RO117696B1 - Procedeu de obtinere a unui compus epoxidic - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la un procedeu pentru sinteza unui compus epoxidic cu formula (I) care consta din formarea unei halohidrine, folosind un reactant de alilacetonida, urmata de ciclizarea indusa de o baza, compusul epoxidic, astfel obtinut, fiind utilizabil ca un intermediar in sinteza inhibitorilor de renina sau proteaza HIV sau a altor produse.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru obținerea unui compus epoxidic, intermediar pentru sinteza compușilor care inhibă proteaza codificată de către virusul imunodeficienței umane (HIV) și, în particular, intermediar pentru obținerea compusului prezentat și denumit “ Compus J în brevetul EP 541168, și pentru sărurile acestuia, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Compus J

Acești compuși sunt importanți in prevenirea infecției determinată de HIV. in tratarea infecției determinată de HIV și pentru tratamentul sindromului de deficiență imunitară dobândit (SIDA). în special procedeul conform invenției implică prepararea epoxidului intermediar pentru producerea Compusului J, inhibitor de protează HIV. Procedeul se referă la formarea 20 iodohidrinei alilacetonidei, trecând prin intermediarul iodoiminolactonă. Ciclizarea indusă, de bază, a iodohidrinei, formează epoxidul intermediar. Formarea iodohidrinei are loc cu o diastereoselectivitate înaltă și o absență substanțială a hidrolizei legăturii amidice. Un retrovirus, desemnat ca virusul imunodeficienței umane (HIV), este agentul etiologic al unei boli complexe, care include distrugerea progresivă a sistemului imunitar, (sindromul imunodefi25 cienței dobândit - SIDA) și degenerarea sistemului nervos periferic și central. Acest virus a fost mai întâi cunoscut ca LAV, HTLV - III sau ARV. O trăsătură comună a replicării virusului este prelucrarea de post-translație extensivă a proteinelor precursoare printr-o protează codificată viral, pentru a genera proteine virale mature, necesare asamblării și funcționării virusului. Inhibarea acestei procesări previne producerea virusului de infecție normal. De 30 exemplu, Kohl N. E. ș.a., Proc. Nat. Acad. Sci., 85, 4686 (1988) a demonstrat că inactivarea genetică a proteazei, codificată de HIV. a avut loc în procesul de producere a particulelor de virus neinfecțios imatur. Aceste rezultate indică faptul că inhibarea proteazei HIV reprezintă o metodă viabilă pentru tratarea SIDA și pentru prevenirea sau tratamentul infecției determinată de HIV. Secvența de nucleotidă a HIV arată, într-un cadru de citire deschis, prezența 35 unei polgene, (Ratner L. ș.a. Nature, 313, 277 (1985). Omologia secvenței de aminoacizi denotă evidența că polsecvența codifică revers- transcriptaza, o endonuclează și o protează HIV. (Toh H. ș.a., EMBO J„ 4, 1267 (1985) Power, M.D, s.a, Science, 231, 1567 (1986): Pearl L.H. ș.a., Nature 329, 351 (1987). Compușii finali produși, incluzând Compusul J, care pot fi obținuți din noii intermediari prin procedeul conform invenției, sunt inhibitori de protează 40 HIV și sunt prezentați în brevetul EP 541168, publicat în 12. 05. 1993. Anterior, sinteza Compusului J și a compușilor înrudiți s-a realizat printr-un procedeu în 12 etape, în care s-a folosit o dihidro-5(S)-hidroximetil-3(2H) furanonă hidroxi protejată, care s-a alchilat și a implicat înlocuirea unei grupe scindabile de alcool din furanona alchilată cu o grupare de piperidină. Produsul cuplat s-a hidrolizat pentru a se deschide inelul de furanonă. trecând 45 la o grupare hidroxi acid, și acidul a fost în final cuplat la 2(R)-hidroxi-1 (S)-aminoindan. Acest procedeu este descris în EPO 541168. Acest procedeu este foarte laborios, necesitând 12 etape, este consumator de timp, necesită mulți reactivi scumpi, și materii prime de asemenea costisitoare.

RO 117696 Β1 lodolactamizarea amidei terțiare olefinice A este cunoscută ca având loc prin hidroliza ulterioară a iodoiminolactamei B intermediar, formă cationică, obținându-se iodolactona 50 C ca singurul produs izolat, (Schema Alfa); v. Tamaru Y., ș.a., J. Am. Chem. Soc., 106,1079 (1984); Trost, B.M, și a., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy, & Efficiency in Modern Organic Chemistry, voi. 4, Pergamon Press, New York 1991, p. 398 421. în acest proces se știe că transferul de chiralitate cel mai eficient are loc de la poziția la poziția 4, pentru a se obține produșii 2,4-sin, (reprezentat prin hidroxiacidul 55 corespunzător D), cu o diastereoselectivitate înaltă.

Schema Alfa

într-un alt procedeu cunoscut, acetonida reacționează cu tosilatul de (S)-glicidil, în prezența unei baze tari LHMDS, formându-se epoxidul, conform schemei beta. întrucât materialul inițial, tosilatul de (S)-glicidil, și produsul sunt ambele epoxizi, anionul de acetonida reacționează, de asemenea, cu epoxidul produs; ca urmare, se obțin aproximativ 20 % produși secundari de dublă adiție, în plus față de randamentul de 71 % în produs epoxidic. După cristalizarea din MeOH, este necesară o recristalizare adițională în MTBE. pentru a se obține epoxidul fără dimer. în consecință, randamentul întregului produs izolat, față de acetonidă, poate ajunge la 56 - 61 %. Formarea produșilor de adiție nucleofilică dublă este inerentă atunci când se utilizează tosilatul de glicidil electrofil. Tosilatul de (S)-glicidil este, de asemenea, cea mai costisitoare materie primă folosită la sinteza Compusului J.

Schema Beta

Tosilat de (S)-glicidil

LHMDS

Acetonidă LHMDS

Produși de dublă adiție

RO 117696 Β1

Se știe că reacția enolatului de litiu al intermediarului de acetonidă cu compuși electrofili se realizează cu o foarte mare selectivitate și cu un randament mare în produșii

2(R) doriți. Este, de asemenea, cunoscut că derivații de halohidrină sunt pe deplin convertiți la epoxidul dorit, intermediar pentru Compusul J.

Procedeul pentru prepararea epoxidului cu formula I:

conform invenției, elimină dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că se realizează conform următoarelor etape:

(a) contactarea unui echivalen: de alilacetonidă cu formula II:

cu 1 până la 2 echivalenți de agent de halogenare într-un solvent amestecat cu o soluție apoasă a unei baze slabe, la o temperatură cuprinsă între -40°C și 100°C, formându-se halohidrina cu formula III:

în care “X” este un halogen, la care într-o etapă următoare, (b) se adaugă o bază într-un solvent sau într-un amestec de solvenți.

Procedeul conform invenției prezintă avantajul izolării iodohidrinei cu un randament excelent, care trece în general peste 70 % față de intermediarii de acetonidă.

Se dau în continuare o serie de date suplimentare, care permit o mai bună înțelegere a invenției.

RO 117696 Β1

Astfel, în procedeul conform invenției, într-o primă etapă se formează o halohidrină din reactantul de alilacetonidă, după care urmează o etapă de ciclizare indusă de o bază.

O primă etapă adițională include alilarea unui reactant de acetonidă, pentru a se forma 150 alilacetonida. Produșii sunt utilizați ca intermediari, pentru sinteza inhibitorilor reninei sau proteazei HIV sau altor proteaze.

în cele ce urmează se folosesc următoarele abrevieri:

Denumire

BOC (Boc)

CBZ (Cbz)

TBS (TBDMS)

Ts sau tosil sau tosilat Ns sau nosil sau nosilat

Tf sau triflil sau triflat Ms sau mezil sau mezilat

Grupă de protecție tert-butiloxicarbonil benziloxicarbonil (carbobenzoxi) terț-butil-dimetilsilil p-toluensulfonil 3-nitrobenzensulfonil trifluorometansulfonil metansulfonil

155

160

Denumire

Reactiv BOP

BOP-C1

EDC

BOC-ON (BOC)₂O(BOC₂O sau Boc₂0) n-Bu₄N⁺F' nBuLi (n-Buli) (S)-CSA

DABCO

DBN

DBU

Dl

DIEA sau DIPEA

DMA

DMAP

DME

DMF

DMPU

DMSO

Et₃N

EtOAc h

IPA

KF

LDA

LHMDS

L-PGA

MeCN

MTBE

NMP

Reactiv de cuplare hexafluorofosfat de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfoniu clorură de b/s(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfinic clorhidrat de 1 -etil-3-(3-dimetilamino-propil) carbodiimidă

Diverse 2-(te/ț-butilcarboniloxiimino)-2-fenil-acetonitril dicarbonat de dZ-tert-butil fluorură de tetrabutilamoniu n-butillitiu acid (1S)- (+)-10-camforsulfonic diazabiciclooctan diazabiciclononan diazabicicloundecan deionizat diizopropiletilamină dimetilacetamidă dimetilaminopiridină dimetoxietan dimetilformamidă dimetiltetrahidropirimidinonă dimetilsulfoxid trietilamină acetat de etil oră (e) 2-propanol titrare Karl Fisher pentru apă diizopropilamidă de litiu hexametildisilazidă de litiu acid (L)-piroglutamic acetonitril metil ferț-butil eter N-metilpirolidinonă

165

170

175

180

185

190

195

RO 117696 Β1

r.t.	temperatura camerei
TFA	acid trifluoroacetic
TG	gravimetrie termică: pierdere la încălzire
THF	tetrahidrofuran
TLC	CTomatografie în strat subțire
TMEDA	tetrametiletilendiamină
TMU	tetrametiluree

Procedeul conform invenției este ilustrat prin următoarea schemă de reacție:

agent de halogenare

Epoxid h₂o

lodoiminolactonă

X=halo

Această schemă indică trei etape ale reacției, începând cu alilarea acetonidei, urmată de formarea de halohidrină și apoi ciclizarea indusă de bază pentru formarea epoxidului. Procedeul conform invenției, pentru sintetizarea epoxidului cu formula I:

(I)

RO 117696 Β1 cuprinde etapele:

(a) contactarea unui echivalent de alilacetonidă cu formula II:

250

255 cu circa 1 până la 2 echivalenți de agent de halogenare într-un solvent amestecat cu o soluție apoasă de bază, slabă, într-un interval de temperatură cuprins între -40°C și 100°C, pentru a forma halohidrina cu formula III și

260

X=halo

265 (b) adăugarea bazei într-un solvent sau solvenți, pentru a se forma epoxidul cu 270 formula I.

Plecând de la acetonidă ca reactant, prezentul procedeu pentru sinteza epoxidului cu formula I:

275

280 cuprinde etapele:

(a) reacționarea unui echivalent de acetonidă cu formula:

285

O

290

RO 117696 Β1 cu un echivalent de alilhalogenură într-o bază tare, pentru a se obține alilacetonida cu formula II:

(II) (b) amestecarea acesteia cu 1 până la 2 echivalenți de agent de halogenare într-un solvent amestecat cu o soluție apoasă de bază slabă, într-un interval de temperatură cuprins între -40°C și 100°C, pentru a se forma halohidrina cu formula III și

Ph.

(lll) (c) adăugarea de bază în solvent sau solvenți, obținându-se epoxidul cu formula I. în procedeul de obținere a alilacetonidei conform schemei gama, reactivii de alilare preferați includ halogenurile de alil, cum sunt clorura de alil, bromură de alil sau iodură de alil. precum și alți derivați de alil electrofili ca, de exemplu, metansulfonatul de alil sau esterii alilici în prezența unui catalizator de metal de tranziție. Reactivii de alilare cei mai preferați includ halogenurile de alil ca, de exemplu, clorura de alil, bromură de alil și iodură de alil. Pentru reacția de alilare, bazele preferate sunt baze tari, care includ amide bazice ca, de exemplu, sărurile aminelor cu litiu, sodiu, potasiu sau magneziu ca, de exemplu, dietilamina, diizopropilamina, diciclohexilamina, piperidina, pirolidina sau bistrimetilsililamina, metalalchili ca, de exemplu, alchil C_v6 litiu ca, de exemplu, n-, izo-, sec- și tert-butillîtiu, metil, etil sau arillitiu ca, de exemplu, fenillitiu; reactivi Gringard ca, de exemplu, halogenurile de metil, etil, propil sau butilmagneziu; alcoxizi ca, de exemplu, metoxidul, etoxidul, izopropoxidul, terț-butoxidul, terț-amiloxidul de litiu, sodiu, potasiu sau magneziu. în reacția de alilare, cea mai preferată bază este hexametildisilazida de litiu (LHMDS). în reacția de alilare, solvenții preferați includ solvenți eterici ca, de exemplu, THF, DME, MTBE, dietileterul, diglimul sau dibutileterul; solvenți hidrocarbonați cum sunt pentanul, hexanul, heptanul, benzenul, toluenul sau etilbenzenul, sau alți solvenți compatibili cu bazele, și reactivi organometalici cum sunt DMSO, DMPU, NMP, TMU, TMEDA și eteri ciclici și, de asemenea, amestecurile acestor solvenți.

Cei mai preferați solvenți pentru alilare sunt solvenții eterici pentru alilare ca, de exemplu, THF, DME, și MTBE. Intervalul de temperatură preferat pentru reacția de alilare este cuprins între -78°C până la + 30°C. Perioada de incubație durează 15 min și în mod caracteristic până la 3 h. Pentru formarea halohidrinei, reactivii de halogenare preferați includ halogenii, compușii interhalogenați, sărurile de haloniu sau sărurile hipohalogenate,

RO 117696 Β1

345 sau esterii, sărurile oxihalogenate sau acizii, haloamidele, haloureea, halocarbamați, halosulfonamidele, haloaminele sau alți compuși cu azot, halogenați, sau combinații ale acestora fie cu săruri de halogenuri, fie cu catalizatori de tansfer de fază, sau amîndouă. Reactivii de halogenare preferați sunt săruri hipohalogenate sau esteri, haloamide, uree, carbamați, sulfonamide amine sau alți compuși cu azot halogenați cum sunt N-iodosuccinimida, Nbromsuccinimida cu o iodură sau N-clorosuccinimida cu o iodură. Cei mai preferați reactivi de halogenare sunt N-iodosuccinimida, N-bromsuccinimida în combinație cu o iodură sau N-clorosuccinimida în combinație cu o iodură. Reacția pentru formarea halohidrinei poate avea loc în soluții, suspensii sau alte sisteme bifazice conținând baze slabe ca. de exemplu, bicarbonat de sodiu, carbonat de calciu, hidroxid de magneziu, alumină bazică, alumină neutră, acetat de sodiu, fosfat dibazic de sodiu, fosfat dibazic de potasiu, fluorură de potasiu, alte săruri sau apă în solvenți organici obișnuiți. Bazele preferate sunt bazele slabe ca, de exemplu, bicarbonat de sodiu, alumină bazică, fluorură de potasiu sau apă, cele mai preferate fiind alumina bazică sau bicarbonatul de sodiu. Solvenții trebuie să fie compatibili cu condițiile de reacție și includ eteri, hidrocarburi clorurate aromatice, esteri, alcooli, MeCN, DMF, DMPU sau cetone. Se preferă hidrocarburile clorurate, eterii și esterii. Cei mai preferați sunt diclormetanul, IPAC, EtOAc, DME și MTBE. Intervalul de temperatură este cuprins între -40°C și 100°C, de preferință, între 0 și 35°C. Incubația durează cel puțin 10 min. fiind stopată înainte de 48 h. Ciclizarea indusă de bază pentru formarea compusului epoxidic este realizată prin tratarea halohidrinei cu o bază. Bazele preferate pentru ciclizare includ hidroxizii și oxizii de litiu, sodiu, potasiu, magneziu, calciu sau tetraalchilamoniu: alcoxizi cum sunt metoxidul, etoxidul, n- și izopropoxidul, n-, izo-, sec- și terț-butoxidul de litiu, sodiu, potasiu, magneziu și tetraalchilamoniu. Alte baze convenabile sunt aminele terțiare împiedicate steric ca, de exemplu, trietilamină, DIEA, DBU, DBN, DABCO, metilmorfolina, diizopropilamina, diciclohexilamina, bistrimetilsililamina sau tetrametilpiperidina. alte amide metalice sau sărurile acestora. Cele mai preferate baze sunt hidroxizii de litiu, sodiu, potasiu sau tetraalchilamoniu; alcoxizii ca, de exemplu, metoxidul, etoxidul, /zo-propoxidul sau terțbutoxidul de litiu, sodiu sau potasiu, sau aminele terțiare cum este DIEA. Hidroxid alcalin semnifică LiOH, KOH, NaOH sau amestecurile acestora. Pentru ciclizarea indusă de bază, solvenții preferați sunt eterii, esterii, hidrocarburile, solvenții aromatici, hidrocarburile clorurate, cetonele, apa, alcoolii, DMSO. MECN, DMF sau DMPU, alți solvenți polari sau amestecurile acestora.

Cei mai preferați solvenți sunt eterii, esterii, alcoolii sau solvenții aprotici polari. Ciclizarea indusă de bază este efectuată într-un interval de temperatură cuprins între -40°C și 100°C. Incubația durează cel puțin 10 min și este tipic stopată înainte de 48 h. în procedeul conform invenției poate fi folosită o varietate largă de solvenți în afară de cei prezentați. Solvenții hidrocarbonați includ pentanul, hexanul, heptanul, ciclohexanul, metilciclohexanul, benzenul, toluenul și xilenul. Solvenții aromatici includ benzenul, toluenul, xilenul și etilbenzenul. Hidrocarburile clorurate, ca solvenți, includ clorură de metilen, cloroformul, tetraclorura de carbon, dicloretanul, tricloroetanul, tetracloroetanul, tricloroetilena. tetracloroetilena, clorbenzenul și diclorobenzenul. Eterii, ca solvenți, includ dietileterul. dibutileterul, tetrahidrofuranul, dimetoxietanul, dietoxietanul și MTBE. Esterii, ca solvenți, includ acetatul de etil, IPAC și acetatul de etoxietil. Cetonele, ca solvenți, includ acetona, MEK și MIBK. Alcoolii, ca solvenți, includ metanolul, etanolul, propanolul, izopropanolul, butanolul și metoxietanolul. Solvenții aprotici polari includ DMF, DMA, DMSO, DMPU, TMU, NMP și acetonitrilul. Aminele terțiare, ca solvenți, includ trietilamină, diizopropiletilamina, piridină, DABCO, DBU, DBN, pentametilpiperidina și DMAP.

350

355

360

365

370

375

380

385

390

RO 117696 Β1 într-o formă de realizare a invenției, procedeul pentru sinteza compusului epoxidic cu formula generală I:

395

400

405 cuprinde etapele:

(a) contactarea unui echivalent de alilacetonidă cu formula II:

410	V?
415
	(II)

cu 1 până la 2 echivalenți de agent de halogenare, într-un solvent amestecat cu o soluție apoasă de bază slabă, într-un interval de temperatură cuprins între -40°C și 100°C, 420 formându-se halohidrina cu formula III:

425

430

X=halo agentul de halogenare enunțat fiind ales dintr-un grup constând din N-iodosuccinimidă, Nbromsuccinimidă sau N-clorosuccinimidă, din care ultimele două pot fi combinate cu o

435 iodură, solventul fiind ales dintr-un grup constând din diclormetan, IPAC, EtOAc. DME și

MTBE, iar baza slabă fiind aleasă dintre alumină bazică sau bicarbonat de sodiu și (b) adăugarea bazei în apă, pentru a se obține epoxidul cu formula I, baza fiind aleasă dintr-un grup constând din hidroxid de litiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, oricare alcoxid C_v4 de litiu, sodiu sau potasiu și DIEA.

RO 117696 Β1 într-o altă formă de realizare a procedeului conform prezentei invenții, incluzând 440 reactantul de acetonidă, sinteza compusului epoxidic cu formula I:

445

450 cuprinde etapele:

(a) reacția unui echivalent de acetonidă cu formula:

455

460 cu aproximativ un echivalent de alilhalogenură, într-o bază tare, halogenura de alil fiind aleasă dintre clorură de alil, bromura de alil și iodura de alil, obținându-se alilacetonida cu formula II:

465

470

475 (b) amestecarea acesteia cu 1 până la 2 echivalenți dintr-un agent de halogenare într-un solvent amestecat cu o soluție apoasă de bază, slabă, într-un interval de temperatură cuprins între -40°C și 100°C, formându-se halohidrina cu formula III:

480

X=halo

485

RO 117696 Β1 agentul de halogenare fiind ales dintre N-iodosuccinimidă, N-bromosuccinimidă sau N-clorosuccinimidă, ultimele două putând fi combinate cu o iodură, solventul fiind ales dintre: diclormetan, IPAC, EtOAc, DME și MTBE. baza slabă fiind alumină bazică sau bicarbonat de sodiu și (c) adăugarea bazei în apă pentru a se forma epoxidul cu formula I, baza fiind aleasă dintre hidroxid de litiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de tetraalchilamoniu și oricare alcoxid de litiu, sodiu sau potasiu și DIEA.

într-o altă formă de realizare a invenției, un procedeu pentru sinteza compusului epoxidic cu formula I:

cuprinde etapele:

(a) contactarea unui echivalent de alilacetonidă cu formula II:

alilacetonida fiind dizolvată în acetat de izopropil, cu 1 până la 2 echivalenți de N-iodosuccinimidă, în 0,5 M soluție apoasă de bicarbonat de sodiu la temperatura camerei, pentru a se forma iodohidrina cu formula III:

Și

RO 117696 Β1 (b) adăugarea hidroxidului alcalin în apă, pentru a se obține epoxidul cu formula I.

într-o altă formă de realizare a invenției, procedeul de sinteză a epoxidului cu formula

I: 540

cuprinde etapele:

(a) reacționarea unui echivalent de acetonidă

550

555

560 acetonida fiind dizolvată într-un solvent eteric cu un echivalent de bromură de alil și un echivalent de hexametildisilazidă de litiu, de circa 1,0- 2,0 M (în solvent eteric), pentru a se

(b) amestecarea acesteia cu 1 până la 2 echivalenți de N-iodosuccinimidă în soluție apoasă de bicarbonat de sodiu de circa 0,5 M, la temperatura camerei, pentru a se forma 575 iodohidrina cu formula III:

580

585

Și

RO 117696 Β1 (c) adăugarea hidroxidului alcalin în apă, obținându-se epoxidul cu formula I.

Procedeele și intermediarii conform invenției sunt destinați obținerii compușilor finali, utilizați pentru inhibarea proteazei HIV. prevenirea sau tratamentul infecției indusă de virusul imunodeficienței umane (HIV) și în tratamentul stărilor patologice care rezultă, cum este SIDA. Tratarea SIDA sau prevenirea sau tratarea infecției indusă de HIV este definită ca incluzând, fără să se limiteze, tratarea unui registru larg de stări de infecție HIV: SIDA, ARC, (complex înrudit cu SIDA), ambele expuneri simptomatice și asimptomatice, și actuale sau potențiale la HIV. De exemplu, compușii finali, care pot fi obținuți prin procedeele și intermediarii conform invenției, sunt utilizați la tratarea infecției cu HIV după o expunere suspectă la HIV, de exemplu transfuzie de sânge, transplant de organe, schimb de fluide ale corpului, mușcături, înțepături accidentale cu ace sau contactul cu sângele unui pacient în timpul unei intervenții chirurgicale. Inhibitorii de pretează HIV sunt, de asemenea, utili pentru prepararea și efectuarea testelor de screening pentru compușii antivirali. De exemplu, compușii finali sunt utilizați pentru izolarea mutanților de enzimă, care sunt excelente mijloace de screening pentru compușii antivirali cei mai puternici. Mai mult, acești compuși sunt utilizați pentru stabilirea sau determinarea poziției de legare a altor antivirali la proteaza HIV, de exemplu prin inhibiție competitivă. Astfel, compușii fnali, care sunt obținuți prin procedeele și cu ajutorul intermediarilor prezentei invenții, reprezintă produse comerciale care pot fi vândute in aceste scopuri. Compușii inhibitori de proteazâ HIV pot fi administrați pacienților care necesită un astfel de tratament, în compoziții farmaceutice care conțin un suport farmaceutic și în cantități efective terapeutic, de compus sau de sare farmaceutic acceptabilă, a acestora. în brevetul EPO 541164, sunt descrise compoziții farmaceutice convenabile, căile de administrare, tipurile de săruri și dozările compușilor. Compușii prezentei invenții pot conține centre asimetrice și se prezintă ca racemați, amestecuri racemice și ca diastereomeri individuali sau enantiomeri, cu toate formele izomerice care sunt incluse în prezenta invenție. Când apare o substituție variabilă, (de exemplu, ari!, heterociclu, R, R¹, R², η, X etc.) mai mult decât o dată la un compus oarecare, definiția acestuia la fiecare poziție este independentă de definiția acestuia la fiecare altă poziție. De asemenea, combinații ale substituenților și/sau substituții variabile sunt permise; numai din astfel de combinații rezultă compuși stabili. Așa cum se utilizează în prezenta invenție, cu excepția cazului când se specifică altfel, termenul “alchil” include ambele grupări hidrocarbonate alifatice, saturate, ramificate și liniare, având menționat numărul de atomi de carbon (Me este metil, Et este etil, Pr este propil. Bu este butii, t-Bu este fert-butil); “Halo” semnifică fluoro, cloro, bromo, iodo.. “Arii reprezintă fenil (Ph) sau naftil.

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Transformarea acetonidei în alilacetonidă

Acetonida

Br

LHMDS

THF Alilacetonida

RO 117696 Β1

Acetonida Alilacetonida

Acetonidă ..................................................32,1 g

Bromură de alil ............................................. 12,70 g 635

Hexametildisilazidă de litiu (LHMDS) 1,0 M în THF.................. 105 ml.

Tetrahidrofuran (THF)......................................... 200 ml

Acetonida se dizolvă în 200 ml THF într-un balon cu 3 gâturi de 100 ml prevăzut cu o pâlnie de adăugare, și se degazează prin barbotare cu azot, timp de 20 de min. Amestecul se răcește la -25°C și, cu o seringă gradată, se adaugă bromură de alil. LHMDS se transferă 640 cu ajutorul unui tub în pâlnia adițională, sub atmosferă de azot, lăsându-se să cicure lent în amestecul de reacție agitat magnetic timp de peste 20 de min. Temperatura iniernă ajunge la -14°C în timp ce baia de răcire are temperatura de -30°C. Amestecul se lasă să se matureze la -20 până la -15°C timp de 30 de min. Se adaugă apoi 100 ml de apă și 100 ml. IPAC și temperatura crește la 5°C. Faza apoasă inferioară se îndepărtează, și faza organică se 645 spală cu 100 ml. soluție 0,2 M de HCI în soluție apoasă 3 % de NaCI, cu 30 ml saramură și 30 ml soluție 0,5 M bicarbonat de sodiu. Faza organică se evaporă la temperatura de 55°C și presiunea de 100 tor, obținându-se un ulei la care se adaugă alți 40 ml IPAC, și amestecul se evaporă din nou până la un ulei. în acest punct, alilacetonida brută poate fi fecută direct la etapa următoare sau poate fi purificată prin cristalizare din hexan-IPAC 30:1 sau 650 metilciclohexan-IPAC 30:1, obținându-se alilacetonida sub formă solidă, cristalină, cu randament de 87 %.

Alilactonida prezintă următoarele date ¹³C RMN pentru rotametrul pnncipal (62,5 MHz).

171,0	140,4	140,2	134,8	655
129,6	128,6	128,2	127,1
126,6	125,6	124,0	117,9
96,8	78,9
	65,6	47,5	38,6
38,0	36,1	26,6	24,1 ppm	660

Exemplul 2. Transformarea aJilacetonidei în iodohidrină și ciclizarea la epoxid cu NIS

Alilacetonida

NIS

H₂O; nahco₃

665

670

Alilacetonida (brută, din exemplul de mai sus) .................circa 0,1 mol

N-iodosuccinimidă (NIS)...................................... 29,24 g

Soluție apoasă de bicarbonat de sodiu (0,5M) ...................... 350 ml

Acetat de izopropil (IPAC)...................................... 300 ml

675

Alilacetonida brută se dizolvă în IPAC și se agită cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și NIS timp de 17 h.Se adaugă soluție apoasă de bisulfit de sodiu (38-40%) și faza organică superioară se separă. Faza organică se spală cu 300 ml apă și 2 x 100ml saramură. în acest moment, soluția de iodohidrină brută în IPAC poate fi trecută direct la etapa următoare sau soluția poate fi evaporată și cristalizată din metilciclohexan-IPAC. obținându- 680 se iodohidrină sub formă solidă, cristalină, de culoare galben pal, ¹³C RMN., p.t.rotație.

RO 117696 Β1 lodohidrină (soluție brută în IPAC din exemplul de mai sus).............circa 0,1 mol

Monohidrat de hidroxid de litiu ......................................... 50 g

Apă............................................................ 200 ml lodohidrină a prezentat următoarele date ¹³C RMN la rotametrul principal (62,5 MHz).

172,2	140,6	140,4	139,3
129,5	128,8	128,2	127,2
126,8	125,7	124,0	96,9
79,1	68,7	65,8	43,7
40,6	39,0	36,2	26,5
24,3	16,3 ppm

Exemplul 3. Transformarea alilacetonidei în iodohidrină și ciclizarea la epoxid cu NCS/Nal lodohidrină în IPAC este agitată cu hidroxid de litiu în apă timp de 3 h la 25 - 30°C. Faza organică din partea superioară se spală cu 200 ml apă și 200 ml saramură, și se usucă pe 2 g sulfat de magneziu. Soluția de IPAC se filtrează și se evaporă la temperatura de 50 60°C și presiunea de 100 torri până ce volumul scade la 50 ml, când epoxidul începe să cristalizeze. Amestecul este lăsat să se răcească la 25°C timp de peste 30 min. când se adaugă 75 ml metilciclohexan în porțiuni de câte 10 ml cu agitare timp de peste 30 de min. Amestecul este lăsat să se matureze timp de 1 h și cristalele se separă prin filtrare și se spală cu 2 x 20 ml metilciclohexan și se usucă, obținându-se 24,10 g (64%) epoxid sub formă solidă, cristalină, de culoare albă, cu puritatea de 99,9 % determinată prin HPLC. Lichidul mumă și apele de spălare se evaporă până se obține un ulei, și acesta se dizolvă în 40 ml IPAC. Soluția se tratează cu 10 g carbon Darco G60 timp de 2 h la 25^CC și se filtrează printr-un strat de Solkafloc. Filtratul se evaporă pînă se ajunge la un volum de 20 ml, după care se adaugă 40 ml metilciclohexan. Epoxidul cristalin se separă prin filtrare și se spală cu 2 x 10 ml metilciclohexan, obținîndu-se 4,96 g (13%) epoxid de 96,2 A% prin HPLC. Transformarea iodohidrinei în compus epoxidic poate fi, de asemenea, realizată prin adăugarea de terț-butoxid de potasiu 1,7 M în THF (0,70 ml, 1,2 mmoli) sau hidroxid de potasiu 5 M în metanol (0,24 ml, 1,2 mmoli) sau DIEA (155 mg. 1,2 mmoli) la o soluție de iodohidrină (505 mg. 1,0 mmoli) în IPAC (2-3 ml), urmată de spălarea cu 2 x 2 ml apă și cristalizare din metilciclohexan-IPAC.

Alilacetonidă .....................................................26,15g

N-clorosuccinimidă (NCS)............................................22,7g lodură de sodiu....................................................25,5g

Soluție apoasă de bicarbonat de sodiu (0,5 M) 350ml

Acetat de izopropil ................................................ 300ml

Se agită împreună NCS și Nai în 200 ml apă timp de 20 min. Amestecul are culoarea brun închis, din care se separă imediat un produs solid, negru. Solidul se dizolvă și se decolorează la galben clar, după maturare. Alilacetonida brută se dizolvă în IPAC și se agită cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și cu soluția galbenă, limpede, preparată mai sus, timp de 17 h. Apoi se adaugă soluție apoasă de bisulfit de sodiu (38 - 40 %) și se separă stratul organic superior. Faza organică se spală cu 300 ml apă și 2 x 100 ml saramură. în acest moment, soluția de iodohidrină brută în IPAC poate fi trecută direct la etapa următoare sau soluția poate fi evaporată și cristalizată din metilciclohexan-IPAC, obținându-se iodohidrina sub formă de solid cristalin, galben pal.

RO 117696 Β1

735

Exemplul 4. Prepararea amidei 1

740

O soluție de (-)-c/s-1-aminoindan-2-01 (884 g, 5,93 mol) în 17,8 I THF uscat (KF = 55 mg/ml), (KF reprezintă titrarea Karl Fisher pentru apă) și trietilamină (868 ml. 6,22 mol) într-un balon cu fund rotund, de 50 I, prevăzut cu un termocuplu, agitator mecanic și o conductă adaptată pentru azot și barbotor, se răcește la 15°C. Se adaugă apoi clorură de 3-fenilpropionil (1000 g, 5,93 mol), timp de 75 de min, aducându-se temperatura internă la 14 - 24°C, prin răcire cu o baie de răcire cu apă și gheață. După adăugare, amestecul se maturează la 18 până la 20°C timp de 30 de min și se controlează prin analiză HPLC conținutul (-)-c/s-1 -aminoindan-2-01 -ului.

Evoluția reacției este monitorizată prin analiză de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC): coloană Dupont C8-RX de 25 cm, 60:40 acetonitril/10mM (KH₂PO₄/K₂HPO₄), 1,0 ml/min., volum de injectare = 20 ml, detecția = 200nm. prepararea probei = 500 X diluție.

Timpi aproximativi de retenție:

Timp de retenție Identitate

6,3................................................c/'s-aminoindanol

Masa de reacție se tratează cu p-toluensulfonat de piridiniu, (241 g, 0.96 mol, 0,16 echivalenți) și se agită timp de 10 min (pH-ul amestecului după diluarea a 1ml probă cu un volum egal de apă este cuprins între 4.3 și 4,6). Se adaugă apoi 2- metoxipropenă, (1,27 I, 13,24 moli,, 2,2 echivalenți), și masa de reacție se încălzește la 38°C - 40°C timp de 2 h. Amestecul de reacție se răcește la 20°C și se tratează cu 12 I acetat de etil și 10 I soluție apoasă NaHCO₃ 5 %. Amestecul se agită și se separă straturile. Extractul de acetat de etil se spală cu 10 I soluție apoasă de NaHCO₃ 5% și 4 I apă. Extractul de acetat de etil se usucă prin distilare atmosferică, și solventul se schimbă cu ciclohexan într-un volum total de 30 de I. La sfârșitul distilării și concentrării, (20 % volum din volumul de extracție cu acetat de etil), soluția de ciclohexan fierbinte se răcește lent la 25°C, obținându-se produsul cristalizat. Șlamul rezultat se răcește la 10^:C și se maturează timp de 1 h. Produsul se izolează prin filtrare, și turta umedă se spală cu 2 x 800 ml ciclohexan rece (10°C). Turta spălată se usucă sub vacuum, 660,4 mmHg, la 40°C, obținându-se 1,65 kg acetonidă 1. (86,4 %, 98 puritate % prin HPLC); ¹H RMN (300.13 MHz, CDCI₃, rotametru major), δ 7,36 - 7.14 (m,9H), 5,03 (d, J= 4,4, 1H), 4,66 (m, 1H). 3,15 (m, 2H), 3,06 (br s, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,62 (s, 3H),1,37 (s, 3H);

¹³C RMN (75,5 MHz, CDCI₃, rotametru major) 5_C 168,8, 140,7, 140,8, 140,6 128,6 128,5, 128,4, 127,1, 126,3, 125,8, 124,1, 96,5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9, 26,5, 24.1.

Analiză pentru C₂₁H₂₃NO₂în %: Calculat: C, 78,47; H, 7,21; N, 4,36

Găsit: C, 78,65; H, 7,24; N, 4,40.

745

750

755

760

765

770

775

RO 117696 Β1

Exemplul 5. Prepararea epoxidului 3 prin metoda cu tosilat

O soluție de acetonidă 1 (1000 g, 3,11 moli) și tosilat de 2(S)-glicidil 2 (853 g, 3,74 moli, 1,2 echivalenți) în 15,6 I THF (KF=22 mg/ml) se introduce într-un balon cu fund rotund, cu 4 gâturi, de 50 I, prevăzut cu un termocuplu, agitator mecanic, pâlnie de adugare și conductă adaptată pentru introducerea azotului. Balonul se degazează de 3 ori. trecând prin vacuum-purjare cu azot, și se răcește la -56°C. Apoi se adaugă hexametidisilazidă de litiu (LiN/(CH₃)₃Si/₂), (2,6 I, 1,38 M, 1,15 echivalenți) timp de 2 h, în care timp se păstrează o temperatură internă cuprinsă între -50 până la -45°C. Amestecul de reacție se agită la 45°C până la -40°C timp de 1 h și apoi se lasă să se încălească la -25°C timp de peste 1 h. Amestecul se agită la o temperatură cuprinsă între -25 și -22°C timp de 4 h (sau până cînd concentrația în acetonidă a ajuns la 3.0%). Evoluția reacției este monitorizată prin analiză HPLC: coloană de 25 cm x 4,6 nm Zorbax Silica, acetat de etil în hexan 20 %, 2.0 ml/min, volum de injectare =20 ml, detecție =254 nm, prepararea probei =100 x diluție. Perioadele de retenție aproximative:

timp de retenție (min) identitate

5,5...................................................... amidă 1

6.5 ...............................................tosilat de glicidil 2

13.5 .....................................................epoxid 3

Amestecul de reacție se tratează cu apă deionizată (6,7 I) la -15°C și se trece în acetat de etil (10 I). Amestecul se agită și se separă straturile. Extractul de acetat de etil se spală cu un amestec de soluție apoasă de NaHCO₃1 % (5 I) și soluție apoasă saturată de NaCI (0,5 I). 28,3 I din extractul de acetat de etil se concentrează sub vacuum prin distilare și se adaugă o cantitate suplimentară de acetat de etil, pentru a schimba complet solventul în acetat de etil (volum final =11,7 I). La concentratul de acetat de etil se schimbă solventul la MeOH pentru cristalizarea produsului și se concentrează până la un volum final de 3,2 I. Solventul rezidual de acetat de etil se îndepărtează prin introducerea a 10 I metanol și se colectează 10 I distilat. Șlamul rezultat se agită la 22°C timp de 1 h, apoi se răcește la 5°C și se lasă să matureze timp de 0,5 h. Produsul se izolează prin filtrare și turta umedă se spală cu metanol rece (2 x 250 ml). Turta spălată se usucă sub vacuum, de 660.4 mmHg, la 25°C și se obțin 727 g epoxid 3, (61,2 %, conținut 98,7 % din epoxidul majoritar prin HPLC):

¹³C RMN (300 MHz), CDCI₃), δ 171,1, 140,6, 140,5, 139,6, 129,6, 128.8, 128,2,

127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,8., 79,2. 65,8, 50,0, 48,0, 44,8, 39,2, 37,4, 36,2, 26.6, 24,1.

RO 117696 Β1

Exemplul 6. Prepararea compusului penultim 6

830

1) BocN'y y,NH t-Bu-NH^O

835

O pastă formată din 2(S)-tert-butilcarboxamido-4-N- piperazină 4, (1950 g, 6,83 mol ; 99,5 % ee) (ee =exces enantiomeric) și epoxidul 3 (2456 g, 97,5: 2,5 amestec de epoxizi 4 S/R, 6,51 moli) în izopropanol (2- propanol, 18,6 I) într-un balon cu fund rotund de 72 de I, cu 4 gâturi, prevăzut cu un agitator mecanic, condensator de reflux, baie de abur, termocuplu acoperit cu teflon și ștuț intrare pentru azot, se încălzește la reflux la o temperatură internă de 84 - 85°C. După 40 min se obține o soluție omogenă. Amestecul se încălzește la reflux timp de 28 h. Temperatura internă în timpul refluxului este de 84 - 85^CC. Evoluția reacției se monitorizează prin analiză HPLC: coloană Dupont C8-RX de 25 cm, acetonitril/10 mM (KH₂PO₄/K₂HPO₄) 60: 40,1,0 ml/min., detecție =220 nm, preparat probă=2 pl, amestec de reacție diluat la 1 ml în acetonitril. Timpi de retenție aproximativi:

timp de retenție(min.) identitate

850

855

860

4.8 ................................................... piperazină 4

8.9 ...................................................... epoxid 3

15,2................................................produs cuplat 5

După 28 h, epoxidul 3, care a rămas, și produsul cuplat 5 (prin anliză HPLC) prezintă o arie de 1,5 % și respectiv 91 - 93%. Amestecul se răcește la o temperatură de 0 până la 5°C și se adaugă 20,91 soluție de HCI 6 N, timp în care temperatura se menține sub 15°C. După adăugarea acidului clorhidric. amestecul se încălzește la 22°C. în acest moment se notează volumul gazului - izobutilenă. Amestecul se lasă la maturare la 20 până la 22°C timp de 6 h. Evoluția reacției se monitorizează prin analize HPLC în aceleași condiții ca mai sus. Timpi aproximativi de retenție:

timp de retenție (min) identitate

7,0................................................c/s-aminoindanol

865

870

11,9..............................................produs penultim 6

15,1................................................produs cuplat 5

875

RO 117696 Β1

Amestecul se răcește la 0°C și se adaugă lent 7,5 I soluție 50 % NaOH pentru a se aduce amestecul la pH=11,6, menținând temperatura în timpul adăugării sub 25°C. Amestecul se extrage cu un amestec de acetat de etil (401) și apă (3 I). Amestecul se agită și straturile se separă. Faza organică, (60 I), se concentrează sub presiune redusă, (736,6 mmHg), și solventul se schimbă cu DMF și se concentrează până la un volum final de 10,50 I (KF =1,8 mg/ml). Prin HPLC s-a găsit că randamentul de produs 6 în acetat de etil este de 86,5 %. Produsul penultim 6 în DMF este folosit direct în etapa următoare fără altă purificare. Pentru produsul izolat 6:¹³C RMN (75,4 MHz, CDCI₃), δ 175,2, 170.5, 140,8,

140.5, 139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126.8, 126,5, 125,2, 124,2, 73,0, 66,0, 64,8, 62.2, 57,5,

49.5, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6, 39,3, 38,2, 28,9.

Exemplul 7. Prepararea monohidratului compusului J

Soluția de compus 6 în DMF (10,51, KF=10 mg/ml) din etapa precedentă se încarcă cu 8 I DMF uscată pe site (KF ( 30 mg/l) și amestecul se încălzește pe o baie de abur sub vacuum, (762 mmHg), pentru a se îndepărta prin distilare în primul rând apa și/sau izopropanolul rezidual sau solventul de acetat de etil. Volumul concentrat final este de 13,5 I (KF =1,8 mg/ml) și se adaugă apoi trietilamină (2,86 I, 20,51 moli), în soluția aflată la 25°C, urmată de clorhidrat de clorură de 3-picolil (96%, 1287 g, 7,84 moli). Șlamul rezultat se încălzește la 68°C.

Evoluția reacției se urmărește prin anliză HPLC, utilizând aceleași condiții ca în etapa precedentă. Timpii aproximativi de retenție sunt:

Timp de retenție (min) Identitate

2,7.........................................................DNF

4,2..............................................Clorură de 3-picolil

4,8.....................................................Compus J

9,1............................................. Compus penultim 6

Amestecul se lasă la maturare la 68°C, până când compusul penultim rezidual 6 are o arie mai mică de 0,3 % determinată prin analiză HPLC.

Amestecul se agită la 68°C timp de 4 h, apoi se răcește la 25°C și se extrage cu un amestec de acetat de etil (80 I) și un amestec de 24 I soluție apoasă saturată, de NaHCO₃ și apă distilată (14 I). Amestecul se agită la 55°C și straturile se separă. Stratul de acetat de etil este spălat de 3 ori cu 201 apă la 55°C și este concentrat la presiunea atmosferică până la un volum final, stabilit la 30 I. La sfârșitul concentrării la presiune atmosferică, la soluția fierbinte se adaugă 560 ml apă, amestecul se răcește la 55°C și se însămânțează cu monohidrat de Compus J. Amestecul se răcește la 4°C și se filtrează, colectându-se produsul. Produsul se spală cu acetat de etil rece (2 x 3 I) și se usucă la presiunea atmosferică, la temperatura de 25°C, obținându-se astfel 2905 g (70,7%) monohidrat de compus J sub formă de solid alb.

Exemplul 8. Pirazin-2-terț-butilcarboxamidă 9

925

930

935

COOH

CONHt-Bu

940

Acid 2-pirazincarboxilic (8) ...................................3,35 kg (27 moli)

Clorură de oxalil......................................... 3,46 kg (27,2 moli) terț-butilamină (KF = 460 pg/ml)................................ 9,36 I (89 moli)

EtOAc (KF = 5,6 pg/ml) ...............................................27I

DMF............................................................120ml

1-propanol .........................................................30I

945

Acidul carboxilic 8 se suspendă în 271 EtOAc și 120 ml DMF într-un balon cu 3 gâturi de 72 I, cu agitare mecanică, sub atmosferă de azot, și suspensia se răcește la 2°C. Se adaugă clorură de oxalil, menținându-se temperatura între 5 și 8°C. Adăugarea este completă în 5 h. în timpul adăugării exotermice se degajă CO și CO₂. Acidul clorhidric format rămâne în soluție. Se formează un precipitat care, probabil, este clorhidratul clorurii acide de pirazină. Determinarea formării de clorură acidă se efectuează prin adăugarea de tertbutilamină la o probă anhidră din amestecul de reacție. La completare rămâne mai puțin de 0,7 % acid 8.

Determinarea completării formării de clorură acidă este importantă, deoarece o reacție incompletă duce la formarea ca impuritate a b/s-tert-butiloxamidei. Reacția a putut fi monitorizată prin HPLC: coloană Dupont Zorbax RXC8 de 25 cm, cu o curgere de 1 ml/min și detecție la 250 nm, gradient linear de la 98 % soluție apoasă de H₃PO₄ 0,1 % și CH₃CN 2 % la soluții apoase 50 % de H₃PO₄ și 50 % CH₃CN la 30 min. Timp de retenție: acid 8 = 10,7 min, amidă 9 = 28,1 min. Amestecul de reacție se lasă la maturare la 5°C timp de 1 h. Șlamul rezultat se răcește la 0°C și se adaugă tert-butilamină la o astfel de viteză, încât să se mențină temperatura internă sub 20°C. Adăugarea necesită 6 h, timp în care reacția este foarte exotermică. O porțiune mică de clorhidrat de tert-butilamoniu obținut este scoasă din amestecul de reacție sub forma unui solid alb, pufos. Amestecul se lasă la maturare la 18°C încă alte 30 de min. Sărurile de amoniu precipitate se îndepărtează prin filtrare. Turta de pe filtru se spală cu 12 I EtOAc. Fazele organice reunite se spală cu 6 I soluție 3 % NaHCO₃ și cu 2 x 21 soluție apoasă saturată, de NaCI. Faza organică se tratează cu 200 g carbon Darco G60 și se filtrează prin Solka Flok, iar turta se spală cu 41 EtOAc. Tratamentul cu cărbune îndepărtează în mod eficient culoarea purpurie a produsului. Soluția în EtOAc a compusului 9 se concentrează la 10 mbari până la 25 % din volumul inițial. Se adaugă 30I

950

955

960

965

970

RO 117696 Β1

1-propanol și distilarea se continuă până se ajunge la un volum final de 20 I. în acest moment, EtOAc este sub limita de detecție prin analiza ¹H RMN (sub 1 %). Temperatura internă la această schimbare de solvenți este sub 30°C. O soluție în 1-propanol/EtOAc a compusului 3 este stabilizată la reflux,sub presiune atmosferică, timp de câteva zile. Prin evaporarea unui alicot se obține un solid de culoare cafeniu-roșiatică, cu un punct de topire 87 - 88°C. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃, ppm) 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51.0, 28,5.

Exemplul 9. Rac-2-terț-butilcarboxamidpiperazina 10

CONHt-Bu

H^PdțOHJj

H

C^N1

N CONHt-Bu

H

Materiale:

Pirazin-2-terf-butilcarboxamidă S. în cantitate de 2,4 kg (13,4 moli) în 12 I soluție de

1-propanol 20 %, Pd(OH)₂/C 16% în greutate, apă 144 g. Soluția de pirazin-2-terț-butilcarboxamidă 9 în 1-propanol se introduce într-o autoclavă de 18,9 I. Se adaugă un catalizator și amestecul se hidrogenează la 65^:C și la 3 at de H₂. După 24 h în reacție s-a consumat practic întreaga cantitate teoretică de hidrogen și, prin cromatografie de gaz, s-a determinat o cantitate mai mică de 1 % pentru compusul 9. Amestecul se răcește, se purjează cu N₂ și catalizatorul se îndepărtează prin filtrare. Catalizatorul se spală cu 2 I de 1-propanol cald. S-a observat că utilizarea 1- propanolului cald în timpul spălării turtei de pe filtru a îmbunătățit filtrarea și a micșorat pierderile de produs din turta de pe filtru. Reacția a fost monitorizată prin GC: coloană Megabore de 30 m, de la 100°C la 160°C la 10°C/min. timp de reținere 5 min, apoi la 10°C/min la 250^:C, timp de reținere: pentru compusul 9 =7.0 min, pentru compusul 10 =9,4 min. Reacția ar putea fi de asemenea monitorizată prin TLC cu EtOAc/MeOH (50:50) ca solvent și cu ninhidrină ca agent de developare. Prin evaporarea unui alicot s-a determinat că randamentul după amidare și hidrogenare este 88 % și concentrația compusului 10 este 133 g/l. După evaporarea unui alicot s-a obținut compusul 10 sub formă de solid alb, cu punct de topire 150 - 151°C;

¹³C RMN (75 MHz, D₂O ppm) 173,5; 59.8; 52,0; 48,7; 45,0; 44,8; 28,7.

Examplul 10. (S)-2-terț-butîlcarboxamidpiperazină bis sare (S) de acid (S)camforsulfonic 11

(+)-CSA

CONHt-Bu

‘ 2 (+)-CSA

CONHt-Bu

Materiale rac-2-terî-butilcarboxamidpiperazină 10 ...................... 4,10 kg (22.12 mol) în soluție de 1- propanol....................................în 25,5 kg solvent

Acid (S)-(+)-10-camforsulfonitr ...'....................10,0 kg (43,2 moli)

1-propanol121

Acetonitril 39 1

Apă 2,4 1

RO 117696 Β1

1025

Soluția de amină 10 în 1-propanol se introduce într-un balon de 100 I care are atașat un concentrator discontinuu. Soluția se concentrează la o presiune de 10 mbari și la o temperatură mai mică de 25°C, până la un volum de aproximativ 121. în aceste condiții, produsul a precipitat din soluție, dar s-a dizolvat din nou când amestecul s-a încălzit la 50°C. Analiza unui alicot omogen indică o concentrație a produsului 10 de 341 g/l. Concentrația se determină prin HPLC pe o coloană Dupont Zorbax RXC8 de 25 cm cu curgere 1.5 ml-min și detecție la 210 nm, izocratic (98/2) CH₃CN/soluție apoasă 1 % de H₃PO₄. Timpul de retenție a compusului 10 este de 2,5 min. Se adaugă acetonitril (391) și apă (2,41) pentru a se obține o soluție clară, ușor brună. Determinarea conținutului de apă prin titrare KF și raportul CH₃CN/1-propanol prin integrare ’H RMN indică un raport CH₃CN/1-propanol/H₂O de 26/8/1,6. Concentrația soluției este 72,2 g/l. Acidul (S)-IO-camforsulfonic se introduce în decurs de mai mult de 30 de min în 4 porții, la 20°C. Temperatura se ridică la 40°C, după ce se adaugă CSA. După câteva min se formează un precipitat alb, gros. Șlamul alb se încălzește la 76°C pentru a se dizolva toate solidele, și soluția ușor brună este lăsată să se răcească la 21 °C timp de peste 8 h. Produsul precipită la 62°C. Produsul se filtrează fără maturare la 21 °C, și turta de filtrare se spală cu 5 I amestec de solvenți CH₃CN/1-propanol/H₂O 26/8/1,6. Turta de filtrare se usucă la 35°C într-o etuvă sub vacuum, cu purjare de azot, obținându-se 5,6 kg (39 %) de compus 11, sub formă de solid cristalin alb, cu punct de topire 288 - 290°C (cu descompunere), la /_D ²⁵ = 18,9° (c = 0,37, H₂O).

¹³C RMN (75 MHz, D₂O, ppm), 222.0: 164,0; 59,3; 54,9; 53,3; 49,0; 48,1; 43,6: 43,5; 43,1; 40,6; 40,4; 28,5; 27,2; 25,4; 19,9; 19,8.

Excesul enantiomeric al materialului este de 95 % conform următoarei determinări prin HPLC: un alicot din compusul 11, (33 mg) se suspendă în 4 ml EtOH și 1 ml Et₃N. Se adaugă 11 mg Boc₂0 și amestecul de reacție se lasă să se matureze timp de 1 h. Solventul se îndepărtează complet, prin distilare în vacuum, și reziduul se dizolvă în circa 1 ml EtOAc. Fracțiunile de produs evaporat se redizolvă în hexan, 1 mg/ml. Se separă enantiomerii pe o coloană Daicel Chiracell AS cu hexan /IPA (97: 3) ca sistem de solvenți la o rată de curgere de 1 ml/min și detecție la 228 nm. Timpul de retenție: antipod S = 7,4 min, R = 9,7 min.

Exemplul 1 î.(S)-2-terț-butilcarboxamid-4-terț-butoxicarbonilpiperazină 4 din sarea 11

1030

1035

1040

1045

1050

•2(+)-CSA

CONHt-Bu (Boc)₂Q

CONHt-Bu

1055

1060

Materiale (S)-2-tert-butilcarboxamidpiperazină bis (S)- (+)-CSA sare 11, ee 95 %........................... 5,54 kg (8,53 moli)

Dicarbonat de d/-te/ț-butil.................................. 1,86 kg (8,53 moli)

Et₃N .................................................... 5,951 (42,6 moli)

EtOH absolut,(200 proof, apăi 0,005 %).................................. 55 I

EtOAc.............................................................. 2 I

1065

La sarea (S)-CSA 11, într-un balon cu 3 gâturi, de 100 I, se adaugă,cu o pâlnie sub atmosferă de azot, EtOH și trietilamină la 25°C. Solidul se dizolvă repede, prin adăugare de Et₃N. Se dizolvă Boc₂O în EtOAc care se introduce cu o pâlnie de adăugare. Soluția de Boc^O în EtOAc se adaugă cu o viteză care să asigure menținerea temperaturii sub 25°C. Adăugarea durează 3 h. Amestecul de reacție se lasă să se matureze timp de 1 h după completarea adăugării de soluție de Boc_zO.

1070

RO 117696 Β1

Reacția poate fi monitorizată prin HPLC: coloană Dupont Zorbax RXC8 de 25 cm cu curgere de 1 ml/min și detecție la 228 nm. Amestecul de CH₃CN/0,1 M KH₂PO₄ în proporții egale 50/50 se aduce la pH=6,8 cu NaOH. Timpul de retenție pentru compusul 4 este de 7,2 min. Determinarea chiralității se realizează utilizând același sistem ca în etapa precedentă. Reacția poate fi, de asemenea, monitorizată prin TLC cu EtOAc 100 % ca solvent (R, = 0,7). Soluția se concentrează apoi până la 101, la o temperatură internă mai mică de 20°C, într-un concentrator discontinuu, sub o presiune de 10 mbari. Schimbarea solventului se completează prin introducerea lentă în 20 I EtOAc și reconcentrare până la 10 I. Amestecul de reacție se spală într-un extractor cu 601 de EtOAc. Faza organică se spală cu 16 I soluție apoasă 5 % Na₂CO₃, 2x 10 I apă distilată și cu 2 x 6 I soluție saturată de clorură de sodiu. Apele de spălare reunite se extrag din nou cu 201 EtOAc, și faza organică se spală cu 2 x 3 I apă și cu 2 x 4 I soluție apoasă saturată, de clorură de sodiu. Extractele de EtOAc reunite se concentrează sub o presiune de 10 mbari, la o temperatură mai mică de 20^eC, într-un concentrator de tip discontinuu, de 100 I, până la circa 8 I. înlocuirea solventului cu ciclohexan se efectuează prin introducerea lentă în circa 20 I ciclohexan și reconcentrare la 8 I. La șlam se adaugă 5 I ciclohexan și 280 ml EtOAc, și amestecul se încălzește la reflux, timp în care totul trece în soluție. Soluția se răcește și se însămânțează, (1 Og), și se adaugă la 58°C. Șlamul se răcește la 22°C, timp de 4 h, și produsul se izolează prin filtrare după 1 h de maturare la 22°C Turta de pe filtru se spală cu 1,8 I ciclohexan și se usucă în vacuum, într-o etuvă, la 35°C, cu introducere lentă de N₂, obținându-se 1,87 kg compus 4, sub formă de pulbere ușor cafenie, (77 %, arie mai mare 99,9 % prin HPLC, izomerul R sub nivelul de detecție), /a /_D ²⁵ = 22,0° (c = 0,20, MeOH), punct topire 107°C;

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃, ppm), 170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6, 43,4,

Claims (6)

1. Revendicări

   1. Procedeu pentru obținerea unui compus epoxidic cu formula I:

   caracterizat prin aceea că se realizează conform următoarelor etape:

   (a) contactarea unui echivalent de alilacetonidă cu formula II:

   (II)

   RO 117696 Β1 cu 1 până la 2 echivalenți de agent de halogenare într-un solvent amestecat cu o soluție apoasă a unei baze slabe, la o temperatură cuprinsă între -40°C și 100°C. formându-se halohidrina cu formula III:

   1125

   X=halo

   1130

   1135 în care “ X” este un halogen la care. într-o etapă următoare, (b) se adaugă o bază într-un solvent sau într-un amestec de solvenți.
2. 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, pentru obținerea alilacetonidei cu formula generală II. se supune reacției un echivalent de acetonidă cu formula:

   1140

   1145

   1150 cu un echivalent de halogenură de alil într-o bază tare.
3. 3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că agentul de halogenare este ales dintre N-iodsuccinimidă, N-bromsuccinimidă sau N-clorsuccinimidă, din care ultimele două pot fi combinate cu o iodură, solventul fiind ales dintre diclormetan, acetat de izopropil, acetat de etil, dimetoxietan și metil Fbutileter, baza slabă din etapa (a) fiind selectată dintre alumină bazică sau bicarbonat de sodiu, iar baza din etapa (b) fiind aleasă dintre hidroxid de litiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, compuși alcoxid C, - C₄ de litiu, sodiu sau potasiu și diizopropiletilamină.
4. 4. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că cuprinde următoarele etape:

   (a) reacționarea unui echivalent de acetonidă cu formula:

   1155

   1160

   1165

   RO 117696 Β1 cu un echivalent de halogenură de alil într-o bază tare, halogenură de alil fiind aleasă dintre clorură de alil, bromură de alil și iodura de alil, pentru a da alilacetonida cu formula II:

   (b) amestecarea acesteia cu unul până la doi echivalenți de agent de halogenare într-un solvent amestecat cu o soluție apoasă a unei baze slabe, la o temperatură cuprinsă între -40°C și 100°C, formându-se halohidrina cu formula III:

   X=halo în care “X” este un halogen, agentul de halogenare fiind ales dintre N-iodsuccinimidă, Nbromsuccinimidă sau N-clorsuccinimidă. ultimele două fiind combinate cu o iodură, solventul fiind ales dintre diclormetan, acetat de izopropil, acetat de etil, dimetoxietan și metil- t-butileter, iar baza slabă fiind aleasă dintre alumina bazică sau bicarbonat de sodiu și (c) adăugarea unei soluții apoase de bază, pentru a forma epoxidul cu formula I, baza fiind aleasă dintr-un grup constând din hidroxid de litiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de tetraalchilamoniu, oricare alcoxid de litiu, sodiu sau potasiu și diizopropil-etilamină.
5. 5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele: (a) contactarea unui echivalent de alilacetonidă cu formula II:

   (II)

   RO 117696 Β1 dizolvată în acetat de izopropil cu unul până la doi echivalenți de N-iodsuccinimidă în bicarbonat de sodiu apos, cu concentrația 0,5 M, la temperatura camerei, formându-se iodhidrina cu formula III, și

   1220

   1225

   1230 (b) adăugarea hidroxidului alcalin în apă, pentru a forma compusul cu formula I.
6. 6. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele: (a) reacționarea unui echivalent de acetonidă cu formula:

   1235

   1240

   1245 dizolvată într-un solvent eteric cu un echivalent de bromură de alil și un echivalent de hexametildisilazidă de litiu cu o concentrație de 1,0 - 2,0 M în solvent eteric, obținându-se alilacetonida cu formula II:

   1250

   1255

   1260 (II)

   RO 117696 Β1

   1265 (b) amestecarea acesteia cu unul până la doi echivalenți de N-iodsuccinimidă într-o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu cu o concentrație de 0,5 M, la temperatura camerei, formându-se iodhidrina cu formula III, și

   1270

   1275 (c) adăugarea unei soluții apoase de hidroxid alcalin.