CN104003986B - 吡啶骈环类化合物及其制备方法、其药物组合物和用途 - Google Patents

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一类由通式Ⅰ所示的3-羟基-4,5-骈环-6-取代-吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A为苯环；或含有1~3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳环。本发明还提供了通式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由逆转录病毒整合酶介导的疾病的药物中的用途，以及一种包含通式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

Description

吡啶骈环类化合物及其制备方法、其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体一种涉及吡啶骈环类化合物及其制备方法、含该类化合物的药物组合物和用途，该类化合物可作为HIV-1整合酶抑制剂。
背景技术
HIV病毒为逆转录病毒，它侵入人体细胞需要经过吸附、融合、逆转录、整合、表达和组装这几个重要的过程。其中，整合是由整合酶催化的病毒DNA与宿主细胞DNA相连接的过程，整合酶是HIV-1病毒复制所必需的酶，而人体细胞没有与之功能相对应的组分，这使其成为抗HIV-1药物的理想靶点之一。2007年Merk公司的整合酶抑制剂Raltegravir的上市也证明了HIV-1整合酶是一个有效的药靶。
HIV-l整合酶(HIV-1IN)是由病毒的3’端pol基因编码、共含288个氨基酸的蛋白质，其功能结构主要分为三个区域:N端区、催化核心区、C端区。该酶主要催化两个反应：病毒DNA的3’端切除反应及链转移反应。其先特异性地在病毒DNA的LTR3’-末端各切掉两个核苷酸，使其暴露出3’-CA末端后与病毒DNA形成整合前复合物(PIC)，移位进入细胞核。在细胞核内，整合酶再随机切割宿主细胞DNA产生一个交错切口，然后将病毒DNA缺损的3’端与宿主DNA的5’端经酯交换反应连接。
在整合过程中，二价金属离子如Mg2+、Mn2+是整合酶发挥催化功能所必须的辅因子。到目前为止，研究的最多的方法是通过设计一类能够螯合金属离子的化合物，与整合酶竞争性的螯合金属离子，使其丧失催化活性，从而达到抑制的目的。此外，由于HIV病毒具有高度变异性，为了避免交叉耐药性，研究者们也在努力寻找整合酶上新的位点，主要包括抑制整合酶的多聚化，抑制整合酶与宿主细胞辅因子结合等。本发明中的化合物涉及整合酶上的这三个抑制位点，下面对此分别介绍。
(1)HIV-1整合酶催化核心区的DDE序列是高度保守的，具体为D64,D116,E152，被称为催化三脚架(Catalytictriad)。这三个氨基酸是整合酶催化整合过程的关键氨基酸，其催化3’-加工(3’-P)和链转移(ST)过程都需要二价金属离子的辅助。因此，可以设计一类化合物，竞争性的螯合金属离子，使整合酶丧失活性。
(2)HIV整合酶参与催化3’-P过程时的活化状态为二聚体，参与催化ST过程时的活化状态为四聚体，因此，可以设计一类化合物，抑制整合酶形成多聚体，从而达到抑制其催化活性的目的。
(3)LEDGF/p75(lensepithelium-derivedgrowthfactorp75)即晶状表皮衍生生长因子p75或者称为转录共活化子p75(transcriptionalco-activatorp75)是宿主细胞中的一个60kDa的蛋白。突变实验以及LEDGF/p75敲除实验等证明其在HIV-1病毒的整合过程中发挥了重要的作用。研究发现，LEDGF/p75的C端IBD部位与病毒整合酶CCD结合，N端PWWP部位与宿主细胞染色体相结合，从而在病毒整合酶与宿主细胞之间起到一个桥梁作用，介导整合过程的完成。由于存在与现有药物不同的作用机制，近年来，阻断整合酶-LEDGF/p75的结合成为一个越来越引人关注的新靶标。
本发明中的化合物涉及以上三个结合位点，有些化合物同时具有多重抑制活性，为多靶点的整合酶抑制剂。抗病毒活性实验证明，一些能与整合酶的这些位点结合、在体外表现出HIV-1整合酶抑制活性的化合物能有效的抑制病毒对宿主细胞的侵害。综上所述，本发明主要介绍芳环或杂芳环并吡啶类化合物及其制备方法和在抑制逆转录病毒领域的应用，所诉逆转录病毒为HIV、HBV或HCV等。
发明内容
本发明人对具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物进行深入的研究，设计和合成了具有通式Ⅰ所示的化合物。测试结果表明，这些化合物是中等到强效的HIV-1整合酶抑制剂，而且其中很多化合物具有细胞内的抗HIV-1病毒活性，可作为HIV-1整合抑制剂，并可能发展为抗艾滋病药物，在此基础上完成了发明。
因此，本发明的目的是提供如结构通式Ⅰ所示的吡啶类化合物以及芳环或杂芳环并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供上述化合物或其在药学上可接受的盐作为整合酶抑制剂，在制备治疗由包括HIV-1整合酶在内的多种逆病毒整合酶介导的疾病的药物中的应用。
本发明的还一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种通式Ⅰ所示化合物或其在药学上可接受的盐的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一类由通式Ⅰ所示的3-羟基-4,5-骈环-6-取代-吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。
通式Ⅰ中，环A为：（1）苯环；或（2）含有1~3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳环；
X是N或O，其中，当X为O时，R1不存在；
L是：（1）键；（2）C1-C6亚烷基；（3）C2-C6不饱和亚烃基；（4）（C0-C6亚烷基）-（C3-C6亚环烷基）-（C0-C6亚烷基）；或（5）（C0-C6亚烷基）-M-（C0-C6亚烷基），其中M为N(Ra)、OC(＝O)或C(＝O)O；其中，（3）中的不饱和亚烃基和（2）、（4）、（5）中的亚烷基非必须地被1-3个各自独立的取代基取代，所述取代基选自下列基团之中：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、巯基、羟基、-CF3、-CN、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-COORb、-CORb、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa和-OCORb；
R1、R2各自独立地为氢；羟基；或者未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8不饱和烃基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C4-C10杂芳基或C3-C10杂环基；所述杂芳基或杂环基包括1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基选自下列原子或基团：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基、硝基、巯基、羟基、-CN和-CF3；
R4为氢；卤素；羟基；巯基；-CF3；-CN；-NO2；羧基；或者未取代或各自独立地被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8不饱和烃基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、苄基、C6-C12芳基、C4-C10杂芳基或C3-C10杂环基、或者所述取代基选自下列基团之中：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C10杂环基、C3-C10杂环基羰基、C1-C6烷基C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、巯基、羟基、-CF3、-CN、-NO2、三元至六元环氨基、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-COORb、-CORb、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa和-OCORb；且所述杂芳基或杂环基包括1-3个选自N、O和S中的杂原子；
其中，T是：（1）键；（2）C1-C6亚烷基；（3）C2-C6不饱和亚烃基；（4）（C0-C6亚烷基）-（C3-C6亚环烷基）-（C0-C6亚烷基）；或（5）（C0-C6亚烷基）-M-（C0-C6亚烷基），其中M为N(Ra)、OC(＝O)或C(＝O)O；其中，（3）中的不饱和亚烃基和（2）、（4）、（5）中的亚烷基非必须地被1-3个各自独立的取代基取代，所述取代基选自下列基团之中：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、巯基、羟基、-CF3、-CN、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-COORb、-CORb、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa和-OCORb；
R5为未取代或由卤素取代的C1-C8烷基；未取代或由卤素取代的C2-C8不饱和烃基；未取代或由卤素取代的C6-C12芳基；未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C4-C10杂芳基；未取代或由卤素或叔丁氧羰基取代的C3-C10杂环基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1-C4烷基磺酰基；未取代或者由卤素、羟基、氨基、-CF3、-CN、-NO2、甲基或甲氧基取代的苯磺酰基；且所述杂芳基或杂环基包括1-3个选自N、O和S中的杂原子；
Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C6烷基。
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
优选地，在通式I中，
环A为苯环；或者含有1~3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳环；
X是N或O，其中，当X为O时，R1不存在；
L为键、C1-C6亚烷基或C2-C6不饱和亚烃基；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C6-C12芳基、未取代或取代的C4-C10杂芳基、未取代或取代的C3-C10杂环基，所述杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基为卤素、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；
R4为氢、卤素、羟基、巯基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、C1-C8烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-C12芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-C10杂芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C3-C10杂环基、或者其中，所述取代基为卤素、羟基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、未取代或氨基取代的C1-C4烷基、或者C1-C4烷氧基；
其中，T为键、C1-C6亚烷基、或C2-C6不饱和亚烃基；R5为未取代或由卤素取代的C1-C6烷基；未取代或由卤素取代的C6-C10芳基；未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C4-C10杂芳基；未取代或由卤素或叔丁氧羰基取代的C3-C10杂环基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1-C4烷基磺酰基；或者，未取代或者由卤素、羟基、氨基、-CF3、-CN、-NO2、甲基或甲氧基取代的苯磺酰基。
优选地，所述通式Ⅰ所示的化合物为如下通式Ⅱ所示的化合物；
其中，
X为N或O，其中，当X为O时，R1不存在；
L为键、C1-C6亚烷基或C2-C6不饱和亚烃基；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C6-C12芳基、未取代或取代的C4-C10杂芳基、或者未取代或取代的C3-C10杂环基，所述杂环包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基为卤素、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；
R4为氢、卤素、羟基、巯基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、C1-C8烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-C12芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-C10杂芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C3-C10杂环基、或者其中，所述取代基为卤素、羟基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、未取代或氨基取代的C1-C4烷基、或者C1-C4烷氧基；
其中，T为键、C1-C6亚烷基、或C2-C6不饱和亚烃基；R5为未取代或由卤素取代的C1-C8烷基、未取代或由卤素取代的C2-C8不饱和烃基、未取代或由卤素取代的C6-C12芳基、未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C4-C10杂芳基、未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C3-C10杂环基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1-C4烷基磺酰基；或者，未取代或由卤素、羟基、氨基、-CF3、-CN、-NO2、甲基、或者甲氧基取代的苯磺酰基。
优选地，在通式Ⅱ中，
X为N、O，其中，当X为O时，R1不存在；
L为键或C1-C4亚烷基；
R1为氢、C1-C4烷基；
R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、未取代或取代的C4-C8杂芳基、未取代或取代的C3-C8杂环基，所述杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基为卤素、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；
R4为氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、C1-C4烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-C10芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-C8杂芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C3-C8杂环基、或其中，所述取代基为卤素、羟基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、未取代或氨基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；其中，T为C1-C4亚烷基；R5为未取代或由卤素取代的C1-C6烷基；未取代或由卤素取代的C6-C10芳基；未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C4-C8杂芳基；未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C3-C8杂环基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1-C4烷基磺酰基；或者，未取代或由卤素、羟基、氨基、-CF3、-CN、-NO2、甲基、或甲氧基取代的苯磺酰基。
优选地，在通式Ⅱ中，
X为N；
L为键或C1-C4亚烷基；
R1为氢；
R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的吲哚基；所述取代基为卤素、或未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；
R4为氢；卤素；羧基；未取代或被1-3个各自独立的卤素、羟基、甲氧基、氨基甲基取代的苯基；或者其中，T为C1-C4亚烷基；R5为未取代或由卤素取代的C1-C4烷基；未取代或由卤素取代的苯基；未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的吲哚基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1-C4烷基磺酰基；或者，未取代或由卤素、甲基、或甲氧基取代的苯磺酰基。
优选地，通式Ⅱ所示的化合物为以下化合物：
本发明通式(I)所示的化合物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其根据本发明所述的方法来合成。原料一般可以从商业来源如Sigma-Aldrich、百灵威、吉尔生化等公司获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
本发明所述通式（I）所示化合物的制备可按如下方式进行：
当X为N时，可按如下步骤进行：
其中，环A、L、R1、R2和R4的定义如前文所述，
将化合物1-1选择性酯化得到化合物1-2（步骤a）；化合物1-2与二氯亚砜反应后以酰氯形式选择性还原得到化合物1-3（步骤b）；化合物1-3通过Mitsunobu反应得到化合物1-4（步骤c）；化合物1-4在甲醇钠条件下关环得到1,6-二氮杂萘羰酸甲酯1-5（步骤d）；此后，进行如下步骤：
当R4为氢时，从化合物1-5出发，经由路线一：化合物1-5与在甲苯中回流过夜即得通式I化合物（步骤e）；
当R4为时，化合物1-5与NBS反应得到中间体1-6（步骤f），再经由路线二或者路线三得到通式I化合物：
路线二:化合物1-6在甲醇溶液中与六羰基钼在钯催化条件下发生偶联反应得到化合物1-7（步骤g），随后在LiOH，THF/MeOH/H2O条件下碱水解得到化合物1-8（步骤h），然后在HATU，不同的胺R3-NH2或其盐酸盐，DMF条件下发生缩合反应得到化合物1-9（步骤i）；化合物1-9在NaOH条件下以水和甲醇做溶剂水解得到化合物1-10（步骤j）；化合物1-10与在缩合剂（HATU或EDCI等）、DIPEA存在下发生缩合反应得到通式I化合物（步骤k）；
路线三:化合物1-6先与在甲苯中回流过夜得到化合物1-11（步骤l）；化合物1-11在甲醇溶液中与六羰基钼在钯催化条件下发生偶联反应得到化合物1-12（步骤m）；化合物1-12在LiOH，THF/MeOH/H2O条件下碱水解得到化合物1-13（步骤n）；化合物1-13在HATU作缩合剂，DMF作溶剂的条件下与不同的胺R3-NH2或其盐酸盐，发生缩合反应得到通式I化合物（步骤o）；。
其中步骤m与步骤g相同，步骤n与步骤h相同，步骤o与步骤i、步骤k相同，步骤l与步骤e相同；
当R4为未取代或取代的C6-C12芳基、未取代或取代的C4-C10杂芳基、未取代或取代的C3-C10杂环基时，通过路线四得到通式I化合物：化合物1-11与不同的在钯催化条件下发生偶联反应，得到通式I化合物（步骤p）。
当X为O时，上述化合物1-7、1-8即为目标产物，此时R1不存在。
在上述步骤中，反应试剂和条件如下：
(a)异丙醇，回流；
(b)i.二氯亚砜，回流；ii.硼氢化钠，四氢呋喃，0℃；（此两步顺次连续进行）
(c)TsNHCH2COOCH3，DEAD，三苯基膦，四氢呋喃，0℃；
(d)甲醇钠，甲醇，0℃~室温；
(e)甲苯，回流20h;
(f)NBS，二氯甲烷，室温；
(g)Mo(CO)6，Pd(PPh3)4，CsCO3，MeOH,微波，80℃，2小时；
(h)LiOH，THF/MeOH/H2O，室温；
(i)HATU，R3-NH2，DMF,室温过夜或微波50℃，3小时；
(j)1NNaOH(aq)，THF/CH3OH；
(p)Pd(PPh3)4，CsCO3，DMF/THF/H2O，微波,130℃，1小时；
(l)反应试剂及条件同步骤（e）；(m)反应试剂及条件同步骤（g）；(n)反应试剂及条件同步骤（h）；(k)、(o)反应试剂及条件同步骤（i）。
具体地，通式Ⅱ化合物的合成路线为：
其中，L、R1、R2和R4的定义及各反应步骤如前文所述，
当X为N时，
将化合物2-1选择性酯化得到化合物2-2（步骤a）；化合物2-2与二氯亚砜反应后以酰氯形式选择性还原得到化合物2-3（步骤b）；化合物2-3通过Mitsunobu反应得到化合物2-4（步骤c）；化合物2-4在甲醇钠条件下关环得到1,6-二氮杂萘羰酸甲酯2-5（步骤d）；此后，进行如下步骤：
当R4为氢时，从化合物2-5出发，经由路线一：化合物2-5与在甲苯中回流过夜即得通式Ⅱ化合物（步骤e）；
当R4为时，，化合物2-5与NBS反应得到中间体2-6（步骤f），再经由路线二或者路线三得到通式Ⅱ化合物：
路线二:化合物2-6在甲醇溶液中与六羰基钼在钯催化条件下发生偶联反应得到化合物2-7（步骤g），随后在LiOH，THF/MeOH/H2O条件下碱水解得到化合物2-8（步骤h），然后在HATU，R3-NH2或其盐酸盐，DMF条件下发生缩合反应得到化合物2-9（步骤i）；化合物2-9在NaOH条件下以水和甲醇做溶剂水解得到化合物2-10（步骤j）；化合物2-10与在缩合剂（HATU或EDCI等）、DIPEA存在下发生缩合反应得到通式Ⅱ化合物（步骤k）；
路线三:化合物2-6先与在甲苯中回流过夜得到化合物2-11（步骤l）；化合物2-11在甲醇溶液中与六羰基钼在钯催化条件下发生偶联反应得到化合物2-12（步骤m）；化合物2-12随后在LiOH，THF/MeOH/H2O条件下碱水解得到化合物2-13（步骤n）；化合物2-13在HATU作缩合剂，DMF作溶剂的条件下与R3-NH2或其盐酸盐，发生缩合反应得到得到通式Ⅱ化合物（步骤o），
其中步骤m与步骤g相同，步骤n与步骤h相同，步骤o与步骤i、步骤k相同，步骤l与步骤e相同；
当R4为未取代或取代的C6-C12芳基、未取代或取代的C4-C10杂芳基、未取代或取代的C3-C10杂环基时，通过路线四得到通式Ⅱ化合物.路线四：化合物2-11与不同的在钯催化条件下发生偶联反应，得到通式Ⅱ化合物（步骤p）。
当X为O时，上述化合物2-7、2-8即为目标产物，此时R1不存在。
在上述步骤中，反应试剂和条件如下：
(a)异丙醇，回流；
(b)i.二氯亚砜，回流；ii.硼氢化钠，四氢呋喃，0℃；（此两步顺次连续进行）
(c)TsNHCH2COOCH3，DEAD，三苯基膦，四氢呋喃，0℃；
(d)甲醇钠，甲醇，0℃~室温；
(e)甲苯，回流20h;(f)NBS，二氯甲烷，室温；
(g)Mo(CO)6，Pd(PPh3)4，CsCO3，MeOH,微波，80℃，2小时；
(h)LiOH，THF/MeOH/H2O，室温；
(i)HATU，R3-NH2，DMF,室温过夜或微波50℃，3小时；
(j)1NNaOH(aq)，THF/CH3OH；
(p)Pd(PPh3)4，CsCO3，DMF/THF/H2O，微波,130℃，1小时；
(l)反应试剂及条件同步骤（e）；(m)反应试剂及条件同步骤（g）；(n)反应试剂及条件同步骤（h）；(k)、(o)反应试剂及条件同步骤（i）。
相关中间体的合成：一些氨基酸由α-位为Fomc保护的氨基酸原料出发制得，合成路线如下：
从吉尔生化公司购得的化合物3-1在缩合剂BOP、碱DIPEA存在条件下，与氨水发生缩合得到化合物3-2（步骤a）；化合物3-2在吗啡啉存在下脱除Fmoc保护基，得到化合物3-3（步骤b）。类似地，从吉尔生化公司购得的化合物3-4在缩合剂BOP、碱DIPEA存在条件下，与氨水发生缩合得到化合物3-5（步骤c）；化合物3-5在吗啡啉存在下脱除Fmoc保护基，得到化合物3-6（步骤d）。其中（c）反应试剂及条件同步骤（a），(d)反应试剂及条件同步骤(b)。
反应试剂和条件:(a)NH3(aq)，BOP，DIPEA，DCM；(b)吗啡啉，DCM。
另外一些中间体从羧基α-位为Boc保护的氨基酸原料出发制得，合成路线如下，酰胺化条件与前述3-2的合成相同，脱保护条件不同：
从吉尔生化公司购得的化合物3-7在缩合剂BOP、碱DIPEA存在条件下，与氨水发生缩合得到化合物3-8（步骤a）；化合物3-2在三氟醋酸存在下脱除Boc保护基，得到化合物3-9（步骤b）。
反应试剂和条件:(a)NH3(aq),BOP，DIPEA,DCM;(b)TFA,DCM,0℃~室温;
对于吲哚N-上有磺酰基取代的中间体，合成路线如下：
当R1为烷基时，从化合物3-10出发，化合物3-10为从吉尔生化公司购得的Boc-保护的色氨酸甲酯或其盐酸盐。化合物3-10与烷基磺酰氯在二氯甲烷中，以三乙胺作碱，反应得到化合物3-11（步骤a）；化合物3-11在LiOH,THF/MeOH/H2O条件下碱水解得到化合物3-13（步骤b）；化合物3-13在缩合剂BOP、碱DIPEA存在条件下，与氨水发生缩合得到化合物3-14（步骤d）；化合物3-14在三氟醋酸条件下脱除Boc保护基得到化合物3-15（步骤e）。
当R1为芳基时，从化合物3-12出发，化合物3-12为从吉尔生化公司购得的Boc-保护的色氨酸。化合物3-12与芳基磺酰氯在四氢呋喃中，以NaH作碱，反应得到化合物3-13（步骤c）；而后经由上述相同的步骤得到化合物3-15。
反应试剂和条件:(a)烷基磺酰氯，Et3N，DCM；(b)LiOH，THF/H2O/MeOH，室温，2小时；(c)芳基磺酰氯，NaH，THF；(d)NH3(aq)，BOP，DIPEA，DCM；(e)TFA，DCM，0℃~室温；
根据本发明的再一方面，是提供上述化合物或其在药学上可接受的盐作为整合酶抑制剂，在制备治疗由逆转录病毒整合酶介导的疾病的药物中的用途。所述逆转录病毒为HIV、HBV或HCV等。
本发明还提供了一种作为HIV-1整合酶抑制剂的药物组合物，其含有治疗有效量的选自通式Ⅰ和/或通式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种和药学上可接受的载体。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明。
制备实施例
化合物的1H-NMR光谱数据测量使用VarianMercury-300MHz或VarianMercury-400MHz核磁共振，元素分析使用VarioEL测定仪，熔点用Buchi-510毛细管法测定，温度未经校正。红外光谱由Bio-RadFTS-185红外光谱仪测定；质谱EI-MS用FinniganMAT95质谱仪，ESI-MS使用FinniganLCQDeca质谱仪测定。比旋光由P-1030（A012360639）自动旋光仪测定。快速柱层析在硅胶H（10-40μM）上进行。试剂纯化参照PurificationoflaboratoryChemicals;D.D.Perrin;W.L.F.ArmaregoandD.R.PerrinEds.,PergamonPress:Oxiford,1980。
部分化合物的纯化在双系统半制备HPLC上进行。柱子的型号为:VydacC18column(10×250mm)。254nm和365nm双波长紫外检测器。
系统A:使用的溶剂系统为:0.05%三氟醋酸的甲醇溶液/0.05%三氟醋酸的水溶液,在15分钟内梯度由10%到90%,流速为10mL/min。
系统B:使用的溶剂系统为:0.05%三氟醋酸,95%的乙腈的水溶液/0.05%三氟醋酸的水溶液,在15分钟内梯度由10%到90%,流速为10mL/min。
关键中间体2-6的合成：
吡啶-2,3-二甲酸-2-异丙酯(2-2)
化合物2-1吡啶2,3-二酸酐(14.91g，100mmol）加入78ml异丙醇中，加热至回流直至变成均相溶液。该溶液在80℃下回流过夜。冷却至室温，旋干溶剂，乙酸乙酯多次重结晶，得到白色固体化合物2-2(19.22g,92%)（步骤a）.1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.70(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.36–8.31(m,1H),7.62(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),5.26(dt,J=12.6,6.3Hz,1H),1.36(d,J=6.3Hz,6H).
3-羟基甲基-吡啶-2-甲酸异丙酯(2-3)
称取化合物2-2(5.852g,28mmol)，加入SOCl2(30ml)，加热至回流，直至变成均相溶液。继续回流1h.停止反应，旋去SOCl2,以干燥的THF带3次。得到棕黄色油状液体，油泵抽1-2h，直接投下一步反应。往所得棕黄色油状液体中加入40ml干燥的THF，搅拌溶解，冰浴冷却至0℃。称取NaBH4(1.590g,42mmol)，分批加入其中，继续冰浴搅拌1h。停止反应，撤去冰浴，将反应液滴入冰水中。以DCM萃取5次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩得棕红色油状液体化合物2-3(3.729g,68%)（步骤b）.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.46(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),5.42–5.30(m,1H),4.81(s,2H),1.46(d,J=6.3Hz,6H).
3-((N-甲氧羰基甲基-N-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-吡啶-2-羧酸异丙酯(2-4)
化合物2-3(320mg，1.64mmol)，Ts保护的甘氨酸甲酯(399mg,1.64mmol)，三苯基膦(646mg,2.46mmol)溶于7ml干燥的THF，冰浴至0℃。偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）(338μl,2.46mmol)溶于1ml干燥的THF，逐滴加入反应液中，继续冰浴搅拌约30min,撤去冰浴，升温至室温反应4小时。旋干溶剂，油泵抽干，得到红棕色油状液体化合物2-4,（步骤c）直接投下一步反应。
8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(2-5)
上步反应所得红棕色油状液体2-4溶于8ml无水MeOH，冰浴至0℃，CH3ONa(310mg,5.744mmol)溶于4ml无水MeOH，逐滴加入上述溶液中，继续冰浴搅拌约30min,撤去冰浴，升温至室温搅拌3h。停止反应，旋干溶剂，加入1/1的乙酸乙酯/水溶解，分液，取水相。以饱和NaHCO3反萃乙酸乙酯相2次，合并水相。稀盐酸调节水相PH至6-7，二氯甲烷萃取5次，每次萃取时保持水相PH值为6-7.合并二氯甲烷相，干燥，浓缩。得微黄色固体化合物2-5(397mg,100%)(步骤d)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.16(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.61(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,4.4Hz,1H),4.09(s,3H).
5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(2-6)
化合物2-5(1.025g,5.02mmol)溶于50ml二氯甲烷，于室温搅拌，分批加入NBS(894mg,5.02mmol)，于室温搅拌1h.旋干溶剂，柱层析(纯二氯甲烷)得到白色固体化合物2-6(602mg,43%)(步骤f)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.14(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.58(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.03(s,3H).EI-MSm/z:282(M+).
实施例1
N-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-35)
化合物2-5(120mg,0.579mmol)混悬于3ml甲苯，加入对氟苄胺(73μl0.64mmmol)，回流20h.停止加热，冷却至室温，放入冰箱中静置，析出固体，过滤得固体，少量乙醚洗固体，干燥，柱层析(二氯甲烷/甲醇/醋酸=80/1/0.1)得到白色固体化合物LZ-35(141mg,82%)（步骤e）.1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.72(t,J=9.8Hz,2H),7.48(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.26–7.11(m,3H),4.09(s,2H).
实施例2
N-(4-氟-苄基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺2-11a(LZ-36)
化合物LZ-36的合成方法同化合物LZ-35,只是将原料2-5换成2-6，得到白色固体化合物LZ-36(2.03g,81%)(步骤l)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.14(d,J=4.3Hz,1H),8.73–8.66(m,1H),7.90(dd,J=8.6,4.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.04(t,J=8.8Hz,2H),4.61(s,2H).
N-(4-氟-苄基)-5-甲氧羰基-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(2-12a)
化合物LZ-36(800mg,2.13mmol)，Mo(CO)6(1.19g,3.19mmol)，Pd(PPh3)4(246mg,0.213mmol),溶于20mlMeOH,加入DBU(1.08ml,7.44mmol)，氮气保护，置于微波反应器中80℃反应1小时。取出反应管，甲醇稀释，过滤，甲醇洗滤渣，合并滤液，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇/醋酸=100/1/0.1)。得到类白色固体化合物2-11a(668mg,88.3%)(步骤m).1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.20(d,J=4.2Hz,1H),9.08(d,J=8.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,4.1Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),4.59(s,2H),3.58(s,3H).EI-MSm/z:355(M+).
实施例3
N-(4-氟-苄基)-5-羧基-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺2-13a(LZ-37)
化合物2-12(235m,0.66mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水=2/1/1(总32ml)的混合溶剂中，加入LiOH(139mg,3.31mmol),室温搅拌2h.停止反应，旋干溶剂，加水稀释，稀盐酸酸化至PH为2-3，DCM萃取多次，至水相无荧光。合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体化合物LZ-37(96mg,43%)(步骤n)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.71(s,1H),9.16(d,J=21.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.46(s,2H),7.08(t,J=8.6Hz,2H),4.67(s,2H).
5,7-二羧酸甲酯-8-羟基-1,6-二氮杂萘(2-7)
化合物2-7的合成同化合物2-12的合成，只是将原料LZ-36换成2-6（步骤g）。直接投下一步反应。
5-羧基-7-羧酸甲酯-8-羟基-1,6-二氮杂萘(2-8)
化合物2-8的合成同化合物LZ-37的合成，只是将原料2-12a换成2-7(步骤h)。直接投下一步反应。
实施例4
(S)-5-((N-2-(2-氨甲酰基-苯乙基)-胺甲酰基))-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酸甲酯(NLH-35)
化合物(2-8)(96mg,0.39mmol)和中间体D(L-H-Phe-NH2·HCl)(117mg,0.58mmol)溶于5mlDMF，加入DIPEA(192μL,1.16mmol)和HATU(148mg,0.39mmol)，所得溶液与室温搅拌过夜。二氯甲烷稀释，1NHCl洗一次,取有机相，旋干。柱层析(CHCl3:CH3OH=10:1)得黄色固体(94mg,62%)（步骤i）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.84(d,1H,J=7.8Hz),9.13(d,1H,J=4.2Hz),8.58(d,1H,J=7.5Hz),7.65-7.70(m,1H),7.21-7.41(m,5H),6.32(brs,1H),5.64(brs,1H),4.82-4.89(m,1H),4.13(s,3H),3.20-3.36(m,2H);ESI-MSm/z:395.5([M+H]+),417.5([M+Na]+).
实施例5
(S)-5-((N-2-(2-氨甲酰基-苯乙基)-胺甲酰基))-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸2-10a(NLH-36)
化合物(NLH-35)(53mg,0.13mmol)溶于10mLTHF/CH3OH(1/1)，加入1NNaOH(2.7mL,2.69mmol)，所得溶液于室温搅拌过夜。旋干溶剂，加入10mL水，乙酸乙酯洗一次。2NHCl调节水相pH为2~3。过滤得沉淀，甲醇洗沉淀，得白色固体化合物NLH-36(31mg,61%)（步骤j）。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.68-9.84(m,1H),9.07(s,1H),8.17(brs,1H),7.83-7.89(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.15-7.25(m,2H),3.08-3.30(m,2H),2.59-2.65(m,1H);ESI-MSm/z:381.5([M+H]+),379.5([M-1]-).
实施例6
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-苯乙基))-N7-(2-(3-吲哚乙基))-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-30)
化合物NLH-30的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料8-9c换成NLH-35。得到黄色色固体化合物NLH-30(12mg,23%)（步骤k）。1HNMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ9.64-9.67(m,1H),9.09(brs,1H),8.18-8.36(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.07-7.28(m,9H),4.81-4.89(m,1H),3.95(brs,1H),3.61-3.66(m,2H),3.02-3.20(m,4H);ESI-MSm/z:523.2([M+1]+),545.2([M+Na]+).
N7-(4-(N-叔丁氧羰基-)丁基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(2-11b)
化合物2-11b的合成同化合物LZ-36的合成，只是把原料对氟苄胺换成N-Boc-1,4-丁二胺（步骤l）。直接投下一步反应。
N7-(4-(N-叔丁氧羰基-)丁基)-5-羧酸甲酯-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(2-12b)
化合物2-12b的合成同化合物2-12a的合成，只是将原料LZ-36换成2-11b，得到棕色固体化合物2-12b(385mg,60%)(步骤m).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.22(dd,1H,J=7.2Hz,J=2.7Hz),8.99(dd,1H,J=2.7Hz,J=1.2Hz),7.79-7.83(m,1H),4.10(s,3H),3.43-3.50(m,2H),3.15-3.22(m,2H),1.57-1.71(m,4H),1.43(s,9H).
实施例7
N7-(4-(N-叔丁氧羰基-)丁基)-5-羧基-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(NLH-37)
化合物NLH-37的合成同化合物LZ-37的合成，得到淡黄色固体化合物NLH-37(193mg,73%)(步骤n).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.69(d,1H,J=9.3Hz),9.06-9.08(m,1H),7.66-7.71(m,1H),3.41-3.45(m,2H),3.06(t,2H,J=6.6Hz),1.61-1.66(m,2H),1.49-1.56(m,2H),1.34(s,9H);ESI-MSm/z:405.5([M+H]+).
中间体3-3的合成：
步骤(a):化合物3-2的制备
化合物3-1(1.406g,3mmol)溶于30ml二氯甲烷，加入BOP(1.341g,3.03mmol)、DIPEA(0.5mL,3.06mmol)。室温搅拌20分钟，加入25%氨水（1.2ml），继续于室温搅拌1.5小时。停止反应，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，10%NaHSO4洗一次，饱和NaHCO3洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩，得白色固体化合物3-2(1.368g,98%):1HNMR(300MHz,CDCl3-DMSO-d6)δ7.76(d,2H),7.63(m,2H),7.40(t,2H),7.31(dt,2H),6.88(brs,1H),6.35(d,1H,J=7.4Hz),6.04,(brs,1H),5.24(m,IH),4.41(m,2H),4.20-4.23(m,1H),4.15-4.18(m,1H),3.07-3.10(m,2H),1.78-1.88(m,1H),1.65-1.58(m,IH),1.46-1.54(m,2H),1.43(s,9H),1.33-1.42(m,2H).
步骤(b):化合物3-3的制备
545mg3-2溶于8ml二氯甲烷，室温搅拌下加入2mlN-甲基-吗啡啉,室温搅拌过夜。停止反应，二氯甲烷稀释，稀盐酸洗，弃去有机相，水相用1NNaOH调节水相PH为8-9,二氯甲烷萃取3次，合并有机相，柱层析(EA/DCM＝1/1)得到淡黄色固体化合物3-3.(298mg,95%).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.67(s,9H),2.80-2.88(m,1H),3.35-3.41(m,1H),3.71-3.76(m,1H),5.48(brs,1H),7.17(brs,1H),7.23-7.36(m,3H),7.49(s,1H),7.64(d,1H,J=7.5Hz),8.13(d,1H,J=7.5Hz).
中间体3-6的制备：
步骤（a）:化合物3-5的制备：化合物3-5的合成方法同化合物3-2的合成，只是将原料3-1换成化合物3-4，得到白色固体化合物3-5。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.65(s,9H),3.10-3.24(m,2H),4.20(t,1H),4.42-4.44(m,2H),4.54(brs,1H),5.34-5.63(m,2H),7.23-7.67(m,10H),7.75(d,2H,J=7.8Hz),8.13(d,1H,J=8.7Hz).
步骤（b）：化合物3-6的制备：化合物3-6的合成方法同化合物3-3的合成，只是将原料3-2换成化合物3-5，得到白色固体化合物3-6.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.67(s,9H),2.80-2.88(m,1H),3.35-3.41(m,1H),3.71-3.76(m,1H),5.48(brs,1H),7.17(brs,1H),7.23-7.36(m,3H),7.49(s,1H),7.64(d,1H,J=7.5Hz),8.13(d,1H,J=7.5Hz).
实施例8
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(N-(叔丁氧羰基))-3-吲哚乙基))--N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-25)
化合物NLH-25的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37,原料苯丙酰胺换成3-6（步骤o）。HPLC分离，t=7.2min,B%=77%时得到白色固体化合物NLH-25(23mg,42%).1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.56(d,J=9.1Hz,1H),9.06(s,1H),8.01(d,J=7.3Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.45–7.38(m,2H),7.25–7.17(m,1H),7.14–6.98(m,4H),5.05(dd,J=9.5,4.9Hz,1H),4.66(d,J=3.8Hz,2H),3.47–3.40(m,1H),3.24–3.19(m,1H),1.50(s,9H).13CNMR(100MHz,CD3OD):δ176.9,170.8,166.7,163.8(d,1JCF=242.9),157.7,154.8,151.3,143.5,139.3,138.5,136.9,135.9,134.2,133.5(d,2JCF=10.2Hz),132.1,131.0(d,3JCF=8.4Hz),130.3(d,2JCF=12Hz),127.3,126.8,125.8,125.5,123.9,120.5,118.2,116.7,116.4(d,3JCF=7.8Hz),85.1,54.8,43.6,28.8,27.7.ESI-MSm/z:591.1([M+Na]+).
实施例9
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基)-3-吲哚乙基)--N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-26)
12mg化合物NLH-25溶于5ml二氯甲烷，加入2滴水，冰浴下滴加0.5mlTFA，转移至室温反应过夜。停止反应，旋干溶剂，HPLC分离t=6.7min,B%=74%时得到淡黄色固体化合物NLH-26(9mg,79%).1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.21-3.64(m,3H),4.63-4.80(m,3H),6.89(t,1H,J=7.5Hz),7.01(t,1H,J=7.5Hz),7.16-7.29(m,5H),7.46-7.51(m,2H),7.71-7.81(m,2H),9.13-9.15(m,1H),9.60-9.63(m,1H);ESI-MSm/z:527.1([M+1]+);525.1([M-1]-).
实施例10
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(N-(叔丁氧羰基))-3-吲哚乙基))-N7-(4-(N-叔丁氧羰基-)丁基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-33)
化合物NLH-33的合成同化合物NLH-35的合成，只是将原料2-8换成2-13b，原料苯丙酰胺换成化合物3-6，得到淡黄色固体化合物NLH-33(62mg,33%)（步骤o）。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.85(d,1H,J=7.5Hz),9.18(d,1H,J=1.5Hz),7.68-8.12(m,5H),7.24-7.31(m,2H),6.03(brs,1H),4.97(brs,1H),2.81-3.62(m,6H),1.55-1.64(m,13H),1.40(s,9H).ESI-MSm/z:689.9([M+H]+),712.1([M+Na]+),688.2([M-H]-)
实施例11
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-3)-吲哚乙基))-N7-((4-氨基)-丁基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-34)
NLH-34的合成同化合物NLH-26的合成，只是将原料NLH-25换成NLH-33，得到棕色固体化合物NLH-34(23mg,27%).1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.49(d,1H,J=7.5Hz),9.03(brs,1H),7.63-7.71(m,2H),7.29(d,1H,J=8.4Hz),7.15(s,1H),7.02(t,1H,J=8.1Hz),6.89(t,1H,J=7.2Hz),4.86-5.08(m,2H),3.34-3.63(m,4H),2.94-3.29(m,2H),1.73-1.77(m,4H);ESI-MSm/z:490.2([M+1]+),488.2([M-1]-).
中间体3-15a的合成：
步骤(a):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-乙磺酰基)-3-吲哚-3-丙酸甲酯(3-11a)的制备
化合物3-10(318mg,1mmol)溶于10ml无水二氯甲烷,冰冷却至0度，加入三乙胺(209μl,1.5mmol),分批加入乙基磺酰氯(142μl,1.5mmol),继续于0度搅拌过夜。停止反应，冰浴下加入甲醇淬灭，旋干溶剂。二氯甲烷稀释，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝60/1)。得到白色固体化合物3-11a(134mg,33%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.39–7.27(m,2H),7.24(s,1H),5.09(s,1H),4.67(s,1H),3.70(s,3H),3.31–3.12(m,4H),1.43(s,9H),1.18(t,J=7.4Hz,3H).
步骤(b):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-乙磺酰基)-3-吲哚-3-丙酸(3-13a)的制备
化合物3-13a的合成方法同化合物2-8的合成,只是将原料2-7换成3-11a，得到白色固体化合物3-13a(178mg,100%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.39–7.28(m,3H),5.06(s,1H),4.67(s,1H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),3.27(q,J=7.3Hz,3H),1.43(s,9H),1.17(t,J=7.4Hz,4H).
步骤(d):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-乙磺酰基)-3-吲哚-3-丙酰胺(3-14a)的制备
化合物3-14a的合成方法同化合物3-2的合成，只是将原料3-1换成3-13，得到白色固体化合物3-14a(177mg,100%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=7.1Hz,1H),7.43–7.28(m,3H),5.94(s,1H),5.42(s,1H),5.11(s,1H),4.50(s,1H),3.26(m,4H),1.41(s,9H),1.20(t,J=7.4Hz,3H).ESI-MSm/z:395(M+).
步骤(e):2-氨基-(N-1-乙磺酰基)-3-吲哚-3-丙酰胺(3-15a)的制备
化合物3-15a的合成方法同化合物NLH-26的合成，只是将原料NLH-25换成3-14a，得到无色油状液体化合物3-15a(110mg,83%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.44–7.32(m,2H),4.20–4.13(m,1H),3.43(dd,J=14.8,7.4Hz,2H),3.39–3.33(m,1H),3.26(d,J=8.1Hz,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H).EI-MSm/z:341(M+).
实施例12
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(N-(乙磺酰基))-3-吲哚乙基))-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(LZ-39)
化合物LZ-39的合成方法同化合物NLH-35的合成，只是将原料2-8换成LZ-37，原料苯丙酰胺换成化合物3-15a，HPLC分离。方法:0min:90%A(水),10%B(乙腈);1min:40%A,60%B;15min:20%A,80%B;16min:10%A,90%B.tR=6.3min,B%=68%。得到白色固体化合物LZ-39(66mg,45%).1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.67(s,1H),9.05(s,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=8.6Hz,4H),7.51(s,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.07–6.98(m,2H),4.79(s,2H),4.21–4.13(m,1H),3.43(dd,J=14.7,7.3Hz,3H),3.26(d,J=8.7Hz,2H),1.18(t,J=7.4Hz,3H).ESI-MS:m/z619[M+H]+,617[M-H]-.
中间体3-15b的合成：
步骤(a):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-甲磺酰基)-3-吲哚-3-丙酸甲酯(3-11b)的制备
化合物3-11b的合成方法同化合物3-11a的合成.只是将原料乙基磺酰氯换成甲基磺酰氯。得到白色固体化合物3-11b(100mg,71%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.35(m,2H),7.24(s,1H),5.11(d,J=8.0Hz,1H),4.66(dd,J=12.8,5.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.31(dd,J=14.0,5.5Hz,1H),3.17(dd,J=13.7,5.0Hz,1H),3.04(s,3H),1.43(s,9H).
步骤(b):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-甲磺酰基)-3-吲哚-3-丙酸(3-13b)的制备
a.化合物3-13b的合成方法同化合物2-8的合成,只是将原料2-7换成3-11b，得到白色固体化合物3-13b(100mg,100%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.39–7.28(m,3H),5.06(s,1H),4.67(s,1H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),3.27(s,3H),1.43(s,9H).
步骤(d):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-甲磺酰基)-3-吲哚-3-丙酰胺(3-14b)的制备
化合物3-14b的合成方法同化合物3-2的合成。只是将原料3-1换成3-13b。得到无色油状化合物3-14b(112mg,100%)。
步骤(e):2-氨基-(N-1-甲磺酰基)-3-吲哚-3-丙酰胺(3-15b)的制备
化合物3-15b的合成方法同化合物NLH-26的合成,只是将原料NLH-25换成3-14b。得到无色油状化合物3(88mg,99%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.88(dd,J=7.2,1.1Hz,1H),7.73(dd,J=7.0,1.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.38–7.27(m,2H),3.70–3.63(m,1H),3.21–3.07(m,4H),2.96(dd,J=14.0,7.7Hz,1H).
实施例13
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(N-(甲磺酰基))-3-吲哚乙基))-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(LZ-38)
化合物LZ-38的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37,原料苯丙酰胺换成3-15b。tR=9.0min,B%=75%,得到白色固体化合物LZ-38(32mg,42%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.10(d,J=9.1Hz,1H),9.23(d,J=4.2Hz,1H),7.93(dd,J=8.8,3.5Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.29(s,1H),7.17(dd,J=18.5,7.1Hz,2H),6.93(t,J=8.9Hz,2H),4.95(t,J=8.1Hz,1H),4.60(d,J=5.3Hz,2H),3.31(d,J=6.3Hz,2H),2.91(s,3H).ESI-MS:m/z603[M-H]-.
中间体3-15c的合成：
步骤(a):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-对甲苯磺酰基)-3-吲哚-3-丙酸3-13c的制备
Boc-Trp-OH(457mg,1.5mmol)溶于10mDMF冰浴冷却至0℃，NaH(123mg,3.08mmol)分批加入其中，转入室温反应1小时。对甲苯磺酰氯(300mg,1.57mmol)分批加入反应液中，室温搅拌过夜。停止反应，旋干溶剂，加水溶解，稀盐酸酸化至PH2-3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩，柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝100/1)，得到白色固体化合物3-13c(309mg,44%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.21(t,J=8.4Hz,4H),5.04(d,J=7.7Hz,1H),4.66(s,1H),3.36-3.26(m,1H),3.22-3.12(m,1H),2.31(s,3H),1.43(s,9H).EI-MSm/z:458(M+).
步骤(b):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-对甲苯磺酰基)-3-吲哚-3-丙酰胺3-14c的制备
化合物3-14c的合成方法同化合物3-2的合成。只是将原料3-1换成3-13c。得到白色固体化合物3-14c(177mg,100%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,2H),7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.37-7.27(m,2H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),5.75(s,1H),5.31(s,1H),5.08(s,1H),4.43(d,J=3.5Hz,1H),3.17(s,2H),2.33(s,3H),1.42(s,9H).
步骤(c):2-氨基-(N-1-对甲苯磺酰基)-3-吲哚-3-丙酰胺3-15c的制备
化合物3-15c的合成方法同化合物NLH-26的合成。只是将原料NLH-25换成3-14c。得到无色油状化合物3-15c(140mg,99%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=7.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.34–7.19(m,4H),3.60(t,J=6.7Hz,1H),3.10(dd,J=14.3,5.4Hz,1H),2.96–2.85(m,1H),2.32(s,3H).EI-MSm/z:357(M+).
实施例14
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(N-(对甲苯磺酰基))-3-吲哚乙基))-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(LZ-40)
化合物LZ-40的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37，原料苯丙酰胺换成3-15c。tR=7.8min,B%=72%，得到白色固体化合物LZ-40(52mg,47%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.83(d,J=7.6Hz,1H),9.15(s,1H),8.62(d,J=59.7Hz,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.60(dd,J=33.3,25.4Hz,4H),7.31(s,2H),7.15-6.92(m,4H),6.42(s,1H),4.97(s,1H),4.63(s,2H),3.32(d,J=9.6Hz,2H),2.23(s,3H).ESI-MS:m/z681.2[M+H]+.
中间体3-15d的合成：
步骤(a):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-(4-氟-苯磺酰基))-3-吲哚-3-丙酸3-13d的制备
化合物3-13d的合成方法同化合物3-13c的合成。只是将原料对甲苯磺酰氯换成对氟苯磺酰氯。得到白色固体化合物3-13d(373mg,54%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92–7.77(m,3H),7.51(d,J=7.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(dd,J=13.6,6.0Hz,2H),7.05(t,J=8.5Hz,2H),4.34(t,J=7.0Hz,1H),3.11(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),2.98(dd,J=13.7,6.8Hz,1H),1.32(s,9H).
步骤(b):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-(4-氟-苯磺酰基))-3-吲哚-3-丙酰胺3-14d的制备
化合物3-14d的合成方法同化合物3-2的合成。只是将原料3-1换成3-13d。得到白色固体化合物3-14d(236mg,98%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92–7.77(m,3H),7.51(d,J=7.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(dd,J=13.6,6.0Hz,2H),7.05(t,J=8.5Hz,2H),4.34(t,J=7.0Hz,1H),3.11(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),2.98(dd,J=13.7,6.8Hz,1H),1.32(s,9H).
步骤(c):2-氨基-(N-1-(4-氟-苯磺酰基))-3-吲哚-3-丙酰胺3-15d的制备
化合物3-15d的合成方法同化合物NLH-26的合成。只是将原料NLH-25换成3-14d。得到白色固体化合物3-15d(151mg,87%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.00-7.92(m,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.27(ddd,J=17.5,15.4,8.0Hz,4H),3.62(t,J=6.6Hz,1H),3.10(dd,J=14.1,6.5Hz,1H),2.93(dd,J=14.5,6.5Hz,1H).
实施例15
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(N-(4-氟-苯磺酰基))-3-吲哚乙基))-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(LZ-41)
化合物LZ-41的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37，原料苯丙酰胺换成3-15d。tR=7.8min,B%=71%，得到白色固体化合物LZ-41(56mg,45%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),9.25(s,1H),8.62(d,J=59.7Hz,2H),7.92–7.34(m,8H),7.18–6.89(m,4H),4.95(s,1H),4.63(s,2H),3.17(d,J=28.1Hz,2H).ESI-MS:m/z685.3[M+H]+.
中间体3-16e的合成：
步骤(a):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-(4-甲氧基-苯磺酰基))-3-吲哚-3-丙酸3-13e的制备
化合物3-13e的合成方法同化合物3-13c的合成。只是将原料对甲苯磺酰氯换成对甲氧基苯磺酰氯。得到白色固体化合物3-13e(364mg,52%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.32-7.25(m,1H),7.20(t,J=7.4Hz,1H),6.84(d,J=9.0Hz,2H),5.11(s,1H),4.65(s,1H),3.74(s,3H),3.29(d,J=4.9Hz,1H),3.20(d,J=5.6Hz,1H),1.42(s,9H).EI-MSm/z:474(M+)
步骤(b):2-(N-(叔丁氧羰基))-(N-1-(4-甲氧基-苯磺酰基))-3-吲哚-3-丙酰胺3-14e的制备
化合物3-14e的合成方法同化合物3-2的合成。只是将原料3-1换成3-13e。得到白色固体化合物3-14e(262mg,82%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,2H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),5.83(s,1H),5.43(s,1H),5.11(d,J=6.5Hz,1H),4.45(d,J=7.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.16(d,J=4.7Hz,2H),1.41(s,9H).
步骤(c):2-氨基-(N-1-(4-甲氧基-苯磺酰基))-3-吲哚-3-丙酰胺3-15e的制备
化合物3-15e的合成方法同化合物NLH-26的合成。只是将原料NLH-25换成3-14e。得到白色固体化合物3-15e(203mg,100%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,2H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.26(dt,J=21.6,7.4Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.62(t,J=6.7Hz,1H),3.11(dd,J=14.1,6.4Hz,1H),2.92(dd,J=14.2,7.1Hz,1H).
实施例16
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(N-(4-甲氧基-苯磺酰基))-3-吲哚乙基))-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(LZ-42)
化合物LZ-42的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37，原料苯丙酰胺换成3-15e。tR=7.3min,B%=68%，得到白色固体化合物LZ-42(65mg,43%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.83(d,J=7.6Hz,1H),9.15(s,1H),8.62(d,J=59.7Hz,2H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.60(dd,J=33.3,25.4Hz,5H),7.31(s,2H),7.15–6.92(m,4H),6.42(s,1H),5.98(s,1H),4.97(s,1H),4.63(s,2H),4.23(s,3H),3.32(d,J=9.6Hz,2H).ESI-MS:m/z695.1[M-H]-.
实施例17
(S)-N5-(1-(1-氨甲酰基-5-(N-叔丁氧羰基))-戊基)-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-27)
化合物NLH-27的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37，原料苯丙酰胺换成3-3，得到类白色固体化合物NLH-27。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.61(m,1H),8.98(s,1H),7.46-7.55(m,3H),7.01(t,2H,J=8.7Hz),4.72-4.84(m,2H),4.52(s,1H),3.02(t,2H,J=8.4Hz),1.85-2.05(m,2H),1.26-1.51(m,13H);ESI-MSm/z:591.1([M+Na]+).
实施例18
(S)-N5-(1-(1-氨甲酰基-5-氨基-戊基)-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-28)
化合物NLH-28的合成方法同化合物NLH-26的合成。只是将原料NLH-25换成NLH-27。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.77(dd,1H,J=7.5Hz,J=1.2Hz),9.03-9.05(m,1H),7.62(q,1H),7.31-7.36(m,2H),6.95(t,2H,J=8.7Hz),2.83(t,2H,J=6.3Hz),1.60-1.91(m,4H),1.39-1.45(m,2H);ESI-MSm/z:469.2([M+1]+).
中间体D为直接从吉尔生化购买的苯丙酰胺盐酸盐(H-Phe-NH2.HCl)。
实施例19
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基)-苯乙基)-N7-(4-(N-叔丁氧羰基)-丁基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-31)
化合物NLH-31的合成同化合物NLH-35的合成，只是将原料2-8换成3-13b，得到棕色固体化合物NLH-31(36mg,36%).1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.52(d,1H,J=5.1Hz),8.92(s,1H),7.66(brs,1H),7.41(d,2H,J=7.2Hz),7.11-7.22(m,3H),4.93-4.98(m,2H),3.60-3.65(m,1H),3.37-3.43(m,2H),3.13-3.20(m,2H),1.73-1.80(m,2H),1.61-1.71(m,2H),1.40(s,9H).ESI-MSm/z:550.9([M+H]+),572.9([M+Na]+).
实施例20
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基)-苯乙基)-N7-(4-(N-氨基-丁基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-32)
化合物NLH-32的合成同中间体NLH-26的合成，只是将原料NLH-25换成NLH-31,得到棕色固体化合物NLH-32(42mg,38%).1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.50(d,1H,J=7.8Hz),8.90(d,1H,J=2.7Hz),7.60-7.64(m,1H),7.41(d,2H,J=7.2Hz),7.13-7.26(m,3H),4.95-5.00(m,2H),3.49-3.61(m,2H),3.05-3.20(m,1H),2.88-2.90(m,2H),1.77-1.88(m,4H);ESI-MSm/z:451.1([M+1]+)
中间体3-9a的合成：
步骤(a):化合物3-8a的制备
化合物3-8a的合成方法同化合物3-2的合成。只是将原料3-1换成3-7a。得到白色固体化合物3-8a(126mg,97%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),4.34(s,1H),3.09(s,2H),1.34(s,9H).
步骤(b):中间体3-9a的制备
化合物3-9a的合成方法同化合物NLH-26的合成。只是将原料NLH-25换成3-8a。得到无色油状化合物3-9a(94mg,87%)，直接投下一步反应。
实施例21
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(5-氯-吲哚)-3-乙基)-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(LZ-43)
化合物LZ-43的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37，原料苯丙酰胺换成3-9a。tR=7.3min,B%=68%，得到白色固体化合物LZ-43(23mg,41%)。1HNMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ9.69(d,1H,J=9.0Hz),9.05(d,1H,J=2.7Hz),7.60-7.64(m,1H),7.50(d,1H,J=8.1Hz),7.26-7.34(m,3H),6.89-7.00(m,5H),4.90(t,1H,J=7.2Hz),4.51-4.65(m,2H),3.21-3.26(m,1H);ESI-MSm/z:559.2([M-H]-,561.1[M+H]+).
中间体3-9b的合成：
步骤(a):化合物3-8b的制备
化合物3-8b的合成方法同化合物3-2的合成。只是将原料3-1换成3-7b得到白色固体化合物3-8b(132mg,97%).直接投下一步反应。
步骤(b):化合物3-9b的制备
化合物3-9b的合成方法同化合物NLH-26的合成。只是将原料NLH-25换成3-8b。得到无色油状化合物3-9b(94mg,92%)。直接投下一步反应。
实施例22
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(5-氟-吲哚)-3-乙基)--N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(LZ-44).
化合物LZ-44的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37，原料苯丙酰胺换成3-9b。tR=7.4min,B%=68%，得到白色固体化合物LZ-43(23mg,41%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.57(d,J=8.8Hz,1H),9.06(s,1H),7.75(dd,J=9.6,4.3Hz,1H),7.56(dd,J=6.9,3.0Hz,1H),7.43(dd,J=9.1,5.2Hz,2H),7.30(dd,J=10.6,2.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(t,J=8.6Hz,2H),6.76(t,J=9.4Hz,1H),5.00-4.96(m,1H),4.68(d,J=7.3Hz,2H),3.42(dd,J=15.1,5.3Hz,1H),3.26-3.18(m,1H).ESI-MSm/z:543.2([M-H]-),545.1([M+H]+).
中间体3-9c的合成：
步骤(a):化合物3-8c的制备
化合物3-8c的合成方法同化合物a3-2的合成。只是将原料3-1换成3-7c.得到白色固体化合物3-8c(126mg,97%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.11(s,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),4.37-4.27(m,1H),3.23(dd,J=14.5,5.5Hz,1H),3.01(dd,J=15.0,8.1Hz,1H),1.35(s,9H).
步骤(b):化合物3-9c的制备
化合物3-9c的合成方法同化合物NLH-26的合成。只是将原料NLH-25换成3-8c。得到无色油状化合物3-9c(94mg,87%)，直接投下一步反应。
实施例23
(S)-N5-(2-(2-氨甲酰基-(6-氯-吲哚)-3-乙基)-N7-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-5,7-二甲酰胺(NLH-29).
化合物NLH-29的合成方法同化合物NLH-35的合成。只是将原料2-8换成LZ-37，原料苯丙酰胺换成3-9c。tR=7.3min,B%=68%，得到白色固体化合物NLH-29(23mg,41%)。1HNMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ9.69(d,1H,J=9.0Hz),9.05(d,1H,J=2.7Hz),7.60-7.64(m,1H),7.50(d,1H,J=8.1Hz),7.26-7.34(m,3H),6.89-7.00(m,5H),4.90(t,1H,J=7.2Hz),4.51-4.65(m,2H),3.21-3.26(m,1H);ESI-MSm/z:559.2([M-H]-.
实施例24
N7-(4-氟-苄基)-5-(4-氟苯基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-45)
称取化合物LZ-36(100mg,0.266mmol,1.0eq),对氟苯硼酸(45mg,0.319mmol,1.2eq),Na2CO3(57mg,0.532mmol,2.0eq),Pd(PPh3)4(16mg,0.013mmol,0.05eq)溶于DMF/THF/H2O(1ml/1ml/1ml),氮气保护，于微波反应器中反应，T=130℃,t＝1h。停止反应，过滤除去滤渣，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH=120/1得到白色固体化合物LZ-45.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ13.33(s,1H),9.21(d,J=3.3Hz,1H),8.26-8.17(m,2H),7.58(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),7.36(dd,J=8.3,5.4Hz,2H),7.24-7.19(m,2H),7.05(t,J=8.7Hz,2H),4.68(d,J=6.4Hz,2H).EI-MSm/z:391(M+).
实施例25
N7-(4-氟-苄基)-5-(4-(氨甲基-)苯基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-46)
化合物LZ-46的合成步骤同化合物LZ-45,只是将原料对氟苯硼酸换成对胺甲基苯硼酸，得到淡棕色固体化合物LZ-46.1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.12(d,J=5.1Hz,1H),8.47(d,J=8.3Hz,1H),7.77(t,J=7.8Hz,3H),7.65(d,J=7.6Hz,2H),7.46–7.38(m,2H),7.05(t,J=8.7Hz,2H),4.63(s,2H),4.24(s,2H).EI-MSm/z:402(M+).
实施例26
N7-(4-氟-苄基)-5-苯基-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-47)
化合物LZ-47的合成步骤同化合物LZ-45，只是将原料对氟苯硼酸换成苯硼酸，得到白色固体化合物LZ-47.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.21(d,J=3.3Hz,1H),8.44(t,J=5.9Hz,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),7.58(m,3H),7.36(dd,J=8.3,5.4Hz,2H),7.24-7.19(m,2H),7.05(t,J=8.7Hz,2H),4.68(d,J=6.4Hz,2H).ESI-MSm/z:374.2([M+H])+.
实施例27
N7-(4-氟-苄基)-5-(3-氟苯基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-48)
化合物LZ-48的合成步骤同化合物LZ-45，只是将原料对氟苯硼酸换成间氟苯硼酸，得到白色固体化合物LZ-48.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ13.37(s,1H),9.20(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.37(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.00(d,J=7.3Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.40–7.36(m,2H),7.04(dd,J=12.0,5.4Hz,2H),4.68(d,J=6.3Hz,2H).
实施例28
N7-(4-氟-苄基)-5-(3,4-二氟苯基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-49)
化合物LZ-49的合成步骤同化合物LZ-45，只是将原料对氟苯硼酸换成3,4-二氟苯硼酸，得到白色固体化合物LZ-49.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ13.40(s,1H),9.21(d,J=3.8Hz,1H),8.35(d,J=8.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.41-7.29(m,4H),7.05(t,J=8.6Hz,2H),4.68(d,J=6.3Hz,2H).
实施例29
N7-(4-氟-苄基)-5-(4-氯苯基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-50)
化合物LZ-50的合成步骤同化合物LZ-45，只是将原料对氟苯硼酸换成对氯苯硼酸，得到淡黄色固体化合物LZ-50.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ13.60(s,1H),9.49(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),7.81–7.72(m,4H),7.63–7.56(m,2H),7.55–7.43(m,2H),4.90(d,J=13.8Hz,2H).
实施例30
N7-(4-氟-苄基)-5-((4-甲氧基)-苯基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-51)
化合物LZ-51的合成步骤同化合物LZ-45，只是将原料对氟苯硼酸换成对甲氧基苯硼酸，得到类白色固体化合物LZ-51.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ13.23(s,1H),9.18(d,J=4.2Hz,1H),8.40(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.36(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.10-7.00(m,4H),4.67(d,J=6.4Hz,2H),3.90(s,3H).
实施例31
N7-(4-氟-苄基)-5-((4-羟基)-苯基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-甲酰胺(LZ-52)
化合物LZ-52的合成步骤同化合物LZ-45，只是将原料对氟苯硼酸换成对羟基苯硼酸.HPLC分离,t=5.8min,B%=90%时得到棕色固体化合物LZ-52.1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.57(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=12.8Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.42(dd,J=8.6,5.9Hz,2H),7.05(t,J=8.5Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,2H),4.63(s,2H).ESI-MSm/z:390.2([M+H])+.
生物学活性的试验实施例
生物试剂、化学试剂和酶
所有待测样品溶解于DMSO中，贮液浓度为10mM，储存条件为：-20°C。进一步的稀释仍以DMSO为溶剂。用于纯化整合酶的表达系统由美国NIH，LaboratoryofMolecularBiology的Dr.RobertCraigie惠赠。用于整合酶催化活性测试的寡聚核苷酸于USCNorrisCancerCenter的微量测序核心设施上合成。γ[32P]-ATP购自PerkinElmer(Waltham,MA)。
制备寡聚核苷酸底物
整合酶催化活性测试用到一条21’聚体上行链:(5’-GTGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3’)和一条21’聚体下行链:(5’-ACTGCTAGAGATTTTCCACAC-3’)。将上行链的5’端通过T4多聚核苷酶以[32P]-ATP标记。将标记的和未标记的核苷酸混合物于95°C孵化15分钟，使酶失活，然后加入1.5mol过量的下行链。缓慢冷却至室温退火。于离心机(Spin-25mini-column,USAScientific,Ocala,FL)上离心，除去未结合的游离物质。
1.化合物对整合酶二聚化抑制活性以及对整合酶-LEDGF/p75结合抑制活性的测试结果。
LEDGF/p75-INAlphaScreenassay依据Perkin-Elmer,Benelux公司操作手册所述方法进行。将贮存液于384孔板上稀释，每孔终体积为25μl。缓冲溶液由25mMTris-HCl(pH7.4),150mMNaCl,1mMMgCl2,0.01%(v/v)Tween-20和0.1%(w/v)小牛血清蛋白配制而成。将待测样品配成从0.1μM到100μM不等的梯度浓度，不同浓度的待测样品加入孔中与His6-标记的整合酶(终浓度300nM)于4℃孵化30分钟。随后加入100nM的Flag-LEDGF/p75，于4°C继续孵化一个小时。接着加入5μlNi螯合物包裹的受体磁珠和5μl抗-Flag的供体磁珠，使两种磁珠的终浓度均为20μg/ml。蛋白和磁珠的混合物于30°C孵化1小时，使二者充分结合。尽可能的避免光直接照射，以EnVisionplatereader(Perkin-Elmer)观察和检测受体磁珠的发射光，应用EnVision管理软件进行数据分析。
整合酶二聚化活性测试采用方法，在OptiWell384-孔微孔板（购自PerkinElmer公司）上进行，每孔终体积为25μl。抑制剂和整合酶的母液在测试缓冲液中都被稀释5倍(150mMNaCl，25mMTris-HClpH7.3，1mMMgCl2，1mMDTT,0.1%(v/v)Tween-20and0.1%(w/v)0.1%牛血清白蛋白)。首先，5μl抑制剂用移液枪加到384孔板的微孔里，然后加入5μlGST-标记的整合酶和5μl6xHis-标记的整合酶母液，微孔板密闭于4°C孵化3小时，让二聚化过程达到平衡。然后，加入10μl谷胱甘肽包裹的供体磁珠和Ni2+包裹的受体磁珠混合液（购自PerkinElmer公司）。这样，每一微孔的终体积为25μl，每一种磁珠的终浓度为10μg/mL，每一种整合酶蛋白的浓度为30nM。然后，微孔板于室温下再孵化2小时，用MultilabelReader(购自Perkin-Elmer公司)在AlphaScreen模式下读取信号(用680nm激发，在615nm检测荧光信号)。抑制整合酶二聚的化合物将改变磁珠交联的程度和相伴随的输出信号。信号减弱的程度（以抑制率%表示）直接与小分子的抑制活性相关。
表1.化合物对整合酶二聚化的抑制活性以及对IN-LEDGF/p75结合的抑制活性
表1中列出的活性数据显示，本发明的代表性化合物LZ-35,LZ-37对整合酶二聚化以及整合酶与LEDGF/p75的结合过程都具有良好的抑制剂活性。其中LZ-35对整合酶二聚化和IN-LEDGF/p75的结合过程的抑制活性分别为0.27μM和0.09μM。结构通式Ⅱ代表的化合物中，当5-位连接取代的苯环时，化合物对以上两个过程的抑制活性较好，如LZ-48对整合酶
二聚化和整合酶与LEDGF/p75的结合过程的抑制活性分别为0.84μM，0.45μM。
2.NLH系列化合物对整合酶活性位点催化3’-加工和链转移抑制活性测试结果。
重组的野生型HIV-1整合酶贮存液(配制成终浓度为200nM)、待测样品、缓冲溶液(50mMNaCl,ImMHEPES,pH7.5,50μMEDTA,50μM乙二硫醇,10%甘油(w/v),7.5mMMnCl2,0.1mg/mL小牛血清蛋白,10mM2-巯基乙醇,10%DMSO,和25mMMOPS,pH7.2)于30°C孵育30分钟。加入20nM5’-端被32P标记的线性21’聚体核苷酸底物,于30°C继续孵育1小时。加入等体积(16μL)的载液染料(98%去离子的DMF,10mMEDTA,0.025%二甲苯蓝,0.025%溴苯酚蓝)来淬灭反应。一部分溶液(7μL)于变性的20%聚丙烯酰胺凝胶(0.09Mtris-硼酸盐pH8.3,2mMEDTA,20%丙烯酰胺,8M脲)中电泳。待胶干后，将其放入PhosphorImager暗盒中观察，用Typhoon8610VariableModeImager(AmershamBiosciences)进行结果分析，用ImageQuant5.2计数。药物对酶的抑制率(%I)通过如下方程式计算：%I=100*[1-(D-C)/(N-C)]。其中，C、N、D分别代表3’-加工产物或者链转移产物中的DNA数目、DNA与IN的复合物数目、以及整合酶与抑制剂的复合物数目。以抑制剂浓度的Log值对抑制率作图得到对酶抑制率为50%时药物的浓度即IC50值。以Merk公司报道的化合物L-870,810作对照化合物。
化合物L-870,810结构
表2.NLH系列化合物对整合酶3’-加工和链转移的抑制活性
表2中列出的活性数据显示，本发明的代表性化合物基本上都对链转移过程有很好的抑制活性，大部分对整合酶3’-加工过程有良好的抑制活性。其中化合物NLH-29对3’-加工和链转移过程的抑制活性分别为2μM，0.4μM，对链转移的抑制活性与对照化合物L-870,810相当，对3’-加工的抑制活性优于对照化合物L-870,810。
3.化合物的细胞内抗HIV-1病毒活性测试结果。
材料和方法
(Ⅰ)测定药物和化合物
阳性对照化合物叠氮胸苷(3’-Azido-3’-deoxythymidine，AZT)购自Sigma公司。待测样品溶解于DMSO中，贮存液浓度为2.5mg/ml，储存条件为：4℃；AZT溶解于RPMI-1640完全培养基中，0.22μm滤膜过滤除菌，分装后-20℃保存。
(Ⅱ)试剂和溶液
i.试剂
HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸)、MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)、DMF(N,N’-二甲基甲酰胺)、青霉素（Penicillin）、硫酸链霉素（Streptomycinsulfate）、谷氨酰胺(Glutamine)均购自Sigma公司；2－巯基乙醇(2－ME，2-Mercaptoethanol)为Bio-Rad公司产品。RPMI－1640和胎牛血清为Gibco公司产品。
ii培养基
RPMI-1640完全培养基，含有10%胎牛血清,2mML-谷氨酰胺，10mMHEPES，50μM2-巯基乙醇，100,000IU青霉素，100μg/ml链霉素。
(Ⅲ)细胞和病毒
人T淋巴细胞系C8166、HIV-1实验株HIV-1IIIB均由英国MedicalResearchCouncil,AIDSReagentProject惠赠。所有细胞和病毒均以含10％胎牛血清的RPMI-1640完全培养基进行培养。按常规方法制备HIV-1IIIB，滴定并计算出病毒的TCID50。病毒贮存液分装后，置-70℃保存。细胞和病毒按常规方法冻存和复苏。
(Ⅳ)HIV-1感染性滴定
HIV-1IIIB按Johnson＆Byington（1990）所述方法改良进行滴定，简述如下：将HIV-1贮存液在96孔板上作4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50μl，每孔终体积为200μl。37℃,5%CO2培养。第3天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100μl，第7天在倒置显微镜下观察每孔中HIV-1诱导的细胞病变效应（CytopathicEffect,CPE）,以每孔是否有合胞体（Syncytium）的形成确定；按Reed＆Muench方法计算病毒的TCID50（50％TissueCultureInfectionDose）。
(Ⅴ)对C8166细胞的毒性实验
4×105/mlC8166细胞悬液100μl与不同的待测药物溶液混合，设3个重复孔。同时设置不含药物的对照孔,37℃,5%CO2培养3天，采用MTT比色法检测细胞毒性。ELx800酶标仪测定OD值，测定波长为595nm，参考波长为630nm。计算得到CC50值（50％CytotoxicConcentration），即对50%的正常T淋巴细胞系C8166产生毒性时的药物浓度。
(Ⅵ)对HIV-1IIIB致细胞病变(CPE)的抑制实验
将8×105/mlC8166细胞50μl/孔接种到含有100μl/孔梯度倍比稀释药物的96孔细胞培养板上，然后加入50μl的HIV-1IIIB稀释上清，1300TCID50/孔。设3个重复孔。同时设置不含药物的正常细胞对照孔。AZT为阳性药物对照。37℃,5%CO2培养3天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体的形成。EC50(50％EffectiveConcentration)为抑制合胞体形成50％时的药物浓度。
表3.化合物体外细胞毒性和抗HIV-1活性初筛结果
表2中列出的活性数据显示，本发明的代表性化合物LZ-35,LZ-38，LZ-39，LZ-40，LZ-43，LZ-44，NLH-25，NLH-26，NLH-28，NLH-27，NLH-29具有较好的体外抗HIV-1IIIB活性，治疗指数分别为581.86-1184.43，512.84-1980.72，207.26-629.84，451.56-495.32，>1754.39，342.28-450.46，435.33-529.34，>1550.39，247.34-348.46，118.82，7956.44-8619.69。其中，LZ-35，LZ-44，NLH-25，NLH-27体外对C8166细胞具有一定的毒性，其CC50在10.873-82.713μg/ml之间。化合物LZ-36，NLH-33具有一定的体外抗HIV-1IIIB活性，其治疗指数分别为40.59-46.30，10.48-20.73。尤其值得一提的是化合物NLH-29，EC50在0.01-0.016μg/ml之间，CC50在27.303-137.915μg/ml之间，抗病毒活性强，毒性小，治疗指数达到7956.44-8619.69，值得进一步的研究。
综上所述，本发明的许多代表性化合物都表现出了对整合酶的多重位点和多过程的良好抑制活性，包括抑制整合酶的3’-加工，链转移，二聚化，与LEDGF/p75的结合过程等。其中，许多化合物在细胞水平试验上也表现出了非常不错的抗HIV-1ⅢB病毒活性。
因此，本发明化合物为强效的HIV-1整合酶抑制剂，有望发展为包括HIV-1整合酶在内的逆病毒整合酶介导的疾病的治疗药物。

Claims (7)

1.一类由通式II所示的3-羟基-4,5-骈环-6-取代-吡啶类化合物或其药学上可接受的盐
其中，
X为N或O，其中，当X为O时，R1不存在；
L为键、C1-C6亚烷基或C2-C6不饱和亚烃基；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C6-C12芳基、未取代或取代的C4-C10杂芳基、或者未取代或取代的C3-C10杂环基，所述杂环包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基为卤素、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；
R4为未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-C12芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-C10杂芳基、或者其中，所述取代基为卤素、羟基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、未取代或氨基取代的C1-C4烷基、或者C1-C4烷氧基；
其中，T为键、C1-C6亚烷基、或C2-C6不饱和亚烃基；R5为未取代或由卤素取代的C2-C8不饱和烃基、未取代或由卤素取代的C6-C12芳基、未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C4-C10杂芳基、未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C3-C10杂环基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1-C4烷基磺酰基；或者，未取代或由卤素、羟基、氨基、-CF3、-CN、-NO2、甲基、或者甲氧基取代的苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
在通式Ⅱ中，
X为N、O，其中，当X为O时，R1不存在；
L为键或C1-C4亚烷基；
R1为氢、C1-C4烷基；
R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、未取代或取代的C4-C8杂芳基、未取代或取代的C3-C8杂环基，所述杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基为卤素、硝基、羟基、氰基、三氟甲基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；
R4为未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-C10芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-C8杂芳基、或其中，所述取代基为卤素、羟基、-CF3、-CN、-NO2、羧基、未取代或氨基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；其中，T为C1-C4亚烷基；R5为未取代或由卤素取代的C1-C6烷基；未取代或由卤素取代的C6-C10芳基；未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C4-C8杂芳基；未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的C3-C8杂环基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1-C4烷基磺酰基；或者，未取代或由卤素、羟基、氨基、-CF3、-CN、-NO2、甲基、或甲氧基取代的苯磺酰基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
在通式Ⅱ中，
X为N；
L为键或C1-C4亚烷基；
R1为氢；
R2为氢、羟基、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的吲哚基；所述取代基为卤素、或未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；
R4为未取代或被1-3个各自独立的卤素、羟基、甲氧基、氨基甲基取代的苯基；或者其中，T为C1-C4亚烷基；R5为未取代或由卤素取代的C1-C4烷基；未取代或由卤素取代的苯基；未取代或者由卤素或叔丁氧羰基取代的吲哚基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1-C4烷基磺酰基；或者，未取代或由卤素、甲基、或甲氧基取代的苯磺酰基。
4.一类3-羟基-4,5-骈环-6-取代-吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐为
5.一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由逆转录病毒整合酶介导的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述逆转录病毒为HIV、HBV或HCV。
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