JPH01213282A - ５，８，１３，１４―テトラヒドロベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１―ｂ〕イソキノリン―８，１３―ジオン誘導体の製法 - Google Patents

５，８，１３，１４―テトラヒドロベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１―ｂ〕イソキノリン―８，１３―ジオン誘導体の製法

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JPH01213282A
JPH01213282A JP64000587A JP58789A JPH01213282A JP H01213282 A JPH01213282 A JP H01213282A JP 64000587 A JP64000587 A JP 64000587A JP 58789 A JP58789 A JP 58789A JP H01213282 A JPH01213282 A JP H01213282A
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Gordon H Phillipps
ゴードン・ハンレー・フイリツプス
Brian R Cowley
ブライアン・リチヤード・カウレー
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Glaxo Group Ltd
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ガン剤の製造及び抗ガン剤の合成に用いる
中間体の製造のための新規な方法に関する。
ヨーロッパ特許比１ｉｉＡ−１６１１０２号及び英国特
許に一２１９５６５６号明細書には、優れた抗ガン性を
有する新規なインキノリン誘導体及びそれらの製造方法
について記載されている。上記中に記載された化合物の
合成における鍵の工程は、適当に置換された５、８．１
３．１４−テトラヒドロベンズＣ５，６〕イソインドロ
Ｃｚ、１−ｂ）イソキノリン−８，１３−ジオン環系の
生成にある。ヨーロッパ特許出願Ａ−１６１１０２号及
び英国特許Ａ−２１９５６５６号両明細書中には、適当
なニゲロン誘導体と１．２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリ１５−カルボン酸との反応を含むそのような環系
の生成（二ついて記載されている。しかし、この反応に
は、所望の反応が効果的に起きるためには、１モル当量
の１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン６−カル
ボン酸毎に、２モル当量のニゲロン誘導体が要求される
という欠点がある。
さらに、より興味深い９−置換された生成物を含むヨー
ロッパ特許出願Ａ−１＋５１１０２号及び英国特許Ａ−
２１９５６３６号明細書の生成物は、製造が難しくしか
も非常に高価なニゲロン自体（５−ヒトロキシー１，４
−ナフタレンジオン）を出発物質として製造される。
本明細書では、ヨーロッパ特許用ｆｉｇ　Ａ−１６１１
０２号及び英国特許Ａ−２１９５６３６号明細書に記載
された９−置換５．８．１６．１４−テトラヒドロベン
ズ（５，６）イソインドロ（２，１−ｂ）イソキノリン
−８，１５−ジオンの新規な製造方法（二ついて記載す
る。本方法は、非常に便利である。工業的規模で用いる
ことができる。本方法は、より安価でより容易Ｃ；入手
できる出発物質を利用するものであり、しかも本方法中
で用いられるこの成分は、当モル量で好都合に反応する
ことができるので、上記両明細書に記載された及びそれ
に関連する方法よりも費用効果が高い。本方法はまた、
非常に位置特異的に進行しつるので所望の生成物を高収
率で得るために用いることができる。
本発明による１つの観点によれば、次の式（１）Ｃ式中
ＯＲはヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル基また
は基ｏｐ（ｏ）（ｏａＨ２ｐｈ）（ｏＲｌ　）（式中ｐ
ｈはフェニルを示し、ＯＲ１はヒドロキシル基または保
護されたヒドロキシル基を示す）〕の化合物及びその塩
、例えば生理学的に許容され得る塩の製造方法が提供さ
れ、それは、次の式（２） の化合物と次の式（３） （式中ＯＲは上記定電の通りであり、ｘｌ及びｘｌの一
方は脱離基で、他方は水素原子である）の置換された１
、４−ナフトキノンまたはその塩とを反応させ、及び次
いで所望によ１す、存在するいずれかのヒトクキシル保
護基を除去し、次いで所望：二より、このようにして得
られた式（１）の化合物をその塩に転化することか、ら
なる。
式（乃及び（３）の化合物間の反応は、好都合には、脱
水和剤、例えばアルカン酸無水物（例えば無水酢酸）の
存在下で、好適には緩衝剤、例えば弱酸の塩、例えばカ
ルボン酸ナトリウム（例えば酢酸ナトリウムまたはプロ
ピオン酸ナトリウム）の存在下で、高められた温度（例
えば５０〜１００℃）におい１行なわれる。
反応は、エーテＩν（例えばジオキチン）、へロゲン化
炭化水素（例えば１．１．１−　）リフミロエタン）ま
たはアミン（例えばＮｊＴ−ジメチルホルムアミド）の
ような適当な非プロトン性溶媒の存在下で行なうことが
できる。しかし、アルカン酸無水物を用いる場合は、こ
れは好都合にはまた反応のための溶媒である。
式（３）に関して用いられる用語「脱離基」は、いずれ
かの適当な置換されうる原子または基を示し、例えばハ
ロゲン原子例えば塩素もしくは臭素、ヒドロキシル、ア
ルコキシ（例えばメトキシのような０１〜６アルコキシ
）、アシルオキシ（例えばアセトキシのようなＣ２〜６
−アルカノイルオキシ）またはアリール−もしくはアル
カン−スルホニルオキシ（例えば場合により置換された
フェニルスルホニルオキシ、例えハトシルオキシまたは
０１〜６アルカンスルホニルオキシ、例えばメシルオキ
シ）基がある。しかし、好適にはｘｌ及びｘｌの一方は
７１０ゲン原子であり。
他方は水素原子である。
ＯＲまたはＯＲ１が保護°されたヒドロキシル基を示す
場合、保護基は、例えばｒｐｒｏｔｅｃｔｔｖｅＧｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＯｈｅｍｉｓｔｒｙＪ
　Ｅｄ、　Ｊ、　Ｆ、　Ｗ。
ＭｃＯｍｉｅ（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　１９７５　
）またはＴｈｅｏｄｏｒａＷ、　Ｇｒｅｅｎｅによる「
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎ
ｉｃ　３ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９８１）に記載されて
いるようないずれかの慣用のヒドロキシル保護基であっ
てもよい。ＯＲが保護されたヒドロキシル基を示す場合
、これは好都合にはアシルオキシ（例えば０２〜６アル
カノイルオキシ例えばアセトキシまたはハロメチルカル
ボニルオキシ）基である。ＯＲ１が保護されたヒドロキ
シル基を示す場合、これは好都合にはベンジルオキシ基
のようなフェニルＣ１〜Ｓアルキル基である。
本発明の特に好ましい具体例において　Ｘｌはハロゲン
原子（例えば臭素原子またはより好ましくは塩素原子）
を示し　Ｘ２は水素原子を示す。
ｘｌがハロゲン原子を示し　Ｘ２が水素原子である場合
には、本反応は、極めて位置特異的な方法で進行して、
所望の式（１）の９−置換化合物をほとんど排他的に提
供する。ヨーロッパ特許出願Ａ−１６１１０２号明細書
に記載された多くの反応は、両９−及び１２−置換誘導
体を生じさせる。
従って、本発明のこの観点の高度に位置特異的な性格は
、ヨーロッパ特許出願Ａ−１６１１０２号及び英国特許
Ａ−２１９５６３６号明Ｘ書及びそれ：二関連の方法に
対して、追加的な利点を示す。
しかし９−及び１２−置換された誘導体の混合物が本発
明の下記の方法に従って生成される場合は、所望の式（
１）の９−置換化合物は１例えばシリカゲルを用いろク
ロマトグラフィーまたは結晶化のような慣用の分離技術
を用いて得ることができる。
本発明は、式（１）（式中ＯＢはアシルオキシ（例えば
アセトキシまたはハロメチルカルボニルオキシ）基を示
す）の化合物の製造のための特に便利な方法を提供する
。式（１）（式中ＯＲはヒドロキシル基を示す）の対応
する化合物は、好ましくは１本発明の式（２）及び（３
）の適当な化合物から得られる式（１）（式中ＯＲはア
シルオキシ（例えばアセトキシまたはハロメチルカルボ
ニルオキシ）を示す）の化合物の脱アシル化によって得
られる。
式（１）（式中ＯＲはヒドロキシル基またはアシルオキ
シ基を示す）の化合物は、式（１）（式中ＯＲは０Ｆ（
０）（ＯＯＨ２Ｐｈ）（ＯＨ）を示す）の重要な抗カン
剤フェニルメチル、　　Ｃ５，８，１！１．１４−テト
ラヒドロ−１４−メチル−８，１６−シオキソベンズ（
５，（Ｓ）イソインドロ（２，１−１）：ｌイソキノリ
ン−９−イル〕リン酸（以下「化合物Ａ」と称する）及
びその生理学的に許容され得る塩、咎にナトリウム塩の
合成における鍵となる中間体である。
従って、本発明のその他の観点に従って、本発明者らは
、化合物人及びその生理学的に許容され得る塩の製造の
ための多工程の方法を提供し、その方法は、上記の条件
下で式（２）の化合物と式（３）（式中Ｘ１及びＸ２ｄ
ｄ上記定義の通りであり、ＯＲは保護されたヒドロキシ
ル基、例えばアセトキシまたはへロメチル力ルポニルオ
キシのようなアシルオキシ基である）の化合物とを反応
させて式（１）（式中ＯＲは保護されたヒドロキシル基
である）の化合物を得、次いで例えば下記「経路１」に
示すように脱保護（例えば脱アシル化）、ホスホリル化
及び脱保護して、所望の化合物、化合物Ａまたはその生
理学的に許容され得る塩を得ることからなる。
本発明のその他の観点によって、化合物人及びその生理
学的に許容され得る塩の製造方法であって、式（２）の
化合物と式（３）（式中ＸＩ及びＸ２は上記定義の通り
であり、０′Ｒはヒドロキシル基である）との上記条件
下での反応によって式（１）（式中ＯＲはヒドロキシル
基である）の化合物を得、次いで下記「経路２」に示す
よう：二してホスホリル化及び脱保護を行ない、所望の
化合物。
化合物人または生理学的に許容され得る塩を得ることか
らなる製造方法が提供される。
化合物人及びその生理学的に許容され得る塩は、式（乃
の化合物及び式（３）の化合物〔式中ＯＲがｏｐ（ｏ）
（ｏｃＨ２ｐｈ）（ｏＲｌ）（式中ｘ１及びｘ２が上記
定義の通りであり、　ＯＲ１が保護されたヒドロキシル
基を示す）を示す〕から２つの工程によっても得ること
ができる。従って、本発明のその他の観点１；よって、
本発明者らは、化合物Ａ及びその生理学的（＝許容され
得る塩の製造方法であって、式（乃の化合物を式（３）
の化合物〔式中ＯＲが０Ｆ（０）（ＯＯＨ２Ｐｈ）（Ｏ
ＲＩ　Ｘ式中Ｘ１及びＸ２は上記定義の通りであり、Ｏ
Ｒ１は保護されたヒドロキシル基を示す）を示す〕と、
上記の条件下で反応させて式（１）（式中ＯＲは０Ｆ（
０）（ＯＯＨ２Ｐｈ）（ＯＲ１）を示し、ＯＲ１は保護
された基を示す）の化合物を得、次いで下記経路６に示
されるような脱保護によって、所望の化合物、化合物人
またはその生理学的に許容され得る塩を得ることからな
る方法を提供する。
下記の「経路１」（式（６）及び（１ａ）中、基ＯＲは
保護されたヒドロキシル基を示す）は、化合物人とその
生理学的に許容され得る塩の製造のための非常に好都合
の方法を提供する。化合物Ａ及びその生理学的に許容さ
れ得る塩の製造に特に好適な方法は、下記「経路１」を
含み、その中ではじめの工程（＋）は、式（６）（式中
ｘ１はハロケ゛ン原子、特に塩素原子であり、Ｘ２は水
素原子であり、ＯＲはアシルオキシ基、特にアセトキシ
である）の化合物を用いて行なわれる。
経路　１ 経路　２ 経路　３ 工程（１）は、式（２）及び（３）の化合物から式（１
）の化合物を製造するための上記の条件を用いて行なう
ことができる。
工程（１１）は、ヒドロキシ保護基を除去するための標
準の方法論を用いて行なうことができる。
従って、例えば、ＯＲがアシルオキシ基、例えばアセト
キシまたはへロメチル力ルポニルオキシを示す場合、式
（１ｂ）の９−ヒドロキシ化合物を得る脱保膜は、例え
ば水性の鉱酸（例えば水性の塩酸）または有機酸（例え
ばトリフルオロ酢酸）を用いる酸加水分解を用いる加水
分解によって行なうことができる。
工＝ｆｌ　（ｉｉｌ）及び（１ｖ）は、英国特許に一２
１９５６５６号明細書中に記載の一般的条件下で行なう
ことができる。従って、工程（＋ｌｌ　）は、式（１ｂ
）の化合物とへロホスフエートＨａｌＰ（０）（ＱＣＨ
２Ｐｈ）（ＯＲ’　）またはピロホスフェート（ＲＩＯ
）（ＰｈＯＨ２０）（０）Ｐ−０−ｐ（ｏ）（ｏａＨ２
ｐｈ）（ｏＲｌ）　（式中ＯＲ１は上記定義の通りであ
り、好都合にはベンジルオキシであり、Ｈａｌは塩素の
ようなハロゲン原子である）との、塩基、例えば水素化
ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、アルカリも
しくはアルカリ土類金部炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化ナトリウムの存在下で、好都合には不活性
溶媒、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテルで
あって場合により少量の水を含むもの、芳香族炭化水素
、例えばトルエン、ケトン、例えばアセトン中でまたは
このような溶媒の混合物中での反応を包含しうる。この
反応は好適には、０℃〜１００℃、例えば２０’Ｃの温
度で行なうことができる。工程（１■）は、　式（１ｃ
）の化合物と求核分子、例えばハロゲン化物イオン例え
ばヨウ化物イオン（例えばヨウ化ナトリウムのようなア
ルカリ金属ハロゲン化物から得られたもの）または第４
級アンモニウムハロゲン化物、例えばヨウ化水素トリエ
チルアミンとの、不活性溶媒、例えばケト／（例えばア
セトンまたはブタ／−２−オン）で場合により少量の水
を含むものまたは置換されたアミド（例えばジメチルホ
ルムアミド）中での灰石によって行なうことができる。
この反応はいずれの適当な温度、例えば−１０〜ｉｏｕ
℃においても行なうことができる。アルカリ金属ハロゲ
ン化物（例えばヨウ化ナトリウム）を用いる場合は、化
合物Ａの適当な金属塩（例えばナトリウム塩）が製造さ
れる。
化合物人は塩基との塩を生成することができる。化合物
Ａの塩の例としては、アルカリ金属塩、例えばリチウム
、ナトリウムまたはカリウム塩、アミン塩、例えばアン
モニウム及び１．２または３置換されたアンモニウム例
えばトリエチルアンモニウム塩及びアミノ酸、例えばア
ルギニンの塩が挙げられる。ナトリウム塩は特に有用で
ある。化合物Ａが酸形態として生成される場合、対応す
る塩は、慣用の方法、例えば所望のカチオンを提供する
塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはアルカリ金属カル
ボン酸塩。
例えばカルボン酸ナトリウム（例えばナトリウム２−エ
チルヘキナノエート）を添加することにより得ることが
できる。従って、化合物Ａの塩は、化合物Ａを、水、エ
ーテル例えばテトラヒドロフラン、アルコール例えばイ
ソプロピルアルコールまたはそれらの混合物のような溶
媒中で、適当な塩基で処理することによって得ることが
できる。この反応は周囲温度において行なうことが好都
合である。または、化合物Ａの塩は、式（１Ｃ）の適当
な化合物を、アルカリ金属ハｃ７メン化物（例えばヨウ
化リチウム、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）
で、適当な溶媒、例えば水もしくはケトン（例えばアセ
トンまたはブタ／−２−オン）またはそれらの混合物中
で好適には周囲温度で処理することによっても得ること
ができる。化合物Ａのアミノ酸塩は、化合物人を周囲温
度においてアミノ酸、例えば水中のＬ−アルギニン−水
和物で処理することによって得ることができる。化合物
Ａの塩は、異なった塩、例えば生理学的（二許容され得
る塩に、慣用の方法（；よるイオン交換によって転化す
ることができる。
式（２）ノ化合物は、ヨーロッパ特許出願Ａ−１６１１
０２号明細書に記載された公知化合物である。式（３）
の化合物は、Ｓ、Ｗ、Ｈｅｉｎｚｍａｎｎらによる「テ
トラヘドロンレターズＪ１９８０，２１゜（４５）、４
３０５−８もしくはＲ，Ｈ，Ｔｈｏｍｓｏｎによるｒ、
ｒ、Ｏｒｇ、Ｏｈｓｍ、Ｊ　１９４８．１３，５７１〜
３８３に記載された公知化合物であり、または、上記中
に記載の方法と類似の方法を用いて公知の化合物から製
造することができる。
以下、実施例により本発明を説明する。全て温度は℃で
示す。特段の断りがない限り、全ての石スはクトルのデ
ータは、関係する化合物のメタノール中の溶液に関する
ものであり、全比率は容積（＝よる。
中間体　１ ビス（フェニルメチル）、Ｃ２−クロロ−１，４−ジオ
キソナフト−５−イル〕ホスフェートアセト：／（７０
ｍｇ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシ−１＊　４−ナ
フトキノｙ（８３４ａｆりの攪拌された溶液を窒素下で
、ジベンジルクロロホスフェート（２，２５Ｆ）及び炭
酸六トリウム（３，５１１）で処理した。この混合物を
激しく攪拌し、１５分間にわたって５０℃に加熱し、そ
の後５０〜５５℃にさらに４５分間保った。冷却した混
合物を濾過し、炉液を蒸発させて茶色の油状物を得た。
この油状物をジクロロメタン−アセト：／（９６：４）
で溶離するシリカケ゛ル（約５゜ｆ）上のクロマトグラ
フィーで処理し、黄−橙色の固形物を得た。この固形物
をジイソプロピルエーテル（二よる磨砕をくり返し行な
うことによって精製して、標記化合物（ｔ０２ｔ）を得
た。
λｗａｘ　２（５８ｎｍ、　Ｂ：３０６　；δ（ＯＤＯ
Ｊ３）　８．０２　（８−１（、ｄ。
６Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．！１１及び５．２１　（Ｃ！
６ＦＩ５ＣＨ２，ｑ、　’ｔＩＨ２−ｄ、　［３Ｈｚ、
　５ＪＰ、　４Ｈ）。
中間体　２ ２−プロモー５−〔ヨードアセトキシ）　−１，４−ナ
フトキノン アセトｙ（３６ｍｇ）中の２−プロモー５−ヒドロキシ
−１，４−ナフトキノン（３，６ｆ　）の溶液を５℃に
冷却し、クロロアセチルクロライド（１，６９−）を加
えた。トリエチルアミン（２，９６ｍ）を５℃に保って
１５分間かけて加え、次いでこの混合物を３０分間攪拌
した。反応を、さらにりａロアセチルクロライド（０，
３４１ｎｔ）及びその後少量のトリエチルアミン（０，
６ｍ／）を５分間かけて加えることによって終了した。
この混合物を１０分間攪拌し、その漬水（３６０ｍｌ）
中に性別した。沈殿を一過（−より集め、水洗しく２Ｘ
２５ｄ）、２時間吸引乾燥し、その後アセトン（６７−
）中に再溶解した。ヨウ化すトリクム（２，ＩＰ）を加
え、溶液を窒素下で１６時間２０℃で攪拌し、その漬水
（３００ｍｌ）中に注いだ。この混合物を３０分間熟成
させ、微細な沈殿物を濾過により集め、水洗しく１０＋
ｄ）、真空下で４０℃において乾燥させ、標記化合物を
茶色の固形物（１，０）として得た。Ｊ（ＯＤＯＪｓ）
　８．１８　（８−Ｈ，ｄｄ。
９及び２Ｈｚ、　ＩＴ（）、７．８１　（７−Ｈ，ｔ、
　１０Ｈｚ、　１）り、７．４８　（６−Ｈ，ｄｄ、　
１０及び２Ｈｚ、　１Ｈ）、７．５９　（３−）！。
ｓ、　　１　丁（）、　　４．１０　　（Ｃ！０ＯＨ２
Ｔ、　　ｓ、　　２Ｈ）。
実施例　１ ビス（フェニルメチル）、（５，８，１５，１４−テト
ラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（
５，６）イソインドロ（２，ｔ−ｂ）インキノリン−９
−イル〕ホスフェート 中間体１（４６９Ｉ４１？）、Ｎ−ホルミル−１，２，
３，４，。
−テトラヒドロイソキノリン−４−メチル−３−カルボ
ン酸−水和物（２３７Ｑ）、酢酸ナトリウム無水物（８
２８９）及び無水酢酸（２ｄ）の混合物を窒素下で攪拌
し、７０〜８０℃で４５分間加熱し、その後８０〜８２
℃でさらに４．５時間加熱した。冷却した混合物を真空
下で蒸発させ、残存物を水（２５ｇ／）で磨砕した。得
られたガム状物質をジクロロタン（１０ｒｄ）中に溶解
した。
水性相をさらにジクロロメタン（１０ｒｊ）で抽出し１
合体した有機抽出物を水洗しく　２　Ｘ　１０　ｒｄ　
）、次いで真空下で蒸発させた。残存の粘着性ガム状物
質をジクロロメタン（１，５ｒｄ）中に溶解し、次いで
溶液をジイソプロピルエーテル（６ｔｔｔｔ）でゆっく
り希釈した。濾過によって得られた黄色の結晶の少量を
分離し、次いでジイソプロピルエーテル（２ｘ３ｒｖ）
で洗浄し、真空下で乾燥さ廿て標記化合物（９３１ｇ）
を得た。λｍＢ１ｘ２４４　ｎｍ。
ｗ’、　７５９＋英国特許Ａ−２１９５６３６号明細書
中の中間体５ａのようにして製造された真正の試料に類
似したＮＭＲスにクトル（Ｃ！ＤＣＪ５　）を有してい
た。
実施例　２゜ ５．８，１３．１４−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−
１４−メチルベンズ［５，６）イソインドロ（２，１−
ｂ）−イソキノリン−８，１３−ジオン ２−クロロ−５−しドロキシ−１，４−ナフトキノン（
１，０４３１、Ｎ−ホルミル−１，２，５，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−４−メチル−３−カルボン酸−水
和物（ｔ１８６Ｆ）、酢酸ナトリウム無水物（４１０ｍ
ｙ）及び無水酢酸（９−）の混合物を８０〜８５℃で１
．５時間加熱した。得られた懸濁液を２１℃に冷却し、
次いで固形物を戸別し、無水酢酸（１，２Ｗｌｔ）酢酸
エチル（１，２ｄ）、ジイソプロピルエーテル（２ｘｔ
４＋＋ｄ）及び水（５Ｘ５ｔｄ）で洗浄し、真空乾燥し
、レモン色の固形物を得た。この固形物の一部（１，ｏ
（１）をテトラヒドロフラン（２２ｒ！ｄり、濃塩酸２
．８　ｒ、−及び水（５，２ｄ）の混合物へ加え、次い
で得られた懸濁液を窒素下で２０時間加熱し、その後２
０℃に冷却した。固形物を戸別し、テトラヒドロフラン
−水（２：１．２Ｘ１　ｏｒａｌ　）及び水（２Ｘ１０
−）で洗浄し、次いで３５℃で真空乾燥して、英国特許
Ａ−２１９５６３６号明細書中め中間体３のよう：二し
て製造された真正の試料と責似のＮＭＲスはクトル（Ｏ
ＤＯＪ３）を有する標記化合物（０，１１）を得た。
実施例　３ ５．８．１３．１４−テトラヒドロ−９−アセトキシ−
１４−メチルベンズ（５，６）イソインドロ（２，１−
ｂ）イソキノリン−８，１３−ジオン ５−アセトキシ−３−プロモー１．４−ナフトキノン（
２５０にｇ）、１．２．３．４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−メチル−３−カルボン酸−水和物（２０１゛
１ｇ）、酢酸ナトリウム無水物（７０ａｇ）及び無水酢
ａｍ（ｔｓｍｇ）の混合物を窒素下で攪拌し、次いで７
０〜８０℃に４６２５時間加熱した。
溶媒の一部を真空除去し、残存物を水（２０ｄ）中に懸
濁し、−晩装置した。固形物を炉別し、水（２Ｘ５＊ｊ
）で洗浄し、３０℃の真空下で乾燥し、下記実施例５に
おいて得られた試料のＩＪＭＲスはクトル（ＣＤＣ１３
）との比較によって標記化合物を含むことが示された固
形物＜２８５Ｑ）を得た。
実施例　４ ５．８．１３．１４−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−
１４−メチルベンズＣ５，６〕イソインドロＣ２，１−
ｂ）イソキノリン−８，１３−ジオン ２−ブロモー５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（
１，２６５９）、Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−４−メチル−６−カルボン酸−
水和物（１，１８６ｆ）、酢酸ナトリウム無水物（０，
４１ｒ）及び無水酢酸（９ｆｆ／）の混合物を窒素下で
攪拌し、８５〜９０℃に１時間次いで９０〜７３℃にさ
らに１時間加熱した。得られた懸濁液を２０℃に冷却し
、固形物を戸別し。
無水酢酸（ｔ２ｒａｊ）、酢酸エチル（１２−）及びジ
イソプロピルエーテル（２Ｘ１．２＋ｄ）で洗浄し、吸
引乾燥し、水（＄−）中に豊溶解した。懸濁液をＰ遇し
、フィルターケーキを水で洗浄した（３Ｘ５ｍ）。得ら
れたレモン色の固形物を真空乾燥し、英国特許Ａ−２１
９５６３６号明細書中の中間体５のようにして製造され
た真正の試料のＮＭＲス堅クトり（ＯＤＯＪ３）との比
較によって標記化合物を含むことが示された固形物（０
，３２ｔ）を得た。
実施例　５ ５．８．ｉ３．ｔ４−テトラヒドロ−９−アセトキシ−
１４−メチルベンズ（５，６）イソインドロ（２，１−
ｂ）−イソキノリン−８，１６−ジオン Ｎ−ホルミル−１，２，５，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−メチル−６−カルボン酸（１８５７ｆ）、５
−アセトキシ−２−ブロモ−１，４−ナフトキノン（２
５，Ｏｆ）、酢酸ナトリウム（６，８７５ｔ）及び無水
酢酸（７５＋ｄ）の混合物を窒素下で攪拌し、全ての固
形物が溶解した時に６０℃に加熱した。熱源を取り除き
、温度を８５℃まで上昇させ、次いで６０分間かけて６
０℃に下降させた。反応を、混合物を７０〜８０℃に５
０分間加熱することにより終了し１次いで２０℃に冷却
し、３０分間攪拌した。沈殿を濾過（二より集め、無水
酢酸（２Ｘ６．２５ｍｊ）、酢酸エチル（１２３−）及
びジイソプロピルエーテル（２ｘｔ２．ｓ−）により連
続的に洗浄し、次いで真空下で４０℃でＩｉＩ！燥した
。得られた固形物を水（３００Ｗ１ｔ）トともに！１０
分間攪拌し、次いで濾過で集め、水（５Ｃ１ｄ）で洗浄
し、真空下で４０℃で乾燥して、標記化合物（２７，ｓ
ｆ）を得た。λｒＨＢ、ｚ　２４５　ｒｌｍｗＥ。
７９４　；　δ（ＯＤＯｊ５）５２２　　（５−Ｈ，ｄ
、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１２（５−Ｈ，ｄ、　１６Ｈ
ｚ、　　ＩＨ）、４．９５　（１４−Ｈ，ｑ、　７Ｈ７
，、ＩＨ）、２．４８　（ｏｃｏｃＨ５，ａ、　　３Ｈ
χ　ｔ５３　（１４’Ｈ５＠　　ｄ　＋　　７Ｈｚ　ｅ
３Ｈ）。
実施例　６ ５．８．１３．１４−テトラヒドロ−９−アセトキシ−
１４−メチルベンズ（５，６］イソインドロ（２，１−
ｂ〕−イソキノリン−８，１３−ジオン Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−メチル−３−カルボン酸（２１，８２）、５
−アセトキシ−２−クロロ−１，４−ナフトキノン（２
５，０２）、酢酸ナトリウム（８，２ｆ）及び無水酢酸
（８８ｄ）の混合物を窒素下で攪拌し、６０℃に加熱し
た。熱源を取り除き、温度を１０５℃（＝上昇させ、次
いで３０分間かけて７０℃に下降させた。反応を、混合
物を７０〜８０℃に加熱することにより終了させ、次い
で２０℃：＝冷却し、３０分間攪拌した。沈殿を濾過に
よって集め、無水酢酸（２Ｘ６．２５ｍ１）、酢酸エチ
ル（１２，５ｍ）及びジイソプロピルエーテル／１２．
５ｍｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
得られた固形物を水（３５０ｒｄ）とともに３０分間攪
拌し、次いで濾過によって採集し、水（５〇−）で洗浄
し、４０℃で真空乾燥して標記化合物（３０，３４ｆ）
を得た。２ｚ６ｚ　２４３ｎｍ、　Ｅ、６７９＊上記実
施例５において得られた試料と類似のＮＭＲＸ　’クト
ル（ａＤｅ／３）を有していた。
実施例　７ ５、ｓ、ｉｓ、ｉａ−テトラヒドロ−９−〔ヨードアセ
トキシツー１４−メチル×ンズ［５，６）イソインドロ
（２，１−ｂ）イソキノリン−８，１６−ジオンＮ−ホ
ルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−メチル−３−カルボン酸（２２０ｍｇ　）、φ量体
２（４２１ｇ）、酢酸ナトリウム（８０ｍｇ）及び無水
酢酸（２−）の混合物をスチームパス上で１時間加熱し
た。溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、残存物をジク
ロロメタン（２５ｍ）中に溶解し、次いで得られた溶液
を８チ水性炭酸水累す）９ウム溶液（２５Ｗｔ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して標記化
合物（４２０ｑ）を得た。δ（ＯＤＯｊ３　）８．１８
（１２−Ｈ，ｃｕｄ、　８及び２Ｈｚ、　ＩＨ）、７．
６４　（１１−Ｈ，ｔ、９Ｈｚ、　ＩＨχ５．１６　（
５−Ｈ，６，１６Ｈ２，ＩＨ）、５．０６　（５−Ｉ（
。
ｄ、１６Ｈ２，１Ｈχ４．８７　（１４−Ｈ，ｑ、　７
Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．０８（ＯＯＯＨ２１，Ｑ、　２
）（）、ｔ４６　（ＯＨ５，ｄ、７Ｈ２，！ＩＨ）。
実施例　８ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチル−８，１３−ジオキソばンズ（５，６）
−イソインドロ（２，１−ｂｊイソキノリン−９−イル
コリン酸、ナトリウム塩 （ａ）　　５，８，１５．１４−テトラヒトａ−９−ヒ
ドロキシ−１４−メチルはンズ［５，６）イソインドロ
−（２，１−ｂ〕イソキノリン−８，１３−ジオン（：
）　　テトラヒドロフラン（８９０ｍ／）、濃塩酸（１
３７−）及び水（２０１ｄ）の混合物中の上記実施例６
の生成物（６２，１１Ｆ）の懸濁液を攪拌し、１７時間
還流下、窒素下で加熱し、次いで溶媒の一部（４００＋
ｄ）を大気圧において蒸留により除去した。得られた懸
濁液を攪拌し、約５℃に２時間冷却し、固形物を濾過に
よって採集し、テトラヒドロフラン−水（２：１．２Ｘ
１５０ｄ）により洗浄し、次いで真空下、４０℃で３時
間１次いで２１℃で４８時間乾燥して標記化合物（４７
，９５Ｆ）を得た。英国特許Ａ−２１９５６！１１５号
明細書中の中間体３により得られた真正の試料と類似の
ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯｊ、）を有していた。
（１０水’（３１２ｍ）及び濃塩酸（１６９ｒ、ｊ）を
テトラヒドロフラン（１，５５・５７．）中の上記実施
例７の生成物（８αＱｆ）の懸濁液へ加えた。この混合
物を攪拌し、窒素下で１８時間還流加熱し、溶媒の一部
（５５０ｍ）を大気圧における蒸留によって除去した。
得られた懸濁液を攪拌し、約５℃に４．５時間冷却し、
次いで固形物を一過で採集し、冷テトラヒドロフランで
洗浄し、次いで真空乾燥して、標記化合物（４８，８Ｓ
Ｆ）を得た。
λｍａｙ　２４３　ｎｍ、　Ｅ：　１０２２　；δ（ｏ
Ｄｃｊｇ）　１２．９８　（ＯＨ。
ｓ、　ＩＨ）、５．２７　（５−Ｈ，ｄ、　１６Ｈｚ、
　ＩＨ）、５．１６　（５−Ｈ。
ａ、　１６Ｈ２，ＩＨ）、４．９８　（１４−Ｈ，ｑ、
　７Ｈｚ、　ＩＨ）、１．５５（１４−ＯＨＭ、　ｄ、
　７Ｔ（Ｚ、　５Ｈ）。
ら）　ビス（フェニルメチル）、（５，８，１５，１４
−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベ
ンズ〔５，６〕イソインドロＣ２，１−ｂ）イソキノリ
ン−９−イル〕ホスフェート （１）　　Ｎ−クロロスクシンイミド（１，［１１７ｆ
）を乾燥ベンゼン（３０ｍ）中の：）（フリルホスファ
イ）（５１ｄ）の攪拌された溶液へ加え、得られた溶液
を２０℃で攪拌し、スクシンイミドをＦ通により除去し
、ν液を濃縮して低容量にまで濃縮した（約５〜１０−
）。この溶液をその後下記のように用いた： 油（１５４１９）中の水素化ナトリウムの６０チ分散液
を、窒素雰囲気下で４０〜６０℃の石油エーテノν（２
Ｘ１５ｍ）で油を含まなくなるように洗浄した＠乾燥テ
トラヒドロフラン（２５ｍｇ）を水素化す）９ウムに加
え、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１００ｄ）中の上
記実施例８ａの生成物（ｉ、　ｏ　ｆ）を加えた。得ら
れた赤色の溶液を水浴中で１０℃に冷却し、次いでベン
ゼン中の製造直後のジベンジルクロロホスフェート（約
５〜１０−１上記参照）で処理した。１０℃で２時間後
に、反応混合物を２０℃まで加温せしめ。
この温度で３時間維持した。反応混合物を水（５００ｄ
）で希釈し、ジクロロメタン（３Ｘ２５０ｇ／）で抽出
した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して緑色の油状物を得、それをジクロロメタ
ン中に溶解し、ジクロロメタン−アセトン（９６：４）
を用いて製造したシリカ（３０（１’）のカラムへ加え
た。こりカラムをジクロロメタン−アセトン（９６：４
）で溶離し、フラクション２５−を採集した。生成物含
有のフラクションを合わせ、蒸発させて、標記化合物を
緑色の泡状物として得た（１．２１１ｔ）。２ｍ５１！
（エタノール）　２４４　ｎｍ、　Ｂｔ　７４ｂｗ５７
４　ｎｍｓ　ｇ、１１２　；　ａ（ｏｎａｒ３）　５．
２０〜５．４０　（ｏｃｕｚｃ此。
ｍ、　４Ｂ）、５．２３　（５−Ｈ，ｄ、　１６Ｈｚ、
　１Ｈ）、５．１！＋　（５−Ｈ。
ｄ、１６Ｈ２，ＩＨ入　４．９５　　（１４−Ｈ，ｑ、
７Ｈｚ、ＩＨ）、　１．５５（１４−０Ｈ３、ｄ、　７
Ｈ２，３Ｈ）。
（ｉＤ　　）ルエン（２Ｅｌｄ）中のスルフリルクロラ
イド（１０，０６ｔｓｔ’ｙｏ溶液を、窒素下で２５分
間かけテ、トルエン（１１０ｄ　）中の攪拌されたジベ
ンジルホスファイト（２９，５ｄ）へ、反応温度を６〜
１３℃に保ちながら加えた。添加終了後６二、窒素を反
応混合物中に８５分間通気し、その後それを８　％　ｗ
／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液（２００−）で洗浄した
。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
次いで真空濃縮（浴温度約４０℃）して、油状物（３７
，７ｆ）を得、それをトルエン（３７，７ｍ）で希釈し
て、下記のようにして用いた： テトラヒドロフラン（４０ｍｇ；塩基性アルミナを通過
）及び蒸留水（２，６４ｍ）中の８５チ水酸化カリウム
（１，３３，１の溶液へ、上記実施例８ａの生成物（４
ｆ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。製造直後
のジベンジルクロロホスフェート溶液（１４，０４ｆ、
上記参照）を１０分間かけて加えた。反応混合物をさら
に１時間約２０℃で攪拌し、蒸留水（１６０−）で蒸留
し、ジクロロメタ／（２Ｘ２５ｓｄ）を用いて抽出した
。
有機抽出物を蒸留水（２Ｘ２５嘗ｊ）で洗浄し、次いで
蒸発させて油状物を得た。この油状物をジクロロメタン
（１２ｍ）及びジイソプロピルエーテノν（４Ｍ）から
結晶化し、標記化合物を緑色の結畠性固形物（６，４ｆ
　）として得た。上記実施例８（ｂ）（＋＞において得
られた試料と類似の）ＴＭＲスはクトル（ａｐＣ１５）
を有していた。
（Ｃ）　　（５，８，１！ｔ、１４−テトラヒドロ−１
４−メチル−３ｅ１ｓ−Ｑオキソベンズ［５，１５）イ
ソインドロ〔２，１−ｂ〕インキノリン−９−イルコリ
ン酸フェニルメチル、ナトリウム塩 （１）　　ヨウ化ナトリウム（１，５ｓ１ｒ）をアセト
ン（１００ｄ）中の上記実施例８（ｔ））（１）の生成
物（５，５４６２）の溶液へ加え、得られた溶液を還流
下で１．５時間加熱した。反応混合物を蒸発乾燥させ、
残存物を２−チル（１ｏｏｋ）により磨砕して、黄色の
固形物を得た。この固形物を水（２００＋ｄ）中に溶解
し、溶液のｐ）Ｉを２Ｍ−塩酸の添加によって−１１〜
２に調整した。得られた混合物を水（２００Ｗｌｔ）テ
希釈し、ジクロロメタン（２×４０゜ｒｔｒｌ　）で抽
出した。塩溶液を抽出操作中に加えて、生成した乳濁液
を分散させた。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、蒸発して緑色の固形物を得た。この固
形物を水（３ｏ〇−）中ｔｅａ濁し、この懸濁液に１Ｍ
−水酸化ナトリウム溶液を滴加することにより、ｐＩ″
１７．０に調整した。得られた溶液を一過し、Ｆ液を凍
結乾燥して固形物を得、アセトン（４００ｍｇ）で処理
して、蒸発乾燥して固形物を得た。この固形物をエーテ
ル（２００ｓｄ）で磨砕して、標記化合物を黄色の固形
物（４，２３９）として得た。λｍａＸ（エタノ−／！
／　）　２４４　ｎｍ、Ｗ　　６７９．５６７　ｎｍ、
　Ｆ、。
１３２　；　δ（ｄ４−ＤＭＳＯ）　５．４１　　（５
−Ｈ，ｄ、　　１６Ｈｚ、　　ＩＨ）、５．５１　（５
−Ｈ，ｄ、　　１６Ｈｚ、　　ＩＨχ　４．９５　（Ｏ
ＯＨ２０６Ｈ５、ｄ。
６Ｈｚ、２Ｈχ　４．８２　（１４−Ｈ，ｑ、　　７Ｈ
ｚ、　　ＩＨ）、　１．４７　（１４−ＯＪ、’　ｄ、
　　７Ｈｚ、　　３Ｔ（）。
（１１）　　１つ化ナトリウム（１，５９１）をアセト
ン（１００＋ｄ）中の上記実施例８　（ｂ）　（Ｉｔ）
の生成物（５ｔ）の溶液へ加え、得られた溶液を９５分
間還流処理した。反応混合物を５０℃に冷却し、次いで
一過した。濾過した溶液を攪拌し、５０〜５７℃に加温
し、蒸留水（２，５ｍｇ）及びアセトン（２，５１Ｉ７
りの溶液により処理した。反応混合物を約５５℃で２０
分間攪拌し、２０℃に４５分間冷却し、その後この温度
で１．５時間攪拌した。
生成物を一過により集め、アセトン（２Ｘ１５ｄ）で洗
浄し、′５０℃で真空乾燥して、標記化合物を結晶性の
黄色の固体（４，２２ｆ）として得た。
上記実施例ｓ　（ｃ）　（ｉ）　ｒ；おいて得られた試
料と類似のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）を有し
ていた。
特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中ＯＲはヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル
    基または基ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ＿２Ｐｈ）（ＯＲ＾１）
    （式中Ｐｈはフェニルを示し、ＯＲ＾１はヒドロキシル
    基または保護されたヒドロキシル基を示す）〕の化合物
    及びその塩の製造方法であつて、 次の式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） の化合物と次の式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、ＯＲは上記定義の通りであり、Ｘ＾１及びＸ＾
    ２の一方が脱離基であり、他方は水素原子である） の化合物またはその塩とを反応させ、次いで所望により
    存在するいずれかのヒドロキシル保護基を除去し、次い
    で所望によりこのようにして得られた式（１）の化合物
    をその塩に転化することからなる上記方法。 ２）式（３）の化合物として、式中ＯＲがアシルオキシ
    基を示す化合物を用いる請求項１に記載の製造方法。 ３）式（３）の化合物として、式中ＯＲがアシルオキシ
    基を示す化合物を用い、このようにして得られた式（１
    ）の化合物が脱アセチル化され、それによつて式（１）
    （式中ＯＰがヒドロキシル基を示す）の化合物を得る請
    求項１に記載の製造方法。 ４）式（５）の化合物として、式中Ｘ＾１及びＸ＾２の
    一方がハロゲン原子であり、他方が水素原子である化合
    物を用いる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 ５）式（３）の化合物として、式中Ｘがハロゲン原子を
    示し、Ｘ＾２が水素原子を示す化合物を用いる請求項１
    〜４のいずれかに記載の製造方法。 ６）式（２）及び式（３）の化合物間の反応が、アルカ
    ン酸無水物の存在下で、緩衝剤の存在下及び高められた
    温度において行なわれる請求項１〜５のいずれか１項に
    記載の製造方法。 ７）緩衝剤が酢酸ナトリウムである請求項６に記載の製
    造方法。 ８）式（２）及び式（３）の化合物間の反応が５０〜１
    ００℃の温度において行なわれる請求項６または７に記
    載の製造方法。 ９）生成された式（１）の化合物が次いでいずれもの副
    生成物から分離される請求項１〜８のいずれかに記載の
    製造方法。 １０）次の式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） の化合物と次の式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中Ｘ＾１はハロゲン原子であり、Ｘ＾２は水素原子
    であり、ＯＲはアシルオキシ基である） の化合物とを反応させ、得られた生成物を脱アシル化し
    て、次の式（１ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｂ） の化合物を得、この式（１ｂ）の化合物をホスホリル化
    して式（１ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ｃ） の化合物を得、この式（１ｃ）の化合物を脱保護して、
    〔５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−
    ８，１３−ジオキソベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２
    ，１−ｂ〕イソキノリン−９−イル〕リン酸フェニルメ
    チルを得、次いで、所望により、この〔５，８，１３，
    １４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１５−ジオキ
    ソベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１−ｂ〕イソキ
    ノリン−９−イル〕リン酸フェニルメチルをその塩に転
    化することからなる〔５，８，１３，１４−テトラヒド
    ロ−１４−メチル−８，１５−ジオキソベンズ〔５，６
    〕イソインドロ〔２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イル
    〕リン酸フェニルメチルまたはその塩の製造方法。
JP64000587A 1988-01-07 1989-01-06 ５，８，１３，１４―テトラヒドロベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１―ｂ〕イソキノリン―８，１３―ジオン誘導体の製法 Pending JPH01213282A (ja)

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