JPH0352889A

JPH0352889A - ピロリジン化合物

Info

Publication number: JPH0352889A
Application number: JP1187012A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Takano; 誠一高野; Kuniro Ogasawara; 国郎小笠原; Koji Iwabuchi; 好治岩淵
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1989-07-19
Publication date: 1991-03-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はビロリジン化合物に関し，さらに詳しくは、神
経系脱分極作用や駆虫作用を有するアクロメリン酸Ｂの
合威に際し、その中間体として重要などロリジン化合物
に関する．［従来の技術および発明が解決しようとする課題］アクロメリン酸Ｂは、我国固有のキノコであるトクササ
ゴの極微量成分であり、カイニン酸やトウモウ酸にくら
べ強力な神経系脱分極作用を有することから、脳の機能
研究のための試薬として有用である．ま．た、駆虫作用を有することから、たとえばゴキブリ
などの害虫駆除薬としても期待されている．しかし、このように薬理的にも特異な性質を有するアク
ロメリン酸Ｂを人工的に製造することは必ずしも容易な
ことではない．本発明者らは、従来からアルカロイドの立体選択的合成
法について研究を重ねてきた結果、このほど、この合成
法に基いて前記アクロメリン酸Ｂの合成に有用な中間体
を見出すことに初めて成功したものである．すなわち、本発明の目的は、たとえばアクロメリン酸Ｂ
の合虞に欠かせない新規な中間体として，特定のビロリ
ジン化合物を提供することにある．［前記課題を解快するための手段］本発明のピロリジン化合物は下記の一般式で表（ただし
、式中Ｂｎは保護基を表わす．）以下、図面を参照しな
がら本発明を詳しく説明する．本発明のピロリジン化合物は、たとえば第１図に示す工
程に従って合或することができる．まず、出発原料とし
て（Ｓ）−Ｏ−ペンジルグリシドール［１１を用いる．
これはたとえばＤ−マンニトールから公知の方法（　Ｓ
　．Ｔａｋａｎｏ，Ｍ　．　Ａｋｉｙａｍａ　ａｎｄ　
Ｋ　．　Ｏｇａｓａｗａｒａ　，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
１９８５，５０３）で容易に誘導することができる．この（Ｓ）−Ｏ−ペンジルグリシドール［１１を３−エ
チニル−２−メチルピリジンのりチウムアセチリドと反
応させることによって、アセチレンーアルコール［２］
が得られる．このリチウムアセチリトは、たとえばヘキサメチルフォ
スフォソツクトリアミト（ＨＭＰＡ）を含むテトラヒト
ロフラン（ＴＨＦ）中でｎ−ブチルリチウムに３−エチ
ニル−２−メチルビリジンを反応させることによって得
られる．次にアセチレンーアルコール［２］を水添処理すると２
一才レフィン［３］が得られる．この水添処理にはリン
トラー触媒を用いることが好ましい．続いて２−オレフィン［３］をトリエチルアミンのよう
な第３級アミンの存在下で２、３−ジブロモブロピオニ
ルクロライトで処理し、さらにジクロロメタン中でベン
ジルアミンと反応させると，アジリジンエステル［４］
が得られる。

次にアジリジンエステル［４］をキシレン中で熱分解，
たとえば封管内で２００℃程度に加熱すると、立体選択
的分子内環化反応が起こり、中間生虞物であるアゾメチ
ンイリド体［５］を経て目的のビロリジン化合物［６］
を得ることができる．このビロリジン化合物［６］は前
記一般式で表わされるものであり、保護基Ｂｎとしては
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基およびｐ−ニトロ
ベンジル基等を挙げることができる．このピロリジン化合物は，実施例にも明らかなようにと
くにアクロメリン酸Ｂの合ｔ，ｉ料として重要である．その合成方法の概略を述べると、まずビロリジン化合物
［６］から保護基を脱離してアミノアルコール［７］を
得、次いでこれをジーｔ−プチルジカーボネイトでラク
トンーカルバメイト［８］とし、さらに苛性ソーダある
いは苛性カリを用いてラクトン環を開裂すると同時に酸
化してジカルボン酸とし，単離することなく直ちにメチ
ルエステル化することにより中間生成物［９］を経てジ
メチルエステル［１０］へと導くことができる．さらに
これを適当な溶媒、たとえばベンゼン中で水素化ナトリ
ウム（ＮａＨ）や１．８−ジアザビシクロ［５、４．０
］ウンデセン−７（ＤＢＵ）などと室温で処理すること
により、目的とする化合物［１１］へエビマー化する．
化合物［１１］をビリジン中にて二酸化セレン（　Ｓ　
ｅ　Ｏ　ｔ　）で酸化したのちジアゾメタンでメチルエ
ステルとすることにより２（Ｓ）一エステル［１２］を
得る．この２（Ｓ）一エステル［ｌ２］をｍ−クロロ過安息香
酸で酸化してから無水トリフルオロ酢酸で処理すると、
ビリトン［１３］を得ることができる．そしてこのビリ
ドン［１３］を苛性カリ、次いでトリプルオロ酢酸で処
理すると、目的のアクロメリン酸Ｂ［１４］を得ること
ができる．次に本発明の実施例について説明する．［実
施例］（Ｒ）−３−（５−ペンジルオキシ−４−ヒトロキシー
１−ベンチニル）−２−メチルビリジン｛第１図中の［
２］｝の合成：３−エチニル−２−メチルビリジン２．３４　ｇ　（２
０ミリモル）のＴＨＦ２０ｍＪＬ溶液に対し、−２５℃
でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中で１５％濃度）
　１３．１ｍＭ　（２０．４−ｔリモル）を２０分間に
わたり滴下する．この黄色懸濁液にＨ　Ｍ　Ｐ　Ａ　３
．８３ｍ交（２２ミリモル）を加え、さらに同温度で３
０分間攪拌後，この赤紫色溶液に（Ｓ）−Ｏ−ペンジル
グリシドール［　３　１　３．９４　ｇ　（２４ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下し、室温に戻してから
ＩＯ時間攪拌する。飽和食塩水５０ｍ　ｌを加え、エチ
ルエーテル１００ｍＪＬで抽出する．無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する．残液をシリカ
ゲル１８０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し
、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１　：　２　ｖ／ｖ）混
合溶媒の流分よりアセチレンアルコール［２］４．６９
．ｇ　（８３．　６％）を得た．このアセチレンアルコ
ール［２］の物性を以下に示す．Ｉ　　Ｒ　　ｙ　二：ＸＬＣ　ｍ　−’　＋　　２２０
０、３２５０［　（Ｘ　］　ｏ’　：　−　１８．２°
　（　ｃ　１．２５、ＣＨＣｆＬ．）”　　Ｈ　　　Ｎ
ＭＲ　　（ＣＤＣｉｓ　　）　　δ　：２．５５　（　
ｌ　Ｈ，ｂｒｓ、交換可能），２．６０（３８，Ｓ）、
２．８３　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４　　Ｈ２）．３．６
２（２Ｈ，ｍ），４．０８（Ｉ　Ｈ，ｍ），４．６０（
２Ｈ，Ｓ），７．：１５（５Ｈ，Ｓ）　　、　（ＩＨ．
　　ｄｄ，　　Ｊ＝４．９　　，１．７　　ＨＺ）．　
　７．６０（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ　ヨ７．５，１．
７Ｈｚ）．８．３７（　ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−４．９　　，
１．７　Ｈｚ）ＭＳ！／！　　：　２８１　　（Ｍ”）
、９１（１００　％）元素分析（　Ｃ　＋ａＨ　ｘ＊ｏ
　ｚ　Ｎとして）計測値：　Ｃ　７６．８４：Ｈ　６．
８１　：　Ｎ　４．９８実測値：Ｃ７７．旧．　Ｈ６．
９１；　Ｎ４．７３（Ｒ）　−（Ｚ）−３−（５−ペン
ジル才キシ−４ーヒトロキシーｌ−ベンテニル）−２−
メチルビリジン｛第１図中の【３１｝の合或；アセチレンアルコール［２］　　６．７１　ｇ　（２３
．８ミリモル）のベンゼン１００ｍＪｌ溶液にキノリン
１．２３ｍ　ｌ　＜　３７．６ミリモル〉、５％Ｐｄ−
ＢａＳ０．２００　ｍｇを加え、水素気流下に室温で６
時間攪拌した後、セライトで濾過し、減圧下じ溶媒を留
去した．残液をシリカゲル２００ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、エーテル／ｎ−ヘキサン（１：
２Ｖ／Ｖ）混合溶媒の流分より無色油状の（２）一才レ
フィンアルコール［　３　１　６．５０ｇ　（収率９６
．５％）を得た。

［　α］　ｏ’：　−１４．８°　（　Ｃ　Ｉ．１１，
　　Ｃ　Ｈ　Ｃ　ｌ　ｓ　）？Ｒｙ：：：’ｃｍ−’：
　　　：ｌ：ｌＯＯ、’　　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（
　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　ｓ　　）　　δ　：２．３１　（２
Ｈ，　　ｔｄ，　　Ｊ＝６．８，　　１．５１１ｚ　）
　．　　２．４７（３Ｈ，　Ｓ）　．　２．７−：ｌ．
１ロ（ＩＨ，ｍ，交換可能）、３．３０（　　Ｉ　Ｈ，
　　ｄｄ，　　Ｊ＝９．３　，　　７．３　Ｈｚ）　．
　　３．４８（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ＝９．３　　，
３．４　Ｈｚ　　）　　，　　３．９０（ＩＨ，ｍ）．
４．５２（２Ｈ，Ｓ）．５．９１（ＩＨ，ｄｔ，Ｊ＝１
１．５，７．：ｌ　Ｈｚ　）　．　　６．５２（ＩＨ，
　　ｄ，　　Ｊ　＝１１．５｝１ｚ）　．　　７．０６
（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ＝７．６　，４．９　Ｈｚ　
）、７．３１（５Ｈ，Ｓ）．７．５０（ＬＨ，ｄｄ，正
冨７．６１，１．７Ｈｚ　　）．８１６（ＩＨ，ｄｄ，
Ｊ＝４．９，１．７Ｈ．）元素分析（Ｃ１ａＨ■０２として）計算値：　Ｃ７６．２８　，　Ｈ７．４７、Ｎ　４．９
５実測値：　Ｃ７６．３７、Ｈ　０　７．６３、Ｎ　４
．８８Ｍ　Ｓ　ｍ　／　ｅ　：２８３（　Ｍ　”　）　
．　９１（１００％）．４（Ｒ）　，　２　’（Ｒ，　
Ｓ）　−　（Ｚ）−３　−　｛５−ペンジルオキシ−４
−［２−（１−ペンジルアジリジニル）カルボニルオキ
シ］−１−ベンテニル｝−２−メチルビリジン｛第１図
中の［４］｝の合成（Ｚ）一オレ７　イ’：／７ル”：
Ｘ−ル［　３　］　　２８５　ｍｇ　　（１．０ミリモ
ル）の塩化メチレン溶液（５ｍＳＬ）に，水冷下でトリ
エチルアミン　０．４６ｍ　ｌ　（　３．３ミリモル）
を滴下した後、同温度で２．３−ジブロモブロビオニル
クロライト　０．１４ｍ　ｉ（　Ｌ．２ミリモル）を滴
下して３０分間かけて攪拌すると、塩が析出し茶褐色溶
液となった．ペンジルアミン０．４４　ｍｌ　（４．０
ミリモル）を滴下した後、反応温度を室温にまで上げ，
さらに２時間かけて攪拌した．飽和重曹水溶液を加え、
塩化メチレンで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水炭酸カリで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した．残液を
シリカゲル１５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、エーテル流分より黄色油状のアジリジンエステル
［４］　　２７６　ｓｔｇ　（収率５２．４％）を得た
．Ｉ　　Ｒ　　Ｆ　ＩＩＩ：ＩＩ　　ＣＭ−”　：　　
１７３０、’　　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（　Ｃ　Ｄ　
Ｃ　ｆＬｚ　　）　　δ　：２．４５　（３　Ｈ，　　
Ｓ　）　　．　　２．６２−１６２　（５　Ｈ，　　ｍ
）　　、３．６６−３．４０（４Ｈ，ｍ）．４．５０（
２Ｈ，Ｓ）　　、５．１８（ＩＨ，ｍ）．５．９４−５
．５４（２Ｈ，ｍ）　　、６．５１　（　ｌ　Ｈ　，　
ｂｒｄ，Ｊ−１１．３Ｈｚ）　、７．５７−６．９１　
（１２Ｈ，　　ｍ）　．　　８．４８　（　Ｉ　Ｈ，　
ｂｒｄ．Ｊ　＝４．２　Ｈｚ）ＭＳ！／旦　：４４２（
Ｍ”）、９１（１００　％）１（ｓ），４（Ｒ），６（
［１），７（ｓ）−９−ベンジル−４−ペンジルオキシ
メチル−７−　（３−　（２−メチルビリジル）］一２
−オキソー９−アザー３−オキサビシクロ［４，３，０
］ノナン｛第１図中の［６］｝の合成：アジリジンエステＪレ［４］　　４１０鳳ｇ　　（０．
９３ミリモル）のキシレン　３０ｍＪ１溶液を封管に入
れ，　１５ｍｍＨｇで脱気した後にアルゴンガスでＷ＃
ｌＩした．２００℃で１．５時間加熱した後に冷却し、
反応後に減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル２０
ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エーテル
流分からピロリジン体［　ａ　］　２７２ｍｇ　（収率
６６．３％）を得た．［α’Ｊ”ｏ　　：　−　　１０２．６　（Ｃ　＝　１
．９５，　Ｃ　Ｈ　Ｃ文３）ＩＲ　　ν０二：二　　Ｃ
１宜　：　　１７４５、’　　Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣ
文３　）δ　：０．９０（ＩＨ，ｍ）．１．７６（ＩＨ
，ｍ），２．４７（３Ｈ，　　Ｓ），２．８９（ＩＨ，
ｍ），　　１０６（ＩＨ，ｍ），　　３．１６（ＩＨ，
ｍ），３．３７（ＩＨ，ｍ）　　、：Ｉ．５０−：１．
５９（２Ｈ，ｍ），３．６５（　ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１２．
８　　Ｈｚ　　）．４．３６（　Ｌ　Ｈ，ｍ），４．４
９（２Ｈ，ｍ）　，　　４．５４　（　Ｉ　Ｈ，　　ｄ
，　　Ｊ　＝１２．８　Ｈｚ　）ＭＳ！八　：　４４２
（Ｍ”）　，　　９１　（１００　％〉ｍ　ｐ　　：　
　１０２　　−　１０３　　℃！　（Ｓ）　，　４（Ｒ
）　．　６　（Ｒ）　，　７（Ｓ）　−４−ヒドロキシ
メチル−７−　［３−　（２−メチルピリジル）］一２
−オキソー９−アザー３一才キサビシクロ［４、３、０
１ノナン｛第１図中の［８］｝の合成；ビロリジン体［　６　］　１．０　ｇ　（２．２６ミリ
モル）をメタノール２５ｍｌに溶解させ、さらに塩酸で
飽和したメタノール溶液８　ｍ　ｌを加え、１０％パラ
ジウム／炭素５００　Ｂを入れ，水素気流下室温で３日
攪拌した．反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、
室温下で塩化メチレン１０ｍＪｌに溶解し，トリエチル
アミン０．９５　ｍ　ｆＬ　（　６．７８ミリモル）、
ジーｔ−プチルジカーボネート０．５８ｍ文（２．５０
ミリモル）を加えて３０分間攪拌した後、飽和食塩水で
洗浄し、無水炭酸カリで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
、残渣をシリカゲル２０ｇを用いてカラムクロマトグラ
フィーに付し，５％メタノール／エーテル混合溶媒の流
分よりＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアルコール［８］６
７０龜ｇ（収率７３．０％）を得た．［α］二″”：　−　　１２１１７゜（　ＣＩ．１０．
ＣＨＣ文，）’　　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　　（　Ｃ　Ｄ
　Ｃ　ｌ　３　　）　　δ　：１．００（ＩＨ，ｍ）．
１．５２（９Ｈ，ｂｒｓ　　），１．８：ｌ（Ｉ　Ｈ，
　　ｍ）　　．　　３．４　　−３．５５（３Ｈ，　　
ｍ）　．　　３．６２（ＩＨ，ｍ）．３．７０−：ｌ．
８２（２Ｂ，ｍ）．：ｌ．９３（ＩＨ，　　ｍ），　　
８．３２（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ＝４．９Ｈｚ１．７
Ｈｚ　　），　　７．５７（ＩＨ，　　ｄｄ，　　Ｊ　
＝７．８，１．７Ｈｚ）　　，　　？．１：ｌ　（　Ｉ
　Ｈ　，　　ｄ　ｄ　，　　７．８，４．９Ｈｚ）Ｍ　
Ｓｓ／ａ　　：　３６２（Ｍ”）．１６０（１００　　
％）、Ｍ　Ｓ　ｍ／ｅ　　（　Ｃ　＋ｓＨ　＊ａＯ　ｓ
　Ｎ　２として）計算値：　３６２　．　１８４２実測偵：　３６２　，　１８１７．元素分析値（　Ｃ　１９Ｈ　＊ｓＯ　ｓ　Ｎ　＊として
）計算偵：　Ｃ６１００　，　Ｈ７．２３、Ｎ　７．７
３実測値：　Ｃ６．２１，　Ｈ１．３４、Ｎ　７．５４
．２　（Ｒ），３　（Ｓ）．４　（Ｓ）　−　１　−　
ｔ−ブトキシカルボニル−４−　（３−　（２−メチル
ビリジル）］一２−メトキシカルボニル−３−メトキシ
カルボニルメチルビロリジン｛第１図中の［１０］｝の
合成；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアルコール［８］１８１厘
ｇ　（ｏ．ｓｏミリモル）をＴＨＦ／水（７：３）混合
溶液Ｉｏｎ　ｎに溶解し、水冷下に、苛性ソーダ１００
ｍｇを加え１５分攪拌した．シリカゲル薄層クロマトグ
ラフ（ｎ−ブタノールー酢酸一水、４：１：５ｖ／ｖ）
で原料の消失を確認した後，この反応溶液に過ヨウ素酸
ソーダ２１４膳ｇ（１．０ミリモル）の２ｒｒｊＬ水溶
液をＯ℃で滴下し，同温度で３０分攪拌し，過マンガン
酸カリ　１５８ｍｇ　（１．０ミリモル）を加え、１時
間同温度で攪拌した．酸性亜硫酸ソーダを加え、生じる
不溶物をセライト濾過で除き、減圧下に溶媒を留去した
．残渣をメタノール５　ｍ　ｌに溶解し、５％塩酸を用
いて酸性に１ノてから、ジアゾメタン／エーテル混合溶
液を加えた．また弱酸性にした後アルカリ性にもどして
から減圧下にメタノールを留去した．残渣を工一テルに
溶解させ、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で順次
に洗浄した．無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去し，残渣をシリカゲル１０ｇを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エーテル／ｎ−ヘキサ
ン（４：１Ｖ／Ｖ）混合溶媒の流分より淡黄色油状のシ
スージエステル［１０］１５０麿ｇ（７６．５％）を得
た．Ｉ　　Ｒ　　ｙ　　二：：’（１−　皇　：　　１
７５０　％１７０５’　　Ｈ　−　ＮＭ　Ｒ　（　Ｃ　
Ｄ　Ｃ　４１　３）δ　：１．４：ｌ　（　９　Ｈ　，
　ｂｒｓ）、２．４４　〜１．８０　（　２　Ｈ　，　
　ｍ　）、２．５９（３８，Ｓ）．：１．３９（３Ｈ，
Ｓ），３．６９（３Ｈ，　　Ｓ）　，　　４．００　〜
３．２６（４Ｈ，　　ｍ）　，　　４．７２−４．５１
（１Ｂ，ｍ）．７．１５（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝７．６　　
，４．９　Ｈｚ）　．　　７．５３（ＩＨ，　　ｄｄ，
　　Ｊ＝７．６　　，　　１．５Ｈｚ）　，　８．４１
（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．９　，　１．５　Ｈｚ）［
　Ｑ　］　ｏ’　；　−　３４．１°（　Ｃ２．８ＧＭ
　Ｓｓ／ｅ　　：　３９２　（Ｍ”）、２３３　（　１
００　％）Ｍ　Ｓ　ＩＩ／ｅ　　（　Ｃ　ｔｏｎ　ｔｏ
ｏ　ａ　Ｎ　＊として）計算値＝３９２、１９４８、実測値：３９２、１９７７，Ｃ　Ｈ　Ｃ　ｌ　３）２　（Ｓ），３　（Ｓ），４　（Ｓ）　−　１−ｔ−ブ
トキシヵルボニル−４−　［３−　（２−メチルピリジ
ル）］一２−メトキシカルボニル−３−メトキシヵルポ
ニルメチルビロリジン｛第１図中の［１１］｝の合成；アルゴン気流下、シスージエステル［　１０１　３０ｍ
ｇ（０．０７６５ミリモ″ル）をｔ−ブタノールに溶解
し、ｔ−ブトキシカリ　２０ｍｇ（０．１８ミリモル）
を加え，４０℃で１２時間攪拌した．一部の加水分解の
ため、メタノール５　ｍ　ｌを加え、１％塩酸で弱酸性
にし、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて弱酸性にし
，また弱アルカリ性にした後、減圧下に溶媒を留去し、
その歿渣をエーテルで抽出した．飽和食塩水で洗浄した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留
去した．残液をシリカゲル５ｇを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４　：
　ｌ　　ｖ／ｖ）混合溶媒の流分より淡黄色油状のトラ
ンスージエステル［１１］２３鳳ｇ（収率７６．７％）
を得た．Ｉ　　Ｒ　　ｙ　ｗａ’ａｘ’ｃｍ−”　：　
　１６９５　　、１７３８［　　α　ｌ　　ｎ　　　＋
　　−２７．６＠　　（Ｃ　　　１．００　　，　　Ｃ
ＨＣＩ．　　）”　　Ｈ−ＮＭＲ　（　　ＣＤＣｆ３　
）８　：！．４８、１．４５（９Ｈ，　　Ｓ）　．　　
１．９０−２．３５（２１｛，ｍ）　２．５４　（　３
Ｈ，　Ｓ）　．　：Ｉ．８１　（３Ｈ，　Ｓ）　．　：
ｌ．５４（３Ｈ，　　Ｓ），　　：ｉ．Ｏ　　−３．３
　　（　　１８，　　ｍ）．　　３．６０−４．０　　
（２Ｈ，ｍ），７．１５−　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝７．６
　，　８４．９）　，　７．５３（　Ｉ　Ｈ，　ｄ　ｄ
，ユ＝７．６，１　．　５Ｈｚ）、８．４１（　ＩＨ，
　ｄｄ，　Ｊ＝４．９　，　　１．５Ｈｚ）Ｍ　Ｓ　鳳
ｌｅ　　：３９２％　（Ｍ”）　　．　　２３：＋（１
００　　％）ＭＳ鰺／ｅ計算値（　Ｃ　＊ｏＨ　ｔａｏ　ｓ　Ｎ　ｔとして）：
３９２、１ｇ４８実測値：　３９２　．　１９６２［α］。；−２７．６°（　ＣＩ．００，ＣＨＣＭ３　
）．２（Ｓ）　，　３（Ｓ），４（Ｓ）　−　１−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−メトキシヵルボニル−３−メ
トキシカルボニルメチル−４−［３−　（２−メトキシ
ヵルボニルビリジル）］一ピロリジン｛第１図中の［１
２］｝の合虚；トランスージエステノレ［１１３５０１ｇ（０．１２７
ミリモル）のビリジンｌｍｉ溶液（、二酸化セレン６０
ｍｇ（ｏ．ｓｏａミリモル）を加え２日間加熱還流した
．反応腋にメタノールを加えセライト濾過し、濾液を減
圧下に濃縮した．残液を１％塩酸で弱酸性にしてから、
ジアゾメタンのエーテル溶液を加えた．また弱酸性にし
たのち、飽和重曹水溶液を加え減圧下にメタノールを留
去した．残渣をエーテルに溶解させ，有機層を飽和重曹
水溶液、飽和食塩水で順次に洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残液をシリカ
ゲル３ｇを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、エ
ーテル／ｎ−ヘキサン（４　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）混合溶媒
の流分より淡黄色油状のトリエステル体［１２］　　２
９重ｇ　（５２．４％）を得た．Ｉ　　Ｒ　　ｙ　二：
ｍｔＣｍ−’　：　　１７００、　１７３８［α］　ｏ
　　：　−３２．１”　　（Ｃ　　Ｏ．４５５、ＣＨＣ
ｉ３　）Ｉ　　Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣｉｆｆ　　）　
　δ　：１．４６（６Ｈ，Ｓ），１．５２（３Ｈ，Ｓ）
，２．１　　−２．３　　（２Ｈ，ｍ）１．５８（３Ｈ
，Ｓ），３．８０（３８，Ｓ），１９７（３Ｈ，Ｓ）．
７．４０（ＩＨ，ｄ　ｄ　，　　Ｊ　＝　５．８Ｈｚ）
，　　７．６１　（　Ｉ　Ｈ　，　　ｄ　ｄ　，　　Ｊ
　＝１．５　．　　８）　，　８．６１（ＩＨ，　　ｄ
ｄ，　Ｊ＝１．５　　５Ｈｚ）？．Ｓ！八　：４３６　
（Ｍ”）ＭＳｇ／ｅ計算値Ｃ■Ｈ．．Ｎ．　ｏｓ　：　４３６　．１８４５
　（Ｍ″）、実測偵：　４３６　．１８７９　，２　（Ｓ）．３　（Ｓ）．４　（Ｓ）　−　１　−　ｔ
−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−３−
メトキシカルポニルメチル−４−　［３−　（２−メト
キシカルボニル−６−オキソー１．６−ジヒトロビリジ
ル）］一ピロリジン｛第１図中の［１３］｝の合１；トリエステル体［　１２１　１３１ｍｇ（０．３０ミリ
モル）の塩化メチレン溶液に７０％ｍ−クロロ過安怠香
酸１２３ｍｇ（０．５０ミリモル）を加え、室温下で２
３時間攪拌した．減圧下に溶媒を留去し、残液を酢酸エ
チルで抽出し、飽和重曹水溶液．飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した．減圧下に溶媒を
留去し、粗２　（Ｓ），３　（Ｓ）．４　（Ｓ）　−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−
３−メトキシカルボニルメチル−４−［３−（２−メト
キシカルボニルーＮ−オキソビリジル）］ビロリジン１
４１皇ｇを得た．Ｉ　　Ｒ　　ｙ　　＋ｓ：Ｘ’ＣＩｌ
−’　　：　　１６００、　ｌ６９５、　１７コ５’　
　Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣ文３　）δ　：０．９５　（
９　Ｈ，Ｓ）．２．３５　（２Ｈ，ｂｒｄ　　，Ｊ−７
Ｈｚ）．３．１６（　Ｌ　Ｈ，ｍ）　　、３．４０−４
．３５（４Ｍ，ｍ）３．６５（３Ｈ，Ｓ）．：１．７８
（３Ｈ，Ｓ），４．０２（３Ｈ，Ｓ）ＭＳｇ／ｅ　　：４５２　（１ｇ”）　　３９：ｌ（Ｍ
−Ｃｏ．　Ｍｅ）、：ｌ５１　　（１００％）ＭＳ！／竺計算値．Ｃａ＋ＨｔｅＯｓ　Ｎｍ　：　４５２　，　７
９５　　（ｊ”）実測値：　４５２　．１７５２次に、この粗結晶のＤ　Ｍ　Ｆ　３　ｍ　ｌ溶液に無水
トリフルオロ酢酸０．３０ｍ　ｌ　（２．０８　Ｑリモ
ル）を滴下し、４８時間攪拌した．減圧下で溶媒を留去
した後、残液に水５　ｍ　ｌを加え，塩化メチレンで抽
出した．有機層を飽和重曹水溶液，飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシリカゲル３ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し，３％メタノール／エーテル混合溶媒の
流分より淡黄色油状のピリトン体［　１３１　７３ｍ　
ｇ　（収率５３．８％）を得た．［α］　：’　：　−
　３０．６°（Ｃ０．１７、ＣＨＣｆＬ３）、文献値［
α］　ｏ　：−２８．０＠（　Ｃ　　Ｏ．５、ＣＨＣ立
３）Ｉ　Ｒ　ｙ　：：：　ｃｍ−”　：　１６９５、ｌ７３
５、’　　Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣ文，）δ　：１．４
５　（　９　Ｈ　，　　ｂｒｓ）、３．８０（３Ｈ，ｂ
ｒｄ　　），３．９９（３Ｈ，ｂｒｓ）Ｍ　Ｓ　ＩＩ／ｅ＝４５２（Ｍ″′）４４８　（　Ｍ　” ４）４９６（ｌ００％）ＭＳ！／生計算値．Ｃ２ｓＨ　２１１０　９　Ｎ　ｔ　
：　４５１．１７９５　　（Ｍ”）実測値：　４５２　．１８５２　，アクロメリン酸Ｂ｛第１図中の［１４］　｝の合威：ビ
リドン体［　１３］　　４５１ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）
のＩＮ苛性カリ水溶液を室温で２４時間攪拌してから、
トリプルオロ酢酸２ｍ文を水冷下で滴下し、４８時間攬
拌した。減圧下に溶媒を留去して得た残液を陰イオン交
換樹脂アムバーライト　ＩＲＡ−　９０４　　（　Ｈ　
Ｃ　００一型）５ｇ用いたクロマトグラフィーに付し、
粗アクロメリン酸Ｂを得た．これをセルロース薄層クロ
マトグラフを用いてブタノールーギ酸一水（６：１：２
ｖ／ｖ）混合溶媒で精製した後，陽イオン交換樹脂アン
ハーライトＣＧ−１２０　４　ｇを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、ＩＮビリジン水溶液流分よりアク
ロメリン酸Ｂ［１４］２２１ｇ（収率６７，５％）を得
た．【　α］　二”：−５３．０７　　゜　（Ｃ　Ｄ．２６
、Ｈ衾　Ｏ）文献値［α］　：３：　−　５０．１°　
（Ｃ　Ｏ．４５、Ｈ　ｔ　Ｏ　）　，Ｃ　Ｄ　　（　Ｈ
．　　Ｏ　）　２２７（−１２７０）、２４６　　（−
６２２０）　　２９４　　（−４５２０）、Ｉ　　Ｈ−ＮＭＲ　　（Ｄａ　　Ｏ）　　δ　：２．４
２　（　２　Ｈ，　　ｄ　ｄ，　　Ｊ　−９．１４，　
１７．１Ｈｚ）、２．６２　（　ＩＨ，　　ｄ　ｄ，　
　Ｊ−１７．０９　　，６．１０Ｈｚ）、３．３１１ｔ
　（　Ｉ　Ｈｍ）　，　　３．７２（ＩＨ，　　ｔ．Ｊ
＝１１．６０Ｈｚ）、３．８４　（　ＬＨ．ｄｄ，　　
Ｊ＝１１．９．７．９３Ｈｚ）、４．２２（ＩＨ，　　
ｄＪ　−　５．４Ｈｚ）、６．７８　（　Ｉ　Ｈ，　　
ｄ，　　Ｊ　＝９．１６Ｈｚ）　　，　　７．７３　（
　Ｉ　Ｈ，　　ｄ　，　　Ｊ　＝９．１６Ｈｚ）　　．
［　α］　ｎ’　：　−　７４．０゜　（Ｃ　Ｇ．１，
　Ｈ．　Ｏ）天然物［　Ｑ］　，ａ，　−７９．６°　
（Ｃ　Ｏ．２９、Ｈ２０）［発明の効果］本発明によれば、特にアクロメリン酸Ｂの合成に必要な
中間体であるビロリジン化合物を提供することかできる
ので、アクロメリン酸Ｂの工業的な生産への道が開けた
，

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のビロリジン化合物およびアクロメリン
酸Ｂの製造方法を示す工程図である．Ｂｎ・・・・・・
・・・・・保護基Ｂｏｃ・・ｔｅｒｔ−ブトキシルヵルボニル基Ｍ−ｅ・
・・・・・・・・・・メチル基ｐｙ・・・・・・・・・
・２−メチル−３−ピリジル基

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式で表わされるピロリジン化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中Ｂｎは保護基を表わす。）