UA45968C2 - Спосіб одержання епоксиду (варіанти) - Google Patents

Abstract

Спосіб синтезу епоксиду формули I складається, як мінімум, з утворення галогенгідрину з алілацетонідного реагенту, після якого йде циклізація, викликана основою, при цьому одержуваний епоксидний продукт є придатним як проміжна сполука для синтезу інгібіторів реніну чи протеази HIV або інших протеаз.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение касается нового промежуточного соединения и способа синтеза соединений, 2 которне ингибируют протеазу вируса иммунодефицитного состояния человека (НІМ) и, в частности, соєдинений, раскрьітьїх и упомянутьїх как "соединение )" в ЕРО 541168, которьій опубликован 12 мая 1993г, или их фармацевтически приемлемьїх солей.

З он й (А що; ан

М у й их 0 й с (8) с зо Соединение 1 Фо

Зти соединения имеют значение при предотвращении инфекции, вьізванной НІМ, лечении инфекции, Фу вьізванной НІМ, и лечениий синдрома приобретенного иммунодефицита (СПидДа) (АІО5).

Более конкретно, настоящий способ включает получение зпоксидного промежуточного соединения для Іс) получения указанного вьіше соединения ")", являющегося ингибитором протеазь! НІМ. Способ относится к - образованию иодогидрина из аллилацетонида, при зтом сначала образуется промежуточное соединение иодоиминолактон. Циклизация иодогидрина, вьізванная основанием, приводит затем к получению зпоксидного промежуточного соединения. Образование иодогидрина происходит при вьісокой диастереоселективности, при зтом в зтом процессе наблюдается реальное отсутствие гидролиза амидной связи. « 20 Ретровирус, обозначенньй как вирус иммукодефицитного состояния человека (НІМ), представляет -о причинньй фактор комплекса заболеваний, которьій включает прогрессирующую деструкцию иммунной с системь! (синдром приобретенного иммунодефицита: АІЮ5) и дегенерацию центральной и периферической :з» нервной системьі. Зтот вирус ранее биьл известен как І АМ., НТІ М-І или АКМ. Общей особенностью репликации ретровируса является зкстенсивная посттрансляционная обработка предшественника полипротеийнов Посредством вирусно-кюодированной протеазьь для генерации зрельїх вирусньїх белков, необходимьїх для ї» скопления вирусов и их функционирования. Ингибирование такой обработки приводит к предотвращению получения обьчного инфекционного вируса. Копі, М.Е. еї. аїЇ., Ргос. Маг! Асасі. Зсі., 85, 4686(1988) о показали, что генетическая инактивация протеазь! НІМ приводит к получению недоразвитьхх неинфекционньмх с вирусньїх частиц. Зти результать! показьівают, что ингиби-рование протеазь! НІМ представляет жизнеспособньй способ лечения АІЮО5 и предотвращения или лечения инфекции, вьізванной НІМ. б» Нуклеотидная последовательность НІМ показьіваєт присутствие рої гена в одной открьітой рамке для чтения «со ІКаїпег, Ї. еї. аїЇ., Майшге, 313, 277, (1985)). Гомология аминокислотной последовательности обеспечивает доказательство того, что рої последовательность кодирует ревертирующую транскриптазу, зндонуклеазу и протеазу НІМ. (Топ, Н. еї. а), ЕМВО 3., 4, 1267 (1985); Ромжег, М.О. еї. аїЇ.,, Зсіепсе, 231, 1567 (1986);

Реаїі, Г.Н. еї. аї., Майшге, 329, 351 (1987)1. Соединения конечного продукта, включая соединение /, которье могут бьіть полученьї из новьїх промежуточньїх соединений и способа зтого изобретения, представляют (Ф) ингибиторьї протеазь НІМ, и раскрьїтть! в ЕРО 541168, которьій опубликован 12 мая 1993 г.

Ге Ранее синтез Соединения .) и родственньїх соединений осуществляли посредством 12-стадийного процесса, в Ккотором использовали гидроксизащищенньй /дигидро-5(5)-гидроксиметил-3--2Н)фуранон, которьй бор Злкилировали, и которьій включалзамену спиртовой отщепляемой группьі на алкилированньй фуранон с пиперидиновой составляющей. Затем связанньій продукт гидролизовали для разрьіва фуранонового кольца на оксикислотную составляющую и, в конечном счете, кислоту связьівали в2(Н)-гидрокси-1(5)-аминоиндан. Зта методика описана в ЕРОБ41168. Чрезвьмчайная продолжительность зтого процесса (12стадий) приводит к большим трудозатратам, и он требует применения многих дорогостоящих реагентов и дорогостоящего дь / Мсходного материала. Способ, для реализации которого требуется меньшее количество стадий реакции и/или более зффективньїх реагентов, обеспечит зкономическую вьігоду и снижение продолжительности процесса.

МИодлактамизация олефинового третичного амида А происходит, как известно, с последующим гидролизом заряженного промежуточного соединения иодоиминолактама В, при зтом в качестве единственного вьіделенного продукта получают иодолактон С (Схема АЛЬФА). Смотри Татаги, У. еї. аіІ., У. Ат.Спегп.бос., 106, 1079 - 1085 (1984); Тгові, В.М. ейаі., еав. Сотргепепвзіме Огдапіс Зупіпевів; Зеїіесіїміу, 5ігагезду, 5 ЕПісіепсу іп Модегп Огдапіс СПетівігу.,, МоІїште 4, Регдатоп Ргевзз5, Мем Могк, 1991, р.398 - 421.

Известно, что в зтом процессе происходит очень зффективное перемещение хиральности из 2-положения в 4-положение, при зтом получают 2,4-синтетические продукть! (представленнье соответствующей оксикислотой

ОД) с вьісокой диастереоселективностью.

Схема АЛЬФА рр ри і». т, Нео

ММео з | К - 5 5 й Ці 2 о -НкимМе2

Я- сч з А В о с вд РП Ф рай 7 о Н їй ме --- | он їй о А 2 « с - с В другом существующем способе ацетонид взаймодействуеєет с (5)-глицидилтозилатом в присутствий а сильного основания І! НМО5 с образованием зпоксида (смотри схему БОТА). Поскольку как исходньій материал ,» (5)-глицидилтозилат, так и продукт представляют зпоксидьї, анион ацетонида взаймодействует также с полученньім зпоксидом, позтому, кроме полученного зпоксида с вьіходом 7195, образуется около 20905 двойньх побочньїх продуктов присоединения. После кристаллизациий из МеоОН для обеспечения зпоксида, не т. содержащего димера, необходима дополнительная перекристаллизация из МТВЕ; в результате общий вьїход из сл ацетонида может находиться в диапазоне 56 - 6195. Образование двойньїх нуклеофильньїх продуктов присоединения представляет проблему, свойственную злектрофильному глицидилтозилату. се) (5)-глицидилтозилат является в настоящее время также найболее дорогим исходньім материалом при синтезе

Соединения .). б 50 д

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5 ее

Схема БОТА

Й ря ва а с т 3 п і е - (5)-глицидилтовилат ою АдетоОнид ще

Ії с

Ф о с

О, ч І 4 І (Со)

Ацетонид - тк вро д ГИМО5 в ! «І « ші і- зок ид 2» : щ» 1 се) бу 0 М ок У

ІЧ е)

М м о и й г о о 7 М

Ф) іме) 60

Известно, что реакция знолата лития адетонидного промежуточного соединения с злектрофилами происходит с очень вьісокой селективностью и при вьісоком вьіходе желательньх 2(К)-продуктов. Смотри Авкіп., 65 О. еї. а, 9. Огд. Спет., 57, 2771 - 2773(1992); АвКіп, О. еї. аЇ., Тейапедгоп Ген, 35,673 - 676 (1994).

Известно также, что производнье галоген-гидрина беспримесно превращаются в желательное зпоксидное промежуточное соединение для Соединения .). Однако не ожидалось, что условия настоящего изобретения приведут к вьіделению иодогидрина из ацетонидньїх промежуточньїх соединений с превосходньім вьїходом, превьішающим 70905, Смотри также ЕРО 541168, ЕРО 521686 и Татазва, У., еї. аІ., У. Ат.Спет.5ос., 106,1079 (1984).

Сущность изобретения

Представлен способ синтеза зпоксида формуль!

РИ

70 т, о ; о

М т т- т о включающий первую стадию образования галогенгидрина из аллилацетонидного реагента, после которой следует стадия циклизации, вьізванная основанием. Дополнительная первая стадия включает аллилирование ацетонидного реагента с образованием аллилацетонида. Продуктьь являются пригодньми в качестве Га промежуточньїх соединений для синтеза ингибиторов ренина или протеазь НІМ или других протеаз. о со зо і

Ф ю зв « « 2 2 с . щ з т у ій

ФО 01711111 деюонююванняярівА ли ІРЕА дихоопропилотиламин. со й о ю во вв

МІТВЕ метил-трет-бутиловьій зфир

Подробное описание изобретения

Способ настоящего изобретения поясняется следующей схемой:

Схема ГАММА з р їй В що я, о 00. у; 7 ї 4-Х М. се

Їли о

ІНМО5 і -

ТНЕ Чч . ; со

Ацетонид Аллилацетонид с (22)

Галогенируюший агент юю « «у.о, н о, «

Хх й, Нео а М, ' - с -- т г» о; У-о 75 и Й

Х Х

Йодогидрин Х г» й Модоиминолактон се) в) Основание

ІЧ е)

Х - галоген

ГФ) р но

Я іме)

М, бо ЗпоКеид 65 Вьішеприведенная схема иллюстрирует три стадии. Сначала происходит аллилирование ацетонида, после которого следует образование галогенгидрина и затем циклизация, вьізванная основанием., с образованием полученного зпоксида.

В настоящем изобретений способ синтеза зпоксида формульі рі п.

М, ня 7й- 70 ІЙ у включает стадии: (а) контактирования одного, зквивалента аллилацетонида формуль! ЇЇ : сч щі о 6) с «со с галогенирующим агентом в количестве от около одного до двух зквивалентов в растворителе., смешанном с водньім раствором слабого основания при температуре в диапазоне между около -40"С и около 1007 с ме) образованием галогенгидрина формуль! ПІ, и ю

М 4 й г, в с -еВКИКИх ші с / . ! о ра и?

Х « галоген щ ТО 1 (Б) добавления основания в растворителе или растворителях для установления образования зпоксида (Се) формуль! І. б» 50 Настоящий способ синтеза зпоксида формуль! І из ацетонидного реагента: со РЕ ї що /Йїй - - 9 м'о іме) я о и бо включает стадии:

(а) взаимодействия одного зквивалента ацетонида

КЕ

ТЕ й о, - т - як щи 19 с оприблизительно одним зквивалентом аллилгалогенида в сильном оснований с о получением аллилацетонида формуль! ЇЇ, й.

Шо й . т тя, г чи с щі 8, 6) (ее)

Зо Те) (Б) смешивания с ним галогенирующего агента в количестве от около одного до двух зквивалентов в растворителе, смешанном с водньім раствором слабого основания при температуре в диапазоне между от б около -407С и около 100"С с образованием галогенгидрина формульі ЇЇ

РЕ Іо)

Н й, «

Х, : вт - х ч - . (о; и? зе т Ці Х - галоген айв о (с) добавления основания в растворителе или растворителях для установления образования зпоксида

Ге) формуль! І.

При получений аллилацетонида схемьі ГАММА предпочтительнье реагентьь аллилирования включают

Ме. аллилгалогенидьі, такие как аллилхлорид, аллилбромид или аллилиодид, а также другие аллилзлектрофильі, с например, аллилметансульфонат или аллиловье зфирьі, в присутствий катализатора переходного металла.

Найиболее предпочтительнье реагентьї аллилирования включают аллилгалогенидь., например, аллилхлорид, аллилбромид и аллилиодид. 5Б Для зтой реакции аллилирования предпочтительньми основаниями являются сильнье основания, которье включают амиднье основания, например, литиевье, натриевье, калиевье или магниевье соли аминов, (Ф, например, дизтиламина, диизопропиламина, дициклогексиламина, пиперидина, пирролидина или ка бистриметил-силиламина; металлалкиль, например Сів-алкиллитий, такие как п-, изо-, втор, и трет-бутиллитий, метил-, зтил- или ариллитий, например фениллитий; реагенть! Гриньяра, например, метил, бо Зтил-, пропил- или бутилмагнийгалогенид; алкоксидь, например, метоксид, зтоксид, изопропоксид, трет-бутоксид, трет-амилоксидалкоксидь лития, натрия, калия или магния.

В реакции аллилирования найболее предпочтительньм основанием является литийгексаметилдисилазид (НМ).

В реакции аллилирования предпочтительнье растворители включают зфирнье растворители, например, 65 ТНЕ, ОМЕ, МТВЕ, дизтиловьй зфир, диглим или дибутиловьій зфир; углеводороднье растворители, например, пентан, гексан, гептан, бензол, толуол или зтилбензол; или другие растворители, совместимье с основаниями и металлорганическими реагентами, например, ОМ5О, ОМРИ, ММР, ТМО, ТМЕВА и краун-зфирньі; и также смеси затих растворителей.

Найиболее предпочтительньми растворителями для аллилирования являются зфирнье растворители для аллилирования, например, ТНЕ, ОМЕ и МТВЕ.

Предпочтительньй температурньй диапазон для аллилирования составляет от -78"С до т 30"С.

Инкубационньй период продолжаєется, по крайней мере, 15 минут и обьічно до 3-х часов.

Для образования галогенгидрина предпочтительнье галоге-нирующие агентьь включают галогень, интергалогеннье соединения, галогениднье соли или гипогалитнье соли или зфирьї, оксигалогеновье соли или 7/0 Кислотьі, галогенамидь, галогенмочеви-нь, галогенкарбамать!, галогенсульфонамидь, галогенаминь! или другие галогенированньюе азотнье соединения или их сочетания или с галогенидньіми солями, или с межфазньіми катализаторами, или с теми и другими. Предпочтительнье галогенирующие агенть! представляют гипогалитнье соли или сложнье зфирь), галогенамидь), мочевинь), карбамать, сульфонамидь, аминь или другие галогенированньсе азотнье соединения, например, М-иодсукцини-мид, М-бромсукцинимид с иодидной солью или 7/5 М-хлорсукцинимид с йодидной солью. Наиболее предпочтительньіми галогенирующими агентами являются

М-иодсукцинимид, М-бромсукцинимид в сочетанимй с ийодидной солью или М-хлорсукцинимид в сочетании с иодидной солью.

Реакционньмми условиями для образования галогенгидринов являются растворьі., суспензии или другие двухфазнье системь), содержащие слабье основания, например, бикарбонат натрия, карбонат кальция, 2о гидроксид магния, основньй оксид алюминия, нейтральньй оксид алюминия, ацетат натрия, вторичньй кисльйй фосфат натрия, вторичньїй кисльій фосфат калия, фторид калия, другие соли или вода в обьічньїх органических растворителях. Предпочтительньмми реакционньми условиями являются слабье основания, например, бикарбонат натрия, основньій оксид алюминия, фторид калия или вода. Наиболее предпочтительньіми условиями реакции являются основньій оксид алюминия или бикарбонат натрия. Растворители должнь! бьть с ов бсовместимь! с условиями реакции и включают простье зфирь, ароматические хлорированнье углеводородьі, сложнье зфирьі, спирть, МесмМм, ОМЕ, ОМРО или кетоньі. Предпочтительньми являются хлорированнье і) углеводородь, простье зфирь! и сложнье зфирьі. Найболее предпочтительньмми являются дихлорметан, ІРАС,

ЕЮАс, ОМЕ и МТВЕ. Температурньй диапазон находится между около -407"Сб и около 1007С, но предпочтительно между 0 и около 357"С. Инкубация продолжается, по крайней мере, около 10 минут, и обьічно со зо ее прекращают до истечения около 48 часов.

Циклизацию, вьзванную основанием, в результате которой образуется зпоксид, осуществляют путем ікс, обработки галогенгидрина основанием. Предпочтительнье основания для такой циклизации включают б гидроксидь! и оксидь! лития, натрия, калия, магния, кальция или тетраалкиламмония; алкоксидь!і, например, метоксид., зтоксид, п- и изо-пропоксид, п-, изо-, втор- и трет-бутоксид лития, натрия, калия, магния и о з5 Тетраалкиламмония. Другие подходящие основания включают третичнье и затрудненнье аминь, например, «г тризтиламин, ОІЕА, ОВО, ОВМ, БАВСО, метилморфолин, диизопропиламин, дициклогексиламин, бис-триметилсилиламин или тетраметилпиперидин, а также их металламиднье соли. Найболее предпочтительньми основаниями являются гидроксидьі лития, натрия, калия или тетраалкиламмония; алкоксидьії, например метоксид, зтоксид, изо-пропоксид или трет-бутоксид лития, натрия и калия; или третичнье « аминь, например, ОІЕА. Гидроксид щелочного металла означаєт ГІОН, КОН или Маон или их смеси. з с Предпочтительньми растворителями для циклизации, вьізванной основанием, являются простье зфирьї,

Й сложнье зфирьі, углеводородьії, ароматические растворители, хлорированнье углеводородь, кетонь!, вода, и?» спирть, ЮМ5О, МесмМм, ОМЕ или ОМРОИО или другие полярнье растворители или их смеси. Наийболее предпочтительньми растворителями являются простье зфирь), сложнье зфирьі, спиртьї или полярнье апротоннье растворители. ї5» Циклизацию, вьізванную основанием, осуществляют в температурном.диапазоне между около -407С и около 1007С. Инкубация продолжаєется, по крайней мере, около 10 минут, и обьічно ее прекращают до истечения около о 48 часов. со В способе настоящего изобретения может бьїть использовано широкое множество растворителей, если не указано по-иному. Углеводороднье растворители включают пентан, гексан, гептан, циклогексан,

Ме. метилциклогексан, бензол, толуол и ксилол. Ароматические вещества в качестве растворителей включают с бензол, толуол, ксилол и зтилбензол. Хлорированнье углеводородьі в качестве растворителей включают метиленхлорид, хлороформ, углеродтетрахлорид, дихлорзтан, трихлорзтан, тетрахлорзтан, трихлорзтилен, тетрахлорзотилен, хлорбензол и дихлорбензол. Простье зфирь в качестве растворителей включают дизтиловьй зфир, дибутиловьїй зфир, тетрагидрофуран, диметоксизтан, дизтоксизтан и МТВЕ. Сложнье зфирь! в качестве растворителей включают зтилацетат, ІРАС и зтоксизтилацетат. Кетоньі в качестве растворителей

Ф) включают ацетон, МЕК и МІВК. Спиртьї в качестве растворителей включают метанол, зтанол, пропанол, ка изопропанол, бутанол и метоксизтанол. Полярнье апротоннье растворители в качестве растворителей включают ОМЕ, ОМА, МБО, ОМРИУ, ТМ, ММР и ацетонитрил. Третичнье аминь! в качестве растворителей бо Включают тризтиламин, диизопропилзтиламин, пиридин, рАВСО, ОВ, ОВМ, пентаметилпиперидин и ОМАР. В одном варианте настоящего изобретения способ синтеза зпоксида формуль б5

РА І і - 0 о

М, й ра й су включает стадии: (а) контактирования одного зквивалента аллилацетонида формульі ЇЇ

Нр

Й о

ЙО- с щі о / о (ее)

Зо Те) с галогенирующим агентом в количестве от около одного до двух зквивалентов в растворителе, смешанном с водньім раствором слабого основания, при температуре в диапазоне между от около -40"С и около 100"С с. ду образованием галогенгидрина формуль! ПІ, о р «

А 54

Мо ч "7 ї- г о. - с г ч ГА ї» о хХ - галоген щ» с ш (Се) при зтом галогенирующий агент вьібирают из группьії, состоящей из М-иодсукцинимида, М-бромсукцинимида мли М-хлорсукцинимида, два последних из которьїх можно смешать с иодидной солью; растворитель вьібирают

Фо из группьі, состоящей из дихлорметана, ІРАС, ЕЮАс, ОМЕ и МТВЕ, слабое основание вьібирают из основного о оксида алюминия или бикарбоната натрия, и (Б) добавления основания в воде для установления образования зпоксида формульї І, при зтом основание вьібирают из группь, состоящей из сгидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, тетраалкиламмонийгидроксида; С..4-алоксида лития, натрия или калия; и ОІЕА.

В другом варианте настоящего изобретения, включающем использование ацетонидного реагента, о настоящий способ синтеза зпоксида формульі І іме) 60 б5

,,

Є, - 0 о, чі Ен

КО ю о | у. - чі

Й вах ; : се що о с приблизительно одним зквивалентом аллилгалогенида в сильном оснований, при зтом аллилгалогенид вьібирают из аллилхло-рида, аллилбромида и аллилиодида, с получением аллилацетонида формуль! Ії, (ее) е Ф й. тга, Ге) - о І в) й М ж « (го5- - с . а (Б) смешивания с ним галогенирующего агента в количестве от около одного до двух зквивалентов в растворителе, смешанном с водньім раствором слабого основания при температуре в диапазоне от около -407С т» до около 1007С с образованием галогенгидрина формульї! ПІ,

Г5)! еЬ й се І! шк

Ф о чі «в та со й, Є Х зв о ю Ш 60 при зтом галогенирующий агент вьібирают из группьі, состоящей из М-иодеукцинимида,. М-бромсукцинимида или М-хлорсукцинимида, два последних из которьїх можно смешать с иодидной солью; растворитель вьібирают из группьії, состоящей из дихлорметана, ІРАС, ЕТОАс, ОМЕ и МТВЕ; слабое основание вьібирают из основного оксида алюминия или бикарбоната натрия, и (с) добавления основания в воде для установления образования зпоксида формульї І, при зтом основание 65 вьібирают из огруппьії, состоящей из сгидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, тетраалкиламмонийгидроксида, С..4-алкокси-да лития, натрия или калия, и ОІЕА.

В другом варианте настоящего изобретения способ синтеза зпоксида формуль! І, т. ех р. - т - т ; о | р включает стадии: (а) контактирования одного зквивалента аллилацетонида формуль ЇЇ, ! ль я М І - и сч о; о с «со растворенного в изопропилацетате с М-йодосукцинимидом в количестве от около одного до двух зквивалентов в 50,5М водном растворе бикарбоната натрия при комнатной температуре с образованием Ме иодогидрина формульі ЇЇ, и ю

Н о « то т І - я о . и? щ» 1 установления образования зпоксида формуль! |. се) В другом варианте настоящего изобретения способ синтеза зпоксида формульі І

Фу РН б, 7 о ек й к

Ф) ю о 60 включает стадии: ря (а) взаимодействия одного зквивалента ацетонида,

Й, я й й 7 --

І су растворенного в зфирном растворителе, с приблизительно одним зквивалентом аллилбромида и приблизительно одним зквивалентом ;1,0 - 2,0М литийгексаметилдисилилазида (в зфирном растворителе) с 72 получение аллилацетонида формульї! ІІ:

РИ , їх й, 4 (У о й І їй т- п о сч щі су 6) (ее) зо (Б) смешивания с ним М-иодсукцинимида в количестве от одного до двух зквивалентов в 50,5М водном растворе бикарбоната натрия при комнатной температуре с образованием иод-гидрина формульі І, и ікс,

РН Ф

Н л о й, ї о «

Ме ве, ї-3 ож « 6; - . и? (с) добавления гидроксида щелочного металла в воде для установления образования зпоксида формуль! І. те Способьі и промежуточнье соединения зтого изобретения являются пригодньіми для получения соединений с конечного продукта, которье пригодньії при ингибировании протеазьі НІМ, предотвращениий или лечений инфекции, вьізванной вирусом иммунодефицитного состояния человека (НІМ), и при лечений последующих ік паталогических состояний, например АІЮО5. Лечение АІЮО5 или предотвращение или лечение инфекции, б 20 вьзванной НІМ, определяют как включающее, но не ограниченное, лечение широкого круга состояний, связанньїх с инфекцией, вьізванной НІМ: АІЮ5, АКС (комплекс, родственньй с АІЮ5), как симптомокомплекс, так со и асимптомокомплекс, и действительное или потенциальное подвержение НІМ. Соединения конечного продукта, которье могут бьіть получень! с помощью способов и промежуточньїх соединений зтого изобретения, являются пригодньіми при лечении инфекции, вьізванной НІМ, после предполагаемого подвержения в прошлом НІМ, 255 например, при переливаний крови, трансплантации органа, обмене жидкости в организме, острьїх болях, при

Ф! случайном заражений во время иглоукальвания или при воздействий на кровь пациента во время хирургического вмешательства. о Конечньй продукт - ингибиторь! протеазь! НІМ - являются также пригодньіми при получении и вьіполнений ситового анализа антивирусньїх соединений. Соединения конечного продукта являются пригодньіми, например, 60 для вьіделения ферментативньїх мутантов, которье являются превосходньім средством для отбора более сильньїх антивирусньїх соединений- Кроме того, такие соединения являются пригодньіми при установлений или определении места связьвания других антивирусов в протеазу НІМ, например, посредством конкурентного ингибирования. Таким образом, соединения конечного продукта, которье полученьі с помощью способов и промежуточньїх соединений зтого изобретения, представляют коммерческие продуктьї, продаваемье для зтих бо Целей.

Соединения, ингибирующие протеазу НІМ, которьіе могут бьть полученьь с помощью промежуточньмх соединений и способов настоящего изобретения, представлень в ЕРО 541164. Соединения, ингибирующие протеазу НІМ, могут бьіть введень! пациентам, в случае необходимости такого лечения, в виде лекарственньх препаратов, включающих фармацевтический носитель и терапевтически зффективнье количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В ЕРО 541164 раскрьїтьї подходящие лекарственнье препарать, способь! их введения, солевніе формь! и дозировки соединений.

Соединения настоящего изобретения могут иметь ассимет-рические центрьі и встречаются в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельньїх диастереомеров. или знантиомеров, при зтом в /о настоящее изобретение включень! все изомернье форми.

Когда в составляющей какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, К, Кк 1, в, п, Х и т.д.) встречаєтся более одного раза, ее определение при каждом проявлений не зависит от ее определения при каждом другом проявлений. Являются также допустимьіми комбинации заместителей и/или переменньх, если только такие комбинации приводят к получению устойчивьїх соединений.

Как используется здесь, за исключением того, где отмечено по-иному, "алкил" включает насьшщеннье алифатические углеводороднье группьі как с разветвленной, так и с прямой цепью, имеющие конкретное количество углеродньїх атомов (Ме представляет метил, ЕС является зтилом, Рг представляет пропил, Ви является бутилом, ІЇ-«Ви представляеєт трет-бутил); "Галоген", как используется здесь, означаєет фтор, хлор, бром и иод. Как используется здесь, "арил" означает фенил (РІ) или нафтил.

Характернье зкспериментальнье методики, в которьїх используют новьій способ, описаньі! подробно ниже.

Зти методики служат только примером и не являются ограничениями для нового способа зтого изобретения.

Пример 1.

Превращение ацетонида в аллилацетонид. 2 с

Й ва РА лу о рай Аг й, ся

У о шт їа шб6 ї - няня шия Ма, со " | МНМО5 о Ф щи Ф

ТНЕ 7) «

Апетонид Аллилацетонид

Ацетонид 32,1г «

Аплилбромид 12,70г - с Литийгексаметилдисилилазид /1О5мл ц (ЕНМО8) 1,0М в ТНЕ и » Тетрагидрофуран (ТНЕ) 200мл

В 200мл ТНЕ в 7О00О0мл трехгорлой колбе, снабженной капельной воронкой, растворили ацетонид и їх дегазировали путембарботирования в азоте в течение 20 минут. Смесь охладили до -25"С и через шприц добавили аллилбромид. В капельную воронку под давлением азота через канюлю перенесли І НМО5. І НМО5 о медленно, в течение 20 минут, прокапали в реакционную смесь, перемешиваемую магнитной мешалкой. В то

Ге) время, когда температура охлаждающей ванньі бьіла равна -30"С, внутренняя температура достигла -1476. 5о ЄСмесь вьідержали в течение ЗО минут при температуре от -207С до -1570, Добавили воду (100мл) и ІРАС

Ме, (100мл) и температуру подняли до 5"С. Нижнюю водную фазу вьібросили за ненадобностью, и органическую с фазу промьли 1О0Омл 0,2НСІ в 395 водном растворе Масі, ЗОмл рассола и. ЗОмл 0,5М бикарбоната натрия.

Органическую фазу вьіпарили (557С, 10Оторр) до образования масла, добавили 40мл ІРАС, и смесь опять вьіпарили до образования масла. В зтот момент сьірой аллилацетонид можно бьіло непосредственно подать на в бследующую стадию или очистить кристаллизацией из гексана-ІРАС 30:1 или метилциклогексана-ІРАС 30:1 до получения аллилацетонида в виде белого кристаллического твердого вещества с вьіїходом 87965.

Ф, Даннье "С ЯМР для основного ротамера аллилацетонида (62,5МНг) іме) 171,0 140,4 140,2 134,8 60 129,6 128,6 128,2 1271 126,6 125,6 124,0 117,9 96,8 78,9 65,8 47,5 38,6 8,0 36,1 26,6 24,1 част. на миллион б5

Пример 2

Превращение аллилацетонида в иодогидрин и циклизация до зпоксида с помощью МІБ.

Ре ;

Ян, 4 х МІ5 ім. их о . пні ніс НИ. но ваг чол ге р й т Нео; А ї-- й о МаНСО- хи У 0

Аллиланетонид ИодОогиДдрин

РЬ і о

Основание шо ше чі о - --3 нині ач Вр т сч щі 6) (ее) (Се) (о) юю зв апокКесид «

Аллилацетонид (сьірой из вьішеприведенного 0, 1моля получения) «

М-иодсукцинимид (МІЗ) /29,24г

Водньй раствор бикарбоната натрия (0,5М) / З5Омл - с Изопропилацетат (РАС) ЗОбмл . «» Сьірой аллилацетонид растворили в ІРАС и перемешали с водньім раствором бикарбоната натрия и МІЗ в течение 17 часов. Добавили водньйй раствор бисульфата натрия (38 - 4095) и отделили верхнюю органическую фазу. Органическую фазу промьли З0Омл водь и 2х100мл рассола. В зтот момент раствор сірого иодогидрина «їз» в ІРАС можно бьіло непосредственно перенести на следующую стадию или раствор можно бьло вьіпарить и сл кристаллизовать из метилциклогексана ІРАС до ополучения йодогидрина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, "С ЯМР, вращение при точке плавления (Се)

Иодогидрин (раствор сьірого иодогидрина в ІРАС из 50,1моль (о) вьишеприведенного получения) с Моногидрат гидроксида лития Бог

Вода 200мл 5 Даннье "С ЯМР для основного ротамера йодогидрина (62,5МНг)

ГФ) 172,2. 140,6 140,4 139,3 т 129,5 128,8 128,2 127,2 126,8 125,7 124,0. 96,9 во 79,1 68,7 658 43,7 40,6 39,0 36,2 26,5 24,3 16,3 част. на миллион

Пример З б5 Превращение аллилацетонида в иодогидрин и циклизация до зпоксида с помощью МО5/Маї|.

Модогидрин в ІРАС смешали с гидроксидом лития в воде в течение 3-х часов при 25 - З0"С. Верхнюю органическую фазу промьіли 200мл водьі и 200мл рассола и сушили над ;х2г сульфата магния. Раствор ІРАС отфильтровали и вьіпарили (50 - 60"С, 10Оторр) до ;5Омл, когда начал кристаллизоваться зпоксид.

Смесь охладили до 25"С В Течение ЗО минут и ТОмл порциями в течение 30 минут при перемешиваний добавили 75мл метилциклогексана. Смесь вьідержали в течение 1 часа, и кристалль! отфильтровали и промьіли 2х20мл метилциклогексана и сушили до получения 24,10г (6495) зпоксида в виде белого кристаллического твердого вещества со степенью чистоть! 99,9А905, определенной НРІ С, Маточньй раствор и промьівки вьіпарили до масла и растворили в 40мл ІРАС. Раствор обработали 10г углерода Дарко 60 в течение 2-х часов при 2570 и фильтровали через прокладку из ЗоЇка Ріое. Фильтрат вьпарили до ;20мл и добавили 40мл 7/0 Мметилциклогексана. Кристаллический зпоксид отфильтровали и промьли 2х1Омл метилциклогексана до получения еще 4,9бг (1395) зпоксида со степенью чистоть! 96,2Або, определенной НРІС. Превращение иодогидрина в зпоксид можно также-осуществлять путем добавления 1,7М калий-трет-бутоксида в ТНЕ (0,7Омл, 1,2ммоля) или 5М гидроксида калия в метаноле (0,24мл, 1,2ммоля) или ОІЕА (155мг, 1,2ммоля) к раствору иодогидрина (505мг, 1,0ммоль) в ІРАС (2 - Змл), последующей промьівки 2х2мл водьі и кристаллизации из /5 Мметилциклогексана-ІРАС.

Аллилацетонид 26,15г

М-хлорсукцинамид (МС) 22,7г

МИодид натрия 25,5г

Водньїй раствор бикарбоната натрия (0,5М) З5Омл

Изопропилацетат (ІРАС) З0Омл

МОЗ и МаЇ смешали вместе в 200мл водь! в течение 20 минут. Когда смесь стала темно-коричневой, тогда тотчас же отделили темное твердое вещество. Твердое вещество растворили и при дополнительной вьідержке цвет поблекнул и стал светло-желтьм. В ІРАС растворили сьрой аллилацетонид и перемешали с водньм см раствором бикарбоната натрия и полученньм вьіше светло-желтьім раствором в течениє 17 часов. Добавили (3 водньій раствор бисульфита натрия (38 - 4095) и отделили верхнюю органическую фазу. Органическую фазу промьіли З0Омл водь и 2х100мл рассола. В зтот момент раствор сьірого иодогидрина в ІРАС можно бьло непосредственно перенести на следующую стадию или раствор можно бьіло вьіпарить и кристаллизовать из со зо метилцикло-гексана-|(РАС до получения иодогидрина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества. (Се)

Пример 4. б

Раствор (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола (884г, 5,9З3моля) в о ю зв чн 7 ит СОС АХ о з г. гм (З -

ОН Ь ч иа а п пп пін ші 1 - с ОСНу

І» 2) реч НУ ї» 15 17,вл сухого ТНЕ (тетрагидрофурана) (КЕ - 55мг/мл) (КЕ означает титрование Карла Фишера для водь)) и тризтиламин (868мл, 6,22моля) в 50л круглодонной колбе, снабженной термопарой, механической мешалкой, 1 приспособлением, имеющим входное отверстие для азота, и барботером, охладили до 15"С. Затем в течение с 75 минут добавили З-фенил-пропионилхлорид (1000г, 5,9Змоля) при установлений внутренней температурь между 14 - 247С с помощью охлаждающей ваннь из смеси льда и водьі. После добавления смесь вьідерживали (о) 20 при температуре от 18"С до 20"С в течение 30 минут и контролировали посредством анализа НРІС со (внісокозффективной жидкостной хроматографией) на исчезновение (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола.

Ход реакции контролировали посредством анализа вьісокозффективной жидкостной хроматографией (НРГО): 25см колонка С8-КХ фирмь!ї Дупонт, ацетонитрил/л0мМ (КНоРО//КоНнРО)) 60:40, 1,0мл/мин, обьем впрьіскивания - 20мл, обнаружение - 200нм, получение пробьі при 500 х разбавлении. Приблизительнье величиньї времени удерживания:

Ф) время удерживания идентификация іме) (мин) 6,3 цис-аминоинданол 60

Реакционную смесь обработали пиридиний-р-толуолсульфонатом (241г, 0,96 моля, 0,16бзкв.) и перемешивали в течение 10 минут. (рН смеси после разбавления 1мл пробь! равньім обьемом водьі! находился между 4,3 - 4,6). Затем добавили 2-метоксипропен (1,27л, 13,24моля, 2,23кв) и реакционную смесь нагрели до 38 - 407С в течение 2-х часов. Реакционную смесь охладили до 20"С и разделили зтилацетатом (12л) и 590 65 водньм раствором Мансо» (10л). Смесь перемешали и слой разделили. Зтилацетатньйй зкстракт промьіли 595 водньм раствором МаНсСоО»з (10л) и водой (4л). Зтилацетатньй зкстракт сушили посредством атмосферной перегонки и растворитель изменили на циклогексан (общий обьем - ЗОл) В конце перегонки и концентрированньї раствор горячего циклогексана медленно охладили до 257"С для кристаллизации продукта.

Затем полученную суспензию охладили до 10"С и вьідерживали в течение 1 часа. Продукт вьіделили фильтрацией и влажньй фильтровальньй осадок промьли холодньм (10"С) циклогексаном (2х80Омл).

Промьїтьій осадок сушили под вакуумом (давление ртути 26 дюймов - 66,04см) при 407С до получения 1,65кг ацетонида 1 (86,96, площадь определенная НРІС, 9890), ТЯМ (300,13МН:, СОСІЗ, более важньй ротамер) 57,36 - 7,14 (т, 9Н), 5,03 (й, 9 - 4,4, 1Н), 4,66 (т, 1Н) 3,15 (т, 2Н), 3,06 (широк., в, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 1,62 (8, ЗН), 1,37 (в, ЗН); ІЗЯМР (75,5МН2, СОС153, более важньй ротамер) бс 168,8, 140,9, 140,8, 70 140,6, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1, 126,3, 125,8, 124,1, 96,5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9, 26,5, 241.

Аналит. вьічислено для С21Н2зМО»:

С, 78,47; Н,7,21; М,4,36.

Найдено: С, 78,65; Н 7,24; М, 4,40.

Пример 5.

Получение зпоксида З с использованием тозилата. (5)

Гб тот о о 5 Н ян вх

Ок 1 Основание 00 7 о

З со «со

Раствор ацетонида 1 (1000г., З,1Тмоля) и 2(5)-глици-дилтозилата 2 (853гГ, 3,74 моля, 1,23кв,) в 15,бл ТНЕ ФУ (КЕ - 22мг/мл) в Бл четьтурехгорлой круглодонной колбе, снабженной термопарой, механической мешалкой, капельной воронкой и приспособлением, имеющим входное отверстие для азота, З раза дегазировали І в) з посредством продувки азотом в вакууме и охладили до -56"С. Затем в течение 2-х часов добавили « гексаметилдисилазид лития (ГІМКСН 3з)351|») (2,бл, 1,38М., 1,153кв.) при поддержании внутренней температурь! между -507С и -457С. Реакционную смесь перемешали при температуре от -457С до -407С в течение одного часа и затем нагрели в течение 1 часа до температурь! -25"С. Смесь перемешивали при температуре от -2570 до -227С в течение 4-х часов (или до тех пор, пока исходньій ацетонид находился на 395 площади.). « 20 Ход реакции контролировали посредством анализа НРІС: 25см х 4,б6нм колонка Зорбакса с диоксидом -в кремния, 2095 зтилацетат в гексане, 2,0мл/мин., обьем впрьіскивания - 20мл, обнаружение - 254нм, получение с пробьі - 100х разбавление. Приблизительнье значения времени удерживания: з время удерживания (мин) идентификация 5,5 амид 1 6,5 глицидилтозилат 2 е 13,5 зпоксид З 1

Реакционную смесь резко охладили ОІ водой (6б,7л) при температуре -15"С и раздели с помощью ее, зтилацетата (10л). Смесь перемешали и слои разделили. Зтилацетатньйй зкстракт промьіли смесью 195 водного б 20 раствора Мансо» (5л) и насьіщщенньїм Масі (0,5л). Зтилацетатньїй зкстракт (28,3л) концентрировали вакуумной перегонкой (давление ртути 28 дюймов - 71,12см) и добавили дополнительное количество зтилацетата для со завершения заменьі растворителя на озтилацетат (конечньій обьем - 11,7л). Затем растворитель зтилацетатного концентрата заменили на МеоОнН для кристаллизации продукта и концентрирования до конечного обьема 3,2л. Остаточньій растворитель зтилацетат удалили путем загрузки 1Ол метанола и сбора 10л 52 дистиллята. Полученную суспензию перемешивали при 22"С в течение 1 часа, затем охладили до 5'С и (ФІ вьідерживали в течение 0.5 часа. Продукт вбіделили фильтрацией и влажньій фильтровальньй осадок промьіли холодньім метанолом (2 х 250мл). Промьтьїй осадок сушили под внікуумом (давление 26 дюймов На - 66,04см) о при 257"С до получения 727г зпоксида З (61,296, как показала НРІ С, площадь основного продукта зпоксида 98,7905); 60 "ЗСЯМР(ЗООМНа, СОСІ3) 5 171,1; 140,6; 140,5; 139,6; 129,6; 128,8; 128,2; 127,2; 126,8; 125,6; 1241; 96,8; 79,2; 65,8; 50,0; 48,0; 44,8; 39,2; 37,4; 36,2; 26,6; 241.

Пример 6.

Получение пиналтимата 6. б5 в. ПУ весМ

Н ї б М. : і т и ях ю ке; сВиМН ТО - - о -- и. су восМ З Он

Ме Н | с

С. ММ С (о) - М о) М пн нінннінніннннняннннк нні

І 5 2 рик г со » ЖВІМН 0 5 Ф (22)

ІС) « о ям он З и - » о ; я Мн он

Е т є ит о т. ВИМ ТО с б се) б 50

ІЧ е)

Суспензию 2(5)-трет-бутилкарбоксамид-4-М-Вос-пиперазина 4 (1950г, 6,83 моля, ее » 99,595 (ее - знантиомерньй избьток)) и зпоксид г., смесь зпоксидов при соотношений 97,5: 2,5, 6б,51моля) в й изб 3) З (2456 45/К 97,5: 2,5, 6,51 ) ов Мзопропаноле (2-пропанол, 18,бл) в 72л круглодонной колбе с 4-мя входньмми отверстиями для азота, снабженной механической мешалкой, парциальньм конденсатором горячего орошения, паровой баней, (Ф, термопарой, покрьїтой тефлоном, и входньмм отверстием для азота, нагревали до образования флегмь ка (внутренняя температура составила 84 - 85"С). Через 40 минут получили гомогенньїй раствор. Смесь нагревали в колбе с обратньім холодильником в течение 28 часов. во Внутренняя температура во время нагревания в колбе с обратньім холодильником составила 84 - 8570. Ход реакции контролировали посредством анализа вьісокозффективной жидкостной хроматографией; 25см колонка

С8-кХ офирмь Дупонт, ацетонитрил/л/мМ (КНоРО;./ КНоРО, 60:40), 1,О0мл/мин., обнаружение -220Онм, полученная проба - 2мл, реакционную смесь разбавили в ацетонитриле до мл. Приблизительнье значения времени удерживания: б5 время удерживания (мин) идентификация

4,8 пиперазин 4 8,9 зпоксид З 15,2 связанньй продукт 5

Через 28 часов оставшийся зпоксид З и связанньйй продукт 5 (анализ НРІ С) находились соответственно на 1,596 площади и 91 - 93965 площади. Смесь охладили до температурь от 0"С до 57С и во время поддержания температурьі ниже 157С добавили 20,9л 6М НС. После завершения добавления смесь нагрели до 2270. В зтот момент наблюдалось вьіделение газа (изобутилена). Смесь вьідерживали в течение б часов при температуре от 70 2070 до 2276.

Ход реакции контролировали анализом НРІС: те же самье условия, которье приведень! вьіше.

Приблизительнье величинь!ї времени удерживания: время удерживания (мин) идентификация 7,0 цис-аминоинданол 11,9 пиналтимат 6 15,1 связанньй продукт 5

Смесь охладили до 0"С и медленно добавили 7,5л 5095 Маон для того, чтобьі установить рН смеси равньм 11.6, при поддержаний температурь! во время добавления менее 257С. Смесь разделили зтилацетатом (40л) и водой (Зл). Смесь перемешали и слой разделили. Органическую фазу (бОл) концентрировали под пониженньім давлением (давление 29 дюймов Но - 73,6бсм), растворитель заменили на ОМЕ (К,М-диметилформа-мид) и концентрировали до конечного обьема 10,5л (КЕ - 1,вмг/мл). Анализ НРІ С показал, что вьіход 6 в зтилацетате составил 86,595. Пиналтиматное соединение 6 в ОМЕ использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Для вьіделенного соединения 6: с 29 ІЗСЯМР(75.АМН:, СОС) 5 175,2; 170,5; 140,8; 140,5; 139,9; 129,1; 128,5; 127,9; 126,5; 125,2; 1242; (ОО) 73,0; 66,0; 64,8; 62,2; 57,5; 49,5; 47,9; 46,4; 45,3; 39,6; 38,2; 28,9.

Пример 7.

Получение моногидрата Соединения .). со

Ї «со ; - (22) | т не «Її и он ом - МН х М -Ае о 7-00 ЕБМ іх о ФВАМН СО в з с ;»

ЧК» : С У он ій С. б) ЩЕ М М У ди

Е | 2

ІЧ е) т- з і 7

Ф) іме)

Ссоединение / 60

В раствор соединения 6 в ОМЕ (10,5л, КЕ - 10мг/мл) с предьідущей стадии загрузили вл вьісушенного на сите ОМЕ (КЕ « ЗОмг/л) и смесь нагрели с помощью паровой бани под вакуумом ЗО дюймов На (76,20см) для того, чтобь! отогнать, главньім образом, воду и/или остаточньій изопропанол или зтилацетат. Конечньій обьем концентрата составил 13,бл (КЕ - 1,вмг/мл), и затем к раствору при 257"С добавили тризтиламин (28,бл, 65 20,Бмолей), после которого добавили З-пиколилхло-ридгидрохлорид (9695, 1287г, 7,84моля). Полученную суспензию нагрели до 68"С. Ход реакции контролировали посредством анализа НРІ С при использований тех же самьїх условий, что и на предьідущей стадии. Приблизительнье значения времени удерживания:

Время удерживания (мин) Идентификация 27 ОМЕ 4,2 З-пиколилхлорид 4,8 Соединение 4. 9,1 пиналтимат 6

Смесь вьідерживали при 68"С до тех пор, пока остаток пиналтиматного соединения б находился на то поверхности « 0,390о,сак следовало из анализа НРІ С.

Смесь перемешали в течение 4-х часов при 68"С, затем охладили до 257С и разделили зтилацетатом (80л) и смесью, состоящей из 24л насьщенного водного раствора Мансо з и дистиллированной водь! (14л). Смесь перемешали при 557"С и слой разделили. Зтилацетатньій слой три раза промьли водой (20л) при 55760. 75 Промьїтьій зтилацетатньій слой концентрировали при атмосферном давлений до конечного обьема котла ЗОл. В конце атмосферного концентрирования к горячему раствору добавили воду (56б0мл), смесь охладили до 557С и внесли затравку моногидрата Соединения у). Смесь охладили до 4"С и фильтровали для сбора продукта.

Продукт промьіли холодньім зтилацетатом (2хЗл) и сушили при 257С и атмосферном давлений до получения 2905г (70,795) моногидрата соединения У в виде белого твердого вещества.

Пример 8.

Отут 9. т --2 1 з 7 ( 1. й о

Ж

М сою М СОМНЕ- Ви с » 8 9 Фю 2- 3,ЗБкг (27молей) іа

Пиразинкарбоновая кислота й о

Оксалилхлорид З,46кг(27,2мМоля) чІ трет-бутиламин 9,Збл (вВЗмолей) (КЕ - 46Омг/мл)

ЕОАс (КЕ - 5бмг/мл) 27л

ОМЕ 120мл « 1-Пропанол ЗОл шщ с Карбоновую кислоту 8 суспендировали в 27л ЕЮОАс и 120мл ОМЕ в 72л трехгорловой колбе при :з» механическом перемешивании под азотом и суспензию охладили до 2"С. Добавили оксалилхлорид, поддерживая температуру между би 8760.

Добавление завершили через 5 часов. Во время зкзотермического добавления вьіделились СО и СО »5. їз Образованньй НСІ остался большей частью в растворе. Присутствующий осадок представлял, по всей вероятности, хлорид пиразиновой кислотьі. Анализ образования хлорида кислоть! осуществляли путем резкого о охлаждения безводной пробьй реакционного продукта трет-бутил-амином. После завершения резкого со охлаждения осталось «0,790 кислоть 8.

Анализ завершения образования хлорида кислоть! является важнь!м, потому что незавершенная реакция (22) приводит к образованию примеси бис-трет-бутилоксамида. со Реакцию можно контролировать посредством НРІС: 25см колонка Зорбакса ЕХОС8 фирмь! Дупонт при скорости потока їмл/мин и обнаружений при 25Онм; линейньй градиент от 9895 0,195 водного раствора НзРО) и 296 СНЗСМ до 5095 водного раствора НзРО) и 5095 СНУЗСМ при времени, равном ЗОмин. Время удерживания: кислоть! 8 - 10,7 мин, амида 9 - 28,1мин.

Реакционную смесь вьідерживали при 5"С в течение 1 часа. Полученную суспензию охладили до 0"С и (Ф) добавили трет-бутиламин при такой скорости, чтобьї сохранить внутреннюю температуру ниже 2070.

ГІ Добавление осуществляли в течение б часов, так как реакция бьла сильно зкзотермической. Из реакционной смеси устранили небольшую часть образованного трет-бутиламмонийгидрохлорида в виде бо /Пушистого белого твердого вещества.

Смесь вьідерживали при 18"С в течение еще 30 минут. Осажденнье аммониевье соли удалили фильтрацией. Фильтровальньй осадок промьли 12л ЕЮАс. Смешаннье органические фазьі промьли бл 390

Мансо» и 2х2л насьіщенного водного раствора Масі. Органическую фазу обработали 200г углерода Дарко 60, фильтровали через боїКа РіоК и осадок промьіли 4л ЕЮАс. 65 Обработка углеродом позволила зффективно удалить пурпурньїй цвет продукта.

Раствор ЕАс 9 концентрировали при давлениий 10 миллибар до 2595 от первоначального обьема.

Добавили ЗОл 1-пропанола и перегонку продолжили до тех пор, пока достигли конечного обьема, равного 20л.

В зтот момент концентрация Е(ОАс бьіла ниже предела обнаружения в 'ЯМР(«195). Внутренняя температура в зтом растворителе составила «30"С. При вьіпариваниий аликвоть! получили рьіїжевато-коричневое твердое вещество, точка плавления 87 - 8870. 136 ЯМР (75МН2., СОС153, част, на миллион) 161,8; 146,8; 145,0; 143,8; 142,1; 51,0; 28,5.

Пример 9.

Рац-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин 10. нн

М Не" РА(ОН) 2 М

Шш-- полив нн нин -

М СОМНЕ-Ви М СОМНІ- Ви й 10

Материальі.

Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 9 24кг (13, 4моля) в растворе 1-пропанола, 12л 2095 РЯ(ОН)2/С, 16 вес.9бо водь 144Гг.

Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 9У/раствор 1-пропанола поместили в автоклав вместимостью 5 галлонов с 29 (18,927л). Добавили катализатор и смесь гидрировали при 657"С и давлений Не», равном 40 фунтов/дюйм? (З Ге) атм.).

Через 24 часа в реакции израсходовалось теоретическое количество водорода, и (сс (газовая хроматография) показала, что содержание 9 составляет «195. Смесь охладили, продули азотом и фильтрацией через ЗоїЇКа РіоК удалили катализатор. Катализатор промьіли 2л подогретого 1-пропанола. со

Обнаружили, что применение во время промьівки фильтровального осадка подогретого 1-пропанола Ге) улучшает фильтрацию и снижает потери продукта с фильтровальньїм осадком.

Реакцию контролировали С (газовой хроматографией): ЗОм колонка Мегабора, от 1007 до 1607 при б скорости потока 10"С/мин., вбідержка 5мин., затем при 10"С/мин., до 250"С, время удерживания: 9 - 7 Омин., 10 юю - 94мин. Реакцию можно также контролировать посредством ТІ С (тонкослойной хроматографии) с помощью

БЮдсМеон (50:50) в качестве растворителя и нингидрина в качестве проявляющего вещества. З

Вьіпаривание аликвоть!ї показало, что вьіїход во время ами-дирования и гидрирования составлял 88905 и что концентрация 10 равна 133Гг/л.

При вьіпариваний аликвотьії получили 10 в виде белого твердого вещества, точка плавления 150 - « дю 1512С; З3С ЯМР (75МНа, 0250, част, на миллион) 173,5; 59,8; 52,0; 48,7; 45,0; 44,8; 28,7. -

Пример 10 с Соль(5) (5)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин-бис(5)-камфорсульфоновой кислоть!-11. . т и Н Н г с - 18 М 2()-С5А М (в) -СЗА шенню о оо. ри

ЧК» 1 се) -ї -

Фу 20 М СОМНЕ-ВО М Соми -Но со Н Н о 10 11 іме) Материаль!. во Рац-2-трет- 4 1Окг(22,12моля) бутилкарбоксамид- пиперазин 10 в растворе 1-пропанола в 22,5кг растворителя (3)-(к)-10- 10,Окг (43,2моля) камфорсульфоновая 6Б кислота 1-пропанол 12л ацетонитрил З9л

Вода 2,Ал

Раствор амина 10 в 1-пропаноле загрузили в 100л колбу,снабженную прикрепленньм загрузочньм концентратором. Растворконцентрировали при 10 миллибарах и температуре «2573 дообьема приблизительно 12л.

В зтот момент продукт вьісадился из раствора, но когда смесь нагрели до 507С он опять перешел в раствор.

Анализ гомогенной аликвоть! показал, что концентрация 10 составила З4г/л. Концентрацию определили 70 НРІ С: 25см колонка Зорбакса ЕХОС8 фирмь!ї Дупонт при скорости потока 1,5мл/мин и обнаружений при 21Онм; изократно СНЗзСМ/О,195 водньій раствор НзРО», (98/2). Время удерживания 10: 2,5 минуть.

Для получения прозрачного слегка коричневатого раствора добавили ацетонитрил (39л) и воду (2,47).

Определение содержания водьй путем титрования КЕ и отношения СН о 3СМ/1-пропанол с помощью интегрирования "Н ЯМР показало, что отношение СНУСМ/1-пропанол/НьО составляеєт 26/8/1,6. Концентрация в /5 растворе составила 72,2гі/л.

В течение ЗО минут четьрьмя порциями при 207С загрузили (5)-10-камфорсульфоновую кислоту. После добавления СЗА температура поднялась до 40"С. Через несколько минут образовался плотньїй бельїй осадок.

Для растворения всех твердьїх частиц белую суспензию нагрели до 76"С, слегка коричневьй раствор затем охладили в течение 8 часов до 2176.

Продукт осадили при 62"С. Продукт фильтровали без вьідержки при 217С, и фильтровальньй осадок промьіли бл растворяющей смеси, состоящей из СН 3зСМ/1-пропанола/НьО при соотношении компонентов в смеси 26/8/1,6. Его сушили в вакуумной печи при 35"С и продувке азотом до получения 5,6бкг (3995) соединения 11 в виде белого кристаллического твердого вещества, точка плавления: 288 - 2902 (с разлож.). (41029 - 18,90 (с - 0,37 Ноб). 136 ЯМР(75МНАаА, 0250, част, на миллион) 222,0; 164,0; 59,3; 54,9; 53,3; 49,0; 48,1; 43,6; Ге 43,5; 43,1; 40,6; 40,4; 28,5; 27,2; 25,4; 19,9;. 19,8.

В соответствий с последующим анализом хиральной НРІС ее материала составил 9590: аликвоту о соединения 11 (ЗЗмг) суспендировали в 4мл ЕН и їмл Е(ЇзМ. Добавили Вос»О (11мг) и реакционную смесь ввідержали в течение 1 часа. Полностью в вакууме удалили растворитель, остаток растворили в приблизительно їмл ЕЮОАс и фильтровали через пипетку Пастера с ЗіОо» при использованиий в качестве 00 злюента ЕБЕАс. Фракции подвергнутого вьшпариванию продукта повторно растворили в гексане при концентрации ; мг/мл. шо

Знантиомерь разделили в колонке А5 Дайцеля при использованиий в качестве растворяющей системь Ге») гексана/РА (97:3) при скорости потока Імл/мин, и обнаружений при 228нм. Время удерживания: бантипода - 7 Амин., К - 9,7мин. юю

Пример 11. ч;Е (5)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-бутопсикарбонил-пиперазин 4 из соли 11.

Н Вос « ю АХ -2()-С5А М З с ї» (Вос)20 во? М СОМНЕ-Ви М СОМНІ- Ви с Н Н се) т 11 4

ІЧ е)

Материаль! (5)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазинбис(5)-(7)-СЗА соль 11, ее 9595 5,54кг (8,5З3моля)

Ди-трет-бутилбикарбонат 1 86кг (8,5З3моля)

Ф) ЕВМ 5,95л (42, бмоля) ко ЕЮН, испиьітанньй 200 раз ББл

ЕЮАс 2п 60

К (5)-С5А соли 11 в 100 литровой трехгорлой колбе, снабженной капельной воронкой, под азотом добавили

ЕЮН, затем при 257"С добавили тризтиламин. Твердое легко растворили при добавлений ЕБМ. В ЕЮАс растворили Вос»О и загрузили в капельную воронку. Раствор Вос»2О в ЕІАс добавили при такой скорости, чтобьі сохранить температуру ниже 257"С. Добавление осуществляли в течение 3-х часов. После завершения 65 добавления раствора ВосоО реакционную смесь вьідерживали в течениє одного часа.

Реакцию можно контролировать посредством НРІС: 25см колонка Зорбакса КЕХС8 фирмь! Дупонт, при скорости потока тїмл/мин и обнаружениий при 228нм; изократно СНЗСМ/0О,1М КНоРО,) (50/50), рН равньй 6,8 установили с помощью Маон. Время удерживания соединения 4 - 7,2мин. Хиральньйй анализ осуществляли с использованием такой же системь, как и на предьдущей стадии. Реакцию можно также контролировать посредством ТС при использований в качестве растворителя 10095 ЕАс. (К, - 0,7).

Затем раствор концентрировали до - 10л при внутренней температуре «207С в кюнцентраторе загрузочного типа под вакуумом 10 миллибар. Изменение растворителя завершили путем медленного растворения в 20л

ЕЮАс и повторного концентрировать до ;1Ол. Реакционную смесь промьли в зкстракторе бОл ЕЮАс.

Органическую фазу промьіли їбл 595 водного раствора Ма»СОз, 2х10л дистиллированной водь и 2хбл /о насьщенного водного раствора хлорида натрия. Смешаннье воднье промьівки опять зкстрагировали 20л

ЕТАс, и органическую фазу промьіли 2хЗл водьі и 2х4л насьшщенного водного раствора хлорида натрия.

Смешаннье Е(Ас зкстрактьї концентрировали под вакуумом 10 миллибар при внутренней температуре «207С в 100л концентраторе загрузочного типа до - вл. Изменения растворителя на циклогексан достигли путем медленного растворения в «20л циклогексана и повторного концентрирования до -л. К суспензии добавили бл /5 Циклогексана и 280мл ЕЮАс и смесь нагрели до образования флегмь!ї, когда все перешло в раствор. Раствор охладили и при 58"С добавили затравку (10г). Суспензию охладили до 22"С в течение 4-х часов и после 1 часа вьідержки при 229С продукт вьіделили фильтрацией. Фильтровальной осадок промьіли 1,8л и сушили в вакуумной печи при 352С при продувке азотом до получения 1,7кг (7795, как показала НРІ С, поверхность ;99,996,

К-изомер ниже уровня обнаружения) соединение 4 в виде слегка рьжевато-коричневого порошка. 31025 -22,092 (с - 0,20 МеонН), точка плавления 1072; С ЯМР (75М2, СОСІз, част. На миллион) 170,1; 154,5; 79,8; 58,7; 506; 46,6; 43,6; 43,4; 28,6; 28,3.

Хотя в предшевствующем описаний приведеньі! принципь! настоящего изобретения, а с целью его иллюстрации приведеньі примерьі, следует понимать, что практика изобретения охватьївает все возможнье вариантьі, переделки и модификации, устранения или добавления методик и протоколов, описанньх здесь, как с входящие в область далее приведенной формуль! изобретения и ве зквивалентов. Ге)

Claims (6)

Формула винаходу с

1. Способ синтеза зпоксида формуль! І «со Рі Я о іч о ою т « о | - с ! "» отличающийся тем, что проводят следующие стадии: " (а) вводят в контакт один зквивалент аллилацетонида формуль! ЇЇ РА Й т. щ» Мо 9 1 ан т 2 се) й (22) ІЧ е) с галогенирующим агентом в количестве от около одного до двух зквивалентов в растворителе, смешанном о с водньім раствором слабого основания, при температуре в диапазоне между около -407"С и около 1007С с образованием галогенгидрина формульі ЇЇ іме) 60 б5

РП р НО щ в. ще Ме 0 Х Егапоген І и (Б) добавляют основание в растворителе или растворителях для установления образования зпоксида 7/5 формуль! І.

2. Способ синтеза зпоксида формуль! І

РІ . 4 0 « о т 2 о с (8) 1 отличающийся тем, что проводят следующие стадии: (а) вводят в контакт один зквивалент ацетонида со т 4 Ф мо Ф т. І юю о 8. « с оприблизительно одним зквивалентом аллилгалогенида в сильном оснований с о получением З с аллилацетонида формуль! ІЇ . а РА 4 М о ї й 1; і-й в. се) б 50 со ; ЇЇ (Б) смешивают с галогенирующим агентом в количестве от около одного до двух зквивалентов в растворителе, смешанном с водньім раствором слабого основания, при температуре в диапазоне между около 252 -40"С и около 1002С с образованием галогенгидрина формуль! ІП, Ф! це Рі , По) ; з х ке 6о т, ; 0 Х Егапоген б5 І и (с) добавляют основание в растворителе или растворителях для установления образования зпоксида формуль! І.

3. Способ синтеза зпоксида формуль! | по п. 1 й - І : - і отличающийся тем, что проводят следующие стадии: (а) вводят в контакт один зквивалент аллилацетонида формульі ЇЇ Р о З Що дк т Н в. см щі 6) зо с галогенирующим агентом в количестве от около одного до двух зквивалентов в растворителе, смешанном со с водньім раствором слабого основания, при температуре в диапазоне между около -407"С и около 1007С с (Се) образованием галогенгидрина формульї! ПЇ б» но 54 ю ж ІЧ М М Х Егапоген « - с з І п при зтом галогенирующий агент вьібирают из группьії, состоящей из М-йодсукцинимида, М-бромсукцинимида 15 или М-хлорсукцинимида, два последних из которьїх можно смешать с йодидной солью; растворитель вьібирают 1» из группьії, состоящей из дихлорметана, изопропилацетата (ІРАС), зтилацетата (Е(ОАс), диметоксизтана (ОМЕ) и метил-трет-бутилового зфира (МТВЕ); слабое основание вьбирают из основного оксида алюминия или 1 бикарбоната натрия, и с (Б) добавляют основание в воде для установления образования зпоксида формуль! І, при зтом основание вьібирают из группь, состоящей из сгидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, Ге) тетраалкиламмонийгидроксида; С.-С,-алкоксида лития, натрия или калия; и ОІЕА. со 4. Способ синтеза зпоксида формуль | по п. 2 щі - 9 хо) о 60 і отличающийся тем, что проводят следующие стадии: ря (а) вводят в контакт один зквивалент ацетонида

95 І і с приблизительно одним зквивалентом аллилгалогенида в сильном оснований, при зтом аллилгалогенид вьібирают из аллилхлорида, аллилбромида и аллилиодида, с получением аллилацетонида формульї! ЇЇ І Ал, Ж й х ї с що сч (Б) смешивают с галогенирующим агентом в количестве от около одного до двух зквивалентов в у у растворителе, смешанном с водньім раствором слабого основания, при температуре в диапазоне между около -40"С и около 1007С с образованием галогенгидрина формульї! ЇЇ но 4 со ; с (Се) х ;

т. : Ге) ГО ІФ) Ж ж гапоген « щЇ « при зтом галогенирующий агент вьібирают из группьі, состоящей из М-йодсукцинимида, М-бромсукцинимида, З или М-хлорсукцинимида, два последних из которьїх можно смешать с йодидной солью; растворитель вьібирают с из группьі, состоящей из дихлорметана, изопропилацетата (ІРАС), зтилацетата (Е(Ас), диметоксизтана (ОМЕ) "» и метил-трет-бутилового зфира (МТВЕ); слабое основание вьбирают из основного оксида алюминия или " бикарбоната натрия, и (с) добавляют основание в воде для установления образования зпоксида формуль І, при зтом основание вьібирают из группь, состоящей из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, ве тетраалкиламмонийгидроксида; С.--С,-алкоксида лития, натрия или калия; и ОІЕА. 1754 с 5. Способ синтеза зпоксида формуль! Ф в; ке ІЧ е) т н Й у то щ отличающийся тем, что проводят следующие стадии: 6о (а) вводят в контакт один зквивалент аллилацетонида формульі ЇЇ, б5

РП .

4 Мо й Ед Е в. ЇЇ растворенного в изопропилацетате, с М-йодсукцинимидом в количестве от около одного до двух зквивалентов в ; 0,

5 М водном растворе бикарбоната натрия при комнатной температуре с образованием йодогидрина формуль! ІП, Р Н но я МУ що що в, с І 6) и (Б) добавляют гидроксид щелочного металла в воде для установления образования зпоксида формуль! І.

6. Способ синтеза зпоксида формуль! | (ее) РА я Те; о Ф МОУ СН ю а | у « | ші с отличающийся тем, что проводят следующие стадии: "з (а) вводят в контакт один зквивалент ацетонида, п 4 їх МО сл й : се) о ФО ІЧ е) 1 растворенньій в зфирном орастворителе, с приблизительно одним зквивалентом аллилбромида и приблизительно одним зквивалентом «- 1,0 -2,0 М литийгексаметилдисилазида (в зфирном растворителе) с о получением аллилацетонида формуль! ЇЇ іме) 60 б5

РП . о м й Ед Е в. ЇЇ (Б) смешивают с ним М-йодсукцинимид в количестве от около одного до двух зквивалентов в ; 0,5 М водном растворе бикарбоната натрия при комнатной температуре с образованием йодогидрина формуль! ПІ, РА - Не 4 МУ ГО | у 5 см и (8) (с) добавляют гидроксид щелочного металла в воде для установления образования зпоксида формуль!і І. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. (22) ІС) « -

с . и? щ» 1 се) б 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5