PT89407A - Processo para a preparacao de derivados de 5,8,13,14-tetra-hidro-benz{5,6}isoindolo {2,1-b}isoquinolin-8,13-diona - Google Patents
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Description
Descrição referente è patente de invenção de GLAXO GROUP LIMI TED, britânica, industrial e C£ mercial, com sede em Glarges House, 6-12 Clarges Street, Lon don W1Y 8DH, Inglaterra, (inven tores: Gordon Hanley Phillipps e Brian Richard Cowley, residen tes no Reino Unido), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 5,8,13,14-TETRA-HIDRO--BER2/~5,6 7IS0IND0L0/~2,1-b 7-IS0QUDT0LIN-8,13-DIONA".
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de agentes anticancerígenos e para a preparação de intermediários utilizados na síntese de agentes anti cancerígenos. A Patente Europeia EP-A-161102 e a Patente Inglesa GB-A-2195636 descrevem novos derivados de isoquinolina pos_ suindo boa actividade anticancerígena e um processo para a sua preparação. Um dos passos fundamentais para a síntese dos com postos ali descritos é a formação de um sistema de anel de 5,-8,13,14-tetra-hidrobenz/ 5,6_7isoindolo/~2,l-b__7isoquinolin--8,13-diona substituída apropriadamente. Tanto a Patente Euro peia EP-A-161102 como a Patente Inglesa GB-A-2195636 descrevem a formação de um tal sistema de anel envolvendo a reacção de 1
SttSÇS3=*5
um derivado de juglona apropriado com um ácido 1,2,3,4-tetra--hidro-isoquinolina-3-*carboxílico. Todavia esta reacção tem o inconveniente de serem necessários dois equivalentes molares do derivado de juglona por cada equivalente molar do ácido 1,-2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxílico para se conseguir que a reacção pretendida ocorra eficazmente. Além disso, os produtos da EP-A-161102 e da GB-A-2195636» incluindo os mais interessantes produtos substituidos na posição 9, são preparados a partir da própria juglona 6-hidro3Ci-l,4-naftale-no-diona) a qual é difícil de preparar e de preço de mercado muito elevado.
Descreve-se agora o novo processo para a preparação de 5»ô,13,14-tetra-hidrobenz/ 5,6_7isoindolo/ 2,l-b_7iso-quinolin-8,13-dionas substituídas na posição 9, descritas na EP-A-161102 e na GB-A-2195636. 0 processo também é muito menos dispendioso do que o processo descrito nas já referidas publicações da Patente Europeia e do Reino Unido uma vez que utiliza materiais de partida menos dispendiosos e mais fáceis de obter 'sénãõ- possível fazer reagir os dois componentes utilizados no processo em quantidades equimolares. 0 processo ac tual também pode realizar-se de um modo altamente regiospecí-fico e pode utilizar-se para a preparação dos produtos deseja dos com um bom rendimento.
Deste modo, de acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação de com postos de fórmula (1).
- 2
CH, Ο
I II ✓\/\_A/\ i í i i i í (1) \ /\ /\ /\ /\ / • '1 , '1 '·
II I
O OR /""em que OR representa um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo protegido ou um grupo 0P(0) (OGH?Ph)(OR^) (em que Ph represen ta fenilo e OR representa um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxilo protegido)_7 e seus sais, por exemplo os sais fisiolo gicamente aceitáveis, o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula (2) CH.
C02H /Λ/\/ (2) V/ \ ./
NCHO com uma 1,4-naftoquinona substituída de fórmula (3) 0 (3) \/\/'\ « · «
11 11 I /\ A /
0 OR (em que OR possui a significação anterior e um dos radicais - 3 -
1 2 X e X representa um grupo removível e o outro representa um átomo de hidrogénio) ou um sal correspondente e, posteriormen te, se desejado, remove-se qualquer grupo de protecção hidro-xilo presente e subsequentemente, se desejado, converte-se o composto de fórmula (1) assim obtido num seu sal. A reacção entre os compostos de fórmulas (2) è (3) efectua-se convenientemente na presença de um agente de desidratação tal como um anidrido de ácido alcanóico (por e-xemplo anidrido acético), de preferência na presença de um tampão como um sal de um ácido fraco, por exemplo carboxilato de sódio (por exemplo acetato de sódio ou propionato de sódio) e a uma temperatura elevada (por exemplo entre 50°C e 100°C). A reacção pode ocorrer na presença de um solvente aprótico adequado tal como um éter (por exemplo dioxano), de um hidrocarboneto halogenado (por exemplo 1,1,1-tricloro-eta-no) ou de uma__amida (por exemplo N,N-dimetil-f ormamida). Contudo, quando se utiliza um anidrido de ácido alcanóico, este também constitui convenientemente o solvente para a reacção. 0 termo "grupo removível" associado à fórmula (3) pode significar qualquer grupo ou átomo removível adequado, por exemplo, um átomo de halogeneo tal como o cloro ou o bromo ou um grupo hidroxilo, alcoxi (por exemplo alcoxi(C^-Cg) tal como metoxi), aciloxi (por exemplo alcanoiloxi (Cg-C^) tal como acetoxi) ou aril-ou alcano-sulfoniloxi (por exemplo fenil-sulfoniloxi opcionalmente substituído como tosiloxi ou alcano(C,-C/-)-sulfoniloxi tal como o mesoloxi). Contudo, de o 12 preferência um dos radicais X e X representa um átomo de hia logeneo e o outro representa um átomo de hidrogénio.
Quando 0R ou OR"1- representar um grupo hidroxilo protegido o grupo de protecção pode ser qualquer grupo de pr£ tecção hidroxilo convencional, por exemplo conforme descrito - 4 -
em "Protective Groups in Organic Chemistry" Ed. J. P. W.
McOmie (Plenum Press 1973) ou "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981). Quando OR representar um grupo hidroxilo protegido este é con venientemente um grupo aciloxi (por exemplo alcanoiloxi (CD--G^) tal como acetoxi ou halometil-carboniloxi). Quando OR re presentar um grupo hidróxilo protegido este é convenientemente um grupo fenil-alquilo(C^-C^) tal como um grupo benziloxi.
Num aspecto particularmente preferido do processo, X^ representa um átomo de halogeneo (por exemplo um átomo de bromo ou, mais preferencialmente, um átomo de cloro) e X representa um átomo de hidrogénio. Quando X^ representar um áto mo de halogeneo e X representar um átomo de hidrogénio, a re, acção desenvolve-se de um modo extremamente regiospecífico p,a ra proporcionar quase exclusivamente os desejados compostos substituidos na posição 9, de fórmula (1). Muitas das reacções descritas na EP-A-161102 geram simultaneamente derivados subs tituidps ,na_po.sição 9 e na posição 12. Deste modo, a natureza altamente regiospecífica deste aspecto do processo da presente invenção representa uma vantagem adicional sobre o processo descrito na EP-A-161102 e na GB-A-2195636 anteriormente referidas o
Todavia, quando se prepara uma mistura de derivados substituídos nas posições 9 e 12 de acordo com o processo da presente invenção, é possível obter os desejados compostos substituídos na posição 9 de fórmula (1) por técnicas de septi ração convencionais, tais como a cromatografia, utilizando por exemplo gel de silica ou por cristalização. 0 processo actual proporciona um método particularmente conveniente para a preparação de compostos de fórmula (1) em que OR representa um grupo aciloxi (por exemplo ac£ toxi ou halometil-carboniloxi). 0 composto correspondente de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidroxilo prepara-
-se preferencialmente por desacilação de um composto de fórmu la (1) em que OR representa aciloxi (por exemplo acetoxi ou halometil-carboniloxi) preparado a partir de compostos adequji dos de fórmulas (2) e (3) de acordo com o processo actual.
Os compostos de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidróxilo ou um grupo eciloxi constituem intermediários essenciais na síntese do importante agente anti-cancerí-geno fenil-metilo, ácido 518,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13--dioxobenz/-”"5,6_7isoindolo/1”2 ,l-b_7isoquinolin-9-il__7f osf óri-co (a seguir designado como 'Composto A'), um composto de fór mula (1) em que OR representa 0P(0)(0CH2Ph)(OH), e seus sais fisiologicamente aceitáveis, especialmente o sal de sódio.
Deste modo, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se um processo de passos múlti pios para a preparação do Composto A e dos seus sais fisblogi camente aceitáveis, constituindo o referido processo em fezer reagir-um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (3) (em que X e X possuem as significações anteriores e OR representa um grupo hidroxilo protegido, por exemplo um grupo aciloxi tal como o acetoxi ou halometil-carboniloxi), sob con dições anteriormente descritas, para proporcionar um composto de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidróxilo protegido, seguindo-se a desprotecção (por exemplo desacilação), fosforilação e desprotecção, por exemplo conforme descrito em "Via 1" descrita a seguir, para proporcionar o composto desejado, o Composto A ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente in venção proporciona-se um processo de passos múltiplos para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologicamente a- ceitáveis constituindo o referido processo em fazer reagir um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (3) (em 1 2 que X e X possuem as significações anteriores e OR represen - 6 - 1 ta um grupo hidróxilo) sob as condições anteriormente descri- 525ST*ç?3ee3e, tas, para proporcionar um composto de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidroxilo, seguindo-se a fosforilação e desprotecção, por exemplo conforme descrito em "Via 2" descri ta e seguir, para proporcionar o composto pretendido, o Compos to A ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Também é possível preparar o Composto A e os seus sais fisiologicamente aceitáveis em dois passos, a partir de um composto de fórmula (2) e de um composto de fórmula (3) em que OR representa 0P(0) (OCH^Ph) (OR·1-) (em que X1 e X^ possuem c 1 as significações anteriores e OR representa um grupo hidróxi lo protegido). Deste modo, de acordo com outro aspecto adici£ nal da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologicamente acei táveis constituindo o referido processo em fazer reagir um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (3) em que OR representa 0P(0)(OCH^Ph)(OR^) (em que X^ e X^ possuem as significações anteriores e OR representa um grupo hidroxilo protegjtdo), sob as condições anteriormente descritas, para proporcionar um composto de fórmula (1) em que OR representa OPÍOKOCHgPh)(OR·*-) em que OR^ representa um grupo hidróxilo protegido, seguindo-se a desprotecção, por exemplo conforme descrito em "Via 3" a seguir descrita, para proporcionar o composto desejado, o Composto A ou um seu sal fisiologicamente aceitável. A "Via 1" indicada a seguir / em que nas fórmulas (3) e (la) o grupo OR representa um grupo hidroxilo protegi-do_7proporciona um método muito conveniente para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Um método particularmente preferido para a preparação do Composto A e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis implica a "Via 1" indicada a seguir, em que o passo inicial (i) se efeçi tua utilizando um composto de fórmula (3) em que X^" represen-ta um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de cloro, X representa um átomo de hidrogénio e OR representa um grupo a-ciloxi, especialmente acetoxi. - 7 -
Via 1 (2) + (3)
(ϋ)
v
Composto A ou um seu sal (especialmente o sal de sódio) - 8 -
Via 2 Ο \/\/\ (2) +
O OH (i) _ N (iii) (iv) > (1b)-* (1c)-► Composto A ou um seu sal (especialmente o sal de sódio)
Via 3 0
(2) + II II I • · 0χ2/ \/ V (i) -* (1c) (iv) -» 0 OPÍOHOCHgPhKOR1)
Composto A ou um seu sal (e£ pecialmente o sal de sódio)
Pode efectuar-se o passo (i) utilizando as condições anteriormente descritas para a preparação de compostos de fórmula (1) a partir de compostos de fórmulas (2) e (3).
Pode efectuar-se o passo (ii) utilizando a metodjD logia normalizada para a remoção de grupos de protecção hidr£ xi. Assim, por exemplo, quando OR representar um grupo acilo-xi tal como acetoxi ou halometil-carboniloxi, pode efectuar-se a desprotecção para proporcionar o composto 9-hidroxi de fórmula (lb) por hidrólise, utilizando por exemplo hidrólise áci da com um ácido mineral aquoso (por exemplo ácido clorídrico - 9 -
aquoso) ou com um ácido orgânico (por exemplo ácido trifluor<> -acético). Ê possível efectuar os passos (iii) e (iv) sob as condições gerais descritas na GB-A-2195636. Deste modo, o pa£ so (iii) pode implicar a reacção de um composto de fórmula (lb) com um halofosfato HalP(0)(0CH2Ph)(OR^) ou com um piro-fosfato (R10)(PhGH20)(0)P-0-P(0)(0CH2Ph)(0R1) (em que OR1 pos sui as significações anteriormente definidas e representa con venientemente benziloxi e Hal representa um átomo de halogé-neo, por exemplo cloro) na presença de uma base, por exemplo de um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, de um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo carbonato de potássio ou de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxido de potássio, convenientemente num solvente inerte tal como um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, opcionalmente contendo também alguma água, um hidrocarboneto aromático, por exemplo._ toluenp ou uma cetona, por exemplo acetona, ou uma mistura de tais solventes. A reacção pode efectuar-se convenientemente a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C, por exemplo 20°C. Pode efectuar-se o passo (iv) fazendo reagir o composto de fórmula (lc) com um nucleofilo, por exemplo um ião de halogeneto tal como um ião de iodeto (obtido, por exemplo, a partir de um halogeneto de metal alcalino tal como o iodeto de sódio) ou com um halogeneto de amónio quaternário tal como iodidrato de trietil-amina num solvente inerte como a cetona (por exemplo acetona ou butan-2-ona), opcionalmente contendo também alguma água, ou com uma amida substituida (por exemplo dimetil-formamida). A reacção pode efectuar-se a qualquer temperatura adequada, por exemplo no intervalo entre -10°C e +100°C. Quando se utilizar um halogeneto de metal alcalino (por exemplo iodeto de sódio) prepara-se o sal de metal apropriado do Composto A (por exemplo o sal de sódio). 0 Composto A pode formar sais com bases. Os Exem- - 10
de sais do Composto A englobam os sais de metais alcalinos tais como os sais de lítio, sódio ou potássio, sais de amina, por exemplo sais de amónio e de mono-, di- ou tri-amónio sub£ tituido, por exemplo sais de trietil-amónio e sais de aminoácido, por exemplo sais de arginina. Os sais de sódio são particularmente úteis. Quando se preparar o Composto A na forma de ácido, é possível obter um sal correspondente por meios convencionais, por exemplo por adição de uma base que proporcione o catião necessário, por exemplo hidróxido de sódio ou um carboxilato de metal alcalino tal como um carboxilato de sódio (por exemplo 2-etil-hexanoato de sódio). Assim,é possível preparar um sal do composto A tratando o Composto A com uma base adequada num solvente como a água, um éter, por exem pio tetra-hidrofurano, ou um álcool, por exemplo álcool iso-propílico, ou uma mistura sua. Pode efectuar-se a reacção con venientemente à temperatura ambiente. Em alternativa, pode ob ter-se um sal do Composto A tratando um composto adequado de fórmula (1c) com um halogeneto de metal alcalino (por exemplo iodeto de lítio, iodeto de sódio ou iodeto de potássio) num solvente adequado como a água ou uma cetona (por exemplo acetona ou butan-2-ona) ou uma mistura sua, convenientemente à temperatura ambiente. Pode obter-se um sal de aminoácido do Composto A tratando o Composto A com um aminoácido, por exemplo mono-hidrato de L-arginina em água, à temperatura ambiente. E possível converter um sal do Composto A noutro sal dife_ rente, por exemplo num sal fisiologicamente aceitável, por permuta iónica utilizando meios convencionais. 0 Composto de fórmula (2) é um composto conhecido descrito na EP-A-161102, Os compostos de fórmula (3) ou são compostos conhecidos descritos por "S.W. Heinzmann e J. R. Grunwell em Tetrahedron Letters, 1980, 21 (45), 4305-8 ou por R, H. Thomson em J. Org. Chem., 1948, 13, 371-383" ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos utilizando mé todos análogos aos ali descritos o
Os seguintes Exemplos não limitativos ilustram a 11
presente invenção. Todas as temperaturas estão em °C. Salvo quando especificado de outro modo, todos os dados de espectros UV se relacionam com soluções em metanol dos compostos em estudo e todas as proporções são em volume.
Intermediário 1 /“^-cloro-l^-dioxonaft-S-i^Zfosfato de bis (fenil-metilo)
Tratou-se uma solução agitada de 2-cloro-5-hidro-xi-1,4-naftoquinona (834 mg) em acetona (70 ml) com clorofosjh to de dibenzilo (2,25 g) e com carbonato de potássio (3,51 g) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se vigorosamente a mistura e·aqueceu-se a 50°C durante 15 minutos e depois manteve-se a 50-55°C durante mais 45 minutos. Filtrou-se a mistura arrefecida e evaporou-se o filtrado para proporcionar um óleo castanho. Pez-se a cromatografia deste óleo em gel de silica (cerca de 50 g), eluindo com dicloro-metano/acetona (96:4), para proporcionar um sólido amarelo alaranjado. Purificou-se este SO'lidò-pb!r trituração repetida com éter di-isopropílico para proporcionar o composto em epígrafe (1,02 g), λιηΒΧ 268nm, E3 306; $(CDCl3) 8.02 (8-H,d,6Hz,lH), 5.31 e 5.21 (CéH5CH2,q,llHz,d,8Hz,3JP,4H).
Intermediário 2 2-bromo-5-/~iodo-acetoxi_7-l,4-naftoquinona
Arrefeceu-se para 5°C uma solução de 2-bromo-5-hi droxi-1,4-naftoquinona (3,6 g) em acetona (36 ml) e adicionou -se cloreto de cloro-acetilo (1,69 ml). Adicionou-se trietil--amina (2,96 ml) durante 15 minutos mantendo-se a temperatura a 5°C e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Completou-se a reacção por adição de mais cloreto de cloro-acetilo (0,34 ml) e depois adicionou-se mais uma porção de trietil-amina (0,6 ml) durante 5 minutos. Agitou-se a mistura durante 10 mi nutos e depois verteu-se em água (360 ml). Recolheu-se o pre- - 12
cipitado por filtração, lavou-se com água (2 x 25 ml), secou--se por sucção durante 2 horas e depois dissolveu-se novamen-te em acetona (37 ml). Adicionou-se iodeto de sódio (2,1 g) e agitou-se a solução sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas a 20°C e depois verteu-se em água (300 ml). Deixou-se a mistura em repouso durante 30 minutos e recolheu-se o finç precipitado por filtração, lavou-se com água (10 ml) e secou--se in vacuo a 40°C para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido castanho (1,0 g), ^(CDCl^) 8.18 (8-H, dd,9 e 2Hz, 1H), 7.81 (7-H,t,10Hz,1H), 7.48 (6-H,dd,10 e 2 Hz, 1H), 7»39 (3-H,s,1H), 4.10 (C0CH2I,s,2H)e
Exemplo 1 /~5,8,13,14-tetra-hidro-l4-met il-8,13-dioxobenz/""5,6_7isoindo lo/""2,l-b_7isoquinolin-9-il_7fosfato de bis(fenil-metil)
Durante 45 minutos aqueceu-se a 70-80°C sob uma atmosfera de azoto uma mistura do intermediário 1 (469 mg), de monò-hidrato de ácido N-formil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoqui-nolino-4-metil-3-carboxílico (237 mg), de acetato de sódio a-nidro (82 mg) e de anidrido acético (2 ml) e depois aqueceu--se a 80-82°C durante mais 4,5 horas. Evaporou-se a mistura arrefecida in vacuo e triturou-se o resíduo com água (25 ml). Dissolveu-se a goma resultante em dicloro-metano (10 ml). Extraiu-se a fase aquosa com dicloro-metano (10 ml) e lavou-se com água (2 x 10 ml) o extracto orgânico combinado e evaporou -se in vacuo. Dissolveu-se a goma viscosa residual em dicloro -metano (1,5 ml) e diluiu-se a solução lentamente com éter di. -isopropílico (6 ml). A separação de alguns dos cristais amarelos resultantes por filtração seguida pela lavagem com éter di-isopropílico (2 x 3 ml) e a secagem in vacuo proporcionaram o composto em epígrafe (93 mg), Amax 244nm, E^ 739, apresentando um espectro RMN idêntico (CDCl^) ao de uma amostra autêntica preparada como intermediário 5a na GB-A-2195636. - 13 -
Exemplo 2 5,8,13,14-tetra-hidro-9-hidroxi-14-metil-benz/ 5,6_7isoindolo 2,l-b_7is oquinolina-8,13-diona
Durante 1,5 horas aqueceu-se a 80-85°C uma mistura de 2-cloro-5-hidroxi-l,4-naftoquinona (1,043 g), de mono--hidrato de ácido N-formil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino--4-metil-3-carboxílico (1,186 g), de acetato de sódio anidro (410 mg) e de anidrido acético (9 ml). Arrefeceu-se para 21°0 a suspensão resultante e filtrou-se o sólido, lavou-se com a-nidrido acético (1,2 ml), com acetato de etilo (1,2 ml), com éter di-isopropílico (2 x 1,4 ml) e com água (3x5 ml) e secou-se in vacuo para proporcionar um sólido cor de limão. Adi cionou-se uma parte (1,00 g) deste sólido a uma mistura de te tra-hidrofurano (22 ml), de ácido clorídrico concentrado (2,8 ml) e de água (5,2 ml) e aqueceu-se a suspensão resultante ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 20 horas e depois arrefeceu-se para 20°C. Filtrou-se o sólido, lavou-se com te-tra-hidrofurano/água (2;1,2 x 10 ml) e com água (2 x 10 ml) e secou-se in vacuo a 35°C para proporcionar o composto em epígrafe (0,60 g), apresentando um espectro RMN (CDCl^) idêntico ao de uma amostra autêntica preparada como Intermediário 3 em GB-A-2195636.
Exemplo 3 5,8,13,14-tetra-hidro-9-acetoxi-14-metil-benz/”" 5,6_7isoindolo £~2,l-b_7isoquinolina-8,13-diona
Durante 4,25 horas aqueceu-se a 70-80°C sob uma atmosfera de azoto uma mistura de 5-acetoxi-3-bromo-l,4-nafto quinona (250 mg), de mono-hidrato de ácido 1,2,3,4-tetra-hi-dro-isoquinolino-4-metil-3-carboxílico (201 mg), de acetato de sódio anidro (70 mg) e de anidrido acético (1,5 ml). Removeu-se parte do solvente in vacuo e com o resíduo fez-se uma suspensão em água (20 ml) e deixou-se em repouso durante a - 14 -
noite. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água (2 x 5 ml) e se. cou-se in vacuo a 30°C para proporcionar um sólido (283 mg) que se verificou conter o composto em epígrafe por comparação com o espectro RMN (CDCl^) da amostra obtida no Exemplo 5 seguinte .
Exemplo 4 5,8,13,14-t etra-hidrο-9-hidroxi-14-met il-benz/—5,6_7is oindol£ / 2,l-b_7isoquinolina-8,13-diona
Durante 1 hora equeceu^se a 85-90°C e durante mais outra hora a 90-73°C sob uma atmosfera de azoto uma mistura agitada de 2-bromo-5-hidroxi-l,4-naftoquinona (1,265 g)» de mono-hidrato de ácido N-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoqui-nolino-4-metil-3-carboxílico (1,186 g), de acetato de sódio £ nidro (0,41 g) e de anidrido acético (9 ml). Arrefeceu-se a suspensão resultante para 20°C e filtrou-se o sólido, lavou--se com anidrido acético (1,2 ml), com acetato de etilo (1,2 ml) e"TTorii étbr' di-isopropílico (2 x 1,2 ml), secou-se por suç ção e fez-se nova suspensão em água (5 ml). Piltrou-se a suspensão e lavou-se o filtrado com água (3x5 ml). Secou-se o sólido resultante cor de limão in vacuo para proporcionar um sólido (0,32 g) que se demonstrou conter o composto em epígra fe por comparação com o espectro RMlí (CDCl^) de uma amostra autêntica preparada como Intermediário 3 em GB-A-2195636.
Exemplo 5 5,8,13,14-tetra-hidro-9-acetoxi-14-metil-benz/ 5 *6_7isoindolo, Γ"2 ,l-b_7isoquinolina-8,13-diona
Sob uma atmosfera de azoto agitou-se uma mistura de ácido N-formil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-metil-3--carboxílico (18,57 g), de 5-acetoxi-2-bromo-lf4-naftoquinona (25,0 g), de acetato de sódio (6,875 g) e de anidrido acético (75 ml) e aqueceu-se a 60°C quando todo o sólido havia sido - 15 -
dissolvido. Removeu-se a fonte de calor e permitiu-se que a temperatura subisse até 85°G e depois caisse para 60°C durante 30 minutos. Completou-se a reacção aquecendo a mistura a 70-80°C durante 30 minutos e depois arrefeceu-se para 20°C e agitou-se durante 30 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se sucessivamente com anidrido acético (2 x x 6,25 ml), com acetato de etilo (12,5 ml) e com éter di-iso-propílico (2 x 12,5 ml) e secou-se in vacuo a 40°C. Agitou-se o sólido resultante com água (300 ml) durante 30 minutos e de. pois recolheu-se por filtração, lavou-se com água (50 ml) e secou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o composto em epígrafe (27,3 g), Amax 243nm, E* 794; δ (CDC13) 5.22 (5-H,d, l6Hz,lH), 5.12 (5-H,d,l6Hz,1H), 4.93 (14-H,q,7Hz,lH), 2.48 (OCOGH3,s,3H), 1.53 (14-CH3,d,7Hz,3H).
Exemplo 6 5,8,13,14-tetra-hidro-9-acetoxi-14-metil-benz/—5,6_7isoindolo / 2,l-b_7isoquinolino-8,l3-diona
Sob uma atmosfera de azoto agitou-se uma mistura de ácido lí-formil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-4-metil-3--carboxílico (21,8 g), de 5-acetoxi-2-cloro-l,4-naftoquinona (25,0 g), de acetato de sódio (8,2 g) e de anidrido acético (88 ml) e aqueceu-se até 60°C. Removeu-se a fonte de calor e deixou-se a temperatura subir até 105°C e depois deixou-se cair até 70°C durante 30 minutos. Completou-se a reacção aque cendo-se a mistura a 70-80°C e depois arrefeceu-se para 20°C e agitou-se durante 30 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com anidrido acético (2 x 6,25 ml), com a cetato de etilo (12,5 ml) e com éter di-isopropílico (12,5 ml) e secou-se in vacuo a 40°C. Agitou-se o sólido resultante com água (350 ml) durante 30 minutos e depois recolheu-se por fil tração, lavou-se com água (50 ml) e secou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o composto em epígrafe (30,34 g), \ -i *\ ΠΙαλ 243nra, 679, apresentando um espectro RMN (CDG13) idêntico [ ao da amostra obtida no Exemplo 5 anterior. - 16 -
Exemplo 7 5,8,13,14-tetra-hidro-9-/~"iodo-acetoxi_7-14-metil-benz/ 5, 6_7-isoindolo/-2 ,l-b_7isoquinolino-8,13-diona
Durante 1 hora aqueceu-se em banho de vapor uma mistura de ácido N-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinò-4--metil-3-carboxílico (220 mg), de Intermediário 2 (421 mg), de acetato de sódio (80 mg) e de anidrido acético (2 ml). Removeu-se 0 solvente por evaporação sob pressão reduzida, dis-solveu-se o resíduo em dicloro-metano (25 ml) e lavou-se a so luçSo resultante com uma solução aquosa a 8$ de hidrogeno-car bonato de sódio (25 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio a nidro e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe (420 mg), ^(CDC^) 8.18 (12-H,dd,8 e 2Hz, 1H), 7.64 (11-H, t,9Hz,lH), 5.16 (5-H,d,l6Hz,lH), 5.06 (5-H,d,l6Hz,lH), 4«87 (14-H,q,7Hz,lH), 4.08 (C0CH2I,s,2H), 1.46 (CH3,d,7Hz,3H).
Exemplo 8 / 5,8,Í3,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/_ 5,6_7isoind£ lo/~2,l-b_7isoquinolin-9-il_7fosfato fenil-metílico de sódio (a) 5,8,13,14-tetra-hidro-9-hidroxi-14-metil-benz/—5,6__7iso- indolo/-2 ,l-b_7isoquinolino-8,13-diona (i) Durante 17 horas agitou-se e aqueceu-se ao reflu xo sob uma atmosfera de azoto uma suspensão do produto do E-xemplo 6 anterior (62,11 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (890 ml), de ácido clorídrico concentrado (137 ml) e de égua (201 ml) e removeu-se parte do solvente (400 ml) por destilação à pressão atmosférica. Agitou-se a suspensão resultante e arrefeceu-se até cerca de 5°C durante 2 horas e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano/égua (2: :1, 2 x 150 ml) e secou-se in vacuo a 40°G durante 3 horas e depois a 21°C durante 48 horas para proporcionar o composto . em epígrafe (47,95 g)« apresentando um espectro RUT (CDCI3) i - 17 -
dêntico ao de uma amostra autêntica preparada como Intermediá rio 3 em GB-A-2195636. (ii) À suspensão do produto do Exemplo 7 anterior (80,0 g) em tetra-hidrofurano (1,335 litros) adicionou-se á-gua (312 ml) e ácido clorídrico concentrado (169 ml). Agitou--se esta mistura e aqueceu-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, durante 18 horas e removeu-se parte do. solvente (550 ml) por destilação à pressão atmosférica. Agitou-se a suspensão resultante e arrefeceu-se até cerca de 5°C durante 4,5 horas e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano frio e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (48,8 g), Amax 243nm, 1022; 6(CDC13) 12.98 (OH,s,1H), 5.27 (5-H,d,l6Hz,lH), 5.16 (5-H, d,l6Hz,lH), 4.98 (14-H,q,7Hz,lH), 1.55 (l4-CH3,d,7Hz,3H). (b) /""5,8,13,14-tetr a-hidro-14-met il-8,13-dioxobenz/""5,6 _7- isoindolo/""2 ,l-b—7isoquinolin-9-il_7fosfato de bis(fenil-meti^ lo) ._____ (i) Adicionou-se N-cloro-succinimida (1,017 g) a uma solução agitada de fosfito de dibenzilo (3,3 ml) em benzeno seco (30 ml) e agitou-se a solução resultante a 20°C, removeu -se a succinimida por filtração e concentrou-se o filtrado pa ra proporcionar um volume menor (cerca de 5-10 ml). Depois u-tilizou-se a solução do modo seguinte:
Uma dispersão a 60# de hidreto de sódio em óleo (134 mg) foi lavada livre de óleo, com éter do petróleo 40--60° (2 x 15 ml), sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se te tra-hidrofurano seco (25 ml) ao hidreto de sódio seguindo-se a adição do produto do Exemplo 8a anterior (1,0 g) em tetra--hidrofurano seco (100 ml). Arrefeceu-se a solução vermelha resultante para 10°C em banho de gelo e tratou-se com uma pre paração recente de cloro-fosfato de dibenzilo em benzeno (cer ca de 5-10 ml, ver supra). Decorridas 2 horas a 10°C deixou- - 18
-se a mistura de reacção aquecer até 20°C e manteve-se a essa temperatura durante 3 horas. Diluiu-se com égua (500 ml) a mistura de reacção e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 250 ml). Fez-se a secagem dos extractos orgânicos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para proporcionar um óleo verde que se dissolveu em dicloro-metano e aplicou-se a uma coluna de silica (300 g) preparada utilizando dicloro-metano/acetona (96:4). Eluiu-se esta coluna com dicloro-metano/acetona (96: :4) e recolheram-se fracções de 25 ml. Fez-se a combinação das fracções contendo o produto e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma verde (1,211 g), Ama3c (etanol) 244nm, 743, 374nm, E^ 112* <5(CDC13) 5.20-5.40 (OÇH2C6H5,m,4H), 5.23 (5-H,d,l6Hz,lH), 5.13 (5-H,d,l6Hz,lH), 4.95 (l4-H,q,7Hz,lK), 1.55 (14-0H3,d, 7Hz,3H). (ii) Adicionou-se uma solução de cloreto de sulfurilo (10,06 ml) em tolueno (28 ml) a uma solução agitada de fosfi-to de dibenzilo (29,5 ml) em tolueno (110 ml), sob uma atmosfera dé azoto, durante 25 minutos, enquanto se mantinha a tem peratura de reacção entre 6 e 13°C. Depois de se completar a adição fez-se borbulhar azoto na mistura de reacção durante 85 minutos, tendo-se lavado depois com uma solução aquosa a 8% p/v de bicarbonato de sódio (200 ml). Fez-se a secagem da camada organica separada sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se in vacuo (temperatura do banho cerca de 40°C) para proporcionar um óleo (37,7 g), o qual se diluiu com tolueno (37,7 ml) tendo sido utilizado do modo seguinte: A uma solução de hidróxido de potássio a 85% (1,33 g) em tetra-hidrofurano (40 ml; passada por alumina alcalina) e de água destilada (2,64 ml) adicionou-se o produto do Exemplo 8a anterior (4 g) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Durante 10 minutos adicionou-se uma solução de cloro fosfato de dibenzilo recentemente preparada (14,04 g, ver supra). Agitou-se a mistura de reacção durante mais 1 hora a u- - 19 -
ma temperatura próxima de 20°C, diluiu-se com água destilada (l60 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (2 x 25 ml). 0 ex-tracto orgânico foi lavado com água destilada (2 x 25 ml) e depois evaporou-se para proporcionar um óleo. Este óleo cristalizou a partir de dicloro-metano (12 ml) e de éter di-iso-propílico (48 ml) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido cristalino verde (6,4 g)» apresentando um espectro RMN (CDCl^) idêntico ao da amostra obtida no Exemplo 8(b) (i) anterior. (c) /~5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/ 5,6_7-isoindolo/-2,l-b_7isoquinolin-9-il_7fosfato fenil-metílico de sódio (i) Adicionou-se iodeto de sódio (1,551 g) a uma solu ção do produto do Exemplo 8(b)(i) anterior (5,546 g) em aceto na (100 ml) e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 1,5 horas. Evaporou-se a mistura de reacção atá à secura e triturou=se o resíduo com éter (100 ml) para proporcionar um sólido amarelo. Dissolveu-se este sólido em égua (200 ml) e'ajustou-se 0 pH da solução para um valor entre 1 e 2 por adição de ácido clorídrico 2M. Diluiu-se a mistura resultante com água (200 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (2 x x 400 ml). Durante o procedimento de extracção adicionou-se uma solução salina para dispersar a emulsão que se formou. Fez-se a secagem dos exlractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para proporcionar um sólido verde. Com este sólido fez-se tuna suspensão em água (300 ml) e ajustou-se o pH da suspensão para 7,0 por adição gota a gota de uma solução de hidróxido de sódio 1M. Piltrou-se a sjd lução resultante e secou-se o filtrado por congelamento para proporcionar um sólido que se tratou com acetona (400 ml) e e vaporou-se até à secura para proporcionar um sólido. A trituração deste sólido com éter (200 ml) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo (4,23 g), Λ (e- -I -| Π1ΒΧ • tanol) 244nm, E£ 675, 367nm, E:[ 132; £(d6-DMS0) 5.41 (5-H, - 20 -
d,l6Hz,lH), 5.31 (5-H,d,l6Hz,lH), 4.93 (OÇHgC^ ,d,6Hz,2H), 4.82 (14-H,q,7Hz,lH), 1.47 (14-CH3,d,7Hz,3H). (ii) Adicionou-se iodeio de sódio (1,39 g) a uma solu ção do produto do Exemplo 8(b)(ii) anterior (5 g) em acetona (100 ml) e fez-se o refluxo da solução resultante durante 95 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 30°C e filtrou -se. Agitou-se a solução filtrada e aqueceu-se até 50-57°C e tratou-se com uma solução de água destilada (2,5 ml) e de ace tona (2,5 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura aproximada de 55°C durante 20 minutos, arrefeceu-se para 20°C durante 45 minutos e agitou-se a esta temperatura durante 1,5 horas. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com acetona (2 x 15 ml) e secou-se in vacuo a 30°C para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo cristali no (4,22 g), apresentando um espectro RMN (DMSO-d^) idêntico ao da amostra obtida no Exemplo 8(c)(i) anterior.
- 21 -
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES - 1« - Processo para a preparação de compostos de fórmu- la (1) CH- /· · · .· A/\ /\/\ • · -. · · 11 I 1 I II (1) \/ \/ \ / \./ \ / • * ·' · · II I 0 OR em que OR representa um grupo hidroxilo, um grupo hidroxilo protegido ou um grupo 0P(0) (OCH^Ph) (OR·*"), em que Ph represen- 1 ^ ta umrgrupo-fenilo e OR representa um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxilo protegido e dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (2) CH. A / V Ç02H (2) • · NCHO \ / \/ com um composto de fórmula (3) - 22 (3) ο \/\/\ « « II II I */\/\/ Ο 0R χ 1 2 em que OR é como definido anteriormente e X ou X é um grupo removível e o outro é um átomo de hidrogénio ou um seu sal, e subsequentemente, se desejado, remover-se qualquer grupo pro-tèctor presente, e subsequentemente, se desejado, converter-se o composto de fórmula (1) assim obtido num seu sal. - 2* - t—-p—ocesgo de acor^0 COía a reivindicação 1, caract<3 rizado por no referido composto de fórmula (3), OR representar um grupo aciloxi. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caract£ rizado por no composto de fórmula (3), OR representar um grupo aciloxi e por o composto de fórmula (1) obtido ser desadha do para proporcionar um composto de fórmula (1) em que OR representa um grupo hidroxilo. - 4a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado por no composto de fórmula (3), X^ ou X ser um átomo de halogéneo e o outro um átomo de hidrogé nio. - 23 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por no composto de fórmula (3)i T o Xx representar um átomo de halogéneo e Jr representar um átomo de hidrogénio. - 6a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a reacção entre os compostos de fórmulas (2) e (3) se efectuar na presença de um ani-drido de ácido alcanóico, na presença de um tampão e a tempe- raturas elevadas. - 7« - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado ,porr ojtampSo ser acetato de sódio. - 8fl - Processo de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado por a reacção entre os compostos de fórmulas (2) e (3) efectuar-se a uma temperatura compreendida entre 50° e 100°C. - 9a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o composto de fórmula (1) produzido ser subsequentemente separado de qualquer produto secundário. - 10a - Processo para a preparação de / 5,8,13,14-tetra- - 24 -li -hiâro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~5,6_7iso-indolo/—2, l-b__7iso-quinolin-9-il__7f osf at o de fenil-metilo ou de um seu sal, ca-racterizado por fazer-se reagir um composto de fórmula (2) CH- /\/\/ C02H (2) ·. · HOHO \/\ / com um composto de fórmula (3) 0 X 1 ! . \ / \/\ (3) - ·-- A \/ \/ « | 0 OR 1 * 2 em que X representa um átomo de halogéneo, X representa um átomo de hidrogénio e OR representa um grupo aciloxi, por de- sacilar-se o produto resultante para formar-se um composto de fórmula (1b) CH. 0 I I /\ A _ A A i i ϊ—í i 5 Ub> • ; N · ; \/\/\/\/\/ • « . * · 0 OH - 25 - por fosforar-se o composto de fórmula (1b) para formar-se um composto de fórmula (lc) CH. 0 li /\ / \ / \ / \ H \/\/\/\/\/ (lo) 0 0P(0) (OCí^Ph) (OR1) e por desproteger-se o composto de fórmula (lc) para se obter (_ 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6_7isoin~ dolo/ 2,l-b_7isoquinolin-9-il—7fosfato de fenil-metilo e sub-sequentemente, se desejado, converter-se o /~"5>8,l3,14-tetra--hidro-14-metil-8,13-dioxobenz/"~5,6_7isoindolo/~'2 ,l-b_7isoqui nolin-9-il_7fosfato de fenil-metilo num seu 3al. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na Grã-Bretanha em 7 de Janeiro de 1988, sob o n2 8800312. Lisboa, 6 de Janeiro de 1989- 26 - z~iry. RESUMO 11 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 5,8,13» 14-TETRA-HIDRO-BBNZ/""5.6 7lS0-QUINOLIN-8, 13-DIONA» A invençSo refere-se a um processo para a prepara çSo de compostos de fórmula (1) CH7 0 I 3 li /\/\ /\/\ » · ·--------» * * (D I II I l I II \/\ A/ \ / \ / • ♦ · 0 · II I 0 OR e dos seus sais, que compreende fazer-se reagir um composto de fórmula (2) CH. COgH /\ / \/ • · NCHO \/ \ / com um composto de fórmula (3) (2)οχ2/\ / \ / II Ο 0R e subsequentemente, se desejado, remover-se qualquer grupo protector presente, e subsequentemente, se desejado, converter-se o composto de fórmula (1) assim obtido num seu sal.
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