JPH08509985A

JPH08509985A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造方法

Info

Publication number: JPH08509985A
Application number: JP7504632A
Authority: JP
Inventors: アスキン，デイビツド; ボラント，ラルフ・ピー; エン，カン・ケイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1994-07-11
Publication date: 1996-10-22
Anticipated expiration: 2019-07-28
Also published as: ES2155091T3; US5491238A; NO960168D0; SK5596A3; AU7358894A; RU2125561C1; FI960184A; CZ293953B6; GR3035645T3; PL312613A1; NO306297B1; CN1192014C; WO1995002584A3; DK0708762T3; HU9600077D0; DE69426979D1; IL110342A0; LV12825A; WO1995002584A2; EP0708762A1

Abstract

(57)【要約】構造式（IV）の中間体は、グリシドール又はその活性化誘導体をアミドと反応させることにより製造することができる。本発明の方法及び中間体はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物を合成するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法発明の背景本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によりコードされるプロテアーゼを阻害する化合物、特にＬ−７３５，５２４、又は医薬的に許容可能なその塩の合成における新規中間体及び合成方法に関する。これらの化合物は、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及び該感染に起因する後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用である。より具体的には、本発明の方法はＮ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−３−フェニルプロパンアミド等のアミドから誘導されるアミドエノラートを２（Ｓ）−グリシジルトシラート等の活性化非ラセミグリシドール誘導体と反応させ、Ｌ−７３５，５２４をはじめとするＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物の製造に有用な主要中間体であるエポキシド中間体を生成する反応を含む。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成で使用される特定ジアルキルアミン類の改良合成方法も提供される。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢及び末梢神経系の変性を含む症候群の原因物質である。このウイルスは従来ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−III又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の一般特徴は、ウイルスによりコードされるプロテアーゼが前駆物質ポリプロテインの広範な翻訳後プロセッシングを行い、ウイルス組み立て及び機能に必要な成熟ウイルスタンパク質を生成する点にある。このプロセッシングを阻害すると、通常感染性ウイルスの産生が阻止される。例えば、Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．，８５，４６８６（１９８８）は、ＨＩＶによりコードされるプロテアーゼを遺伝的に不活性化すると、非成熟非感染性ウイルス粒子が産生されることを立証した。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの治療及びＨＩＶ感染の予防又は治療に有効な方法であることを示している。ＨＩＶのヌクレオチド配列は開放読み枠の１つの中にｐｏｌ遺伝子の存在を示す［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）］。アミノ酸配列が一致していることにより、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることが証明された［Ｔｏｈ，Ｈ．ら，ＥＭＢＯＪ．，４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）］。本発明の新規中間体及び方法から製造し得る下記実施例４に示すＬ−７３５，５２４を含む最終目的化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻害剤であり、１９９３年５月１２日付けで公告されたＥＰＯ第５４１，１６８号に開示されている。従来ではＬ−７３５，５２４及び関連化合物の合成は、ヒドロキシ保護ジヒドロ−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（２Ｈ）フラノンを使用し、これをアルキル化する１２段階手順を用いて実施され、アルキル化したフラノン上のアルコール脱離基をピペリジン部分で置換することが必要であった。その後、カップリングした生成物を加水分解し、フラノン環をオキシ酸部分に開環し、最終的にこの酸を２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンにカップリングした。この手順はＥＰＯ第５４１，１６８号に記載されている。この合成経路は非常に長い（１２段階）ため、この方法は時間消費的且つ労働集約的であり、多数の高価な反応剤と高価な出発材料を使用する必要がある。合成経路に必要な反応段階及び反応剤の数を少なくできるならば、所望の経済的及び時間節約的利益が得られよう。Ｌ−７３５，５２４及び関連化合物の変形合成経路もＥＰＯ第５４１，１６８号に示されており、この経路はＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデンイル）−３−フェニルプロパンアミドから誘導されるエノラートのジアステレオ選択的アルキル化を利用するものであり、Ｃ₃− Ｃ₅３炭素単位をアリル基として導入した後、酸化した。この合成経路には、（ａ）３炭素グリシジルフラグメントの導入を実施するために４段階が必要であり、（ｂ）高毒性ＯｓＯ₄を方法で使用し、（ｃ）ジヒドロキシル化段階で得られるジアステレオ選択性が低いなどの問題がある。従って、３炭素単位を適正なキラル酸化形態で直接導入できる方法が望ましい。更に、キラルピペラジン中間体の合成は２−ピラジンカルボン酸から６段階手順で実施されており、ＢＯＣ−ＯＮ及びＥＤＣ等の高価な反応剤を使用する必要があった。従って、高価な反応剤を使用せずにより短時間でピペラジン中間体を合成する経路が所望されている。安定化カルバニオンをグリシドール及びその（活性化又は不活性化）誘導体と縮合するいくつかの例は文献公知であるが、新規エポキシドを好収率で直接製造する方法は知られていない。例えばＨａｎｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９１，９１，４３７−４７５を参照されたい。これは、活性化グリシドール誘導体と炭素求核剤の場合には、主に求核剤がエポキシド生成物に「二重」付加されると予想され、このような付加は望ましくないためである。更に、公知例のうちでカルバニオン安定化基としてアミド部分（アミドエノラート）を有するものは皆無であり、また、公知例のうちでキラリティを有する安定化カルバニオンをキラル非ラセミグリシドール誘導体とカップリング（二重ジアステレオ選択）するものも皆無である。安定化カルバニオンと活性化非ラセミグリシドール誘導体との縮合は実証されており、マロナートアニオンを非ラセミエピクロロヒドリンｉ及び非ラセミグリシジルトリフラートｉｉの両者とカップリングし、シクロプロピルラクトンｉｉｉを生成している。例えばＰｉｒｒｕｎｇ，Ｍ．Ｃ．ら，ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ１９８９，７２，１３０１−１３１０及びＢｕｒｇｅｓｓ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５９３１−５９３６を参照されたい。従って、この場合には中間体エポキシドを更に反応させ、シクロプロピル環系を生成する。ｉの場合には、まず最初にエポキシド末端（Ｃ₃）でマロナートアニオンと反応させ、ｉｉではトリフラートＣ₁末端で最初に反応させる。関連例として、ｖから誘導されるスルホン安定化カルバニオンをグリシジルトシラートｉｖと反応させ、ヒドロキシトシラートｖｉを生成する反応がある。例えばＢａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，１２４９−１２５１を参照されたい。この場合、カルバニオンの二重付加は大きな問題ではないが、中間体ヒドロキシトシラートｖｉを所望のエポキシドｖｉｉに変換するために付加段階が必要である。同様に、繁雑な二重付加を生じることなく好収率で活性化グリシドール誘導体に窒素求核剤を選択的に付加できることは文献に未だ開示されておらず、予期もされていない。Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデンイル）−３−フェニルプロパンアミド１から誘導されるアミドエノラートを保護αアミノエポキシドｖｉｉｉと縮合し、Ｃ₂−（Ｒ）−立体中心に関して高い立体制御度で所望のヒドロキシエチレンジペプチド同配体中間体ｉｘを生成することも当業者に公知である。例えばＡｓｋｉｎ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，２７７１−２７７３及びＡｓｋｉｎ，Ｄ．らの米国特許第５，１６９，９５２号を参照されたい。加水分解後に脱保護されたヒドロキシエチレンジペプチド同配体阻害剤が得られる。２−ピペラジンカルボン酸を（＋）−ＣＳＡで分割することも公知である。例えばＦｅｌｄｅｒ，Ｅ．ら，ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９６０，４３，８８８を参照されたい。しかしながら、ピペラジンアミド類の分割の例は文献に開示されていない。本発明は従来公知のものよりも有利なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造方法を提供する。本発明は、四酸化オスミウム等の毒性反応剤又は（Ｓ）−（＋）−ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２（３Ｈ）−フラノン等の著しく高価な反応剤を使用せずにＥＰＯ第５４１，１６８号に開示されている化合物、特にＬ− ７３５，５２４を従来よりも著しく短い経路で、高ジアステレオ選択的に高収率で合成することができる。発明の要約本発明はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成に有用なエポキシド中間体（例えば３）を製造するための新規合成方法を包含する。本発明は１から誘導されるエノラート等のアミドエノラートを２（Ｓ）−グリシジルトシラート２等の活性化非ラセミグリシドール誘導体と反応させ、エポキシド生成物（例えば３）を１段階で好収率で生成するものである。エポキシド３はカップリング条件下で更に反応し、多量の二量体生成物３−ａを生成し、３の収率が低下するものと予測されていたので、この反応の結果は予想外である。本発明は更に、エポキシド中間体化合物並びに、ＨＩＶプロテアーゼ中間体及び最終目的物を形成するための、エポキシド中間体と下記に定義する式Ｖのアミンとのカップリングも包含する。本明細書中に使用する略記は以下の意味を有する。略記表記保護基 BOC(Boc) t-ブチルオキシカルボニル CBZ(Cbz) ベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾオキシ） TBS(TBDMS) t-ブチルジメチルシリル表記活性化基 Ts又はトシル又はトシラート p-トルエンスルホニル Ns又はノシル又はノシラート 3-ニトロベンゼンスルホニル Tf又はトリフリル又はトリフラートトリフルオロメタンスルホニル Ms又はメシル又はメシラートメタンスルホニル表記カップリング剤 BOP反応剤ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート BOP-C1 ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル) ホスフィンクロリド EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩その他 BOC-ON 2-(第３ブチルカルボニルオキシイミノ)- 2-フェニルアセトニトリル (BOC)₂O(BOC₂O又はBoc₂O) ジ第3ブチルジカルボナート n-Bu₄N⁺F^- テトラブチルアンモニウムフルオリド nBuLi(n-Buli) n-ブチルリチウム (S)-CSA (1S)-(+)-10-樟脳スルホン酸 DIEA又はDIPEA ジイソブロピルエチルアミン DMAP ジメチルアミノピリジン DME ジメトキシエタン DMF ジメチルホルムアミド Et₃N トリエチルアミン EtOAc 酢酸エチル h 時間 IPA 2-プロパノール LDA リチウムジイソプロピルアミド L-PGA (L)-ピログルタミン酸 TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー発明の詳細な説明本発明はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、特にＥＰＯ第５４１，１６８号に開示されているような化合物の製造に有用な式Ｉ及びIVの中間体の新規製造方法を提供する。式Ｉ：の中間体の製造方法は、（１）低温で強塩基の存在下にａ．式II：のグリシドール、又はｂ．構造：のエピクロロヒドリンのいずれかを式III：のアミドと反応させ、付加物IV：を生成する段階と、（２）IVを式Ｖ：のアミンと反応させ、Ｉを生成する段階とを含み、上記式中、立体中心ａはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であり、Ｘは−Ｈ、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル及び３−ニトロベンゼンスルホニルから構成される群から選択され、ｒは０〜５の整数であり、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して１）水素、２）非置換又は、ａ）ヒドロキシ、ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、ｃ）非置換又は、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシもしくはアリールの１種以上で置換されたアリール、ｄ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（式中、Ｗは−Ｏ−又は−Ｓ−である）、ｅ）非置換又は、ｉ）ヒドロキシ、ｉｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、もしくはｉｉｉ）アリールの１種以上で置換された５〜７員環シクロアルキル基、ｆ）非置換又は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_1-4 アルキル、もしくはＢｏｃの１種以上で置換された複素環、ｇ）−ＮＨ−ＣＯＯＣ_1-3アルキル、ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_1-3アルキル、ｉ）−ＮＨ−ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ｊ）−ＣＯＯＲ、又はｋ）−（（ＣＨ₂）_mＯ）_nＲの１種以上で置換された−Ｃ_1-4アルキル、又は３）非置換又は、ａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）−ＮＯ₂又は−Ｎ（Ｒ）₂、ｄ）Ｃ_1-4アルキル、ｅ）非置換又は、−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシの１種以上で置換されたＣ₁ _-3 アルコキシ、ｆ）−ＣＯＯＲ、ｇ）−ＣＯＮ（Ｒ）₂、ｈ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）₂、ｉ）−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＣＦ₃、ｌ）−ＮＨＣＯＲ、ｍ）アリールＣ_1-3アルコキシ、ｎ）アリール、ｏ）−ＮＲＳＯ₂Ｒ、ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_x）₂、又はｑ）下記に定義するような−Ｒ₅ の１種以上で置換されたアリールから構成される群から選択されるか、あるいは、Ｒ¹とＲ²は一緒になってＲ¹が結合している窒素及びＲ²が結合している炭素と共に、Ｒ¹が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とから構成され且つ、非置換又は、１）ヒドロキシ、２）非置換又は、ａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、Ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、ｄ）アリール、ｅ）非置換又は、ｉ）ヒドロキシ、ｉｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、もしくはｉｉｉ）アリールの１種以上で置換された５〜７員環シクロアルキル基、又はｆ）複素環の１種以上で置換されたＣ_1-4アルキル、３）Ｃ_1-3アルコキシ、４）−ＮＨ−ＣＯＯＣ_1-3アルキル、５）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_1-3アルキル、６）−ＮＨ−ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、７）複素環、８）−Ｗ−アリール、又は９）−Ｗ−ＣＯ−アリール（式中、Ｗは上記と同義である）の１種以上で置換される単環式又は二環式飽和３〜１０員環系、例えばを形成してもよく、あるいは、Ｒ¹とＲ²は一緒になってＲ¹が結合している窒素及びＲ²が結合している炭素と共に、Ｒ¹が結合している窒素、１〜８個の炭素原子及び（式中、Ｖは不在であるか又は−ＣＯ−Ｑ−もしくは−ＳＯ₂−Ｑ−であり、Ｒ¹ はＲ¹がＲ²と一緒にならずに独立している場合について上記に定義した通りであり、Ｑは不在であるか又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−もしくは−Ｃ_1-4アルキルで任意に置換された複素環である）、５）−Ｓ（Ｏ）_p− （式中、ｐは０、１又は２である）、又は６）−Ｏ− から選択される１種以上の非置換又は置換ヘテロ原子から構成される単環式又は二環式飽和３〜１０員環系、例えばを形成してもよく、Ｒ³は１）水素、２）−Ｃ_1-4アルキル、３）任意にヒドロキシで置換されたＣ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル、４）非置換又は、ａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）−ＮＯ₂又は−Ｎ（Ｒ）₂、ｄ）Ｃ_1-4アルキル、ｅ）非置換又は、−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシの１種以上で置換されたＣ₁ _-3 アルコキシ、ｆ）−ＣＯＯＲ、ｇ）−ＣＯＮ（Ｒ）₂、ｈ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）₂、ｉ）−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＣＦ₃、ｌ）−ＮＨＣＯＲ、ｍ）アリールＣ_1-3アルコキシ、ｎ）アリール、ｏ）−ＮＲＳＯ₂Ｒ、ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_x）₂、又はｑ）下記に定義するような−Ｒ₅ の１種以上で置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリール、又は５）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、非置換又はＲ⁵で置換され且つ任意にａ）ハロ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、もしくはｃ）Ｃ_1-3アルコキシの１種以上で置換された単環式又は二環式複素環、例えば２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルから構成される群から選択され、ｍは２、３、４又は５であり、ｎは０、１、２又は３であり、Ｒは水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ_xはＨ又はアリールであり、Ｒ⁴は直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-5アルキルであり、Ｒ⁵は１）−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷ （式中、Ｗ及びｍは上記と同義であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立してａ）水素、ｂ）非置換又は、ｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、ｉｉ）−ＯＨ、もしくはｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）₂ の１種以上で置換されたＣ_1-6アルキル、ｃ）非置換又は、ｉ）Ｃ_1-4アルキル、もしくはｉｉ）−Ｎ（Ｒ）₂ の１種以上で置換された芳香族複素環から選択されるか、ｄ）又はＲ⁶とＲ⁷は一緒になってそれらが結合している窒素と共に−Ｎ（Ｒ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂から選択される２個までの付加的なヘテロ原子を含み且つ任意にＣ_1-4アルキルで置換された５〜７員複素環、例えばモルホリノを形成する）２）−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、ｑは１〜５の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記と同義であり、但しＲ⁶又はＲ⁷はＨ又は非置換Ｃ_1-6アルキル以外のものである）、又は３）非置換又はＣ_1-4アルキルで置換されたベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ_7-11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルである。下記図式１はこの方法を例示するものである。但し、該図式中で使用する個々の置換基は例示の目的に過ぎず、本発明の方法はこれらの置換基に限定されない。式IVの中間体は、強塩基の存在下でグリシドール又はその誘導体IIとアミドII Iを反応させることにより合成される。強塩基は金属含有塩基でなければならず、例えばヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等を含む環状又は非環状炭化水素類のような不活性無水有機溶媒に溶解していてもよいし、溶解していなくてもよい。適切な強塩基としては、ＬｉＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂、ＫＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂、ＮａＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓ −ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、カリウム第３ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムピロリジド、リチウムテトラメチルピペリジド、フェニルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムクロリド、及び当業者に公知の他の類似の強塩基が挙げられる。好適強塩基はｎ− ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ＬｉＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂及びＬＤＡであり、ｎ− ＢｕＬｉ及びＬｉＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂が最適である。好ましくは、III１モル当量当たり約１〜２モル当量の強塩基を使用し、約１．１５：１モル当量の塩基：III比が最適である。IIとIIIの反応は、IIとIIIを一つの容器に合した後、強塩基を加えることにより実施してもよいし、順次、即ちまず最初にアミンIIIを塩基で処理した後にIIを加えることにより実施してもよい。強塩基はアミドIII のα位のカルボニル基のメタル化を行い、反応性金属アミドエノラートを生成し、次いで末端位置でエポキシドIIを開環し、生成物IVを生成する。生成物同配体 IVの２位に新しい不斉中心が生成される。反応は好ましくは例えば約−８２℃〜０℃の低温で実施される。アミドIIIのメタル化を行うためには、温度範囲をより好ましくは約−８２℃〜−４０℃、最適には約−５０℃〜−４５℃に維持する。メタル化アミドとIIを反応させてIVを形成するためには、温度範囲をより好ましくは約−５０℃〜−１０℃、最適には約−３０℃〜−２０℃に４〜５時間維持する。好ましくは、IIとIIIの反応はエーテル溶媒中で実施される。エーテル溶媒は例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル及びメチル第３ブチルエーテル又はその組み合わせをはじめとするこの反応段階で使用するのに適した任意の溶媒であり、テトラヒドロフランが好適である。式Ｉの化合物は式IVの化合物を式Ｖのアミンと反応させることにより製造される。好ましくはエポキシドIV１モル当量当たり約１〜３モル当量のアミンＶを使用し、約１．０５：１モル当量のＶ：IV比が好適である。この反応は任意の適切な溶媒中で実施することができ、このような溶媒は例えば炭化水素類、例えばトルエン、エーテル類（例えばジエチルエーテル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）、ニトリル類（例えばアセトニトリル）及びエステル類（例えば酢酸エチル）又はその組み合わせから選択される１種であり、アルコール類が好適であり、イソプロパノールが最適である。反応温度は室温から使用する溶媒の還流温度の範囲に維持し得るが、例えば８０℃〜９０℃、最適には約８３℃〜８５℃の範囲の昇温下で実施するのが好ましい。式IIの活性化グリシドールは、例えばＪ．Ｋｌｕｎｄｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，１２９５−１３０４及びその引用文献に記載されているような当業者に公知の方法により製造することができる。式IIIのアミド化合物は、適当な出発材料を使用して例えば実施例１に記載する手順のような当業者に公知の標準手順により製造することができる。本発明の実施に適切な場合には、窒素保護基等の保護基を使用し得る。例えば、２−第３ブチルカルボキサミドピペラジンの４位窒素をＢＯＣ、ＣＢＺ、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、トリフルオロアセタミド、トリアルキルシリル又は当業者に公知の他の基で保護し得る。最終目的物ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、保護基が残存している場合には当業者に周知の脱保護方法によりこの保護基を除去することにより、式Ｉの化合物から製造される。例えば、ケタール保護基はメタノールの存在下でＩを酸で処理することにより、又は酸水溶液もしくはＴＨＦ中の１ＮＨＣｌにより除去することができ、最終ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤生成物を生成する。当業者に公知の方法により式Ｉの化合物を更に置換してもよい。本発明の１態様においては、立体中心ａはＳ配置を有しており、Ｘはｐ−トルエンスルホニルであり、ｒは１であり、Ｒ¹とＲ²は一緒になってから構成される群から選択される環状構造を形成し、Ｒ³はフェニル、から選択され、Ｒ⁴は第３ブチルである。この態様には、式IV−ａ：の中間体化合物である式Ｉの好適種が含まれる。この態様には、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂ：の中間体化合物である式Ｉの好適種も含まれる。化合物Ｉ−ｂは、２（Ｓ）−第３ブチルカルボキサミド−４Ｎ−（メチル−３ −ピリジル）ピペラジンをIV−ａと直接カップリングすることにより製造することができる。好ましくは、最終目的物Ｌ−７３５，５２４は、実施例３〜４に具体的に説明するようにＩ−ａの脱保護及びピコリル化により製造される。本発明の方法及び中間体は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療並びに前記感染に起因する病状（例えばＡＩＤＳ）の治療に有用な最終目的化合物の製造に有用である。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶ感染の予防もしくは治療は、非限定的な例として症候性及び無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、並びに実際又は潜在的なＨＩＶ接触などの広範なＨＩＶ感染状態の治療を含むものとして定義される。例えば、本発明の方法及び中間体から製造し得る最終目的化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、咬創、不慮の穿刺、又は外科手術中の患者血液との接触などによりＨＩＶと接触した疑いが生じた後のＨＩＶ感染の治療に有用である。本最終目的物ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実施にも有用である。例えば、最終目的化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体を単離するために有用である。更に、このような化合物は例えば競合阻害によりＨＩＶプロテアーゼに対する他の抗ウイルス化合物の結合部位を確認又は決定するのに有用である。従って、本発明の方法及び中間体から製造される最終目的化合物はこれらの目的で販売される商業製品である。本発明の中間体及び方法から製造し得るＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物はＥＰＯ第５４１，１６４号に開示されている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は医薬キャリヤーと治療的に有効な量の前記化合物又は医薬的に許容可能なその塩とを含有する医薬組成物に配合してこのような治療を必要とする患者に投与することができる。ＥＰＯ第５４１，１６４号は前記化合物に適切な医薬組成、投与経路、塩形態及び投与量を開示している。本発明の化合物は不斉中心を有していることがあり、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマー、又はエナンチオマーとして存在してもよく、全異性体形態が本発明に含まれる。任意成分中又は式Ｉ〜Ｖ中で任意の変数（例えばアリール、複素環、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²、ｎ、Ｘ等）を２回以上使用する場合には、その定義は各々独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。本明細書中では特に指定しない限り、「アルキル」は指定数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル、ｔ−Ｂｕは第３ブチルである）を含むものであり、「アルコキシ」は酸素橋を介して結合した指定炭素原子数のアルキル基を表し、「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）及びシクロヘプチル等の飽和環基を含むものである。「アルケニル」は鎖に沿う任意の安定点に存在し得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖いずれかの構造の炭化水素基を含むものであり、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンニル等を意味する。「アルキニル」は鎖に沿う任意の安定点に存在し得る１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖いずれかの構造の炭化水素基を含むものであり、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等を意味する。本明細書中で使用する「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。本明細書中で使用する「アリール」はフェニル（Ｐｈ）又はナフチルを意味する。本明細書中で使用する複素環なる用語は、特に指定しない限り、飽和でも不飽和でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜３個のヘテロ原子とから構成される安定な単環式もしくは二環式５〜７員又は安定な二環式７〜１０員複素環系を表し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により第４級化されていてもよく、これらの複素環は該複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合して安定構造を生成し得る。このような複素環要素の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノはモルホリニルと同一である。新規方法を使用する代表的な実験手順を以下に詳述する。これらの手順は例示に過ぎず、本発明の新規方法を限定するものではないと理解すべきである。実施例１アミド１の製造熱電対プローブ、機械的撹拌機並びに窒素入口アダプター及びバブラーを備える５０Ｌ容丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（ＫＦ＝５５ｍｇ／ｍＬ）（ＫＦはＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒで滴定した水分量を意味する）１７．８Ｌ及びトリエチルアミン（８６８ｍＬ，６．２２ｍｏｌ）中の（−）−ｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オール（８８４ｇ，５．９３ｍｏｌ）の溶液を仕込み、１５℃まで冷却した。次に、内部温度を氷−水冷却浴で１４〜２４℃に維持しながら３−フェニルプロピオニルクロリド（１０００ｇ，５．９３ｍｏｌ）を７５分間かけて加えた。添加後、混合物を１８〜２０℃で３０分間エージングさせ、ＨＬＰＣ分析により（−）−ｃｉｓ−１−アミノインダン− ２−オールの消滅を確認した。２５ｃｍＤｕｐｏｎｔＣ８−ＲＸカラム、６０：４０アセトニトリル／１０ｍＭ（ＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、注入容量＝２０ｍＬ、検出＝２００ｎｍ、サンプル調製物＝５００×希釈液を使用して高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により反応の進行をモニターする。保持時間の概数値は以下の通りである。保持時間（分）溶出物６．３ｃｉｓ−アミノインダノール反応物をピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（２４１ｇ，０．９６ｍｏｌ，０．１６当量）で処理し、１０分間撹拌した（１ｍＬサンプルを同一容量の水で希釈した後の混合物のｐＨは４．３〜４．６）。次に、２−メトキシプロペン（１．２７Ｌ，１３．２４ｍｏｌ，２．２当量）を加え、反応混合物を２時間３８〜４０℃に加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、酢酸エチル（１２Ｌ）と５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０Ｌ）に分配した。混合物を撹拌し、層を分離した。酢酸エチル層を５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０Ｌ）及び水（４Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を常圧蒸留により脱水し、シクロヘキサン（合計容量〜３０Ｌ）に溶媒交換した。蒸留及び濃縮（酢酸エチル抽出容量の２０容量％）後、熱シクロヘキサン溶液をゆっくりと２５℃まで冷却し、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを更に１０℃まで冷却し、１時間エージングさせた。生成物を濾過により単離し、湿潤ケーキを冷（１０℃）シクロヘキサン（２×８００ｍＬ）で洗浄した。洗浄したケーキを４０℃で減圧（２６”Ｈｇ）乾燥し、１．６５ｋｇのアセトニド１（８６．４％、ＨＰＬＣによると９８面積％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、主回転異性体）δ７．３６−７．１４（ｍ，９Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、主回転異性体）δ_c１６８．８，１４０．９，１４０．８，１４０．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２７．１，１２６．３，１２５．８，１２４．１，９６．５，７８．６，６５．９，３８．４，３６．２，３１．９，２６．５，２４．１。Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₂の元素分析：計算値：Ｃ７８．４７；Ｈ７．２１；Ｎ４．３６。実測値：Ｃ７８．６５；Ｈ７．２４；Ｎ４．４０。実施例２エポキシド３の製造ａ．トシラート法熱電対、機械的撹拌機、滴下漏斗及び窒素入口アダプターを備えた５０Ｌ容４頚丸底フラスコに、ＴＨＦ（ＫＦ＝２２ｍｇ／ｍＬ）１５．６Ｌ中のアセトニド１（１０００ｇ，３．１１ｍｏｌ）及び２（Ｓ）−グリシジルトシラート２（８５３ｇ，３．７４ｍｏｌ，１．２当量）の溶液を仕込み、減圧−窒素パージにより３回脱ガスし、−５６℃まで冷却した。次に、内部温度を−５０〜− ４５℃に維持しながらリチウムヘキサメチルジシルアジド（ＬｉＮ［（ＣＨ₃）₃ Ｓｉ］₂）（２．６Ｌ，１．３８Ｍ，１．１５当量）を２時間かけて加えた。反応混合物を−４５〜−４０℃で１時間撹拌した後、１時間かけて−２５℃まで昇温させた。混合物を−２５〜−２２℃で４時間（又は出発アセトニドが３．０面積％になるまで）撹拌した。２５ｃｍ×４．６ｍｍＺｏｒｂａｘＳｉｌｉｃａカラム、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、２．０ｍＬ／ｍｉｎ．、注入容量＝２０ｍＬ、検出＝２５４ｎｍ、サンプル調製物＝１００×希釈液を使用してＨＰＬＣ分析により反応の進行をモニターする。保持時間概数値は以下の通りである。保持時間（分）溶出物５．５アミド１６．５グリシジルトシラート２１３．５エポキシド３反応混合物に−１５℃で脱イオン水（６．７Ｌ）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（１０Ｌ）との間で分配した。混合物を撹拌し、層を分離した。酢酸エチル抽出物を１％ＮａＨＣＯ₃水溶液（５Ｌ）と飽和ＮａＣｌ（０．５Ｌ）の混合物で洗浄した。酢酸エチル抽出物（２８．３Ｌ）を減圧蒸留（２８”Ｈｇ）により濃縮し、付加的酢酸エチルを加えて酢酸エチルへの溶媒交換を完了した（最終容量＝１１．７Ｌ）。酢酸エチル濃縮物を更にＭｅＯＨに溶媒交換し、生成物を結晶させ、最終容量３．２Ｌまで濃縮した。メタノール１０Ｌを加え、１０Ｌを留去することにより残留酢酸エチル溶媒を除去した。得られたスラリーを２２℃ で１時間撹拌した後、５℃まで冷却し、０．５時間エージングさせた。生成物を濾過により単離し、湿潤ケーキを冷メタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄したケーキを２５℃で減圧（２６”Ｈｇ）乾燥し、７２７ｇのエポキシド３（６１．２％、ＨＰＬＣによると主エポキシド９８．７面積％）を得た。¹³ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７１．１，１４０．６，１４０．５，１３９．６，１２９．６，１２８．８，１２８．２，１２７．２，１２６．８，１２５．６，１２４．１，９６．８，７９．２，６５．８，５０．０，４８．０，４４．８，３９．２，３７．４，３６．２，２６．６，２４．１。ｂ．エピクロロヒドリン法エポキシド３の製造（エピクロロヒドリン法）シーブ脱水したＴＨＦ４７ｍＬ中のアセトニド１（３．００ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱ガスし、得られた溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムヘキサメチルジシリルアジド溶液８．０ｍＬ（ＴＨＦ中１．３８Ｍ）で処理した。得られた溶液を−７８℃で１５分間エージングさせたのち、２（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１．２ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間かけて−２５℃まで昇温させ、１時間エージングさせた。次いで反応混合物を−７８℃まで再冷却し、リチウムヘキサメチルジシリルアジド溶液３．０ｍＬ、次いで（Ｓ）−エピクロロヒドリン１．０ｍＬで処理した。反応混合物を−２５℃まで昇温させ、２時間エージングさせた。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ１２０ｍＬで抽出し、ＥｔＯＡｃ６０ｍＬで逆抽出した。有機相をあわせてブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮して油状物３．９７ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂８０ｇ，溶離剤４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望のエポキシド３と中間体クロロヒドリン生成物の混合物２．９ｇを得た。混合物の一部（１．２９ｇ）を２５℃でシーブ脱水したＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−アミラートの２５重量％溶液１．７３ｇで処理し、混合物を２５℃で１時間エージングさせた。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮して油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂８０ｇ）溶離剤４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、１．１ｇのエポキシド３（全体収率７０％）を得た。実施例３ペヌルチメート６の製造機械的撹拌機、還流冷却器、蒸気浴、テフロン被覆熱電対及び窒素入口を備えた７２Ｌ容４頚丸底フラスコに、イソプロパノール（２−プロパノール、１８．６Ｌ）中の２（Ｓ）−第３ブチルカルボキサミド−４Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン４（１９５０ｇ，６．８３ｍｏｌ，＞９９．５％ｅｅ）（ｅｅ＝エナンチオマー過剰）及びエポキシド３（２４５６ｇ、４Ｓ／Ｒエポキシドの９７．５：２．５混合物、６．５１ｍｏｌ）のスラリーを仕込み、加熱還流した（内部温度は８４〜８５℃）。４０分後に均質液体が得られた。混合物を還流温度で２８時間加熱した。還流中の内部温度は８４〜８５℃であった。２５ｃｍＤｕｐｏｎｔＣ８−ＲＸカラム、６０：４０アセトニトリル／１０ｍＭ（ＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄）、流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検出＝２２０ｎｍ、サンプル調製物＝反応混合物２μＬをアセトニトリルで１ｍＬまで希釈した希釈液を使用してＨＰＬＣ分析により反応の進行をモニターした。保持時間の概数値は以下の通りである。保持時間（分）溶出物４．８ピペラジン４８．９エポキシド３１５．２結合生成物５２８時間後に残存エポキシド３及び結合生成物５はそれぞれ１．５面積％及び９１〜９３面積％（ＨＰＬＣ分析による）であった。混合物を０〜５℃まで冷却し、温度を１５℃未満に維持しながら６ＮＨＣｌ２０．９Ｌを加えた。添加の完了後、混合物を２２℃まで昇温させた。この時点でガス（イソブチレン）の発生が認められる。混合物を２０〜２２℃で６時間エージングさせた。上記と同一条件でＨＰＬＣ分析により反応の進行をモニターした。保持時間の概数値は以下の通りである。保持時間（分）溶出物７．０ｃｉｓ−アミノインダノール１１．９ペヌルチメート６１５．１結合生成物５混合物を０℃まで冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら５０％ＮａＯＨ７．５Ｌをゆっくりと加えて混合物のｐＨを１１．６に調整した。混合物を酢酸エチル（４０Ｌ）と水（３Ｌ）に分配した。混合物を撹拌し、層を分離した。有機相（６０Ｌ）を減圧（２９”Ｈｇ）濃縮し、ＤＭＦに溶媒交換し、最終容量１０．５Ｌ（ＫＦ＝１．８ｍｇ／ｍＬ）まで濃縮した。酢酸エチル中の６のＨＰＬＣアッセイ収率は８６．５％であった。ＤＭＦ中のペヌルチメート化合物６をそれ以上精製せずに次段階で直接使用した。単離した６の分析値：¹³ＣＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７５．２，１７０．５，１４０．８，１４０．５，１３９．９，１２９．１，１２８．５，１２７．９，１２６．８，１２６．５，１２５．２，１２４．２，７３．０，６６．０，６４．８，６２．２，５７．５，４９．５，４７．９，４６．４，４５．３，３９．６，３９．３，３８．２，２８．９。実施例４Ｌ−７３５，５２４・１水和物の製造前段階からの６のＤＭＦ（１０．５Ｌ，ＫＦ＝１０ｍｇ／ｍＬ）溶液にシーブ脱水ＤＭＦ（ＫＦ＜３０ｍｇ／Ｌ）８Ｌを加え、混合物をＨｇ３０”の減圧下に蒸気浴で加熱し、主に水及び／又は残留イソプロパノール又は酢酸エチル溶媒を留去した。最終濃縮物容量は１３．５Ｌ（ＫＦ＝１．８ｍｇ／ｍＬ）であり、その後、トリエチルアミン（２．８６Ｌ，２０．５１ｍｏｌ）を２５℃溶液に加え、次いで３−ピコリルクロリド塩酸塩（９６％，１２８７ｇ，７．８４ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを６８ ℃まで加熱した。前段階と同一条件を使用してＨＰＬＣ分析により反応の進行をモニターした。保持時間の概数値は以下の通りである。保持時間（分）溶出物２．７ＤＭＦ４．２３−ピコリルクロリド４．８Ｌ−７３５，５２４９．１ペヌルチメート６残留ペヌルチメート化合物６がＨＰＬＣ分析により＜０．３面積％になるまで混合物を６８℃でエージングさせた。混合物を６８℃で４時間撹拌した後、２５℃まで冷却し、酢酸エチル（８０Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液２４Ｌと蒸留水（１４Ｌ）の混合物に分配した。混合物を５５℃で撹拌し、層を分離した。酢酸エチル層を５５℃で３回水洗（２０Ｌ）した。洗浄した酢酸エチル層を大気圧で最終ポット容量３０Ｌまで濃縮した。常圧濃縮後、水（５６０ｍＬ）を熱溶液に加え、混合物を５５℃まで冷却し、Ｌ−７３５，５２４・１水和物を接種した。混合物を４℃まで冷却し、濾過して生成物を収集した。生成物を冷酢酸エチル（２×３Ｌ）で洗浄し、２５℃で実験室真空により乾燥し、Ｌ−７３５，５２４・１水和物２９０５ｇ（７０．７％）を白色固体として得た。実施例５ピラジン−２−第３ブチルカルボキサミド９ 2-ピラジンカルボン酸（８） 3.35kg（27mol）塩化オキサリル 3.46kg（27.2mol）第3ブチルアミン（KF=460μg/ml） 9.36L（89mol） EtOAc（KF=56μg/ml） 27L MF 120mL 1-プロパノール 30L Ｎ₂下で機械的に撹拌しながら７２Ｌ容３頚フラスコに入れたＥｔＯＡｃ２７Ｌ及びＤＭＦ１２０ｍＬにカルボン酸８を懸濁し、懸濁液を２℃まで冷却した。温度を５〜８℃に維持しながら塩化オキサリルを加えた。５時間で添加を完了した。発熱添加中にＣＯ及びＣＯ₂が発生した。形成されたＨＣｌは主として溶液中に残存していた。恐らくピラジン酸塩化物のＨＣｌ塩である析出物が存在した。反応混合物の無水反応サンプルに第３ブチルアミンを加えて反応を停止することにより、酸塩化物形成アッセイを実施した。完了時に残存する酸８は＜０．７％であった。不完全な反応はビス−第３ブチルオキサミド不純物の形成をもたらすので、酸塩化物形成の完了アッセイは重要である。反応は、２５ｃｍＤｕｐｏｎｔＺｏｒｂａｘＲＸＣ８カラム、流速１ｍＬ／ｍｉｎ．、検出＝２５０ｎｍ、３０分で０．１％Ｈ₃ＰＯ₄水溶液９８％及びＣＨ₃ＣＮ２％→Ｈ₃ＰＯ₄水溶液５０％及びＣＨ₃ＣＮ５０％の直線勾配を使用してＨＰＬＣによりモニターすることができる。保持時間：酸８＝１０．７分、アミド９＝２８．１分。反応混合物を５℃で１時間エージングさせた。得られたスラリーを０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持するような速度で第３ブチルアミンを加えた。反応は非常に発熱性であったので、添加は６時間を要した。生成された第３ブチルアンモニウム塩酸塩の小部分は反応混合物から毛羽立った白色固体として取り除けた。混合物を更に３０分間１８℃でエージングさせた。析出したアンモニウム塩を濾去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ１２Ｌで洗浄した。有機相をあわせて３％ＮａＨＣＯ₃６Ｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液２×２Ｌで洗浄した。有機相をＤａｒｃｏＧ６０炭素２００ｇで処理し、ＳｏｌｋａＦｌｏｋで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ４Ｌで洗浄した。炭素処理の結果、生成物中の紫色は有効に除去された。９のＥｔＯＡｃ溶液を１０ｍｂａｒで初期容量の２５％まで濃縮した。１−プロパノール３０Ｌを加え、最終容量２０Ｌに達するまで蒸留を続けた。この時点でＥｔＯＡｃは¹ＨＮＭＲの検出限界を下回った（＜１％）。この溶媒交換における内部温度は＜３０℃であった。３の１−プロパノール／ＥｔＯＡｃ溶液は大気圧で還流下に数日間安定であった。一部を蒸発させ、淡褐色固体を得た。ｍ．ｐ．８７〜８８℃¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）１６１．８，１４６．８，１４５．０，１４３．８，１４２．１，５１．０，２８．５。実施例６ｒａｃ−２−第３ブチルカルボキサミドピペラジン１０材料 1-プロパノール溶液 12L中ピラジン-2-第3ブチルカルボキサミド9 2.4kg（13.4mol） 20％Pd(OH)₂/C 16重量％水素 144g。ピラジン−２−第３ブチルカルボキサミド９／１−プロパノール溶液を５ガロン容オートクレーブに入れた。触媒を加え、混合物を６５℃でＨ₂４０ｐｓｉ（３気圧）で水素化した。２４時間後に反応は理論量の水素を消費し、ＧＣによると９は＜１％であった。混合物を冷却し、Ｎ₂でパージし、触媒をＳｏｌｋａＦｌｏｃで濾去した。触媒を温１−プロパノール２Ｌで洗浄した。フィルターケーキの洗浄中に温１−プロパノールを使用することにより濾過が助長され、フィルターケーキ上の生成物の損失が少ないことが判明した。３０ｍＭｅｇａｂｏｒｅカラムを用いて１０℃／ｍｉｎ．で１００℃から１６０℃まで昇温し、５分間維持した後、１０℃／ｍｉｎで２５０℃まで昇温することによりＧＣにより反応をモニターした。保持時間は９＝７．０分、１０＝９．４分であった。溶媒としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：５０）及び展開剤としてニンヒドリンを使用してＴＬＣにより反応をモニターすることもできる。一部を蒸発させた処、アミド化及び水素化に関する収率は８８％であり、１０の濃度は１３３ｇ／Ｌであることが判明した。一部分を蒸発させ、１０の白色固体を得た。ｍ．ｐ．１５０〜１５１℃。¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ）１７３．５，５９．８，５２．０，４８．７，４５．０，４４．８，２８．７。実施例７（Ｓ）−２−第３ブチルカルボキサミドピペラジンビス（Ｓ）−樟脳スルホン酸塩（Ｓ）−１１材料 1-プロパノール溶液 25.5Kg溶媒中 rac-2-第３ブチルカルボキサミド- ピペラジン10 4.10kg（22.12mol） (S)-(+)-10-樟脳スルホン酸 10.0Kg（43.2mol） 1-プロパノール 12L アセトニトリル 39L 水 2.4L 付属バッチ濃縮機を備える１００Ｌ容フラスコにアミン１０の１−プロパノール溶液を仕込んだ。溶液を１０ｍｂａｒ及び温度＜２５℃で容量約１２Ｌまで濃縮した。この時点で溶液から生成物が析出したが、混合物を５０℃まで加熱すると生成物は溶液に戻った。均質アリコートを分析した処、１０の濃度は３４１ｇ／Ｌであることが判明した。濃度は、２５ｃｍＤｕｐｏｎｔＺｏｒｂａｘＲＸＣ８カラムで流速１．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出２１０ｎｍ、アイソクラチック（９８／２）ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄水溶液を用いてＨＰＬＣにより決定した。１０の保持時間は２．５分であった。アセトニトリル（３９Ｌ）及び水（２．４Ｌ）を加えると、やや茶色がかった透明溶液が得られた。ＫＦ滴定により水含量を決定し、¹ＨＮＭＲ積分のよりＣＨ₃ＣＮ／１−プロパノール比を決定した処、ＣＨ₃ＣＮ／１−プロパノール／Ｈ₂Ｏ比は２６／８／１．６であることが判明した。溶液中の濃度は７２．２ｇ／Ｌであった。（Ｓ）−１０−樟脳スルホン酸を２０℃で３０分間かけて４回に分けて仕込んだ。ＣＳＡの添加後に温度は４０℃ まで上昇した。数分後に高粘度の白色析出物が形成された。白色スラリーを７６ ℃まで加熱して全固体を溶解した後、やや茶色がかった溶液を８時間かけて２１ ℃まで冷却した。生成物は６２℃で析出した。生成物を２１℃でエージングさせずに濾過し、フィルターケーキを溶媒混合物ＣＨ₃ＣＮ／１−プロパノール／Ｈ₂Ｏ２６／８／１．６の５Ｌで洗浄した。Ｎ₂ブリード下に真空炉で３５℃でフィルターケーキを乾燥し、５．６Ｋｇ（３９％）の１１を白色結晶質固体として得た。ｍ．ｐ．２８８〜２９０℃（分解を伴う）。［α］_D ²⁵＝１８．９°（ｃ＝０．３７，Ｈ₂ Ｏ）。¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ）２２２．０，１６４．０，５９．３，５４．９，５３．３，４９．０，４８．１，４３．６，４３．５，４３．１，４０．６，４０．４，２８．５，２７．２，２５．４，１９．９，１９．８。以下のキラルＨＰＬＣアッセイによると、材料のｅｅは９５％であった。即ち１１の一部（３３ｍｇ）をＥｔＯＨ４ｍＬ及びＥｔ₃Ｎ１ｍＬに懸濁した。Ｂｏｃ₂Ｏ（１１ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間エージングさせた。溶媒を完全に減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ約１ｍＬに溶解し、ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用し、ＳｉＯ₂を充填したＰａｓｔｅｕｒピペットにより濾過した。蒸発した生成物フラクションを約１ｍｇ／ｍＬでヘキサンに再溶解した。ヘキサン／ＩＰＡ（９７：３）溶媒系を流速１ｍＬ／ｍｉｎで使用し、２２８ｎｍで検出することにより、エナンチオマーをＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｃｅｌｌＡＳカラムで分離した。保持時間：Ｓ対掌体＝７．４分、Ｒ＝９．７分。実施例８塩１１からの（Ｓ）−２−第３ブチルカルボキサミド−４−第３ブトキシカルボニルピペラジン４材料 (S)-2-第3ブチルカルボキサミドピペラジンビス(S)-(+)-CSA塩11,95％ee 5.54Kg（8.53mol）ジ第３ブチルジカルボナート 1.86Kg（8.53mol） Et₃N 5.95L（42.6mol） EtOH Punctilious 200プルーフ 55L EtOAc 2L Ｎ₂下で滴下漏斗を備える１００Ｌ容３頚フラスコに（Ｓ）−ＣＳＡ塩１１を仕込み、ＥｔＯＨ、次いで２５℃でトリエチルアミンを加えた。固体はＥｔ₃ Ｎを加えるとすぐに溶解した。Ｂｏｃ₂ＯをＥｔＯＡｃに溶解し、滴下漏斗に充填した。温度を２５℃未満に維持するような速度でＢｏｃ₂ＯのＥｔＯＡｃ溶液を加えた。添加は３時間を要した。Ｂｏｃ₂Ｏ溶液の添加の完了後１時間、反応混合物をエージングさせた。２５ｃｍＤｕｐｏｎｔＺｏｒｂａｘＲＸＣ８カラムでＮａＯＨでｐＨ＝６．８に調整した（５０／５０）ＣＨ₃ＣＮ／０．１ＭＫＨ₂ＰＯ₄のアイソクラチック溶媒を流速１ｍＬ／ｍｉｎで用いて２２８ｎｍで検出するＨＰＬＣにより反応をモニターすることができる。前段階と同一システムを使用してキラルアッセイを実施した。反応は溶媒として１００％ＥｔＯＡｃを用いるＴＬＣによりモニターすることもできる（Ｒ_f＝０．７）。次に１０ｍｂａｒ減圧下でバッチ型濃縮機で内部温度＜２０℃で溶液を約１０Ｌまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ２０Ｌをゆっくりと入れ、約１０Ｌまで再濃縮することにより溶媒交換を完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃ６０Ｌで洗浄し抽出器に入れた。有機相を５％Ｎａ₂ＣＯ₃ 水溶液１６Ｌ、脱イオン水２×１０Ｌ、及び飽和塩化ナトリウム水溶液２×６Ｌで洗浄した。水性洗浄物をあわせてＥｔＯＡｃ２０Ｌで逆抽出し、有機相を水２ ×３Ｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液２×４Ｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物をあわせて、１００Ｌ容バッチ型濃縮機で内部温度＜２０℃で１０ｍｂａｒ減圧下に約８Ｌまで濃縮した。シクロヘキサン約２０Ｌをゆっくりと入れ、約８Ｌまで再濃縮することにより、シクロヘキサンへの溶媒交換を行った。スラリーにシクロヘキサン５Ｌ及びＥｔＯＡｃ２８０ｍＬを加え、混合物を加熱還流すると、全部が溶液になった。溶液を冷却し、５８℃で種晶（１０ｇ）を加えた。スラリーを４時間で２２℃まで冷却し、２２℃で１時間エージング後に生成物を濾過により単離した。フィルターケーキをシクロヘキサン１．８Ｌで洗浄し、Ｎ₂ブリード下に３５℃で真空炉で乾燥し、Ｋｇの４（７７％、ＨＰＬＣによると＞９９．９面積％、検出限界未満のＲ異性体）をやや淡褐色がかった粉末として得た。［ α］_D ²⁵＝２２．０°（ｃ＝０．２０，ＭｅＯＨ）。ｍ．ｐ．１０７℃。¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）１７０．１，１５４．５，７９．８，５８．７，５０．６，４６．６，４３．６，４３．４，２８．６，２８．３。実施例９（Ｓ）−２−第３ブチルカルボキサミドピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸１２材料 1-プロパノール溶液中 155ml rac-2-第3ブチルカルボキサミドアッセイ＝21.1g ピペラジン10 （0.11mol） L-ピログルタミン酸 28g,（0.21mol）水 5ml 還流冷却器、機械的撹拌機及び窒素入口を備えた５００ｍＬ容丸底フラスコに、ラセミ−２−第３ブチルカルボキミドピペラジン１０の１−プロパノール溶液を仕込んだ。Ｌ−ピログルタミン酸と共に水を加え、得られたスラリーを加熱還流した。均質な黄色い液体を５０℃ まで冷却し、Ｒアミンのビス−（Ｌ）−ＰＧＡ塩（５０ｍｇ）を接種した。すぐに固体の形成が開始した。溶液を更に２５℃まで冷却し、１６時間エージングさせた。固体を２２℃で濾過し、フィルターケーキを冷１−プロパノール／１％水３５ｍＬで洗浄した。フィルターケーキをＮ₂ブリード下に真空炉で３５℃で乾燥し、（Ｒ）−２−第３ブチルカルボキサミドピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸２３．７４ｇ（４８％）を得た。上記キラルＨＰＬＣアッセイによると、この物質のｅｅは９８％であった。黄色い母液は２２．６ｇ（４６％）の（Ｓ）−２−第３ブチルカルボキサミドピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩１２を含有しており、キラルＨＰＬＣアッセイによるとｅｅは９５％であった。母液を蒸発させ、以下の保護段階で直接使用した。実施例１０（Ｓ）−２−第３ブチルカルボキサミドピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩１２からの（Ｓ）−２−第３ブチルカルボキサミド−４−第３ブトキシカルボニルピペラジン４材料 (S)-2-第3ブチルカルボキサミドピペラジンビス(L)-ピログルタミン酸塩，95%ee 22.6g（50.1mmol）ジ第3ブチルジカルボナート 11.1g（50.1mmol） Et₃N 35.5mL（0.254mol） 1-プロパノール 226mL EtOAc 24mL Ｎ₂下で滴下漏斗を備えた５００ｍＬ容３頚フラスコに（Ｓ）−２−第３ブチルカルボキサミドピペラジンビス（Ｌ）−ピログルタミン酸塩を仕込み、１−プロパノールを加えた。Ｅｔ₃Ｎを加えると、ゴム状の黄色い固体はすぐに溶解した。Ｂｏｃ₂ ＯのＥｔＯＡｃ溶液を２２℃で２時間かけて加えた。添加の完了後１時間、反応混合物をエージングさせた。１１から４への変換と同一手順を使用してＨＰＬＣ及びＴＬＣにより反応をモニターすることができた。次に溶液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶媒交換した。反応混合物を７％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液５０ｍＬ、２×ｍＬ水で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）及び濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮し、シクロヘキサン（６０ｍＬ）に溶媒交換した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流し、全固体を溶解させた。混合物を冷却し、５２℃で種晶（５０ｍｇ）を加えた。スラリーを２時間かけて２２℃まで冷却し、２２℃で１時間エージング後に生成物を濾過により単離した。フィルターケーキをシクロヘキサン８ｍＬで洗浄し、Ｎ₂ブリード下に３５℃ で真空炉で乾燥し、１０．８ｇ（７４％）（ＨＰＬＣ分析によると＞９９．９面積％、検出限界未満のＲ異性体）の４をオフホワイト粉末として得た。実施例１１（Ｓ／Ｒ）−２−第３ブチルカルボキサミド−４−第３ブトキシカルボニルピペラジン１３から４への動力学的分割材料粗(S/R)-2-第3ブチルカルボキサミド-4- 第３ブトキシカルボニルピペラジン13 1.40g (S)-2-第3ブチルカルボキサミド-4-第3ブトキシカルボニルピペラジン4(＞99.5％ee) 4×0.14g 2%(vol/vol)EtOAcを含有するメチルシクロヘキサン 14mL ゴム状の粗物質１３を９０℃まで加熱することにより溶媒混合物１４ｍＬに溶解する。溶液を冷却しながら、１０℃間隔で溶液に０．１４ｇの４（＞９９．５％ｅｅ）を接種する。５５℃での第４回目の０．１４ｇ種晶バッチはもはや溶解せず、更に室温までゆっくりと冷却すると、白色結晶塊が形成される。反応混合物を濾過し、メチルシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物３ｍＬで洗浄し、Ｎ₂ブリード下に真空炉で乾燥し、白色固体０．９５ｇを得る。ＣｈｉｒａｃｅｌｌＡＳカラムを用いてエナンチオマー純度を測定すると、９３％ｅｅである。実施例１２ｔｒａｎｓ−３−（４−ピリジル）アクリル酸の製造ピリジン３１ｍＬ中の４−ピリジンカルボキサルデヒド（３６．７ｍＬ，０．３８４ｍｏｌ）及びマロン酸（４０ｇ，０．３８４ｍｏｌ）の溶液にピペリジン（０．１２ｍＬ）を加え、混合物を１００℃まで昇温させた。多量のＣＯ₂が発生するので注意を要する。０．５時間後に反応混合物を室温（ＲＴ）まで冷却すると、溶液は凝固した。これに水２４０ｍＬを加えて研和し、濾過し、水２×５０ｍＬで洗浄した。固体を４２℃で一晩減圧（１０ｍｍＨｇ）乾燥し、白色固体３７．１ｇを得た。ｍ．ｐ．２９５〜２９７℃。実施例１３Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−ｔｒａｎｓ−３−（４−ピリジル）アクリルアミドの製造ＴＨＦ５００ｍＬ中のｔｒａｎｓ−３−（４−ピリジル）アクリル酸（１０．０ｇ，０．０６７ｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（１０．２９ｍＬ，０．０７３８ｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。トリメチルアセチルクロリド（８．６８ｍＬ，０．０７０４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。ＴＨＦ２６０ｍＬに溶解した２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン（１０．０ｇ，０．０６７ｍｏｌ）をカニューラで加えた。２時間後に反応混合物をＲＴまで昇温させ、更に１５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体に冷酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて研和し、濾過した。濾液を一晩減圧（０．５ｍｍＨｇ）乾燥し、白色固体１８．５ｇを得た。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。実施例１４Ｎ−（１，２−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデネン−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−ｔｒａｎｓ−３−（４−ピリジル）アクリルアミドの製造塩化メチレン７００ｍＬ中のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−ｔｒａｎｓ−３−（４−ピリジル）アクリルアミド（１８．５ｇ，０．０６６ｍｏｌ）の懸濁液にジメトキシプロパン（４９．０ｍＬ，０．４０２ｍｏｌ）、次いで（＋／−）樟脳スルホン酸（４６．８ｇ，０．２０１ｍｏｌ）を加えた。２０分後に反応混合物は均質になった。反応混合物を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をあわせてＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過及び濃縮し、油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００×１５０ｍｍシリカゲルカラム；ＭｅＯＨ：ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂ １：３０：６９→２：３０：６８→３：３０：６７→５：３０：６５の勾配溶離）により精製し、白色泡状物１６．０ｇを得た。（５：３０：６５ＭｅＯＨ：ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｒ_f０．４６）実施例１５Ｎ−（１，２−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデネン−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−３−（４−ピリジル）プロピルアミドの製造エタノール（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解したＮ−（１，２ −Ｎ，Ｏ−イソプロピリデネン−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−ｔｒａｎｓ−３−（４−ピリジル）アクリルアミド（１６．０ｇ，０．０４９９ｍｏｌ）に、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）₂（２０重量％）１４．０ｇを加えた。次にフラスコにＨ₂を加え、９時間撹拌した。溶液をＡｒでパージし、セライトプラグで濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００×１５０ｍｍシリカゲルカラム；ＭｅＯＨ：ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂ １：３０：６９→２：３０：６８→３：３０：６７→５：３０：６５の勾配溶離）により精製し、白色泡状物１３．８ｇを得た。（５：３０：６５ＭｅＯＨ：ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃：ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｒ_f０．５）実施例１６Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−ｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリルアミドの製造適当な出発材料に置き換えた以外はＮ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−ｔｒａｎｓ−３−（４ −ピリジル）アクリルアミドと実質的に同一の製造手順を使用して標記化合物を製造した。物性データ：ｍ．ｐ．１１９〜１２０℃。Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂・０．６５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ６９．９２；Ｈ５．９７；Ｎ９．５９。実測値：Ｃ６９．９４；Ｈ５．７４；Ｎ９．８４。実施例１７Ｎ−（１，２−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデネン−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−ｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリルアミドの製造適当な出発材料に置き換えた以外はＮ−（１，２−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデネン−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−ｔｒａｎｓ−３−（４− ピリジル）アクリルアミドと実質的に同一の製造手順を使用して標記化合物を製造した。物性データ：ｍ．ｐ．１３４〜１３６℃。Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ７３．９４；Ｈ６．３６；Ｎ８．６２。実測値：Ｃ７３．９５；Ｈ６．１８；Ｎ８．７０。実施例１８Ｎ−（１，２−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデネン−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−３−（３−ピリジル）プロピルアミドの製造適当な出発材料に置き換えた以外はＮ−（１，２−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデネン−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−３−（４−ピリジル）プロピルアミドと実質的に同一の製造手順を使用して標記化合物を製造した。以上の説明は例示の目的で提供した実施例により本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は以下の請求の範囲及びその均等内容に該当する限り、通常の全変形、応用及び変更を包含するものと理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者ボラント，ラルフ・ピーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08512・クランバリー、スコツトデイル・コート・７ (72)発明者エン，カン・ケイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07310、ジヤージー・シテイー、ニユーポート・パークウエイ・40‐3105

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：の化合物の製造方法であって、式IV：の化合物を式Ｖ：のアミンと反応させる段階とを含み、上記式中、立体中心ａはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であり、ｒは０〜５の整数であり、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して１）水素、２）非置換又は、ａ）ヒドロキシ、ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ、ｃ）非置換又は、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシもしくはアリールの１種以上で置換されたアリール、ｄ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（式中、Ｗは−Ｏ−又は−Ｓ−である）、ｅ）非置換又は、ｉ）ヒドロキシ、ｉｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、もしくはｉｉｉ）アリールの１種以上で置換された５〜７員環シクロアルキル基、ｆ）非置換又は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_1-4 アルキル、もしくはＢｏｃの１種以上で置換された複素環、ｇ）−ＮＨ−ＣＯＯＣ_1-3アルキル、ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_1-3アルキル、ｉ）−ＮＨ−ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、ｊ）−ＣＯＯＲ、又はｋ）−（（ＣＨ₂）_mＯ）_nＲの１種以上で置換された−Ｃ_1-4アルキル、又は３）非置換又は、ａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）−ＮＯ₂又は−Ｎ（Ｒ）₂、ｄ）Ｃ_1-4アルキル、ｅ）非置換又は、−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシの１種以上で置換されたＣ₁ _-3 アルコキシ、ｆ）−ＣＯＯＲ、ｇ）−ＣＯＮ（Ｒ）₂、ｈ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）₂、ｉ）−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＣＦ₃、ｌ）−ＮＨＣＯＲ、ｍ）アリールＣ_1-3アルコキシ、ｎ）アリール、ｏ）−ＮＲＳＯ₂Ｒ、ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_x）₂、又はｑ）下記に定義するような−Ｒ₅ の１種以上で置換されたアリールから構成される群から選択されるか、あるいは、Ｒ¹とＲ²は一緒になってＲ¹が結合している窒素及びＲ²が結合している炭素と共に、Ｒ¹が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とから構成され且つ、非置換又は、１）ヒドロキシ、２）非置換又は、ａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ、ｄ）アリール、ｅ）非置換又は、ｉ）ヒドロキシ、ｉｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、もしくはｉｉｉ）アリールの１種以上で置換された５〜７員環シクロアルキル基、又はｆ）複素環の１種以上で置換されたＣ_1-4アルキル、３）Ｃ_1-3アルコキシ、４）−ＮＨ−ＣＯＯＣ_1-3アルキル、５）−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_1-3アルキル、６）−ＮＨ−ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル、７）複素環、８）−Ｗ−アリール、又は９）−Ｗ−ＣＯ−アリール（式中、Ｗは上記と同義である）の１種以上で置換される単環式又は二環式飽和３〜１０員環系を形成してもよく、あるいは、Ｒ¹とＲ²は一緒になってＲ¹が結合している窒素及びＲ²が結合している炭素と共に、Ｒ¹が結合している窒素、１〜８個の炭素原子及び（式中、Ｖは不在であるか又は−ＣＯ−Ｑ−もしくは−ＳＯ₂−Ｑ−であり、Ｒ¹はＲ¹がＲ²と一緒にならずに独立している場合について上記に定義した通りであり、Ｑは不在であるか又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−もしくは −Ｃ_1-4アルキルで任意に置換された複素環である）、５）−Ｓ（Ｏ）_p− （式中、ｐは０、１又は２である）、又は６）−Ｏ− から選択される１種以上の非置換又は置換ヘテロ原子から構成される単環式又は二環式飽和３〜１０員環系を形成してもよく、Ｒ³は１）水素、２）−Ｃ_1-4アルキル、３）任意にヒドロキシで置換されたＣ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル、４）非置換又は、ａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）−ＮＯ₂又は−Ｎ（Ｒ）₂、ｄ）Ｃ_1-4アルキル、ｅ）非置換又は、−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシの１種以上で置換されたＣ₁ _-3 アルコキシ、ｆ）−ＣＯＯＲ、ｇ）−ＣＯＮ（Ｒ）₂、ｈ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）₂、ｉ）−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＣＦ₃、ｌ）−ＮＨＣＯＲ、ｍ）アリールＣ_1-3アルコキシ、ｎ）アリール、ｏ）−ＮＲＳＯ₂Ｒ、ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_x）₂、又はｑ）下記に定義するような−Ｒ₅ の１種以上で置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリール、又は５）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、非置換又はＲ⁵で置換され且つ任意にａ）ハロ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ）Ｃ_1-3アルコキシの１種以上で置換された単環式又は二環式複素環から構成される群から選択され、ｍは２、３、４又は５であり、ｎは０、１、２又は３であり、Ｒは水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ_xはＨ又はアリールであり、Ｒ⁴は直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-5アルキルであり、Ｒ⁵は１）−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷ （式中、Ｗ及びｍは上記と同義であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立してａ）水素、ｂ）非置換又は、ｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、ｉｉ）−ＯＨ、もしくはｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）₂ の１種以上で置換されたＣ_1-6アルキル、ｃ）非置換又は、ｉ）Ｃ_1-4アルキル、もしくはｉｉ）−Ｎ（Ｒ）₂ の１種以上で置換された芳香族複素環から選択されるか、ｄ）又はＲ⁶とＲ⁷は一緒になってそれらが結合している窒素と共に−Ｎ（Ｒ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂から選択される２個までの付加的なヘテロ原子を含み且つ任意にＣ_1-4アルキルで置換された５〜７員複素環を形成する）２）−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、ｑは１〜５の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記と同義であり、但しＲ⁶又はＲ⁷はＨ又は非置換Ｃ_1-6アルキル以外のものである）、又は３）非置換又はＣ_1-4アルキルで置換されたベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ_7-11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルである前記方法。２．反応がＣ_1-3アルコールから選択される溶媒中で実施され、温度が約８０℃ 〜９０℃である請求項１に記載の方法。３．溶媒がイソプロパノールであり、温度が約８３℃〜８５℃である請求項２に記載の方法。４．低温で強酸の存在下にａ）式II：（式中、Ｘは−Ｈ、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル及び３−ニトロベンゼンスルホニルから構成される群から選択される）の化合物又はｂ）構造：のエピクロロヒドリンを式III：のアミドと反応させることにより式IVの化合物を製造する段階を更に含む請求項１に記載の方法。５．Ｘがｐ−トルエンスルホニルである請求項４に記載の方法。６．立体中心ａがＳ配置であり、ｒが１であり、Ｒ¹とＲ²が一緒になってから構成される群から選択される環状構造を形成し、Ｒ³がフェニル、から構成される群から選択され、Ｒ⁴が第３ブチルである請求項１に記載の方法。７．Ｒ³がフェニルであり、Ｒ¹とＲ²が一緒になってを形成する請求項６に記載の方法。８．式IV：の化合物の製造方法であって、低温で強塩基の存在下に式II：の化合物を式III：のアミドと反応させる段階を含み、上記式中、立体中心ａはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であり、Ｘは−Ｈ、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル及び３−ニトロベンゼンスルホニルから構成される群から選択され、ｒは０〜５の整数であり、Ｒ³は１）水素、２）−Ｃ_1-4アルキル、３）任意にヒドロキシで置換されたＣ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル、４）非置換又は、ａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）−ＮＯ₂又は−Ｎ（Ｒ）₂、ｄ）Ｃ_1-4アルキル、ｅ）非置換又は、−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシの１種以上で置換されたＣ₁ _-3 アルコキシ、ｆ）−ＣＯＯＲ、ｇ）−ＣＯＮ（Ｒ）₂、ｈ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）₂、ｉ）−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＣＦ₃、ｌ）−ＮＨＣＯＲ、ｍ）アリールＣ_1-3アルコキシ、ｎ）アリール、ｏ）−ＮＲＳＯ₂Ｒ、ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_x）₂、又はｑ）下記に定義するような−Ｒ₅ の１種以上で置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリール、又は５）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、非置換又はＲ⁵で置換され且つ任意にａ）ハロ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、もしくはｃ）Ｃ_1-3アルコキシの１種以上で置換された単環式又は二環式複素環から構成される群から選択され、Ｒは水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ_xはＨ又はアリールであり、Ｒ⁵は１）−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷ （式中、Ｗ及びｍは上記と同義であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立してａ）水素、ｂ）非置換又は、ｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、ｉｉ）−ＯＨ、もしくはｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）₂ の１種以上で置換されたＣ_1-6アルキル、ｃ）非置換又は、ｉ）Ｃ_1-4アルキル、もしくはｉｉ）−Ｎ（Ｒ）₂ の１種以上で置換された芳香族複素環から選択されるか、ｄ）又はＲ⁶とＲ⁷は一緒になってそれらが結合している窒素と共に−Ｎ（Ｒ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂から選択される２個までの付加的なヘテロ原子を含み且つ任意にＣ_1-4アルキルで置換された５〜７員複素環を形成する）２）−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、ｑは１〜５の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記と同義であり、但しＲ⁶又はＲ⁷はＨ又は非置換Ｃ_1-6アルキル以外のものである）、又は３）非置換又はＣ_1-4アルキルで置換されたベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ_7-11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルである前記方法。９．強塩基がＬｉＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂、ＫＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂、ＮａＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、カリウム第３ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムピロリジド、リチウムテトラメチルピペリジド、フェニルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド及びイソブチルマグネシウムクロリドから構成される群から選択される請求項８に記載の方法。１０．温度が約−８２℃〜０℃である請求項９に記載の方法。１１．テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル及びメチル−ｔ−ブチルエーテル又はその組み合わせから構成される群から選択される溶媒中で反応を実施する請求項１０に記載の方法。１２．強塩基がｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ＬｉＮ［（ＣＨ₃）₃ Ｓｉ］₂及びリチウムジイソプロピルアミドから構成される群から選択される請求項１１に記載の方法。１３．アミドIIIのメタル化を実施するための温度が約−８２℃〜−４０℃の範囲であり、IIIのメタル化誘導体とIIの反応を実施するための温度が約−５０℃ 〜−１０℃の範囲である請求項１２に記載の方法。１４．溶媒がテトラヒドロフランである請求項１３に記載の方法。１５．強塩基がｎ−ブチルリチウム及びＬｉＮ［（ＣＨ₃）₃Ｓｉ］₂から構成される群から選択される請求項１４に記載の方法。１６．アミドIIIのメタル化を実施するための温度が約−５０℃〜−４５℃の範囲であり、IIIのメタル化誘導体とIIの反応を実施するための温度が約−３０℃ 〜−２０℃の範囲である請求項１５に記載の方法。１７．立体中心ａがＳ配置であり、ｒが１であり、Ｒ³がフェニル、から構成される群から選択される請求項１１に記載の方法。１８．Ｒ³がフェニルである請求項１７に記載の方法。１９．式IV：［式中、立体中心ａはＲ配置、Ｓ配置又はラセミ体であり、ｒは０〜５の整数であり、Ｒ³は１）水素、２）−Ｃ_1-4アルキル、３）任意にヒドロキシで置換されたＣ₅−Ｃ₁₀シクロアルキル、４）非置換又は、ａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）−ＮＯ₂又は−Ｎ（Ｒ）₂、ｄ）Ｃ_1-4アルキル、ｅ）非置換又は、−ＯＨもしくはＣ_1-3アルコキシの１種以上で置換されたＣ_1-3アルコキシ、ｆ）−ＣＯＯＲ、ｇ）−ＣＯＮ（Ｒ）₂、ｈ）−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）₂、ｉ）−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ、ｊ）−ＣＮ、ｋ）−ＣＦ₃、ｌ）−ＮＨＣＯＲ、ｍ）アリールＣ_1-3アルコキシ、ｎ）アリール、ｏ）−ＮＲＳＯ₂Ｒ、ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_x）₂、又はｑ）下記に定義するような−Ｒ₅ の１種以上で置換されたＣ₆−Ｃ₁₀アリール、又は５）Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、非置換又はＲ⁵で置換され且つ任意にａ）ハロ、ｂ）Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ）Ｃ_1-3アルコキシの１種以上で置換された単環式又は二環式複素環から構成される群から選択され、Ｒは水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ_xはＨ又はアリールであり、Ｒ⁵は１）−Ｗ−（ＣＨ₂）m−ＮＲ⁶Ｒ⁷ （式中、Ｗ及びｍは上記と同義であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立してａ）水素、ｂ）非置換又は、ｉ）Ｃ_1-3アルコキシ、ｉｉ）−ＯＨ、もしくはｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ）₂ の１種以上で置換されたＣ_1-6アルキル、ｃ）非置換又は、ｉ）Ｃ_1-4アルキル、もしくはｉｉ）−Ｎ（Ｒ）₂ の１種以上で置換された芳香族複素環から選択されるか、ｄ）又はＲ⁶とＲ⁷は一緒になってそれらが結合している窒素と共に−Ｎ（Ｒ）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂から選択される２個までの付加的なヘテロ原子を含み且つ任意にＣ_1-4アルキルで置換された５〜７員複素環を形成する）２）−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、ｑは１〜５の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は上記と同義であり、但しＲ⁶又はＲ⁷はＨ又は非置換Ｃ_1-6アルキル以外のものである）、又は３）非置換又はＣ_1-4アルキルで置換されたベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ_7-11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルである］の化合物。２０．立体中心ａがＳ配置であり、ｒが１であり、Ｒ³がフェニル、から構成される群から選択される請求項１９に記載の化合物。２１．式：の化合物。