JPS62258355A

JPS62258355A - 含窒素ヘテロアントラサイクリン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS62258355A
Application number: JP10174286A
Authority: JP
Inventors: Yasumitsu Tamura; 田村　恭光; Manabu Sasho; 学佐生; Shuji Akai; 周司赤井; Masayuki Kirihara; 正之桐原; Yasuyuki Kita; 泰行北
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-05-01
Filing date: 1986-05-01
Publication date: 1987-11-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は制癌剤として有用な含窒素ヘテロアントラサイ
クリンの誘導体及びその製造方法に関するものである。

［従来の技術］ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃ　ｉｎ）やアドリア
マイシン（ａｄｒｉａｍｙｃ＋ｎ）等のアントラサイク
リン系物質は強力な制癌剤として知られているが、反面
では特異な毒性が存在するため、その副作用を＠減すべ
（各種の関連化合物の合成研究が従来から盛んに行なわ
れてきた（有機合成化学第４０巻第１号参照）。この様
な関連化合物の１つとしてアントラサイクリンのＤ３］
かへテロ環に置換されたヘテロアントラサイクリンの合
成研究も行なわれていて［Ａ、Ｓ、Ｋｅｎｄｅ　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｅｕｒ、　Ｐａｔ、　Ａｐｐｌ、　、１７，
１６９（＋９８０）参照コ、本発明者等もＤ環［化合物
（１）の右から順にＡｌ、Ｂ３］、・・・という］がヘ
テロ環に置換された含窒素アセチルヒドロキシル体の合
成に成功し、これについて先に発表を行なった（第１７
回複素環化学討論会要旨集参照）。

［発明の目的］本発明の目的は含窒素ヘテロアントラサイクリン系の新
しい且つ有効な誘導体及びその製造方法を提供しようと
するものである。

［発明の構成］本発明に係る含窒素ヘテロアントラサイクリン誘導体と
は、下記一般式（１）：％式％（式中Ｒ１はアシル基又はトリ（低級）アルキルシリル
エチニル基であり、Ｒ１がアシル基のときはＲ２は水酸
基を、Ｒ１がトリ（低級）アルキルシリルエチニル基の
ときはＲ２は水素を、またＲ３は低級アルキル基を意味
する。）また、上述の含窒素ヘテロアントラサイタリン
を製造する方法の発明とは、次に示す２つの反応手順を
包含するものである。

第１方法：（１り（１ｖ）（Ｖｌ）（式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ３は低級アルキル基
を意味する。）第２方法：（■）（ＩＸ）（式中Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４はトリ（低級）アル
キルシリル基を意味する。）この発明に係る原料物質、中間体及び目的物質は、各Ａ
ｙＪにおける不斉炭素原子に基づくシス体、トランス体
及びこれらの混合体を含むものである。

次に上記一般式の定義について説明する。

尚、本明細書で使用する”低級”なる用語は、炭素数１
〜６を意味するものとする。

Ｒ′で示されるアシル基は脂肪族アシル、芳香族アシル
もしくは複素環式アシルを包含する。

脂肪族アシルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、オキサ
リル、サクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基
、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニ
ル等の低級シクロアルカンカルボニル基、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３
級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第
３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等の低級アルコキシカルボニル基、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル等の低級シクロアルキル（低級
）アルコキシカルボニル基、メトキシアセチル、エトキ
シアセチル、メトキシプロピオニル等の低級アルコキシ
アルカノイル基、およびメシル、エタンスルホニル、プ
ロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカン
スルホニル基等が挙げられる。

芳香族アシルとしては例えば、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基、ベ
ンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル
等のアル（低級）アルコキシカルボニル基、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、ベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、イソダンカ
ルボニル等のアロイル基等が挙げられる。

複素環式アシルとしては例えば、チェニルアセチル、フ
リルアセチル、ピロリルアセチル、チアジアゾリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、ビペラジニルアセチル等
の複素環置換（低級）アルカノイル基、８−キノリルオ
キシカルボニル等の複素環オキシカルボニル基、テノイ
ル、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロ
ールカルボニル、ピロリジンカルボニル、テトラヒドロ
ビランカルボニル等の複素環カルボニル基、２−ピリジ
ルメトキシカルボニル等の複素環置換（低級）アルコキ
シカルボニル基等が挙げられる。

上記のアシル基は任意の位置に１ないし３個の適当な置
換基を有していてもよく、そのような置換基としては例
えばクロル、ブロム、ヨード、フルオル等のハロゲン原
子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキ
シ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル等のモノ
もしくはジもしくはトリへ口（低級）アルカノイルのよ
うなアシル基、フェニル、トリル等のアリール基等が挙
げられる。

低級アルキル基とは直鎖もしくは分岐鎮状の飽和脂肪族
炭化水素残基であり、その具体例としては例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第３級
ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、さらに好ましくは炭
素数１〜４個のアルキル基が挙げられる。

次に同じ＜Ｒ’で示されるトリ（低級）アルキルシリル
エチニル基における低級アルキル及びＲ３で示される低
級アルキルの例としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル等が例示される。更にＡ
で示される低級アルキル基としては、エチレン、プロピ
レン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン等が例
示される。

次に、本発明の含窒素ヘテロアントサイクリン誘導体で
ある９、１１−ジオール誘導体（Ｖ）及びトリ（低級）
アルキルシリルエチニル誘導体（ＩＸ）の製造方法につ
いて説明する。

（イ）化合物（ｎ　）−化合物（ｌの反応化合物（１１
）に脱水剤の存在下アルキレングリコール（Ｉｌｌ　）
を反応させる。ここで使用される脱水剤としては、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンフ
ァースルホン酸等の有機スルホン酸、ポリ燐酸、濃硫酸
、濃塩酸や弗化硼素１ジエチルエーテル、四塩化チタン
、塩化亜鉛等のルイス酸等が例示される。反応は無水の
条件下、ベンゼン、エーテル、ジオキサン等この反応の
進行に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なうのが一般的で
ある。反応温度は限定されないが、通常は加温ないし加
熱下に行なわれる。

上記の反応により化合物（ＩＩ　）はケタール化合物（
ＩＶ　）となり、このケタール化反応でアセチル基が保
護される。この化合物（ＩＶ　）に有機溶媒存在下で、
ハロゲン化剤を、好ましくはラジカル形成試薬と共に反
応させた後ひき続き水を作用させることにより化合物（
Ｖ）が生成する。ここで使用されるハロゲン化剤として
は、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等が例示され、ラ
ジカル形成試薬としては、アゾビスイソブチロニオトリ
ルが例示される。また有機溶媒としてはクロロホルム。

四塩化炭素、塩化メチレン、１．２−ジクロロエタン、
エーテル、テトラヒドロフラン等この反応の進行に悪影
響を与えない溶媒が例示される。反応温度は特に限定さ
れないが通常加温ないし加熱下で行なわれる。

次に化合物（Ｖ）に氷温下で水と共に脱ケタール化剤を
反応させると化合物（Ｖｌ）が得られる。

ここで使用される脱ケタール化剤としてはＰ−トルエン
スルホン酸、′Ｐトリフルオロ酢酸、修酸等口ゲル等が例示される。

（ロ）化合物（■）−化合物（ＩＸ）の反応有機溶媒存
在下で、化合物（■）に化合物（■）を反応させること
によって化合物（ＩＸ）を製造する。この反応を行なう
には例えばトリクロルセリウムの存在下で化合物（■）
に例えばｎ　−ブチルリチウム等のアルカリ金属化合物
又はアルカリ金属等を反応させて有機セリウム試薬とし
、この有機セリウム試薬と化合物（■）を反応させるこ
とによって化合物（■）を製造する。

即ち、例えばｎ−ブチルリチウムＲ’−ＣミＣＨ−一−−−−−→Ｒ’−ＣミＣ−Ｌ　Ｌ
　：　Ｒ’　−Ｃ＝Ｃ−Ｃｅ　Ｃ１３の反応により有機
セリウム試薬が生じる。

この有機セリウム試薬は低塩基性であるから化合物（■
）との反応においては、化合物（■）におけるカルボニ
ル基のエノール化を抑制し、カルボニル基への１．２−
付加体［化合物（■）］を与えるものと考えているが、
反応機構の如何は本発明を制限するものではない。

尚、上記の反応において使用されるアルカリ金属化合物
又はアルカリ金属等としては、ｎ−ブチルリチウムをは
じめとする有機リチウム化合物。

金属ナトリウム、水素化ナトリウムアミド及びグリニヤ
ール試薬等が非限定的に例示される。また上記反応にお
いて使用される有機溶媒としてはテトラヒドロフラン、
エーテル、゛ヘキサン、１゜２−ジメトキシメタンなど
この反応の進行に悪影響を与えない溶媒が例示される。

これらの場合の反応温度は通常−１００℃〜−５０℃で
行なうのが望ましい。

［実施例］以下本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１化合物（ＩＩ）（Ｒ’はメチル基）→化合物（Ｖｌ）　
　（Ｒ’はメチル基）の合成衣の（（）、Ｃ口）、（八
）の三段階で行なった。

（イ）化合物（ＩＩ）（Ｒ’はメチル基）−化合物（Ｉ
Ｖ）（Ｒ３はメチル基、Ａはエチレ基）９−アセチル−
５−メチル−７，９，１２−トリヒドロキシ−８，９，
１０，１１−テトラヒドロナフソ−［２，３−ｂ］−カ
ルバゾール−６゜１３−ジオン（２５ｍｇ、　０．０６
１ミリｍｏｌ）　、エチレングリコール（０，０４１ｍ
ｌ、　０．７０ミリｍｏｌ）及びパラトルエンスルフォ
ン酸（２ｍｇ）のベンゼン溶液（７ｍｌ）をディーンス
タークをつけて還流した。

３時間後場化メチレン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液を加え、振とうし有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去
した後、シリカゲルの充填されたカラムで精製（塩化メ
チレン：ジエチルエーテル＝５　：　１）　Ｌ、橙赤色
結晶の一釦＝−９−［１−（１，１−エチレンジオキシ
）エチル］−５−メチル−７，９，１２−トリヒドロキ
シ−８，９，１０，１１−テトラヒドロナフソ−［２，
３−ｂ］−カルバゾール−６，１３−ジオン（２２，８
ｍｇ、収率８２．３％）を得た。

融点：２５５〜２５７℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｃ１）　ｃｍ−’　　３４５０．１８００
Ｕ　Ｖ　（ＣＨＣ１３）　ｎｍ　　２８０．２６７．２
４８ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．４３　（３Ｈ，ｓ）
　、１．９〜２．２（ｍ）、２．７〜３．１（ａｔ）、
４．０５（３Ｈ，ｓ　ｏｒ　４Ｈ，ｓ）、４．１９（３
Ｈ，ｓ　ｏｒ４Ｈ，ｓ）、７．２〜７．５（３Ｈ，ｍ）
、８．１〜８．５　（１）１．ｍ）　、１３．２７（Ｉ
Ｈ，Ｓ）　、１３．７８（ＩＨ，Ｓ）（ロ）化合物（ｒＶ）（Ｒ３はメチル基、Ａはエチレン
基）−化合物（Ｖ）（Ｒ３はメチルン基、Ａはエチレ基）＾エチレングリコール（５０ｍｇ、　０．１１１　ミリｍ
ｏｌ）のクロロホルム溶液（６０ｍｌ）に四塩化炭素（
８ｍｌ）　、水（１０＋ｎｌ）及びアゾビスイソブチロ
ニトリル（６０ｍｇ）を加えた後、臭素（１００ｍｇ）
の四塩化炭素溶液（５ｍｌ）を徐々に加え、攪拌しなが
ら加熱還流した。１６時間後チオ硫酸ナトリウム飽和溶
液とクロロホルムを加え抽出を行ない、更に塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後溶
媒を留去しシリカゲルを充填したカラムで精製（クロロ
ホルム：ジエチルエーテル＝５：１．クロロホルム：メ
チルアルコール冨１０　：　１）Ｌ／９−　［１−（１
，１−エチレンジオキシ）エチル］−５艷メチ＋ン−７
，９゜１１．１２−テトラヒドロキシ−８，９，１０゜
１１−テトラヒドロナフソ−［２，３−ｂコーカルバゾ
ールー６．１３−ジオンの赤色結晶（ｌＩｉ、３Ｂ、収
率３１．５％）を得た。

融点＝１２１〜１２５℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｃ１）　ｃｍ−’　　３４５０．１７００
〜１７３０．１１１ｔＯＯＵ　Ｖ　（ＣＨＣ１ｓ　）　
ｎｍ　　２６７（２７９，２５２）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
）６１．４８　（３Ｈ，ｓ）　、４．０９（３ｏｒ　４
Ｈ，ｓ）、４．１９（３ｏｒ　４Ｈ，ｓ）。

５．１〜５．３（ＩＨ，ｍ）、７．２〜７．５（３）１
．ｍ）、８．２〜８．４（ＬＨ，ｍ）、１３．４８（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、１３．９３　（ＩＨ，ｓ）（／Ｖ）化合物
（Ｖ）（Ｒ’はメチル基、Ａはエチレ基）−化合物（Ｖ
Ｔ）　　（Ｒ’はメチル基）０℃の下で９−　［１−（
１，１−エチレンジオキシ）エチルゴー５−メチル−７
，９，ｉｔ。

１２−テトラヒドロキシ−１３，９，１０，１１−テト
ラヒドロナフソ−［２，３−ｂｌ−カルバゾール−６，
１３−ジオン（２０ｍｇ、４３ミリｍｏｌ）にトリフル
オロ酢酸の８０％水溶液を加え攪拌し１時間復水及びク
ロロホルムを加えて抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾
燥し溶媒を留去した後シリカゲルの充填されたカラムで
精製しくクロロホルム：ジエチルエーテル＝５：１）赤
色結晶のシス−９−アセチル−５−メチル−７，９゜１
１．１２−テトラヒドロキシ−８，９，１０゜１１−テ
トラヒドロナフソ−［２，３−ｂｌ−カルバゾール−６
，１３−ジオン（１５，０ｍｇ、収率８２．８％）を得
た。

融点：１１０〜１１６℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｃ１）　ｃｍ−’　　３４６０．１７１０
．１６００Ｕ　Ｖ　（ＣＨＣ１３）　ｎｍ　　２６７（
２７９，２５２）ＮＭＲ（ＣＨＣ１３）δ　２．１〜２
．３（２）１．ｍ）。

２．４３　（３１（、ｓ）　、２．９５　（１）１．ｍ
）　、３．０７＜ＩＨ，ｍ）、４．２４（３Ｍ、ｓ）、
５．２〜５．４（１）１．ｍ）　（Ｖ　ｙ２−８Ｈｚ）
　、７．４３　（３）１．ｓ）、８．１〜８．４　（Ｉ
Ｌｍ）　、１３．１２　（ＩＨ，ｓ）　。

１３．９８　（ｌ）ｌ、ｓ）実施例２化合物（■）（Ｒ３はメチル基）−化合物（ＩＸ）（Ｒ
’はトリメチルシラン）１４０℃で２時間乾燥したトリクロルセリウム（１６６
０ｍ、ｇ、　８．７５ミリｍｏｌ）に窒素置換下で予め
乾燥したテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）を加え室温で
２時間攪拌した。別にトリメチルシリルアセチレン（０
，９５ｍ１．　［ｆ、８８ミリｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液（１０＋ｏｌ）に窒素置換の下、−４０
℃でｎ−ブチルリチウム（２，８０＋１．４．４８ミリ
ｍｏｌ）のヘキサン溶液を滴下し同温度で３０分攪拌し
た。これを上記トリクロルセリウムのテトラヒドロフラ
ン懸濁液に一７８℃で滴下して１時間攪拌した後−７８
℃で７，１２−ジヒドロキシ−５−メチル−８，９，１
０，１１−テトラヒドロフラン・（２，３−ｂコーカル
バゾール−６，９゜１３−トリオン（５０ｍｇ、　０．
１４ミリｌ０１）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（６０
ｍｌ）を滴下したところ青紫色になった。これを同温度
で２時間攪拌後、水を加え１０％塩酸で酸性とし、次い
で塩化メチレンで２回抽出更に硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去しシリカゲルの充填されたカラム（塩化メチ
レン：ジエチルエーテル＝５＋１）により精製し、５−
メチル−７，１０，１２−トリヒドロキシ−９−［１−
（２−トリメチルシリル）エチニルコー８．９，１０．
１１−テトラヒド口ナフソ−［２，３−ｂｌ−カルバゾ
ール−６，１３−ジオン（Ｒ３はメチル基　Ｒ４はトリ
メチルシラン）の赤色結晶を得た。

融点：１１１〜１１４℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｃｌ　）　ｃｍ−’　　３４５０．１５！
１５Ｕ　Ｖ　（ＣＨＣ１ｓ　）　ｎｍ　　Ｚ８０，２６
７．２４８ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６０．１８（９）１．
ｓ）　、２．０〜２．２（２）１．ｍ）、２．８〜３．
０（４Ｈ，ｍ）。

４．０３　（３）１．ｓ）　、７．３０　（３Ｂ、ｓ）
　、８．１〜８．３　（ＩＨ，ｍ）　、１３．１３　（
ＩＨ，ｓ）　、１３．６６（ＩＨ，ｓ）［発明の効果コ本発明における含窒素ヘテロアントラサイタリン話導体
は副作用の少ない制癌剤としてすぐれた薬効が期待され
、またトリ（低級）アルキルシラン８秀導体含窒素ヘテ
ロアントラサイクリンを製造するときの中間体として有
効である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＾１はアシル基又はトリ（低級）アルキルシリ
ルエチニル基であり、Ｒ＾１がアシル基のときはＲ＾２
は水酸基を、Ｒ＾１がトリ（低級）アルキルシリルエチ
ニル基のときはＲ＾２は水素を、またＲ＾３は低級アル
キル基をそれぞれ意味する）で示されることを特徴とす
る含窒素ヘテロアントラサイクリン誘導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＾３は低級アルキル基を意味する）で示される
アセチル置換縮合環化合物に一般式ＨＯ−Ａ−ＯＨ（III）（式中Ａは低級アルキレン基を意味する）で示されるアルキレングリコール類を反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＾３及びＡは前と同じ意味）で示されるケタール化合物とし、次いでこれにラジカル
形成試薬と共にハロゲン化剤を反応させた後、ヒドロキ
シ置換反応を行なうことにより一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ＾３及びＡは前と同じ意味）で示されるジヒドロキシシクロヘキサンケタール化合物
とした後、更にこれに脱ケタール化剤を反応させること
により一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中Ｒ＾３は前と同じ意味）で示される含窒素ヘテロアントラサイクリンの９，１１
−ジオール誘導体を製造することを特徴とする含窒素ヘ
テロアントラサイクリン誘導体の製造方法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中Ｒ＾３は低級アルキル基を意味する）で示される
トリカルボニル縮合環化合物に一般式ＨＣ≡Ｃ−Ｒ＾４（VIII）（式中Ｒ＾４はトリ（低級）アルキルシリル基を意味す
る）で表わされるトリ（低級）アルキルシリルアセチレンを
反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）（式中Ｒ＾３及びＲ＾４は前と同じ意味）で示される含窒素ヘテロアントラサイクリンのトリ（低
級）アルキルシリルエチニル誘導体を製造することを特
徴とする含窒素ヘテロアントラサイクリン誘導体の製造
方法。