン（２×50ml）で洗浄し、濃HCl で酸性 化し、ジクロロメタン(３×100ml)で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライ ン(100ml)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させると、ゼ ラチン状黄色残留物（3.38ｇ）が得られ、これをジオキサン（40ml）中に溶解し 、2N HCl（40ml）で室温において４時間処理した。生ずる混合物を減圧下に濃縮 し、水（50ml）で希釈し、ジクロロメタン（３×30ml）で抽出した。一緒にした 有機抽出液をブライン（50ml）で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下 に蒸発させると、酸VIII（Ｒ＝Ｈ；Ｒ′ ＝Me）（2.92ｇ，85％の収率）が黄色固体状物の形態で得られた、m.p．134−13 6 ℃（エタノール）；IR(KBr)ν： 2972（COO-Hst），1724(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素 分析はC₁₃H₁₆O₃と一致した。 ｂ） （Ｅ）−９−エチリデン−７−メチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン− ３−オン、IIｌ 無水トルエン(185ml)中の酸VIII（Ｒ＝Ｈ；Ｒ′＝Me）（1.25ｇ，5.68mmol） および塩化チオニル（1.65ml，20.4mmol）の懸濁液を80℃に４時間加熱し、減圧 下に濃縮した。得られる残留物を無水トルエン（15ml）中に溶解し、２回減圧下 に蒸発させて塩化チオニルを除去すると、油状物黄色残留物（1.35ｇ）が得られ た。別に、無水トルエン（60ml）中の２−チオピリジンＮ−オキシドナトリウム 塩（1.13ｇ，7.58mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（75.5mg，0.64mmol）お よびｔ−ブチルメルカプタン（3.44ml，30.6mmol）の懸濁液を加熱還流させ、無 水トルエン（30ml）中の上記酸塩化物の溶液を15分かけて添加した。反応混合物 を14時間加熱還流させ、水（２×30ml）およびブライン（30ml）で洗浄し、無水 Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させると、油状褐色残留物（2.22ｇ）が 得られ、これをヘキサン（15ml）中に溶解し、3N HCl(3.5×2.5ml)で洗浄し、無 水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させると、オレンジ色油状物（1.15ｇ ）が得られ、これをシリカゲル（75ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶 離剤として99：１ヘキサン／酢酸エチル混合物を使用すると、ケトンIIｌ（770m g，77％の収率）が無色油状物の形態で得られた；IR(CHCl₃)ν：1706（Ｃ＝Ost ）cm^-1。元素分析は C₁₂H₁₆Oと一致した。実施例31 （Ｚ）−９−エチリデン−７−メチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オ ン、IIｍ この反応はIIｌの製造について記載した方法に類似する方法において実施し、 酸塩化物の製造するために酸VIII（Ｒ＝Me；Ｒ′＝Me）（1.00ｇ，4.54mmol）［ A.P.Kozikowski et al.，Heterocycles 39， 101−116(1994)］、塩化チオニル （1.10ml，13.6mmol）および無水トルエン（150ml）から出発し、そして２−チ オピリジンＮ−オキシド(0.82ｇ，5.50mmol)，４−ジメチルアミノピリジン（55 .0mg，0.45mmol），ｔ−ブチルメルカプタン（2.50ml，22.2mmol）および無水ト ルエン（50ml）から出発し、そして４時間加熱還流させて脱カルボキシル化を実 施した。得られた油状褐色残留物（1.34ｇ）をヘキサン（15ml）中に溶解し、3N HCl(３×2.5ml)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させる と、ケトンIIｍ(614mg，77％の収率)が無色油状物の形態で得られた。酸性洗液 を一緒にし、トルエン（２×10ml）およびヘキサン（３×10ml）で抽出した。一 緒にした有機抽出液を蒸発させ、得られた残留物(419mg)をヘキサン（10ml）中 に溶解し、2N HCl（８×２ml）で洗浄し、減圧下に蒸発させると、さらにケトン IIｍ（35mg，81％の全体の収率のうちの４％）が得られた；IR(KBr)ν：1705(Ｃ ＝Ost)cm^-1。元素分析はC₁₂H₁₆O と一致した。実施例32 ５，６，８，９−テトラヒドロ−11−メチル−５，９−［１］プロペノ−５Ｈ− ベンゾシクロヘプテン−７−オン、IIｎ ａ） 11，11−エチレンジオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７−エキソ −メチル−５，９−プロパノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−エンド−オー ル、Ｘ この反応は、実施例25に記載した方法に類似する方法において、ジエチルエー テル中のメチルリチウムの５％溶液（15ml，24.0mmol）および無水 THF（25ml） 中の11，11−エチレンジオキシ−６，７ ，８，９−テトラヒドロ−５，９−プロパノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７ −オンIX（2.00ｇ，7.74mmol）の溶液から出発して、実施した。得られる固体状 残留物（1.90ｇ，89％の収率）をクロロホルム（15ml）中で結晶化させると、純 粋なアルコールＸ（1.20ｇ，56％の収率）が白色固体状物の形態で得られた、m. p．146−148℃（クロロホルム）；IR(KBr)ν：3462（OHst）cm^-1。元素分析はC_{1 7} H₂₂O₃と一致した。 ｂ） ５，６，８，９−テトラヒドロ−11−メチル−５，９−［１］プロペノ− ５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン、IIｎ 塩化メタンスルホニル（0.5ml，6.45mmol）を、アルコールＸ（1.20ｇ，4.37m mol）と無水ピリジン（10ml）との混合物に０℃において滴下した。反応混合物 を３時間撹拌し、2N HCl（60ml）と砕氷（20ml）との混合物中に注いだ。有機相 を分離し、飽和水性NaHCO₃溶液（60ml）およびブライン（60ml）で洗浄し、無水 Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させると、残留物(1.5ｇ)が得られ、こ れをシリカゲル（50ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として増加 する極性のヘキサン／酢酸エチル混合物を使用した。80：20ヘキサン／酢酸エチ ルで溶離すると、ケトンIIｎ（320mg，34％の収率）が無色油状物の形態で得ら れた。IR（NaCl）ν：1695(Ｃ＝Ost)cm^-1。元素分析は C₁₅H₁₆Oと一致した。実施例33 （−）−７−エチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オンの製造、（−） −IIｃ ａ） （−）−７，７−エチレンジオキシ−３−（トリフルオロメチルスルホニ ルオキシ）ビシクロ[3.3.1]ノン−２−エン、（−）−ＸII（Ｘ＝CH₂） （＋）−ビス（［Ｒ］−フェニルエチル］アミン［2.76ｇ，12.2 mmol，［α］²⁰ _D＝＋165(ｃ＝1.10，CHCl₃)）］および無水テトラヒドロフラン （THF）(110ml)を、内部温度計、不活性雰囲気および磁気撹拌機を有する 250ml の三首丸底フラスコの中に入れた。この溶液をアセトン／CO₂浴中で−78℃に冷 却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの 1.6Ｍ溶液（7.65ml，12.2mmol）を滴 下し、この混合物をこの温度において５分間撹拌し、引き続いて１時間かけて室 温に放温した。この溶液を再び−78℃に冷却し、無水THF（9.50ml）中の塩化リ チウム（87.0mg，2.04mmol）の溶液を滴下し（２分）、次いで無水 THF（12ml） 中のケトンＸＩ（Ｘ＝CH₂）（2.0ｇ，10.2mmol）の溶液を滴下した。この混合物 をこの温度において15分間撹拌し、その後無水 THF（10ml）中のＮ−フェニルビ ス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（5.46ｇ，15.3mmol）を滴下した（ 10分）。反応混合物を室温において16時間撹拌し、ほぼ10mlの体積に減圧下に濃 縮し、酢酸エチル（10ml）、ヘキサン(220ml)および水（50ml）を添加した。沈 降が起こった後、水性相を分離し、有機相を順次に２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶 液（２×50ml）２Ｎ水性塩酸溶液（２×50ml）および水（２×55ml）で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させると、黄色残 留物（4.08）が得られ、これをシリカゲル（60〜200μｍ， 150ｇ）のカラムク ロマトグラフィーにかけ、97.5： 2.5ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離する と、（−）−ＸII（Ｘ＝CH₂）（2.15ｇ，64％の収率）が得られた、b.p.65℃／ １トル、［α］²⁰ _D＝−45.6(ｃ＝1.02，CHCl₃)］，ee＝81％。 ¹H NMR（500MHz，CDCl₃），δ：1.61（dt，J＝12.5Hz，J ′＝3.0Hz，1H，9-H_anti ），1.72（dm，J＝12.5Hz，9-H_syn），1.77（dd，J＝14.0Hz，J′＝4.5Hz， 1H，8-H_exo），1.80−1.85（複合吸収、3H，8-H_endo，6-H_exoおよび6-H_endo）， 2.27（d，J ＝17.5Hz，1H，4-H_endo），2.43（m，1H，5-H），2.57（dd，J＝17.5Hz，J′＝7 .5Hz，1H，4-H_exo），2.65(幅が広いs，1H，1-H)，3.78(m，2H)および3.91（m， 2H）(O-CH₂-CH₂-O)，5.76(d, J＝ 6.5Hz，1H，2-H)。¹³ C NMR(75.4Hz，CDCl₃)，δ：28.2（CH，C5），29.2(CH，Cl), 30.0（CH₂，C9 ），33.3（CH₂，C4），38.0（CH₂，C8），41.5（CH₂，C6），63.1および64.8(CH₂ ，O-CH₂-CH₂-O)， 107.7（C，C7），118.5(C，q，J＝ 320Hz，CF₃)，120.9（CH ，C2），149.8(C，C3)。 IR(CHCl₃)，ν：2928，1414，1244，1143，1092，1075，1050，1024，978，964 ，875cm^-1。 元素分析は C₁₂H₁₅F₃O₅Sと一致した。 ｂ） （−）−７，７−エチレンジオキシ−３−エチルビシクロ[3.3.1]ノン− ２−エン、（−）−ＸIII（Ｘ＝CH₂，Ｒ＝CH₂CH₃） CuBr・Me₂S複合体（4.71ｇ，22.9mmol）および無水 THF（20ml）を、不活性雰 囲気および磁気撹拌機を有する 250mlの三首丸底フラスコの中に入れた。灰色が かった懸濁液をアセトン／CO₂浴中で−78℃に冷却し、無水 THF中の臭化エチル マグネシウムの１Ｍ溶液（41.1ml，41.1mmol）を滴下した。浴を除去し、混合物 が黒色となるまで、混合物を撹拌した（添加が完結に近づくにつれて、灰色がか ったペーストが形成し、浴を除去したとき、これは流体となった）。約15分が経 過したとき、混合物を再び−78℃に冷却し、無水 THF（20ml）中の（−）−ＸII （Ｘ−CH₂）［1.50ｇ，4.57mmol，［α］²⁰ _D＝−45.6(ｃ＝1.02，CHCl₃)，ee＝8 1％］の溶液を添加した。黒色混合物を室温において16時間撹拌し、10分間沈降 させ、濾過し、黒色固体状残留物をヘキサン（35ml）で洗浄した。濾液から溶媒 を減圧下に蒸発させると、ゼラチン状黄色がかった残留物（1.05ｇ ）が得られ、これを中性アルミナ（300ｇ）を通してクロマトグラフィーにかけ 、98：2 ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離すると、（−）−ＸIII（Ｘ＝CH₂， Ｒ＝CH₂CH₃）が黄色油状物の形態で得られた(616mg)。減圧下の蒸留により、分 析用試料を得た、b.p.60℃／ 0.5トル，［α］²⁰ _D＝−82.6(ｃ＝1.08，CHCl₃)。 ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δ：0.97(t，J＝7.5Hz，3H，CH₂-CH ₃)，1.55（幅が 広いd，J＝12.0Hz，1H，9-H_anti），1.65（幅が広いd，J＝12.0Hz，1H，9-H_syn ），1.73（m，2H，8-H_exoおよび8-H_endo），1.76（m，2H，6-H_exoおよび6-H_endo ），1.88（d，J＝17.0Hz，1H，4-H_endo），1.93(m，2H，CH ₂-CH₃)，2.21（複合 吸収，1H，4-H_exo），2.23(幅が広いs，1H，5-H)，2.38（幅が広いs，1H，1-H） ，3.71-3.97（複合吸収，4H，O-CH₂-CH₂-O)，5.44(dm，J ＝6.5Hz，1H，2-H)。¹³ C NMR(75.4MHz，CDCl₃)，δ：12.3(CH₃，CH₂−CH ₃)，27.6（CH，C5），29.1（ CH，Cl），30.1（CH₂，CH₂-CH₃），31.2（CH₂，C9），3434（CH₂，C₄），39.1（ CH₂，C8），41.7（CH₂，C6），62.7および64.4(CH₂，O-CH₂-CH₂-O)，109.0（C， C7）， 122.6（CH，C2），139.6（C，C3）。 IR(CHCl₃)，ν：2925，1453，1428，1365，1263，1245，1227，1190，1143，108 1，1022，947，860cm^-1。 元素分析はC₁₃H₂₀O₂と一致した。 ｃ） （−）−７−エチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オン、（−） −IIｃ （−）−ＸIII（Ｘ＝CH₂，Ｒ＝CH₂CH₃）［494mg，3.37mmol，［α］²⁰ _D＝−82 .6(ｃ＝1.08，CHCl₃)］，シリカゲル（40〜60μｍ, 4.5ｇ）およびCH₂Cl₂（15ml ）を、磁気撹拌機を有する50mlの一首丸底フラスコの中に入れ、混合物を室温に おいて27時間撹拌し、溶 媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（60〜200μｍ，15ｇ）のカラムク ロマトグラフィーにかけ、97：３ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離すると、（ −）−II（Ｘ＝ CH₂，Ｒ＝CH₂CH₃）［１79mg，（−）−ＸII(Ｘ＝CH₂)に基づい て30％の収率）］が得られた、b.p.45℃／ 0.4トル、［α］²⁰ _D＝−85（ｃ＝0.9 3，CHCl₃），ee＝81％。 ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δ：0.92(t，J＝ 7.5Hz，3H，CH₂-CH ₃)，1.80（幅が 広いd，J＝18.0Hz，1H，8-H_endo）、1.86(幅が広いq，J＝ 7.5Hz，2H，CH ₂-CH₃) ，1.92（dm， J＝12.5Hz，1H，9-H_anti），1.98（dm， J＝12.5Hz，1H，9-H_syn ），2.23（dq， J＝15.5Hz，J ′＝ 2.0Hz，1H，2-H_endo），2.29（dq， J＝14. 5Hz， J′＝ 2.0Hz，1H，4-H_endo），2.33（幅が広いdd， J＝18.0Hz， J′＝6. 0Hz，1H，8-H_exo），2.41（dd， J＝14.5Hz， J′＝ 4.0Hz，1H，4-H_exo），2.4 7(ddt， J＝15.5Hz， J′＝ 6.5Hz， J″＝ 1.0Hz，1H，2-H_exo），2.56（m，1H ，1-H），2.65(幅が広いｓ，1H，5-H)，5.40(dm， J＝ 6.0Hz，1H，6-H)。¹³ C NMR（50.3MHz，CDCl₃），δ：12.3(CH₃，CH₂-CH ₃)，29.8（CH₂，CH₂-CH₃） ，30.2（CH，Cl），30.5(CH₂，C9)，30.9(CH，C5)，35.7(CH₂，C8)，46.7(CH₂， C4)，49.1(CH₂，C2)，123.0(CH,C6)，138.3(C，C7)，212.3 (C，C3)。IR（NaCl ）ν：1709cm^-1。 元素分析は C₁₁H₁₆Oと一致した。実施例34 （＋）−７−エチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オンの製造、（＋） −IIｃ ａ） （＋）−７，７−エチレンジオキシ−３−（トリフルオロメチルスルホニ ルオキシ）ビシクロ[3.3.1]ノン−２−エン、（＋） −ＸII（Ｘ＝CH₂） （−）−ビス［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン［2.07ｇ，9.18mmol，［ α］²⁰ _D＝−167(ｃ＝1.02，CHCl₃)］および無水 THF（80ml）を、内部温度計、 不活性雰囲気および磁気撹拌機を有する 250mlの三首丸底フラスコの中に入れた 。この溶液をアセトン／CO₂浴中で−78℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリ チウムの 1.6Ｍ溶液（5.74ml，9.18mmol）を滴下し、この混合物をこの温度にお いて５分間撹拌し、次いで１時間放置した。この溶液を再び−78℃に冷却し、無 水THF（7.0ml）中の塩化リチウム（65.0mg，1.53mmol）の溶液を滴下し（２分） 、次いで無水THF（9.0ml）中のケトンＸＩ（Ｘ＝CH₂）（1.5ｇ，7.65mmol）の溶 液を滴下した。この混合物をこの温度において15分間撹拌し、無水THF（８ml） 中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（4.10ｇ，11.5 mmol）を滴下した（10分）。反応混合物を室温において16時間撹拌し、ほぼ８ml の体積に減圧下に濃縮し、酢酸エチル（５ml）、ヘキサン（165ml）および水（4 0ml）を添加し、沈降が起こった後、水性相を分離した。有機相を順次に２Ｎ水 性水酸化ナトリウム溶液（２×40ml）、２Ｎ水性塩酸溶液（２×40ml）および水 （２×55ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下 に蒸発させると、油状物と結晶質固体状物との混合物である黄色残留物（3.23ｇ ）が得られ、これをシリカゲル（60〜 200μｍ， 140ｇ）のカラムクロマトグラ フィーにかけ、97.5： 2.5ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離すると、（＋）− ＸII（Ｘ＝CH₂）（1.99ｇ，79％の収率）が黄色油状物の形態で得られた、b.p． 65℃／１トル、［α］²⁰ _D＝＋43（ｃ＝1.08，CHCl₃）］，ee＝80％。¹Ｈおよび¹³ Ｃ NMRのデータは（−）−ＸII(Ｘ＝CH₂)についてのそれらと一致し、そして 元素分析はC₁₂H₁₅F₃O₅S と一致した。 ｂ） （＋）−7.7 −エチレンジオキシ−３−エチルビシクロ[3.3.1]ノン−２ −エン、（＋）−ＸIII（Ｘ＝CH₂，Ｒ＝CH₂CH₃） CuBr・Me₂S複合体（4.71ｇ，22.9mmol）および無水 THF（20ml）を、温度計、 不活性雰囲気および磁気撹拌機を有する 250mlの三首丸底フラスコの中に入れた 。灰色がかった懸濁液をアセトン／CO₂浴中で−78℃に冷却し、無水 THF中の臭 化エチルマグネシウムの１Ｍ溶液（41.1ml，41.1mmol）を滴下した。浴を除去し 、混合物が黒色となるまで、混合物を撹拌した（添加が完結に近づくにつれて、 灰色がかったペーストが形成し、浴を除去したとき、これは流体となった）。約 15分が経過したとき、混合物を再び−78℃に冷却し（再固体化）、無水THF（20m l）中の（＋）−ＸII（Ｘ＝CH₂）［1.50ｇ，4.57mmol，［α］²⁰ _D＝＋43(ｃ＝1. 08，CHCl₃)，ee＝80％］の溶液を添加した。黒色混合物を室温において16時間撹 拌し、10分間沈降させ、濾過し、黒色固体状残留物をヘキサン（30ml）で洗浄し た。濾液を低温において減圧下に約25mlの体積に濃縮し、再び濾過し、濾液から 溶媒を減圧下に蒸発させると、ゼラチン状黄色がかった残留物（0.94ｇ）が得ら れ、これを中性アルミナ（300ｇ）を通してクロマトグラフィーにかけ、98：２ ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離すると、（＋）−ＸIII（Ｘ＝CH₂，Ｒ＝CH₂C H₃）が黄色油状物の形態で得られた（687mg，72％の収率）、b.p．60℃／ 0.5ト ル、［α］²⁰ _D＝＋87.2(ｃ＝1.03，CHCl₃)。¹Ｈおよび¹³Ｃ NMRのデータは（− ）−ＸIII（Ｘ＝CH₂，Ｒ＝CH₂CH₃）についてのそれらと一致し、そして元素分析 はC₁₃H₂₀O₂と一致した。 ｃ） （＋）−７−エチルビシクロ[3.3.1]ノン−６−エン−３−オン、（＋） −IIｃ （＋）−ＸIII（Ｘ＝CH₂，Ｒ＝CH₂CH₃）［530mg，2.55mmol，［α］²⁰ _D＝＋87 .2(ｃ＝1.03，CHCl₃)］、シリカゲル（40〜60μｍ ， 6.5ｇ）およびCH₂Cl₂（15ml）を、磁気撹拌機を有する50mlの一首丸底フラス コの中に入れ、混合物を室温において27時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ 、残留物をシリカゲル（60〜200μｍ，15ｇ）のカラムクロマトグラフィーにか け、97：３ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離すると、（＋）−IIｃが黄色油状 物の形態で得られた（340mg，81％の収率）、b.p．45℃／0.4トル、［α］²⁰ _D＝ ＋81(ｃ＝0.96，CHCl₃)，ee＝80％。 ¹Ｈおよび¹³Ｃ NMRのデータは（−）−IIｃについてのそれらと一致し、そし て元素分析は C₁₁H₁₆Oと一致した。実施例35 （＋）−12−アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−エチル−７，11−メ タノシクロオクタ［ｂ］キノリン塩酸塩、（＋）−Ｉcw・HCl 無水 AlCl₃（81.0mg，0.61mmol），２−アミノベンゾニトリル（54.0mg，0.46 mmol）および１，２−ジクロロエタン（2.5ml）を、還流冷却器、不活性雰囲気 および磁気撹拌機を有する25mlの二首丸底フラスコの中に入れた。その後、１， ２−ジクロロエタン（0.75ml）中の（−）−IIｃ［50mg，0.30mmol，［α］²⁰ _D ＝−85(ｃ＝0.93，CHCl₃)，ee＝81％］の溶液を10分かけて滴下し、混合物を14 時間加熱還流させた。それを放冷し、水（２ml）およびTHF（２ml）を添加し、 混合物を５Ｎ水性NaOH溶液（１ml）でアルカリ性とし、室温において30分間撹拌 した。それを減圧下に濃縮し、得られる粘性オレンジ色固体状物を含有する水性 懸濁液を濾過し、残留物を水（５ml）で洗浄した。固体状物をメタノール（３ml ）中に溶解し、溶液を減圧下に蒸発させると、オレンジ色ワックス状残留物(105 mg)が得られ、これをシリカゲル（60〜200μｍ、40ｇ）のカラムクロマトグラフ ィーにかけ、まずヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル混 合物、酢酸エチル、最後に酢酸エチル／メタノール混合物で溶離し、酢酸エチル ／メタノール混合物で溶離すると、（＋）−Ｉcwが得られた（64mg，80％の収率 、ee＝50％）。（＋）−Ｉcwをメタノール（２ml）中に溶解し、エチルエーテル （３ml）中のHCl の0.38Ｎ溶液（３ml）を添加することによって、その塩酸塩に 変換した。溶媒を減圧下に蒸発させると、（＋）−Ｉcw・ HCl（90mg）が得られ た。 前述の操作に類似する操作により得られた（＋）−Ｉcw−HCl（544mg，ee＝53 ％）を酢酸エチル（５ml）およびメタノール(2.5ml)中で結晶化させ、（＋）− Ｉcw・HCl が得られた(l88mg，ee＝99％)，［α］²⁰ _D＝＋353（c＝0.95，MeOH） ，m.p．320℃(225℃において開始する分解を伴う)。¹Ｈおよび¹³Ｃ NMRのデータ は（±）−Ｉcwのそれらと一致する。IR(KBr)ν：3328，3178，2880，2819，166 7，1650，1638，1585，1496，1463，1412，1373，1183，1158， 852，771 cm^-1 。元素分析はC₁₈H₂₀N₂・HCl と一致した。実施例36 （−）−12−アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−エチル−７，11−メ タノシクロオクタ［ｂ］キノリン塩酸塩、（−）−Ｉcw・HCl この反応は（＋）−Ｉcw・HCl ついて前の実施例に記載した方法に類似する方 法において実施した。無水AlCl₃（252mg，1.89mmol），２−アミノベンゾニトリ ル(168mg，1.42mmol)および１，２−ジクロロエタン（７ml）から出発し、１， ２−ジクロロエタン（1.5ml）中の（＋）−IIｃ［155mg，0.94mmol，［α］²⁰ _D ＝＋81(ｃ＝0.96，CHCl₃)，ee＝81％］溶液が得られた、（−）−Ｉcw(199mg，8 0％の収率、ee＝57％)。 出発物質が鏡像異性体の過剰がより小さいケトン（＋）−IIｃで あった操作に類似する他の操作により得られた、（−）−Ｉcw・HCl（242 mg，2 2％のee）を酢酸エチル（５ml）およびメタノール（２ml）中で結晶化すると、 （−）−Ｉcw・HCl(45mg，＞99％のee)が得られた、［α］²⁰D＝− 345（ｃ＝0. 99，MeOH）、m.p．310℃(240℃において開始する分解を伴う)。¹Ｈおよび¹³Ｃ N MRのデータは(±)−Ｉcwのそれらと一致する。IR(KBr)ν：3329，3180，2930，2 886，2821，1672，1650，1628，1585，1494，1461，1412，1373，1184，1162，8 52，763cm^-1。元素分析はC₁₈H₂₀N₂・HCl ・２／３H₂Oと一致した。実施例37 ラセミ体混合物（±）−12−アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−エチ ル−７，11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、（＋）−Ｉcw、のクロマトグ ラフィーによる分割 ポンプ、キラル静止相およびUV検出器から成る中圧液体クロマトグラフィー（ MPLC）系を使用して、（±）−Ｉcwのクロマトグラフィーによる分割を実施した 。キラル静止相は、15〜25μｍの粒度を有するセルローストリアセテート(Merck 16362)である。この方法において、各回 135mgの（±）−Ｉcw塩基を４回導入 し、溶離剤として96％エタノールを使用し、流速は 1.8〜 2.0ml／分であり、そ して圧力は８〜12バールであった。全体として、ee＞90％を有する（−）−Ｉcw (269mg)およびee＞85％を有する（＋）−Ｉcw(241mg)が得られた。 （−）−Ｉcw(269mg)をMeOH（10ml）中に溶解し、エチルエーテル（８ml）中 のHCl の0.38Ｎ溶液を添加した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、（−）−Ｉcw-H Cl（307mg）が得られ、これを酢酸エチル（３ml）とメタノール(2.2ml)との混合 物中で結晶化させると、 （−）−Ｉcw・HCl に相当する褐色結晶質固体状物(130mg，99％ee)が得られた 、［α］²⁰ _D＝−345（ｃ＝0.95，MeOH）。 （＋）−Ｉcw(241mg)をMeOH（８ml）中に溶解し、エチルエーテル（７ml）中 のHCl の0.38Ｎ溶液を添加した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、（＋）−Ｉcw・ HCl（275mg）が得られ、これを酢酸エチル（2.5ml）とメタノール(1.8ml)との混 合物中で結晶化させると、（＋）−Ｉcw・HCl に相当する褐色結晶質固体状物（ 85mg，99％ee）が得られた、［α］²⁰ _D＝＋350（ｃ＝0.99，MeOH）。 注：ee値は、双方の場合において、塩酸塩から遊離した（＋）−または（−）− Ｉcw塩基の試料について決定した。実施例38 ラセミ体混合物（±）−12−アミノ−６，７，10，11−テトラヒドロ−９−メチ ル−７，11−メタノシクロオクタ［ｂ］キノリン、（＋）−Ｉbw、のクロマトグ ラフィーによる分割 実施例37に記載する系を使用して、（±）−Ｉbwのクロマトグラフィーによる 分割を実施した。この方法において、塩基の形態の（±）−Ｉbw(１× 100mg＋ ３×150mg)を４回導入し、溶離剤として96％エタノールを使用し、流速は 2.0〜 2.5ml／分であり、そして圧力は８〜12バールであった。全体として、（−）− Ｉbw(189mg，ee＞90％)および（＋）−Ｉbw(140mg，ee＞80％)が得られた。 （−）−ＩbwをMeOH（10ml）中に溶解し、エチルエーテル（10ml）中のHCl の 0.38Ｎ溶液を添加した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、（−）−Ｉbw・HCl（264 mg）が得られ、これをMeOH（0.25ml）中に溶解し、酢酸エチル（1.5ml）添加し た。形成した沈澱を濾過し、（−）−Ｉbw・HCl（124mg、ee＝90％）が微粉末状 褐色固体状物の形態で得られた、m.p．295℃(240℃において開始する分解を伴う )、［α］²⁰ _D＝−328(ｃ＝1.0，MeOH)。¹Ｈおよび¹³Ｃ NMRのデ ータは（±）−Ｉbwについてのそれと一致する。IR(KBr)ν：3338，3182，2918 ，2874，2852，2811，1666，1650，1634，1585，1495，1457，1414，1374，1187 ，1160，874，841，764cm^-1。 元素分析はC₁₇H₁₈N₂・HCl ・１／２H₂Oと一致した。 （＋）−Ｉbw(140mg，ee＞80％)をMeOH（７ml）中に溶解し、エチルエーテル （８ml）中のHCl の0.38Ｎ溶液を添加した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、（＋ ）−Ｉbw-HCl（201mg）が得られ、これをMeOH（0.20ml）中に溶解し、酢酸エチ ル(1.2ml)添加し、形成した沈澱を濾過し、（＋）−Ｉbw−HCl（114mg，ee＝87 ％）が微粉末状褐色固体状物の形態で得られた、m.p．300℃(250℃において開始 する分解を伴う)、［α］²⁰ _D＝＋309(ｃ＝1.0，MeOH)。¹Ｈおよび¹³Ｃ NMRのデ ータは（±）−Ｉbwについてのそれと一致する。IR(KBr)ν：3319，3178，2925 ，2892，2870，2810，1666，1646，1636，1600，1584，1490，1457，1414，1373 ，1181，1159，878，845，768 cm^-1。元素分析はC₁₇H₁₈N₂・HCl ・２／３H₂Oと 一致した。注：ee値は、双方の場合において、塩酸塩から遊離した（＋）−また は（−）−Ｉbw塩基の試料について決定した。実施例39 アセチルコリンエラスターゼ阻害能力 Ellman，et al.，Biochem．Pharmacol．７，88−95（1961）に記載されている 測色法を使用して、実施例１〜24および35〜38において得られた化合物のアセチ ルコリンエラスターゼを阻害する能力について決定した。 すべての化合物は酵素アセチルコリンエラスターゼに対して阻害活性を示し、 そしてそれらの化合物のあるものはタクリンのそれより明らかに大きい活性を示 した。理解されるように、同一化合物の２つの鏡像異性体は活性において有意に 異なる差を示し、左旋光性 鏡像異性体（−）−Ｉbwおよび（−）−Ｉcwは、それぞれ、それらの鏡像異性体 （＋）−Ｉbwおよび（＋）−Ｉcwよりも非常に活性である。 表８は、同一条件下にタクリンが示す酵素に対する阻害活性に関して、得られ た化合物のいくつかの阻害活性を示す。阻害活性は、タクリンのIC₅₀（酵素の５ ０％を阻害する濃度）／各化合物のIC₅₀の比で表される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゲルビグ ロメウ，ディアナ マリナ スペイン国，エー−08028 バルセロナ, ヌークリ ユニバーシタリ デ ペドラル ベス，ユニバーシタト デ バルセロナ (72)発明者 コントレラス ラスコルス，ホアン スペイン国，エー−08028 バルセロナ, ヌークリ ユニバーシタリ デ ペドラル ベス，ユニバーシタト デ バルセロナ (72)発明者 スィモン フォルネール，モントセラート スペイン国，エー−08028 バルセロナ, ヌークリ ユニバーシタリ デ ペドラル ベス，ユニバーシタト デ バルセロナ (72)発明者 モラール カルドネル，ホルディ スペイン国，エー−08028 バルセロナ, ヌークリ ユニバーシタリ デ ペドラル ベス，ユニバーシタト デ バルセロナ (72)発明者 アール アチャブ，ラチドゥ スペイン国，エー−08028 バルセロナ, ヌークリ ユニバーシタリ デ ペドラル ベス，ユニバーシタト デ バルセロナ (72)発明者 バディア サンチョ，アルベルト スペイン国，エー−08028 バルセロナ, ヌークリ ユニバーシタリ デ ペドラル ベス，ユニバーシタト デ バルセロナ (72)発明者 バニョス ディエス，ホセプ アーラディ スペイン国，エー−08028 バルセロナ, ヌークリ ユニバーシタリ デ ペドラル ベス，ユニバーシタト デ バルセロナ (72)発明者 ビバス，ヌリア マリア スペイン国，エー−08028 バルセロナ, ヌークリ ユニバーシタリ デ ペドラル ベス，ユニバーシタト デ バルセロナ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ （式中、 Ｒは水素、アルキル、アラルキルまたはアシルであり、 Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アル コキシカルボニル、アミノまたは１または２つのアルキル、アラルキルまたはア シル基で置換されたアミノであり、 ｍおよびｎは１、２または３の値であり、 ＸおよびＹは、独立して、２個の炭素間の結合、酸素または硫黄原子、基Ｎ− Ｒ₃（式中基Ｒ₃はＲについて上記において定義した意味を有する）または１〜５ 個の炭素原子を含有しかつ１または２以上の置換基Ｒ₄を含有できるアルキレン またはアルケニレン架橋（ここでＲ₄は、独立して、水素、１〜４個の炭素原子 を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル、アルケニルまたはアルキリデ ン、フェニルまたは１または２以上の１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル 基、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基またはハロゲン基で置換され たフェニル、アラルキル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、および ヒドロキシルである）であり、そしてＸがアルケニレン基であるとき、後者は飽 和もしくは不飽和の炭素環式または複素環式環系に融合することができ、前記環 は１または２以上の基Ｒ₅（Ｒ₅は水素、１〜４個の炭素原子を 有する低級アルキルまたは低級アルコキシまたはハロゲンである）で置換するこ とができ、そして ｐ，ｑおよびｒは１または１より大きい値であり、そして Ｒ₆またはＲ₇は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アル キルであることができる置換基である） の多環式アミノピリジン化合物およびおよびそれらのその薬学上許容される塩。 ２．Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。 ３．ｍおよびｎの双方が１に等しい、請求項１に記載の化合物。 ４． 一般式 （式中、Ａ，ＸおよびＹは請求項１に記載の意味を有する）の請求項２および３ に記載の化合物。 ５． Ｒ₇がハロゲンまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり、そして ｒが０，１または２の値である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６．Ｘがオルト−フェニレン基、メチレン基または１または２以上の基Ｒ₄で 置換されたメチレン基であり、前記基Ｒ₄は、独立して、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ヒドロキシルであるか、または一緒になってアルキリデン基であるこ とができる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｙが３個の炭素原子を含有するアルキレンまたはアルケニレン架橋であり 、その中央炭素は基Ｒ₄で置換されることができ、基Ｒ₄は請求項１に記載する意 味を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８．一般式 （式中、Ｒ₄は水素、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフェニル であり、そしてＲ₇は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素である ）の請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９．請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１種を含んでな ることを特徴とする医薬組成物。 10．記憶障害、例えば、老人性痴呆またはアルツハイマー病に対する薬剤の製 造のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合 物の使用。 11．一般式（Ｉ） （式中、 Ｒは水素、アルキル、アラルキルまたはアシルであり、 Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アル コキシカルボニル、アミノまたは１または２つのアルキルで置換されたアミノ、 アラルキルまたはアシル基であり、 ｍおよびｎは１，２または３の値であり、 ＸおよびＹは、独立して、２個の炭素間の結合、酸素または硫黄原子、基Ｎ− Ｒ₃（式中基Ｒ₃はＲについて上記において定義した意味を有する）または１〜５ 個の炭素原子を含有しかつ１または２以上の置換基Ｒ₄を含有できるアルキレン またはアルケニレン架橋（ここでＲ₄は、独立して、水素、１〜４個の炭素原子 を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル、アルケニルまたはアルキリデ ン、フェニルまたは１または２以上の１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル 基、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基またはハロゲン基で置換され たフェニル、アラルキル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、および ヒドロキシルである）であり、そしてＸがアルケニレン基であるとき、後者は飽 和もしくは不飽和の炭素環式または複素環式環系に融合することができ、前記環 は１または２以上の基Ｒ₅（Ｒ₅は水素、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキ ルまたは低級アルコキシまたはハロゲンである） で置換することができ、そして ｐ，ｑおよびｒは１または１より大きい値であり、そして Ｒ₆またはＲ₇は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アル キルであることができる置換基である） の多環式アミノピリジン化合物およびおよびそれらのその薬学上許容される塩を 製造する方法であって、一般式（II） のケトンを一般式（III） のアミノニトリルと反応させ（一般式（II）および（III）において，Ａ，Ｒ₁， Ｒ₂，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは上記において定義した意味を有する）そして、必要 に応じて、Ｒが水素以外である化合物を製造する場合、Ｒが水素である一般構造 式（Ｉ）の化合物をアルキル化、アラルキル化またはアシル化するか、またはＲ₄ がエンドヒドロキシル基である化合物を製造する場合、Ｒ₄がオキソ基である対 応するケト前駆体を還元し、その後、必要に応じて、適当な酸との薬学上許容さ れる塩を形成する、ことを特徴とする方法。 12．出発ケトン（II）が一般式 （式中、ＸおよびＹは請求項１１に記載の意味を有する）に相当することを特徴 とする、請求項11に記載の方法。 13．ケトン（II）とアミノニトリル（III）との間の反応を触媒としてルイス 酸または脱水剤の存在下に実施する、請求項11および12に記載の方法。