PT89407B - Processo para a preparacao de derivados de 5,8,13,14-tetra-hidro-benz{5,6}isoindolo {2,1-b}isoquinolin-8,13-diona - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de 5,8,13,14-tetra-hidro-benz{5,6}isoindolo {2,1-b}isoquinolin-8,13-diona Download PDFInfo
- Publication number
- PT89407B PT89407B PT89407A PT8940789A PT89407B PT 89407 B PT89407 B PT 89407B PT 89407 A PT89407 A PT 89407A PT 8940789 A PT8940789 A PT 8940789A PT 89407 B PT89407 B PT 89407B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- tetrahydro
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 23
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 sodium carboxylate Chemical class 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- KQPYUDDGWXQXHS-UHFFFAOYSA-N juglone Chemical class O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CC=C2O KQPYUDDGWXQXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSIRCRADOOHTL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(Br)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2O RGSIRCRADOOHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQXXHTMPEKGZQM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-hydroxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(Cl)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2O RQXXHTMPEKGZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VYTBDSUNRJYVHL-UHFFFAOYSA-N beta-Hydrojuglone Natural products O=C1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2O VYTBDSUNRJYVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- AKMLXRWHUXQISP-UHFFFAOYSA-L disodium;benzyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OCC1=CC=CC=C1 AKMLXRWHUXQISP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- JVDHWXLTNDKLIZ-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N JVDHWXLTNDKLIZ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxonaphthalene Natural products C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000191 1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMNVPLWDUWKEG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2CN(C=O)CCC2=C1 ZEMNVPLWDUWKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A Patente Europeia EP-A-161102 e a Patente Inglesa GB-A-2195636 descrevem novos derivados de isoquinolina pos. suindo boa actividade anticancerígena e um processo para a sua preparação. Um dos passos fundamentais para a síntese dos com postos ali descritos é a formação de um sistema de anel de 5,-
8,13,14-tetra-hidrobenz/ 5,6_7isoindolo/~2,l-b_7isoquinolin-8,13-diona substituída apropriadamente. Tanto a Patente Euro peia EP-A-161102 como a Patente Inglesa GB-A-2195636 descrevem a formação de um tal sistema de anel envolvendo a reacção de
um derivado de juglona apropriado com um ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxílico. Todavia esta reacção tem o inconveniente de serem necessários dois equivalentes molares do derivado de juglona por cada equivalente molar do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxílico para se conseguir que a reacção pretendida ocorra eficazmente. Além disso, os produtos da EP-A-161102 e da GB-A-2195636, incluindo os mais interessantes produtos substituídos na posição 9, são preparados a partir da própria juglona (5-hidroxi-l,4-naftaleno-diona) a qual é difícil de preparar e de preço de mercado muito elevado.
Descreve-se agora o novo processo para a preparação de 5,Ô,13,14-tetra-hidrobenz/5,6_7isoindolo/—2,l-b_7'isoquinolin-8,13-dionas substituídas na posição 9, descritas na EP-A-161102 e na GB-A-2195636. 0 processo também é muito menos dispendioso do que o processo descrito nas já referidas publicações da Patente Europeia e do Reino Unido uma vez que utiliza materiais de partida menos dispendiosos e mais fáceis de obter sendo possível fazer reagir os dois componentes utilizados no processo em quantidades equimolares. 0 processo ac tual também pode realizar-se de um modo altamente regiospecífico e pode utilizar-se para a preparação dos produtos deseja dos com um bom rendimento.
Deste modo, de acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação de com postos de fórmula (1).
CH. Ο
I II /'\/\_/\/\ í í í i i íl (D x/\/\./\/\/
I
O OR / em que OR representa um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo protegido ou um grupo 0P(0) (OCHgPh)(OR1) (em que Rh represen ta fenilo e OR1 representa um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxilo protegido)_7 θ seus sais, por exemplo os sais fisiolo gicamente aceitáveis, o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula (2)
CH^
CO.H z\/\/ • · .
i ii i (2) • /χ /CH0 x· · com uma 1,4-naftoquinona substituída de fórmula (3)
(em que OR possui a significação anterior e um dos radicais
r
X e X representa um grupo removível e o outro representa um átomo de hidrogénio) ou um sal correspondente e, posteriormen te, se desejado, remove-se qualquer grupo de protecção hidroxilo presente e subsequentemente, se desejado, converte-se o composto de fórmula (1) assim obtido num seu sal.
A reacção entre os compostos de fórmulas (2) é (3) efectua-se convenientemente na presença de um agente de desidratação tal como um anidrido de ácido alcanóico (por exemplo anidrido acético), de preferência na presença de um tampão como um sal de um ácido fraco, por exemplo carboxilato de sódio (por exemplo acetato de sódio ou propionato de sódio) e a uma temperatura elevada (por exemplo entre 50°C e 100°C ).
A reacção pode ocorrer na presença de um solvente aprótico adequado tal como um éter (por exemplo dioxano), de um hidrocarboneto halogenado (por exemplo 1,1,1-tricloro-etano) ou de uma amida (por exemplo Ν,Ν-dimetil-formamida). Contudo, quando se utiliza um anidrido de ácido alcanóico, este também constitui convenientemente o solvente para a reacção.
termo ”grupo removível” associado à fórmula (3) pode significar qualquer grupo ou átomo removível adequado, por exemplo, um átomo de halogeneo tal como o cloro ou o bromo ou um grupo hidroxilo, alcoxi (por exemplo alcoxi(C^-C^) tal como metoxi), aciloxi (por exemplo alcanoiloxi (Cg-C^) tal como acetoxi) ou aril-ou alcano-sulfoniloxi (por exemplo fenil-sulfoniloxi opcionalmente substituído como tosiloxi ou alcano(C^-C^)-sulfoniloxi tal como o mesoloxi). Contudo, de preferência um dos radicais X^ e X^ representa um átomo de ha logeneo e o outro representa um átomo de hidrogénio.
Quando OR ou OR^ representar um grupo hidroxilo protegido o grupo de protecção pode ser qualquer grupo de pro. tecção hidroxilo convencional, por exemplo conforme descrito
em Protective Groups in Organic Ghemistry Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) ou Protective Groups in Organic
Synthesis by Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).
Quando OR representar um grupo hidroxilo protegido este é con venientemente um grupo aciloxi (por exemplo alcanoiloxi (C -Cg) tal como acetoxi ou halometil-carboniloxi). Quando OR^
presentar um grupo hidróxilo protegido este é convenientemente um grupo fenil-alquilo(C^-G^) tal como ura grupo benziloxi.
Num aspecto particularmente preferido do processo, X'· representa um átomo de halogeneo (por exemplo um átomo de bromo ou, mais preferencialmente, um átomo de cloro) e X representa um átomo de hidrogénio. Quando X^ representar um áto , , ~ mo de halogeneo e X representar um átomo de hidrogénio, a re. acção desenvolve-se de um modo extremamente regiospecífico pa. ra proporcionar quase exclusivamente os desejados compostos substituídos na posição 9, de fórmula (1). Muitas das reacções descritas na EP-À-161102 geram simultaneamente derivados subs tituidps ,na„posição 9 e na posição 12. Deste modo, a natureza altamente regiospecífica deste aspecto do processo da presente invenção representa uma vantagem adicional sobre o processo descrito na EP-A-161102 e na GB-A-2195636 anteriormente referidas o
Todavia, quando se prepara uma mistura de derivados substituídos nas posições 9 e 12 de acordo com o processo da presente invenção, é possível obter os desejados compostos substituídos na posição 9 de fórmula (1) por técnicas de sepa. ração convencionais, tais como a cromatografia, utilizando por exemplo gel de silica ou por cristalização.
processo actual proporciona um método particularmente conveniente para a preparação de compostos de fórmula (1) em que OR representa um grupo aciloxi (por exemplo ace toxi ou halometil-carboniloxi). 0 composto correspondente de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidroxilo prepara- 5 -se preferencialmente por desacilação de um composto de fórmu la (1) em que OR representa aciloxi (por exemplo acetoxi ou halometil-carboniloxi) preparado a partir de compostos adequa dos de fórmulas (2) e (3) de acordo com o processo actual.
Os compostos de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidróxilo ou um grupo aciloxi constituem intermediários essenciais na síntese do importante agente anti-cancerígeno fenil-metilo, ácido 5»8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/ 5 >6_7isoindolo/*2, l-b_7isoquinolin-9-il__7fosfórico (a seguir designado como 'Composto A'), um composto de fór mula (1) em que OR representa 0J?(0) (OCH^Fh) (OH), e seus sais fisiologicamente aceitáveis, especialmente o sal de sódio.
Deste modo, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se um processo de passos múlti pios para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologjL camente aceitáveis, constituindo o referido processo em fazer reagir-.-um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (3) (em que Σ e Σ possuem as significações anteriores e OR representa um grupo hidroxilo protegido, por exemplo um grupo aciloxi tal como o acetoxi ou halometil-carboniloxi), sob con dições anteriormente descritas, para proporcionar um composto de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidróxilo protegido, seguindo-se a desprotecção (por exemplo desacilação), fosforilação e desprotecção, por exemplo conforme descrito em Via 1 descrita a seguir, para proporcionar o composto desejado, o Composto A ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente in venção proporciona-se um processo de passos múltiplos para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis constituindo o referido processo em fazer reagir um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (3) (em
2 que Σ e Σ possuem as significações anteriores e OR represen ta um grupo hidróxilo) sob as condições anteriormente descri-
tas, para proporcionar um composto de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidroxilo, seguindo-se a fosforilação e desprotecção, por exemplo conforme descrito em Via 2 descri ta e seguir, para proporcionar o composto pretendido, o Compos to A ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Também é possível preparar o Composto A e os seus sais fisiologicamente aceitáveis em dois passos, a partir de um composto de fórmula (2) e de um composto de fórmula (3) em que OR representa 0P(0)(OCH9Ph)(OR^) (em que X^ e X^ possuem 1 as significações anteriores e OR representa um grupo hidroxi. lo protegido). Deste modo, de acordo com outro aspecto adicio nal da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologicamente acei táveis constituindo o referido processo em fazer reagir um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (3) em que OR representa 0P(0)(OCH9Ph)(OR^) (em que X^ e X^ possuem as ^1 significações anteriores e OR representa um grupo hidróxilo protegido)sob as condições anteriormente descritas, para proporcionar um composto de fórmula (1) em que OR representa 0P(0) (OCI^Ph) (OR^) em que OR^ representa um grupo hidróxilo protegido, seguindo-se a desprotecção, por exemplo conforme descrito em Via 3 a seguir descrita, para proporcionar o composto desejado, o Composto A ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
A Via 1 indicada a seguir / em que nas fórmulas (3) e (la) o grupo OR representa um grupo hidroxilo protegido_7proporciona um método muito conveniente para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Um método particularmente preferido para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis implica a Via 1 indicada a seguir, em que o passo inicial (i) se efe£ tua utilizando um composto de fórmula (3) em que X^ representa um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de cloro, X representa um átomo de hidrogénio e OR representa um grupo aciloxi, especialmente acetoxi.
Via 1
Composto A ou um seu sal (especialmente o sal de sódio)
Via 2
Composto A ou um seu sal (especialmente o gal de sódio )
Via 3
(2) + || || (i)
-----> (lo)
(iv)
-----> Composto A ou um seu sal (e£ pecialmente o sal de sódio)
Pode efectuar-se o passo (i) utilizando as condições anteriormente descritas para a preparação de compostos de fórmula (1) a partir de compostos de fórmulas (2) e (3).
Pode efectuar-se o passo (ii) utilizando a metodjD logia normalizada para a remoção de grupos de protecção hidro xi. Assim, por exemplo, quando OR representar um grupo aciloxi tal como acetoxi ou halometil-carboniloxi, pode efectuar-se a desprotecção para proporcionar o composto 9-hidroxi de fórmula (lb) por hidrólise, utilizando por exemplo hidrólise áci da com um ácido mineral aquoso (por exemplo ácido clorídrico
aquoso) ou com um ácido orgânico (por exemplo ácido trifluoro -acético).
S possível efectuar os passos (iii) e (iv) sob as condições gerais descritas na GB-A-2195636. Deste modo, o pas. so (iii) pode implicar a reacção de um composto de fórmula (lb) com um halofosfato HalP(0)(OCHgPh)(OR^) ou com um pirofosfato (R10)(PhCH20)(0)P-0-P(0)(0CH2Ph)(0R1) (em que OR1 pos sui as significações anteriormente definidas e representa con venientemente benziloxi e Hal representa um átomo de halogéneo, por exemplo cloro) na presença de uma base, por exemplo de um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, de um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo carbonato de potássio ou de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxido de potássio, convenientemente num solvente inerte tal como um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, opcionalmente contendo também alguma água, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, toluenp ou uma cetona, por exemplo acetona, ou uma mistura de tais solventes. A reacção pode efectuar-se convenientemente a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C, por exemplo 20°G. Pode efectuar-se o passo (iv) fazendo reagir o composto de fórmula (lc) com um nucleofilo, por exemplo um ião de halogeneto tal como um ião de iodeto (obtido, por exemplo, a partir de um halogeneto de metal alcalino tal como o iodeto de sódio) ou com um halogeneto de amónio quaternário tal como iodidrato de trietil-amina num solvente inerte como a cetona (por exemplo acetona ou butan-2-ona), opcionalmente contendo também alguma água, ou com uma amida substituída (por exemplo dimetil-formamida). A reacção pode efectuar-se a qualquer temperatura adequada, por exemplo no intervalo entre -10°C e +100°C. Quando se utilizar um halogeneto de metal alcalino (por exemplo iodeto de sódio) prepara-se o sal de metal apropriado do Composto A (por exemplo o sal de sódio).
Composto A pode formar sais com bases. Os Exem de sais do Composto A englobam os sais de metais alcalinos tais como os sais de lítio, sódio ou potássio, sais de amina, por exemplo sais de amónio e de mono-, di- ou tri-amónio subs tituido, por exemplo sais de trietil-amónio e sais de aminoácido, por exemplo sais de arginina. Os sais de sódio são particularmente úteis. Quando se preparar o Composto A na forma de ácido, é possível obter um sal correspondente por meios convencionais, por exemplo por adição de uma base que proporcione o catião necessário, por exemplo hidróxido de sódio ou um carboxilato de metal alcalino tal como um carboxilato de sódio (por exemplo 2-etil-hexanoato de sódio). Assim,é possível preparar um sal do composto A tratando o Composto A com uma base adequada num solvente como a água, um éter, por exem pio tetra-hidrofurano, ou um álcool, por exemplo álcool isopropílico, ou uma mistura sua. Pode efectuar-se a reacção con venientemente à temperatura ambiente. Em alternativa, pode ob ter-se um sal do Composto A tratando um composto adequado de fórmula (lc) com um halogeneto de metal alcalino (por exemplo iodeto de lítio, iodeto de sódio ou iodeto de potássio) num solvente adequado como a água ou uma cetona (por exemplo acetona ou butan-2-ona) ou uma mistura sua, convenientemente à temperatura ambiente. Pode obter-se um sal de aminoácido do Composto A tratando o Composto A com um aminoácido, por exemplo mono-hidrato de L-arginina em água, à temperatura ambiente. E possível converter um sal do Composto A noutro sal dife, rente, por exemplo num sal fisiologicamente aceitável, por permuta iónica utilizando meios convencionais.
Composto de fórmula (2) é um composto conhecido descrito na EP-A-1611O2. Os compostos de fórmula (3) ou são compostos conhecidos descritos por ”S.W. Heinzmann e J. R. Grunwell em Tetrahedron Letters, 1980, 21 (45), 4305-8 ou por R. H. Thomson em J. Org. Chem., 1948, 13., 371-383 ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos utilizando mé todos análogos aos ali descritos.
Os seguintes Exemplos não limitativos ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas estão em °C. Salvo quando especificado de outro modo, todos os dados de espectros UV se relacionam com soluções em metanol dos compostos em estudo e todas as proporções são em volume.
Intermediário 1 / 2-cloro-l,4-dioxonaft-5-il_7fosfato de bis (fenil-metilo)
Tratou-se uma solução agitada de 2-cloro-5-hidroxi-1,4-naftoquinona (834 mg) em acetona (70 ml) com clorofosía to de dibenzilo (2,25 g) e com carbonato de potássio (3,51 g) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se vigorosamente a mistura e aqueceu-se a 50°C durante 15 minutos e depois manteve-se a 50-55°C durante mais 45 minutos. Filtrou-se a mistura arrefecida e evaporou-se o filtrado para proporcionar um óleo castanho. Fez-se a cromatografia deste óleo em gel de silica (cerca de 50 g), eluindo com dicloro-metano/acetona (96:4), para proporcionar um sólido amarelo alaranjado. Purificou-se este SOTidc>~por trituração repetida com éter di-isopropílico para proporcionar o composto em epígrafe (1,02 g), Amax 268nm, E* 306; ^(CDCip 8.02 (Θ-Η,d,6Hz,lH), 5.31 e 5.21 (C6H5CH2,q,11Hz,d,8Hz,3JP,4H).
Intermediário 2
2-bromo-5-/iodo-acetoxi_7’-l,4-naftoquinona
Arrefeceu-se pnra 5°C uma solução de 2-bromo-5-hi droxi-l,4-naftoquinona (3,6 g) em acetona (36 ml) e adicionou -se cloreto de cloro-acetilo (1,69 ml). Adicionou-se trietil-amina (2,96 ml) durante 15 minutos mantendo-se a temperatura a 5°C e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Completou-se a reacção por adição de mais cloreto de cloro-acetilo (0,34 ml) e depois adicionou-se mais uma porção de trietil-amina (0,6 ml) durante 5 minutos. Agitou-se a mistura durante 10 mi nutos e depois verteu-se em água (360 ml). Recolheu-se o pre-
cipitado por filtração, lavou-se com água (2 x 25 ml), secou-se por sucção durante 2 horas e depois dissolveu-se novamente em acetona (37 ml). Adicionou-se iodeto de sódio (2,1 g) e agitou-se a solução sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas a 20°C e depois verteu-se em água (300 ml). Deixou-se a mistura em repouso durante 30 minutos e recolheu-se o fino precipitado por filtração, lavou-se com água (10 ml) e secou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido castanho (1,0 g), <5(CDC1^) 8.18 (8-H, dd,9 e 2Hz, 1H), 7.81 (7-H,t,10Hz,1H), 7.48 (6-H,dd,10 e 2 Hz, 1H), 7«39 (3-H,s,lH), 4.10 (C0CH2I,s,2H).
Exemplo 1 / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/”5,6_7isoindç> lo/ 2,l-b_7isoquinolin-9-il_7fosfato de bis(fenil-metil)
Durante 45 minutos aqueceu-se a 70-80°C sob uma atmosfera de azoto uma mistura do intermediário 1 (469 mg), de mohõ-hidrato de ácido N-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-4-metil-3-carboxílico (237 mg), de acetato de sódio anidro (82 mg) e de anidrido acético (2 ml) e depois aqueceu-se a 80-82°C durante mais 4,5 horas. Evaporou-se a mistura arrefecida ir vacuo e triturou-se o resíduo com água (25 ml). Dissolveu-se a goma resultante em dicloro-metano (10 ml). Extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano (10 ml) e lavou-se com água (2 x 10 ml) o extracto orgânico combinado e evaporou -se in vacuo. Dissolveu-se a goma viscosa residual em dicloro -metano (1,5 ml) e diluiu-se a solução lentamente com éter di -isopropílico (6 ml). A separação de alguns dos cristais amarelos resultantes por filtração seguida pela lavagem com éter di-isopropílico (2 x 3 ml) e a secagem in vacuo proporcionaram o composto em epígrafe (93 mg), 244nm, 739, apremHX j.
sentando um espectro RMN idêntico (CDCl^) ao de uma amostra autêntica preparada como intermediário 5a na GB-A-2195636.
Exemplo 2
5,8,13,14-tetra-hidro-9-hidroxi-14-metil-benz/ 5,6_7isoindol£ /_ 2 , l-b_7isoquin.olina-8,13-diona
Durante 1,5 horas aqueceu-se a 80-85°C uma mistura de 2-cloro-5-hidroxi-l,4-naftoquinona (1,043 g), de mono-hidrato de ácido N-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-4-metil-3-carboxílico (1,186 g), de acetato de sódio anidro (410 mg) e de anidrido acético (9 ml). Arrefeceu-se para 21°C a suspensão resultante e filtrou-se o sólido, lavou-se com anidrido acético (1,2 ml), com acetato de etilo (1,2 ml), com éter di-isopropílico (2 x 1,4 ml) e com água (3x5 ml) e secou-se in vacuo para proporcionar um sólido cor de limão. Adi cionou-se uma parte (1,00 g) deste sólido a uma mistura de te tra-hidrofurano (22 ml), de ácido clorídrico concentrado (2,8 ml) e de água (5,2 ml) e aqueceu-se a suspensão resultante ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 20 horas e depois arrefeceu-se para 20°C. Filtrou-se o sólido, lavou-se com tetra-hidrofúrano/água (2;1,2 x 10 ml) e com água (2 x 10 ml) e secou-se in vacuo a 35°C para proporcionar o composto em epígrafe (0,60 g), apresentando um espectro RMN (CDCl^) idêntico ao de uma amostra autêntica preparada como Intermediário 3 em GB-A-2195636.
Exemplo 3
5, 8,13,14-te tra-hidro-9-ace toxi-14-met il-benz/”?? ,6_7isoindolo /~2,l-b_7isoquinolina-8,13-diona
Durante 4,25 horas aqueceu-se a 70-80°C sob uma atmosfera de azoto uma mistura de 5-acetoxi-3-bromo-l,4-naft2 quinona (250 mg), de mono-hidrato de ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-4-metil-3-carboxílico (201 mg), de acetato de sódio anidro (70 mg) e de anidrido acético (1,5 ml). Removeu-se parte do solvente in vacuo e com o resíduo fez-se uma suspensão em água (20 ml) e deixou-se em repouso durante a
noite. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água (2 x 5 ml) e se cou-se in vacuo a 30°C para proporcionar um sólido (283 mg) que se verificou conter o composto em epígrafe por comparação com o espectro RMN (CDCl^) da amostra obtida no Exemplo 5 seguinte .
Exemplo 4
5.8.13.14- t et ra-hidr ο-9-hidr oxi-14-met il-benz/-”5,6_7is oindolo, / 2,l-b_7isoquinolina-8,13-diona
Durante 1 hora aqueceu^-se a 85-9O°C e durante mais outra hora a 90-73°C sob uma atmosfera de azoto uma mistura agitada de 2-bromo-5-hidroxi-l,4-naftoquinona (1,265 g), de mono-hidrato de ácido N-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-4-metil-3-carboxílico (1,186 g), de acetato de sódio a nidro (0,41 g) e de anidrido acético (9 ml). Arrefeceu-se a suspensão resultante para 20°C e filtrou-se o sólido, lavou-se com anidrido acético (1,2 ml), com acetato de etilo (1,2 ml) e cõm éter- di-isopropílico (2 x 1,2 ml), secou-se por suc ção e fez-se nova suspensão em água (5 ml). Filtrou-se a suspensão e lavou-se o filtrado com água (3x5 ml). Secou-se o sólido resultante cor de limão in vacuo para proporcionar um sólido (0,32 g) que se demonstrou conter o composto em epígra fe por comparação com o espectro RMN (CDCl^) de uma amostra autêntica preparada como Intermediário 3 em GB-A-2195636.
Exemplo 5
5.8.13.14- tetra-hidro-9-acetoxi-14-metil-benz/ 5,6_7isoindolo /”2,l-b_7isoquinolina-8,13-diona
Sob uma atmosfera de azoto agitou-se uma mistura de ácido N-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-metil-3-carboxílico (18,57 g), de 5-acetoxi-2-bromo-l,4-naftoquinona (25,0 g), de acetato de sódio (6,875 g) e de anidrido acético (75 ml) e aqueceu-se a 60°C quando todo o sólido havia sido
dissolvido. Removeu-se a fonte de calor e permitiu-se que a temperatura subisse até 85°C e depois caísse para 60°C durante 30 minutos. Completou-se a reacção aquecendo a mistura a 70-80°C durante 30 minutos e depois arrefeceu-se para 20°C e agitou-se durante 30 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se sucessivamente com anidrido acético (2 x x 6,25 ml), com acetato de etilo (12,5 ml) e com éter di-isopropílico (2 x 12,5 ml) e secou-se in vacuo a 40°C. Agitou-se o sólido resultante com água (300 ml) durante 30 minutos e cie pois recolheu-se por filtração, lavou-se com água (50 ml) e secou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o composto em epígrafe (27,3 g), Amax 243nm, E* 794; ó (CDC13) 5.22 (5-H,d, 16Hz,1H), 5.12 (5-H,d,16Hz,lH), 4.93 (14-H,q,7Hz,lH), 2.48 (OCOCH3,s,3H), 1.53 (14-CH3,d,7Hz,3H).
Exemplo 6
5,8,13,14-tetra-hidro-9-acetoxi-14-metil-benz/”5,6_7isoindolo / 2,l-b_7isoquinolino-8,13-diona
Sob uma atmosfera de azoto agitou-se uma mistura de ácido N-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-4-metil-3-carboxílico (21,8 g), de 5-acetoxi-2-cloro-l,4-naftoquinona (25,0 g), de acetato de sódio (8,2 g) e de anidrido acético (88 ml) e aqueceu-se até 60°C. Removeu-se a fonte de calor e deixou-se a temperatura subir até 105°C e depois deixou-se cair até 70°C durante 30 minutos. Completou-se a reacção aque. cendo-se a mistura a 70-80°C e depois arrefeceu-se para 20°C e agitou-se durante 30 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com anidrido acético (2 x 6,25 ml), com a cetato de etilo (12,5 ml) e com éter di-isopropílico (12,5 ml) e secou-se in vacuo a 40°C. Agitou-se o sólido resultante com água (350 ml) durante 30 minutos e depois recolheu-se por fil tração, lavou-se com água (50 ml) e secou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o composto em epígrafe (30,34 g), i ___
243nm, E^ 679, apresentando um espectro RMN (CDC13) idêntico ao da amostra obtida no Exemplo 5 anterior.
- 16 Exemplo 7
5,8,13,14-tetra-hidro-9-/iodo-acetoxi_7-14-metil-benz/—5,6_7 isoindolo/ 2,l-b_7isoquinolino-8,13-diona
Durante 1 hora aqueceu-se em banho de vapor uma mistura de ácido N-formil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinò-4-metil-3-carboxílico (220 mg), de Intermediário 2 (421 mg), de acetato de sódio (80 mg) e de anidrido acético (2 ml). Removeu-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida, disgolveu-se o resíduo em dicloro-metano (25 ml) e lavou-se a so lução resultante com uma solução aquosa a 8% de hidrogeno-car bonato de sódio (25 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio a nidro e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe (420 mg), ^(CDCl^) 8.18 (12-H,dd,8 e 2Hz, IH), 7.64 (11-H, t,9Hz,lH), 5-16 (5-H,d,16Hz,lH), 5.06 (5-H,d,16Hz,lH), 4<>87 (14-H,q,7Hz,lH), 4.08 (COCHgl,s,2H), 1.46 (CH3,d,7Hz,3H).
Exemplo 8 / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/- 5,6_7isoind£ lo/ 2,l-b_7isoquinolin-9-il_7fosfato fenil-metílico de sódio (a) 5,8,13,14-t e tra-hidro-9-hidr oxi-14-metil-benz/—5,6__7is o- indolo/-2, l-b__7is oquinolino-8,13-diona (i) Durante 17 horas agitou-se e aqueceu-se ao reflu- xo sob uma atmosfera de azoto uma suspensão do produto do Exemplo 6 anterior (62,11 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (890 ml), de ácido clorídrico concentrado (137 ml) e de água (201 ml) e removeu-se parte do solvente (400 ml) por destilação à pressão atmosférica. Agitou-se a suspensão resultante e arrefeceu-se até cerca de 5°C durante 2 horas e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano/água (2: :1, 2 x 150 ml) e secou-se in vacuo a 40°C durante 3 horas e depois a 21°C durante 48 horas para proporcionar o composto em epígrafe (47,95 g), apresentando um espectro RMN (CDCl^) i
dêntico ao de uma amostra autêntica preparada como Intermediá rio 3 em GB-A-2195636.
(ii) Â suspensão do produto do Exemplo 7 anterior (80,0 g) em tetra-hidrofurano (1,335 litros) adicionou-se égua (312 ml) e ácido clorídrico concentrado (169 ml). Agitou-se esta mistura e aqueceu-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, durante 18 horas e removeu-se parte do. solvente (550 ml) por destilação à pressão atmosférica. Agitou-se a suspensão resultante e arrefeceu-se até cerca de 5°C durante
4,5 horas e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano frio e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (48,8 g), A___ 243nm, E* 1 1022;
- __l JllElX X
Ó(CDC13) 12.98 (0H,s,lH), 5.27 (5-H,d,16Hz,lH), 5.16 (5-H, d,16Hz,lH), 4.98 (14-H,q,7Hz,lH), 1.55 (14-CH^,d,7Hz,3H).
(b) / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/~~5,6_7isoindolo/ 2,l-b_7isoquinolin-9-il_7fosfato de bis(fenil-meti_ lo) — (i) Adicionou-se U-cloro-succinimida (1,017 g) a uma solução agitada de fosfito de dibenzilo (3,3 ml) em benzeno seco (30 ml) e agitou-se a solução resultante a 20°C, removeu -se a succinimida por filtração e concentrou-se o filtrado pa ra proporcionar um volume menor (cerca de 5-10 ml). Depois utilizou-se a solução do modo seguinte:
Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo (134 mg) foi lavada livre de óleo, com éter do petróleo 40-60° (2 x 15 ml), sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se te. tra-hidrofurano seco (25 ml) ao hidreto de sódio seguindo-se a adição do produto do Exemplo 8a anterior (1,0 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml). Arrefeceu-se a solução vermelha resultante para 10°C em banho de gelo e tratou-se com uma pre. paração recente de cloro-fosfato de dibenzilo em benzeno (cer ca de 5-10 ml, ver supra). Decorridas 2 horas a 10°C deixou- 18
-se a mistura de reacção aquecer até 20°C e manteve-se a essa temperatura durante 3 horas. Diluiu-se com água (500 ml) a mistura de reacção e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 250 ml). Fez-se a secagem dos extractos orgânicos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para proporcionar um óleo verde que se dissolveu em dicloro-metano e aplicou-se a uma coluna de silica (300 g) preparada utilizando dicloro-metano/acetona (96:4). Eluiu-se esta coluna com dicloro-metano/acetona (96: :4) e recolheram-se fracções de 25 ml. Fez-se a combinação das fracções contendo o produto e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma verde (1,211 g), Amax (etanol) 244nm, E^ 743, 374nm, E* 112; ó(CDCl3) 5.20-5.40 (0ÇH2CéH5,m,4H), 5.23 (5-H,d,16Hz,lH), 5«13 (5-H,d,16Hz,lH), 4.95 (14-H,q,7Hz,lH), 1.55 (14-CH3,d, 7Hz,3H).
(ii) Adicionou-se uma solução de cloreto de sulfurilo (10,06 ml) em tolueno (28 ml) a uma solução agitada de fosfito de dibenzilo (29,5 ml) em tolueno (110 ml), sob uma atmosfera de azoto, durante 25 minutos, enquanto se mantinha a tem peratura de reacção entre 6 e 13°C. Depois de se completar a adição fez-se borbulhar azoto na mistura de reacção durante 85 minutos, tendo-se lavado depois com uma solução aquosa a 8% p/v de bicarbonato de sódio (200 ml). Fez-se a secagem da camada orgânica separada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se in vacuo (temperatura do banho cerca de 40°C) para proporcionar um óleo (37,7 g), o qual se diluiu com tolueno (37,7 ml) tendo sido utilizado do modo seguinte:
A uma solução de hidróxido de potássio a 85# (1,33 g) em tetra-hidrofurano (40 ml; passada por alumina alcalina) e de água destilada (2,64 ml) adicionou-se o produto do Exemplo 8a anterior (4 g) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Durante 10 minutos adicionou-se uma solução de cloro, fosfato de dibenzilo recentemente preparada (14,04 g, ver supra). Agitou-se a mistura de reacção durante mais 1 hora a u- 19 -
ma temperatura próxima de 20°C, diluiu-se com água destilada (160 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (2 x 25 ml). 0 extracto orgânico foi lavado com água destilada (2 x 25 ml) e depois evaporou-se para proporcionar um óleo. Este óleo cristalizou a partir de dicloro-metano (12 ml) e de éter di-isopropílico (48 ml) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido cristalino verde (6,4 g), apresentando um espectro RMN (CDGl^) idêntico ao da amostra obtida no Exemplo 8(b) (i) anterior.
(c) /~ 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/” 5,6_7- isoindolo/ 2,l-b_7isoquinolin-9-il_7fosfato fenil-metílico de sódio (i) Adicionou-se iodeto de sódio (1,551 g) a uma solu ção do produto do Exemplo 8(b)(i) anterior (5,546 g) em aceto na (100 ml) e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 1,5 horas. Evaporou-se a mistura de reacção até à secura e trituroir^se o resíduo com éter (100 ml) para proporcionar um sólido amarelo. Dissolveu-se este sólido em água (200 ml) e'ajustou-se o pH da solução para um valor entre 1 e 2 por adição de ácido clorídrico 2M. Diluiu-se a mistura resultante com égua (200 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (2 x x 400 ml). Durante o procedimento de extracção adicionou-se uma solução salina para dispersar a emulsão que se formou.
Fez-se a secagem dos exfractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para proporcionar um sólido verde. Com este sólido fez-se uma suspensão em água (300 ml) e ajustou-se o pH da suspensão para 7,0 por adição gota a gota de uma solução de hidróxido de sódio 1M. Filtrou-se a so. lução resultante e secou-se o filtrado por congelamento para proporcionar um sólido que se tratou com acetona (400 ml) e e vaporou-se até à secura para proporcionar um sólido. A trituração deste sólido com éter (200 ml) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo (4,23 g), A. (e• tanol) 244nm, E£ 679, 367nm, E^ 132; £(d6-DMS0) 5.41 (5-H,
d,16Hz,lH), 5.31 (5-H,d,16Hz,lH), 4.93 (0ÇH2C6H5,d,6Hz,2H), 4.82 (14-H,q,7Hz,lH), 1.47 (14-CH-j, d,7Hz ,3H).
(ii) Adicionou-se iodeto de sódio (1,39 g) a uma solução do produto do Exemplo 8(b)(ii) anterior (5 g) em acetona (100 ml) e fez-se o refluxo da solução resultante durante 95 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 30°C e filtrou -se. Agitou-se a solução filtrada e aqueceu-se até 5O-57°C e tratou-se com uma solução de água destilada (2,5 ml) e de ace tona (2,5 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura aproximada de 55°C durante 20 minutos, arrefeceu-se para 20°C durante 45 minutos e agitou-se a esta temperatura durante 1,5 horas. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com acetona (2 x 15 ml·) e secou-se in vácuo a 30°C para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo cristali no (4,22 g), apresentando um espectro RMN (DMSO-d^) idêntico ao da amostra obtida no Exemplo 8(c)(i) anterior.
- lâ _
Processo para a preparação de compostos de fórmula (1)
ÇH0
III
A /\_ A //\
5 “1 1 '!
• · ·' ·· (II
0OR em que OR representa um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo protegido ou um grupo 0P(0)(OCH9Ph)(OR^), em que Ph represenq ta um;grupo-fenilo e OR representa um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxilo protegido e dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (2) ch3 (2) com um composto de fórmula (3)
ο
II
X wx || !(3) 2/\/\Ζ
X ’·
III
00R ζ 12 em que OR é como definido anteriormente e X ou X é um grupo removível e o outro é um átomo de hidrogénio ou um seu sal, e subsequentemente, se desejado, remover-se qualquer grupo protéctor presente, e subsequentemente, se desejado, converter-se o composto de fórmula (1) assim obtido num seu sal.
- 2fl - · -•processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por no referido composto de fórmula (3), OR representar * um grupo aciloxi.
- 3a -
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por no composto de fórmula (3), OR representar um grupo aciloxi e por o composto de fórmula (1) obtido ser desadLa do para proporcionar um composto de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidroxilo.
- 4a -
Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado por no composto de fórmula (3), X^ 2 ou X ser um átomo de halogéneo e o outro um átomo de hidrogé nio.
- 5â
Claims (1)
- Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por no composto de fórmula (3),X representa?um átomo de halogéneo e X representar um átomo de hidrogénio.- 6a -Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a reacção entre os compostos de fórmulas (2) e (3) se efectuar na presença de um anidrido de ácido alcanóico, na presença de um tampão e a temperaturas elevadas.- 7a -Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado por,ojtampão ser acetato de sódio.- 8a -Processo de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado por a reacção entre os compostos de fórmulas (2) e (3) efectuar-se a uma temperatura compreendida entre 50° e 100°C.- 9a -Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o composto de fórmula (1) produzido ser subsequentemente separado de qualquer produto secundário.- 109 _Processo para a preparação de /”5,8,13514-tetra- 24 --hiâro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6_7iso-indolo/ 2,l-b_7iso quinolin-9-il_7fosfato de fenil-metilo ou de um seu sal, caracterizado por fazer-se reagir um composto de fórmula (2) (2) com um composto de fórmula (3)1 x 2 em que X representa um átomo de halogéneo, X representa um átomo de hidrogénio e OR representa um grupo aciloxi, por desacilar-se o produto resultante para formar-se um composto de fórmula (lb) ch30III • « ·· / \/\ / \/\ • · . -Σ >·I |l l I III • · N · ·· 'W\/\/\/\/ • · · · ·II I0 OH (lb)- 25 por fosforar-se o composto de fórmula (1b) para formar-se um composto de fórmula (lc)Z\ /\/ \ A í li „ i ií • . N · a· \ /\/\/\/%/ « · · · · (lc)0 0P(0)(OCHgPh)(OR1) e por desproteger-se o composto de fórmula (lc) para se obter /_ 5,8,13,14~tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6_7isoindolo/ 2 ,l-b_7isoquinolin-9-il__7fosfato de fenil-metilo e subsequentemente, se desejado, converter-se o /5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/—5,6_7isoindolo/—2,l-b_7isoqui nolin-9-il_7fosfato de fenil-metilo num seu sal.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na Grã-Bretanha em 7 de Janeiro de 1988, sob o ns 8800312.Lisboa, 6 de Janeiro de 1989- 26 RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOSDE 5,8,13,14-TETRA-HIDRO-BENZ/~5,6 7lS0QUINOLIN-8,13-ΡΙ0ΝΑA invenção refere-se a um processo para a prepara ção de compostos de fórmula (1)CHq0I 3II //\/\ /\/\ * · · —* **I II l I I II(D \/\/ \//\ /\ / • · · o·III
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888800312A GB8800312D0 (en) | 1988-01-07 | 1988-01-07 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT89407A PT89407A (pt) | 1990-02-08 |
| PT89407B true PT89407B (pt) | 1993-12-31 |
Family
ID=10629624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT89407A PT89407B (pt) | 1988-01-07 | 1989-01-06 | Processo para a preparacao de derivados de 5,8,13,14-tetra-hidro-benz{5,6}isoindolo {2,1-b}isoquinolin-8,13-diona |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4933457A (pt) |
| EP (1) | EP0323907A3 (pt) |
| JP (1) | JPH01213282A (pt) |
| KR (1) | KR890011883A (pt) |
| CN (1) | CN1034928A (pt) |
| AU (1) | AU607568B2 (pt) |
| DK (1) | DK3289A (pt) |
| FI (1) | FI890065A (pt) |
| GB (1) | GB8800312D0 (pt) |
| HU (1) | HUT49610A (pt) |
| NZ (1) | NZ227536A (pt) |
| PT (1) | PT89407B (pt) |
| YU (1) | YU1889A (pt) |
| ZA (1) | ZA89130B (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2845994B1 (fr) * | 2002-10-18 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1087221A (en) * | 1963-03-16 | 1967-10-18 | Geigy Uk Ltd | 12-aminonaphthindolizinediones and processes for their manufacture |
| US4029659A (en) * | 1971-03-29 | 1977-06-14 | Omnium Chimique Societe Anonyme | N-disubstituted aminoethyl esters of 11-methoxy-raubasinic acid |
| US3894029A (en) * | 1971-08-26 | 1975-07-08 | Basf Ag | Production of camptothecin and camptothecin-like compounds |
| US3903276A (en) * | 1972-03-20 | 1975-09-02 | American Home Prod | N-carboxymethyl-N-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-ones for inducing a calming effect |
| GB1459137A (en) * | 1973-05-30 | 1976-12-22 | Sandoz Ltd | Naphthoquinone derivatives |
| US4033966A (en) * | 1975-06-24 | 1977-07-05 | Kanebo, Ltd. | Novel berbine derivatives |
| US4087426A (en) * | 1976-08-16 | 1978-05-02 | Research Corporation | Oxybisberberine and a process for its production |
| FR2387229A1 (fr) * | 1977-04-13 | 1978-11-10 | Anvar | Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2436786A1 (fr) * | 1978-09-21 | 1980-04-18 | Anvar | Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments |
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| US4301285A (en) * | 1980-10-02 | 1981-11-17 | American Home Products Corporation | Sydnonimine CNS stimulants |
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| DK158666C (da) * | 1982-11-04 | 1990-11-19 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
| NO163330C (no) * | 1984-05-03 | 1990-05-09 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. |
| GB8513460D0 (en) * | 1985-05-29 | 1985-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB2210365B (en) * | 1985-05-29 | 1989-10-11 | Glaxo Group Ltd | Benz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolines |
| NO872963L (no) * | 1986-07-29 | 1988-02-01 | Glaxo Group Ltd | Isokinolinderivater. |
| DK616087A (da) * | 1986-11-27 | 1988-05-28 | Glaxo Group Ltd | Isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
-
1988
- 1988-01-07 GB GB888800312A patent/GB8800312D0/en active Pending
-
1989
- 1989-01-05 KR KR1019890000031A patent/KR890011883A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-01-05 NZ NZ227536A patent/NZ227536A/en unknown
- 1989-01-05 DK DK003289A patent/DK3289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-06 EP EP89300095A patent/EP0323907A3/en not_active Withdrawn
- 1989-01-06 JP JP64000587A patent/JPH01213282A/ja active Pending
- 1989-01-06 FI FI890065A patent/FI890065A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-01-06 YU YU00018/89A patent/YU1889A/xx unknown
- 1989-01-06 US US07/293,965 patent/US4933457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-06 ZA ZA89130A patent/ZA89130B/xx unknown
- 1989-01-06 HU HU8947A patent/HUT49610A/hu unknown
- 1989-01-06 AU AU27768/89A patent/AU607568B2/en not_active Ceased
- 1989-01-06 PT PT89407A patent/PT89407B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-07 CN CN89100094A patent/CN1034928A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT89407A (pt) | 1990-02-08 |
| FI890065A0 (fi) | 1989-01-06 |
| DK3289A (da) | 1989-07-08 |
| ZA89130B (en) | 1989-11-29 |
| FI890065A (fi) | 1989-07-08 |
| EP0323907A2 (en) | 1989-07-12 |
| GB8800312D0 (en) | 1988-02-10 |
| CN1034928A (zh) | 1989-08-23 |
| AU2776889A (en) | 1989-07-13 |
| KR890011883A (ko) | 1989-08-23 |
| NZ227536A (en) | 1991-03-26 |
| HUT49610A (en) | 1989-10-30 |
| JPH01213282A (ja) | 1989-08-28 |
| US4933457A (en) | 1990-06-12 |
| AU607568B2 (en) | 1991-03-07 |
| YU1889A (en) | 1990-06-30 |
| DK3289D0 (da) | 1989-01-05 |
| EP0323907A3 (en) | 1989-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2211978T3 (es) | Nuevos compuestos aminopirimidinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento de preparacion y su uso. | |
| Node et al. | Hard acid and soft nucleophile systems. 3. Dealkylation of esters with aluminum halide-thiol and aluminum halide-sulfide systems | |
| JP3642576B2 (ja) | モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法 | |
| JPS5854160B2 (ja) | １α，３β−ジヒドロキシステロイド−５−エンまたはその誘導体の製造方法 | |
| SE453185B (sv) | Forfarande for framstellning av optiskt aktiva antracyklinoner | |
| BR112021006710A2 (pt) | composto análogos de iludina, usos dos mesmos e métodos para sintetizar os mesmos | |
| US4973674A (en) | Chiral synthesis of anthracyclines from substituted anthraquinones | |
| EP0401800A2 (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| JPS61130284A (ja) | ハロゲノヒドロキシフラボン化合物 | |
| PT89407B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 5,8,13,14-tetra-hidro-benz{5,6}isoindolo {2,1-b}isoquinolin-8,13-diona | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| JPH021423A (ja) | ４―デメトキシ―ダウノルビシンのアグリコンである４―デメトキシダウノマイシノンの製造方法 | |
| JPS6013735A (ja) | ６―デオキシアントラサイクリノン類の製法 | |
| JPH0377179B2 (pt) | ||
| US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
| US4851399A (en) | Isoquinoline derivatives and their use as anti-cancer agents | |
| US4164503A (en) | Quinonoid intermediates from chloroprene | |
| US3380994A (en) | Coumermycin derivatives | |
| JPS6016949A (ja) | 光学的に活性なアグリコンであるｒ（−）−４デメトキシ−７−デオキシダウノマイシノンの製造法 | |
| US3882131A (en) | Process for preparing 4,4-disulphoxy-diphenyl-(2-pryidyl)-methane derivatives | |
| Seligman et al. | 6-Aroyl and 6-Aryl-2-naphthols1 | |
| US5166351A (en) | Mono-N,N-dimethyl-4-aminopyridinium sn-glycerol-3-phosphate derivatives | |
| US3822273A (en) | 4,4'-disulphoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methane derivatives | |
| JPH02180850A (ja) | ピラニルエチル―ナフタレン誘導体 | |
| JPS6314751A (ja) | １０−ヒドロキシアンスラサイクリンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19930622 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19941231 |