SK282616B6

SK282616B6 - Spôsob výroby medziproduktov na výrobu inhibítorov HIV-proteázy a príslušné medziprodukty

Info

Publication number: SK282616B6
Application number: SK55-96A
Authority: SK
Inventors: David Askin; Ralph P. Volante; Kan K. Eng
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1994-07-11
Publication date: 2002-10-08
Also published as: ES2155091T3; US5491238A; NO960168D0; JPH08509985A; SK5596A3; AU7358894A; RU2125561C1; FI960184A; CZ293953B6; GR3035645T3; PL312613A1; NO306297B1; CN1192014C; WO1995002584A3; DK0708762T3; HU9600077D0; DE69426979D1; IL110342A0; LV12825A; WO1995002584A2

Abstract

Je opísaný spôsob výroby medziproduktov všeobecného vzorca (I), ktoré sú cennými látkami na výrobu inhibítorov HIV-proteázy reakciou medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) a amínmi všeobecného vzorca (V). V uvedených látkach majú jednotlivé všeobecné symboly význam uvedený v hlavnom nároku. Vynález sa týka aj medziproduktov všeobecného vzorca (IV), v ktorých všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 8.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby nových medziproduktov na výrobu inhibítorov HlV-proteázy, pre ktoré je kódom vírus ľudskej imunodeficiencie, HIV, a najmä medziproduktu L-735 524 alebo jeho farmaceutický prijateľných solí. Tieto látky je možné využiť na prevenciu alebo na liečenie infekcie HIV a na podklade tejto infekcie vznikajúceho syndrómu AIDS.

Doterajší stav techniky

Retrovírus, označovaný ako vírus ľudskej imunodeficiencie, IIIV, je príčinou komplexného ochorenia, pri ktorom dochádza k progresívnej deštrukcii imunitného systému človeka (získaná imunodeficiencia, syndróm AIDS) a na degeneráciu centrálneho a periférneho nervového systému. Uvedený vírus bol skôr označovaný tiež LAV, HTLV-III alebo ARV. Spoločnou vlastnosťou replikácie retrovírusu je rozsiahle posttranslačné spracovanie prekurzorových polyproteínov proteázou, pre ktorú je vírus kódom, týmto spracovaním vznikajú úplné bielkoviny vírusu, potrebné pre funkciu vírusu. Inhibícia tohto spracovania môže teda zabrániť vzniku normálneho infekčného vírusu. Napríklad v publikácii Kohl. N. E a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4686, 1988 sa dokazuje, že genetická inaktivácia proteázy, pre ktorú je kódom HIV, má za následok produkciu nezrelých, neinfekčných častíc vírusu. Tento výsledok dokazuje, že inhibícia proteázy HIV predstavuje účinnú metódu na liečenie AIDS a na prevenciu alebo na liečenie infekcie HIV.

Nukleotidová sekvencia HIV dokazuje prítomnosť génu pol v jednom z otvorených čítacích rámcov, ako je uvedené v publikácii Ratner L. a ďalší, Náture, 313, 277, 1985. Z homológie aminokyselín v príslušnom reťazci je zrejmé, že gén pol je kódom pre reverznú transkriptázu, endonukleázu a HIV proteázu podľa publikácií Toh H. a ďalší, EMBO J., 4, 1267, 1985, Power M. D. a ďalší, Science, 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a ďalší, Náture, 329, 351, 1987. Výsledné produkty vrátane L-735 524 (ktorého výroba z nových medziproduktov bude ďalej opísaná v príklade 4) sú inhibítory HlV-proteázy, tieto látky boli opísané v EP 541 168 z 12. mája 1993.

Až dosiaľ sa L-735 524 a príbuzné látky pripravujú v 12 stupňoch postupom, pri ktorom sa ako východisková látka používa dihydro-5(ó)-hydroxymetyl-3(2H)-furanón s chránenou hydroxyskupinou, táto látka sa alkyluje a alkoholová odštiepiteľná skupina na alkylovom furanóne sa nahradí piperidínovou skupinou. Vzniknutý produkt sa hydrolyzuje na otvorenie furanonóveho kruhu na hydroxykyselinu, ktorá sa potom naviaže na 2(Ä)-indoxy-l(S)-aminoindán. Tento postup je opísaný v EP 541 168. Zložitosť tohto postupu, vykonávaného v 12 stupňoch robí tento postup nákladný na čas a veľmi náročný, súčasne je potrebné použiť nákladné reakčné činidlá a nákladné východiskové látky. Bolo teda potrebné navrhnúť postup vykonávaný v menšom počte stupňov s použitím lacnejších reakčných činidiel.

V EP 541 168 je opísaný takisto modifikovaný postup na výrobu L-735 524 a príbuzných látok, založený na diastercoselektívnej alkylácii enolátu, odvodeného od N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-A,0-i20-propylidenyl)-3-fenyl-propán-amidu, v ktorom sa jednotka s obsahom 3 uhlíkových atómov v polohe 3 až 5 zavádza vo forme alylového zvyšku a neskoršie je oxidovaná. Aj tento postup zahrnuje určité problémy, napríklad a) sú potrebné štyri stupne na zavedenie glycidylového fragmentu s obsahom 3 atómov uhlíka,

b) pri vykonávaní postupu sa používa vysoko toxický OsO₄ a c) pri dihydroxylácii sa získava požadovaný diastereomér len s nízkym výťažkom. Bolo by teda potrebné navrhnúť postup, ktorým by bolo možné priamo zaviesť jednotku s obsahom 3 uhlíkových atómov v správnej chĺrálnej oxidovanej forme.

Okrem toho sa chirálny piperazín ako medziprodukt pripravuje z kyseliny 2-pyrazínkarboxylovej v 6 stupňoch a súčasne je nutné použiť nákladné reakčné činidlá, napríklad BOC-OB a EDC. Bolo by preto žiaduce navrhnúť kratší postup na získanie tohto medziproduktu, vykonávaný bez použitia nákladných reakčných činidiel.

Z literatúry je známych niekoľko príkladov kondenzácie stabilizovaných karbaniónov s glycidolom a jeho derivátmi, aktivovanými aj neaktivovanými. Nie je však známy žiadny postup na priamu výrobu nového epoxidu s dobrým výťažkom, ako je opísané napríklad v Hanson R. M., Chem. Rev., 1991, 91, 437 až 475. V prípade aktivovaných glycidolových derivátov a nukleofilov na báze uhlíka je to spôsobené predovšetkým nežiaducou „dvojitou“ adíciou nukleofilu na výsledný epoxid. Okrem toho žiadna z dosiaľ uvádzaných látok neobsahuje amidovú skupinu ako skupinu stabilizujúcu karbanión (amid enolát) a okrem toho nie je známy žiadny príklad väzby chirálneho stabilizovaného karbaniónu na chirálny neracemický glycidolový derivát (dvojitá diastereoselektivita).

Kondenzácie stabilizovaných karbaniónov s aktivovanými neracemickými glycidolovými derivátmi už boli vykonávané, napríklad bol naviazaný malonátový anión na neracemický epichlórhydrín (i) a na neracemický glycidoltriflát (ii) za vzniku cyklopropyllaktónu (iii), táto reakcia bola opísaná napríklad v publikáciách Pirrung M. C. a ďalší, Helvetica Chimica Acta, 1982, 72, 1301 až 1310 a Burgess K. a ďalší, J. Org. Chem., 1992, 57, 5931 až 5936. V týchto prípadoch sa epoxid ako medziprodukt uvádza do ďalšej reakcie za získania cyklopropylového kruhového systému. V prípade zlúčeniny (i) dochádza k počiatočnej reakcii s malonátovým aniónom na epoxidovom konci na uhlíkovom atóme v polohe 3, zatiaľ čo v prípade (ii) dochádza k počiatočnej reakcii na triflátovom konci na uhlíkovom atóme v polohe 1, ako je zrejmé z nasledujúcej schémy

COOR

1 ^Na<* COOR

COOR

111

ii

Príbuzným príkladom je reakcia sulfónom stabilizovaného karbaniónu odvodeného od zlúčeniny (v) s glycidyltosylátom (iv) za vzniku hydroxytosylátu (vi) podľa publikácie Baldwin J. E. a ďalší, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 1249 až 1251. V tomto prípade, aj keď dvojitá adícia karbaniónu nepredstavuje hlavný problém, je potrebný ďalší stupeň na premenu získaného hydroxytosylátu (vi) ako medziproduktu na požadovaný výsledný epoxid (vii).

bázu

TMS

báza

TMS

PhSO₂ OH

Xi

TMS

vii

Podobne je v literatúre neznáma a neočakávaná selektívna adícia nukleofilov na báze dusíka na aktivované glycidolové deriváty s dobrým výťažkom bez uvedenej problematickej dvojitej adície.

Z literatúry je taktiež známa kondenzácia amidenolátov odvodených od A-(2(R)-hydroxy-l(S)-indán-lV,0-izopropylidenyl)-3-fenylpropánamidu vzorca (1) s chránenými alfa-aminoepoxidmi (viii) na požadované medziprodukty, hydroxyetyléndipeptidizostery (ix) s vysokým stupňom riadenia priestorového usporiadania pre stred tohto usporiadania na uhlíkovom atóme v polohe 2 pre vznik konfigurácie R, ako bolo opísané v Askin D. a ďalší, J. Org. Chem., 1992, 57, 2771 až 2773 a v US patentovom spise č. 5 169 952 (Askin D. a ďalší). Po hydrolýze sa získajú inhibítory, hydroxyetyléndipeptidizostery zbavené ochranných skupín.

Delenie kyselín 2-piperazínkarboxylových s použitím (+)-CSA je z literatúry známe napríklad podľa Felder E. a ďalší, Helvetica Chim. Acta, 1960, 43, 888. Príklady delenia piperazínamidov však z literatúry známe nie sú.

Vynález si kladie za úlohu navrhnúť výhodnejší postup na výrobu medziproduktov na získanie inhibítorov HIV-proteázy. Malo by ísť o kratší postup na výrobu látok, opísaných v EP 5541 168, zvlášť na výrobu L-735 524 s vyššou diastereoselektivitou, vyšším výťažkom a bez použitia toxických reakčných činidiel ako oxidu osmičelého a bez použitia príliš nákladných reakčných činidiel, napríklad (5j-(+)-dihydro-5-(hydroxymetyl)-2-(3//)-furanónu.

Vynález vychádza zo získania epoxidových medziproduktov, napríklad zlúčeniny vzorca (3), ktoré sú cenné na syntézu inhibítorov HlV-proteázy, novým výhodnejším spôsobom. Ide o reakciu amidenolátu, napríklad enolátu odvodeného od zlúčeniny vzorca (1) s aktivovaným neracemickým glycidolovým derivátom, napríklad 2(S)-glycidyltosylátom vzorca (2) za vzniku epoxidu, napríklad vzorca (3) v jednom stupni s dobrým výťažkom. Výsledok tejto reakcie je neočakávaný vzhľadom na to, že bolo nutné očakávať, že epoxid vzorca (3) za reakčných podmienok vytvorí veľké množstvo dimémeho produktu (3 a) podľa nasledujúcej schémy, takže výťažok výsledného epoxidu

Vynález sa týka tiež epoxidových medziproduktov a ich väzby na amíny vzorca (5) tak, ako budú ďalej definované, za vzniku medziproduktov a výsledných inhibítorov HlV-protcázy.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí spôsob výroby medziproduktov všeobecného vzorca (I)

ktorý spočíva v tom, že sa

1. nechá reagovať

a) glycidol všeobecného vzorca (II) o'UU'ox

A

b) alebo epichlórhydrín vzorca _OV\ s amínom všeobecného vzorca (III)

v prítomnosti silnej bázy pri nízkych teplotách za vzniku adičného produktu všeobecného vzorca (IV)

(iv) ,

2. adičný produkt všeobecného vzorca (IV) sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (V) ^r<nhy\h ^<V1

O R¹ za vzniku výsledného produktu všeobecného vzorca (I), pričom v uvedených vzorcoch a ako stred priestorového usporiadania je v konfigurácii R alebo S alebo ide o racemát,

X znamená atóm vodíka, metánsulfonyl, trifluórmetánsulfonyl, p-tolucnsulfonyl. benzénsulfonyl alebo 3-nitrobenzénsulfonyl, r znamená celé číslo 0 až 5,

R¹ a R² sa nezávisle volia z nasledujúcich skupín:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

c) fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupina alebo fenyl alebo naftyl,

d) -W-(fenyl alebo naftyl) alebo -W-benzyl, kde W znamená atóm kyslíka alebo síry,

e) 5- až 7-členná cykloalkylovú skupina, prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zo skupiny

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iii) fenyl alebo naftyl,

f) stabilný 5- až 7-členný mono- alebo bicyklický alebo stabilný 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, ktorého ktorýkoľvek kruh môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený z atómov uhlíka a z jedného až troch heteroatómov vybraných z N, O a S, a kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované, a heteroatóm dusíka môže byť pripadne kvartemizovaný, a zahŕňa ktorúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej sú ktorékoľvek z definovaných heterocyklických kruhov spojené do benzínového kruhu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny hydroxyskupina, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaný hydroxyskupinou, alebo Boe,

g) -NH-COO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

h) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

i) -NH-SO₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,

j) -COOR alebo

k) -((CH₂)_mO)_nR alebo

3. fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ alebo -N(R₂),

d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, pripadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) (fenyl alebo naftyl)alkoxyskupina s alkoxylovou časťou s 1 až 3 atómami uhlíka,

n) fenyl alebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_X)₂ alebo

q) -R⁵ v ďalej uvedenom význame alebo

R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý' je viazaná skupina R¹, a s atómom uhlíka, na ktorý je viazaná skupina R², 3- až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený dusíkom, na ktorý je viazaná skupina R¹, a 2 až 9 atómami uhlíka, ako

C&

a prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny

1. hydroxyskupina,

a) atóm halogénu,

b) hydroxyskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

d) fenyl alebo naftyl,

e) 5- až 7-členný cykloalkyl, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iii) fenyl alebo naftyl, alebo

f) heterocyklický zvyšok, ktorým je stabilný 5- až 7-členný mono- alebo bicyklický alebo stabilný 7- až 10-členný heterocyklický kruhový systém, ktorého ktorýkoľvek kruh môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený z atómov uhlíka a z jedného až troch heteroatómov vybraných z O, N a S, a kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované, a heteroatóm dusíka môže byť prípadne kvartemizovaný, a zahŕňa ktorúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej sú ktorékoľvek z definovaných heterocyklických kruhov spojené do benzénového kruhu,

3. alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

4. -NH-COO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

5. -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

6. -NHSO₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,

7. heterocyklický zvyšok má uvedený význam,

8. -W-(fenyl alebo naftyl) alebo

9. -W-CO-(fenyl alebo naftyl), kde W má uvedený význam alebo

R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R¹, a s atómom uhlíka, na ktorý je viazaná skupina R², 3- až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R¹, 1 až 8 atómami uhlíka a aspoň jedným nesubstituovaným alebo substituovaným heteroatómom zo skupiny

1. -N-

I ,

V-R , kde V chýba alebo znamená skupinu -CO-Q- alebo -SO₂-Q-, R¹ má uvedený význam pre prípad, že ide o nezávislú skupinu, nenaviazanú na R²,

Q chýba alebo znamená -0-, -N(R)- alebo heterocyklický zvyšok s uvedeným významom, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,

2.-N-

I heterocyklická skupina, kde heterocyklická skupina má uvedený význam,

3.-N-

I alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,

4.-N-

SO₂-alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,

5. -S(0)_p-, kde p znamená O, 1 alebo 2 alebo

6. -0-, napríklad

R³ sa volí z nasledujúcich skupín:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

3. cykloalkyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,

4. aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ alebo -N(R)₂,

d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCÓR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) (fenyl alebo naftyljalkoxyskupina s alkoxylovou časťou s 1 až 3 atómami uhlíka,

n) fenyl alebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_X)₂ alebo

q) -R⁵ v ďalej uvedenom význame alebo

5. monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík, síra, napríklad 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, zvyšok je prípadne substituovaný skupinou R⁵ a prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlika, m znamená 2, 3, 4 alebo 5, n znamená 0, 1, 2 alebo 3,

R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R_x znamená atóm vodíka alebo fenyl, alebo naftyl,

R⁴ znamená alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R⁵ znamená niektorú z nasledujúcich skupín

1. -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷, kde W a m majú uvedený význam a

R⁶ a R⁷ sa nezávisle volia zo skupín

a) atóm vodíka,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny

i) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) hydroxyskupina alebo iii) -N(R)₂,

c) aromatický heterocyklický zvyšok, pričom heterocyklický zvyšok je opísaný skôr, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -N(R)₂,

d) alebo R⁶ a R⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 5- až 7-členný heterocyklický zvyšok, napríklad morfolinový zvyšok, obsahujúci až 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny -N(R), -0-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)₂-, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,

2. -(CH₂)_q-NR⁶R⁷, kde q je celé číslo 1 až 5 a

R⁶ a R⁷ majú uvedený význam s tou výnimkou, že R⁶ alebo R⁷ neznamenajú atóm vodíka alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo

3. benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou časťou so 7 až 11 atómami uhlíka alebo benzopiperidín, prípadne substituovaný alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka.

V nasledujúcej schéme 1 je ilustrovaný spôsob podľa vynálezu, ktorý však nemá byť obmedzený na určité substituenty v uvedenej schéme.

Schéma 1

Medziprodukty všeobecného vzorca (IV) je možné získať tak, že sa nechá reagovať glycidol alebo jeho derivát vzorca (II) a amid vzorca (III) v prítomnosti silnej bázy. Musí ísť o silnú bázu, obsahujúcu kov, pričom báza môže, ale nemusí byť použitá v inertnom bezvodom organickom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom sú cyklické alebo acyklické uhľovodíky, ako hexán, pentán, cyklohexán a podobne. Z vhodných silných báz je možné uviesť napríklad LiN[(CH₃)₃Si]₂, KN[(CH₃)₃Si]₂, NaN[(CH₃)₃Si]₂, n-butyllítium (n-BuLi), .t-BuLi, /erc-BuLi, Zerc-butoxid draselný, lítiumdiizopropylamid LDA, lítiumizopropylcyklohexylamid, lítiumpyrolidid, lítiumtetrametylpiperidid, fenyllítium, izopropylmagnéziumchlorid, izobutylmagnéziumchlorid a ďalšie známe silné bázy. Výhodnými silnými bázami sú n-BuLi, s-BuLi, ďalej LiN[(CH₃)₃Si]₂ a LDA, najvýhodnejšími bázami sú Λ'-BuLi a LiN[(CH₃)₃Si]₂. Výhodne sa použije jeden molámy ekvivalent zlúčeniny vzorca (III), 1 až 2 moláme ekvivalenty silnej bázy, pričom výhodný pomer molámych ekvivalentov bázy a zlúčeniny vzorca (III) je 1,15 : 1. Reakcia medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (II) a vzorca (III) môže byť uskutočnená zmiešaním týchto látok s následným pridaním silnej bázy alebo je najskôr možné zmiešať amín vzorca (III) s bázou a potom pridať zlúčeninu vzorca (II). Pôsobením bázy dôjde k metalácii amidu vzorca (III) v polohe alfa vzhľadom na karbonylovú skupinu, čím vznikne reaktívny amidenolát kovu, ktorý' potom spôsobí otvorenie kruhu v epoxide vzorca (II) v koncovej polohe za vzniku produktu vzorca (IV). V tomto produkte vzniká nový stred asymetrie, ktorý sa nachádza v polohe 2.

Reakcia sa výhodne vykonáva pri nízkych teplotách, napríklad v rozmedzí -82 až 0 °C. Na dosiahnutie metalácie amidu vzorca (III) sa teplota výhodne udržuje v rozmedzí -82 až -40 °C a zvlášť výhodne v rozmedzí -50 až 45 °C. Pri reakcii metalovaného amidu a zlúčeniny vzorca (II) na získanie produktu vzorca (IV) je výhodné teplotné rozmedzie -50 až -10 a zvlášť -30 až -20 °C, reakčný čas je 4 až 5 hodín.

Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (II) a (III) sa výhodne vykonáva v éterovom rozpúšťadle. Je možné použiť akékoľvek rozpúšťadlo, vhodné na použitie v tomto reakčnom stupni, napríklad tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, dietyléter alebo metyl-íerc-butyléter alebo zmesi týchto látok, výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné získať reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s aminom vzorca (V). Výhodne sa použije 1 až 3 moláme ekvivalenty amínu vzorca

SK 282616 Β6 (V) na molárny ekvivalent epoxidu vzorca (IV), výhodný je pomer molámych ekvivalentov zlúčenín vzorca (V) a (IV) približne 1,05 : 1.

Reakciu je možné vykonávať v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle, napríklad v uhľovodíkoch, ako je toluén, v éteri, ako dietyléteri, v alkoholoch, ako v metanole, etanole alebo izopropanole, v nitriloch, ako napríklad v acetonitrile alebo v esteroch, ako napríklad v etylacetáte alebo v kombináciách týchto rozpúšťadiel, pričom výhodnými rozpúšťadlami sú alkoholy a zvlášť izopropanol. Reakčná teplota sa pohybuje medzi teplotou miestnosti a teplotou varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom, výhodne sa však reakcia vykonáva pri vyššej teplote, napríklad v rozmedzí 80 až 90 °C a zvlášť pri teplote 83 až 85 °C.

Aktivované glycidoly vzorca (II) je možné pripraviť známym spôsobom, napríklad podľa publikácie J. Klunder a ďalší, J. Org. Chem., 1989, 54, 1295 až 1304 a podľa metód uvedených v literárnych citátoch v tejto publikácii.

Amidy všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť známymi bežnými pokusmi, napríklad spôsobom podľa nasledujúceho príkladu 1 s použitím príslušných východiskových látok.

Tam, kde je to potrebné, môže byť vykonávanie spôsobu podľa vynálezu použité na ochranu atómu dusíka ochranných skupín. Napríklad atóm dusíka v polohe 4 v 2-/erc-butylkarboxamidpiperazínu je možné chrániť skupinami BOC, CBZ, benzyl, 4-metoxybenzyl, 2,4-dimeoxybenzyl, trifluóracetamid, trialkylsilyl alebo inou známou skupinou.

Výsledné inhibítory HlV-proteázy je možné zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) pripraviť odstránením akýchkoľvek zvyšných ochranných skupín známymi postupmi. Napríklad ketalovú ochrannú skupinu je možné odstrániť tak, že sa na zlúčeninu vzorca (I) pôsobí kyselinou v prítomnosti metanolu alebo vodným roztokom kyseliny alebo 1 M kyselinou chlorovodíkovou v THF za vzniku výsledných inhibítorov HlV-proteázy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež byť ďalej substituované bežným spôsobom.

Podľa jedného z možných uskutočnení vynálezu má stred a priestorového usporiadania konfiguráciu S, X znamená p-toluénsulfonyl, r = 1, R¹ a R² spoločne tvoria cyklickú štruktúru z nasledujúcej skupiny

O

VV

R³ sa volí zo skupiny fenyl,

R⁴ znamená /erc-butyl.

Do tohto uskutočnenia patria výhodné medziprodukty vzorca (IV-a)

Tiež do tohto uskutočnenia patria výhodné medziprodukty všeobecných vzorcov (I-a) a (I-b)

(l-a) (l-b)

Zlúčeninu I-b je možné získať priamou väzbou 2(S)-íerc-butylkarboxamid-47V-(metyl-3-pyridyl)piperazinu s medziproduktom vzorca (IV-a). Výsledný produkt L-7735 524 je možné výhodne získať odstránením ochranných skupín a pikolyláciou zlúčeniny vzorca (I-a) tak, ako bude ďalej podrobnejšie opísané v príkladoch 3 a 4.

Postupy a medziprodukty podľa vynálezu je možné využiť na výrobu výsledných látok, ktoré spôsobujú inhibíciu HlV-proteázy a je teda možné nimi zaistiť prevenciu alebo liečenie infekcií vyvolaných vírusom ľudskej imunodeficiencie HIV a tiež patologických stavov, ktoré sú dôsledkom tejto infekcie, napríklad AIDS. Liečenie AIDS alebo prevencie alebo liečenie infekcie IIIV zahrnuje tiež liečenie širokej škály príbuzných stavov, ako AIDS, ARC (komplex spojený s AIDS), s príznakmi aj bez príznakov, môže ísť tiež o prípady skutočného alebo potenciálneho ohrozenia vírusom. Výsledné produkty získané z medziproduktov podľa vynálezu je napríklad možné použiť pri podozrení na styk s vírusom, napríklad pri transfúzii krvi, transplantácii orgánov, výmene telesných tekutín, po pohiyznutí, náhodnom poranení injekčnou ihlou alebo po styku s krvou chorého v priebehu chirurgického zákroku.

Získané inhibítory HlV-proteázy je možné tiež použiť na vyhľadávanie ďalších protivírusových zlúčenín. Tieto látky je možné využiť aj na izoláciu mutantov uvedeného enzýmu, tieto mutanty je potom možné použiť na systematické vyhľadávanie účinnejších protivírusových látok. Okrem toho je uvedené látky možné využiť aj na stanovenie miesta väzby pri iných protivírusových látkach na HIV-proteázu, napríklad kompetitívnou inhibíciou. Výsledné produkty získané z medziproduktov podľa vynálezu sú teda užitočné obchodné produkty.

Inhibítory HlV-proteázy, ktoré je možné získať z medziproduktov podľa vynálezu, sú uvedené v EP 541 164. Tieto inhibítory je možné podávať chorým vo forme farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický nosič a ako účinnú zložku inhibítor proteázy HIV alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. V EP 541 164 sú uvedené vhodné farmaceutické liekové formy, spôsoby podania, rôzne soli a tiež dávkovanie uvedených látok.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať stredy asymetrie a môžu sa teda vyskytovať vo forme racemátov, racemických zmesí aj vo forme jednotlivých diastereomé

SK 282616 Β6 rov alebo enantiomérov, pričom vynález zahrnuje všetky izoméme formy týchto látok.

V prípade, že sa akákoľvek skupina v určitom význame, napríklad aryl, heterocyklický zvyšok, významy pre R, R¹, R², n alebo X a podobne, vyskytujú vo vzorcoch (I) až (V) viac než raz, sú jednotlivé významy vždy nezávislé od predchádzajúceho významu toho istého symbolu. Sú prípustné aj kombinácie týchto skupín v prípade, že výsledkom týchto kombinácií sú stále zlúčeniny.

Pod pojmom „alkyl“ sa rozumie nasýtená alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom s uvedeným počtom uhlíkových atómov, napríklad Me = metyl, Et = etyl, Pr = propyl, Bu = butyl, t-Bu = terc-butyl. „Alkoxyskupina“ znamená alkylovú skupinu s uvedeným počtom uhlíkových atómov, viazanú cez kyslíkový mostík. „Cykloalkyl“ znamená nasýtenú cyklickú skupinu, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl (Cyh) a cykloheptyl. Pod pojmom „alkenyl“ sa rozumie uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca najmenej jednu medziuhlíkovú dvojitú väzbu v akejkoľvek stálej polohe v priebehu reťazca, napríklad etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a podobne. Pod pojmom „alkinyl“ sa rozumejú uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce najmenej jednu medziuhlíkovú trojitú väzbu na akomkoľvek stálom mieste v reťazci, napríklad etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a podobne. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Aryl znamená fenyl (Ph) alebo naftyl.

Heterocyklická skupina znamená stály 5- až 7-členný mono- alebo bicyklický alebo stály 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v ktorom ktorýkoľvek z kruhov môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zo skupiny dusík, kyslík a síra, pričom atómy dusíka a síry sú prípadne oxidované a atóm dusíka je prípadne kvartemizovaný, vrátane bicyklických skupín, v ktorých je ktorýkoľvek z definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný s benzénovým kruhom. Heterocyklický kruh môže byť naviazaný cez ktorýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, pokiaľ vzniká stála štruktúra. Ako príklady heterocyklických skupín je možné uviesť piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrolyl, 4-piperidinyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, chinuklidinyl, izotiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, tiadiazolyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tienyl, benzotienyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoxid, tiamorfolinylsulfón a oxadiazolyl.

Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi, ktoré však sú uvedené len na ilustráciu a nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Ďalej bude uvedený význam niektorých skratiek používaných v priebehu prihlášky.

skratka	zlúčenina
BOC (Boe) CBZ (Cbz) TBS (TBDMS)	/erc-butyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl (karbobenzoxy skupina) terc-butyldimetylsilyl

skratka	aktivačná skupina
Ts, tosyl, tosylát Ns, nosyl, nosylát Tf, trifyl, triflát Ms, Mesyl, mesylát	£>-toluénsulfonyl 3-nitrobenzénsulfonyl trifluórmetánsulfonyl metánsulfonyl

skratka	väzbové činidlo
BOP BOP-C1 EDC	benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosflnchlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydrochlorid

skratka	iné látky
BOC-ON	2-(terc-butylkarbonyloxyimino)- -2-fenylacetonitril
(BOCLO, (BOC₂O alebo Boc-O)	di-ŕerc-butyldikarbonát
n-Bu₄N⁺F’	tetrabutylamóniumfluorid
nBuLi (n-Buli)	n-butyllítium
(5)-CSA	kyselina (75)-(+)- 10-gafrosulfónová
DIEA, D1PEA	diizopropyletylamín
DMAP	dimetylaminopyridín
DME	dimetoxyetán
DMF	dimetylformamid
Et₃N	trietylamín
EtOAc	etylacetát
h	hodina
IPA	2-propanol
LDA	lítiumdiizopropylamid
L-PGA	kyselina (L)-pyroglutámová
TFA	kyselina trifluóroctová
THF	tetrahydrofurán
TLC	chromatografía na tenkej vrstve

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava amidu vzorca (1)

Roztok 884 g, 5,93 mol (-)-cA-l-aminoindan-2-olu v

17,8 1 bezvodého THF (KF = 55 mg/ml, KF je Karí Fischerova titrácia na obsah vody) a 868 ml, 6,22 mol trietylamínu v banke s okrúhlym dnom s objemom 50 1, vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom a prívodom na dusík s prebublávacím zariadením sa ochladí na teplotu 15 °C. Potom sa v priebehu 75 minút pridá 1000 g, 5,93 mol 3-fenylpropionylchloridu a súčasne sa vnútorná teplota zmesi udržuje v rozmedzí 14 až 24 °C s použitím chladiaceho kúpeľa zmesi ľadu a vody. Po skončenom pridávaní sa zmes nechá stáť 30 minút pri teplote 18 až 20 °C a potom sa pomocou analýzy HPLC potvrdí vymiznutie východiskového (-)-cŕs-1 -aminoindan-2-olu.

Priebeh reakcie sa sleduje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, HPLC s použitím stĺpca Dupont C8-RX s výškou 25 cm, ako elučné činidlo sa použije zmes acetonitrilu a 10 mM zmesi KH₂PO₄ a K₂HPO₄ v objemovom pomere 60 : 40 pri rýchlosti prietoku 1,0 ml/min. vstrekovaný objem je 20 ml, detekcia sa vykonáva pri 200 nm, vzorka sa zriedi 500x. Čas retencie pre cŕs-aminoindanol je 6,3 minút.

Reakčná zmes sa potom spracováva pôsobením 241 g, 0,96 mol, 0,16 ekvivalentov pyridínium-p-toluénsulfonátu a mieša sa ďalších 10 minút, pričom pH zmesi po zriedení vzorky s objemom 1 ml rovnakým množstvom vody je v rozmedzí 4,3 až 4,6. Potom sa pridá ešte 1,27 litrov, 13,24 mol, 2,2 ekvivalentu 2-metoxypropénu a reakčná zmes sa zohrieva ešte 2 hodiny na teplotu v rozmedzí 38 až 40 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 20 °C a delí sa medzi 12 litrov etylacetátu a 10 litrov 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa dôkladne premieša a vrstvy sa oddelia. Etylacetátový extrakt sa premyje 10 litrami 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 4 litrami vody. Potom sa etylacetátový extrakt vysuší destiláciou za atmosférického tlaku a rozpúšťadlo sa nahradí cyklohexánom v celkovom objeme približne 30 litrov. Na konci destilácie a zahustení (na objem 20 % objemových pôvodného objemu etylacetátového extraktu) sa horúci cyklohexánový roztok nechá pomaly ochladiť až na 25 °C na vykryštalizovanie produktu. Výsledná suspenzia sa ďalej ochladí až na 10 °C a pri tejto teplote sa nechá ešte 1 hodinu stáť. Potom sa produkt prefiltruje a vlhký filtračný koláč sa premyje 2 x 800 ml cyklohexánu s teplotou 10 °C. Premytý filtračný koláč sa suší vo vákuu približne 3 kPa pri teplote 40 °C, čím sa vo výťažku 86,4 % získa 1,65 kg acetonidu vzorca (1) (plocha pri HPLC je 98 %).

'H-NMR (300,13 MHz, CDCIj, hlavný rotamér): 7,36 - 7,14 (m, 9H), 5,03 (d, J = 4,4, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (br s, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

^I3C-NMR (75,5 MHz, CDC1₃, hlavný rotamér): 168,8,

140,9, 140,8, 140,6, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1, 126,3, 125,8,124,1, 96,5,78,6, 65,9,38,4, 36,2,31,9, 26,5, 24,1. Analýza pre C₂iH₂₃NO2 vypočítané C 78,47, H 7,21, N 4,36% nájdené C 78,65, H 7,24, N 4,40%.

Príklad 2

Príprava epoxidu vzorca (3) a) Použitím tosylátu

Roztok 1000 g, 3,11 mol acetonidu vzorca (1) a 853 g, 3,74 mol 1,2 ekvivalentu 2(S)-glycidyltosylátu vzorca (2) v

5,6 litroch THF (KF = 22 mg/ml) sa uloží do banky s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov so štyrmi hrdlami, vybavenej teplomerom, mechanickým miešadlom, lievikom na pridávanie a prívodom na dusík, nádoba sa trikrát prepláchne dusíkom a obsah sa ochladí na -56 °C. Potom sa v priebehu 2 hodín pridá 2,6 litrov, 1,38 M roztoku lítiumhexametyldisilylazidu, LiN[(CH₃)₃Si]₂, 1,15 ekvivalentu, súčasne sa vnútorná teplota zmesi udržuje v rozmedzí -50 až -45 °C. Potom sa reakčná zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote -45 až -40 °C a potom sa v priebehu 1 hodiny nechá otepliť na -25 °C. Potom sa zmes ešte 4 hodiny mieša pri teplote -25 až -22 °C alebo tak dlho, až obsah východiskového acetonidu tvorí len 3,0 % plochy pri HPLC.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC s použitím stĺpca silikagélu Zorbax Silica s rozmerom 25 x 4,6 cm s použitím 20 % etylacetátu v hexáne a pri prietoku 2,0 ml/min. vstrekovaný objem je 20 ml, detekcia sa vykonáva pri 254 nm, vzorka sa riedi lOOx.

Čas retencie v minútach pre jednotlivé zložky:

5.5 amid vzorca (1)

6.5 glycidyltosylát vzorca (2)

13,5 epoxid vzorca (3)

Reakcia sa zastaví pridaním 6,7 litrov deionizovanej vody pri teplote -15 °C, pridá sa 10 litrov etylacetátu. Zmes sa dôkladne premieša a vzniknuté vrstvy sa oddelia. Etylacetátový extrakt sa premyje 5 litrami 1 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s obsahom 0,5 litrov nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Potom sa 28,3 litrov etylacetátového extraktu zahustí destiláciou za zníženého tlaku približne 3,5 kPa a pridá sa ďalší etylacetát tak, aby etylacetát bol jediným rozpúšťadlom, konečný objem zmesi je 11,7 litrov. Potom sa etylacetát v koncentráte nahradí metanolom na vykryštalizovanie produktu a súčasne sa zmes odparí na konečný objem 3,2 litrov. Zvyšok etylacetátu sa odstráni pridaním 10 1 metanolu a oddestilovaním 10 1 rozpúšťadla. Výsledná suspenzia sa 1 hodinu mieša pri teplote 22 °C, potom sa ochladí na 5 °C a pri tejto teplote sa nechá 0,5 hodiny stáť. Produkt sa odfiltruje, vlhký filtračný koláč sa premyje 2 x 250 ml chladeného metanolu s potom sa suší vo vákuu pri tlaku približne 3,5 kPa a teplote 25 °C, čím sa vo výťažku 61,2 % získa 727 g epoxidu vzorca (3) (plocha 98,7 % pre hlavný produkt pri HPLC). ^I3C-NMR (300 MHz, CDC1₃): 171,1, 140,6, 140,5, 139,6, 129,6, 128,8, 128,2, 127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,8, 79,2,

65,8, 50,0, 48,0,44,8, 39,2, 37,4, 36,2, 26,6, 24,1.

b) Použitím epichlórhydrínu

Roztok 3,00 g, 9,33 mmol acetonidu vzorca (1) v 47 ml THF, vysušeného molekulovým sitom sa zbaví ostatných plynov prebublávaním dusíkom, potom sa roztok ochladí na -78 °C a pridá sa 8,0 ml, 1,38 M roztoku lítiumhexametyldisilylazidu v THF. Výsledný roztok sa nechá stáť 15 minút pri teplote -78 °C a potom sa po kvapkách pridá 12 ml, 15,3 mmol 2(.S')-cpichlórhydrínii a výsledná zmes sa nechá v priebehu 1 hodiny otepliť na -25 °C, potom sa pri tejto teplote nechá stáť ešte ďalšiu 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes znova ochladí až na -78 °C a pridá sa 3,0 ml 11tiumhexametyldisilylazidového roztoku a potom ešte 1,0 ml (5)-epichlórhydrínu. Reakčná zmes sa nechá otepliť na -25 °C a pri tejto teplote sa nechá 2 hodiny stáť. Potom sa reakcia zastaví pridaním 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje 120 ml etylacetátu a potom ešte 60 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia za zníženého tlaku, čím sa získa 3,97 g oleja, ktorý sa čisti chromatografiou na 80 g silikagélu, na elúciu sa použije zmes hexánu a etylacetátu 4:1, čím sa získa 2,9 g zmesi požadovaného epoxidu vzorca (3) a chlórhydrínu ako medziproduktu. Podiel 1,29 g tejto zmesi sa rozpustí v 200 ml THF, sušeného molekulovým sitom pri teplote 25 °C a potom sa pridá 1,73 g roztoku terc-amylátu draselného s koncentráciou 25 % hmotnostných a zmes sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote 25 °C. Potom sa reakčná zmes delí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu

SK 282616 Β6 sodného a vrstvy sa od seba oddelia. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku na olej, ktorý’ sa čistí chromatografiou na 80 g silikagélu s použitím zmesi hexánu a etylacetátu 4:1, čím sa v celkovom výťažku 70 % získa 1,1 g výsledného epoxidu vzorca (3).

Príklad 3

Príprava výsledného produktu vzorca (6)

Suspenzia 1950 g, 6,83 mol, > 99,5 % ee, t. j. prebytok enantioméru 2(5)-terc-butylkarboxid-4-A-Boc-piperazínu vzorca (4) a 2456 g, 6,51 mol epoxidu vzorca (3) ako zmes foriem 4S/R v pomere 97,5 : 2,5 v 18,6 litroch izopropanolu sa vloží do banky s okrúhlym dnom s objemom 72 litrov so štyrmi hrdlami, vybavenej mechanickým miešadlom, spätným chladičom, teplomerom s teflónovým povlakom a prívodom na dusík, nádoba sa zohrieva na parnom kúpeli až na teplotu varu pod spätným chladičom, vnútorná teplota zmesi je 84 až 85 °C. Po 40 minútach vznikne homogénny roztok a zmes sa potom zohrieva ešte 28 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom.

Vnútorná teplota zmesi z priebehu varuje 84 až 85 °C. Postup reakcie sa sleduje pomocou HPLC s použitím stĺpca Dupont C8-RX s dĺžkou 25 cm a s použitím zmesi acetonitrilu a 10 mM zmesi KH₂PO₄ a K₂HPO₄ v pomere 60 : 40 pri rýchlosti prietoku 1,0 ml/min. a pri detekcii pri 220 nm, použije sa vzorka s objemom 2 mikrolitre, ktorá sa zriedi na 1 ml acetonitrilom. Retenčné časy v minútach pre jednotlivé látky sú:

4.8 piperazin vzorca (4)

8.9 epoxid vzorca (3)

15.2 produkt vzorca (5)

Po 28 hodinách tvorí pri analýze HPLC zvyšok epoxidu vzorca (3) 1,5 % plochy a produkt vzorca (5) 91 až 93 % plochy. Zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a pridá sa 20,9 litrov 6 M roztoku HCI, súčasne sa teplota udržuje pod 15 °C. Po skončenom pridávaní sa zmes zohreje na 22 °C. Súčasne je možné pozorovať vývoj plynu (izobutylén). Zmes sa potom nechá stáť ešte 6 hodín pri teplote 20 až 22 °C.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC za tých istých podmienok ako je uvedené skôr. Časy retencie pre jednotlivé látky sú:

7,0 cis-aminoindanol

11.2 výsledný produkt 6

15,1 produkt vzorca (5)

Zmes sa ochladí na 0 °C a pomaly sa pridáva 7,5 litrov 50 % NaOH na úpravu pH zmesi na hodnotu 11,6 a súčasne sa v priebehu pridávania teplota zmesi udržuje pod 25 °C. Potom sa zmes delí medzi 40 litrov etylacetátu a 3 litre vody. Zmes sa premiešava a vrstvy sa oddelia. 60 litrov organickej fázy sa odparí za zníženého tlaku približne 3,5 kPa a rozpúšťadlo sa nahradí DMF a odparí na konečný objem

10,5 litrov (KF = 1,8 mg/ml). Výťažok výsledného produktu vzorca (6) podľa HPLC v etylacetáte je 86,5 %. Výsledný produkt vzorca (6) v DMF sa priamo použije v nasledujúcom stupni bez nutnosti ďalšieho čistenia.

¹³C-NMR (74,5 MHz, CDC1₃): 175,2, 170,5, 140,8, 140,5,

139.9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5, 125,2, 124,2, 73,0, 66,0, 64,8, 62,2, 57,5, 49,5, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6, 39,3,

38.2.28.9.

Príklad 4

Príprava monohydrátu L-735 524

Roztok produktu vzorca (6) z predchádzajúceho stupňa v 10,5 litroch DMF (KF = 10 mg/ml) sa zmieša s 8 litrami DMF vysušeného molekulovým sitom (KF < 30 mg/1) a zmes sa zohrieva na parnom kúpeli pri tlaku 4 kPa na oddcstilovanie vody a/alebo akéhokoľvek zvyšného izopropanolu alebo etylacetátu. Potom sa pridá k výslednému koncentrátu s konečným objemom 13,5 litrov (KF = 1,8 mg/ml) ešte 2,86 litrov, 20,51 mol trietylamínu pri teplote 25 °C a potom ešte 1287 g, 7,84 mol 96 % 3-pikolylchlorhydrochloridu. Potom sa výsledná suspenzia zohreje na 68 °C.

Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC za tých istých podmienok ako v predchádzajúcom stupni. Čas retencie v minútach je:

2.7 DMF

4,2 3-pikolylchlorid

4.8 L-735 524

9,1 výsledný produkt 6

Zmes sa nechá stáť pri teplote 68 °C tak dlho, až zvyšok výsledného produktu vzorca (6) pri analýze pomocou HPLC je nižší než 0,3 % plochy.

Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 68 °C, potom sa ochladí na 25 °C a delí sa medzi 80 litrov etylacetátu a zmes 24 litrov nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a 14 litrov destilovanej vody. Zmes sa premiešava pri 55 °C a vrstvy sa oddelia. Etylacetátová vrstva sa 3x premyje celkom 20 litrami vody pri teplote 55 “C. Potom sa premytá etylacetátová vrstva odparí za atmosférického tlaku na objem 30 litrov. K horúcemu roztoku sa potom pridá 560 ml vody a zmes sa ochladí na 55 °C a súčasne sa pridá malé množstvo monohydrátu L-735 524. Zmes sa ochladí na 4 “C a prefiltruje sa na oddelenie produktu. Produkt sa premyje 2x31 ochladeného etylacetátu a vysuší sa použitím vodnej vývevy pri teplote 25 °C, čím sa vo výťažku 77,7 % získa 2905 g monohydrátu L-735 524 vo forme bielej tuhej látky.

Príklad 5

Pyrazín-2-rerc-butylkarboxamid vzorca (9)

Materiály

Kyselina 2-pyrazínkarboxylová vzorca (8) 3,35 kg (27 mol) oxalylchlorid 3,46 kg (27,2 mol) to-c-butylamín (KF=460 pg/ml) 9,36 1 (89 mol) etylacetát (KF=56 pg/ml) 27 litrov

DMF 120 litrov

1-propanol 30 litrov

Karboxylová kyselina vzorca (8) sa uvedie do suspenzie v 27 litroch etylacetátu a 120 ml DMF v banke s objemom 72 litrov s troma hrdlami, vybavenej mechanickým miešadlom pod dusíkom a suspenzia sa ochladí na 2 °C. Potom sa pridá oxalylchlorid za súčasného udržiavania teploty v rozmedzí 5 až 8 °C.

Pridávanie je ukončené v priebehu 5 hodín. V priebehu exotermickej reakcie sa vyvíja oxid uhoľnatý a uhličitan. Vytvorí sa HC1, ktorá zostáva najmä v roztoku. Vytvorí sa tiež zrazenina, ide pravdepodobne o hydrochlorid chloridu pyrazínovej kyseliny. Skúška na tvorbu chloridu kyseliny sa vykonáva tak, že sa bezvodá vzorka reakčnej zmesi zmieša s ŕerc-butylamínom. Po skončení reakcie obsahuje zmes zvyšok kyseliny vzorca (8) menší než 0,7 %.

Skúška na ukončenie tvorby chloridu kyseliny je dôležitá vzhľadom na to, že pri neukončenej reakcii vzniká ako nečistota Z>A-/erc-butyloxamid.

Reakciu je možné sledovať s použitím HPLC a stĺpca Dupont Zorbax RX-C8 s dĺžkou 25 cm pri prietoku 1 ml/min. a detekcii pri 250 nm. Použije sa lineárny gradient od 98 % 0,1 % vodnej H₃PO₄ a 2 % CH₃CN až do 50 % vodnej H₃PO₄ a 50 % CH₃CN v priebehu 30 minút. Čas retencie je 10,7 minút pre kyselinu vzorca (8) a 28,1 minút pre amid vzorca (9).

Reakčná zmes sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote 5 °C. Výsledná suspenzia sa ochladí na 0 °C a potom sa pridáva /erc-butylamín tak, aby vnútorná teplota zmesi bola udržovaná na hodnote nižšej než 20 °C.

Pridávanie trvá 6 hodín vzhľadom na to, že sa pri reakcii vyvíja veľké množstvo tepla. Malé množstvo vytvoreného íerc-butylamóniumchloridu sa z reakčnej zmesi vylúči ako vločkovitú biela tuhá látka.

Zmes sa nechá stáť ešte 30 minút pri teplote 18 °C a potom sa vyzrážané amóniové soli odfiltrujú. Filtračný koláč sa premyje 12 litrami etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 6 litrami 3 % hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 2 litrami nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. K organickej fáze sa pridá 200 g aktívneho uhlia Darco G60 a potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu Solka Flok a filtračný koláč sa premyje 4 litrami etylacetátu.

Pôsobením aktívneho uhlia sa odstráni červenkasté sfarbenie výsledného produktu.

Etylacetátový roztok zlúčeniny vzorca (9) sa odparí na 25 % pôvodného objemu za zníženého tlaku 1 kPa. Potom sa pridá 30 litrov 1-propanolu a v destilácii sa pokračuje až do konečného objemu 20 litrov.

Po tomto spracovaní je množstvo etylacetátu už pod hranicou možnej detekcie pri vykonávaní 'H-NMR (< 1 %). Vnútorná teplota zmesi pri tejto výmene rozpúšťadiel bola nižšia než 30 °C. Roztok produktu vzorca (3) v zmesi 1-propanolu a etylacetátu bol stály za varu pod spätným chladičom pri atmosférickom tlaku počas niekoľkých dní.

Odparením podielu reakčnej zmesi sa získa špinavobiela tuhá látka s teplotou topenia 87 až 88 °C.

^I3C-NMR (75 MHz, CDClj) ppm: 161,8, 146,8, 145,0,

143,8, 142,1,51,0, 28,5.

Príklad 6

Racemický 2-rerc-butylkarboxamidpiperazín vzorca (10)

Hj/PdíOHJj

CONHt-Bu

Materiály

2,4 kg, 13,4 mol pyrazin-2-íerc-butylkarboxamidu vzorca (9) v 12 litroch 1-propanolu, 144 g 20 % Pd(OH)₂na aktívnom uhlí so 16 % hmotnostnými vody.

Roztok pyrazín-to-c-butylkarboxamidu vzorca (9) v 1-propanole sa vloží do autoklávu s objemom 19 litrov. Pridá sa katalyzátor a zmes sa hydrogenuje pri teplote 65 °C a tlaku vodíka 0,3 MPa.

Po 24 hodinách sa v reakčnej zmesi spotrebuje teoretické množstvo vodíka a plynovou chromatografiou je možné dokázať množstvo zlúčeniny vzorca (9) nižšie než 1 %. Zmes sa ochladí, prepláchne plynným dusíkom a katalyzátor sa prefiltruje cez vrstvu Solka Floc. Potom sa katalyzátor premyje 2 litrami teplého 1-propanolu.

Bolo dokázané, že použitím teplého 1-propanolu na premytie filtračného koláča je možné zlepšiť výsledok filtrácie a znížiť straty produktu vo filtračnom koláči.

Priebeh reakcie bol sledovaný plynovou chromatografiou s použitím stĺpca Megabore 30 m pri teplote 100 až 160 °C pri zvyšovaní teploty po 10 °C/min. a čase 5 minút pri každej teplote, potom bola teplota zvyšovaná rýchlosťou 10 °C/min. až na 250 °C. Čas retencie je 7,0 min. pre zlúčeninu vzorca (9) a 9,4 min. pre zlúčeninu vzorca (10). Reakciu je tiež možné sledovať pomocou TLC s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 50 : 50 a ninhydrínu ako farbiva.

Odparením podielu reakčnej zmesi je možné dokázať, že výťažok amidácie a hydrogenácie je 88 °C a množstvo zlúčeniny vzorca (10) je 133 g/1.

Odparením podielu reakčnej zmesi sa získa výsledný produkt vzorca (10) ako biela tuhá látka s teplotou topenia 150 až 151 °C.

ⁱ³C-NMR (75 MHz, D₂O, ppm): 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0,44,8, 28,7.

Príklad 7

Soľ (S)-2-/erc-butylkarboxamidpiperazínu s kyselinou (5)-gafrosulfónovou (2 moly kyselina na 1 mol piperazínu, produkt vzorca (11))

H H ,Ň 2 (+1-CSA x'K 2 M-CSA ^N^~CONHt-Bu [j CONHt-Bu

H ^H

Materiály racemický 2-/erc-butylkarboxamid- 4,10 kg (22,12 mol) piperazín vzorca (10) v 1-propanole v 25,5 kg propanolu kyselina (£)-(+)-10-gafrosulfónová 10,0 kg (43,2 mol)

1-propanol 12 litrov acetonitril 39 litrov voda 2,4 litra

Roztok amínu vzorca (10) v 1-propanole sa vloží do banky s objemom 100 litrov s pripojeným koncentračným zariadením. Roztok sa zahustí pri tlaku 1 kPa a teplote nižšej než 25 °C na objem približne 12 litrov.

Produkt sa najskôr z roztoku vyzráža, ale po zohriatí zmesi na 50 °C sa opäť rozpustí.

Analýza homogénneho podielu dokazuje, že obsah zlúčeniny vzorca (10) bol 341 g/1. Obsah bol stanovený pomo cou HPLC s použitím stĺpca Dupont Zorbax RX-C8 s dĺžkou 25 cm pri prietoku 1,5 ml/min. a detekcii pri 210 nm, ako rozpúšťadlo bola použitá izokratická zmes metylkyanidu a 0,1 % vodnej kyseliny fosforečnej v pomere 98 : 2. Čas retencie zlúčeniny vzorca (10) je 2,5 minút.

Potom bolo pridaných 39 litrov acetonitrilu a 2,4 litra vody za vzniku číreho svetlohnedého roztoku.

Stanovenie obsahu vody bolo vykonané KF-titráciou, pomer CH₃CH/1-propanol bol stanovený pomocou ’H-NMR, bolo dokázané, že pomer ClťCI/l-propanol/voda je 26 : 8 : 1,6. Obsah produktu v roztoku bol 72,2 g/1.

Kyselina (S)- 10-gafrosulfónová bola pridaná v priebehu 30 minút po 4 podieloch pri teplote 20 °C. Po pridaní kyseliny stúpla teplota na 40 °C. Po niekoľkých minútach sa vytvorila masívna biela zrazenina. Biela suspenzia potom bola zohriata na 76 °C na rozpustenie všetkého množstva tuhého podielu a svetlohnedý roztok sa potom nechal ochladiť v priebehu 8 hodín až na 21 °C.

Produkt sa začal zrážať pri teplote 62 °C a po určitom čase státia pri teplote 21 °C bol prefiltrovaný a filtračný koláč bol premytý 5 litrami zmesi metylkyanidu/l-propanolu/vody v pomere 26 : 8 : 1,6. Potom bol produkt sušený pri teplote 35 °C vo vákuu pod dusíkom, vo výťažku 39 % bolo získaných 5,6 kg produktu vzorca (11) vo forme bielej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 288 až 290 °C za rozkladu. |α]_Γ) ²⁵= 18,9° (c = 0,37, voda).

¹³C-NMR (75 MHz, D₂O, ppm): 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2,

25,4,19,9,19,8.

Enantiomérna čistota materiálu bola 95 % pri vykonávaní chirálnej HPLC nasledujúcim spôsobom: podiel 33 mg produktu vzorca (11) sa uvedie do suspenzie v 4 ml etanolu a 1 ml EtjN. Pridá sa 11 mg Boc₂0 a reakčná zmes sa nechá 1 hodinu stáť. Potom sa rozpúšťadlo úplne odparí vo vákuu a odparok sa rozpustí v približne 1 ml etylaeetátu a prefiltruje sa cez Pasterovu pipetu naplnenú oxidom kremičitým s použitím etylaeetátu ako elučného činidla. Frakcia s obsahom produktu sa odparí a produkt sa znova rozpustí v hexánoch pri obsahu produktu približne 1 mg/ml. Enantioméry sa oddelia na stĺpci Daicel Chiracell AS s použitím zmesi hexánu a IPA 97 : 3, rýchlosť prietoku 1 ml/min. detekcia pri 228 nm. Čas retencie 7,4 minút pre S-antipód a 9,7 minút pre R-antipód.

Príklad 8

Príprava (S)-2-íerc-butylkarboxamid-4-rez-c-butoxykarbonylpiperazínu vzorca (4) zo soli vzorca (11)

H Boe .N -2M-CSA _(Boc)zq ^N^CONHt-Bu N-XOMM-Bľ

H H

4

Materiály soľ (5)-2-íerc-butylkarboxamidpiperazínu s molmi (S)-(+)-CSA vzorca (l 1), 95 % ee 5,54 kg (8,53 mol) di-terc-butyldikarbonát 1,86 kg (8,53 mol) trietylamín 5,95 1 (42,6 mol)

EtOH presne 200 proof 55 litrov etylacetát 2 litre

K soli (5)-CSA vzorca (11) v banke s objemom 100 litrov s troma hrdlami a pridávacím lievikom sa pod dusíkom pridá etanol a potom ešte trietylamín pri teplote 25 °C. Tuhý podiel sa po pridaní trietylamínu okamžite rozpustí. Boc₂O sa rozpustí v etylacetáte a pridá sa do pridávacieho lievika. Potom sa tento roztok pridáva takou rýchlosťou, aby teplota zmesi bola udržovaná pod 25 °C. Pridávanie trvá hodiny. Po skončenom pridávaní sa reakčná zmes nechá ešte 1 hodinu stáť.

Priebeh reakcie je možné sledovať pomocou HPLC použitím stĺpca Dupont Zorbax RX-C8 s dĺžkou 25 cm, prietok l ml/min. detekcia pri 228 nm, ako rozpúšťadlo sa použije izokratická zmes CH₃CN/0,l M KH₂PO₄ v pomere 50 : 50 po úprave pH na 6,8 pridaním NaOH. Čas retencie zlúčeniny vzorca (4) je 7,2 min.

Skúška na chirálnom stĺpci bola vykonávaná s použitím toho istého systému ako v predchádzajúcom stupni. Reakciu je tiež možné sledovať pomocou TLC s použitím 100 % etylaeetátu ako rozpúšťadla, R_f = 0,7.

Roztok sa odparí na objem približne 10 litrov pri vnútornej teplote pod 20 °C pomocou koncentračného zariadenia po vsádzkach pri podtlaku 1 kPa. Výmena rozpúšťadla bola skončená pomalým vliatím zmesi do 20 litrov etylacetátu a opätovnou koncentráciou zmesi na objem približne 10 litrov. Potom bola reakčná zmes v extrakčnom zariadení premytá 60 litrami etylaeetátu. Organická fáza bola premytá 16 litrami 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného, 2x10 litrami deionizovanej vody a 2 x 6 litrami nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné fázy sa opätovne extrahujú 20 litrami etylaeetátu, organická fáza sa premyje 2x3 litrami vody a 2 x 4 litrami nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Etylacetátové extrakty sa spoja a odparia pri tlaku 1 kPa a pri vnútornej teplote 20 °C v koncentračnom zariadení s objemom 100 litrov na približne 8 litrov. Výmena rozpúšťadla za cyklohexán sa skonči pomalým vliatím zmesi do približne 20 litrov cyklohexánu a opätovným odparením na približne 8 litrov. K suspenzii sa pridá 5 litrov cyklohexánu a 280 ml etylaeetátu a zmes sa vari pod spätným chladičom tak dlho, až sa tuhý podiel celkom rozpustí. Potom sa roztok ochladí a pridá sa 10 g produktu pri teplote 58 °C na začatie kryštalizácie. Zmes sa potom ochladí v priebehu 4 hodín až na 22 °C a po 1 hodine státia pri tejto teplote sa produkt prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 1,8 litrami cyklohexánu a suší sa vo vákuu pod dusíkom pri teplote 35 °C, čím sa vo výťažku 77 % získa 1,87 kg produktu vzorca (4) vo forme svetlošpinavobieleho prášku (plocha pri HPLC väčšia než 99,9 %, R-izomér pod úrovňou detekcie).

[a]_D ²⁵ = 22.0° (c = 0,20, MeOH), teplota topenia 107 °C. ^I3C-NMR (75 MHz, CDClj, ppm): 170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6,46,6,43,6,43,3,28,6,28,3.

Príklad 9

Soľ (5)-2-ŕerc-butylkarboxamidpiperazínu s 2 molmi kyseliny (L)-pyroglutámovej vzorca (12)

H

L-PGA

CONHt-Bu

H

•2 L-PGA

CONHt-Bu

H

Materiály racemický 2-terc-butylkarboxamidpiperazín vzorca (10) v 1-propanole kyselina L-pyroglutámová voda (0,12 mol), 21,1 g

155 ml g, 0,21 mol ml

K roztoku racemického 2-/erc-butylkarboxamidpiperazínu vzorca (10) v 1 -propanole sa v banke s objemom 500 ml s okrúhlym dnom, vybavenej spätným chladičom, mechanickým miešadlom a prívodom na dusík pridá voda spolu s kyselinou £-pyroglutámovou a výsledná suspenzia sa varí pod spätným chladičom. Vzniknutý homogénny žltý roztok sa ochladí na 50 °C a pridá sa 50 mg soli R-aminu s 2 molmi ŕzs-(£)-PGA. Okamžite sa vytvorí tuhý podiel. Roztok sa ochladí na 25 °C a pri tejto teplote sa nechá stáť 16 hodín. Tuhý podiel sa prefiltruje pri teplote 22 °C a filtračný koláč sa premyje 35 ml chladného 1-propanolu s 1 % vody a potom sa suší pod dusíkom vo vákuu pri teplote 35 °C, čím sa vo výťažku 48 % získa 23,74 kg soli (R)-2-terc-butylkarboxamidpiperazínu s 2 molmi kyseliny (£)-pyroglutámovej. Enantiomérna čistota materiálu bola 98 % pri vykonávaní chirálnej HPLC opísaným spôsobom. Žltý materský lúh obsahoval ešte 22,6 g (46 %) soli (S)-2-terc-butylkarboxamidpiperazínu s kyselinou (T)-pyroglutámovou vzorca (12), enantiomérna čistota podľa chirálnej HPLC bola 95 %. Materský lúh bol odparený a priamo použitý v nasledujúcom stupni.

Príklad 10

Príprava (5)-2-Zerc-butylkarboxamid-4-terc-butoxykarbonylpiperazínu vzorca (4) zo soli (S)-2-terc-butylkarboxamidpiperazínu s 2 molmi kyseliny (L)-pyroglutámovej vzorca (12)

Boe .N -2L-PGA _(BochQ ^N^CONHI-Bu n CONHt-Su

H

4

Materiály soľ (5)-/eí-c-butylkarboxamidpiperazinu s 2 molmi kyseliny (i)-pyroglutámovej, 95 % ee 22,6 g, 50,1 mmol di-ŕerc-butyldikarbonát 11,1 g, 50,1 mmol trietylamín 35,5 ml, 0,254 mol

1-propanol 226 ml etylacetát 24 ml

K soli (5)-2-ŕerc-butylkarboxamidpiperazínu s 2 molmi kyseliny (i)-pyroglutámovej v banke s obsahom 500 ml s troma hrdlami a s pridávacím lievikom sa pod dusíkom pridá 1-propanol. Po pridaní trietylamínu sa gumovitá žltá tuhá látka ľahko rozpustí. Potom sa v priebehu 2 hodín pri teplote 22 °C pridá roztok Boc₂O v etylacetáte. Reakčná zmes sa nechá po skončenom pridávaní ešte 1 hodinu stáť.

Priebeh reakcie je možné sledovať pomocou HPLC a TLC použitím tých istých postupov ako pri premene zlúčeniny vzorca (11) na zlúčeninu vzorca (4).

Roztok sa zahustí a rozpúšťadlo sa nahradí 200 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa potom premyje 50 ml 7 % vodného roztoku uhličitanu sodného, 2 x 40 ml vody, vysuší sa síranom sodným a prefiltruje sa. Etylacetátový roztok sa odparí a rozpúšťadlo sa nahradí 60 ml cyklohexánu. Potom sa pridá 1 ml etylacetátu a zmes sa vari pod spätným chladičom, aby sa rozpustil všetok tuhý podiel. Potom sa zmes ochladí a pri teplote 52 °C sa pridá 50 mg produktu na začatie kryštalizácie. Suspenzia sa v priebehu 2 hodín ochladí na 22 “C a po 1 hodine státia pri tejto teplote sa produkt prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 8 ml cyklohexánu a suší sa vo vákuu pri teplote 35 °C pod dusíkom, čím sa vo výťažku 74 % (plocha pri HPLC väčšia než 99,9 %) získa

10,8 g produktu vzorca (4) ako špinavobiely prášok, obsah R-izoméruje pod úrovňou možnej detekcie.

Príklad 11

Kinetické delenie (S/R)-2-terc-butylkarboxamid-4-terc-butoxykarbonylpiperazínu vzorca (13) na získanie produktu vzorca(4)

4 x 0,14 g

14ml

Materiály Surový (S/R)-2-terc-butylkarboxamid-4-fórc-butoxykarbonylpiperazín vzorca (13) ($)-2-/erc-butylkarboxamid-4-/erc-butylkarbonyl piperazín vzorca (4) (ee vyššie než 99,5 %) metylcyklohexán s 2 % objemovými etylacetátu

Surová gumovitá zlúčenina vzorca (13) sa rozpustí v 14 ml zmesi rozpúšťadiel zohriatím na 90 °C. Potom sa roztok nechá ochladiť a v intervaloch 10 minút sa k roztoku pridá vždy 0, 14 g produktu vzorca (4) s ee vyšším než 99,5 %. Pri teplote 55 °C sa štvrtý podiel 0,14 g produktu už nerozpustí a pri ďalšom pomalom chladení až na teplotu miestnosti sa vytvorí biela kryštalická zrazenina. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtračný koláč sa premyje 3 ml zmesi metylcyklohexánu a etylacetátu a potom sa suší vo vákuu pod dusíkom, čím sa získa 0,95 g bielej tuhej látky. Enantiomérna čistota produktu sa stanoví na stĺpci Chiracell AS, ee = 93 %.

Príklad 12

Príprava kyseliny írmv-3-(4-pyridyl)akrylovej

K roztoku 36,7 ml, 0,384 mol 4-pyridínkarboxaldehydu a 40 g, 0,348 mol kyseliny malónovej v 31 ml pyridínu sa pridá 0,12 ml piperidínu a zmes sa zohreje na 100 °C. Súčasne sa vyvinie veľké množstvo oxidu uhličitého. Po 0,5 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a vytvorí sa tuhý podiel, ktoiý' sa rozotrie s 240 ml vody, a vzniknutý roztok sa prefiltruje. Tuhý podiel sa premyje 2 x 50 ml vody a potom sa suší cez noc pri teplote 42 °C pri podtlaku 1,3 kPa, čim sa získa 37,1 g produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 295 až 297 °C.

Príklad 13

Príprava 7V-(2(A)-hydroxy-1 (5)-indanyl )-trans-3-(4-pyridyl)-akrylamidu

K suspenzii 10,0 g, 0,067 mol kyseliny trans-3-(4-pyridyljakrylovej v 500 ml THF sa pridá 10,29 ml, 0,0738 mol trietylamínu a roztok sa ochladí na 0 °C. Potom sa pridá ešte 8,68 ml, 0,0704 mol trimetylacetylchloridu a reakčná zmes sa ešte 0,5 hodiny mieša. Potom sa pridá ešte roztok 10,0 g, 0,067 mol 2(R)-hydroxy-l(5j-indánu v 260 ml THF. Po 2 hodinách sa reakčná zmes nechá otepliť na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša ešte 15 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a výsledný tuhý podiel sa rozotrie so 150 ml chladného etylacetátu a vzniknutý roztok sa prefiltruje. Tuhý podiel sa suší vo vákuu cez noc pri tlaku 65 Pa, čim sa získa 18,5 g bieleho tuhého produktu s teplotou topenia 205 až 207 °C.

Príklad 14

Príprava JV-(1 ,2-A',O-izopropylidenén-2(7?)-hydroxy-l (S)-i ndany Ι)-ρ·α/ί.ν 3 -(4-pyridyl)akrylamidu

SK 282616 Β6

K suspenzii 18,5 g, 0,066 mol ,V-(2(P)-hydroxy-lóS')-indanyl)-/rans-3-(4-pyridyl)akrylamidu v 700 ml metylénchloridu sa pridá 49,0 ml, 0,402 mol dimetoxypropánu a potom ešte 46,8 g, 0,201 mol kyseliny (+/-)-gafrosulfónovej. Po 20 minútach vznikne homogénna reakčná zmes. Táto zmes sa mieša ešte 3 hodiny a potom sa premyje 2 x x 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 3 x 200 ml metylénchloridu, organické vrstvy sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia na olej. Tento olej sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu s rozmerom 100 x 150 mm pri gradientovej elúcii postupne 1 : 30 : 69, 2 : 30 : 68, 3 : 30 : 68 a 5 : 30 : 65 (MeOH : CHClj, nasýtený amoniakom: CH₂C1₂), čím sa získa 160 g produktu vo forme bielej peny, Rf = 0,46 za použitia MeOH : CHC1₃, nasýtený amoniakom: CH₂C1₂ v objemovom pomere 5 :30:65.

Príklad 15

Príprava N-( 1,2-N,0-izopropylidenén-2(/?)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-3-(4-pyridyl) propylamidu

K roztoku 16,0 g, 0,0499 mol /V-(l,2-7V,0-izopropylidenén-2(7?)-hydroxy-l(5)-indanyl)-írans-3-(4-pyridyl)-akrylamidu v zmesi 200 ml etanolu a 200 ml THF sa pridá 14,0 g Pd(OH)₂ na aktívnom uhlí (20 % hmotnostných). Potom sa do banky privádza vodík a zmes sa 9 hodín mieša. Potom sa roztok premyje argónom, prefiltruje cez vrstvu celitu a premyje 100 ml etanolu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu s rozmermi 100 x 150 mm, na elúciu sa postupne použije gradient 1 : 30 : 69, 2 : 30 : 68, 3 : 30 : 67 a 5 : 30 : 65 (MeOH : CHClj, nasýtený amoniakom : CH₂C1₂), čím sa ziska 13,8 g produktu vo forme bielej peny. R_f = 0,5 za použitia zmesi MeOH : CHC1₃, nasýtený amoniakom: CH₂C1₂v objemovom pomere 5:30: 65.

Príklad 16

Príprava 7V-(2(Ä)-hydroxy-1 (ú)-indanyl)-rra«s-3-(3-pyridyl)-akryl amidu

Postupuje sa v podstate rovnakým spôsobom ako pri výrobe 7V-(2(Ä)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-írans-3 -(4-pyridy 1)-akrylamidu, ale použijú sa príslušné východiskové látky, čím sa získa výsledný produkt ako tuhá látka s teplotou topenia 119 až 120 °C.

Analýza pre C|₇H|₆N₂O₂.0,65 H₂O vypočítané C 69,92, H 5,97, N 9,59 %, nájdené C 69,94, H 5,74, N 9,84 %.

Príklad 17

Príprava N-(\,2-A',(9-izopropylidenén-2(/?)-hydroxy-l(.S')-indanyl)-rrans-3-(3-pyridyl) akrylamidu

Postupuje sa v podstate rovnakým spôsobom ako pri výrobe N-( 1,2-N, O-ízo-propylidenén-2(7?)-hydroxy-1 (5)-in danyl)-íra«s-3-(4-pyridyl)akrylamidu, ale použijú sa príslušné východiskové látky, čím sa získa výsledný produkt ako tuhá látka s teplotou topenia 134 až 136 °C.

Analýza pre C₂₀H₂₀N₂O₂.0,25 H₂O vypočítané C 73,94, H 6,36, N 8,62 %, nájdené C 73,95, H 6,18, N 8,70 %.

Príklad 18

Príprava Λ^Γ-( 1,2-A',č?-izopropylidenén-2(Ä)-h ydroxy-1 (5)-indanyl)-3-(3-pyridyl) propylamidu

W

Postupuje sa v podstate rovnakým spôsobom ako pri výrobe A-(l ,2-A,O-izopropylidenén-2(R)-hydroxy-l (5)-indanyl)-3-(4-pyridyl)propylamidu, ale použijú sa príslušné východiskové látky, čim sa ziska výsledný produkt.

Vynález bol opísaný v súvislosti s výhodnými uskutočneniami len na ilustráciu, je však zrejmé, že by bolo možné navrhnúť ešte celý rad modifikácií a drobných zmien, taktiež patriacich do rozsahu patentových nárokov, takže je zrejmé, že príkladová časť nemá slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby medziproduktov na výrobu inhibítorov HlV-proteázy všeobecného vzorca (I) vyznačujúci sa tým, zlúčenina všeobecného vzorca (IV) ze sa nechá reagovať (IV) s amínom všeobecného vzorca (V)

R² pričom v uvedených vzorcoch a ako stred priestorového usporiadania je v konfigurácii R alebo S alebo ide o racemát, r znamená celé číslo 0 až 5,

R¹ a R² sa nezávisle volia z nasledujúcich skupín:

1. atóm vodíka,
2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) hydroxyskupina,

b) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

c) fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupina alebo fenyl, alebo naftyl,

d) -W-(fenyl alebo naftyl) alebo -W-benzyl, kde W znamená atóm kyslíka alebo síry,

e) 5- až 7-členná cykloalkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iii) fenyl alebo naftyl,

f) stabilný 5- až 7-členný mono- alebo bicyklický alebo stabilný 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, ktorého ktorýkoľvek kruh môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený z atómov uhlíka a z jedného až troch heteroatómov vybraných z N, O a S, a kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované, a heteroatóm dusíka môže byť prípadne kvarternizovaný, a zahŕňa ktorúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej sú ktorékoľvek z definovaných heterocyklických kruhov spojené do benzénového kruhu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny hydroxyskupina, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaný hydroxyskupinou, alebo Boe,

g) -NH-COO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

h) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlika v alkylovej časti,

i) -NH-SO₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,

j) -COOR alebo

k) -((CH₂)_mO)_nR alebo
3. fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ alebo -N(R)₂,

d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) (fenyl alebo naftyl)alkoxyskupina s alkoxylovou časťou s 1 až 3 atómami uhlíka,

n) fenyl alebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_X)₂ alebo

q) -R⁵ v ďalej uvedenom význame alebo

R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý'je viazaná skupina R¹, a s atómom uhlíka, na ktorý je viazaná skupina R², 3- až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém tvorený dusíkom, na ktorý je viazaná skupina R¹ a 2 až 9 atómami uhlíka ako d?« a je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

1. hydroxyskupina,

2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) hydroxyskupina,

c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, fenyl alebo naftyl,

5- až 7-členná cykloalkylová skupina nesubstituovaná, alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi z

i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina 1 až 3 atómami uhlíka, alebo iii) fenyl alebo naftyl,

f) heterocyklický zvyšok, ktorým je stabilný 5- až 7-členný mono- alebo bicyklický alebo stabilný 7- až 10-členný heterocyklický kruhový systém, ktorého ktorýkoľvek kruh môže byť nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený z atómov uhlika a z jedného až troch heteroatómov vybraných z O, N a S, a kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované, a heteroatóm dusíka môže byť prípadne kvarternizovaný, a zahŕňa ktorúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej sú ktorékoľvek z definovaných heterocyklických kruhov spojené do benzénového kruhu,

3. alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
4. -NH-COO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
5. -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlika v alkylovej časti,
6. -NH-SO₂-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
7. heterocyklický zvyšok definovaný skôr,
8. -W-(fenyl alebo naftyl) alebo
9. -W-CO-(fenyl alebo naftyl), kde W má uvedený význam alebo

R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R¹, a s atómom uhlíka, na ktorý je viazaná skupina R², 3- až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R¹, 1 až 8 atómami uhlíka a aspoň jedným nesubstituovaným alebo substituovaným heteroatómom zo skupiny

1. -N-

V-R¹, kde V chýba alebo znamená skupinu -CO-Q- alebo -SO₂Q->

R¹ má uvedený význam pre prípad, že ide o nezávislú skupinu, nenaviazanú na R²,

Q chýba alebo znamená -0-, -N(R)- alebo heterocyklický zvyšok definovaný, prípadne substituovaný alkyiovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,

2.-N-

I heterocyklická skupina, kde heterocyklická skupina je už definovaná,

3.-N-

I alkenyl s 1 až 4 atómami uhlika, nesubstituovaný alebo substituovaný arylovou skupinou,

4.-N-

SO₂-alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný arylovou skupinou,

5. -S(0)_p-, kde p znamená O, 1 alebo 2, alebo

6. -0-,

R³ sa volí z nasledujúcich skupín:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

3. cykloalkyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,

4. aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ alebo -N(R)₂,

d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlika,

SK 282616 Β6

e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -ch₂nhcor,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) (fenyl alebo naftyljalkoxyskupina s alkoxylovou časťou s 1 až 3 atómami uhlíka,

n) fenyl alebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_X)₂ alebo

q) -R⁵ v ďalej uvedenom význame alebo

5. monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a síra, zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou R⁵ a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, m znamená 2, 3, 4 alebo 5, n znamená 0, 1,2 alebo 3,

R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R_x znamená atóm vodíka alebo fenyl, alebo naftyl,

R⁴ znamená alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom a

R⁵ znamená niektorú z nasledujúcich skupín

1. -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷, kde W a m majú uvedený význam a R⁶ a R⁷ sa nezávisle volia zo skupín

a) atóm vodíka,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

i) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) hydroxyskupina alebo iii) -N(R)₂,

c) aromatický heterocyklický zvyšok, pričom heterocyklus je definovaný skôr, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -N(R)₂,

d) alebo R⁶ a R⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 5- až 7-členný heterocyklický zvyšok, obsahujúci až 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny -N(R), -0-, -S-, -S(O)alebo -S(O)₂-, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,

2. -(CH₂)_q-NR⁶R⁷’ kde q je celé číslo 1 až 5 a

R⁶ a R⁷ majú uvedený význam s tou výnimkou, že R^s alebo R⁷ neznamenajú atóm vodíka alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo

3. benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou časťou so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo benzopiperidinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha v alkohole s 1 až 3 atómami uhlíka ako v rozpúšťadle a pri teplote 80 až 90 °C.

3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije izopropanol a reakcia sa vykonáva pri teplote 83 až 85 °C.

4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (IV) získaná reakciou

a) zlúčeniny všeobecného vzorca (II) /\/\ di), ox

Λ kde X znamená atóm vodíka, metánsulfonyl, trifluórmetánsulfonyl, />-toluénsulfonyl, benzénsulfonyl alebo 3-nitrobenzénsulfonyl, alebo

b) epichlórhydrinu vzorca s amidom všeobecného vzorca (III) kde R³ a r majú význam uvedený v nároku 1, v prítomnosti silnej bázy pri nízkej teplote.

5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorej X znamenáp-loluénsulľonyl.

6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stred a priestorového usporiadania je v konfigurácii S, r = 1, R¹ a R² spolu tvoria cyklickú štruktúru zo skupiny

Boe-Ν'^

O vv ^a

R³ sa volí zo skupiny fenyl, a

R⁴ znamená terc-butyl.

7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že R³ znamená fenyl a R¹ a R² spolu tvoria skupinu

Boc-N^>

8. Medziprodukt všeobecného vzorca (IV) kde stred a priestorového usporiadania je v konfigurácii R a S alebo ide o racemát, r znamená celé číslo 0 až 5,

R³ sa volí z nasledujúcich skupín:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

3. cykloalkyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,

4. aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ alebo -N(R)₂,

d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxyskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

J) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) (fenyl alebo naftyl)alkoxyskupina s alkoxylovou časťou s 1 až 3 atómami uhlíka,

n) fenyl alebo naftyl,

o) -NRSO₂R,

p) -OPÍOXORJz alebo

q) -R⁵ v ďalej uvedenom význame alebo

5. monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a síra, zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou R⁵ a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R_x znamená atóm vodíka alebo fenyl, alebo naftyl, a

R⁵ znamená niektorú z nasledujúcich skupín

1. -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷, kde W je -O- alebo -S-, mje 2,3, 4 alebo 5, a

R⁶ a R⁷ sa nezávisle volia zo skupín

a) atóm vodíka,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

i) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) hydroxyskupina alebo iii) -N(R)₂,

c) aromatický heterocyklický zvyšok ako je definovaný v nároku 1, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ii) -N(R)₂,

d) alebo R⁶ a R⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 5- až 7-členný heterocyklický zvyšok, obsahujúci až 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny -N(R), -0-, -S-, -S(O)alebo -S(O)₂-, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,

2. -(CH₂)_q-NR⁶R\ kde q je celé číslo 1 až 5 a

R⁶ a R⁷ majú uvedený význam s tou výnimkou, že R⁶ alebo R⁷ neznamenajú atóm vodíka alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou časťou so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo benzopiperidinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.

9. Medziprodukt podľa nároku 8, kde stred a priestorového usporiadania sa nachádza v konfigurácii S, r = 1 a R³sa volí zo skupiny fenyl
10. Medziprodukt podľa nároku 8 vzorca
11. Spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) ox í¹¹) s amidom všeobecného vzorca (III) (III) v prítomnosti silnej bázy pri nízkej teplote, pričom v uvedených vzorcoch stred a priestorového usporiadania je v konfigurácii R a S alebo ide o racemát,

X znamená atóm vodíka, metánsulfonyl, trifluórmetánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, benzénsulfonyl alebo 3-nitrobenzénsulfonyl, r znamená celé číslo 0 až 5,

R³ sa volí z nasledujúcich skupín:

1. atóm vodíka,

2. alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

3. cykloalkyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,

4. aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) atóm halogénu.

b) hydroxyskupina,

c) -NO₂ alebo -N(R)₂,

d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo alkoxvskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) (fenyl alebo naftyl)alkoxyskupina s alkoxylovou časťou s 1 až 3 atómami uhlíka,

n) fenyl alebo naftyl,

o) -NRSOjR,

p) -OP(O)(OR J₂ alebo

q) -R⁵ v ďalej uvedenom význame alebo

5. monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a síra, zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou R⁵ a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

a) atóm halogénu,

b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

c) alkoxyskupina s I až 3 atómami uhlíka,

R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R_x znamená atóm vodíka alebo fenyl alebo naftyl, R⁵ znamená niektorú z nasledujúcich skupín

1. -W-(CH₂)_ra-NR⁶R⁷, kde Wje atóm kyslíka alebo síry, m je 2, 3, 4 alebo 5, a

R⁶ a R⁷ sa nezávisle volia zo skupín

a) atóm vodíka,

b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

i) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) hydroxyskupina alebo iii) -N(R)₂,

c) aromatický heterocyklický zvyšok, kde heterocyklický zvyšok je definovaný v nároku 1, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zo skupiny

i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ii) -N(R)₂,

d) alebo R⁶ a R⁷ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 5- až 7-členný heterocyklický zvyšok, obsahujúci až 2 ďalšie heteroatómy zo skupiny -N(R), -0-, -S-, -S(0)alebo -S(0)₂-, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,

2. -(CH₂)_q-NR⁶R⁷, kde q je celé číslo 1 až 5 a

R⁶ a R⁷ majú uvedený význam s tou výnimkou, že R⁶ alebo R⁷ neznamenajú atóm vodíka alebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo

3. benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykloalkyl s cykloalkylovou časťou so 7 až 11 atómami uhlíka alebo benzopiperidinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkylom s 1 až 4 atómami uhlika.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa postup vykonáva v prítomnosti silnej bázy zo skupiny LíN^CH^Sija KN[(CH,)₃Si]₂, NaN[(CH₃)jSi]₂, n-butyllitium, j-butyllítium, terc-butyllítium. terc-butoxid draslíka, lítiumdiizopropylamid, lítiumizopropylcyklohexylamid, lítiumpyrolidid, lítiumtetrametylpiperidid, fenyllítium, izopropylmagnéziumchlorid alebo izobutylmagnéziumchlorid.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva pri teplote -82 až O °C.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva v rozpúšťadle zo skupiny tetrahydrofiirán, 1,2-dimetoxyetán, dietyléter a metyl-íerc-butylétcr alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa ako silná báza použije «-butyl lítium, s-butyllítium, LiN[(CH₃)₃Si]₂ alebo lítiumdiizopropylamid.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa metalácia amidu vzorca (III) vykonáva pri teplote -82 až -40 °C a reakcia metalovaného derivátu vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) sa vykonáva pri teplote -50 až -10 °C.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije tetrahydrofurán.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva v prítomnosti n-butyllítia a LiN[(CH₃)₃Si]₂ ako silnej bázy.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že sa metalácia amidu vzorca (III) vykonáva pri teplote -50 až -45 °C a reakcia metalovaného derivátu vzorca (III) a zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa vykonáva pri teplote -30 až -20 °C.
20. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že stred a priestorového usporiadania je v konfigurácii S, r = 1 a R³ sa volí zo skupiny fenyl,
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že R³ znamená fenyl.
22. Spôsob podľa nároku 1, v y z n tým, že zlúčeninou IV je a č u j ú c i sa (iv) zlúčeninou V je

1-BuNH^^O (V) a

zlúčeninou 1 je (I)
23. Spôsob podľa nárokov 1, 6, 7 alebo 22, v y z n a čujúci sa tým, že reakčným rozpúšťadlom je metanol a teplota reakcie je udržovaná na teplote miestnosti až teplote refluxu.