CZ293953B6

CZ293953B6 - Způsob výroby meziproduktů pro výrobu inhibitorů HIV@proteázy a příslušné meziprodukty

Info

Publication number: CZ293953B6
Application number: CZ1996131A
Authority: CZ
Inventors: Askinádavid; Volanteáralpháp; Engákanák
Original assignee: Mercká@Áco@Źáinc
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1994-07-11
Publication date: 2004-08-18
Also published as: FI119473B; US5496948A; CN1192014C; ATE200079T1; EP0708762A1; IL110342A; AU7358894A; CN1130380A; US5491238A; DE69426979D1; CN1066723C; RU2125561C1; PL179039B1; NO960168L; WO1995002584A3; HUT74583A; DE69426979T2; GR3035645T3; CN1252402A; AU676079B2

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby meziproduktů obecného vzorce IŹ které jsou cennými látkami pro výrobu inhibitorů HIV@proteázy reakcí mezi sloučeninami obecného vzorce IV a aminy obecného vzorce V@ Řešení se rovněž týká meziproduktů obecného vzorce IVŕ

Description

Způsob výroby meziproduktů pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy a příslušné meziprodukty

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby nových meziproduktů pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy, pro niž je kódem virus lidské imunodeficience, HIV, a zejména meziproduktu L-735 524 nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí. Tyto látky je možno využít k prevenci nebo léčení infekce HIV a na podkladě této infekce vznikajícího syndromu AIDS.

Dosavadní stav techniky

Retrovirus, označovaný jako virus lidské imunodeficience, HIV, je příčinou komplexního onemocnění, při němž dochází k progresivní destrukci imunitního systému člověka (získaná imunodeficience, syndrom AIDS) a k degeneraci centrálního i periferního nervového systému. Uvedený virus byl dříve označován také LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retrovirů je rozsáhlé post-translační zpracování prekurzorových polyproteinů proteázou, pro niž je virus kódem, tímto zpracováním vznikají úplné bílkoviny viru, potřebné pro funkci viru. Inhibice tohoto zpracování může tedy zabránit vzniku normálního infekčního viru. Například v publikaci Kohl. N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 85, 4686, 1988 se prokazuje, že genetická inaktivace proteázy, pro niž je kódem HIV, má za následek produkci nezralých, neinfekčních částic viru. Tento výsledek prokazuje, že inhibice proteázy HIV představuje účinnou metodu pro léčení AIDS a pro prevenci nebo léčení infekce HIV.

Nukleotidová sekvence HIV prokazuje přítomnost genu pol v jednom z otevřených čtecích rámců, jak je uvedeno v publikaci Ratner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Zhomologie aminokyselin v příslušném řetězci je zřejmé, že gen pol je kódem pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a HIV proteázu podle publikací Toh H. a další, EMBO J., 4, 1267, 1985, PowerM. D. a další, Science, 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a další, Nátuře, 329, 351, 1987. Výsledné produkty, včetně U-735 524 (jehož výroba z nových meziproduktů bude dále popsána v příkladu 4), jsou inhibitory HlV-proteázy, tyto látky byly popsány v EP 541 168 z 12. května 1993.

Až dosud se L-735 524 a příbuzné látky připravují ve 12 stupních postupem, při němž se jako výchozí látky užívá dihydro-5(S)-hydroxymethyl-3(2H)-furanonu s chráněnou hydroxyskupinou, tato látka se alkyluje a alkoholová odštěpitelná skupina na alkylovaném furanonu se nahradí piperidinovou skupinou. Vzniklý produkt se hydrolyzuje k otevření furanonového kruhu na hydroxykyselinu, která se pak naváže na 2(R)-indoxy-l(S)-aminoindan. Tento postup je popsán vEP541 168. Složitost tohoto postupu, prováděného ve 12 stupních, činí tento postup velmi nákladný na čas a velmi pracný, současně je zapotřebí použít nákladná reakční činidla i nákladné výchozí látky. Bylo by tedy zapotřebí navrhnout postup, prováděný v menším počtu stupňů při použití levnějších reakčních činidel.

V EP 541 168 je popsán rovněž modifikovaný postup pro výrobu L-735 524 a příbuzných látek, založený na diastereoselektivní alkylaci enolátu, odvozeného od N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanN,O-izopropylidenyl)-3-fenylpropanamidu, v němž se jednotka s obsahem 3 uhlíkových atomů v poloze 3 až 5 zavádí ve formě allylového zbytku a později je oxidována. I tento postup zahrnuje určité problémy, například a) je zapotřebí čtyř stupňů pro zavedení glycidylového fragmentu s obsahem 3 atomů uhlíku, b) při provádění postupu se užívá vysoce toxický OsO₄ a c) při dihydroxylaci se získává požadovaný diastereomer jen s nízkým výtěžkem. Bylo by tedy zapotřebí navrhnout postup, jímž by bylo možno přímo zavést jednotku s obsahem 3 uhlíkových atomů ve správné chirální oxidované formě.

-1 CZ 293953 B6

Mimoto se chirální piperazin jako meziprodukt připravuje z kyseliny 2-pyrazinkarboxylové v 6 stupních a současně je nutno použít nákladných reakčních činidel, například BOC-OB a EDC. Bylo by proto žádoucí navrhnout kratší postup pro získání tohoto meziproduktu, prováděný bez použití nákladných reakčních činidel.

Z literatury je známo několik příkladů kondenzace stabilizovaných karbaniontů s glycidolem a jeho deriváty, aktivovanými i neaktivovanými. Není však znám žádný postup pro přímou výrobu nového epoxidu s dobrým výtěžkem, jak je popsáno například v Hanson R. M., Chem. Rev., 1991, 91, 437 - 475. V případě aktivovaných glycidolových derivátů a nukleofilů na bázi uhlíku je to způsobeno především nežádoucí „dvojitou“ adicí nukleofilu na výsledný epoxid. Mimoto žádná z dosud uváděných látek neobsahuje amidovou skupinu jako skupinu, stabilizující karbanion (amid enolát) a mimoto není znám žádný příklad vazby chirálního stabilizovaného karbaniontů na chirální neracemický glycidolový derivát (dvojí diastereoselektivita).

Kondenzace stabilizovaných karbaniontů s aktivovanými neracemickými glycidylovými deriváty již byly prováděny, například byl navázán malonátový anion na neracemický epichlorhydrin i a na neracemický glycidoltriflát ii za vzniku cyklopropyllaktonu iii, tato reakce byla popsána například v publikacích Pirrung M. C. a další, Helvetica Chimica Acta, 1989, 72, 1301 - 1310 aBurgessK. a další, J. Org. Chem., 1992, 57, 5931 - 5936. V těchto případech se epoxid jako meziprodukt uvádí do další reakce za získání cyklopropylového kruhového systému. V případě sloučeniny i dochází k počáteční reakci s malonátovým aniontem na epoxidovém konci na uhlíkovém atomu v poloze 3, kdežto v případě ii dochází k počáteční reakci na triflátovém konci na uhlíkovém atomu v poloze 1, jak je zřejmé z následujícího schématu:

COOR

Příbuzným příkladem je reakce sulfonem stabilizovaného karbaniontů, odvozeného od sloučeniny v s glycidyltosylátem iv za vzniku hydroxytosylátu ví podle publikace Baldwin J. E. a další, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 1249- 1251. V tomto případě, i když dvojitá adice karbaniontů nepředstavuje hlavní problém, je zapotřebí dalšího stupně pro převedení získaného hydroxytosylátu vi jako meziproduktu na požadovaný výsledný epoxid vii.

	TMS
3 1	_TM.x^SO₂Ph l MS v	lY^⁰⁷³
0	Bass	PhSO₂ OH
iv
	TMS
Báze
	PhSO₂
	vii

Podobně je v literatuře neznámá a neočekávaná selektivní adice nukleofilů na bázi dusíku na aktivované glycidolové deriváty s dobrým výtěžkem bez svrchu uvedené problematické dvojité adice.

Z literatury je rovněž známá kondenzace amidenolátů, odvozených od N-(2(R)-hydroxy-l(S)indan-N,O-izopropylidenyl)-3-fenylpropanamidu vzorce 1 schráněnými alfa-aminoepoxidy viii na požadované meziprodukty, hydroxyethylendipeptidoestery ix s vysokým stupněm řízení prostorového uspořádání pro střed tohoto uspořádání na uhlíkovém atomu v poloze 2 pro vznik ío konfigurace R, jak bylo popsáno v Askin D. a další, J. Org. Chem., 1992, 57, 2771 - 2773 a v US patentovém spisu č. 5 169 952 (Askin D. a další). Po hydrolýze se získají inhibitory, hydroxyethylendipeptid - izoestery, zbavené ochranných skupin.

Dělení kyselin 2-piperazinkarboxylových při použití (+)-CSA je z literatury známé například 15 podle Felder E. a další, Helvetica Chim. Acta, 1960, 43, 888. Příklady dělení piperazinamidů však z literatury známy nejsou.

Vynález si klade za úkol navrhnout výhodnější postup pro výrobu meziproduktů pro získání inhibitorů HlV-proteázy. Mělo by jít o kratší postup pro výrobu látek, popsaných v EP 5541 168, 20 zvláště pro výrobu L-735 524 s vyšší diastereoselektivitou, vyšším výtěžkem a bez použití

-3CZ 293953 B6 toxických reakčních činidel, jako oxidu osmičelého i bez použití příliš nákladných reakčních činidel, například (S)-(+)-dihydro-5-(hydroxymethyl)-2-(3H)-furanonu.

Vynález vychází především ze získání epoxidových meziproduktů, například sloučeniny 5 vzorce 3, které jsou cenné pro syntézu inhibitorů HlV-proteázy, novým výhodnějším způsobem.

Jde o reakcí amidenolátu, například enolátu odvozeného od sloučeniny vzorce 1 s aktivovaným neracemickým glycidolovým derivátem, například 2(S)-glycidyltosylátem vzorce 2 za vzniku epoxidu, například vzorce 3 v jednom stupni s dobrým výtěžkem. Výsledek této reakce je neočekávaný vzhledem ktomu, že bylo nutno očekávat, že epoxid vzorce 3 za reakčních ío podmínek vytvoří velké množství dimemího produktu 3-a podle následujícího schématu, takže výtěžek výsledného epoxidu vzorce 3 měl být nízký.

Vynález se týká epoxidových meziproduktů a jejich vazby na aminy vzorce 5, tak jak budou dále definovány, za vzniku meziproduktů i výsledných inhibitorů HlV-proteázy.

Dále bude uveden význam některých zkratek, užívaných vtextu.

zkratka sloučenina

BOC (Boc) CBZ (Cbz) TBS (TBDMS)	terc.butyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl (karbobenzoxyskupina) terč, butyldimethylsilyl
zkratka	aktivační skupina
Ts, tosyl, tosylát	p-toluensulfonyl
Ns, nosyl, nosylát	3-nitrobenzensulfonyl
Tf, trifyl, triflát	trifluormethansulfonyl
Ms, mesyl, mesylát	methansulfonyl

-4CZ 293953 B6 zkratka vazné činidlo

BOP BOP-C1 EDC	benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fbsfinchlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid
zkratka	jiné látky
BOC-ON	2-(terc.butylkarbonyloxyimino)-2-fenylacetonitril
(BOC)₂O, (BOC₂O nebo Boc₂O)	di-(/erc. butyldikarbonát)
n-Bu₄N⁺F“	tetrabutylamoniumfluorid
nBuLi (n-Buli)	n-butyllithium
(S)-CSA	kyselina (lS)-(+)-10-kafrosulfonová
DIEA, DIPEA	diizopropylethylamin
DMAP	dimethylaminopyridin
DME	dimethoxyethan
DMF	dimethylformamid
Et₃N	triethylamin
EtOAc	ethylacetát
h	hodina
IPA	2-propanol
LDA	lithiumdiizopropylamid
L-PGA	kyselina (L)-pyroglutamová
TFA	kyselina trifluoroctová
THF	tetrahydrofuran
TLC	chromatografíe na tenké vrstvě.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby meziproduktů pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy obecného vzorce I

kde a jako střed prostorového uspořádání je v konfiguraci R nebo S nebo jde o racemát, r namená celé číslo 0 až 5,

R¹ a R² se nezávisle volí z následujících skupin:

1) atom vodíku,

-5CZ 293953 B6

2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) hydroxyskupina

b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

c) fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, fenyl nebo naftyl,

d) -W-fenyl, -W-naftyl nebo -W-benzyl, kde W znamená atom kyslíku nebo síry,

e) 5 až 7-členná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny

i) hydroxyskupina, i i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo iii) fenyl nebo naftyl,

f) heterocyklická skupina, kterou je stabilní 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo terc.butyloxykarbonyl (Boc),

g) -NH-COO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

h) -NH-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

i) -NH-SO₂-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

j) -COOR, nebo

k) -<(CH₂)_mO)_nR, nebo

3) fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ nebo -N(R)₂,

d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

-6CZ 293953 B6

h) -CH₂N(R)₂,

i) -ch₂nhcor,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) fenylalkoxyskupina nebo naftylalkoxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku,

n) fenyl nebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O) (OR_x)₂, nebo

q) -R⁵ v dále uvedeném významu, nebo

R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R¹ a atomem uhlíku, na nějž je vázána skupina R², monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech tvořený dusíkem, na nějž je vázána skupina R¹ a 2 až 9 atomy uhlíku, a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

1) hydroxyskupina,

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

d) fenyl nebo naftyl,

e) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo iii) fenyl nebo naftyl,

f) heterocyklická skupina, kterou je stabilní 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kteiýkoliv kruh je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo Boc,

3) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

-7CZ 293953 B6

4) -NH-COO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

5) -NH-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

6) -NH-SOi-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

7) heterocyklická skupina ve svrchu uvedeném významu,

8) -W-fenyl nebo -W-naftyl,

9) -W-CO-fenyl nebo -W-naftyl, kde W má svrchu uvedený význam, nebo

R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R¹ a atomem uhlíku, na nějž je vázána skupina R² monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech uhlíku, tvořený atom dusíku, na nějž je vázána skupina R¹, 1 až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny

1) -N-

I

V-R¹, kde V chybí nebo znamená skupinu -CO-Q- nebo -SOz-Q-,

R¹ má svrchu uvedený význam pro případ, že jde o nezávislou skupinu, nenavázanouna R²,

Q chybí nebo znamená -O-, -N(R)-, nebo heterocyklickou skupinu ve svrchu uvedeném významu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

2)-N-

I heterocyklická skupina ve svrchu uvedeném významu,

3)-N-

I alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovou nebo naftylovou skupinou,

4)-N-

I

SO₂-alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovou nebo naftylovou skupinou,

5) -S(O)_P- kde p znamená 0,1 nebo 2, nebo

6) —O—,

R³ se volí z následujících skupin:

1) atom vodíku,

2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

3) cykloalkyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,

-8CZ 293953 B6

4) fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ nebo -N(R)₂,

d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) - NHCOR,

n) fenyl nebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O) (OR_X)₂, nebo

q) -R⁵ v dále uvedeném významu, nebo

5) heterocyklická skupina, kterou je stabilní 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem e skupiny hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo Boc, popřípadě substituovaná skupinou R⁵ a popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

-9CZ 293953 B6 m znamená 2,3,4 nebo 5, n znamená 0,1,2 nebo 3,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R_x znamená atom vodíku, fenyl nebo naftyl,

R⁴ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a

R⁵ znamená některou z následuj ících skupin

1) -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷, kde W a m mají svrchu uvedený význam a

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupin

a) atom vodíku,

b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ii) hydroxyskupina, nebo in) -N(R)₂,

c) 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 3 heteroatomy, a to až 2 atomy dusíku, až 1 atom kyslíku a až 1 atom síry, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem, ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -N(R)₂,

d) nebo R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5 až 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny -N(R), -O-, -S-, -S(O)~ nebo-S(O)₂-, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

2) -(CH₂)q-NR⁶R⁷, kde q je celé číslo 1 až 5, a

R⁶ a R⁷ mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že R⁶ nebo R⁷ neznamenají atom vodíku nebo nesubstituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo

3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou částí o 7 až 11 atomech uhlíku nebo benzopiperidinyl, popřípadě substituovaný alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku, postup spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV

-10CZ 293953 B6 (IV)

s aminem obecného vzorce V

R²

RW Á Ίι

G R· (V), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Ve výhodném provedení se jako výchozí látka užije sloučenina obecného vzorce IV, připravená tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) s amidem obecného vzorce III

(III) v přítomnosti silné báze při nízké teplotě.

V následujícím schématu 1 je ilustrován způsob podle vynálezu, který však nemá být omezen na určité substituenty, ve schématu uvedené.

-11 CZ 293953 B6

Schéma 1

Meziprodukty obecného vzorce IV je možno získat tak, že se nechá reagovat glycidol nebo jeho derivát vzorce II a amid vzorce III v přítomnosti silné báze. Musí jít o silnou bázi, obsahující kov, přičemž báze může, avšak nemusí být použita v inertním bezvodém organickém rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem jsou cyklické nebo acyklické uhlovodíky, jako hexan, pentan, cyklohexan a podobně. Z vhodných silných bází je možno uvést například LiN/(CH₃)₃Si/₂, KN/(CH₃)₃Si/₂, NaN/(CH₃)₃Si/₂, n-butyllithium (n-BuLi), s-BuLi, íerc.BuLi, íerc.butoxid draselný, lithiumdiizopropylamid LDA, lithiumizopropylcyklohexylamid, lithiumpyrrolidid, lithiumtetramethylpiperid, fenyllithium, izopropylmagneziumchlorid, izobutylmagneziumchlorid a další známé silné báze. Výhodnými silnými bázemi jsou n-BuLi, 5-Buli, dále LiN/(CH₃)₃Si/₂a LDA, nejvýhodnějšími bázemi jsou m-BuLí a LiN/(CH₃)₃Si/₂. S výhodou se užije na jeden molární ekvivalent sloučeniny vzorce III1 až 2 molámí ekvivalenty, silné báze, přičemž výhodný poměr molárních ekvivalentů báze a sloučeniny vzorce III je 1,15 : 1. Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce II a vzorce III může být uskutečněna smísením těchto látek s následným přidáním silné báze, neboje nejprve možno smísit amin vzorce III s bází a pak přidat sloučeninu vzorce II. Působením báze dojde k metalaci amidu vzorce III v poloze alfa vzhledem ke karbonylové skupině, čímž vznikne reaktivní amidenolát kovu, který pak způsobí otevření kruhu v epoxidu vzorce II v koncové poloze za vzniku produktu vzorce IV. V tomto produktu vzniká nový střed asymetrie, který se nachází v poloze 2.

Reakce se s výhodou provádí při nízkých teplotách, například v rozmezí -82 až 0 °C. K dosažení metalace amidu vzorce III se teplota s výhodou udržuje v rozmezí -82 až -40 a zvláště v rozmezí -50 až -45 °C. Při reakci metalovaného amidu a sloučeniny vzorce II k získání produktu vzorce IV je výhodné teplotní rozmezí -50 až -10 a zvláště -30 až -20 °C, reakční doba je 4 až 5 hodin.

-12CZ 293953 B6

Reakce mezi sloučeninami vzorců II a III se s výhodou provádí v etherovém rozpouštědle. Je možno použít jakékoliv rozpouštědlo, vhodné pro použití v tomto reakčním stupni, například tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, diethylether nebo methyl-íerc.butylether nebo směsi těchto látek, výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat reakcí sloučeniny vzorce IV s aminem vzorce V. S výhodou se užije 1 až 3 molámích ekvivalentů aminu vzorce V na molámí ekvivalent epoxidu vzorce IV, výhodný je poměr molámích ekvivalentů sloučenin vzorce V a VI přibližně 1,05 :1.

Reakci je možno provádět v jakémkoliv vhodném rozpouštědle, například v uhlovodících, jako je toluen, v etheru, jako diethyletheru, alkoholech, jako methanolu, ethanolu nebo izopropanolu, v nitrilech, jako acetonitrilu nebo v esterech, jako ethylacetátu nebo v kombinacích těchto rozpouštědel, přičemž výhodnými rozpouštědly jsou alkoholy a zvláště izopropanol. Reakční teplota se pohybuje mezi teplotou místností a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou se však reakce provádí při vyšší teplotě, například v rozmezí 80 až 90 °C a zvláště při teplotě 83 až 85 °C.

Aktivované glycidoly vzorce lije možno připravit známým způsobem, například podle publikace J. Klunder a další, J. Org. Chem., 1989, 54, 1295 - 1304 a podle metod, uvedených v literárních citacích v této publikaci.

Amidy obecného vzorce III je možno připravit známými běžnými pokusy, například způsobem podle následujícího příkladu 1 při použití příslušných výchozích látek.

Tam, kde je toho zapotřebí, může být při provádění způsobu podle vynálezu použito k ochraně atomu dusíku ochranných skupin. Například atom dusíku v poloze 4 ve 2-Zerc.butylkarboxamidpiperazinu je možno chránit skupinami BOC, CBZ, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, trifluoracetamid, trialkylsilyl nebo jinou známou skupinou.

Výsledné inhibitory HlV-proteázy je možno ze sloučenin obecného vzorce I připravit odstraněním jakýchkoliv zbývajících ochranných skupin známými postupy. Například ketalovou ochrannou skupinu je možno odstranit tak, že se na sloučeninu vzorce I působí kyselinou v přítomnosti methanolu nebo vodným roztokem kyseliny nebo IN kyselinou chlorovodíkovou v THF za vzniku výsledných inhibitorů HlV-proteázy. Sloučeniny obecného vzorce I mohou také být dále substituovány běžným způsobem.

Podle jednoho z možných provedení vynálezu má střed a prostorového uspořádání konfigurací S, X znamená p-toluensulfonyl, r = 1, R¹ a R² společně tvoří cyklickou strukturu z následující skupiny

-13CZ 293953 B6

R⁴ znamená /erc.butyl.

Do tohoto provedení spadají výhodné meziprodukty vzorce IV-a

- 14CZ 293953 B6

Rovněž do tohoto provedení spadají výhodné meziprodukty obecných vzorců I-a a I-b

Sloučeninu I-b je možno získat přímou vazbou 2(S)-/erc.butylkarboxamid-4N-(methyl-3pyridyl)piperazinu s meziproduktem vzorce IV-a. Výsledný produkt L-735 524 je možno s výhodou získat odstraněním ochranných skupin a pikolylací sloučeniny vzorce I-a, tak jak bude dále podrobněji popsáno v příkladech 3 a 4.

Postupy a meziprodukty podle vynálezu je možno využít pro výrobu výsledných látek, které způsobují inhibici HlV-proteázy a je tedy možno jimi zajistit prevenci nebo léčení infekcí, vyvolaných virem lidské imunodeficience HIV a také patologických stavů, které jsou důsledkem této infekce, například AIDS. Léčení AIDS nebo prevence nebo léčení infekce HIV zahrnuje také léčení široké škály příbuzných stavů, jako AIDS, ARC (komplex, spojený s AIDS), s příznaky i bez příznaků, může také jít o případy skutečného nebo potenciálního ohrožení virem. Výsledné produkty, získané z meziproduktů podle vynálezu, je například možno použít při podezření na styk s virem, například při transfuzi krve, transplantaci orgánů, výměně tělesných tekutin, po pokousání, náhodném poranění injekční jehlou nebo po styku s krví nemocného v průběhu chirurgického zákroku.

Získané inhibitory HlV-proteázy je možno také použít pro vyhledávání dalších protivirových sloučenin. Tyto látky je možno využít také k izolaci mutant uvedeného enzymu, tyto mutanty je pak možno užít pro systematické vyhledávání účinnějších protivirových látek. Mimoto je uvedené látky možno využít také ke stanovení místa vazby u jiných protivirových látek na HlV-proteázu, například kompetitivní inhibici. Výsledné produkty, získané z meziproduktů podle vynálezu, jsou tedy užitečné obchodní produkty.

Inhibitory HlV-proteázy, které je možno získat z meziproduktů podle vynálezu, jsou uvedeny vEP541 164. Tyto inhibitory je možno podávat nemocným ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících farmaceutický nosič a jako účinnou složku inhibitor proteázy HIV nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. V EP 541 164 jsou uvedeny vhodné farmaceutické lékové formy, způsoby podání, různé soli a také dávkování uvedených látek.

-15CZ 293953 B6

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat ve formě racemátů, racemických směsí i ve formě jednotlivých diastereomerů nebo enantiomerů, přičemž vynález zahrnuje všechny izomemí formy těchto látek.

V případě, že se jakákoliv skupina v určitém významu, například aryl, heterocyklický zbytek, významy pro R, R¹, R², n nebo X a podobně, vyskytují ve vzorcích I až V více než jednou, jsou jednotlivé významy vždy nezávislé na předchozím významu téhož symbolu. Jsou přípustné i kombinace těchto skupin v případě, že výsledkem těchto kombinací jsou stálé sloučeniny.

Pod pojmem „alkyl“ se rozumí nasycená alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, například Me = methyl, Et = ethyl, Pr= propyl, Bu= butyl, t-Bu = terc.butyl. „Alkoxyskupina“ znamená alkylovou skupinu s uvedeným počtem uhlíkových atomů, vázanou přes kyslíkový můstek. „Cykloalkyl“ znamená nasycenou cyklickou skupinu, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl (Cyh) a cykloheptyl. Pod pojmem „alkenyl“ se rozumí uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující nejméně jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu v jakékoliv stálé poloze v průběhu řetězce, například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a podobně. Pod pojmem „alkinyl“ se rozumí uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující nejméně jednu meziuhlíkovou trojnou vazbu na jakémkoliv stálém místě v řetězci, například ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a podobně. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Aryl znamená fenyl (Ph) nebo naftyl.

Heterocyklická skupina znamená stálý 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo stálý 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv z kruhů může být nasycený nebo nenasycený a který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně bicyklických skupin, v nichž je kterýkoliv ze svrchu definovaných heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být navázán přes kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, pokud vzniká stálá struktura. Jako příklady heterocyklických skupin je možno uvést piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolídinyl, izothiazolyl, chinuklidinyl, izothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyí, benzothienyl, thiamorfolinyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které však jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

-16CZ 293953 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava amidu vzorce 1

Roztok 884 g, 5,93 mol (-)-cis-l-aminoindan-2-olu v 17,8 1 bezvodého THF (KF = 55 mg/ml, KF je Karl Fisherova titrace na obsah vody) a 868 ml, 6,22 mol triethylaminu v baňce s okrouhlým dnem s objemem 50 1, opatřené teploměrem, mechanickým míchadlem a přívodem pro dusík s probublávacím zařízením se zchladí na teplotu 15 °C. Pak se v průběhu 75 minut přidá 1000 g, 5,93 mol 3-fenylpropionylchloridu a současně se vnitřní teplota směsi udržuje v rozmezí 14 až 24 °C při použití chladicí lázně směsi ledu a vody. Po ukončeném přidávání se směs nechá stát 30 minut při teplotě 18 až 22 °C a pak se pomocí analýzy HPLC potvrdí vymizení výchozího (-)-cis-l-aminoindan-2-olu.

Průběh reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografíí, HPLC při použití sloupce Dupont C8-RX s výškou 25 cm, jako eluční činidlo se užije směs acetonitrilu a 10 mM směsi KH2PO4 a K2HPO4 v objemovém poměru 60 : 40 při rychlosti průtoku 1,0 ml/min, vstřikovaný objem je 20 ml, detekce se provádí při 200 nm, vzorek se ředí 500x. Doba retence pro cis-aminoindanol je 6,3 minut.

Reakční směs se pak zpracovává působením 241 g, 0,96 mol, 0,16 ekvivalentů pyridinium-ptoluensulfonátu a míchá se dalších 10 minut, přičemž pH směsi po zředění vzorku s objemem 1 ml stejným množstvím vody je v rozmezí 4,3 až 4,6. Pak se přidá ještě 1,27 litrů, 13,24 mol,

2,2 ekvivalentu 2-methoxypropenu a reakční směs se zahřívá ještě 2 hodiny na teplotu v rozmezí 38 až 40 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu 20 °C a dělí se mezi 12 litrů ethylacetátu a 10 litrů 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se důkladně promíchá a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový extrakt se promyje 10 litry 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 4 litry vody. Pak se ethylacetátový extrakt vysuší destilací za atmosférického tlaku a rozpouštědlo se nahradí cyklohexanem v celkovém objemu přibližně 30 litrů. Na konci destilace a zahuštění (na 20 % objemových původního objemu ethylacetátového extraktu) se horký cyklohexanový roztok nechá pomalu chladnout až na 25 °C k vykrystalizování produktu. Výsledná suspenze se dále chladí až na 10 °C a při této teplotě se nechá ještě 1 hodinu stát. Pak se produkt odfiltruje a vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 800 ml cyklohexanu s teplotou 10 °C. Promytý filtrační koláč se suší ve vakuu přibližně 3 kPa při teplotě 40 °C, čímž se ve výtěžku

86,4 % získá 1,65 kg acetonidu vzorce 1 (plocha při HPLC je 98 %).

’Η-NMR (300,13 MHz, CDC1₃, hlavní rotamer): 7,36 - 7,14 (m, 9H), 5,03 (d, J = 4,4, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (br s, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCI3, hlavní rotamer): 168,8, 140,9, 140,8, 140,6, 128,6,128,5, 128,4, 127,1, 126,3,125,8, 124,1, 96,5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9,26,5,24,1.

-17CZ 293953 B6

Analýza pro C21H23NO2:

vypočteno: C 78,47, nalezeno: C 78,65,

H7,21, N4,36%,

H 7,24, N 4,40 %.

Příklad 2

Příprava epoxidu vzorce 3

a) Při použití tosylátu

Báze

Roztok 1000 g, 3,11 mol acetonidu vzorce 1 a 853 g, 3,74 mol, 1,2 ekvivalentu 2(S)-gIycidyltosylátu vzorce 2 v 5,6 litrech THF (KF = 22 mg/ml) se uloží do baňky s okrouhlým dnem 15 s objemem 50 litrů se čtyřmi hrdly, opatřené teploměrem, mechanickým míchadlem, nálevkou pro přidávání a přívodem pro dusík, nádoba se třikrát propláchne dusíkem a obsah se zchladí na -56 °C. Pak se v průběhu 2 hodin přidá 2,6 litru, 1,38 M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu, LiN/(CH₃)₃Si/2, 1,15 ekvivalentu, současně se vnitřní teplota směsi udržuje v rozmezí -50 až -45 °C. Pak se reakční směsi ještě 1 hodinu míchá při teplotě -45 až -40 °C a pak se v průběhu 20 1 hodiny nechá zteplat na -25 °C. Pak se směs ještě 4 hodiny míchá při teplotě -25 až -22 °C nebo tak dlouho, až obsah výchozího acetonidu tvoří pouze 3,0 % plochy při HPLC.

Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC při použití sloupce silikagelu Zorbax Silica s rozměrem 25 x 4,6 cm při použití 20% ethylacetátu v hexanu a při průtoku 2,0 ml/min, vstřikovaný objem je 25 20 ml, detekce se provádí při 254 nm, vzorek se ředí lOOx.

Doba retence v minutách pro jednotlivé složky:

5.5 amid vzorce 1

6,5 glycidyltosylát vzorce 2

13.5 epoxid vzorce 3

Reakce se zastaví přidáním 6,7 litrů deionizované vody při teplotě -15 °C, přidá se 10 litrů ethylacetátu, směs se důkladně promíchá a vzniklé vrstvy se oddělí. Ethylacetátový extrakt se promyje 35 5 litry 1% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s obsahem 0,5 litru nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Pak se 28,3 litru ethylacetátového extraktu zahustí destilací za sníženého tlaku přibližně 3,5 kPa a přidá se další ethylacetát tak, aby ethylacetát byl jediným rozpouštědlem, konečný objem směsi je 11,7 litrů. Pak se ethylacetát v koncentrátu nahradí methanolem k vykrystalizování produktu a současně se směs odpaří na konečný objem 3,2 litru. 40 Zbytek ethylacetátu se odstraní přidáním 10 1 methanolu a oddestilování 10 1 rozpouštědla.

Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C, pak se zchladí na 5 °C a při této teplotě se nechá 0,5 hodiny stát. Produkt se odfiltruje, vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 250 ml chlad

-18CZ 293953 B6 ného methanolu a pak se suší ve vakuu při tlaku přibližně 3,5 kPa a teplotě 25 °C, čímž se ve výtěžku 61,2 % získá 727 g epoxidu vzorce 3 (plocha 98,7 % pro hlavní produkt při HPLC).

¹³C-NMR (300 MHz, CDClj): 171,1, 140,6, 140,5, 139,6, 129,6, 128,8, 128,2, 127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,8, 79,2, 65,8, 50,0,48,0, 44,8, 39,2, 37,4, 36,2, 26,6, 24,1.

b) Při použití epichlorhydrinu

Roztok 3,00 g, 9,33 mmol acetonidu vzorce 1 ve 47 ml THF, vysušeného molekulovým sítem, se zbaví ostatních plynů probubláváním dusíkem, pak se roztok zchladí na -78 °C a přidá se 8,0 ml, 1,38 M roztoku lithiumhexamethyldisilylazidu v THF. Výsledný roztok se nechá stát 15 minut při teplotě -78 °C a pak se po kapkách přidá 12 ml, 15,3 mmol 2(S)-epichlorhydrinu a výsledná směs se nechá v průběhu 1 hodiny zteplat na -25 °C, načež se při této teplotě nechá stát ještě další 1 hodinu. Pak se reakční směs znovu zchladí až na -78 °C a přidá se 3,0 mi lithiumhexamethyldisilylazidového roztoku a pak ještě 1,0 ml (S)-epichlorhydrinu. Reakční směs se nechá zteplat na -25 °C a při této teplotě se nechá 2 hodiny stát. Pak se reakce zastaví přidáním 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 120 ml ethylacetátu a pak ještě 60 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,97 g oleje, který se čistí chromatografíí na 80 g silikagelu, k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 4:1, čímž se získá 2,9 g směsi požadovaného epoxidu vzorce 3 a chlorhydrinu jako meziproduktu. Podíl 1,29 g této směsi se rozpustí ve 20 ml THF, sušeného molekulovým sítem při teplotě 25 °C a pak se přidá 1,73 g roztoku terc.amylátu draselného s koncentrací 25 % hmotnostních a směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 25 °C. Pak se reakční směs dělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se od sebe oddělí. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na olej, který se čistí chromatografíí na 80 g silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 4:1, čímž se v celkovém výtěžku 70 % získá

1,1 g výsledného epoxidu vzorce 3.

-19CZ 293953 B6

Příklad 3

Příprava výsledného produktu vzorce 6

Suspenze 1950 g, 6,83 mol, > 99,5 % ee, tj. přebytek enantiomeru 2(S)-/erc.butylkarboxamid-4— N-Boc-piperazinu vzorce 4 a 2456 g, 6,51 mol epoxidu vzorce 3 jako směs forem 4S/R v poměru 97,5 : 2,5 v 18,6 litrech izopropanolu se vloží do baňky s okrouhlým dnem s objemem 72 litrů se čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, teploměrem to s teflonovým povlakem a přívodem pro dusík, nádoba se zahřívá na parní lázni až na teplotu varu pod zpětným chladičem, vnitřní teplota směsi je 84 až 85 °C. Po 40 minutách vznikne homogenní roztok a směs se pak zahřívá ještě 28 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem.

Vnitřní teplota směsi v průběhu varu je 84 až 85 °C. Postup reakce se sleduje pomocí HPLC při 15 použití sloupce Dupont C8-RX s délkou 25 cm a při použití směsi acetonitrilu a 10 mM směsi

KH2PO4 a K₂HPO₄ v poměru 60 : 40 při rychlosti průtoku 1,0 ml/min a při detekci při 220 nm, užije se vzorek s objemem 2 mikrolitry, který se ředí na 1 ml acetonitrilem. Retenční doby v minutách pro jednotlivé látky jsou:

-20CZ 293953 B6

4.8 piperazin vzorce 4

8.9 epoxid vzorce 3

15.2 produkt vzorce 5

Po 28 hodinách tvoří při analýze HPLC zbytek epoxidu vzorce 3 1,5 % plochy a produkt vzorce 5 91 až 93 % plochy. Směs se zchladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 20,9 litrů 6N roztoku HC1, současně se teplota udržuje pod 15 °C. Po skončeném přidávání se směs zahřeje na 22 °C. Současně je možno pozorovat vývoj plynu (izobutylen). Směs se pak nechá stát ještě 6 hodin při teplotě 20 až 22 °C.

Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC za týchž podmínek jako svrchu. Doby retence pro jednotlivé látkyjsou:

7,0 cis-aminoindanol

11.2 výsledný produkt 6

15,1 produkt vzorce 5

Směs se zchladí na 0 °C a pomalu se přidává 7,5 litrů 50% NaOH k úpravě pH směsi na hodnotu

11,6 a současně se v průběhu přidávání teplota směsi udržuje pod 25 °C. Pak se směs dělí mezi 40 litrů ethylacetátu a 3 litry vody. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. 60 litrů organické fáze se odpaří za sníženého tlaku přibližně 3,5 kPa a rozpouštědlo se nahradí DMF a odpaří na konečný objem 10,5 litrů (KF = 1,8 mg/ml). Výtěžek výsledného produktu vzorce 6 podle HPLC v ethylacetátu je 86,5 %. Výsledný produkt vzorce 6 v DMF se přímo použije v následujícím stupni bez nutnosti dalšího čištění.

¹³C-NMR (75,4 MHz, CDCI₃): 175,2, 170,5, 140,8, 140,5, 139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5,125,2, 124,2, 73,0, 66,0, 64,8, 62,2, 57,5, 49,5, 47,9,46,4, 45,3, 39,6, 39,3, 38,2,28,9.

Příklad 4

Příprava monohydrátu L-735 524

-21 CZ 293953 B6

Roztok produktu vzorce 6 z předchozího stupně v 10,5 litrech DMF (KF =10 mg/ml) se smísí s 8 litry DMF, vysušeného molekulovým sítem (KF < 30 mg/1) a směs se zahřívá na parní lázni při tlaku 4 kPa k oddestilování vody a/nebo jakéhokoliv zbývajícího izopropanolu nebo ethylacetátu. Pak se přidá k výslednému koncentrátu s konečným objemem 13,5 litrů (KF = 1,8 mg/ml) ještě 2,86 litru, 20,51 mol triethylaminu při teplotě 25 °C a pak ještě 1287 g, 7,84 mol 96% 3-pikolylchloridhydrochloridu. Pak se výsledná suspenze zahřeje na 68 °C.

Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC za týchž podmínek jako v předchozím stupni. Doba retence v minutách je:

2.7 DMF

4,2 3-pikolylchlorid

4.8 L-735 524

9,1 výsledný produkt 6

Směs se nechá stát při teplotě 68 °C tak dlouho, až zbytek výsledného produktu vzorce 6 při analýze pomocí HPLC je nižší než 0,3 % plochy.

Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 68 °C, pak se zchladí na 25 °C a dělí mezi 80 litrů ethylacetátu a směs 24 litrů nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a 14 litrů destilované vody. Směs se promíchá při 55 °C a vrstvy se oddělí. Ethylacetátová vrstva se 3x promyje celkem 20 litry vody při teplotě 55 °C. Pak se promytá ethylacetátová vrstva odpaří za atmosférického tlaku na objem 30 litrů. K horkému roztoku se pak přidá 560 ml vody a směs se zchladí na 55 °C a současně se přidá malé množství monohydrátu L-735524. Směs se zchladí na 4 °C a zfiltruje k oddělení produktu. Produkt se promyje 2x31 chladného ethylacetátu a vysuší při použití vodní vývěvy při teplotě 25 °C, čímž se ve výtěžku 77,7 % získá 2905 g monohydrátu L-735 524 ve formě bílé pevné látky.

Příklad 5

Pyrazin-2-tórc.butylkarboxamid vzorce 9

Kyselina 2-pyrazinkarboxylová vzorce 8 oxalylchlorid íerc.butylamin (KF = 460 pg/ml) ethylacetát (KF = 56 pg/ml) DMF

1-propanol

ó.

N CONHt-Su

3,35 kg (27 mol)

3,46 kg (27,2 mol)

9,361 (89 mol) litrů

120 ml litrů.

Karboxylová kyselina vzorce 8 se uvede do suspenze ve 27 litrech ethylacetátu a 120 ml DMF v baňce s objemem 72 litrů se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem pod dusíkem a suspenze se zchladí na 2 °C. Pak se přidá oxalylchlorid za současného udržování teploty v rozmezí 5 a 8 °C.

Přidávání je ukončeno v průběhu 5 hodin. V průběhu exotermní reakce se vyvíjí oxid uhelnatý a uhličitan. Vytvoří se HC1, která převážně zůstává v roztoku. Vytvoří se také sraženina, jde

-22CZ 293953 B6 pravděpodobně o hydrochlorid chloridu pyrazinové kyseliny. Zkouška na tvorbu chloridu kyseliny se provádí tak, že se bezvodý vzorek reakční směsi smísí s Zerc.butylaminem. Po ukončení reakce obsahuje směs zbytek kyseliny vzorce 8 menší než 0,7 %.

Zkouška na ukončení tvorby chloridu kyseliny je důležitá vzhledem k tomu, že při neukončené reakci vzniká jako nečistota bis-terc.butyloxamid.

Reakci je možno sledovat s použitím HPLC a sloupce Dupont Zorbax RX-C8 s délkou 25 cm při průtoku 1 ml/min a detekci při 250 nm. Užije se lineární gradient od 98 % 0,1% vodné H3PO4 a 2 % CH₃CN až k 50 % vodné H3PO4 a 50 % CH₃CN v průběhu 30 minut. Doba retence je

10,7 minut pro kyselinu vzorce 8 a 28,1 minuta pro amid vzorce 9.

Reakční směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 5 °C. Výsledná suspenze se zchladí na 0 °C a pak se přidává tórc.butylamin tak, aby vnitřní teplota směsi byla udržována na hodnotě nižší než 20 °C.

Přidávání trvá 6 hodin vzhledem k tomu, že se při reakci vyvíjí velké množství tepla. Malé množství vytvořeného tórc.butylamoniumhydrochloridu se z reakční směsi vyloučí jako vločkovitá bílá pevná látka.

Směs se nechá stát ještě 30 minut při teplotě 18 °C a pak se vysrážené amoniové soli odfiltrují. Filtrační koláč se promyje 12 litry ethylacetátu. Organická fáze se spojí, promyjí se 6 litry 3% hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 2 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. K organické fázi se přidá 200 g aktivního uhlí Darco G60 a pak se směs zfiltruje přes vrstvu Solka Flok a filtrační koláč se promyje 4 litry ethylacetátu.

Působením aktivního uhlí se odstraní červenavé zbarvení výsledného produktu.

Ethylacetátový roztok sloučeniny vzorce 9 se odpaří na 25 % původního objemu za sníženého tlaku 1 kPa. Pak se přidá 30 litrů 1-propanolu a v destilaci se pokračuje až do konečného objemu litrů.

Po tomto zpracování je množství ethylacetátu již pod hranicí možné detekce při provádění 'H-NMR (< 1 %). Vnitřní teplota směsi při této výměně rozpouštědel byla nižší než 30 °C. Roztok produktu vzorce 3 ve směsi 1-propanolu a ethylacetátu byl stálý za varu pod zpětným chladičem při atmosférickém tlaku po dobu několika dnů.

Odpaření podílu reakční směsi se získá špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 87 až 88 °C.

¹³C-NMR(75 MHz, CDC1₃) ppm: 161,8,146,8,145,0, 143,8,142,1, 51,0,28,5.

Příklad 6

Racemický 2-/erc.butylkarboxamidpiperazin vzorce 10

—o t-Su N^CONHt-Su

H

-23CZ 2939S3 B6

Materiály

2,4 kg, 13,4 mol pyrazin-2-tórc.butylkarboxamidu vzorce 9 ve 12 litrech 1-propanolu, 144 g 20% Pd(OH)₂ na aktivním uhlí s 16 % hmotnostními vody.

Roztok pyrazin-terc.butylkarboxamidu vzorce 9 v 1-propanolu se vloží do autoklávu s objemem 19 litrů. Přidá se katalyzátor a směs se hydrogenuje při teplotě 65 °C a tlaku vodíku 0,3 MPa.

Po 24 hodinách se v reakční směsi spotřebuje teoretické množství vodíku a plynovou chromatografii je možno prokázat množství sloučeniny vzorce 9 nižší než 1 %. Směs se zchladí, propláchne plynným dusíkem a katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Solka Floc. Pak se katalyzátor promyje 2 litry teplého 1-propanolu.

Bylo prokázáno, že při použití teplého 1-propanolu k promytí filtračního koláče je možno zlepšit výsledek filtrace a snížit ztráty produktu ve filtračním koláči.

Průběh reakce byl sledován plynovou chromatografii při použití sloupce Megabore 30 m při teplotě 100 až 160 °C při zvyšování teploty po 10 °C/min a době 5 minut při každé teplotě, pak byla teplota zvyšována rychlostí 10 °C/min až na 250 °C. Doba retence je 7,0 min pro sloučeninu vzorce 9 a 9,4 min pro sloučeninu vzorce 10. Reakci je také možno sledovat pomocí TLC při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50: 50 a ninhydrinu jako barviva.

Odpařením podílu reakční směsi je možno prokázat, že výtěžek amidace a hydrogenace je 88 % a množství sloučeniny vzorce 10 je 133 g/1.

Odpařením podílu reakční směsi se získá výsledný produkt vzorce 10 jako bílá pevná látka s teplotou tání 150 až 151 °C.

^,3C-NMR (75 MHz, D₂O, ppm): 173,5, 59,8, 52,0,48,7, 45,0, 44,8, 28,7.

Příklad 7

Sůl (S)-2-/erc.butylkarboxamidpiperazinu s kyselinou (S)-kafrsulfonovou (2 mol kyseliny na mol piperazinu, produkt vzorce 11)

N CONHt-8u H

Materiály racemický 2-terc.butylkarboxamidpiperazin vzorce 10 v 1-propanolu kyselina (S)-(+)-10-kafrosulfonová 1-propanol aceton itr i 1 voda

4,10 kg (22,12 mol) v 25,5 kg propanolu 10,0 kg (43,2 mol) 121

391

2,41.

-24CZ 293953 B6

Roztok aminu vzorce 10 v 1-propanolu se vloží do baňky s objemem 100 litrů s připojeným koncentračním zařízením. Roztok se zahustí při tlaku 1 kPa a teplotě nižší než 25 °C na objem přibližně 12 litrů.

Produkt se nejprve z roztoku vysráží, avšak po zahřátí směsi na 50 °C se opět rozpustí.

Analýza homogenního podílu prokazuje, že obsah sloučeniny vzorce 10 byl 341 g/1. Obsah byl stanoven pomocí HPLC při použití sloupce Dupont Zorbax RX-C8 s délkou 25 cm při průtoku

1.5 ml/min a detekci při 210 nm, jako rozpouštědlo byla použita izokratická směs methylkyanidu a 0,1% vodné kyseliny fosforečné v poměru 98: 2. Doba detekce sloučeniny vzorce 10 je

2.5 minut.

Pak bylo přidáno 39 litrů acetonitrilu a 2,4 litru vody za vzniku čirého, světle hnědého roztoku.

Stanovení obsahu vody bylo provedeno KF-filtrací, poměr CH₃CH/l-propanol byl stanoven pomocí 'H-NMR, bylo prokázáno, že poměr CH₃Cl/l-propanol/voda je 26: 8 : 1,6. Obsah produktu v roztoku byl 72,2 g/1.

Kyselina (S)-10-kafrosulfonová byla přidána v průběhu 30 minut po 4 podílech při teplotě 20 °C. Po přidání kyseliny stoupla teplota na 40 °C. Po několika minutách se vytvořila masivní bílá sraženina. Bílá suspenze pak byla zahřáta na 76 °C k rozpuštění veškerého pevného podílu a světlehnědý roztok se pak nechal zchladnut v průběhu 8 hodin až na 21 °C.

Produkt se počal srážet při teplotě 62 °C a po určité době stání při teplotě 21 °C byl odfiltrován a filtrační koláč byl promyt 5 litry směsi methylkyanidu/l-propanolu/vody v poměru 26 : 8 :1,6. Pak byl produkt sušen při teplotě 35 °C ve vakuu pod dusíkem, ve výtěžku 39 % bylo získáno

5.6 kg produktu vzorce 11 ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 288 až 290 °C za rozkladu.

/alfa/²⁵ _D = 18,9° (c = 0,37, voda).

¹³H-NMR (75 MHz, D₂O, ppm): 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6,43,5,43,1, 40,6, 40,4,28,5, 27,2, 25,4, 19,9,19,8.

Enantiomemí čistota materiálu byla 95 % při provádění chirální HPLC následujícím způsobem: podíl 33 mg produktu vzorce 11 se uvede do suspenze ve 4 ml ethanolu a 1 ml Et₃N. Přidá se 11 mg Boc₂O a reakční směs se nechá 1 hodinu stát. Pak se rozpouštědlo úplně odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v přibližně 1 ml ethylacetátu a zfiltruje přes Pasteurovu pipetu, naplněnou oxidem křemičitým při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce s obsahem produktu se odpaří a produkt se znovu rozpustí v hexanech při obsahu produktu přibližně 1 mg/ml. Enantiomery se oddělí na sloupci Daicel Chiracell AS při použití směsi hexanu a IPA 97 : 3, rychlost průtoku 1 ml/min, detekce při 228 nm. Doba retence 7,4 minut pro S-antipod a 9,7 min pro Rantipod.

-25CZ 293953 B6

Příklad 8

Příprava (S)-2-íerc.butylkarboxamid-4-fórc.butoxykarbonylpiperazinu vzorce 4 ze soli vzorce 11

H

•2(+)<SA

CONHt-8u (Boc)₂O

Boc

CONHt-Bu

Materiály sůl (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinu s 2 mol (S)-(+)-CSA vzorce 11, 95 % ee di-terc.butyldikarbonát triethylamin

EtOH přesně 200 proof ethylacetát

5,54 kg (8,53 mol)

1,86 kg (8,53 mol)

5,95 1 (42,6 mol)

551

21.

K soli (S)-CSA vzorce 11 v baňce s objemem 100 litrů se třemi hrdly s přidávací nálevkou se ío pod dusíkem přidá ethanol a pak ještě triethylamin při teplotě 25 °C. Pevný podíl se po přidání triethylaminu okamžitě rozpustí. Boc₂O se rozpustí v ethylacetátu a přidá se do přidávací nálevky. Pak se tento roztok přidává takovou rychlostí, aby teplota směsi byla udržována pod 25 °C. Přidávání trvá 3 hodiny. Po ukončeném přidávání se reakční směs nechá ještě 1 hodinu stát.

Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC při použití sloupce Dupont Zorbax RX-C8 s délkou 25 cm, průtok 1 ml/min, detekce při 228 nm, jako rozpouštědlo se užije izokratická směs CH3CN/0,l M K.H₂PC>4 v poměru 50 : 50 po úpravě pH na 6,8 přidáním NaOH. Doba retence sloučeniny vzorce 4 je 7,2min. Zkouška na chirálním sloupci byla prováděna při použití téhož 20 systému jako v předchozím stupni. Reakci je také možno sledovat pomocí TLC při použití 100% ethylacetátu jako rozpouštědla, Rf = 0,7.

Roztok se pak odpaří na objem přibližně 10 litrů při vnitřní teplotě pod 20 °C pomocí koncentračního zařízení po vsázkách při podtlaku 1 kPa. Výměna rozpouštědla byla ukončena pomalým 25 vlitím směsi do 20 litrů ethylacetátu a opětnou koncentrací směsi na objem přibližně 10 litrů. Pak byla reakční směs v extrakčním zařízení promyta 60 litry ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 16 litry 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, 2x10 litry deionizované vody a 2 x 6 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné fáze se zpětně extrahují 20 litry ethylacetátu, organická fáze se promyje 2x3 litry vody a 2 x 4 litry nasyceného vodného roztoku 30 chloridu sodného. Ethylacetátové extrakty se spojí a odpaří při tlaku 1 kPa a při vnitřní teplotě po °C v koncentračním zařízení s objemem 100 litrů na přibližně 8 litrů. Výměna rozpouštědla za cyklohexan se ukončí pomalým vlitím směsi do přibližně 20 litrů cyklohexanu a opětným odpařením na přibližně 8 litrů. K. suspenzi se přidá 5 litrů cyklohexanu a 280 ml ethylacetátu a směs se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až se pevný podíl zcela rozpustí. Pak se roztok 35 zchladí a přidá se 10 g produktu při teplotě 58 °C k zahájení krystalizace. Směs se pak zchladí v průběhu 4 hodin až na 22 °C a po 1 hodině stání při této teplotě se produkt odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 1,8 litry cyklohexanu a suší ve vakuu pod dusíkem při teplotě 35 °C, čímž se ve výtěžku 77 % získá 1,87 kg produktu vzorce 4 ve formě světlešpinavěbílého prášku (plocha při HPLC větší než 99,9 %, R-izomer pod úrovní detekce).

-26CZ 293953 B6 /alfa/²⁵ _D = 22,0° (c = 0,20, MeOH), teplota tání 107 °C.

^I3C-NMR (75 MHz, CDC1₃, ppm): 170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6,43,6,43,4, 28,6,28,3.

Příklad 9

Sůl (S)-2-terc.butylkarboxamidpiperazinu se 2 mol kyseliny (L)-pyroglutamové vzorce 12

L-PGA

CONHt-Bu

H

•2 L-PGA

CONHt-Su

Materiály racemický 2-7erc.butylkarboxamidpiperazin vzorce 10 v 1-propanolu kyselina L-pyroglutamová voda (0,11 mol), 21,1 g,

155 ml g, 0,21 mol ml.

K roztoku racemického 2-terc.butylkarboxamidpiperazinu vzorce 10 v 1-propanolu se v baňce s objemem 500 ml s okrouhlým dnem, opatřené zpětným chladičem, mechanickým míchadlem a přívodem pro dusík přidá voda spolu s kyselinou L-pyroglutamovou a výsledná suspenze se vaří pod zpětným chladičem. Vzniklý homogenní žlutý roztok se zchladí na 50 °C a přidá se 50 mg soli R-aminu se 2 mol bis-(L)-PGA. Okamžitě se vytvoří pevný podíl. Roztok se zchladí na 25 °C a při této teplotě se nechá stát 16 hodin. Pevný podíl se odfiltruje při teplotě 22 °C a filtrační koláč se promyje 35 ml chladného 1-propanolu s 1 % vody a pak se suší pod dusíkem ve vakuu při teplotě 35 °C, čímž se ve výtěžku 48 % získá 23,74 g soli (R)-2-tóre.butylkarboxamidpiperazinu se 2 mol kyseliny (L)-pyroglutamové. Enantiomerní čistota materiálu byla 98 % při provádění chirální HPLC svrchu popsaným způsobem. Žlutý matečný louh obsahoval ještě

22,6 g (46 %) soli (S)-2-/erc.butylkarboxamidpiperazinu s kyselinou (L)-pyroglutamovou vzorce 12, enantiomerní čistota podle chirální HPLC byla 95 %. Matečný louh byl odpařen a přímo použit v následujícím stupni.

Příklad 10

Příprava (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazinu vzorce 4 ze soli (S)-2fórc.butylkarboxamidpiperazinu se 2 ml kyseliny (L)-pyroglutamové vzorce 12

H •2 L-PGA

CONHt-Bu (Boc)₂O

CONHt-Bu

-27CZ 293953 B6

Materiály sůl (S)-2-Zerc.butylkarboxamidpiperazinu se 2 mol kyseliny (L)-pyroglutamové, 95% ee 22,6 g, 50,1mmol di-terc.butyldikarbonát 11,1 g, 50,1mmol triethylamin 35,5 ml, 0,254 mol

1-propanol 226ml ethylacetát 24 ml.

K soli (S)-2-/erc.butylkarboxamidpiperazinu se 2 mol kyseliny (L)-pyroglutamové v baňce s obsahem 500 ml se třemi hrdly s přidávací nálevkou se pod dusíkem přidá 1-propanol. Po přidání triethylaminu se piyžovitá žlutá pevná látka snadno rozpustí. Pak se v průběhu 2 hodin při teplotě 22 °C přidá roztok Boc₂O v ethylacetátu. Reakční směs se nechá po skončeném přidávání ještě 1 hodinu stát.

Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC a TLC při použití týchž postupů jako při přeměně sloučeniny vzorce 11 na sloučeninu vzorce 4.

Roztok se zahustí a rozpouštědlo se nahradí 200 ml ethylacetátu. Reakční směs se pak promyje 50 ml 7% vodného roztoku uhličitanu sodného, 2 x 40 ml vody, vysuší se síranem sodným a zfiltruje. Ethylacetátový roztok se odpaří a rozpouštědlo se nahradí 60 ml cyklohexanu. Pak se přidá 1 ml ethylacetátu a směs se vaří pod zpětným chladičem k rozpuštění veškerého pevného podílu. Pak se směs zchladí a při teplotě 52 °C se přidá 50 mg produktu k zahájení krystalizace. Suspenze se v průběhu 2 hodin zchladí na 22 °C a po 1 hodině stání při této teplotě se produkt odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 8 ml cyklohexanu a suší ve vakuu při teplotě 35 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 74 % (plocha při HPLC větší než 99,9 %) získá 10,8 g produktu vzorce 4 jako špinavě bílý prášek, obsah R-izomeru je pod úrovní možné detekce.

Příklad 11

Kinetické dělení (S/R)-2-tórc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazinu vzorce 13 k získání produktu vzorce 4

Boc

Boc ÍX

N CONHt-Bu H

Materiály

Surový (S/R)-2-fórc.butylkarboxamid-4-/erc.butoxykarbonylpiperazin vzorce 13 (S)-2-/erc.butylkarboxamid—4—rerc.butoxykarbonylpiperazin vzorce 4 (ee vyšší než 99,5 %) methylcyklohexan se 2 % objemovými ethylacetátu

1,40 g x 0,14 g ml.

Surový pryžovitá sloučenina vzorce 13 se rozpustí ve 14 ml směsi rozpouštědel zahřátím na 90 °C. Pak se roztok nechá zchladnout a v intervalech 10 minut se k roztoku přidá vždy 0,14 g produktu vzorce 4 s ee vyšší než 99,5 %. Při teplotě 55 °C se čtvrtý podíl 0,14 g produktu již nerozpustí a při dalším pomalém chlazení až na teplotu místnosti a vytvoří bílá krystalická sraženina. Reakční směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje 3 ml směsi methylcyklohexanu

-28CZ 293953 B6 a ethylacetátu a pak se suší ve vakuu pod dusíkem, čímž se získá 0,95 g bílé pevné látky. Enantiomerní čistota produktu se stanoví na sloupci Chiracell AS, ee = 93 %.

Příklad 12

Příprava kyseliny trans-3-(4-pyridyl)akrylové

K roztoku 36,7 ml, 0,384 mol 4-pyridinkarboxaldehydu a 40 g, 0,384 mol kyseliny malonové ve

31 ml pyridinu se přidá 0,12 ml piperidinu a směs se zahřeje na 100 °C. Současně se vyvine velké množství oxidu uhličitého. Po 0,5 hodiny se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a vytvoří se pevný podíl, který se rozetře s 240 ml vody a vzniklý roztok se zfiltruje. Pevný podíl se promyje 2 x 50 ml vody a pak se suší přes noc při teplotě 42 °C při podtlaku 1,3 kPa, čímž se získá 37,1 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 295 až 297 °C.

Příklad 13

Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-trans-3-(4-pyridyl)akrylamidu

K suspenzi 10,0 g, 0,067 mol kyseliny trans-3-(4-pyridyl)akrylové v 500 THF se přidá

10,29 ml, 0,0738 mol triethylaminu a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se přidá ještě 8,68 ml, 0,0704 mol trimethylacetylchloridu a reakční směs se ještě 0,5 hodiny míchá. Pak se přidá ještě roztok 10,0 g, 0,067 mol 2(R)-hydroxy-l(S)-indanu ve 260 ml THF. Po 2 hodinách se reakční 25 směs nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 15 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a výsledný pevný podíl se rozetře se 150 ml chladného ethylacetátu a vzniklý roztok se zfiltruje. Pevný podíl se suší ve vakuu přes noc při tlaku 65 Pa, čímž se získá 18,5 g bílého pevného produktu s teplotou tání 205 až 207 °C.

-29CZ 293953 B6

Příklad 14

Příprava N-( 1,2-N,O-izopropylidenen-2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-trans-3-(4-pyridyl)akrylamidu

K suspenzi 18,5 g, 0,066 mol N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-trans-3-(4-pyridyl)akrylamidu v 700 ml methylenchloridu se přidá 49,0 ml, 0,402 mol dimethoxypropanu a pak ještě 46,8 g, 0,201 mol kyseliny (+/-)-kafrosulfonové. Po 20 minutách vznikne homogenní reakční směs. Tato směs se míchá ještě 3 hodiny a pak se promyje 2 x 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 200 ml methylenchloridu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří na olej. Tento olej se čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu s rozměrem 100 x 150 mm při gradientově eluci postupně 1 : 30 : 69, 2 : 30 : 68, 3 : 30 : 68 a 5 : 30 : 65 (MeOH : CHC1₃, nasycený amoniakem : CH₂C1₂), čímž se získá 16,0 g produktu ve formě bílé pěny. Rf= 0,46 při použití MeOH : CHC1₃, nasycený amoniakem : CH₂C1₂ v objemovém poměru 5:30: 65.

Příklad 15

Příprava N-( 1,2-N,O-izopropylidenen-2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-3-(4-pyridyl)propylamidu

K roztoku 16,0g, 0,0499 mol N-(l,2-N,O-izopropylidenen-2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)trans-3-(4-pyridyl)akrylamidu ve směsi 200 ml ethanoíu a 200 ml THF se přidá 14,0 g Pd(OH)₂na aktivním uhlí (20 % hmotnostních). Pak se do baňky přivádí vodík a směs se 9 hodin míchá. Pak se roztok promyje argonem, zfiltruje přes vrstvu celitu a promyje 100 ml ethanoíu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu s rozměry 100 x 150 mm, k eluci se postupně užije gradient 1 : 30 : 69, 2 : 30 : 68, 3 : 30 : 67 a 5 : 30 : 65 (MeOH : CHC1₃, nasycený amoniakem : CH₂C1₂), čímž se získá 13,8 g produktu ve formě bílé pěny. Rf = 0,5 při použití směsi MeOH : CHC1₃, nasycený amoniakem: CH₂C1₂v objemovém poměru 5:30:65.

-30CZ 293953 B6

Příklad 16

Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)trans-3-(3-pyridyl)akrylamidu

Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako při výrobě N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)trans-3-(4-pyridyl)akrylamidu, avšak užijí se příslušné výchozí látky, čímž se získá výsledný produkt jako pevná látka s teplotou tání 119 až 120 °C.

Analýza pro Ci₇H₁₆N₂O₂.0,65 H₂O:

vypočteno: C 69,92, H5,97, N9,59%, nalezeno: C 69,94, H5,74, N9,84%.

Příklad 17

Příprava N-( 1,2-N,O-izopropylidenen-2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-trans-3-(3-pyridyl)akrylamidu

Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako při výrobě N-(l,2-N,O-izopropylidenen-2(R|)hydroxy-l(S)-indanyl)-trans-3-(4-pyridyl)akrylamidu, avšak užijí se příslušné výchozí látky, čímž se získá výsledný produkt jako pevná látka steplotou tání 134 až 136 °C.

Analýza pro C₂qH₂oN₂0₂.0,25 H₂O:

vypočteno: C 73,94, H 6,36, nalezeno: C 73,95, H6,18,

N 8,62 %,

N 8,70 %.

-31 CZ 293953 B6

Příklad 18

Příprava N-( 1,2-N,O-izopropylidenen-2(R)-hydroxy-l (S)-indanyl)-3-(3-pyridyl)propylamidu

Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako při výrobě N-(l,2-N,O-izopropylidenen-2(R)hydroxy-l(S)-indanyl)-3-(4-pyridyl)propyIamidu, avšak užijí se příslušné výchozí látky, čímž se získá výsledný produkt.

Vynález byl popsán v souvislosti s výhodnými provedeními pouze pro ilustraci, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu modifikací a drobných změn, rovněž spadajících do rozsahu patentových nároků, takže je zřejmé, že příkladová část nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷, kde W znamená atom kyslíku nebo síry a m znamená 2,3,4 nebo 5,

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupin

a) atom vodíku,

i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ii) hydroxyskupina, nebo iii) -N(R)₂,

c) 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 3 heteroatomy, a to až 2 atomy dusíku, až 1 atom kyslíku a až 1 atom síry, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -N(R)₂,

d) nebo R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5 až 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny -N(R), -O-, -S-, —S(O)— nebo -S(O)₂-, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4atomech uhlíku,

1) atom vodíku,

1) -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷, kde W znamená atom kyslíku nebo síry a m znamená 2, 3, 4 nebo 5,

-41 CZ 293953 B6

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupin

a) atom vodíku,

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -N(R)₂,

d) nebo R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5 až 7-čIenný heterocyklický zbytek, obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny -N(R), -0-, -S-, -S(O)- nebo -S(O)₂-, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

1) atom vodíku,

1) -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷, kde Wam mají svrchu uvedený význam a

R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupin

a) atom vodíku,

i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ii) -N(R)₂,

d) nebo R⁶ a R⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5 až 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny -N(R), -O-, -S-, -S(O)- nebo -S(O)₂-, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,

1) atom vodíku,

1) -N-

V-R¹, kde V chybí nebo znamená skupinu -CO-Q- nebo -SO2-Q-,

R¹ má svrchu uvedený význam pro případ, že jde o nezávislou skupinu, nenavázanou na R²,

1) hydroxyskupina,

1) atom vodíku,

1. Způsob výroby meziproduktů pro výrobu inhibitorů HlV-proteázy, obecného vzorce I kde a jako střed prostorového uspořádání je v konfiguraci R nebo S nebo jde o racemát, r znamená celé číslo 0 až 5,

R¹ a R² se nezávisle volí z následujících skupin:

2) -(CH₂)_q-NR⁶R⁷, kde q je celé číslo 1 až 5, a

-45CZ 293953 B6

2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

2) -(CH₂)_q-NR⁶R⁷, kde q je celé číslo 1 až 5, a

2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce provádí v alkoholu o 1 až 3 atomech uhlíku jako v rozpouštědle a při teplotě 80 až 90 °C.

2) -<CH₂)_q-NR⁶R⁷, kde q je celé číslo 1 až 5, a

2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

2)-N-

I heterocyklická skupina ve svrchu uvedeném významu,

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

d) fenyl nebo naftyl,

f) heterocyklická skupina, kterou je stabilní 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo Zerc.butyloxykarbonyl,

a) hydroxyskupina

-32CZ 293953 B6

b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

c) fenyl nebo nafityl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, fenyl nebo naftyl,

d) -W-fenyl, -W-naftyl nebo -W-benzyl, kde W znamená atom kyslíku nebo síry,

f) heterocyklická skupina, kterou je stabilní 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo Zerc.butyloxykarbonyl (Boc),

g) -NH-COO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

h) -NH-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

i) -NH-SOr-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

j) -COOR, nebo

k) -<(CH₂)_mO)_nR, nebo

3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou částí o 7 až 11 atomech uhlíku nebo benzopiperidinyl, popřípadě substituovaný alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku, připravená tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II qv (II) , kde a a x mají uvedený význam s amidem obecného vzorce III kde R³ a r mají uvedený význam

-42CZ 293953 B6 v přítomnosti silné báze při nízké teplotě.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo užije izopropanol a reakce se provádí při teplotě 83 až 85 °C.

3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou částí o 7 až 11 atomech uhlíku nebo benzopiperidyl, popřípadě substituovaný alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV

-37CZ 293953 B6 (IV), kde R³, a a r mají uvedený význam s aminem obecného vzorce V

R² (V),

C Rkde R¹, R² a R⁴ mají uvedený význam.

3)-N- alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovou nebo naftylovou skupinou,

3) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ nebo-N(R)₂,

d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

-33CZ 293953 B6

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

n) fenyl nebo naftyl,

o) -NRSOzR,

p) -OP(O) (OR_x)₂, nebo

q) -R⁵ v dále uvedeném významu, nebo

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO2 nebo -N(R)₂,

d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

n) fenyl nebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O) (OR_X)₂, nebo

q) -R⁵ v dále uvedeném významu, nebo

a) atom halogenu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ nebo -N(R)₂,

d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-40CZ 293953 B6

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

n) fenyl nebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O) (OR_x)₂, nebo

q) -R⁵ v dále uvedeném významu, nebo

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce IV získaná reakcí

a) sloučeniny obecného vzorce II (II), kde a má uvedený význam a X znamená atom vodíku, methansulfonyl, trifluormethansulfonyl, p-toluensulfonyl, benzensulfonyl nebo 3-nitrobenzensulfonyl, nebo

b) epichlorhydrinu vzorce

-38CZ 293953 B6 s amidem obecného vzorce III (lil) , kde R³ a r mají význam, uvedený v nároku 1, v přítomnosti silné báze při nízké teplotě.

a) atom halogenu,

-35CZ 293953 B6

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ nebo -N(R)₂,

d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

n) fenyl nebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O) (OR_X)₂, nebo

q) -R⁵ v dále uvedeném významu, nebo

4)-N-

I

4) -NH-COO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

5 3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou částí o 7 až 11 atomech uhlíku nebo benzopiperidinyl, popřípadě substituovaný alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku.

5) heterocyklická skupina, kterou je stabilní 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž

-44CZ 293953 B6 atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo terč, butyloxykarbonyl, popřípadě substituovaná skupinou R⁵ a popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R_x znamená atom vodíku, fenyl nebo naftyl a

R⁵ znamená některou z následujících skupin

5) heterocyklická skupina, kterou je stabilní 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo terč, butyloxykarbonyl, popřípadě substituovaná skupinou R⁵ a popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R_x znamená atom vodíku, fenyl nebo naftyl,

R⁵ znamená některou z následujících skupin

5 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce Π, v níž X znamená p-toluensulfonyl.

5) heterocyklická skupina, kterou je stabilní 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v němž kterýkoliv kruh je nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny N, O a S, přičemž atomy dusíku a síiy jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvartemizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, v níž je kterýkoliv ze svrchu uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo terc.butyloxykarbonyl, popřípadě substituovaná skupinou R⁵ a popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny

a) atom halogenu,

b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, m znamená 2, 3, 4 nebo 5, n znamená 0, 1, 2 nebo 3,

-36CZ 293953 B6

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R_x znamená atom vodíku, fenyl nebo naftyl,

R⁵ znamená některou z následujících skupin

5) -S(O)_P- kde p znamená 0, 1 nebo 2, nebo

5) -NH-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že střed a prostorového uspořádání je v konfiguraci S, r = 1, R¹ a R² spolu tvoří cyklickou strukturu ze skupiny

Boc je íerc.butyloxykarbonyl,

R³ se volí ze skupiny fenyl,

6) -Ό-,

R³ se volí z následujících skupin:

6) -NH-SOz-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

-34CZ 293953 B6

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že R³ znamená fenyl a R¹ a R² spolu tvoří skupinu

Eac-N^

I /W¹ kde Boc má uvedený význam.

7) heterocyklická skupina ve svrchu uvedeném významu,

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka užije sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde střed a prostorového uspořádání je v konfiguraci R nebo S nebo jde o racemát,

X znamená atom vodíku, methansulfonyl, trifluormethansulfonyl, p-toluensulfonyl, benzensulfonyl nebo 3-nitrobenzensulfonyl, r znamená celé číslo 0 až 5,

R³ se volí z následujících skupin:

8) -W-fenyl nebo -W-naftyl,

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se postup provádí v přítomnosti silné báze ze skupiny LiN/(CH₃)₃Si/₂, KN/(CH₃)₃Si/₂, NaN/(CH₃)₃Si/₂, n-butyllithium, s-butyllithium, rerc.butyllithium, Zerc.butoxid draslíku, lithiumdiizopropylamid, lithiumizopropylcyklohexylamid, lithiumpyrrolidid, lithiumtetramethylpiperidid, fenyllithium, izopropylmagneziumchlorid nebo izobutylmagneziumchlorid.

9) -W-CO-fenyl nebo -W-naftyl, kde W má svrchu uvedený význam, nebo

R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R¹ a atomem uhlíku, na nějž je vázána skupina R² monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech uhlíku, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R¹, 1 až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě -82 až 0 °C.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle ze skupiny tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, diethylether a methyl-Zerc.butylether nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že se jako silná báze užije n-butyllithium, s-butyllithium, LiN/(CH₃)₃Si/₂ nebo lithiumdiizopropylamid.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se metalace amidu vzorce III provádí při teplotě -82 až -40 °C a reakce metalovaného derivátu vzorce III se sloučeninou obecného vzorce II se provádí při teplotě -50 až -10 °C.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo užije tetrahydrofiiran.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tí m , že se reakce provádí v přítomnosti n-butyllithia nebo LiN/(CH₃)₃Si/₂ jako silné báze.

15 R⁴ znamená terč, butyl.

-39CZ 293953 B6

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se metalace amidu vzorce III provádí při teplotě -50 až -45 °C a reakce metalovaného derivátu vzorce III a sloučeniny obecného vzorce II se provádí při teplotě-30 až -20 °C.

17. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že střed a prostorového uspořádání je v konfiguraci S, r = 1 a R³ se volí ze skupiny fenyl,

18. Způsob podle nároku 17, vy z n a č uj í c í se t í m , že R³ znamená fenyl.

19. Sloučenina obecného vzorce IV (IV),

-43CZ 293953 B6 kde střed a prostorového uspořádání je v konfiguraci R nebo S nebo jde o racemát, r znamená celé číslo 0 až 5,

R³ se volí z následujících skupin:

20. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce IV, v níž se střed a prostorového uspořádání 10 nachází v konfiguraci S, r = 1 a