KR20210024588A - 프로테아좀 활성 증진 화합물 - Google Patents

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다니엘 파크스
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프로테오스타시스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식(Ib) 또는 화학식(III)을 갖는 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 포접물, 이의 조성물들뿐만 아니라 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 질환을 치료하는 방법들에서 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다.

Description

프로테아좀 활성 증진 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 27일에 출원한 미합중국 가출원 제 62/690,563호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 기재된 내용은 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 본 출원은 2018년 6월 27일에 출원한 미합중국 가출원 제 62/690,565호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 기재된 내용은 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
세포는 일반적으로 센서 및 경로 네트워크를 활용하여 단백질 합성, 접힘, 이동, 응집 및 분해(단백질 항상성이라고도 함) 사이의 균형을 유지한다[Sitia et al., Nature 426: 891-894, 2003; Ron et al., Nat Rev Mol Cell Biol 8: 519-529, 2007]. 단백질 항상성 또는 프로테오스테시스의 세포 유지는 단백질체를 구성하는 개별 단백질들의 형태, 결합 상호작용, 위치 및 농도를 제어하는 것을 지칭한다. 생체 내 단백질 접힘은 접히는 폴리펩타이드 사슬, 그리고 응집을 최소화하는 여러 부류의 샤페론 및 접힘 효소를 포함한 거대분자 세포 구성요소 간의 상호 작용을 통해 달성된다[Wiseman et al., Cell 131: 809-821, 2007]. 주어진 단백질이 특정 세포 유형으로 접히는지의 여부는 샤페론, 접힘 효소 및 대사산물 등의 분포, 농도 및 세포내 위치에 따라 좌우된다[Wiseman et al.]. 인간의 기능 상실 질병은 종종 정상적인 단백질 항상성의 파괴의 결과이며, 일반적으로 주어진 단백질의 돌연변이로 인해 발생하여 효율적인 분해로 이어지는 세포 접힘을 손상시킨다[Cohen et al., Nature 426: 905-909, 2003]. 인간의 기능 획득 질병은 마찬가지로 흔히 단백질 항상성의 파괴의 결과이며, 예컨대 단백질 응집으로 이어지는 잘못 접힌 단백질의 축적이다[Balch et al. (2008), Science 319: 916-919].
프로테아좀은 잘못 접힌 단백질을 분해하는 프로테아제로서 작용하는 다중 서브 유닛의 큰 단백질 복합체이다. 대부분의 프로테아좀 기질은 상기 프로테아좀에 의해 인식되는 유비퀴틴 모이어티의 공유 부착에 의한 분해를 표적으로 한다[Lee et al. (2010), Nature 467(7312): 179-184]. 더 긴 유비퀴틴 사슬을 가진 단백질은 더 작은 사슬을 가진 단백질보다 상기 프로테아좀과 더 강한 연관성을 갖는 경향이 있다[Lee et al. (2010); Proctor et al. (2007), BMC Systems Biology 1: 17]. 상기 유비퀴틴 사슬의 길이는 부분적으로 프로테아좀 관련 탈유비퀴틴화 효소에 의해 조절된다. 상기 포유류의 탈유비퀴틴화 효소 중 하나는 프로테아좀의 억제제로 작용하는 것으로 밝혀진 Usp14이다[Lee et al. (2010)].
프로테아좀 기능 이상 및 단백질 항상성의 기능 이상은 모두, 예를 들어, 신경퇴행성 질병, 대사성 질병, 염증성 질병 및 암을 포함한 다양한 범위의 질병과 관련이 있다. 많은 상기 질병 및 증상에서, 상기 프로테아좀은 잘못 접히거나 비정상적인 단백질을 분해하는 능력을 감소시켜 독성 단백질 응집체의 존재를 유발한다. 또한, 프로테아좀 활성의 향상은 폰 힙펠-린도우 병, 척수 소뇌성 실조증 1, 안젤만 증후군, 거대 축삭 신경병, 골 파제트병 및 전두측두엽 치매를 동반하는 봉입체 근육병 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 결핍된 프로테아좀 활성 또는 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 다른 성분들의 결핍된 활성을 특징으로 하는 임의의 질병에 대해 치료적일 수 있다[Lehman, N. L., (2009), Acta Neuropathologica, 118(3), 329-347; Weihl et al., (2007), Neuromuscular Disorders, 17, 87-87]. 프로테아좀 활성을 향상시키는 것은 프로테아좀 기질이 관련되어 병리학에 기여하지만 단백질병증의 엄격한 정의를 충족시키지는 못하는 질병에 대하여 치료적이다. 예를 들어, 수많은 종양 단백질은 프로테아좀 기질이며, 이들의 암을 촉진하는 능력은 프로테아좀 활성을 향상시킴으로써 잠재적으로 약화될 수 있다.
따라서, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상을 치료하고/거나 프로테아좀 활성을 향상시키는 것에 기초한 치료법을 제공하는 화합물 및 약학적 조성물이 필요하다.
본 발명은 부분적으로 본 발명의 화합물들이 Usp14를 억제한다는 발견에 기초한다. 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) 및 (IIIe) 중 임의의 것에 포함되는 화합물들, 이들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 및 전구약물, 이의 조성물들, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상의 치료 방법들, 프로테아좀 활성을 향상시키기 위한 방법들, 및 암 또는 종양을 치료하기 위한 방법들에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하기의 화학식(Ia)를 갖는 화합물:
Figure pct00001
(Ia);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
E는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
각각의 R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c,R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
다른 추가의 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(Ib)를 갖는 화합물:
Figure pct00002
(Ib);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3b 및 R3c는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 치환된 Z, R1, R2, R3b, R3c, R4, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기의 화학식(II)를 갖는 화합물:
Figure pct00003
(II);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
E는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z1은 는 선택적으로 치환된 N-헤테로고리이고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
V는 각각 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로 치환된 E, Z, V, W, R3a, R3b, R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
특정 양태들에서, 본 발명은 하기의 화학식(III)으로 표시되는 화합물들:
Figure pct00004
(III);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
선택적으로 치환된 Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, 및 R6의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, Si(Rc)3, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
추가의 구현예들에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 Usp14 단백질의 탈유비퀴틴화 활성을 억제시키기에 충분한 양인 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량에 Usp14 단백질을 접촉시키는 단계를 포함하는, Usp14 단백질의 탈유비퀴틴화 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 향상시키기에 충분한 양인 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량에 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 향상시키는 방법에 관한 것이다.
추가의 구현예들에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게서 프로테아좀 기능을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에게서 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 결핍된 프로테아좀 활성 또는 다른 성분들의 결핍을 특징으로 하는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 암 또는 종양을 치료하는 방법을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 약학적 조성물로서:
약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제;
단백질 항상성 조절제 및 약리학적 샤페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제; 및
화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe) 중 임의의 것의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예들에 대한 설명은 다음과 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단어 "a” 및 "an"은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 단일 세포 및 2개 이상의 세포의 조합을 모두 포함한다.
화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id)의 화합물들
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 및 전구약물, 이의 약학적 조성물들, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상의 치료에서 이의 사용 방법들, 프로테아좀 활성을 향상시키는 방법들, 및 암 또는 종양을 치료하는 방법들을 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하기의 화학식(Ia)를 갖는 화합물:
Figure pct00005
(Ia);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
E는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
각각의 R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c,R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
특정 양태들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R5는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬이다. 추가의 구현예들에서, R5는 메틸 또는 에틸이다. 다른 추가의 구현예들에서, R5는 메틸이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R1 및 R2는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, R1 및 R2는 각각 수소이다.
다른 추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고,여기서 E는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서E는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, E는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 추가의 구현예들에서, E는 파라-치환된 페닐이고, 상기 페닐은 선택적으로 추가로 치환된다. 추가의 양태들에서, E는 비치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, E는 하나 이상의 R4로 치환된 페닐이고, 각각의 R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태들에서, R4는 수소, 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, E는 파라 위치에서 R4로 치환된 페닐이고,R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태들에서, R4는 수소, 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 각각의 R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 할로, NRdRd, NO2, CN, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, C(O)ORc, C(O)Rc NRdC(O)Rc, OC(O)Rc 및 ORc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태들에서, R3a 및 R3d는 각각 수소이다.
추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(Ia)를 갖고, 여기서 R3c는:
Figure pct00006
이고;
V는 각각 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rm은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; p는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예들에서, V는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌이다. 또 다른 양태들에서, V는 선택적으로 치환된 C2-C4알킬렌이다.
본 발명의 추가의 양태들에서, W는 S(O)pRm, CN,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3c는:
Figure pct00009
이고;
W는 S(O)pRm이다. 특정 구현예들에서, W는 S(O)2Rm 또는 SRm이고, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
다른 추가의 양태들에서, W는 CN이다. 특정 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 추가의 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C2-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 다른 추가의 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C2-C4알킬렌이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3c는:
Figure pct00010
이고;
W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 추가의 구현예들에서, W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, V는 C2-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 다른 추가의 구현예들에서, W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고 V는 C2-C4알킬렌이다.
추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3c는:
Figure pct00011
이고;
W는 선택적으로 치환된 헤테로고리이다.
추가의 구현예들에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00012
및
Figure pct00013
; 각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로
치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 추가의 구현예들에서, 각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, C(O)ORc, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, 선택적으로 치환된 헤테로고리 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 추가의 구현예들에서, V는 C2-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 다른 추가의 구현예들에서, V는 C2-C4알킬렌이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다. 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 구현예들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이거나 선택적으로 치환된 8원 가교 N-헤테로고리이다. 특정 구현예들에서, Z는:
Figure pct00014
이고; 상기 가교 헤테로고리는 선택적으로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예들에서, Z는:
Figure pct00015
이고; 상기 가교 헤테로고리는 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 추가의 구현예들에서, t는 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 추가의 구현예들에서, t는 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00016
및
Figure pct00017
; 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00018
및
Figure pct00019
; 각각의 가교 헤테로고리는 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00020
및
Figure pct00021
;
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 양태들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 수소, ORc 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, ORc 또는 수소이다. 추가의 구현예들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 ORc로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, ORc 또는 수소이다. 추가의 구현예들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되며 Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 또는 수소이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c,R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C4알킬, 할로, ORc, CN, S(O)nRc, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하기의 화학식(Ib)를 갖는 화합물:
Figure pct00022
(Ib);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3b 및 R3c는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 치환된 Z, R1, R2, R3b, R3c, R4, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3c, R3d, R4, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ia), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R1 및 R2는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, R1 및 R2는 각각 수소이다.
추가의 양태들에서, R4는 수소, 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부의 구현예들에서, R4는 할로, 예컨대 Cl이다.
특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R5는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬이다. 추가의 구현예들에서, R5는 메틸 또는 에틸이다. 다른 추가의 구현예들에서, R5는 메틸이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3b는 수소이다.
다른 추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib)를 갖고, 여기서 각각의 R3c는 수소, 할로, NRdRd, NO2, CN, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, C(O)ORc, C(O)Rc NRdC(O)Rc, OC(O)Rc 및 ORc로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, R3c는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 및 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3c는:
Figure pct00023
이고;
V는 각각 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rm은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; p는 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예들에서, V는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌이다. 또 다른 양태들에서, V는 선택적으로 치환된 C2-C4알킬렌이다.
본 발명의 추가의 양태들에서, W는 S(O)pRm, CN,
Figure pct00024
및
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3c는:
Figure pct00026
이고;
W는 S(O)pRm이다. 추가의 양태들에서, W는 S(O)2Rm 또는 SRm이고, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
다른 추가의 양태들에서, W는 CN이다. 특정 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 추가의 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C2-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 다른 추가의 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C2-C4알킬렌이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3c는:
Figure pct00027
이고;
W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 추가의 구현예들에서, V는 C2-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 다른 추가의 구현예들에서, V는 C2-C4알킬렌이다.
추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3c는:
Figure pct00028
이고;
W는 선택적으로 치환된 헤테로고리이다.
추가의 구현예들에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00029
및
Figure pct00030
; 각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 추가의 구현예들에서, 각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, C(O)ORc, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, 선택적으로 치환된 헤테로고리 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 추가의 구현예들에서, V는 C2-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 다른 추가의 구현예들에서, V는 C2-C4알킬렌이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R4는 수소, 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태들에서, R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태들에서, R4는 클로로이다.
다른 추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다. 일부 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다. 추가의 구현예들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다. 추가의 구현예들에서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이거나 선택적으로 치환된 8원 가교 N-헤테로고리이다.
특정 구현예들에서, Z는:
Figure pct00031
이고; 상기 가교 헤테로고리는 선택적으로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예들에서, Z는:
Figure pct00032
이고; 상기 가교 헤테로고리는 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 추가의 구현예들에서, t는 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 추가의 구현예들에서, t는 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00033
및
Figure pct00034
; 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00035
및
Figure pct00036
; 각각의 가교 헤테로고리는 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00037
및
Figure pct00038
;
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 양태들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 수소, ORc 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, ORc 또는 수소이다. 추가의 구현예들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 ORc로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, ORc 또는 수소이다. 추가의 구현예들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되며 Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 또는 수소이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3c, R3d, R4, 및 R5의 치환기들은 C1-C4알킬, 할로, ORc, CN, S(O)nRc, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하기의 화학식(Ic) 또는 화학식(Id)를 갖는 화합물:
Figure pct00039
및
Figure pct00040
;
(Ic) (Id)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서;
여기서:
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
nn은 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(Ic) 또는 화학식(Id)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, Rt 및 Rv는 수소, 히드록실, -OCH3, 및 -C(CH3)3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(Ic) 또는 화학식(Id)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, R4는 클로로이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(Ic) 또는 화학식(Id)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, W는 -SO2CH3, -CN,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, 및
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물은 하기의 표 1에 나타낸 군으로부터 선택된다:
표 1.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
화학식(II), (IIa), (IIb), 및 (IIc)의 화합물
본 발명의 추가의 구현예들에서, 화합물은 하기의 화학식(II):
Figure pct00048
(II);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고:
여기서 E는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z1은 는 선택적으로 치환된 N-헤테로고리이고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
V는 각각 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로 치환된 E, Z, V, W, R1, R2, R3a, R3b, R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
Rm은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R1 및 R2는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, R1 및 R2는 각각 수소이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(II), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R5는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬이다. 추가의 구현예들에서, R5는 메틸 또는 에틸이다. 다른 추가의 구현예들에서, R5는 메틸이다.
추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(II), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 E는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부의 구현예들에서, E는 파라-치환된 페닐이고, 상기 페닐은 선택적으로 추가로 치환된다. 추가의 구현예들에서, E는 파라-치환된 페닐이고, 상기 페닐은 추가로 치환되지 않는다. 추가의 양태들에서, E는 비치환된 페닐이다.
일부 구현예들에서, E는 하나 이상의 R4로 치환된 페닐이고, 각각의 R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태들에서, R4는 수소, 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 추가의 구현예들에서, E는 R4로 파라-치환된 페닐이고, R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 양태들에서, R4는 수소, 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(II)를 갖고, 여기서 Z1은 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 구현예들에서, Z1은 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 N-헤테로고리이다. 추가의 구현예들에서, Z1은 선택적으로 치환된 1-피롤리디닐 및 선택적으로 치환된 1-피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z1은 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 구현예들에서, Z1은 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다. 추가의 구현예들에서, Z1은 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다.
특정 구현예들에서, Z1은:
Figure pct00049
이고; 상기 가교 헤테로고리는 선택적으로 치환되며, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 구현예들에서, Z1은:
Figure pct00050
이고; 상기 가교 헤테로고리는 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 추가의 구현예들에서, t는 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 추가의 구현예들에서, t는 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예들에서, Z1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00051
및
Figure pct00052
; 각각은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00053
및
Figure pct00054
; 각각의 가교 헤테로고리는 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 구현예들에서, Z1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00055
및
Figure pct00056
;
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 양태들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 수소, ORc 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 구현예들에서, Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, ORc 또는 수소이다. 추가의 구현예들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 ORc로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, ORc 또는 수소이다. 추가의 구현예들에서, Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되며 Rv는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 또는 수소이다.
일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 V는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌이다. 또 다른 양태들에서, V는 선택적으로 치환된 C2-C4알킬렌이다. 본 발명의 추가의 양태들에서, W는 S(O)pRm, CN,
Figure pct00057
및
Figure pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태들에서, 화합물은 화학식(II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 W는 S(O)pRm이고, 예를 들어, W는 S(O)2Rm 또는 SRm이고, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
다른 추가의 양태들에서, W는 CN이다. 특정 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 추가의 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C2-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 다른 추가의 구현예들에서, W는 CN이고 V는 C2-C4알킬렌이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(II), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예들에서, V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다.
추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(II), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 W는 선택적으로 치환된 헤테로고리이다. 추가의 구현예들에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00059
및
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 구현예들에서, 각각의 Rn, Rp 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, C(O)ORc, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, 선택적으로 치환된 헤테로고리 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, W는 헤테로고리이고 V는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 추가의 구현예들에서, W는 헤테로고리이고 V는 C2-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다. 다른 추가의 구현예들에서, W는 헤테로고리이고 V는 C2-C4알킬렌이다.
본원에 기재된 구체적인 구현예들은 본원에 설명된 다른 구체적인 구현예들과 조합하여 받아들여질 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물들의 경우, Z는 특정 구현예들에서 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리로서 기재되었고, E는 일부 구현예들에서 선택적으로 치환된 페닐로서 기재되었으며, R5는 일부 구현예들에서 메틸로서 기재되었다. 따라서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물들을 구체적으로 포함하고, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이고, E는 선택적으로 치환된 페닐이며, R5는 메틸임이 이해되어야 한다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(II) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 선택적으로 치환된 E, Z, V, W, R1, R2, R3a, R3b, R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C4알킬, 할로, ORc, CN, S(O)nRc, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하기의 화학식(IIa), 화학식(IIb) 또는 화학식(IIc)를 갖는 화합물:
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
(IIa) (IIb)
Figure pct00063
(IIc)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
nn은 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(IIa), 화학식(IIb) 또는 화학식(IIc)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, Rt 및 Rv는 수소, 히드록실, -OCH3, 및 -C(CH3)3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(IIa), 화학식(IIb) 또는 화학식(IIc)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, R4는 클로로이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(IIa), 화학식(IIb) 또는 화학식(IIc)를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, W는 -SO2CH3, -CN,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
, 및
Figure pct00066
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 하기의 표 2에 나타낸 화합물들을 추가로 포함한다:
표 2.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
제조 방법
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 화학식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물 또는 화학식(II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 방법들은, 예를 들어, 하기의 문헌들에 보고되었다: 1) Zhu, L. et al. “Simple Copper Salt-Catalyzed N-Arylation of Nitrogen-Containing Heterocycles with Aryl and Heteroaryl Halides” J. Org. Chem. 2007, 72, 8535; 2) Zhang, H. et al. “Amino Acid Promoted CuI-Catalyzed C-N Bond Formation between Aryl Halides and Amines or N-Containing Heterocycles” J. Org. Chem. 2005, 70, 5164; 3) Murakami, Y. et al. “Chemical confirmation of the structure of a mutagenic aminophenylnorharman, 9-(4'-aminophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole: an authentic synthesis of 9-(4'-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole as its relay compound” Heterocycles, 2010, 80, 455; 4) Wang, L. et al. “Gold-Catalyzed Deacylative Cycloisomerization Reactions of 3-Acylindole/ynes: A New Approach for Carbazole Synthesis” Org. Lett. 2011, 13, 3786; 5) Golubeva, G. A. et al. “Electrophilic substitution in alkylated 2-aminoindoles” Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1985, 7, 946; 6) Sawada, Y. et al. “Eight-Membered Oxygen Hetercycles by Brook Rearrangement-mediated [3+4] Annulation” Org. Lett. 2004, 6, 2277; 7) Aubι, J. et al. “Synthetic Aspects of an Asymmetric Nitrogen-Insertion Process: Preparation of Chiral, Non-Racemic Caprolactams and Valerolactams. Total Synthesis of (-)-Alloyohimbane” J. Am. Chem. Soc. 1990,112, 4879; 8) Antila, J. C. et al. “The Copper-Catalyzed N-Arylation of Indoles” J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684; 9) Larock, R. C. et al. “Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles via Palladium-Catalyzed Annulation of Internal Alkynes” J. Org. Chem. 1998, 63, 7652; 10) Harcken, C. et al. “A general and efficient synthesis of azaindoles and diazaindoles” Synlett. 2005, 20, 3121; 10) Wei, Y. et al. “Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative Cyclization of N-Aryl Imines: Indole Synthesis from Anilines and Ketones” J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9098; 11) Kaila, N. et al. “Diazine Indole Acetic Acids as Potent, Selective, and Orally Bioavailable Antagonists of Chemoattractant Receptor Homologous Molecule Expressed on Th2 Cells (CRTH2) for the Treatment of Allergic Inflammatory Diseases” J. Med. Chem. 2012, 55, 5088; 12) Carpita, A. et al. “Microwave-assisted synthesis of indole- and azaindole-derivatives in water via cycloisomerization of 2-alkynylanilines and alkynylpyridinamines promoted by amines or catalytic amounts of neutral or basic salts” Tetrahedron. 2010, 66, 7169.
본 발명의 화학식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물 또는 화학식(II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 경로는 하기의 반응식 I 내지 III에 나타내었다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부분입체 이성질체는 컬럼 크로마토 그래피를 사용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
반응식 I
Figure pct00072
A형의 치환된 인돌의 치환된 할로벤젠으로의 구리-촉매된 아릴 화는 중간체 B를 생성한다(반응식 I).1,2 추가적으로, 전자가 부족한 벤젠의 인돌 A로의 친핵성-방향족 치환은 생성물 B를 생성한다.3 알루미늄 기반의 루이스 산 및/또는 피리딘과 함께 아실 클로라이드 또는 클로로 아세틸 클로라이드와의 프리델-크라프츠 아실화는 화합물 Δ를 생성한다.4,5 중간체 Δ에서 상기 클로라이드는 다양한 O6 및 N7 기반의 친핵체로 쉽게 치환되며, 일부 경우에는 추가 변형이 실시되어 E형의 원하는 화합물들을 생성한다.
반응식 II
Figure pct00073
구리(I) 시약의 존재 하에 치환된 아릴 및 헤테로아릴 화합물들로 처리될 때, 인돌(A, 반응식 II)은 중간체Ⅰ들을 생성한다.8 Ⅰ와 같은 중간체들은 상기 기재된 것(반응식 1)과 유사한 공정을 통해 추가로 변형되어 Κ형의 화합물들을 생성할 수 있다.
반응식 III
Figure pct00074
A형(반응식 III)의 치환된 인돌은 M형의 치환된 알킨 및 할로겐화 아닐린으로부터 라록(Larock) 인돌 합성을 통해 제조된다.9,10 A형의 화합물들은 또한 케톤, 구리(II) 염 및 팔라듐(II) 염으로 처리하여 M형의 화합물들부터 직접 제조된다.10 대안적으로, A형의 화합물들은 또한 M형의 화합물들로부터 말단 알킨과의 소노고시라(Sonogoshira) 커플링을 통해 단계적 방식으로 제조되어 N형의 화합물들을 생성하고,11,12 염기로 처리함으로써 A형의 화합물로 고리화된다.12
화학식(III)의 화합물
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(III)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 및 전구약물, 이의 약학적 조성물들, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상의 치료에서 이의 사용 방법들, 프로테아좀 활성을 향상시키는 방법들, 및 암 또는 종양을 치료하는 방법들을 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하기의 화학식(III)을 갖는 화합물:
Figure pct00075
(III);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
R1은 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
선택적으로 치환된 Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, 및 R6의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, Si(Rc)3, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(III)을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태들에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C4알킬이다. 다른 추가의 구현예들에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 다른 추가의 양태들에서, R1은 메틸이다.
특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 2개 이상은 수소이다. 다른 추가의 양태들에서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다. 다른 추가의 양태들에서, R3a 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R3b 및 R3c는 각각 수소이다.
다른 추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 2개 이상은 수소이다.
본 발명은 화학식(III)을 갖는 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 포함하고, R6은 CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태들에서, R6은 CN이다. 특정 추가의 양태들에서, R6은 할로이다. 다른 추가의 양태들에서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이고, R6은 CN이다. 다른 추가의 양태들에서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이고, R6은 할로이다. 다른 추가의 양태들에서, R3a 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3b 및 R3c는 각각 수소이며; R6은 CN이다. 추가의 양태들에서, R3a 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3b 및 R3c는 각각 수소이며; R6은 할로이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 추가의 양태들에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 및 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고, 각각은 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc1, NRd1Rd1, C(O)ORe1, NO2, CN, C(O)Re1, C(O)C(O)Re1, C(O)NRd1Rd1, NRd1C(O)Re1, NRd1S(O)nRe1, N(Rd1)(COORe1), NRd1C(O)C(O)Re1, NRd1C(O)NRd1Rd1, NRd1S(O)nNRd1Rd1, NRd1S(O)nRc1, S(O)nRe1, S(O)nNRd1Rd1, OC(O)ORe1, (C=NRd1)Re1, OC(O)Re1, 트리(C1-C4알킬)실릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc1 및 Re1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd1 기가 상기 Rd1 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물이다.
추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고, 각각은 C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc1, NRd1Rd1, C(O)ORe1, NO2, CN, C(O)Re1, C(O)C(O)Re1, C(O)NRd1Rd1, NRd1C(O)Re1, NRd1S(O)nRe1, N(Rd1)(COORe1), NRd1C(O)C(O)Re1, NRd1C(O)NRd1Rd1, NRd1S(O)nNRd1Rd1, NRd1S(O)nRc1, S(O)nRe1, S(O)nNRd1Rd1, OC(O)ORe1, (C=NRd1)Re1, OC(O)Re1, 트리(C1-C4알킬)실릴, 4원 내지 12원 헤테로고리, 및 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-C12시클로알킬, 상기 C3-C12시클로알케닐, 상기 아릴, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리 및 상기 4원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc1 및 Re1은 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 4원 내지 12원 헤테로고리, 아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-C10알킬, 상기 C2-C10알케닐, 및 상기 C2-C10알키닐은 하나 이상의 R”로 각각 선택적으로 치환되며, 상기 C3-C12시클로알킬, 상기 C3-C12시클로알케닐, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리, 상기 아릴, 및 상기 4원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 Rd1은 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10알콕시, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 4원 내지 12원 헤테로고리, 아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd1 기가 상기 Rd1 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 4원 내지 12원 헤테로고리 또는 4원 내지 12원 헤테로아릴을 형성하고; 상기 C1-C10알킬, 상기 C2-C10알케닐, 상기 C2-C10알키닐, 및 상기 C1-C10알콕시는 하나 이상의 R”로 각각 선택적으로 치환되며; 상기 C3-C12시클로알킬, 상기 C3-C12시클로알케닐, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리, 상기 아릴, 및 상기 4원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R’은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, CN, 할로, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R”은 CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R2는 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 할로, ORc1, S(O)nRe1, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
Re1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 특정 양태들에서, Re1은 수소, C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 4원 내지 12원 헤테로고리, 아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-C10알킬, 상기 C2-C10알케닐, 및 상기 C2-C10알키닐은 하나 이상의 R”로 각각 선택적으로 치환되며, 상기 C3-C12시클로알킬, 상기 C3-C12시클로알케닐, 상기 4원 내지 12원 헤테로고리, 상기 아릴, 및 상기 4원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환되고; R’ 및 R”은 각각 상기 정의된 바와 같다.
다른 추가의 양태에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R2는 C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 할로, ORc1, S(O)nRe1, 4원 내지 12원 헤테로아릴, 아릴, 4원 내지 12원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고,, 상기 C3-C12시클로알킬, 상기 C3-C12시클로알케닐, 상기 4원 내지 12원 헤테로아릴, 상기 아릴, 및 상기 4원 내지 12원은 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환되고; Rc1 및 Re1은 수소, 및 하나 이상의 R”로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; R’ 및 R”은 각각 상기 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이다:
할로;
SH;
S-C1-C4알킬;
S(O)2H;
S(O)2-C1-C4알킬;
하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬;
하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로고리(예를 들어, 하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 적어도 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로고리; 좀 더 구체적인 예시는 하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 테트라히드로피라닐; 하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 옥세타닐; 및 하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 푸라닐을 포함한다);
CN;
OH;
O-C1-C4알킬로서, 상기 C1-C4알킬은 하나 이상의 R”로 선택적으로 치환되고;
NH2;
하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로고리(예를 들어, 하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로아릴; 좀 더 구체적인 예시는 하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 이미다졸릴; 하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 피라졸릴; 및 하나 이상의 R’로 선택적으로 치환된 티아졸릴을 포함한다);
트리(C1-C4알킬)실릴;
R’ 및 R”은 각각 상기 정의된 바와 같다.
다른 추가의 양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 할로, ORe1, S(O)nRe1, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬 또는 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re1 은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; n은 상기 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, R2는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, ORe1, S(O)nRe1, 4원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로고리, 아릴, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬 또는 C3-C12시클로알케닐이고; 상기 C1-C10알킬, 상기 C2-C10알케닐, 및 상기 C2-C10알키닐은 하나 이상의 R”로 각각 선택적으로 치환되고, 상기 4원 내지 12원 헤테로아릴, 상기 아릴 및 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환되고; Re1은 수소, 및 하나 이상의 R”로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R’ 및 R”은 각각 상기 정의된 바와 같다.
추가의 구현예들에서, R2는 할로, 및 하나 이상의 R”로 선택적으로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬 또는 C3-C12시클로알케닐이다.
다른 추가의 양태들에서, R2는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
다른 추가의 양태들에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 할로, ORe1, S(O)nRe1, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이고;
Re1 은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; n은 상기 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, R2는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 할로, ORe1, S(O)nRe1, 4원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로고리, 아릴, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬이고; 상기 C1-C10알킬, 상기 C2-C10알케닐, 및 상기 C2-C10알키닐은 하나 이상의 R”로 각각 선택적으로 치환되고, 상기 4원 내지 12원 헤테로아릴, 상기 아릴 및 상기 4원 내지 12원 헤테로고리는 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환되고; Re1은 수소, 및 하나 이상의 R”로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R’ 및 R”은 각각 상기 정의된 바와 같다.
추가의 구현예들에서, R2는 할로, 및 하나 이상의 R”로 선택적으로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다.
추가의 양태들에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태들에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 양태들에서, R2는 치환된 페닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 티아졸릴은 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환된다.
다른 추가의 구현예들에서, R2는 C1-C6할로알킬, 할로, 또는 CN이다.
추가의 양태들에서, R1은 메틸이고 R2는 C1-C6알킬이다. 특정 양태들에서, R1은 메틸이고 R2는 메틸이다.
다른 추가의 양태들에서, R1은 메틸이고 R2는 C1-C6할로알킬, 할로 또는 CN이다.
추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C4알킬, 할로, ORc, CN, S(O)nRc, Si(Rc)3, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R2는 -Cl, -Br, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CN, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCF3, -CH2CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SO2CH3, -CH=CHCH2NH2, -CH=CHCH2SO2CH3, -CH(CH3)CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CN, -CH2OCH2CH2CN,
Figure pct00076
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Figure pct00102
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Figure pct00104
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Figure pct00105
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Figure pct00106
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Figure pct00107
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Figure pct00109
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Figure pct00110
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Figure pct00111
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Figure pct00112
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Figure pct00113
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Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
, 및
Figure pct00119
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가의 양태들에서, R4는 수소이다. 추가의 양태들에서, R4는 할로이다. 다른 추가의 양태들에서, R1은 메틸이고 R4는 수소이다. 다른 추가의 양태들에서, R1은 메틸이고 R4는 할로이다. 일부 구현예들에서, R4는 메틸 또는 에틸이다. 추가의 양태들에서, R4는 C1-C4할로알킬이다. 추가의 구현예들에서, R4는 CN이다. 추가의 구현예들에서, R4는 -Cl, -F, -Br, -CN, 메틸, 에틸, -CF3, 또는 -CH2CH2CH2SO2CH3이다. 추가의 구현예들에서, R4는 수소, 메틸, 클로로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 양태에서, Z는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc2, NRd2Rd2, C(O)ORe2, NO2, CN, C(O)Re2, C(O)C(O)Re2, C(O)NRd2Rd2, NRd2C(O)Re2, NRd2S(O)nRe2, N(Rd2)(COORe2), NRdC(O)C(O)Re2, NRd2C(O)NRd2Rd2, NRd2S(O)nNRd2Rd2, NRd2S(O)nRe2, S(O)nRe2, S(O)nNRd2Rd2, OC(O)ORe2, (C=NRd2)Re2, OC(O)Re, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고;
각각의 Rc2 및 Re2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rd2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
다른 추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 양태들에서, Z는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다. 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 양태들에서, Z는 비치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
일부 구현예들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(III)을 갖고, Z는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 양태들에서, Z는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다. 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 양태들에서, Z는 비치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다.
추가의 구현예들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다.
다른 추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 추가의 양태들에서, Z는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다. 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다.
다른 추가의 양태들에서, Z는 비치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다.
추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이다. 다른 양태에서, Z는 선택적으로 치환된 8원 가교 N-헤테로고리이다.
특정 다른 구현예들에서, Z는 9원 가교 N-헤테로고리이다. 추가로, Z는 9원 가교 헤테로고리이고, 상기 가교 N-헤테로고리는 고리 산소 원자를 포함한다.
다른 추가의 양태들에서, Z는 10원 가교 N-헤테로고리이다. 추가의 양태들에서, Z는 10원 가교 헤테로고리이고, 상기 가교 N-헤테로고리는 고리 산소 원자를 포함한다.
특정 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
, 및
Figure pct00125
;
각각은 선택적으로 치환된다.
추가의 양태들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
, 및
Figure pct00131
;
선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 다른 추가의 양태들에서, 상기 하나 이상의 치환기는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태들에서, 상기 하나 이상의 치환기는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정 양태들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00132
및
Figure pct00133
; 각각은 선택적으로 치환된다.
다른 추가의 양태들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00134
및
Figure pct00135
; 각각은 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; Rc2 및 Re2는 각각 상기 정의된 바와 같다. 다른 추가의 양태들에서, 상기 하나 이상의 치환기는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태들에서, 상기 하나 이상의 치환기는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 추가의 구현예들에서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00136
및
Figure pct00137
;
여기서:
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특정 양태들에서, Rt는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2이고;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 Rc2 및 Re2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에서, Rt는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 ORc2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태들에서, Rt는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태들에서, Rt는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, Rv는 수소이다. 다른 추가의 양태들에서, Rt는 OH이다. 다른 추가의 양태들에서, Rt는 OH이고 Rv는 수소이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(III)을 갖는 화합물에 관한 것이고, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 할로이며; R6은 CN이다. 다른 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R6은 CN이며; R4는 플루오로이다. 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 할로이고; R6은 CN이며, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다. 다른 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 할로이고; R6은 CN이며, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다. 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 7원 또는 8원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 할로이고; R6은 CN이며, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다. 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 7원 또는 8원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 플루오로이고; R6은 CN이며, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다. 특정 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 할로이고; R6은 CN이며, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다. 특정 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 플루오로이고; R6은 CN이며, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다.
다른 추가의 구현예들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 수소이며; R6은 CN이다.
추가의 양태들에서, 화합물은 화학식(III) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 갖고, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R4는 수소이고; R6은 CN이며; R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 및 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 할로, ORc, S(O)nRe, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 추가의 양태들에서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R4는 수소이고; R6은 CN이며; R2는 C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 할로, ORc1, S(O)nRe1, 4원 내지 12원 헤테로아릴, 아릴 4원 내지 12원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고,, 상기 C3-C12시클로알킬, 상기 C3-C12시클로알케닐, 상기 4원 내지 12원 헤테로아릴, 상기 아릴, 및 상기 4원 내지 12원은 하나 이상의 R’로 각각 선택적으로 치환되고; Rc1 및 Re1은 수소, 및 하나 이상의 R”로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; R’ 및 R”은 각각 상기 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 구체적인 구현예들은 본원에 설명된 다른 구체적인 구현예들과 조합하여 받아들여질 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, Z는 특정 구현예들에서 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리로서 기재되고, R4는 일부 구현예들에서 할로로서 기재되며, R1은 일부 구현예들에서 메틸로서 기재된다. 따라서, 본 발명은 화학식(III)의 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 구체적으로 포함하고, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이고, R4는 할로이며, R1은 메틸임이 이해되어야 한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하기의 화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 화학식(IIIc), 화학식(IIId), 또는 화학식(IIIe)를 갖는 화합물에 관한 것으로서:
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
(IIIa) (IIIb)
Figure pct00140
,
Figure pct00141
(IIIc) (IIId)
Figure pct00142
(IIIe);
여기서:
Rt는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 임의의 2개의 Rt가 함께 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하고;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 Rc2 및 Re2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4는 -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CH2CH2SO2CH3이며;
R6은 CN 또는 Cl이다.
일부 구현예들에서, Rt 및 Rv는 수소, 히드록실, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -COOH, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)3, 및 -C(CF3)3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 Rt가 함께 -CH2OCH2- 또는 -CH2CH2O-를 형성한다.
일부 구현예들에서, R2는 -Cl, -Br, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CN, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCF3, -CH2CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SO2CH3, -CH=CHCH2NH2, -CH=CHCH2SO2CH3, -CH(CH3)CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CN, -CH2OCH2CH2CN,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
, 및
Figure pct00186
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식(III)의 화합물들의 비제한적인 예는 표 3에 나타내었다:
표 3.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
제조 방법
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe)의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 방법들은 하기의 문헌들에 보고되었고, 예를 들어: 1) Banik, B. et al. “Simple Synthesis of Substituted Pyrroles” J. Org. Chem, 2004, 69, 213; 2) Sawada, Y. et al. “Eight-Membered Oxygen Hetercycles by Brook Rearrangement-mediated [3+4] Annulation” Org. Lett. 2004, 6, 2277; 3) Aubι, J. et al. “Synthetic Aspects of an Asymmetric Nitrogen-Insertion Process: Preparation of Chiral, Non-Racemic Caprolactams and Valerolactams. Total Synthesis of (-)-Alloyohimbane” J. Am. Chem. Soc. 1990,112, 4879; 4) Antilla, J. C. et al. “Copper-diamine-catalyzed N-arylation of pyrroles, pyrazoles, indazoles, imidazoles, and triazoles” J. Org. Chem. 2004, 69, 5578; 5) Huang, K. H. et al. “Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives as HSP-90 inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of proliferative diseases” WO 2008024978; 6) Taylor, J. et al. “Friedel-Crafts Acylation of Pyrroles and Indoles using 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN) as a Nucleophilic Catalyst” Org. Lett. 2010, 12, 5740; 7) Sinha, N. et al. “Preparation of pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators for treatment of neurological disorders and other diseases” WO 2014203150; 8) Greenhouse, R. et al. “Synthesis of alkylpyrroles by the sodium borohydride reduction of acylpyrroles” J. Org. Chem. 1995, 50, 2961; 9) Stevens, R. W. et al. “Preparation of 3-aminoindole compounds as cyclooxygenase (COX-2) inhibitors” WO 1999005104; 10) Davidson, J. E. P. et al. “New isoindoline or isoquinoline derivatives, their preparation as pro-apoptotic and antitumor agents and their pharmaceutical compositions containing them” WO 2015011164; 11) Pfaff, U. et al. “Electronically Strongly Coupled Divinylheterocyclic-Bridged Diruthenium Complexes” Chemistry- A European J. 2016, 22, 783; 12) Toguem, S.-M. T. et al. “2,5,6-Trisubstituted N-methylindoles from site-selective Suzuki-Miyaura cross-coupling, twofold Heck and 6π-electrocyclization-dehydrogenation reactions of 2,3,5-tribromo-N-methylpyrrole” Synlett, 2011, 4, 513; 각각의 내용은 본원에 참조로서 명시적으로 포함된다.
본 발명의 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 및 (IIIe)의 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 경로는 하기의 반응식 I 내지 III에 나타내었다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부분입체 이성질체는 컬럼 크로마토 그래피를 사용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
반응식 1.
Figure pct00206
반응식 1에 도시된 바와 같이, 아닐린 및 적절한 디케톤을 사용하는 팔-크노르(Paal-Knorr) 피롤 합성은 피롤 A를 생성한다.1 클로로아세틸 클로라이드 및 알루미늄계 루이스 산(예컨대, AlCl3 또는 디에틸알루미늄 클로라이드)와의 프리델-크라프츠 아실화는 중간체 B를 생성한다. 상기 염소는 다양한 O2,N3, S 및 C계 친핵체로 쉽게 치환되어 지지체 C와 같은 원하는 화합물을 생성한다.
반응식 2.
Figure pct00207
본 발명에 기재된 화합물들을 제조하기 위한 다른 예시적인 방법이 반응식 2에 도시된다. 피롤 및 적합하게 치환된 아릴기 사이의 금속 촉매 커플링4 또는 친핵성 방향족 치환5을 통해 제조된 아릴 피롤 D는 빌스마이어(Vilsmeir) 화학을 통해 유사한 구조의 아실 클로라이드6 또는 아미드로 아실화되어 케톤 E 7를 생성한다. 케톤 E의 피롤 F로의 완전한 환원은 보란 또는 관련된 수소화붕소 시약으로 달성될 수 있으며, 피롤 생성물 F는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 추가로 처리되어 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 피롤 F는 2 단계 절차에서 변환되어 브로모-케톤 G 9를 수득하고 추가로 처리되어 본 발명의 화합물들을 수득한다.
반응식 3.
Figure pct00208
반응식 3은 본 발명에 의해 기재된 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 도시한다. 피롤 D에 대하여 제시된 것들(반응식 2)과 유사한 방법들을 통해 제조되는 피롤 I는 5-위치에서 할로겐화되어 피롤 J 10 를 생성한다. 소나고쉬라(Sonagoshira)11 또는 헥(Heck)12 화학을 사용하여 치환된 알킨 또는 알켄과 피롤 J를 각각 커플링하여 피롤 K 및 L를 수득하고, 반응식 1 및 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 직접 처리하여 본 발명과 관련된 화합물들을 생성할 수 있다. 대안적으로, 피롤 K 및 L은 상기 기재된 바와 같이 일반적인 수소화 방법들을 통해 환원되고 추가로 처리되어 본 발명과 관련된 화합물들을 추가로 수득할 수 있다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 모두 지칭하고; 예를 들어, "C1-C10알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 특정 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 모이어티를 모두 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 특정 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 모이어티를 모두 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼, 예를 들어, -CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 의미한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 라디칼, 예를 들어, -CH=CH-를 의미한다.
용어 "알키닐렌"은 2가 알키닐 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3개 이상의 탄소 원자(예를 들어, 3 내지 12, 또는 3 내지 10, 또는 3 내지 8, 또는 3 내지 7, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 시클릭 알킬 모이어티를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 아다만틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 3개 이상의 탄소 원자(예를 들어, 3 내지 12, 또는 3 내지 10, 또는 3 내지 8, 또는 3 내지 7, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 시클릭 알케닐 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알키닐"은 5개 이상의 탄소 원자(예를 들어, 5 내지 12, 또는 5 내지 10, 또는 5 내지 8개의 탄소 원자)를 갖는 시클릭 알키닐 모이어티를 지칭한다.
용어 "헤테로고리"는 하나 이상의 고리 원자가 헤테로 원자이고 방향족이 아닌 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로고리"는 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 헤테로비시클로알킬, 헤테로비시클로알케닐, 헤테로폴리시클로알킬, 헤테로폴리시클로알케닐 등을 포함한다. 용어 "헤테로고리"는 융합, 스피로 또는 가교된 헤테로고리계를 포함한다. 특정 양태들에서, 상기 헤테로고리는 비/바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 고리계이다. 헤테로시클로알킬은 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자(O, S 또는 N)를 함유하는 시클로알킬기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로시클로알케닐은 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자(O, S 또는 N)를 함유하는 시클로알케닐기를 지칭한다. 헤테로비시클로알킬은 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자(O, S 또는 N)를 함유하는 비시클로알킬기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로비시클로알케닐은 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자(O, S 또는 N)를 함유하는 비시클로알케닐기를 지칭한다. 헤테로고리는 3개 이상의 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 헤테로고리는 3원 내지 15원 헤테로고리일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 헤테로고리는 3원 내지 12원 헤테로고리이다. 다른 추가의 양태들에서, 상기 헤테로고리는 4원 내지 12원 헤테로고리, 또는 4원 내지 10원 헤테로고리이다. 전술한 헤테로고리 기들은 C-부착 또는 헤테로 원자-부착일 수 있다(가능한 경우). 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 N-헤테로고리는 상기 헤테로고리 기가 N-부착(질소-부착)된 것을 의미한다.
시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로고리 기들은 또한 상기 각각의 카테고리별로 전술한 것과 유사한 기들을 포함하지만, 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식 방향족 카보시클릭 고리계를 지칭한다. 다환식 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 다환식 고리계이다.　 다환식 아릴은 융합된 고리, 공유 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대, 페닐, 나프틸, 인덴일, 테트라히드로나프틸 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 아릴은 C4-C10아릴이다. 일부 구현예들에서, 상기 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “헤테로아릴”은 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자(O, S 또는 N)를 함유하는 탄소고리기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 단환식 또는 다환식일 수 있다. 헤테로아릴기는 추가적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 또한 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 다환식 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.　 다환식 헤테로아릴은 고리 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 다환식 고리계이다. 특정 양태들에서, 상기 헤테로아릴은 비/바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 고리계이다. 다환식 아릴은 융합된 고리, 공유 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌 릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴 놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피로로피리미디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐 및 아자인돌릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 전술한 헤테로아릴 기들은 C-부착 또는 헤테로 원자-부착일 수 있다(가능한 경우). 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 헤테로아릴은 4원 내지 12원 헤테로아릴이다. 추가의 구현예들에서, 상기 헤테로아릴은 4원 내지 10원 헤테로아릴이다.
"가교 N-헤테로고리"는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함하고 적어도 하나의 다리를 갖는 다환식(예컨대, 쌍환식) 헤테로고리계를 지칭하고; 상기 가교 N-헤테로고리는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수있다. 바람직하게는, 상기 가교 N-헤테로고리는 비/바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 고리계이다. "다리"는 원자들의 분지되지 않은 사슬 또는 두 다리목을 연결하는 원자이며, "다리목"은 3개 이상의 골격 원자(수소 제외)에 결합된 고리계의 임의의 골격 원자이다. 일부 구현예들에서, 가교 N-헤테로고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함하는 6 내지 12개의 고리 요소를 가지며 하나 이상의 추가 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 가교 N-헤테로고리 기들은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 본원에 기재된 바와 같은 구체적인 예시 화합물들, 예를 들어, 하기 표들 및 실시예들에 나타낸 화합물들을 포함하여 본원에 기재된 것들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 치환기 "Z"의 가교 N-헤테로고리는 화학식(I)의 메틸렌기에 (고리 질소 원자에 의해)N-부착된다.
용어 “치환된”은 -C1-C12알킬, -C2-C12알케닐, -C2-C12알키닐, -C3-C12시클로알킬, -C3-C12시클로알케닐, C3-C12시클로알키닐, -헤테로고리, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 옥소, 티옥소, -NHRx, -NRxRx, 디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -ORx, -C(O)Ry, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)C(O)Ry, -OCO2Ry, -OC(O)Ry, OC(O)C(O)Ry, -NHC(O)Ry, -NHCO2Ry, -NHC(O)C(O)Ry, NHC(S)NH2, -NHC(S)NHRx, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NHRx, -NHC(NH)Rx, -C(NH)NHRx, (C=NRx)Rx; -NRxC(O)Rx, -NRxC(O)N(Rx)2, -NRxCO2Ry, -NRxC(O)C(O)Ry, -NRxC(S)NH2, -NRxC(S)NHRx, -NRxC(NH)NH2, -NRxC(NH)NHRx, -NRxC(NH)Rx, -C(NRx)NHRx, -S(O)2Rx,-S(O)2Ry, -S(O)Ry, -NHSO2Rx, -SO2N(Rx)2, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -헤테로고리, -C3-C12-시클로알킬, -C3-C12시클로알케닐, -C1-C12할로알킬, -O-C1-C12할로알킬, -폴리알콕시알킬, -폴리알콕시 -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-Rx,-메틸티오메틸, 또는 실릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 치환기로 수소 원자들 중 1개, 2개, 또는 3개 이상을 독립적으로 대체함으로써 치환을 지칭하고, Rx는 수소, -C1-C12알킬, -C2-C12알케닐, -C2-C12알키닐, -C3-C12시클로알킬, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, -Ry는 수소, -C1-C12알킬, -C2-C12알케닐, -C2-C12알키닐, -C3-C12시클로알킬, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로고리, -NH2, -NH-C1-C12알킬, -NH-C2-C12알케닐, -NH-C2-C12-알키닐, -NH-C3-C12시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴 및 -NH-헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n+1) 개의 치환체(들)를 갖는 알킬기를 지칭하며, n은 상기 알킬기의 최대 탄소 원자 수이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "H"는 수소의 상징, "N"은 질소의 상징, "S"는 황의 상징, 및 "O"는 산소의 상징이다. "Me"는 메틸의 약자이다.
선택적으로 치환된 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 및 치환된 나프틸이다.
본원에 기재된 특정 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대 입체화학 측면에서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기타 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다. "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물들이다. "입체 이성질체"는 원자들이 공간 내에 배열되는 방식에서만 상이한 이성질체들이다. "거울상 이성질체"는 거울상이 서로 겹쳐지지 않는 한 쌍의 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미” 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다. "부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 가지고 있지만 서로의 거울상은 아닌 입체 이성질체들이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R--S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 배열이 공지되지 않은 분해된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(우선회 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물들이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 함유할 때, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물들은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체의 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
용어 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 예를 들어, 입체화학적으로 순수한 조성물은 상기 화합물의 다른 입체 이성질체가 없거나 실질적으로 없는 조성물이다. 다른 예에서, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 경우, 상기 화합물의 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물은 다른 거울상 이성질체가 없거나 실질적으로 없다. 또 다른 예에서, 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 경우, 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물은 다른 부분 입체 이성질체가 없거나 실질적으로 없다.
특정 입체화학이 기재되거나 설명될 때, 특정 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체에 비해 과도하게 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 화합물은 구체적인 위치에서 S-배열을 갖는 화합물에 비해 과도하게 존재할 때 상기 위치에서 R-배열을 갖는다. 화합물은 구체적인 위치에서 R-배열을 갖는 화합물과 비교하여 과도하게 존재할 때 상기 위치에서 S-배열을 갖는다.
마찬가지로, 모든 호변 이성질체의 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 특정 화합물이 기재되거나 설명될 때, 이의 화학적 구조뿐만 아니라 상기 구조의 호변 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물들을 구성하는 원자들은 상기 원자들의 동위 원소 형태를 포함하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 동위 원소들은 원자 번호는 동일하지만 질량 번호는 상이한 원자들을 포함한다. 수소의 동위 원소는, 예를 들어, 삼중 수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위 원소는, 예를 들어, 13C 및 14C를 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물 내의 수소 원자들 중 하나 이상이 중수소로 치환된 구현예들을 포함한다. 또한 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물 내의 탄소 원자들 중 하나 이상이 규소 원자들로 치환된 구현예들을 포함한다.
추가로 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물 내의 질소 원자들 중 하나 이상이 N-산화물로 산화된 구현예들을 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들을 포함한다. 따라서, 특정 양태들에서, 본 발명은 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들, 및 이의 약학적 조성물들에 관한 것이다. "약학적으로 허용가능한 염"은 대상체에게 투여하기에 적합한 산 또는 염기를 가진 개시된 화합물 사이의 반응의 이온 결합 함유 생성물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어, Berge et al. (1977), Pharmaceutical Salts. Journal of Pharmaceutical Sciences, 69 (1) : 1-19에 기재되어 있고, 그 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예는 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시켜 수득할 수 있는 아민 또는 기타 염기성기를 함유하는 화합물의 산성 염이다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 또한 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 리튬 및 알루미늄 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 금속 염일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염들의 추가적인 예는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레인산염, 아세트산염, 구연산염, 푸마르산염, 타르타르산염(예컨대, (+)-타르타르산염, (-)-타르타르산염 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙신산염, 트리플루오로아세트산, 벤조산염, 및 아미노산을 갖는 염, 예컨대 글루타민산을 포함한다. 일부 양태들에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 트리플루오로아세트산, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산 또는 아세트산염에 관한 것이다. 화합물이 -C(O)OH 또는 -SO3H와 같은 산 작용기를 포함하는 경우 적합한 유기 염기로 염을 형성할 수도 있다. 본 발명의 화합물과의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 형성에 적합한 상기 염기는 비독성이고 산 작용기와 반응하기에 충분히 강한 유기 염기를 포함한다. 상기 유기 염기는 당해 분야에 잘 알려져 있고, 아미노산, 예컨대, 아르기닌 및 리신, 모노-, 디- 및 트리에탄올아민, 콜린, 모노-, 디- 및 트리알킬아민, 예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 및 트리메틸아민, 구아니딘, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루코사민, N-메틸피페라진, 모르폴린, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물들의 수화물들, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물들의 용매화물들, 상기 용매화물들을 포함하는 약학적 조성물들, 및 상기 용매화물들의 사용 방법을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물의 용매화물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적 조성물이다.
본원에 기재된 화합물들의 전구약물들, 예를 들어, 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물의 전구약물들; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약학적 조성물, 또는 상기 전구약물의 사용 방법이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물들의 포접물들, 상기 포접물들을 포함하는 약학적 조성물들, 및 상기 포접물들의 사용 방법들을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물의 포접물들; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적 조성물에 관한 것이다.
치료의 방법
본 발명은 Usp14 단백질을 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물과 Usp14 단백질의 탈유비퀴틴화 활성을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는 Usp14 단백질의 탈유비퀴틴화 활성을 억제하는 방법을 포함한다. 특정 구현예들에서, 세포는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물과 상기 Usp14 단백질의 탈유비퀴틴화 활성을 억제하기에 충분한 양으로 접촉된다.
다른 추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 Usp14의 억제에 의해 개선될 수 있는 증상에 대해 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포를 본원에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물과 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 향상시키기에 충분한 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 향상시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 담체, 용매화물, 포접물 또는 전구약물, 또는 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물들로 투여될 수 있다. 상기 부형제는 치료적 적용 분야에서 상기 조성물의 예상되는 투여 경로에 기초하여 선택될 수 있다. 상기 조성물의 투여 경로는 치료할 증상에 따라 달라진다. 예를 들어, 전신 장애의 치료를 위해서는 정맥 내 주사가 바람직할 수 있고 위장 장애를 치료하기 위해서는 경구 투여가 선호될 수 있다. 투여 경로 및 투여될 조성물의 투여량은 표준 용량-반응 연구와 함께 과도한 실험없이도 당업자들에 의해 결정될 수 있다. 상기 결정을 내리는 데 고려해야 할 적절한 상황은 치료할 증상 또는 증상들, 투여할 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 상기 환자 증상의 심각도를 포함한다.
화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물, 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물들은 비경구, 경구, 폐, 안과, 코, 직장, 질, 청각, 국소, 협측, 경피, 정맥 내, 근육 내, 피하, 피내, 안구 내, 뇌내, 림프 내, 관절 내, 척수강 내 및 복강 내를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
제형
조성물은 또한 동물 또는 인간 투여를 위한 약학적 조성물을 제제화하는 데 일반적으로 사용되는 비히클로서 정의되는 약학적으로 허용가능한, 비독성 담체 또는 희석제를 원하는 제형에 따라 포함할 수 있다. 상기 희석제는 약리학적 제제 또는 조성물의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않도록 선택된다. 상기 희석제들의 예로는 증류수, 생리적 인산 완충 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 및 행크 용액이 있다. 또한, 상기 약학적 조성물 또는 제형은 또한 다른 담체, 보조제, 또는 무독성, 비치료적, 비면역원성 안정화제 등을 포함할 수 있다. 약학적 조성물들은 또한 크고 천천히 대사되는 거대분자, 예컨대, 단백질, 다당류, 예컨대, 키토산, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 공중합체(예컨대, 라텍스 작용화된 세파로오스(SEPHAROSE)™, 아가로스, 셀룰로스 등), 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체, 및 지질 응집체(예컨대, 기름 방울 또는 리포솜)를 포함할 수 있다.
상기 조성물들은, 예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 척수강 내 또는 피하 주사와 같이 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 조성물을 용액 또는 현탁액 내에 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 또한 멸균 희석제, 예컨대, 주사 용수, 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매를 포함할 수 있다. 비경구 제형은 또한 항균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤, 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산나트륨 및 킬레이트제, 예컨대, EDTA를 포함할 수 있다. 완충제들, 예컨대, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염 및 긴장성 조절제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 또한 첨가할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다용량 바이알에 넣을 수 있다.
추가로, 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, 계면활성제, pH 완충 물질 등이 조성물 내에 존재할 수 있다. 약학적 조성물의 다른 성분들은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래의 성분들, 예를 들어, 땅콩유, 대두유 및 광유이다. 일반적으로, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사용 용액의 경우 바람직한 액체 담체이다.
주사 가능한 제형은 액체 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다; 주사 전에 액체 비히클 내의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 제조될 수 있다. 제제는 또한 강화된 보조 효과를 위해 리포좀 또는 마이크로 입자, 예컨대, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 또는 공중합체에 유화되거나 캡슐화될 수 있다[Langer, Science 249: 1527, 1990 and Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997]. 본원에 기재된 조성물 및 약리학적 제제는 활성 성분의 지속 또는 박동 방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는 데포(depot ) 주사 또는 임플란트 제제의 형태로 투여될 수 있다.
다른 투여 방식에 적합한 추가적인 제형은 경구, 비강 및 폐 제형, 좌약, 경피 적용 및 안구 전달을 포함한다. 좌약의 경우, 결합제 및 담체는, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드를 포함하고; 상기 좌약은 약 0.5% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 2% 범위의 활성 성분을 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다. 경구 제형은 부형제, 예컨대, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스 및 탄산 마그네슘을 포함한다. 국소 적용은 경피 또는 피내 전달을 초래할 수 있다. 경피 전달은 피부 패치 또는 트란스페로좀을 사용하여 달성 할 수 있다. [Paul et al., Eur. J. Immunol. 25: 3521-24, 1995; Cevc et al., Biochem. Biophys. Acta 1368: 201-15, 1998].
경구 치료적 투여의 목적으로, 약학적 조성물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 형태로 사용될 수 있다. 정제, 환약, 캡슐, 트로키 등은 또한 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제 및 착향료를 함유할 수 있다. 결합제의 일부 예는 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴을 포함한다. 부형제의 예는 전분 또는 유당을 포함한다. 붕해제의 일부 예는 알긴산, 옥수수 전분 등을 포함한다. 윤활제의 예는 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 칼륨을 포함한다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소이다. 감미제의 일부 예는 수크로스, 사카린 등을 포함한다. 착향료의 예는 페퍼민트, 살리실산메틸, 오렌지 향료 등을 포함한다. 상기 다양한 조성물을 제조하는 데 사용되는 물질은 사용되는 양에서 약학적으로 순수하고 무독성이어야 한다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 정제 또는 캡슐로 투여된다.
다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분에 더하여 감미제로서 수 크로스를, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤을, 염료 및 향료, 예컨대, 체리 또는 오렌지향 등을 함유할 수 있다. 질 투여를 위해, 약학적 조성물은 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로 제공될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 비강 투여에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 비강 투여는 조성물을 환자의 비강 점막에 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 조성물의 비강 투여를 위한 약학적 조성물은, 예를 들어, 비강 스프레이, 비강 점적제, 현탁액, 겔, 연고, 크림 또는 분말로서 투여될 잘 알려진 방법들에 의해 제조된 화합물들의 치료적 유효량을 포함한다. 상기 조성물의 투여는 또한 비강 탐폰 또는 비강 스폰지를 사용하여 실시될 수 있다.
국소 투여를 위해, 적합한 제형은 생체적합성 오일, 왁스, 겔, 분말, 중합체 또는, 기타 액체 또는 고체 담체를 포함할 수 있다. 상기 제형들은 환부 조직에 직접 적용하여 투여될 수 있으며, 예를 들어, 결막 조직의 감염을 치료하기 위한 액체 제형을 대상체의 눈에 적가할 수 있거나, 크림 제형을 피부에 투여할 수 있다.
직장 투여는 약학적 조성물들을 직장 또는 대장 내에 투여하는 것을 포함한다. 이는 좌약이나 관장을 사용하여 달성될 수 있다. 좌약 제형들은 당해 분야에 공지된 방법들에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 좌약 제형들은 글리세린을 약 120°C로 가열하고, 약학적 조성물을 상기 글리세린 내에 용해시키고, 상기 가열된 글리세린을 혼합한 후, 정제수를 첨가하고, 상기 뜨거운 혼합물을 좌약 몰드 내에 부어서 제조할 수 있다.
경피 투여는 피부를 통한 조성물의 경피적 흡수를 포함한다. 경피 제형들은 패치, 연고, 크림, 젤, 고약 등을 포함한다.
외부 환경과의 가스 교환이 주요 기능인 임의의 부위, 조직 또는 기관에 본원에 기재된 제형들을 투여하는 것의 일반적인 의미에 더하여, 본 발명의 목적 상, "폐"는 또한 호흡기, 특히 부비강에 따르는 조직 또는 공동을 포함하는 것을 의미하게 된다. 폐 투여를 위해, 활성제를 함유한 에어로졸 제형, 수동 펌프 스프레이, 분무기 또는 가압 계량 흡입기뿐만 아니라 건조 분말 제형이 고려된다. 상기 유형의 적합한 제형은 또한 개시된 화합물들을 효과적인 에어로졸로서 유지하기 위해 정전기 방지제와 같은 다른 제제를 포함할 수 있다.
에어로졸을 전달하기 위한 약물 전달 장치는 기재된 바와 같은 약학적 에어로졸 제형을 함유하는 계량 밸브 및 용기를 고정하고 약물 전달을 가능하게 하는 작동기 하우징을 갖는 적합한 에어로졸 용기를 포함한다. 상기 약물 전달 장치의 용기는 용기의 총 부피의 약 15%를 초과하는 헤드 공간을 가지고 있다. 종종 폐 투여용으로 의도된 화합물은 용매, 계면활성제 및 추진제의 혼합물 내에 용해, 현탁 또는 유화된다. 상기 혼합물은 계량 밸브로 밀봉된 용기 내에서 압력 하에 유지된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
"치료하는” 또는 "치료"는 질병의 증상, 합병증 또는 생화학적 징후의 발병을 예방 또는 지연하거나, 상기 증상을 완화 또는 개선하거나, 상기 질병, 증상 또는 장애의 추가 발생을 억제 또는 저해하는 것을 포함한다. "대상체"는 치료를 받거나 치료가 필요한 동물이다. "환자"는 치료가 필요한 인간 대상체이다.
"유효량"은 원하는 및/또는 언급된 효과를 달성하기에 충분한 제제의 양을 의미한다. 치료제와 관련하여, 장애의 하나 이상의 증상을 개선하고/하거나 장애의 진행을 예방하거나, 상기 장애의 퇴행을 유발하고/하거나 원하는 효과를 달성하기에 충분한 치료제의 "유효량"을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "억제” 또는 "감소"는 직접 또는 간접적인 수단에 의한 순 감소를 유발하는 것을 포함한다. 용어 "증가"또는 "향상"은 직접 또는 간접적인 수단에 의한 순 이익을 유발하는 것을 의미한다.
본 발명은 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상의 치료를 포함한다. 단백질 항상성은 단백질의 생체항상성을 지칭한다. 단백질 항상성의 기능 이상은 단백질의 잘못 접힘, 단백질 응집, 결함있는 단백질 이동 또는 단백질 분해의 결과이다. 예를 들어, 잘못 접힌 상태로 존재할 수 있는 단백질 항상성의 기능 이상일 수 있는 예시적인 단백질은 글루코세레브로시다아제, 헥소사민 A, 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자, 아스파틸글루코스아미니다제, α- 갈락토시다제 A, 시스테인 수송체, 산 세라미다제, 산 a-L-푸코시다제, 보호 단백질, 카텝신 A, 산 b-글루코시다제, 산 b-갈락토시다제, 이두로 네이트 2-설파타제, α-L-이두로니다제, 갈락토세레브로시다 제, 산 α-만노시다제, 산 b-만노시다제, 아릴설파타제 B, 아릴설파타제 A, N-아세틸갈락토사민-6-설페이트 설파타제, 산 b-갈락토시다제, N-아세틸글루코사민-1-포스포트랜스퍼라제, 산 스핑고미엘리나제, NPC-1, 산 α-글루코시다제, b-헥소사민 B, 헤파린 N-설파타제, α-N-아세틸글루코사미니다제, 췌도 아밀로이드 폴리펩티드(IAPP 또는 아밀린), α-글루코사미니드 N-아세틸트랜스퍼라제, N-아세틸글루코사민-6-설페이트 설파타제, a1 항-트립신, α-N-아세틸갈락토사미니다제, α-뉴라미다제, b-글루쿠로니다제, b-헥소사민 A 및 산 리파아제, 폴리글루타민, α-시누클레인, Ab 펩티드, 타우 단백질, hERG 칼륨 채널, 섬 아밀로이드 폴리펩티드, 트랜스티레틴, 헌팅틴, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43), 아탁신-3, 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 및 로돕신을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 구현예들에서, 상기 단백질은 헌팅틴, 타우, 알파-시누클레인, α1 항-트립신 및 수퍼옥사이드 디스뮤타제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단백질 형태 이상 질환은 기능 획득 장애 및 기능 상실 장애를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 단백질 형태 이상 질환은 기능 획득 장애이다. 용어 "기능 획득 장애", "기능 획득 질환", "독성 기능 획득 장애” 및 "독성 기능 획득 질환"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 기능 획득 장애는 응집 관련 단백질 독성의 증가를 특징으로 한다. 상기 질병들에서 응집은 세포의 내부 및/또는 외부의 청소율을 초과한다. 기능 획득 질환은 폴리글루타민의 응집과 관련된 신경퇴행성 질환, 레비소체병, 근 위축성 측삭 경화증, 트랜스티레틴 관련 응집 질환, 알츠하이머 병, 마차도-요셉 질환, 뇌 B-아밀로이드 혈관병증, 망막 신경절 세포 퇴화 변성, 타우병(진행성 핵상 마비, 피질 기저부 퇴화, 전측두엽 변성), 아밀로이드증을 동반한 뇌출혈, 알렉산더 병, 세르핀병증, 가족성 아밀로이드 신경병증, 노인 전신 아밀로이드증, ApoAI 아밀로이드증, ApoAII 아밀로이드증, ApoAIV 아밀로이드증, 핀란드형 가족성 아밀로이드증, 리소자임 아밀로이드증, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근육병증, 백내장, 수질성 갑상선 암종, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴분비종양, 유전성 격자 각막이상증, 피부 태선 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 허파꽈리단백증, 치원성 종양 아밀로이드, 정낭 아밀로이드, 겸상 적혈구병, 중증 질환 근육병증, 폰힙펠-린도우병, 척수소뇌실조증 1, 엔젤만 증후군, 거대 축삭 신경병, 골 파제트 병을 동반한 봉입체 근육병, 전측두엽 치매(IBMPFD) 및 프리온 질병를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 폴리글루타민의 응집과 관련된 신경 퇴행성 질환은 헌팅턴병, 치상핵적핵-담창구 시상하부 위축증, 여러 형태의 척추-소뇌 실조증, 척수-연수근 위축증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 알츠하이머 병은 응집체의 두 가지 유형인 A 펩티드의 세포 외 응집체 및 미세소관 관련 단백질 타우의 세포 내 응집체를 형성하는 것을 특징으로 한다. 트랜스티레틴 관련 응집 질환은, 예를 들어, 노인성 전신 아밀로이드증 및 가족성 아밀로이드 신경병증을 포함한다. 레비소체병은 -시누클레인 단백질의 응집을 특징으로 하며, 예를 들어, 파킨슨 병을 포함한다. 프리온 질병(전염성 해면상 뇌병증 또는 TSE라고도 공지됨)은 프리온 단백질의 응집을 특징으로 한다. 예시적인 인간 프리온 질병은 크로이츠펠트-야콥 질병(CJD), 변종 크로이츠펠트-야콥 질병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군, 치명적 가족성 불면증 및 쿠루병이다. 추가적인 신경퇴행성 질환은 타우병증, 전두엽 치매(FLD), 치매(루이체 치매(DLB), 가족성 치매, 세르핀병증, 다운 증후군 치매를 포함하지만, 이에 제한되지는 않음), 다발성 경화증 및 신경병성 통증을 포함한다.
추가의 구현예에서, 상기 단백질 형태 이상 질환은 기능 상실 장애이다. 용어 "기능 상실 질환” 및 "기능 상실 장애"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 기능 상실 질환은 단백질의 비효율적인 접힘으로 인해 상기 단백질이 과도하게 분해되는 것을 특징으로 하는 질병군이다. 기능 상실 질환은, 예를 들어, 리소좀 축적병을 포함한다. 리소좀 축적병은 다양한 조직에서 발생할 수 있는 구체적인 리소좀 효소 결핍으로 인해 일반적으로 결핍된 효소에 의해 분해되는 분자들이 축적되는 것을 특징으로 하는 질병군이다. 리소좀 효소 결핍은 리소좀 가수 분해 효소 또는 리소좀 이동에 관련된 단백질에 있을 수 있다. 리소좀 축적병은 아스파르틸글루코사민뇨, 파브리 병, 배튼 병, 시스틴증, 파버, 푸코시드 축적증, 갈락타시도시알리도증, 고세병(1형, 2형 및 3형을 포함), Gm1 강글리오시드증, 헌터 병, 헐러-샤이에 병, 크라베 병, α-만노시드증, β-만노시드증, 마로토-라미 병, 이염백색질장애, 모르쿠오 A 증후군, 모르쿠오 B 증후군, 뮤코리피드증 II, 뮤코리피드증 III, 니만-피크 병(A형, B형 및 C형을 포함), 폼페병, 샌드호프 병, 산필리포 증후군(A형, B형, C형 및 D형을 포함), 쉰들러 병, 쉰들러-칸자키 병, 시알리다아제결핍증, 슬라이 증후군, 테이-삭스 병 및 월만 병을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 추가의 구현예에서, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 질병은 근육병증이다. 일부 구현예들에서, 상기 근육병증은 듀센형 근이영양증(DMD), 베커형 근이영양증(BMD), 척수 근위축증(SMA), 척추-연수 근육 위축증(SBMA), 봉입체 근염, 프리드라이히 운동실조증, 다계통 위축증, 척수소뇌 실조증 및 세이핀병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 추가의 구현예에서, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 질병은 심장혈관계 질환이다. 심혈관계 질환들은 관상 동맥 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 재발협착증 및 동맥 경화증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상들은 허혈성 증상들, 예컨대, 허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 및 뇌 허혈을 또한 포함한다.
또 다른 구현예에서, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 질병은 당뇨병성 망막병증, 심근병증, 신경병증, 신장병증 및 손상된 상처 치유를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 당뇨병 및/또는 당뇨병의 합병증이다.
추가의 구현예에서, 단백질 항상성의 기능 이상와 관련된 질병은 연령 관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 황반 부종(DME), 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 백내장, 색소성 망막염(RP) 및 건성 황반 변성을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 안 질환이다.
일부 구현예들에서, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상은 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 당뇨병 및 이의 합병증, 안 질환 및 암 또는 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 추가적인 증상들은 혈색소 병증, 염증성 질병, 중간 섬유 질환, 약물 유발 폐 손상 및 청력 손실을 포함한다. 본 발명은 또한 혈색소 병증(예컨대, 겸상 적혈구 빈혈), 염증성 질환(예컨대, 염증성 장 질환, 대장염, 강직성 척추염), 중간 섬유 질환(예컨대, 비알코올성 및 알코올성 지방간 질환) 및 약물 유발 폐 손상(예컨대, 메토트렉세이트 유발 폐 손상)을 치료하는 방법들을 포함한다. 본 발명은 추가로 청력 상실, 예컨대, 소음 유발 청력 상실, 아미노글리코시드 유발 청력 상실, 및 시스플라틴 유발 청력 상실을 치료하는 방법을 포함한다.
단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상들에 더하여, 본 발명의 화합물은 프로테아좀 활성이 결핍되거나 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 다른 성분들의 활성이 결핍된 것을 특징으로 하는 질병 또는 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 증상들은, 예를 들어, 힙펠-린도우 병, 척수 소뇌성 실조증 1, 안젤만 증후군, 거대 축삭 신경병, 골 파제트병을 동반한 봉입체 근육병, 및 전두측두엽 치매를 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 전측두엽 치매(FTLD), 진행성 핵상 마비(PSP), 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 척수 소뇌성 실조증(SCA), 색소성 망막염, 프리온 질환 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 임의의 화학식의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물, 및 제2 제제(예컨대, 제2 치료제)의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상을 치료하는 방법들을 포함한다. 병용 투여제들, 화합물들 또는 치료제들은 정확히 동시에 투여될 필요는 없다. 하지만, 특정 구현예들에서, 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 임의의 화학식의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물은 상기 제2 제제로서 실질적으로 동시에 투여된다. “실질적으로 동시에”란, 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 임의의 화학식의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물이 상기 제2 제제의 투여 전, 동시에, 및/또는 이후에 투여되고, 예를 들어, 동일한 치료 세션 내에 또는 동일한 치료 요법의 일부로서의 투여를 포함한다. 예시적인 제2 제제들은 약리학적 샤페론 및 단백질 항상성 조절제(예컨대, 하기 기재된 것들)를 포함한다.
다른 추가의 양태들에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에게서 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 결핍된 프로테아좀 활성 또는 다른 성분들의 결핍을 특징으로 하는 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 임의의 화학식의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물, 및 제2 제제에 관한 것이고, 상기 제2 제제는 약리학적 샤페론 및 단백질 항상성 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제2 제제의 치료적 유효량를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제2 제제는 약리학적 샤페론인, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 약리학적 샤페론 또는 운동 안정제는 접힌 돌연변이 단백질의 기존 정상 상태 수준에 결합하고 상기 접힘을 안정화하여 접힘 평형을 화학적으로 향상시키는 화합물을 지칭한다[Bouvier, Chem Biol 14: 241-242, 2007; Fan et al., Nat Med 5: 112-115, 1999; Sawkar et al., Proc Natl Acad Sci U S A 99:15428-15433, 2002; Johnson and Kelly, Accounts of Chemical Research 38: 911-921, 2005]. 상기 약리학적 샤페론은 본원에 기재된 화합물과 병용으로 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상을 앓고 있는 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여된다. 예시적인 약리학적 샤페론들은 미합중국 특허 출원 공보 제 20080056994호, 20080009516호, 20070281975호, 20050130972호, 20050137223호, 20050203019호, 20060264467호 및 20060287358호에 기재되고, 각각의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물, 및 제2 제제의 유효량을 환자에게 투여하고, 상기 제2 제제는 단백질 항상성 조절제인, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다. 용어 "단백질 항상성 조절제"는 세포 단백질 항상성을 향상시키는 소분자, siRNA 및 생물학적 제제(예를 들어, 단백질을 포함)를 지칭한다. 예를 들어, 단백질 항상성 조절제는 단백질 합성, 접힘, 이동 및 분해 경로에 영향을 미치는 제제일 수 있다. 단백질 항상성 조절제는 열 충격 반응(HSR) 신호 전달 활성을 자극하는 약리학적 제제를 포함한다. 단백질 항상성 조절제는 열 충격 반응 또는 비접힘 단백질 반응, 또는 이 둘 모두를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신호 경로를 조작하여 단백질 항상성 네트워크 구성요소들의 전사 및 번역을 초래함으로써 기능한다. 단백질 항상성 조절제는 단백질(예컨대, 돌연변이된 단백질)의 접힘, 이동 및 기능을 향상시킬 수 있다. 단백질 항상성 조절제는 또한 단백질 샤페론의 전사 또는 번역을 상향 조절하거나 단백질 샤페론의 분해를 억제함으로써 단백질 샤페론을 조절할 수 있다. 단백질 항상성 조절제는 종종 샤페론 및 접힘 효소 수준의 증가를 조정함으로써 접힘의 생태에 영향을 미치고, 부분적으로 접힌 형태의 앙상블에 결합하는 거대 분자에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 보다 천연적인 구조를 가진 중간체로의 진행을 가능하게 하고 궁극적으로 접힌 돌연변이 단백질의 유출을 위한 농도를 증가시킨다. 한 양태에서, 상기 단백질 항상성 조절제는 돌연변이된 단백질의 단백질 항상성을 향상시킬 수 있지만 돌연변이된 단백질에 결합하지는 않는다는 점에서 샤페론과 구별된다. 또한, 단백질 항상성 조절제는 응집 경로 또는 분해 효소(disaggregase) 활성을 상향 조절할 수 있다. 예시적인 단백질 항상성 조절제는 셀라스트롤, MG-132 및 L형 Ca2+ 채널 차단제(예컨대, 딜리티아젬 및 베라파밀)이다. 용어 "셀라스트롤"은 Westerheide et al., J Biol Chem, 2004. 279(53): p. 56053-60에 기재된 셀라스트롤 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 셀라스트롤 및 이의 유도체 또는 유사체를 지칭하고, 그 내용은 본원에 참조로서 명시적으로 포함된다. 셀라스트롤 유도체는, 예를 들어, 셀라스트롤 메틸 에스테르, 디히드로셀라스트롤 디아세테이트, 셀라스트롤 부틸 에테르, 디히드로 셀라스트롤, 셀라스트롤 벤질 에스테르, 프리메스테롤(primesterol), 프리메스테롤 디아세테이트 및 셀라스 트롤의 트리아세테이트를 포함한다. 특정 양태들에서, 상기 단백질 항상성 조절제는 열 충격 반응 활성화제이다. 상기 열 충격 반응 활성화제는, 예를 들어, 직접 또는 간접적으로 열 충격 전사 인자 1(HSF1)을 활성화하고, Hsp90을 억제하고/하거나 샤페론 발현을 활성화함으로써 열 충격 반응을 간접적으로 또는 직접적으로 활성화하는 작용제이다(Westerheide et al., J Biol Chem, 2004. 279(53): p. 56053-60, 그 내용은 본원에 참조로서 명시적으로 포함된다). 용어 "열 충격 반응 활성화제", "열 충격 활성화제", "열 충격 반응 유도제” 및 "열 충격 유도제"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 열 충격 반응 활성제의 비제한적인 예는 셀라스트롤, 비스테로이드성 항염증제, 안사마이신, 겔데나마이신, 라디시올, 글루쿠론산 및 트리부틸린이다. 열 충격 반응 활성화제는 또한, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 20070259820호, 20070207992호, 20070179087호, 20060148767호에 기재되어 있고, 각각의 내용은 본원에 참조로서 명시적으로 포함된다. 일부 구현예들에서, 상기 열 충격 반응 활성화제는 소분자 열 충격 반응 활성화제이다.
본 발명은 또한 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 임의의 화학식의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 암 또는 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가적으로 본원에 기재된 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 암 또는 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법들에 따라 치료될 수 있는 암은 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 다발성 골수종, 기저 세포암, 신경모세포종, 혈액암, 횡문근육종, 간암, 피부암, 백혈병, 기저 세포암, 방광암, 자궁 내막암, 신경아교종, 림프종 및 위장암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 임의의 화학식의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물을 화학치료제의 투여와 병용으로 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 종양을 치료하는 방법이다. 사용될 수 있는 화학치료제는 사이클로스포스파미드(시톡산(CYTOXAN)®)와 같은 알킬화제; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설 판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜아민, 예컨대, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드 및 트리메틸올로멜라민; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로수레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노리유신, 독
소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르첼로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사산물, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 프로린산, 예컨대, 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 배당체; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토그루시드; 질산 갈륨; 히드록시 우레아; 레티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 마노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예컨대, 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)®, 브리스톨 마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주의 프린스턴 소재) 및 도세탁셀(탁소티어(TAXOTERE)®; 아벤티스 안토니(Aventis Antony), 프랑스); 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함하지만, 이제 제한되지는 않는다. 또한, 상기 정의에는 항-에스트로겐과 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 방향화효소 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜(화레스톤(Fareston)); 및 항-안드로겐, 예컨대, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 임의의 화학식의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 방사선 요법과 병용으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 종양을 치료하는 방법이다.
다른 추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)의 임의의 화합물; 또는 화학식(II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 임의의 화합물; 또는 화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe)의 임의의 화합물, 또는 본원에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 임의의 화학식의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염을 치료하는 방법이다. 특정 구현예들에서, 상기 바이러스 감염은 플라비바이러스과의 바이러스로부터의 감염이다. 플라비바이러스과의 바이러스의 예는 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 황열 바이러스 및 진드기 매개 뇌염 바이러스를 포함한다. 추가의 구현예에서, 상기 바이러스는 라크로세 바이러스이다. 다른 구현예에서, 상기 바이러스는 뎅기열 바이러스 또는 웨스트 나일 바이러스이다.
발명의 실시예들
추가의 실시예들이 본원에 제공된다.
실시예 1: 하기의 화학식(IA)를 갖는 화합물:
Figure pct00209
(Ia);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
E는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
각각의 R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c,R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
실시예 2: 실시예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R5는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬이다.
실시예 3: 실시예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R5는 메틸이다.
실시예 4: 실시예 1 내지 실시예 3 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R1 및 R2는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
실시예 5: 실시예 1 내지 실시예 3 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R1 및 R2는 각각 수소이다.
실시예 6: 실시예 1 내지 실시예 5 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, E는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
실시예 7: 실시예 1 내지 실시예 5 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, E는 선택적으로 치환된 아릴이다.
실시예 8: 실시예 1 내지 실시예 5 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, E는 선택적으로 치환된 페닐이다.
실시예 9: 실시예 1 내지 실시예 5 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, E는 파라-치환된 페닐이고, 상기 페닐은 선택적으로 추가로 치환된다.
실시예 10: 실시예 1 내지 실시예 9 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 각각의 R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 할로, NRdRd, NO2, CN, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, C(O)ORc, C(O)Rc NRdC(O)Rc, OC(O)Rc 및 ORc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
실시예 11: 실시예 1 내지 실시예 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R3a 및 R3d는 각각 수소이다.
실시예 12: 실시예 1 내지 실시예 11 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R3c는:
Figure pct00210
;
V는 각각 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2이다.
실시예 13: 실시예 12에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, V는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌이다.
실시예 14: 실시예 12에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, V는 선택적으로 치환된 C2-C4알킬렌이다.
실시예 15: 실시예 12 내지 실시예 14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00211
및
Figure pct00212
;
각각의 Rn 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 16 실시예 12 내지 실시예 14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W 는 S(O)pRm이다.
실시예 17: 실시예 12 내지 실시예 14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 S(O)2Rm이고, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
실시예 18: 실시예 12 내지 실시예 14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 S(O)2Rm이고, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
실시예 19: 실시예 12 내지 실시예 14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 CN이다.
실시예 20: 실시예 12 내지 실시예 14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
실시예 21: 실시예 12 내지 실시예 14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 선택적으로 치환된 헤테로고리이다.
실시예 22: 실시예 12 내지 실시예 14 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00213
및
Figure pct00214
;
각각의 Rn 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 23: 실시예 1 내지 실시예 22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 24: 실시예 1 내지 실시예 22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 25: 실시예 1 내지 실시예 22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 26: 실시예 1 내지 실시예 22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 27: 실시예 1 내지 실시예 22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 8원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 28: 실시예 1 내지 실시예 22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00215
및
Figure pct00216
; 각각은 선택적으로 치환된다.
실시예 29: 실시예 1 내지 실시예 22 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00217
및
Figure pct00218
;
여기서:
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
실시예 30: 실시예 29에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Rt는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 ORc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 31: 실시예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 화합물은 화학식(Ib)를 갖고:
Figure pct00219
(Ib);
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로 치환된 Z, R1, R2, R3b, R3c, R4, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
실시예 32: 실시예 31에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R3b는 수소이다.
실시예 33: 실시예 31 또는 실시예 32에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 수소, 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 34: 실시예 31 또는 실시예 32에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 35: 실시예 31 또는 실시예 32에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 Cl이다.
실시예 36: 실시예 1 내지 실시예 35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 각각의 R3c는 수소, 할로, NRdRd, NO2, CN, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, C(O)ORc, C(O)Rc NRdC(O)Rc, OC(O)Rc 및 ORc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 37: 실시예 1 내지 실시예 35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R3c는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 및 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 38: 실시예 31 내지 실시예 35 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R3c는:
Figure pct00220
;
V는 각각 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2이다.
실시예 39: 실시예 38에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, V는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌이다.
실시예 40: 실시예 38에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, V는 선택적으로 치환된 C2-C4알킬렌이다.
실시예 41: 실시예 38 내지 실시예 40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는
하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: S(O)pRm, CN,
Figure pct00221
, 및
Figure pct00222
;
각각의 Rn 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 42: 실시예 38 내지 실시예 40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W 는 S(O)pRm이다.
실시예 43: 실시예 38 내지 실시예 40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 S(O)2Rm이고, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6이다.
실시예 44: 실시예 38 내지 실시예 40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 SRm이고, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
실시예 45: 실시예 38 내지 실시예 40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 CN이다.
실시예 46: 실시예 38 내지 실시예 40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
실시예 47: 실시예 38 내지 실시예 40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 선택적으로 치환된 헤테로고리이다.
실시예 48: 실시예 38 내지 실시예 40 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00223
및
Figure pct00224
;
각각의 Rn 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 49: 실시예 31 내지 실시예 48 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 50: 실시예 31 내지 실시예 48 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 51: 실시예 31 내지 실시예 48 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 52: 실시예 31 내지 실시예 48 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 53: 실시예 31 내지 실시예 48 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 8원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 54: 실시예 31 내지 실시예 48 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00225
및
Figure pct00226
; 각각은 선택적으로 치환된다.
실시예 55: 실시예 31 내지 실시예 48 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00227
및
Figure pct00228
;
여기서:
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
실시예 56: 실시예 55에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Rt는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 ORc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 57: 실시예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 화합물은 화학식(Ic) 또는 화학식(Id)를 갖고:
Figure pct00229
및
Figure pct00230
;
(Ic) (Id)
여기서:
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
nn은 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
실시예 58: 실시예 57에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, Rt 및 Rv는 수소, 히드록실, -OCH3, 및 -C(CH3)3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
실시예 59: 실시예 57 또는 실시예 58에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 클로로이다.
실시예 60: 실시예 57 내지 실시예 59 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 -SO2CH3, -CN,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
, 및
Figure pct00233
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 61: 실시예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 화합물은 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 8A, 10A, 11A, 12A, 13A, 15A, 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 30A, 31A, 32A, 및 33A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 62: 하기의 화학식(II)를 갖는 화합물:
Figure pct00234
(II);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
E는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z1은 는 선택적으로 치환된 N-헤테로고리이고;
각각의 R3a, R3b, 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
V는 각각 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로 치환된 E, Z, V, W, R1, R2, R3a, R3b, R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
Rm은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
실시예 63: 실시예 62에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R1 및 R2는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
실시예 64: 실시예 62에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R1 및 R2는 각각 수소이다.
실시예 65: 실시예 62 내지 실시예 64 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R5는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬이다.
실시예 66: 실시예 62 내지 실시예 64 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R5는 메틸이다.
실시예 67: 실시예 62 내지 실시예 66 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, E는 선택적으로 치환된 페닐이다.
실시예 68: 실시예 62 내지 실시예 66 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, E는 파라-치환된 페닐이고, 상기 페닐은 선택적으로 추가로 치환된다.
실시예 69: 실시예 62 내지 실시예 66 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, E는 R4로 파라-치환된 페닐이고, R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 70: 실시예 69에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 수소, 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 71: 실시예 69에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 72: 실시예 69에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 Cl이다.
실시예 73: 실시예 62 내지 실시예 72 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z1은 선택적으로 치환된 5원 내지 12원 N-헤테로고리이다.
실시예 74: 실시예 62 내지 실시예 72 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z1은 선택적으로 치환된 5원 내지 7원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 75: 실시예 62 내지 실시예 72 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z1은 선택적으로 치환된 1-피롤리디닐 및 선택적으로 치환된 1-피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 76: 실시예 62 내지 실시예 72 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z1은 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 77: 실시예 62 내지 실시예 72 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z1은 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 78: 실시예 62 내지 실시예 72 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z1은 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 79: 실시예 62 내지 실시예 78에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, V는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌이다.
실시예 80: 실시예 62 내지 실시예 78에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, V는 선택적으로 치환된 C2-C4알킬렌이다.
실시예 81: 실시예 62 내지 실시예 80 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: S(O)pRm, CN,
Figure pct00235
, 및
Figure pct00236
;
각각의 Rn 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 82: 실시예 62 내지 실시예 80 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W 는 S(O)pRm이다.
실시예 83: 실시예 81에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
실시예 84: 실시예 62 내지 실시예 80 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 SRm이고, Rm은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
실시예 85: 실시예 62 내지 실시예 80 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 CN이다.
실시예 86: 실시예 62 내지 실시예 80 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
실시예 87: 실시예 62 내지 실시예 80 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 선택적으로 치환된 헤테로고리이다.
실시예 88: 실시예 62 내지 실시예 80 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00237
및
Figure pct00238
;
각각의 Rn 및 Rq는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, ORc, NRdRd, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Rp는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 89: 실시예 62에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 화합물은 화학식(IIa), 화학식(IIb), 또는 화학식(IIc)를 갖고:
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
(IIa) (IIb)
Figure pct00241
,
(IIc)
여기서:
Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로, N3, C(O)ORc, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NO2 및 NRdRd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 S(O)pRm, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
nn은 1, 2 또는 3이며;
p는 0, 1 또는 2이다.
실시예 90: 실시예 89에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물에 관한 것으로서, Rt 및 Rv는 수소, 히드록실, -OCH3, 및 -C(CH3)3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
실시예 91: 실시예 89 또는 실시예 90에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 클로로이다.
실시예 92: 실시예 89 내지 실시예 91 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, W는 -SO2CH3, -CN,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
, 및
Figure pct00244
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 93: 실시예 62에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 화합물은 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A 8A, 9A, 10A, 11A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 30A, 31A, 32A, 및 33A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 94: 하기의 화학식(III)을 갖는 화합물:
Figure pct00245
(III);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
R1은 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이며;
선택적으로 치환된 Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, 및 R6의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, Si(Rc)3, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
실시예 95: 실시예 94에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C4알킬이다.
실시예 96: 실시예 94에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R1은 메틸이다.
실시예 97: 실시예 94 내지 실시예 96 중 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 98: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 및 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 99: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고, 각각은 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc1, NRd1Rd1, C(O)ORe1, NO2, CN, C(O)Re1, C(O)C(O)Re1, C(O)NRd1Rd1, NRd1C(O)Re1, NRd1S(O)nRe1, N(Rd1)(COORe1), NRd1C(O)C(O)Re1, NRd1C(O)NRd1Rd1, NRd1S(O)nNRd1Rd1, NRd1S(O)nRc1, S(O)nRe1, S(O)nNRd1Rd1, OC(O)ORe1, (C=NRd1)Re1, OC(O)Re1, 트리(C1-C4알킬)실릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc1 및 Re1는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Rd1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd1 기가 상기 Rd1 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
실시예 100: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 할로, ORc1, S(O)nRe1, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이다.
실시예 101: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 할로, ORe1, S(O)nRe1, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬 또는 C3-C12시클로알케닐이고;
Re1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 102: 실시예 94 내지 실시예 96 중 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이다.
실시예 103: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 C1-C6알킬이다.
실시예 104: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 메틸이다.
실시예 105: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 C1-C6할로알킬이다.
실시예 106: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 할로이다.
실시예 107: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 Br, Cl 또는 F이다.
실시예 108: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 CN이다.
실시예 109: 실시예 94 내지 실시예 96 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 -Cl, -Br, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CN, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCF3, -CH2CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SO2CH3, -CH=CHCH2NH2, -CH=CHCH2SO2CH3, -CH(CH3)CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CN, -CH2OCH2CH2CN,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
, 및
Figure pct00289
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 110: 실시예 94 내지 실시예 109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R6은 CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 111: 실시예 94 내지 실시예 109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R6은 CN 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 112: 실시예 94 내지 실시예 109 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R6은 CN이다.
실시예 113: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다.
실시예 114: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R3a 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R3b 및 R3c는 각각 수소이다.
실시예 115: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 116: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 수소이다.
실시예 117: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 F, Cl 또는 Br이다.
실시예 118: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 F이다.
실시예 119: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 메틸 또는 에틸이다.
실시예 120: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 메틸이다.
실시예 121: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 C1-C4할로알킬이다.
실시예 122: 실시예 94 내지 실시예 112 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 -Cl, -F, -Br, -CN, 메틸, 에틸, -CF3, 또는 -CH2CH2CH2SO2CH3이다.
실시예 123: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 124: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc2, NRd2Rd2, C(O)ORe2, NO2, CN, C(O)Re2, C(O)C(O)Re2, C(O)NRd2Rd2, NRd2C(O)Re2, NRd2S(O)nRe2, N(Rd2)(COORe2), NRdC(O)C(O)Re2, NRd2C(O)NRd2Rd2, NRd2S(O)nNRd2Rd2, NRd2S(O)nRe2, S(O)nRe2, S(O)nNRd2Rd2, OC(O)ORe2, (C=NRd2)Re2, OC(O)Re, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고;
각각의 Rc2 및 Re2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴을 형성하며;
n은 0, 1 또는 2이다.
실시예 125: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 126: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 127: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, OH 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 128: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 129: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 9원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 130: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 8원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 131: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 132: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 8원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 133: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00290
및
Figure pct00291
; 각각은 선택적으로 치환된다.
실시예 134: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00292
,
Figure pct00293
, 및
Figure pct00294
;
여기서:
Rt는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 Rc2 및 Re2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
실시예 135: 실시예 134에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Rt는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬 및 ORc2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 136: 실시예 134에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Rt는 C1-C4알킬, OH, OCH3, OCF3, C(O)OH, C(O)OCH3, CF3, 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 137: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 할로이며; R6은 CN이다.
실시예 138: 실시예 137에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이다.
실시예 139: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 7원 또는 8원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 140: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 7원 가교 N-헤테로고리이다.
실시예 141: 실시예 140에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R4는 F이다.
실시예 142: 실시예 94 내지 실시예 122 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸이고; R4는 수소이며; R6은 CN이다.
실시예 143: 실시예 94에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서,
Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 가교 N-헤테로고리이고;
R1은 메틸이고;
R4는 수소이고;
R6은 CN이며;
R2는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 및 C2-C6알키닐로 이루어지고, 각각은 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 할로, ORc, S(O)nRe, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로고리, CN, 및 트리(C1-C4알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
실시예 144: 실시예 94에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 화합물은 화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 화학식(IIIc), 화학식(IIId), 또는 화학식(IIIe)를 갖고:
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
(IIIa) (IIIb)
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
(IIIc) (IIId)
Figure pct00299
(IIIe);
여기서:
Rt는 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 임의의 2개의 Rt가 함께 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하고;
Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 Rc2 및 Re2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R4는 -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CH2CH2SO2CH3이며;
R6은 CN 또는 Cl이다.
실시예 145: 구현예 144에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, Rt 및 Rv는 수소, 히드록실, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -COOH, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)3, 및 -C(CF3)3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 Rt가 함께 -CH2OCH2- 또는 -CH2CH2O-를 형성한다.
실시예 146: 실시예 144 또는 실시예 145에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, R2는 -Cl, -Br, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CH2CF3, -CN, -CH2CH2Si(CH3)3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCF3, -CH2CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SO2CH3, -CH=CHCH2NH2, -CH=CHCH2SO2CH3, -CH(CH3)CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CN, -CH2OCH2CH2CN,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
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,
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Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
, 및
Figure pct00343
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 147: 실시예 94에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서, 화합물은 1B, 2B, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B, 8B, 9B, 10B, 11B, 12B, 14B, 15B, 16B, 17B, 18B, 19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 25B, 26B, 27B, 28B, 29B, 30B, 31B, 32B, 33B, 34B, 35B, 36B, 37B, 38B, 39B, 40B, 41B, 42B, 43B, 44B, 45B, 46B, 47B, 50B, 51B, 52B, 53B, 54B, 55B, 56B, 57B, 63B, 64B, 66B, 67B, 68B, 69B, 70B, 71B, 72B, 73B, 74B, 75B, 76B, 77B, 78B, 79B, 80B, 81B, 82B, 83B, 84B, 85B, 86B, 87B, 88B, 89B 90B, 91B, 92B, 94B, 95B, 96B, 97B, 98B, 99B, 100B, 101B, 102B, 103B, 104B, 105B, 106B, 107B, 108B, 109B, 110B, 111B, 112B, 113, 114B, 115B, 116B, 117B, 118B, 119B, 120B, 121B, 122B, 124B, 125B, 126B, 127B, 128B, 129B, 130B, 131B, 132B, 133B, 134B, 135B, 136B, 137B, 138B, 139B, 140B, 141B, 142B, 143B, 144B, 145B, 146B, 147B, 148B, 149B, 150B, 151B, 153B, 155B, 156B, 157B, 및 158B로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 148: 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 실시예 1 내지 실시예 147 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물.
실시예 149: Usp14 단백질을 실시예 1 내지 실시예 147 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량과 상기 Usp14 단백질의 탈유비퀴틴화 활성을 억제하기에 충분한 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는 Usp14 단백질의 탈유비퀴틴화 활성을 억제하는 방법.
실시예 150: 세포를 실시예 1 내지 실시예 147 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량과 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 향상시키기에 충분한 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내 프로테아좀에 의한 단백질 분해를 향상시키는 방법.
실시예 151: 실시예 1 내지 실시예 147 중 어느 하나에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
실시예 152: 실시예 151에 따른 방법으로서, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상은 기능 획득 증상이다.
실시예 153: 실시예 151에 따른 방법으로서, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 증상은 기능 상실 증상이다.
실시예 154: 실시예 151에 따른 방법으로서, 상기 증상은 헥소사민 A, 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자, 아스파틸글루코스아미니다제, α- 갈락토시다제 A, 시스테인 수송체, 산 세라미다제, 산 a-L-푸코시다제, 보호 단백질, 카텝신 A, 산 b-글루코시다제, 산 b-갈락토시다제, 이두로 네이트 2-설파타제, α-L-이두로니다제, 갈락토세레브로시다 제, 산 α-만노시다제, 산 b-만노시다제, 아릴설파타제 B, 아릴설파타제 A, N-아세틸갈락토사민-6-설페이트 설파타제, 산 b-갈락토시다제, N-아세틸글루코사민-1-포스포트랜스퍼라제, 산 스핑고미엘리나제, NPC-1, 산 α-글루코시다제, b-헥소사민 B, 헤파린 N-설파타제, α-N-아세틸글루코사미니다제, 췌도 아밀로이드 폴리펩티드(IAPP 또는 아밀린), α-글루코사미니드 N-아세틸트랜스퍼라제, N-아세틸글루코사민-6-설페이트 설파타제, a1 항-트립신, α-N-아세틸갈락토사미니다제, α-뉴라미다제, b-글루쿠로니다제, b-헥소사민 A 및 산 리파아제, 폴리글루타민, α-시누클레인, Ab 펩티드, 타우 단백질, hERG 칼륨 채널, 섬 아밀로이드 폴리펩티드, 트랜스티레틴, 헌팅틴, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43), 아탁신-3, 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 및 로돕신으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된다.
실시예 155: 실시예 151에 따른 방법으로서, 상기 증상은 헌팅틴, 타우, 알파-시누클레인, α1 항-트립신 및 수퍼옥사이드 디스뮤타제로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질의 항상성의 기능 이상과 관련된다.
실시예 156: 실시예 151에 따른 방법으로서, 상기 증상은 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 157: 실시예 151에 따른 방법으로서, 상기 증상은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 전측두엽 치매(FTLD), 진행성 핵상 마비(PSP), 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 척수 소뇌성 실조증(SCA), 색소성 망막염, 프리온 질환 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예 158: 실시예 151에 따른 방법으로서, 단백질 항상성 조절제 및 약리학적 샤페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 제제를 투여하는 단계를 추가로 투여하는 방법.
실시예 159: 실시예 1 내지 실시예 147 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에게서 프로테아좀 기능을 향상시키는 방법.
실시예 160: 실시예 1 내지 실시예 147 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구 약물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에게서 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 결핍된 프로테아좀 활성 또는 다른 성분들의 결핍을 특징으로 하는 증상을 치료하는 방법.
실시예 161: 실시예 1 내지 실시예 147 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구 약물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 암 또는 종양을 치료하는 방법.
예시적 구현예들
본 발명은 어떤 방식으로든 제한하는 것을 의미하지 않는 하기 실시예에 의해 예시된다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 및 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물의 예시
약어 목록
Figure pct00344
Figure pct00345
실시예 A. IVA를 통한 중간체 IA의 제조
중간체 IA의 제조: (에텐설포닐)시클로프로판
Figure pct00346
250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(50 mL) 중의 시클로프로판설포닐 클로라이드(7.05 g, 50.2 mmol)의 용액을 넣었다. 비닐마그네슘 브로마이드(6.55 g, 49.9 mmol)을 질소 하에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 60°C에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100 mL의 냉각된 염수로 급냉시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(2x80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1:3)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 798 mg(12%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.74-6.78 (m, 1H), 6.42-6.38 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 6.11-6.09 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 2H).
중간체 IIA의 제조: (1R,3R,5S)-3-(터트-부틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00347
Figure pct00348
A. 벤질(1R,3R,5S)-3-(터트-부틸)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(15 mL) 중의 LaCl3(23 mL, 13.9 mmol) 및 벤질(1R, 5S)-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(3.00 g, 11.6 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 0°C로 냉각하고, 터트-부틸마그네슘 클로라이드(14 mL) 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 승온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1:6)로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2.64 g(72%)의 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H28NO3: 318 (M+H); found: 318. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.13-5.16 (m, 2H), 4.33 (3, 2H), 2.18-2.12 (m, 4H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.27 (brs, 2H), 0.82 (s, 9H).
Figure pct00349
B. (1R,3R,5S)-3-(터트-부틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(45 mL) 중의 벤질3-터트-부틸-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1.20 g, 3.78 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이)의 용액을 넣었다. 상기 혼합물에 Pd/C(200 mg)를 첨가하고, 용액의 가스를 제거한 후, H2로 역류시켰다. 반응물을 실온에서 140분 동안 교반한 다음, 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 800 mg(정량적)의 조 표제 화합물을 노란색 액체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C11H22NO: 184 (M+H); found: 184.
중간체 IIIA의 제조: (1R,3R,5S)-3-이소프로필-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00350
Figure pct00351
A. A. 벤질(1R,3R,5S)-3-히드록시-3-이소프로필-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
N2로 퍼징된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(40 mL) 중의 벤질(1R,5S)-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(4.078 g, 15.73 mmol) 용액을 넣은 다음, LaCl3(LiCl)2(0.6N)(31.5 mL, 18.88 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 0°C로 냉각하고, 이소프로필마그네슘 브로마이드(19 mL, 18.88 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1:10)로 용리하는 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3.8 g(80%)의 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.64-1.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 1.41-1.32 (m, 1H) ,1.08-1.01 (m, 1H) , 0.83-0.81 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.76-1.73 (m, 4H).
Figure pct00352
B. (1R,3R,5S)-3-이소프로필-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(50 mL) 중의 벤질(1R,3R,5S)-3-히드록시-3-이소프로필-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1.80 g, 5.93 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이)의 용액을 넣었다. 상기 혼합물에 Pd/C(200 mg)를 첨가하고, 용액의 가스를 제거한 후, H2로 역류시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 1.00 g(정량적)의 조 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C10H20NO: 170 (M+H); found: 170.
중간체 IVA의 제조: (±)-(1R,2R,4S)-2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
Figure pct00353
Figure pct00354
A. 터트-부틸(1R,2R,4S)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(15 mL) 중의 터트-부틸2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(900 mg, 4.26 mmol) 용액을 넣은 다음, NaBH4(243 mg, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 다음, 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 550 mg(61%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C11H20NO3: 214 (M+H); found: 214.
Figure pct00355
B. 터트-부틸(1R,2R,4S)-2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(5 mL) 중의 터트-부틸(1R,2S,4S)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(358 mg, 1.68 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 및 NaH(81 mg, 3.38 mmol) 용액을 넣었다. 이어서, 요오드메탄(477 mg, 3.36 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 281 mg(74%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H22NO3: 228 (M+H); found: 228. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.29-4.26 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.11-1.08 (m, 1H).
Figure pct00356
C. (±)-(1R,2R,4S)-2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
N2로 퍼징된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 터트-부틸(1R,2S,4S)-2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(280 mg, 1.23 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 및 디옥산(3 mL) 중의 HCl 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 감압 하에서 농축하여 140 mg의 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C7H14NO: 128 (M+H); found: 128.
실시예 1A. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-1 H -인돌-3-일)에탄-1-온(1A)
Figure pct00357
Figure pct00358
A. 터트-부틸6-브로모-2-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(15 mL) 중의 6-브로모-2-메틸-1H-인돌(1.00 g, 4.76 mmol) 및 DMAP(58 mg, 0.47 mmol) 용액을 넣은 후, Boc2O(1.565 g, 7.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.32 g(89%)의 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H17BrNO2: 310; found: 310 [M+H].
Figure pct00359
B. (E)-2-메틸-6-(2-(메틸설포닐)비닐)-1H-인돌
N2로 퍼징된 20 mL의 마이크로파 관에 DMF(15 mL) 중의 터트-부틸6-브로모-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.27 g, 4.08 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이), DIPEA(1.58 g, 12.3 mmol) 및 비닐메틸설폰(651 mg, 6.13 mmol) 용액을 넣었다. 교반된 용액에 Pd(OAc)2(46.0 mg, 0.200 mmol) 및 P(o-톨릴)3(125 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 전자레인지에서 160°C에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 반응물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC((IntelFlash-1): 컬럼, C18; 이동상, 20분 동안 ACN:H2O = 5:95에서 50:50까지, 10분 동안 ACN:H2O = 50:50에서 95:5까지)로 정제하여, 437 mg(46%)의 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H14NO2S: 236 (M+H); found: 236.
Figure pct00360
C. -메틸-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-인돌
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 EtOAc(20 mL) 중의 6-[(E)-2-메탄설포닐에테닐]-2-메틸-1H-인돌(337 mg, 1.43 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣은 후, Pd/ C(65 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액의 가스를 제거하고 H2로 역류시킨 다음, 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 플라스크로부터 H2를 배기시킨 다음, 반응물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 290 mg(85%)의 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H16NO2S: 238 (M+H); found: 238.
Figure pct00361
D. -(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-인돌
N2로 퍼징된 20 mL의 마이크로파 관에 디옥산(10 mL) 중의 6-(2-메탄설포닐에틸)-2-메틸-1H-인돌(340 mg, 1.43 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이), 1-클로로-4-요오드벤젠(512 mg, 2.15 mmol) 및 K3PO4(608 mg, 2.86 mmol)의 용액을 넣었다. 그런 다음, (1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민(33 mg, 0.29 mmol) 및 CuI(27 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 전자레인지에서 130oC에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 여액을 100 mL의 염수로 희석하였다. 혼합물을 DCM(3x150 mL)으로 추출한 후, 추출물을 취합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시-분취용 HPLC((IntelFlash-1): 컬럼, C18; 이동상, 15분 동안 ACN:H2O = 5:95에서 60:40까지, 이후 10분 동안 ACN:H2O = 60:40)로 정제하여, 220 mg(44%)의 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H19ClNO2S: 348 (M+H); found: 348.
Figure pct00362
E. 2-클로로-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온
N2로 퍼징된 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 DCM(2 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-6-(2-메탄설포닐에틸)-2-메틸-1H-인돌(100 mg, 0.290 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 0oC로 냉각한 다음, Et2AlCl의 용액(0.55 mL, 0.493 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 0°C에서 30분 동안 교반한 다음, 상기 교반된 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(40.0 μL, 0.503 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0°C에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 염수로 희석한 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 pH를 8로 조정하였다. 상기 혼합물을 DCM(2x30 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 취합한 후, 염수(3x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 120 mg(98%)의 표제 화합물을 조 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H20Cl2NO3S: 424 (M+H); found: 424.
Figure pct00363
F. 2-((1S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(1A)
N2로 퍼징된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(2 mL) 중의 2-클로로-1-[1-(4-클로로페닐)-6-(2-메탄설포닐에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일]에탄-1-온(120 mg, 0.28 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣었다. 그런 다음, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄(194 mg, 2.00 mmol) 및 K2CO3(160 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 플래시-분취용 HPLC((IntelFlash-1): 컬럼, C18; 이동상, 15분동안 ACN:H2O(0.05% NH3.H2O 함유) = 0:100에서 95:5까지, 이후 10분동안 MeOH(0.05% NH3.H2O 함유):H2O(0.05% NH3.H2O 함유)=95:5)로 정제하여 47.5 mg(35%)의 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H30ClN2O3S: 485.2 (M+H); found: 485.3. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d 6 ): δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.30-1.23 (m, 4H).
실시예 1A에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
실시예 2A. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-((메틸설포닐)메틸)-1 H -인돌-3-일)에탄-1-온(3A)
Figure pct00368
Figure pct00369
A. 메틸1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트
N2로 퍼징된 25 mL의 밀봉관에 디옥산(10 mL) 중의 메틸2- 메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트(1.5 g, 7.93 mmol), 1-클로로-4-요오드벤젠(3.8 g, 15.94 mmol) 및 K3PO4(5.3 g, 24.97 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 교반된 용액에 CuI(310 mg, 1.63 mmol) 및 (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민(390 mg, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 120oC에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 100 mL의 물로 급냉시킨 다음, 혼합물을 EtOAc(2x500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수(2x50 mL)로 세척한 다음, 감압 하에서 농축하여 2.3 g(97%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C17H15ClNO2: 300 (M+H); found: 300
Figure pct00370
B. (1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일)메탄올
N2로 퍼징된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 메틸1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트(2.3 g, 7.67 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, LiAlH4(585 mg, 17.24 mmol)를 조금씩 나누어서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 10 mL의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 고체를 여과하여 제거한 다음, 여액을 감압 하에서 농축하여 1.6 g(77%)의 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H15ClNO: 272 (M+H); found 272.
Figure pct00371
C. 6-(클로로메틸)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌
N2로 퍼징된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(20 mL) 중의 [1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일]메탄올(1.0 g, 3.68 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣었다. 상기 용액에 TEA(900 mg, 8.89 mmol) 및 MsCl(600 mg, 5.24 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수(2x100 mL)로 세척한 후, 감압 하에서 농축하여 100 mg(9%)의 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H14Cl2N: 290 (M+H); found: 290.
Figure pct00372
D. 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-((메틸설포닐)메틸)-1H-인돌
N2로 퍼징된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(5 mL) 중의 6-(클로로메틸)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌(200 mg, 0.69 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣었다. 상기 용액에 메탄설폰산 나트륨(351 mg, 3.44 mmol)를 첨가하고, 120oC에서 1시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 염수(2x10 mL)로 세척한 후, 감압 하에서 농축하여 118 mg(51%)의 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.69-7.66 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.45 (s,1H), 2.82 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
Figure pct00373
E. 2-클로로-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-((메틸설포닐)메틸)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온
N2로 퍼징된 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 DCM(5 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-6-(메탄설포닐메틸)-2-메틸-1H-인돌(200 mg, 0.60 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣었다. 상기 용액에 Et2AlCl(1 mL, 0.89 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(100 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 반응물을 물(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수(2x10 mL)로 세척한 후, 감압 하에서 농축하여 140 mg의 조 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H18Cl2NO3S: 410 (M+H); found: 410.
Figure pct00374
F. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-((메틸설포닐)메틸)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(3A)
N2로 퍼징된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(3 mL) 중의 2-클로로-1-[1-(4-클로로페닐)-6-(메탄설포닐메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일]에탄-1-온(144 mg, 0.35 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣고, K2CO3(242 mg, 1.74 mmol) 및 4-클로로시클로헥산-1-아민(233 mg, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 플래시-분취용 HPLC((IntelFlash-1): 컬럼, C18; 이동상, 30분 동안 H2O/ACN = 100:1에서 45:55까지)로 정제하여, 29 mg(18%)의 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H28ClN2O3S: 471 (M+H); found: 471. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13-8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), δ 7.76-7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.72-1.70 (m,4H), 1.29-1.27 (m, 4H).
실시예 3A. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-1 H -인돌-3-일)에탄-1-온(11A)
Figure pct00375
Figure pct00376
A. 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-카르브알데히드
N2로 퍼징된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(30 mL) 중의 [1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일]메탄올(770 mg, 2.84 mmol, 실시예 2A의 단계 B에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣었다. 상기 용액에 DMP(1.33 g, 3.11 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc/석유 에테르(1/10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 577 mg(75 %)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H13ClNO: 270 (M+H); found: 270.
Figure pct00377
B. 디에틸 2-((1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일)메틸렌)말론산
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(50 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-카르브알데히드(1.377 g, 5.12 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이), 말론산 디에틸(3.9 mL, 25.6 mmol), 피페리딘(0.48 mL, 4.86 mmol) 및 벤조산(384 mg, 3.14 mmol)의 용액을 넣은 다음, 반응물을 오일 수조 내에서 110oC에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 50 mL의 EtOAc로 희석한 후, 염수(3x15 mL)로 세척하고, 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.781 g(85%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C23H23ClNO4: 412 (M+H); found: 412.
Figure pct00378
C. 디에틸 2-((1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일)메틸)말론산
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 EtOAc(50 mL) 중의 1,3-디에틸 2-[[1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일]메틸리덴]프로판디오에이트(1.781 g, 4.33 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 및 Pd/C(178 mg)의 용액을 넣었다. 생성된 용액의 가스를 제거하고 H2로 역류시킨 다음, 실온에서 H2 하에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1/10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.58 g(88%)의 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C23H24ClNO4: 414 (M+H); found: 414.
Figure pct00379
D. 2-((1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일)메틸)프로판-1,3-디올
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(50 mL) 중의 1,3-디에틸2-[[1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일]메틸]프로판디오에이트(1.580 g, 3.82 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣은 후, DIBAL-H(30.6 mL, 30.6 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 30 mL의 메탄올/포화 수성 로셸 염을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 상기 혼합물을 여과한 다음, 여액을 염수(2x20 mL)로 세척하고, 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 731 mg(58%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H21ClNO2: 330 (M+H); found: 330.
Figure pct00380
E. 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(50 mL) 중의 2-[[1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-인돌-6-일]메틸]프로판-1,3-디올(1.20 g, 3.64 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣은 다음, 상기 용액을 0°C로 냉각하고, n-BuLi(1.46 mL, 3.64 mmol)를 적가하였다. 30분 후, TsCl(693 mg, 3.63 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. n-BuLi(1.57 mL, 4.00 mmol)를 0°C에서 교반된 반응 혼합물에 적가한 다음, 반응물을 60°C로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 30 mL의 염수를 첨가하여 급냉시킨 후, EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수(1x30 mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1/10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 795 mg(70%)의 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H19ClNO: 312 (M+H); found: 312.
Figure pct00381
F. 2-클로로-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온.
N2로 퍼징된 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(10 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌(110 mg, 0.35 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣은 후, 2-클로로아세틸 클로라이드(80.0 μL, 1.01 mmol) 및 Et2AlCl(0.78 mL, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0oC에서 40분 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 140 mg의 (조)표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H20Cl2NO2: 388 (M+H); found: 388.
Figure pct00382
G. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(11A)
N2로 퍼징된 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(5 mL) 중의 2-클로로-1-[1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄-1-온(111 mg, 0.286 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣은 다음, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 염산염(77 mg, 0.572 mmol) 및 K2CO3(59.0 mg, 0.427 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼, 엑스-브리지(X-bridge) RP18, 19x150 mm; 이동상: 수상(10분 동안 0.05% NH4HCO3)/ACN 85:15에서 40:60까지)로 정제하여, 42.8 mg(33%)의 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C27H30ClN2O2: 449 (M+H); found 449. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.8 Hz,2H), 2.59 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 4H).
실시예 3A에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00383
실시예 4A. 1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(2-(1-메틸-4,5-디히드로-1 H -이미다졸-2-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)-2-((1R,3S,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄-1-온(28A)
Figure pct00384
1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-(2-(1-메틸-4,5-디히드로-1 H -이미다졸-2-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)-2-((1R,3S,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄-1-온(28A)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH 및 DCM(10 mL) 혼합물 중의 3-(1-(4-클로로페닐)-3-(2-((1R,3S,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세틸)-2-메틸-1H-인돌-6-일)프로판니트릴(212 mg, 0.46 mmol, 실시예 1A에서 제조된 바와 같이) 용액을 넣었다. 상기 플라스크에 염화수소 가스를 도입한 후, TEA(252 mg, 2.49 mmol) 및 (2-아미노에틸)(메틸)아민(68 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물(6 mL)을 플래시-분취용 HPLC((CombiFlash-1) 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 35분 동안 이동상/MeOH = 95 : 5에서 50:50까지)로 정제하여 19 mg(8%)의 표제화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C30H36ClN4O2: 519 (M+H); found: 519. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92-7.93 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.51 (brs, 2H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.87-1.88 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H).
실시예 4A에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00385
일반 반응식
반응식 IV
Figure pct00386
반응식 V
Figure pct00387
반응식 VI
Figure pct00388
반응식 VII
Figure pct00389
반응식 VIII
Figure pct00390
반응식 IX
Figure pct00391
반응식 X
Figure pct00392
실시예 5A: Usp14 억제 검정
이전에 기재된 방법론[B. H. Lee et al. Nature 2010, 467 (9), 179, 그 내용은 본원에 참조로서 명시적으로 포함됨]을 사용하여, 본원에 기재된 엄선된 화합물들은 표 4에 기재된 바와 같이 USP14를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 하기의 표에서 “I”는 >0.1 μM의 IC50을 나타내고, 하기의 표에서 “Ii”는 0.05 내지 0.1 μM 사이의 IC50를 나타내며, “III”는 IC50 <0.05 μM를 나타낸다. 하기의 표에서 IC50 값은 최소 두 번의 실험 결정에서 얻은 평균 값을 나타낸다.
표 4.
Figure pct00393
Figure pct00394
화학식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe) 화합물들의 예시
약어 목록
Figure pct00395
Figure pct00396
실시예 B. 중간체 IB 내지 XXXIB의 제조
중간체 IB 제조: 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴
Figure pct00397
Figure pct00398
A. 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(30.0 g, 244 mmol), 4-플루오로벤조니트릴(44.0 g, 363 mmol), Cs2CO3(156 g, 479 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(400 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물을 물(1.2 L)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x600 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x200 mL)로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 45 g(82%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H12N2O: 225 (M+H); found 225. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 6.72 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
Figure pct00399
B. 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소 분위기 하에서 유지되는 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(1L) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(20.0 g, 89.2 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 고체 N-요오드숙신이미드(40.0 g, 178 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 40°C에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3(3x400 mL)의 포화 수용액으로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30 g(96%)의 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H11IN2O: 350 (M+H); found 350. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
중간체 IIB의 제조: 1-(5-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1 H -피롤-3-일) 에탄-1-온
Figure pct00400
Figure pct00401
A. 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤
아세트산(50 mL) 중의 4-옥소-펜타날(5.00 g, 50.00 mmol) 및 4-클로로아닐린(6.35 g, 50.00 mmol)의 혼합물을 120°C에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 찬 얼음물(100 mL)에 붓고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 조 생성물을 60-120 메시 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산으로 용리시켜 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤(3.0 g, 31%)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.72 (brt, J= 2.1 Hz 1H), 6.18 (brt, J= 3.1 Hz, 1H), 6.03 (brs, 1H), 2.19 (s, 3H).
Figure pct00402
B. 1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온
250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(40 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤(4.0 g, 20.87 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 후, 아세틸 클로라이드(2.46 g, 31.34 mmol) 및 디에틸알루미늄 클로라이드(톨루엔 중의 25 중량%, 35 mL) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 찬 얼음물(100 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3x100 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 5% 중탄산 나트륨 수용액(3x100 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:20)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g(35%)의 1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H12ClNO: 234 (M+H); found 234. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, J= 1.5Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.7Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
Figure pct00403
C. 1-(5-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일) 에탄-1-온
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(1.10 g, 4.71 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 -10℃로 냉각한 다음, 고체 NBS(838 mg, 4.71 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10°C에서 2시간 동안 교반한 후, 찬 얼음물(30 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2x20 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(20:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.45 g(99%)의 1-(5-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H11BrClNO: 312 (M+H); found 312. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.68 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
중간체 IIIB의 제조: 4-(부트-3-인-1-일)테르라히드로-2 H -피란
Figure pct00404
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(30 mL) 중의 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.5 g, 7.81 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(2.2 g, 15.92 mmol) 및 3-(옥산-4-일)프로파날(560 mg, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 100 mg(18%)의 부분적으로 순수한 4-(부트-3-인-1-일)옥산을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 IVB의 제조: 3-(부트-3-인-1-일)옥세탄
Figure pct00405
Figure pct00406
A. 3-(옥세탄-3-일)프로파날
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(30 mL) 중의 3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올(700 mg, 6.03 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(2.68 g, 6.32 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 불균질한 혼합물을 농축하고 남은 잔류물을 30 mL의 석유 에테르/에틸 아세테이트(5:1)로 처리하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 농축하여 0.7 g(조)의 3-(옥세탄-3-일)프로파날을 옅은 노란색 오일로 수득하였다.
Figure pct00407
B. 3-(부트-3-인-1-일)옥세탄
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.2 g) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(1.45 g, 10.42 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 불균질한 혼합물을 메탄올(2 mL) 중의 3-(옥세탄-3-일)프로파날(600 mg, 5.26 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2x30 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하여 600 mg(조)의 3-(부트-3-인-1-일)옥세탄을 옅은 노락색 오일로 수득하였다.
중간체 VB의 제조: 3-(프로프-2-인-1-일)옥세탄
Figure pct00408
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 탄산칼륨(4.14 g, 29.95 mmol) 및 메탄올(75 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 플라스크를 0℃로 냉각한 다음, 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(3.45 g, 17.96 mmol)를 플라스크에 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-(옥세탄-3-일)아세트알데히드(1.5 g, 14.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한 후, 물(75 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3x70 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 1.44 g(조)의 3-(프로프-2-인-1-일)옥세탄을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 VIB의 제조: ( E )-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)-1 H -피라졸
Figure pct00409
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(10 mL) 중의 1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸(330 mg, 3.11 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.19 g, 4.67 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 구리 모래(20 mg) 및 메톡사이드 나트륨(34 mg)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석한 다음, 유기상을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 1.2 g(조)의 (E)-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)-1H-피라졸을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H19BN2O2: 235 (M+H); found 235.
중간체 VIIB의 제조: ( E )-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴
Figure pct00410
Figure pct00411
A. 2,2-디메틸펜트-4-아인니트릴
250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 2-메틸프로판니트릴(750 mg, 10.85 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 시스템을 -78oC로 냉각한 다음, 테트라히드로푸란(2.0 M, 8.25 mL) 중의 LDA 용액을 15분 동안 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78oC에서 30분 동안 교반한 다음, 3-브로모프로프-1-아인(2.6 g, 21.86 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하는 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온한 다음, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄(100 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 1.0 g(조)의 2,2-디메틸펜트-4-아인니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00412
B. (E)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(30 mL) 중의 2,2-디메틸펜트-4-아인니트릴(1.0 g, 9.33 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 구리 모래(64 mg, 1.01 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(5.08 g, 20.00 mmol) 및 메톡사이드 나트륨(540 mg, 3.00 mmol, 0.30 당량)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g(50%)의 (E)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H22BNO2: 236 (M+H); found 236.
중간체 VIIIB의 제조: 3-에티닐옥세탄
Figure pct00413
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트(3.74 g, 19.48 mmol), K2CO3(4.42 g, 31.75 mmol) 및 메탄올(75 mL)을 넣었다. 상기 혼합물을 0°C로 냉각한 다음, 옥세탄-3-카르브알데히드(1.17 g, 13.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄(2x30 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 1.37 g(조)의 3-에티닐옥세탄을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다.
중간체 IXB의 제조: 3-메틸-3-(프로프-2-인-1-일)옥세탄
Figure pct00414
Figure pct00415
A. 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트알데히드
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5 mL) 중의 2-(3-메틸옥세탄-3-일)에탄-1-온(1.1 g, 9.47 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 데스-마틴 페리오디난(4.8 g, 11.3 mmol)을 조금씩 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트 내에서 재용해시켰다. 유기 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액(1x30 mL)으로 세척하고 중탄산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 1.0 g(93%)의 조 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트알데히드를 노란색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00416
B. 3-메틸-3-(프로프-2-인-1-일)옥세탄
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 2-(3-메틸옥세탄-3-일)아세트알데히드(800 mg, 7.01 mmol) 용액을 넣었다. 0°C로 냉각한 후, 상기 용액을 고체 탄산칼륨(1.90 g, 13.8 mmol)으로 처리한 후, 메탄올(3 mL) 중의 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.62 g, 8.37 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 잔류 물질은 에틸 아세테이트(200 mL) 내에서 재용해 시켰다. 유기 혼합물을 염수(3x100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 770 mg(조)의 3-메틸-3-(프로프-2-인-1-일)옥세탄을 노란색 조 오일로서 수득하였다.
중간체 XB의 제조: 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴
Figure pct00417
Figure pct00418
A. 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
아세트산(30 mL) 중의 p-아미노벤조니트릴(2.0 g, 0.01 mol) 및 헥산-2,5-디온(5.7 g, 0.05 mol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 과량의 아세트산을 진공 하에서 제거하고 남은 물질을 물로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중 2% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 100-200 메시 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(3.0 g, 97%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 2.03 (s, 6H).
Figure pct00419
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
건조 디클로로메탄(50 mL) 중의 무수 알루미늄 트리클로라이드(2.6 g, 0.019 mol)의 차가운 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드(2.2 g, 0.019 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(30 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(3.3 g, 0.018 mol) 용액을 한번에 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한후, 얼음 물 속에 부었다. 2상 혼합물을 디클로로메탄(3x100 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고, 남은 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 100-200 메시 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.4 g, 31%)을 검정색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.35 (s, 1H),4.46 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
중간체 XIB의 제조: (±)-(1 R ,2 R ,4 S )-2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
Figure pct00420
Figure pct00421
A. 터트-부틸(1R,2R,4S)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(15 mL) 중의 터트-부틸2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(900 mg, 4.26 mmol) 용액을 넣은 다음, NaBH4(243 mg, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시킨 다음, 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 550 mg(61%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C11H20NO3: 214 (M+H); found: 214.
Figure pct00422
B. 터트-부틸(1R,2R,4S)-2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
N2로 퍼징된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(5 mL) 중의 터트-부틸(1R,2S,4S)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(358 mg, 1.68 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 및 NaH(81 mg, 3.38 mmol) 용액을 넣었다. 이어서, 요오드메탄(477 mg, 3.36 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하여 상기 반응물을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 281 mg(74%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H22NO3: 228 (M+H); found: 228. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.29-4.26 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.11-1.08 (m, 1H).
Figure pct00423
C. (±)-(1R,2R,4S)-2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
N2로 퍼징된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 터트-부틸(1R,2S,4S)-2-메톡시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(280 mg, 1.23 mmol, 이전 단계에서 제조된 바와 같이) 및 디옥산(3 mL) 중의 HCl 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 감압 하에서 농축하여 140 mg의 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C7H14NO: 128 (M+H); found: 128.
중간체 XIIB의 제조: (±)-(1 R ,2 R ,4 S )-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염
Figure pct00424
Figure pct00425
A. 터트-부틸(1R,2R,4S)-2-히드록시-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 라세미 터트-부틸2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(1.5 g, 7.10 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 -10℃로 냉각한 다음, 브롬화 메틸마그네슘(7.1 mL, 에테르 중 3M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10°C에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 680 mg(42%)의 라세미 터트- 부틸2-히드록시-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H21NO3: 228 (M+H); found: 228. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.15 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.87-1.51 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.39-1.29 (m, 1H).
Figure pct00426
B. (±)-(1R,2R,4S)-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 라세미 터트-부틸2-히드록시-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(300 mg, 1.32 mmol)를 넣은 다음, 1,4-디옥산(4M, 10 mL) 중의 염화수소 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 300 mg의 조 라세미 2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염화수소를 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C7H13NO: 128 (M+H); found: 128.
중간체 XIIIB의 제조: (±)-(1 R ,2 R ,4 S )-2-( 터트 -부틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염
Figure pct00427
Figure pct00428
A. 터트-부틸(1R,2R,4S)-2-(터트-부틸)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 라세미 터트-부틸2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(1.08 g, 5.11 mmol) 용액을 넣은 후, LaCl3(LiCl)2(3.6 mL, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 0°C로 냉각한 다음, 터트-부틸마그네슘 클로라이드(6 mL, 1.20 당량) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 570 mg(41%)의 라세미 터트-부틸2-터트-부틸-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H27NO3: 270 (M+H); found: 270.
Figure pct00429
B. (±)-(1R,2R,4S)-2-(터트-부틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 터트-부틸2-터트-부틸-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(570 mg, 2.12 mmol)를 넣은 다음, 1,4-디옥산(10 mL) 중의 염화수소 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 358 mg의 조 라세미 2-터트-부틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C10H19NO: 170 (M+H); found: 170.
중간체 XIVB의 제조: (±)-(1 R ,2 R ,4 S )-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염
Figure pct00430
Figure pct00431
A. 터트-부틸(1R,2R,4S)-2-(트리플루오로메틸)-2-((트리메틸실릴)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(25 mL) 중의 라세미 터트-부틸2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(1.05 g, 4.97 mmol), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(860 mg, 6.05 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(20 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g(85%)의 라세미 터트-부틸2-(트리플루오로메틸)-2-[(트리메틸실릴)옥시]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00432
B. 터트-부틸(1R,2R,4S)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 터트-부틸2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(1.5 g, 7.10 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.2 g, 8.41 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 500 mg(25%)의 라세미 터트- 부틸2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 흰색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00433
C. (±)-(1R,2R,4S)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 터트-부틸2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(560 mg, 1.99 mmol)를 넣은 다음, 1,4-디옥산(10 mL) 중의 염화수소 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 상기 공정으로 700 mg의 라세미 조 2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염을 옅은 갈색의 조 고체로 수득하였다.
중간체 XVB 및 XVIB의 제조: (1 R ,3 s ,5 S )-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 및 (1 R ,3 r ,5 S )-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
A. 벤질3-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 벤질3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(5.2 g, 20.1 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(3.4 g) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(40 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 중성화한 다음, 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7.2 g(87%)의 벤질3-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H26F3NO3Si: 402 (M+H); found: 402.
Figure pct00437
B. 벤질3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 벤질3-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(7.2 g, 17.9 mmol) 용액을 넣은 다음, 농축된 염화수소 수용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, pH를 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 중화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:8 내지 1:2)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g(42%)의 벤질3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H18F3NO3: 330 (M+H); found: 330. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.98-5.75 (m, 1H), 5.13-5.05 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.10-1.57 (m, 6H)
Figure pct00438
Figure pct00439
C. (1R,3s,5S)-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 및 (1R,3r,5S)-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(25 mL) 중의 (1R,3s,5S)-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1.5 g, 4.55 mmol) 용액을 넣은 다음, 탄소상 팔라듐(225 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 가스로 살포한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 반응물로부터 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 700 mg(79%)의 (1R,3s,5S)-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 및 (1R,3r,5S)-3-(트리플루오로메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 혼합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C8H12F3NO: 196 (M+H); found: 196. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5.54 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.20-1.96 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 6H)
중간체 XVIIB 및 XVIIIB의 제조: (±)-(1 S ,2 S ,4 R )-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염 및 (±)-(1 S ,2 R ,4 R )-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
A. 터트-부틸(1S,4R)-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(10 mL) 중의 터트-부틸2-메틸렌-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(800 mg, 3.83 mmol) 용액을 넣은 다음, 탄소상 팔라듐(200 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 살포한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 770 mg(95%)의 터트-부틸2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 조 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H21NO2: 213 (M+H); found: 213.
Figure pct00443
Figure pct00444
B. (±)-(1S,2S,4R)-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염 및 (±)-(1S,2R,4R)-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(3 mL) 중의 터트-부틸2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(670 mg, 3.17 mmol) 용액을 넣은 다음, 농축된 수성 염화수소(2 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 620 mg의 조 (±)-(1S,2S,4R)-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염 및 (±)-(1S,2R,4R)-2-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염을 노란색 오일로서 수득하였다.
중간체 XIXB의 제조: (±)-(3a R ,4 R ,7 S ,7a S )-옥타히드로-4,7-에피미노이소벤조푸란 염산염
Figure pct00445
Figure pct00446
A. (±)-터트-부틸(3aR,4R,7S,7aS)-옥타히드로-4,7-에피미노이소벤조푸란-8-카르복실레이트
50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 건조 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 라세미 터트-부틸(2R,3S)-2,3-비스(히드록시메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(880 mg, 3.42 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, n-부틸리튬(1.4 mL, 헥산 중 2.45 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 토실 클로라이드(650 mg, 3.41 mmol) 용액을 상기 플라스크에 첨가한 후, 반응 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. n-부틸리튬(1.4 mL, 헥산 중 2.5 M)의 또 다른 부분을 플라스크에 첨가하고 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반한 후, 물(15 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 560 mg(68%)의 라세미 터트-부틸(3aR,4R,7S,7aS)-옥타히드로-4,7-에피미노이소벤조푸란-8-카르복실레이트를 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H21NO3: 240 (M+H); found: 240.
Figure pct00447
B. (±)-(3aR,4R,7S,7aS)-옥타히드로-4,7-에피미노이소벤조푸란 염산염
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(12 mL) 중의 라세미 터트-부틸(3aR,4R,7S,7aS)-옥타히드로-4,7-에피미노이소벤조푸란-8-카르복실레이트(560 mg, 2.34 mmol) 용액을 넣은 다음, 농축된 수성 염화수소(1 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 470 mg의 조 라세미 (3aR,4R,7S,7aS)-옥타히드로-4,7-에피미노이소벤조푸란 염산염을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C8H13NO: 140 (M+H); found: 140.
중간체 XXB, XXIB 및 XXIIB의 제조: (1 R ,2 S ,3 S ,4 S )-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염 및 (1 R ,2 S ,3 R ,4 S )-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염 및 (±)-(1 R ,2 S ,3 R ,4 S )-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
A. 터트-부틸(1R,2R,3S,4S)-2,3-비스((토실옥시)메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 피리딘(30 mL) 중의 토실 클로라이드(10.4 g, 0.055 mol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 피리딘(2 mL) 중의 터트-부틸(1R,2R,3S,4S)-2,3-비스(히드록시메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(680 mg, 2.64 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 L)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 719 mg(48%)의 터트-부틸(1R,2R,3S,4S)-2,3-비스((토실옥시)메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C27H35NO8S2: 566 (M+H); found: 566.
Figure pct00452
B. 터트-부틸(1R,4S)-2,3-디메틸렌-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디메틸설폭사이드(5 mL) 중의 터트-부틸(1R,2R,3S,4S)-2,3-비스((토실옥시)메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(719 mg, 1.27 mmol) 용액을 넣은 다음, 칼륨 터트-부톡 사이드(356 mg, 3.17 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 280 mg(조)의 터트-부틸(1R,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H19NO2: 222 (M+H); found: 222.
Figure pct00453
C. 터트-부틸(1R,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 조 터트-부틸(1R,4S)-2,3-디메틸렌-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(280 mg, 1.27 mmol) 용액을 넣은 다음, 고체 Pd/C(28 mg)로 처리하였다. 현탁액의 가스를 진공 하에서 제거하고 수소로 여러 번 역충전하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 상기 공정으로 280 mg(98%)의 터트-부틸(1R,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H23NO2: 226 (M+H); found: 226.
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
D. (1R,2S,3S,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염 및 (1R,2S,3R,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염 및 (±)-(1R,2S,3R,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(3 mL) 중의 터트-부틸(1R,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(270 mg, 1.20 mmol) 용액을 넣은 다음, 농축된 수성 염화수소(1 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하여 220 mg(조)의 (1R,2S,3S,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염, (1R,2S,3R,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염 및 (1R,2S,3R,4S)-2,3-디메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염의 혼합물을 노란색 고체로 수득하였다.
중간체 XXIIIB의 제조: (±)-( E )-5,5-디메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)디히드로푸란-2(3 H )-온
Figure pct00457
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 5 mL의 밀봉관에 에탄올(3 mL) 중의 5,5-디메틸-3-(프로프-2-인-1-일)디히드로푸란-2(3H)-온(152 mg, 1.00 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(381 mg, 1.50 mmol), 메톡사이드 나트륨(11 mg, 0.20 mmol) 및 구리 분말(6.4 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 240 mg(86%)의 (±)-(E)-5,5-디메틸-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)디히드로푸란-2(3H)-온을 노란색 오일로서 수득하였다.
중간체 XXIVB 및 XXVB의 제조: (±)-(1 S ,4 R )-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene) 염산염 및 (±)-(1 S ,2 S ,4 R )-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
A. (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-히드라조노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(50 mL) 중의 라세미 터트-부틸2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(2.11 g, 10.0 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 N2H4.H2O(5.0 g, 100 mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 65oC에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g(조)의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-히드라조노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C11H19N3O2: 226 (M+H); found: 226.
Figure pct00461
B. (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-요오드-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔(ene)-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 요오드(6.76 g, 26.6 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(7.59 g, 66.5 mmol), 테트라히드로푸란(40 mL) 및 디에틸에테르(20 mL))의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0°C로 냉각하고 30분 동안 교반한 후, (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-히드라조노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트(2.99 g, 13.3 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 티오황산 나트륨을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:15)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 340 mg(8%)의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-요오드-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene)-7-카르복실레이트를 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C11H16INO2: 322 (M+H); found: 322.
Figure pct00462
C. (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene)-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-요오드-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene)-7-카복실레이트(561 mg, 1.75 mmol), 헥사메틸포스포르아마이드(3.76 g, 21.0 mmol), 요오드화 제일구리(2.00 g, 10.5 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(3.36 g, 17.5 mmol)로 처리한 다음, 70oC에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 다음, 수성 염화암모늄(3x50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:15)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 398 mg(87%)의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene)-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H16F3NO2: 264 (M+H); found: 264.
Figure pct00463
D. (±)-(1S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene)-염산염
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene)-7-카르복실레이트(398 mg, 1.51 mmol) 및 1,4-디옥산(4M, 10 mL) 중의 염화수소 용액의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 하에서 농축하여 300 mg(조)의 (±)-(1S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene) 염산염을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C7H8F3N: 164 (M+H); found: 164.
Figure pct00464
E. (±)-터트-부틸(1S,2S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
30 mL의 압력 탱크 반응기에 메탄올(25 mL) 중의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔(ene)-7-카르복실레이트(428 mg, 1.63 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(86 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소로 살포하였다. 상기 반응기를 수소로 5 기압으로 가압한 다음, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응기를 냉각하고 배출한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 322 mg(75%)의 (±)-터트-부틸(1S,2S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H18F3NO2: 266 (M+H); found: 266.
Figure pct00465
F. (±)-(1S,2S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(8 mL, 4M) 중의 (±)-터트-부틸(1S,2S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(322 mg, 1.22 mmol) 및 염화수소의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 하에서 농축하여 105 mg(43%)의 (±)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄 염산염을 노란색 오일로서 수득하였다.
중간체 XXVIB의 제조: (±)-(1 S ,4 R )-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
Figure pct00466
Figure pct00467
A. (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 라세미 터트-부틸2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(1.07 g, 5.00 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 수소화 나트륨(240 mg, 10.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0°C로 냉각한 다음, 이황화탄소(1.9 g, 25.0 mmol, 5.00 당량)를 5분에 걸쳐 적가하는 방식으로 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0°C로 냉각한 다음, CH3I(1.42 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환원 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x30 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g(73%)의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로 수득하였다.
Figure pct00468
B. (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(트리플루오로메톡시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(30 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (4.45 g, 25.0 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 -40oC로 냉각한 다음, 불화수소-피리딘(70%, 5 mL) 및 피리딘(2.3 mL)을 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 5분 동안 교반한 다음, 0°C로 냉각하였다. 상기 혼합물을 터트-부틸2-[[(메틸설파닐)메탄티오일]옥시]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(1.52 g, 5.00 mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 10으로 조정한 다음, 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x40 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg(14%)의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H18F3NO3: 282 (M+H); found: 282.
Figure pct00469
C. (±)-(1S,4R)-2-(트리플루오로메틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (±)-터트-부틸(1S,4R) -2- (트리플루오로메톡시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(281 mg, 1.00 mmol) 및 1,4-디옥산(8 mL, 4.0 M) 중의 염화수소 용액의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하여 217 mg(조)의 (±)-(1S,4R)-2-(트리플루오로메톡시)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염을 노란색 오일로서 수득하였다.
중간체 XXVIIB의 제조: (1 s ,4 s )-1-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
Figure pct00470
Figure pct00471
A. 터트-부틸(1s,4s)-1-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 에테르(30 mL) 중의 터트-부틸7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(1.0 g, 5.08 mmol) 및 N,N,N’,N’-테트라메틸에탄-1,2-디아민(884 mg, 7.62 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0°C로 냉각한 다음, s-부틸리튬(1M, 7.62 mL, 7.62 mmol)을 적가하는 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 순수한 요오드 메탄(1.44 g, 10.2 mmol)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 수용액으로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 1.12 g(조)의 터트-부틸1-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H21NO2: 212 (M+H); found: 212.
Figure pct00472
B. (1s,4s)-1-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 터트-부틸1-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(670 mg, 3.17 mmol) 및 1,4-디옥산(4M, 14 mL) 중의 염화수소 용액의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 하에서 농축하여 572 mg(조)의 (1s,4s)-1-메틸-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염을 노란색 오일로서 수득하였다.
중간체 XXVIIIB의 제조: (±)-(3a S ,4 R ,7 S ,7a S )-옥타히드로-4,7-에피미노벤조푸란히드로-4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00473
Figure pct00474
A. (±)-터트-부틸(1R,2R,4S)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(100 mL) 중의 n-부틸 리튬(16 mL, 2.5M, 2.00 당량) 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78°C로 냉각한 다음, 라세미 터트-부틸(1R,4S)-2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(4.22 g, 20.0 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환원 온도에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 2-브로모아세테이트(9 mL, 0.08 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.23 g(71%)의 (±)터트-부틸(1R,2S,4S)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H23NO5: 298 (M+H); found: 298.
Figure pct00475
B. (±)-터트-부틸(1S,2S,3S,4R)-2-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 (±)터트-부틸(1R,2S,4S)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(297 mg, 1.00 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 수소화 리튬 알루미늄(114 mg, 3.00 mmol)으로 조금씩 나누는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 3시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액(10 mL)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x15 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 115 mg(45%)의 (±)-터트-부틸(1S,2S,3S,4R)-2-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H23NO4: 258 (M+H); found: 258.
Figure pct00476
C. (±)-(3aS,4R,7S,7aS)-옥타히드로-4,7-에피미노벤조푸란히드로-4-메틸벤젠설포네이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 (±)터트-부틸(1S,2S,3S,4R)-2-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(464 mg, 1.80 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 용액을 n-부틸리튬(0.74 mL, 1.00 당량)을 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(343 mg, 1.80 mmol)의 용액으로 적가하는 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하여 210 mg(37%)의 (±)-(3aS,4R,7S,7aS)-옥타히드로-4,7-에피미노벤조푸란 히드로-4-메틸베젠설포네이트를 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C8H13NO: 140 (M+H); found: 140.
중간체 XXIXB의 제조: (±)-1-((1 s ,4 s )-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에탄-1-올 염산염
Figure pct00477
Figure pct00478
A. 터트-부틸(1s,4s)-1-포르밀-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 터트-부틸7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(1.18 g, 5.99 mmol), N,N,N’,N’-테트라메틸에탄-1,2-디아민(1.04 g, 8.98 mmol) 및 디에틸에테르(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0°C로 냉각한 다음, s-부틸리튬(576 mg, 1.50 당량)을 적가하는 방식으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(5 mL) 중의 에틸 포르메이트(1.33 g, 18.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 14시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 352 mg(26%)의 터트-부틸(1s,4s)-1-포르밀-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H19NO3: 226 (M+H); found: 226.
Figure pct00479
B. (±)-터트-부틸(1s,4s)-1-(1-히드록시에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(8 mL) 중의 터트-부틸(1s,4s)-1-포르밀-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(291 mg, 1.30 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 브롬화 메틸마그네슘(1M, 2.62 mL, 2.62 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 염수로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x20 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 152 mg(49%)의 (±)-터트-부틸(1s,4s)-1-(1-히드록시에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H23NO3: 242 (M+H); found: 242.
Figure pct00480
C. (±)-1-((1s,4s)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에탄-1-올 염산염
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(8 mL, 4M) 중의 (±)-터트-부틸(1s,4s)-1-(1-히드록시에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(352 mg, 1.46 mmol) 및 염화수소 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 312 mg(조)의 (±)-1-((1s,4s)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에탄-1-올 염산염을 노란색 오일로서 수득하였다.
중간체 XXXB의 제조: (±)-1-((1S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올 염산염
Figure pct00481
Figure pct00482
A. (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 에틸2-(디에 톡시포스포릴)아세테이트(2.7 g, 12.0 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 칼륨 터트-부톡사이드(1.34 g, 12.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반한 다음, 테트라 하이드로푸란(5 mL) 중의 라세미 터트-부틸2-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(848 mg, 4.01 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.02 g(90%)의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H23NO4: 282 (M+H); found: 282.
Figure pct00483
B. (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(20 mL) 중의 터트-부틸(1S,4R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(500 mg, 1.78 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(0.1 g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스로 살포하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물로부터 고체를 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 0.46 g(91%)의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H25NO4: 284 (M+H); found: 284.
Figure pct00484
C. (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(500 mg, 1.76 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 테트라히드로푸란(1M, 17.6 mL, 17.6 mmol) 중의 브롬화 메틸마그네슘 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 물(15 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x15 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 343 mg(72%)의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H27NO3: 270 (M+H); found: 270.
Figure pct00485
D. (±)-1-((1S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올 염산염
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(5 mL) 중의 (±)-터트-부틸(1S,4R)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(430 mg, 1.60 mmol) 용액을 넣은 다음, 농축 염산(3 mL)을 적가하는 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하여 253 mg(94%)의 (±)-1-((1S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올 염산염을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C10H19NO: 170 (M+H); found: 170.
중간체 XXXIB의 제조: 2-브로모-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에탄-1-온
Figure pct00486
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산(4.0 g, 29.4 mmol), 테트라히드로푸란(60 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 옥살릴 클로라이드(5.6 g, 44.1 mmol)를 적가하는 방식으로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 트리메틸실릴 디아조메탄(14.7 mL, 1.00 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 브롬화 수소(7.14 g, 88.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반한 후, 물(500 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x500 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x500 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 6.4 g의 2-브로모-1-(3,3-디플루오로시클로부틸)에탄-1-온을 노란색 조 오일로서 수득하였다.
실시예 1B. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1 H -피롤-3-일)에탄-1-온(25B)
Figure pct00487
Figure pct00488
A. 4-메틸렌테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드
질소의 불활성 분위기 하에서 퍼징되고 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(20 mL) 중의 아연 금속(0.79 g, 12.1 mmol) 및 디요오드메탄(1.81 g, 6.76 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 0oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(1.35 mL) 중의 사염화 티타늄(256 mg, 1.35 mmol) 용액을 반응 용기에 첨가하고 생성된 혼합물을 0oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. 옥솔란(4 mL) 중의 테트라히드로-4H-티오피란-4-온 1,1-디옥사이드(200 mg, 1.35 mmol) 용액을 상기 반응 용기에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1N 수성 염산(100 mL)으로 희석하고 혼합물을 디클로로메탄(5x50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 단음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1:5)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 160 mg(81%)의 4-메틸렌테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.95 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H).
Figure pct00489
B. 1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-4H-티오피란-4-일리덴)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온
질소 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 밀봉관에 N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 1-(5-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(500 mg, 1.60 mmol), 메틸렌테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(469 mg, 3.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(622 mg, 4.81 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물에 P(o-Tol)3(195 mg, 0.64 mmol) 및 Pd(OAc)2(72 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 시스템을 160℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-4H-티오피란-4-일리덴)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(225 mg, 37%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H20ClNO3S: 378 (M+H); found 378.
Figure pct00490
C. 1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온
질소의 분위기 하에서 퍼징되고 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(5 mL) 중의 1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-4H-티오피란-4-일리덴)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(280 mg, 0.74 mmol) 및 PtO2(30 mg)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물의 가스를 제거하고 수소 가스로 역충전하였다. 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(150 mg, 53%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H22ClNO3S: 380 (M+H); found 380.
Figure pct00491
E. 2-브로모-1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온
질소의 분위기 하에서 퍼징되고 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(8 mL) 중의 1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(120 mg, 0.32 mmol) 용액을 넣었다. 플라스크에 디이소프로필에틸아민(163 mg, 1.26 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 플라스크에 TMSOTf(140 mg, 0.63 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 NBS(56 mg, 0.31 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 급냉시켰다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 진공 하에서 여과 및 농축하여 조 2-브로모-1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(120 mg, 조)을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H21BrClNO3S: 458 (M+H); found 458.
Figure pct00492
A. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(25B)
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 2-브로모-1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(120 mg, 0.26 mmol), 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염화수소(70 mg, 0.52 mmol) 및 탄산칼륨(144 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 형성된 고체를 여과로 수집한 다음, 물 및 메탄올로 세척하여 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-5-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(25B)(24 mg, 19%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H31ClN2O3S: 475 (M+H); found 475. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.63-7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37-7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.52 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.27-2.25 (d, 2H, J=6.6 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 5H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 5H), 0.85-0.83 (m, 1H).
실시예 2B. 4,4'-(4-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-3,5-디메틸-1 H -피롤-1,2-디일)디벤조니트릴(16B)
Figure pct00493
Figure pct00494
A. 4-(2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 2,4-디메틸-1H-피롤(6.01 g, 63.2 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 4-플루오로벤조니트릴(11.5 g, 94.7 mmol) 및 Cs2CO3(30.9 g, 94.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x200 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:50)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9.05 g(73%)의 4-(2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H12N2: 197 (M+H); found 197.
Figure pct00495
B. 4-(3-아세틸-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-(2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(3.00 g, 15.3 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 염화 아세틸(1.43 g, 18.2 mmol) 및 클로로디에틸알루미늄(3.70 g, 30.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산 나트륨(100 mL)로 희석한 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 875 mg(24%)의 4-(3-아세틸-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H14N2O: 239 (M+H); found 239. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Figure pct00496
C. 4-(3-아세틸-5-요오드-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(7 mL) 중의 4-(3-아세틸-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(600 mg, 2.52 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(1.13 g, 5.04 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산 나트륨(100 mL)로 희석한 다음, 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 860 mg(94%)의 4-(3-아세틸-5-요오드-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H13IN2O: 365 (M+H); found 365. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Figure pct00497
D. 4,4'-(4-아세틸-3,5-디메틸-1H-피롤-1,2-디일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 밀봉관에 1,4-디옥산(4 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-요오드-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(300 mg, 0.82 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 Cs2CO3(538 mg, 1.65 mmol), (4-시아노페닐)보론산(243 mg, 1.65 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 150 mg(54%)의 4,4'-(4-아세틸-3,5-디메틸-1H-피롤-1,2-디일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C22H17N3O: 340 (M+H); found 340.
Figure pct00498
E. 4,4'-(4-(2-브로모아세틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-1,2-디일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 4,4'-(4-아세틸-3,5-디메틸-1H-피롤-1,2-디일)벤조니트릴(264 mg, 0.78 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(403 mg, 3.12 mmol), TMSOTf(346 mg, 1.56 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(139 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 수성 티오황산 나트륨(100 mL)으로 희석하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80 mg(조)의 4,4'-(4-(2-브로모아세틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-1,2-디일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C22H16BrN3O: 418 (M+H); found 418.
Figure pct00499
F. 4,4'-(4-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-1,2-디일)디벤조니트릴(16B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 4,4'-(4-(2-브로모아세틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-1,2-디일)벤조니트릴(30 mg, 0.07 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 K2CO3(19 mg, 0.14 mmol) 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염(19 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x50 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 25 mg(79%)의 4,4'-(4-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-3,5-디메틸-1H-피롤-1,2-디일)벤조니트릴(16B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C28H26N4O: 435 (M+H); found 435. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.99 (brs, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 4H).
실시예 3B. 4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(1B)
Figure pct00500
A. 4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 4-[3-(2-[7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]아세틸)-5-[(1E)-4-메탄설포닐부트-1-엔-1-일]-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일]벤조니트릴(화합물 36B)(21 mg, 0.05 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 고체 팔라듐(5 mg)을 첨가하였다. 혼합물 및 반응 용기를 수소 가스로 퍼징하고 생성된 시스템을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 엑스브리지(XBridge)TM 분취용 C18 5 μm OBDTM 19*100 mm 컬럼; 이동상-0.05% NH4HCO3 및 CH3CN(10.0% CH3CN 10분에 최대 90.0%까지, 1.5분에 최대 95.0%까지, 1.5분에 최소 10.0%까지)을 함유한 물; 검출기-254 nm. 정제를 통해 4 mg(19%)의 4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H33N3O3S: 468 (M+H); found 468. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ 8.01-7.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.52-2.48 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 5H), 1.89-1.87 (m, 4H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H).
실시예 4B. ( E )-4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(32) 및 ( Z )-4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(36B)
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
A. (E)-4-(3-아세틸-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 밀봉관에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-요오드-2,4-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(600 mg, 1.65 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(426 mg, 3.30 mmol), 4-메탄설포닐부트-1-엔(ene)(442 mg, 3.29 mmol), P(o-Tol)3(148 mg, 0.49 mmol) 및 (아세틸옥시)팔라디오 아세테이트(100 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물(100 mL)로 희석한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출믈을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg(33%)의 (E)-4-(3-아세틸-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H22N2O3S: 371 (M+H); found 371.
Figure pct00504
B. (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 (E)-4-(3-아세틸-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(256 mg, 0.69 mmol), 디이소프로필에틸아민(357 mg, 2.76 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(307 mg, 1.38 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(123 mg, 0.69 mmol) 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산 나트륨(100 mL)으로 희석하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 60 mg(19%)의 (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H21BrN2O3S: 449 (M+H); found 449.
Figure pct00505
C. (E)-4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(32B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-디일)벤조니트릴(50 mg, 0.11 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(30 mg, 0.22 mmol) 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염(30 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼- 엑스브리지(XBridge)TM 분취용 C18 5 μm OBDTM 19*100 mm; 이동상- 0.05% NH4HCO3 및 CH3CN(15분에 20.0% CH3CN에서 최대 80.0%까지, 5분에 최대 95.0%까지, 3분에 최소 10.0%까지)을 함유한 수상; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 17 mg의 (E)-4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(32B)를 흰색 고체로서 수득하고 4 mg(7%)의 (Z)-4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(36B)를 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H31N3O3S: 466 (M+H); found 466. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): δ 7.95-7.93 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 6.01-5.97 (d, J= 15.6Hz, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.12 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 4H), 1.70-1.68 (m, 4H), 1.29 (brs, 5H).
Figure pct00506
D. (Z)-4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4-디메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(36B)
합성 과정에 대해서는 (상기의)항목 C를 참조한다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H31N3O3S: 466 (M+H); found 466. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.03-8.00 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 5.78-5.62 (m, 2H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.74-3.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.48-3.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.20-2.19 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.68-1.64 (m, 4H), 1.25-1.23 (m, 4H)
실시예 5B. (±)-4-(5-(( E )-4-시아노부트-1-엔-1-일)-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(20B)
Figure pct00507
Figure pct00508
A. 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.0 g, 5.71 mmol) 용액을 넣은 후, CuI(54 mg, 0.28 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(200 mg, 0.28 mmol)를 넣었다. 상기 혼합물에 펜트-4-아인니트릴(686 mg, 8.67 mmol) 및 트리에틸아민(5.77 g, 57.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물(50 mL)로 희석한 다음, 에틸아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g(76%)의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 포말로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H15N3O: 302 (M+H); found 302.
Figure pct00509
B. (E)-4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(35 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.0 g, 6.64 mmol) 용액을 넣은 후, Pd(dppf)Cl2(308 mg, 0.42 mmol), dppf(770 mg, 1.39 mmol), CuSO4(672 mg, 4.21 mmol), 트리에틸실란(2.44 g, 20.3 mmol) 및 물(3.5 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 다음, 에틸아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6 내지 1:2)으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g의 표제 화합물을 수득하였다. 그런 다음, 상기 물질을 하기의 조건에서 분취용 SFC로 정제하였다: (분취용 SFC 350) 컬럼- 페노메넥스(Phenomenex) Lux 5u 셀룰로즈(Cellulose)-3, 5*25 cm, 5 μm; 이동상- CO2(70%), 2-프로판올(30%); 검출기- UV 220 nm. 상기 공정을 통해 520 mg(26%)의 (E)-4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H17N3O: 304 (M+H); found 304. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.06-8.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.98-5.83 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H).
Figure pct00510
C. (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-5-(4-시아노부트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 (E)-4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(120 mg, 0.40 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(205 mg, 1.59 mmol) 용액을 넣었다. 상기 혼합물을 -30°C로 냉각한 다음, TMSOTf(132 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0°C로 냉각한 다음, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(78 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트(2x10 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80 mg(53%)의 (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-5-(4-시아노부트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H16BrN3O: 382 (M+H); found 382.
Figure pct00511
D. (±)-4-(5-((E)-4-시아노부트-1-엔-1-일)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(20B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-[3-(2-브로모아세틸)-5-[(1E)-4-시아노부트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(80 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 상기 용액에 (±)-(1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(63 mg, 0.42 mmol, 2.01 당량) 및 탄산칼륨(116 mg, 0.84 mmol, 4.01 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트(3x10 mL)로 추출하고 취합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 구비한 실리카 겔 컬럼 상에 부었다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC(워터스(Waters))로 정제하였다: 컬럼, 엑스브리지(XBridge) BEH130 분취용 C18 OBD 컬럼, 19*150 mm 5 μm 13 nm; 이동상, 0.5% NH4HCO3 및 ACN(8분에 30.0% ACN에서 최대 70.0%까지)을 함유한 수상; 검출기, UV 254/220 nm. 이를 통해 23.4 mg(27%)의 4-[5-[(1E)-4-시아노부트-1-엔-1-일]-3-[2-[(1R,2R,4S)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]아세틸]-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조니트릴(20B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H26N4O2: 415 (M+H); found 415. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.98-5.88 (m, 2H), 4.66 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 5H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 0.85-0.72 (m, 1H).
실시예 6B. (±)-4-(5-((1 R ,2 R )-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(17B)
Figure pct00512
Figure pct00513
A. (E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(11.6 g, 45.7 mmol), 구리 분말(248 mg, 3.90 mmol), 메톡사이드 나트륨(1.4 g, 25.9 mmol, 메탄올 중의 30%) 및 에탄올(50 mL)을 넣었다. 상기 혼합물에 펜트-4-아인니트릴(3.0 g, 37.9 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:80 내지 1:40)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g(19%)의 (E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.60-6.54 (m, 1H), 6.59-6.53 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.52-2.43 (m, 4H), 1.27 (s, 12H).
Figure pct00514
B. (±)-3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필)프로판니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL)을 넣은 후, 디에틸아연(5 mL, 헥산 중의 1M) 용액을 넣었다. 상기 용액을 -78℃로 냉각한 다음, CH2I2(2.60 g, 9.71 mmol)를 적가하는 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환원 온도에서 30분 동안 교반한 다음, (E)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴(500 mg, 2.41 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 시스템을 실온으로 가온한 다음, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 HCl(5 mL)로 희석하고, 혼합물을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 수성 탄산타트륨(3x15 mL), 염수(2x20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 여액을 농축하여 600 mg의 조 (±)-3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필)프로판니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H20BNO2: 222 (M+H); found 222.
Figure pct00515
C. (±)-4-(3-아세틸-5-((1R,2R)-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 퍼징되고 유지되는 20 mL의 밀봉관에 4-(3-아세틸-5-브로모-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(300 mg, 0.99 mmol), (±)-3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필)프로판니트릴(350 mg, 1.58 mmol), Cs2CO3(1.02 g, 3.13 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(75 mg, 0.10 mmol), 디옥산(12 mL) 및 물(3 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기 내 100oC에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 물(10 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x20 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 100 mg(32%)의 (±)-4-(3-아세틸-5-((1R,2R)-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H19N3O: 318 (M+H); found 318.
Figure pct00516
D. (±)-4-(3-(2-브로모아세틸)-5-((1R,2R)-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(15 mL) 중의 (±)-4-(3-아세틸-5-((1R,2R)-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(100 mg, 0.32 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(170 mg, 1.32 mmol) 및 TMSOTf(150 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC로 냉각하고 1시간 동안 교반한 후, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(70 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x20 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 40 mg(32%)의 (±)-4-(3-(2-브로모아세틸)-5-((1R,2R)-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H18BrN3O: 396 (M+H); found 396.
Figure pct00517
E. (±)-4-(5-((1R,2R)-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(17B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, (±)-4-(3-(2-브로모아세틸)-5-((1R,2R)-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(35 mg, 0.09 mmol), (±)-(1R, 2R, 4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(30 mg, 0.27 mmol), K2CO3(68 mg, 0.49 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x25 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 8 mg(21%)의 (±)-4-(5-((1R,2R)-2-(2-시아노에틸)시클로프로필)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(17B)을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H28N4O2: 429 (M+H); found 429. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.09 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.67 (brs, 1H), 4.06-4.00 (m , 1H), 3.54 (s, 2H), 3.30 (brs, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.45-1.23 (m, 6H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 1H).
실시예 7B. (±)-4-(3-클로로-2-(( E )-4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(46B)
Figure pct00518
Figure pct00519
A. (E)-4-(3-아세틸-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-브로모-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(900 mg, 2.97 mmol), (E)-2,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜트-4-엔니트릴(860 mg, 3.66 mmol), 탄산 세슘(2.95 g, 9.05 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(225 mg, 0.31 mmol), 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 질소의 분위기 하에서 100oC에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, 에틸아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6 내지 1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-(3-아세틸-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H21N3O: 332 (M+H); found 332. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.03-5.93 (m, 1H), 5.87 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H).
Figure pct00520
B. (E)-4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(30 mL) 중의 (E)-4-(3-아세틸-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(500 mg, 1.51 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 N-클로로숙신이미드(300 mg, 2.25 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 물(50 mL)로 희석하였다. 상기 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x20 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 현상액으로서 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 240 mg(43%)의 (E)-4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H20ClN3O: 366 (M+H); found 366. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.97-5.85 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
Figure pct00521
C. (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(25 mL) 중의 (E)-4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.55 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0oC로 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민(290 mg, 2.24 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(280 mg)를 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 1.5시간 동안 교반한 다음, N-브로모숙신이미드(150 mg, 0.84 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 추가로 10분 동안 교반한 다음, 물(20 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x25 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 150 mg(62%)의 (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H19BrClN3O: 444 (M+H); found 444.
Figure pct00522
D. (±)-4-(3-클로로-2-((E)-4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(46B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.34 mmol), 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(120 mg, 1.06 mmol), 탄산칼륨(250 mg, 1.81 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 질소의 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 L)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지(X Bridge) C18 OBD 분취용 컬럼, 19 mm X 250 mm; 이동상 A- 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 수상, 이동상 B-아세토니트릴, 기울기: 7분에 20% B에서 65% B까지; 검출기-UV 254/220 nm. 상기 공정을 통해 34 mg(21%)의 (±)-4-(3-클로로-2-((E)-4-시아노-4-메틸펜트-1-엔-1-일)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(46B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C27H29ClN4O2: 477 (M+H); found 477. 1H NMR (300 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.04 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.24 (d, J= 7.8 Hz, 2H ), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.22 (s, 6H).
실시예 8B. (±)-4-(3-클로로-2-(4-시아노부틸)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1 H -피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(48B)
Figure pct00523
Figure pct00524
A. 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 20 mL의 밀봉관에, 1-(2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(615 mg, 5.00 mmol), 인산칼륨(2.12 g, 10.0 mmol), 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(1.99 g, 10.0 mmol), 요오드화 제일구리(190 mg, 1.00 mmol), 라세미 (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민(228 mg, 2.00 mmol) 및 1,4-디옥산(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸아세테이트(3x40 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 320 mg(26%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H1FN2O: 243 (M+H); found 243.
Figure pct00525
B. 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(1.37 g, 5.66 mmol), N-요오드숙신이미드(1.40 g, 6.22 mmol), 및 디클로로메탄(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 염수(3x15 mL)로 세적하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 760 mg(37%)의 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H10FIN2O: 368 (M+H); found 368.
Figure pct00526
C. 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 퍼징되고 유지되는 20 mL의 밀봉관에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(1.34 g, 5.00 mmol), 트리에틸아민(5.05 g, 49.9 mmol), 펜트-4-아인니트릴(790 mg, 10.00 mmol), 요오드화 제일구리(190 mg, 1.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.40 g, 2.00 mmol), 및 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(3x15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 882 mg(76%)의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H14FN3O: 320 (M+H); found 320.
Figure pct00527
D. 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(274 mg, 0.86 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(55 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소로 살포하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과한 다음, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 172 mg(62%)의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H18FN3O: 324 (M+H); found 324.
Figure pct00528
E. 4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(30 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(323 mg, 1.00 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0oC로 냉각한 다음, 염화설퍼릴을 적가하는 방식으로 5분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 후, 염수로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하고 유기 추출물을 염수(3x20 mL)로 세척한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 183 mg(51%)의 4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H17ClFN3O: 358 (M+H); found 358.
Figure pct00529
F. 4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(183 mg, 0.51 mmol), 디이소프로필에틸아민(199 mg, 1.54 mmol), 및 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(217 mg)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-브로모숙신이미드(110 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 4시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수(3x20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 360 mg(반 조)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H16BrClFN3O: 436 (M+H); found 436.
Figure pct00530
G. (±)-4-(3-클로로-2-(4-시아노부틸)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(48B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(228 mg, 0.52 mmol), 탄산칼륨(144 mg, 1.04 mmol), 라세미 (1R, 2R, 4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(138 mg, 0.92 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지(X Bridge) 분취용 C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 nm; 이동상-H2O(10 mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴(10분에 30% 아세토니트릴에서 최대 60%까지); 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 32 mg(13%)의 (±)-4-(3-클로로-2-(4-시아노부틸)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(48B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H26ClFN4O2: 469 (M+H); found 469. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.23-3.22 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 5H), 0.82-0.75 (m, 1H).
실시예 9B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)에틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(9B)
Figure pct00531
Figure pct00532
A. (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(20 mL) 중의 4-에티닐테트라히드로-2H-피란(2.0 g, 18.2 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(6.5 g, 25.6 mmol), 구리 분말(110 mg, 1.72 mmol) 및 메톡사이드 나트륨(899 mg, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x200 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 1.2 g(28%)의 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.57-6.49 (m, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 4H), 1.24-1.19 (m, 12H).
Figure pct00533
B. (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)비닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 밀봉관에 1,4-디옥산(6 mL) 중의 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란(358 mg, 1.50 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(527 mg, 1.51 mmol), 물(2 mL) 중의 탄산칼륨(623 mg, 4.51 mmol) 용액 및 Pd(dppf)Cl2(110 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100oC에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 150 mg(30%)의 (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)비닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H22N2O2: 335 (M+H); found 335.
Figure pct00534
C. 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)비닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(100 mg, 0.30 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(25 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 가스로 살포하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 90 mg(89%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H24N2O2: 337 (M+H); found 337.
Figure pct00535
D. 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(100 mg, 0.30 mmol), 디이소프로필에틸아민(153 mg, 1.18 mmol) 및 테트라히드로푸란(5 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(132 mg, 0.59 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 고체 N-브로모숙신이미드(180 mg, 1.01 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x10 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 120 mg(조)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H23BrN2O2: 415 (M+H); found 415.
Figure pct00536
E. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(9B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(130 mg, 0.31 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(130 mg, 0.94 mmol) 및 라세미 (1R, 2R, 4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(37 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지(Xbridge) Jrep 쉴드(shielf) RP18, 5 nm, 19X150 mm; 이동상- 0.05% NH4HCO3 및 아세토니트릴(8분에 20% 아세트니트릴에서 최대 60%까지)을 함유한 수상; 검출기-UV 254/220 nm. 상기 공정을 통해 40 mg(26%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(9B)을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C27H33N3O3: 448 (M+H); found 448. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.66-4.65 (m, 1H), 4.03-4.02 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.26-3.14 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.75-1.74 (m, 1H), 1.55-1.34 (m, 7H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.81-0.73 (m, 1H).
실시예 9B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00537
실시예 10B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(57B)
Figure pct00538
Figure pct00539
A. 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 밀봉관에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(612 mg, 5.00 mmol), 3-에티닐옥세테인(715 mg, 8.71 mmol), 요오드화 제일구리(66 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl2(509 mg, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민(5 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 30oC에서 2일간 가열한 후, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 염수(2x20 mL)로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 315 mg(59%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H16N2O2: 305 (M+H); found 305.
Figure pct00540
B. 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.49 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0oC로 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민(255 mg, 1.98 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(240 mg)를 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란(1 mL) 중의 N-브로모숙신이미드(132 mg, 0.74 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(5x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하여 180 mg의 조 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H15BrN2O2: 383 (M+H); found 383.
Figure pct00541
C. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(57B)
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(176 mg, 0.46 mmol), 탄산칼륨(329 mg, 2.38 mmol), 라세미 (1S,2S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(159 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지(X Bridge) 분취용 C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm C-0013; 이동상-A상: 수상(10 mmol/L NH4HCO3), B상: 아세토니트릴(8분에 B의 23%에서 최대 42%까지); 검출기-UV 254/220 nm. 상기 공정을 통해 21 mg(11%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(57B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H25N3O3: 416 (M+H); found 416. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.46-4.43 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 1H).
실시예 11B. (±)-4-(5-((2-시아노에톡시)메틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(5B)
Figure pct00542
Figure pct00543
A. 4-(2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(80 mL) 중의 5-메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드(8 g, 73.4 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 4-플루오로벤조니트릴(17.8 g, 147 mmol) 및 Cs2CO3(47.9 g, 147 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석한 다음, 에틸아세테이트(3x200 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7 g(45%)의 4-(2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H10N2O: 211 (M+H); found 211.
Figure pct00544
B. 4-(3-아세틸-5-포르밀-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(100 mL) 중의 4-(2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(7.7 g, 36.7 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 무수 아세트산(5.61 g, 55 mmol) 및 SnCl4(20.1 g, 77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 수성 탄산타트륨(500 mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x500 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x500 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4 g(43%)의 4-(3-아세틸-5-포르밀-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H12N2O2: 253 (M+H); found 253.
Figure pct00545
C. 4-(3-아세틸-5-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(3 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-포르밀-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(110 mg, 0.4 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 ZnBH4(32 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 100 mg(90%)의 4-[3-아세틸-5-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H14N2O2: 255 (M+H); found 255. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.45(s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Figure pct00546
D. 4-(3-아세틸-5-((2-시아노에톡시)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 4-[3-아세틸-5-(히드록시메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조니트릴(300 mg, 1.18 mmol) 및 3-브로모프로판니트릴(1.58 g, 11.8 mmol) 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0°C로 냉각한 다음, 수소화 나트륨(566 mg, 23.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물(100 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70 mg(19%)의 4-(3-아세틸-5-((2-시아노에톡시)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H17N3O2: 308 (M+H); found 308.
Figure pct00547
E. 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-((2-시아노에톡시)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(3 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-((2-시아노에톡시)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(70 mg, 0.23 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(118 mg, 0.91 mmol) 및 TMSOTf(101 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0oC로 냉각하고 30분 동안 교반한 후, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(41 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 수성 티오황산 나트륨(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 35 mg(40%)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-((2-시아노에톡시)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H16BrN3O2: 386 (M+H); found 386.
Figure pct00548
F. (±)-4-(5-((2-시아노에톡시)메틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(5B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-((2-시아노에톡시)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(35 mg, 0.09 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(62 mg, 0.45 mmol) 및 (±)-(1R,2S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(41 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 제거한 후, 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼- 엑스브리지(XBridge) 분취용 C18 OBD 컬럼 19*100 mm 5 μm C-0013; 이동상- 0.05% NH4HCO3 및 CH3CN(10분에 33.0% CH3CN에서 최대 67.0%까지, 1.5분에 최대 95.0%까지, 1.5분에 최소 30.0%까지)을 함유한 수상; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 14 mg(37%)의 (±)-4-(5-((2-시아노에톡시)메틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(5B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C24H26N4O3: 419 (M+H); found 419. 1H-NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ 7.96-7.94 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 4H), 2.60 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 1H).
실시예 12B. (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-3-카르보니트릴(33B)
Figure pct00549
Figure pct00550
A. 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(100 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(4.0 g, 20.38 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0oC로 냉각한 다음, NIS(4.82 g, 21.42 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 30분간 교반한 후, 아황산나트륨(150 mL) 수용액으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x200 mL)로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 염수(2x200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 6.2 g(94%)의 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05-7.98 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Figure pct00551
B. 1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 압력 탱크에 디메틸아세트아미드(2 mL) 중의 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(322 mg, 1.00 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 탄산나트륨(106 mg, 1.00 mmol, K4[Fe(CN)6](74 mg, 0.20 mmol) 및 Pd(OAc)2(11 mg, 0.05 mmol)를 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 95 mg(43%)의 1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H11N3: 222 (M+H); found 222. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10-8.07 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Figure pct00552
C. 4-(2-클로로아세틸)-1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(3 mL) 중의 AlCl3(451 mg, 3.39 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(383 mg, 3.39 mmol)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(2 mL) 중의 1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(150 mg, 0.68 mmol) 용액을 반응 혼합물에 적가하는 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석한 다음, 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 200 mg(99%)의 4-(2-클로로아세틸)-1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H12ClN3O: 298 (M+H); found 298.
Figure pct00553
D. (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(33B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 4-(2-클로로아세틸)-1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(200 mg, 0.67 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 플라스크에 탄산칼륨(139 mg, 1.01 mmol) 및 (±)-(1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(121 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-선파이어(SunFire) C18 OBD 분취용 컬럼, 5 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상- 0.05% NH4HCO3 및 아세토니트릴(8분에 30.0% 아세토니트릴에서 최대 60.0%까지)을 함유한 수상; 검출기-UV 254&220 nm. 상기 공정을 통해 143 mg(57%)의 (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(33B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C22H22N4O2: 375 (M+H); found 375. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 1H), 0.88-0.72 (m, 1H).
실시예 13B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일메틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(39B)
Figure pct00554
Figure pct00555
A. 디에틸 2-((1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)말론산
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(200 mL) 중의 4-(2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.0 g, 9.51 mmol; 실시예 1B) 용액을 넣었다. 상기 용액에 벤조산(128 mg, 1.05 mmol), 1,3-디에틸 말론산염(3.28 g, 20.5 mmol) 및 피페리딘(399 mg, 4.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130oC에서 가열한 다음, 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.83 g의 디에틸 2-((1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)말론산을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H20N2O4: 353 (M+H); found 353. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.08 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 6.67 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.26 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 6.0 Hz, 3H).
Figure pct00556
B. 디에틸 2-((1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)말론산
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(200 mL) 중의 디에틸 2-((1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)말론산(3.83 g, 10.9 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(386 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소로 살포하였다. 시스템을 수소 분위기 하에서 유지하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:11)를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.18 g(57%)의 디에틸 2-((1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)말론산을 연두색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H22N2O4: 355 (M+H); found 355. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.11-1.06 (m, 6H).
Figure pct00557
C. 4-(2-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 디에틸 2-((1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)말론산(1.04 g, 2.93 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 수소화 붕소 리튬(165 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(5 mL)로 희석하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 286 mg의 4-(2-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H18N2O2: 271 (M+H); found 271.
Figure pct00558
D. 3-(1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-yl)-2-(히드록시메틸)프로필-4-메틸벤젠 설폰산염
질소의 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(80 mL) 중의 4-(2-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.56 g, 5.75 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 2.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환원 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란(3 mL) 중의 토실 클로라이드(1.10 g, 5.74 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 추가로 0.5 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 995 mg(41%)의 3-(1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)-2-(히드록시메틸)프로필-4-메틸벤젠 설폰산염을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C23H24N2O4S: 425 (M+H); found 425.
Figure pct00559
E. 4-(2-메틸-5-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 3-(1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)-2-(히드록시메틸)프로필-4-메틸벤젠 설폰산염(995 mg, 2.34 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 수소화 나트륨(160 mg, 6.67 mmol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(5 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 420 mg(71%)의 4-(2-메틸-5-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H16N2O: 253 (M+H); found 253.
Figure pct00560
F. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(30 mL) 중의 3-(1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-일)-2-(히드록시메틸)프로필-4-메틸벤젠 설폰산염(277 mg, 1.10 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.25 mL) 및 디에틸알루미늄 클로라이드(톨루엔 중의 1M, 2.44 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 6시간 동안 교반한 후, 염수(5 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물의 pH를 중탄산 나트륨 포화 수용액을 첨가하여 8로 조절한 다음, 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하여 376 mg의 조 4-(3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 암적색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H17ClN2O2: 329 (M+H); found 329.
Figure pct00561
G. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(39B)
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(162 mg, 0.49 mmol), 탄산칼륨(369 mg, 2.67 mmol), 라세미 (1S,2S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(160 mg, 1.07 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼, 엑스브리지(XBridge) BEH130 분취용 C18 OBD 컬럼, 19*150 mm 5 μm C-0013; 이동상- A상, 수상(10 mmol/L NH4HCO3), B상 ACN(10분에 B의 30%에서 40%로 상승); 검출기, UV 254/220 nm. 상기 공정을 통해 28 mg의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(39B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C24H27N3O3: 406 (M+H); found 406. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.69 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.64- 4.60 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.39- 1.28 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 1H).
실시예 13B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00562
실시예 14B. (±)-4-(3-클로로-2-(4-시아노부틸)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1 H -피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(40B)
Figure pct00563
Figure pct00564
A. 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 20 mL의 밀봉관에, 1-(2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(615 mg, 5.00 mmol), 인산칼륨(2.12 g, 10.0 mmol), 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(1.99 g, 10.0 mmol), 요오드화 제일구리(190 mg, 1.00 mmol), 라세미 (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민(228 mg, 2.00 mmol) 및 1,4-디옥산(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물/얼음 수조로 냉각한 다음, 염수로 추출하였다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x40 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 320 mg(26%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H11FN2O: 243 (M+H); found 243.
Figure pct00565
B. 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(20 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(1.37 g, 5.66 mmol) 및 N-요오드숙신이미드(1.40 g, 6.22 mmol)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고 염수(3x15 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 760 mg(37%)의 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H10FIN2O: 368 (M+H); found 368.
Figure pct00566
C. 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 20 mL의 밀봉관에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(1.34 g, 5.00 mmol), 트리에틸아민(5.05 g, 49.9 mmol), 펜트-4-아인니트릴(790 mg, 10.0 mmol), 요오드화 제일구리(190 mg, 1.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.40 g, 2.00 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(1.40 g, 2.00 mmol), 및 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 염수로 희석하고 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(3x15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 882 mg(76%)의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H14FN3O: 320 (M+H); found 320.
Figure pct00567
D. 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(274 mg, 0.86 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(55 mg)을 첨가하고 생성된 불균질한 혼합물을 수소로 살포하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온으로 밤새 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 172 mg(62%)의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H18FN3O: 324 (M+H); found 324.
Figure pct00568
E. 4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(30 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(323 mg, 1.00 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0oC로 냉각한 다음, 순수한 염화설퍼릴을 적가하는 방식으로 5분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고 생성된 용액을 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 염수(3x20 mL)로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 183 mg(51%)의 4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H17ClFN3O: 358 (M+H); found 358.
Figure pct00569
F. 4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(183 mg, 0.51 mmol), 디이소프로필에틸아민(199 mg, 1.54 mmol), 및 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 용기를 0oC로 냉각한 다음, 0oC에서 순수한 TMSOTf(218 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 고체 N-브로모숙신이미드(110 mg, 0.62 mmol)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석한 다음, 염수(3x20 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 360 mg의 4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H16BrClFN3O: 436 (M+H); found 436.
Figure pct00570
G. (±)-4-(3-클로로-2-(4-시아노부틸)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(40B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-브로모아세틸)-4-클로로-5-(4-시아노부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(228 mg, 0.52 mmol), 탄산칼륨(144 mg, 1.04 mmol), 5-아미노-2-클로로시클로헥산-1-올(138 mg, 0.92 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물로부터 고체를 여과하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 분취용 C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 nm; 이동상-H2O(10 mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴(10분에 30%의 아세토니트릴에서 최대 60%까지); 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 32 mg(13%)의 (±)-4-(3-클로로-2-(4-시아노부틸)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(40B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H26ClFN4O2: 469 (M+H); found 469. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.23-3.22 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 5H), 0.82-0.75 (m, 1H).
실시예 15B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(41B)
Figure pct00571
Figure pct00572
A. 4-(2-(1-히드록시프로프-2-인-1-일)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 4-(2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(4.0 g, 19.0 mmol; 실시예 1B) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 브로모(에티닐)마그네슘(2.6 g, 20.1 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄(50 mL)으로 희석하였다. 상기 수성 혼합물을 디클로로메탄(3x100 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 4.0 g(89%)의 4-(2-(1-히드록시프로프-2-인-1-일)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H12N2O: 237 (M+H); found 237.
Figure pct00573
B. 4-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 클로로벤젠(50 mL) 중의 4-(2-(1-히드록시프로프-2-인-1-일)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(4.0 g, 16.9 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 에탄티오아미드(1.52 g, 20.2 mmol) 및 은(I) 트리플루오로메탄설폰산염(440 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 물질을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 물(2x100 mL)로 세척한 다음, 유기상을 진공 하에서 농축하였다.남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:20 내지 1:15)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g(60%)의 4-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 검정색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C17H15N3S: 294 (M+H); found 294. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.65 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.03-6.01 (m, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
Figure pct00574
C. 4-(3-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.0 g, 3.41 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 톨루엔(25 중량%, 7.5 mL) 중의 디에틸알루미늄 클로라이드 용액으로 2분에 걸쳐 적가하는 방식으로 처리하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(10 mL) 중의 아세틸 클로라이드(534 mg, 6.80 mmol) 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 찬 얼음물(50 mL)로 처리하고 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 0.7 g(61%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 검정색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H17N3OS: 336 (M+H); found 336. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.72 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.48 (dd, J=3.9, 1.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.65 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
Figure pct00575
D. 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.45 mmol), 디이소프로필에틸아민(231 mg) 및 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0oC로 냉각하고 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 TMSOTf(149 mg, 1.50 당량) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 N-브로모숙신이미드(96 mg, 0.54 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물(50 mL)로 희석하였다. 상기 수성 혼합물을 디클로로메탄(3x30 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 150 mg(81%)의 조 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 오일로서 수득하고, 이후 추가 정제에서 이용하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H16BrN3OS: 414 (M+H); found 414.
Figure pct00576
E. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(41B)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.36 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 용액에 탄산칼륨(150 mg, 1.09 mmol) 및 라세미 (1S,2S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(65 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)로 정제하여 90 mg(56%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(41B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H26N4O2S: 447 (M+H); found 447. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.93 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.08 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.34 (s, 1H), 0.94-0.71 (m, 1H).
실시예 16B. (±)-4-(3-브로모-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-2-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(129B)
Figure pct00577
Figure pct00578
A. 4-(3-아세틸-4-브로모-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(360 mg, 1.07 mmol, 실시예 15B) 용액을 넣었다. 상기 용액에 N-브로모숙신이미드(192 mg, 1.08 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄(3x100 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 270 mg(61%)의 4-(3-아세틸-4-브로모-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H16BrN3OS: 414 (M+H); found 414. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (s, 2H).
Figure pct00579
B. 4-(3-브로모-4-(2-브로모아세틸)-5-메틸-2-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-4-브로모-2-메틸-5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(272 mg, 0.66 mmol), 디이소프로필에틸아민(339 mg, 2.62 mmol) 및 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(292 mg, 1.31 mmol)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 고체 N-브로모숙신이미드(129 mg, 0.72 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 20분 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x15 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 200 mg(62%)의 4-(3-브로모-4-(2-브로모아세틸)-5-메틸-2-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H15Br2N3OS: 493 (M+H); found 493.
Figure pct00580
C. (±)-4-(3-브로모-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-2-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(129B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-브로모-4-(2-브로모아세틸)-5-메틸-2-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.41 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(224 mg, 1.62 mmol) 및 라세미 (1S,2S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(92 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 쉴드(X Bridge Shield) RP18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 nm; 이동상-수상(0.05% 트리플루오로아세트산) 및 아세토니트릴(8분에 15% 아세토니트릴에서 최대 50%까지); 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 23 mg(11%)의 (±)-4-(3-브로모-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-2-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(129B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H25BrN4O2S: 525 (M+H); found 525. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H), 0.81-0.75 (m, 1H).
실시예 16B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00581
실시예 17B. (±)-4-(5-(((1 r ,3 R )-3-시아노시클로부틸)메틸)-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(45B)
Figure pct00582
Figure pct00583
A. 벤질(1s,3s)-3-((메틸설포닐)옥시)시클로부탄-1-카르복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (1s,3s)-벤질3-히드록시시클로부탄카르복실레이트(5.0 g, 24.2 mmol), 트리에틸아민(4.9 g, 48.5 mmol) 및 디클로로메탄(50 mL)을 넣었다. 혼합물을 0oC로 냉각한 다음, 디클로로메탄(10 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(3.33 g, 29.1 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하여 6.0 g(87%)의 벤질(1s,3s)-3-((메틸설포닐)옥시)시클로부탄-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.24 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.84-2.62 (m, 1H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 2H).
Figure pct00584
B. 벤질(1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카르복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 벤질(1s,3s)-3-((메틸설포닐)옥시)시클로부탄-1-카르복실레이트(6.0 g, 21.1 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 용액에 시안화나트륨(2.07 g, 42.2 mmol) 및 15-크라운-5(464 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 FeSO4의 포화 수용액으로 희석한 다음, 디클로로메탄(2x100 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:20 내지 1:10)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.0 g(44%)의 벤질(1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카르복실레이트를 옅은 노란색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.48-3.15 (m, 2H), 2.83-2.53 (m, 4H).
Figure pct00585
C. (1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카르복실산
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(30 mL) 중의 벤질(1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카르복실레이트(2.0 g, 9.29 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(300 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 살포한 다음, 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 1.0 g(86%)의 (1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카복실산을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00586
D. (1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-염화 카르보닐
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 (1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카르복실산(1.0 g, 7.99 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 N,N-디메틸포름아미드(100 mg, 1.37 mmol) 및 옥살릴 디클로라이드(2.03 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하여 1.0 g(87%)의 (1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-염화 카르보닐을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00587
E. (1r,3r)-3-시아노-N,N-디메틸시클로부탄-1-카르복스아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 디메틸아민(H2O 중의 70%, 5 mL) 용액을 넣은 후, 0oC로 냉각하였다. 그런 다음, 디에틸아민 용액을 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 (1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-염화 카르보닐(1.0 g, 6.97 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:5 내지 1:2)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.7 g(66%)의 (1r,3r)-3-시아노-N,N-디메틸시클로부탄-1-카르복스아미드를 옅은 노란색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.45-3.34 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H).
Figure pct00588
F. 4-(2-((1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (1r,3r)-3-시아노-N,N-디메틸시클로부탄-1-카르복스아미드(700 mg, 4.60 mmol), 포스포릴 삼염화물(1.06 g, 6.91 mmol) 및 클로로포름(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0oC로 냉각한 다음, 순수한 4-(2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.25 g, 6.86 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 70℃에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 탄산칼륨(50 mL) 포화 수용액으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 디클로로메탄(3x20 mL)으로 추출한 후, 실온으로 냉각하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:10 내지 1:5)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g(75%)의 4-(2-((1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.92 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
Figure pct00589
G. 4-(2-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(50 mL) 중의 4-(2-((1r,3r)-3-시아노시클로부탄-1-카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(500 mg, 1.73 mmol) 용액을 넣은 다음, BH3(THF 중의 1.0 M, 14 mL) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50oC에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 얼음물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 170 mg(36%)의 4-(2-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.95 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 5H).
Figure pct00590
H. 4-(3-아세틸-5-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(2-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(170 mg, 0.62 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 아세틸 클로라이드(145 mg, 1.85 mmol)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 톨루엔(1 M, 1.37 mL) 중의 디에틸알루미늄 클로라이드 용액을 적가하는 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 13시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄(2x20 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 100 mg(51%)의 4-(3-아세틸-5-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ): δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.49-2.46 (d, J= 12 Hz, 2H), 2.39-2.30 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H).
Figure pct00591
I. 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(140 mg, 0.44 mmol), 디이소프로필에틸아민(230 mg, 1.78 mmol) 및 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 테트라히드로푸란(1 mL) 중의 TMSOTf(195 mg, 0.88 mmol) 용액으로 조금씩 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란(1 mL) 중의 N-브로모숙신이미드(94 mg, 0.53 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음물(20 mL)로 희석하였다. 상기 수성 혼합물을 디클로로메탄(2x20 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 70 mg(40%)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H18BrN3O2: 396 (M+H); found 396.
Figure pct00592
J. (±)-4-(5-(((1r,3R)-3-시아노시클로부틸)메틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(45B)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-(((1r,3r)-3-시아노시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(70 mg, 0.18 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 고체 탄산칼륨(100 mg, 0.72 mmol) 및 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(47 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 실리카 상의 분취용 TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10:1)로 정제하여 57 mg(76%)의 (±)-4-(5-(((1r,3R)-3-시아노시클로부틸)메틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(45B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H28N4O2: 492 (M+H); found 492. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.68 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 1H).
실시예 18B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-4-(4-(메틸설포닐)부틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(19B)
Figure pct00593
Figure pct00594
A. 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(100 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(4.0 g, 20.38 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0oC로 냉각한 다음, NIS(4.82 g, 21.42 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 30분간 교반한 후, 아황산나트륨(150 mL) 수용액으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x200 mL)로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 염수(2x200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 6.2 g(94%)의 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05-7.98 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Figure pct00595
B. 4-(2,5-디메틸-3-(4-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(40 mL) 중의 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.0 g, 6.21 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(693 mg, 0.60 mmol), 요오드화 제일구리(114 mg, 0.60 mmol), 트리에틸아민(20 mL) 및 4-(메틸설포닐)부트-1-아인(1.58 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(300 L)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x200 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x300 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 320 mg(16%)의 4-(2,5-디메틸-3-(4-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H18N2O2S: 327 (M+H); found 327.
Figure pct00596
C. 4-(2,5-디메틸-3-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-3-(4-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(315 mg, 0.97 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(32 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 왈칵 흐르게(flush) 한 다음, 실온에서 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 280 mg(88%)의 4-(2,5-디메틸-3-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H18N2O2S: 331 (M+H); found 331.
Figure pct00597
D. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-4-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(20 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-3-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(280 mg, 0.85 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 디에틸알루미늄 클로라이드(톨루엔 중의 25 중량%, 2.54 mL) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(287 mg, 2.54 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 중탄산 나트륨 수용액(100 mL)으로 희석하였다 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 350 mg(조)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-4-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H23ClN2O3S: 407 (M+H); found 407.
Figure pct00598
E. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-4-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(19B)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-4-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.37 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(153 mg, 1.11 mmol) 및 (±)-(1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(55 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상- 0.5% NH4HCO3 및 아세토니트릴(8분에 40.0% 아세토니트릴에서 최대 60.0%까지)을 함유한 수상; 검출기-UV 254/220 nm. 상기 공정을 통해 25 mg(14%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-4-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(19B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H33N3O4S: 484 (M+H); found 484. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 1H), 0.75-0.71 (m, 1H).
실시예 19B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(11B)
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
A. (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴 및 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
20 mL의 밀봉관에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.18 g, 3.37 mmol), 4-메탄설포닐부트-1-엔(ene)(905 mg, 6.74 mmol, 디이소프로필에틸아민(1.31 g, 10.1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(76 mg, 0.34 mmol, 트리-오-톨릴포스핀(205 mg, 0.67 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 고체를 혼합물로부터 여과하였다. 여액을 물(3x50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르(3:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 885 mg(74%)의 (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴 및 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H20N2O3S: 357 (M+H); found 357.
Figure pct00602
Figure pct00603
B. 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴 및 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴 및 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.25 g, 3.51 mmol)의 혼합물을 넣었다. 탄소상 팔라듐(400 mg)을 상기 플라스크에 첨가하고 생성하는 혼합물을 수소로 살포하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온으로 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 고체를 혼합물로부터 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 83 mg(7%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 미색 고체로서 수득하고 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 미색 고체로서 수득하였다.
4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴에 대한 분석 데이터: 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H22N2O3S: 359 (M+H); found 359. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ δ 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H)), 6.38 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 3H).
4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴에 대한 분석 데이터: 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H22N2O3S: 359 (M+H); found 359. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.66-1.44 (m, 4H).
Figure pct00604
C. 4-(3-(2-요오드아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(106 mg, 0.30 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 -20℃로 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민(152 mg, 1.18 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(132 mg, 1.00 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 고체 N-요오드숙신이미드(71 mg, 0.32 mmol)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20°C에서 10분 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트(3x30 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 79 mg(55%)의 4-(3-(2-요오드아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H21IN2O3S: 485 (M+H); found 485.
Figure pct00605
D. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(11B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-요오드아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(80 mg, 0.22 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(50 mg, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨(118 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 분취용 C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상- 0.05% NH4HCO3 및 아세토니트릴(8분에 20% 아세토니트릴에서 최대 70%까지)을 함유한 수상; 검출기-UV 254/220 nm. 상기 공정을 통해 20 mg(19%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부탄-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(11B)의 부분입체 이성질체 혼합물을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H31N3O4S: 470 (M+H); found 470. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 6H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H) ,1.54-1.48 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.80-0.76 (m, 1H).
실시예 20B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(37B)
Figure pct00606
Figure pct00607
A. (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 분위기 하에서 유지되는 20 mL의 밀봉관에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-브로모-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.00 g, 6.60 mmol) 및 부트-3-엔-1-일(메틸)설페인(1.34 g, 13.1 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물에 P(o-Tol)3(800 mg, 2.63 mol), 디이소프로필에틸아민(2.50 g, 19.38 mmol) 및 Pd(OAc)2(300 mg, 1.34 mol)를 첨가하였다. 시스템을 마이크로파 반응기에서 160oC에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:15)을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 크로마토그래피 이후에 수득된 물질을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다: 인텔플래시(IntelFlash)-1 컬럼- C18; 이동상- 30분 내에 CH3CN/H2O=0/100에서 CH3CN/H2O=90/10까지 상승; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 600 mg(28%)의 (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H20N2OS: 325 (M+H); found 325.
Figure pct00608
B. (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(20 mL) 중의 (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.46 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민(179 mg, 1.39 mmol) 및 TMSOTf(154 mg, 0.693 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(2 mL) 중의 NBS(90 mg, 0.51 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 5분 동안 교반한 후, 찬 얼음물(50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2x30 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 농축하였다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 70 mg(38%)의 (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H19N2OS: 403 (M+H); found 403.
Figure pct00609
C. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-((E)-4-(메틸티오)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부트-1-엔-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(120 mg, 0.30 mmol) 및 (±)-(2R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(68 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물에 탄산칼륨(124 mg, 0.90 mmol) 및 생성된 불균질한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 인텔플래시(IntelFlash)-2 컬럼 C18; 이동상- 30분 내에 CH3CN:H2O=0:100에서 CH3CN/H2O=90:10까지 상승; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 100 mg(77%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-((E)-4-(메틸티오)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H29N3O2S: 436 (M+H); found 436.
Figure pct00610
D. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(37B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]아세틸)-2-메틸-5-((1E)-4-(메틸티오)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일]벤조니트릴(100 mg, 0.23 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하고 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제한 다음, 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 컬럼- C18; 이동상, 0.05% NH4HCO3, 0.1% NH4OH 및 CH3CN(30분에 10%의 CH3CN에서 최대 90%까지)을 함유한 수상; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 16 mg(16%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸티오)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(37B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H31N3O2S: 438 (M+H); found 438. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.50 (s,1H), 4.33-4.42 (m,1H), 3.75-3.92 (m, 1H), 3.42-3.63 (m, 2H), 3.31(s, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.15-2.32 (m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.82-2.01 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.42-1.59 (m, 5H), 0.91-1.13 (m, 1H).
실시예 21B 및 22B. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(18B) 및 ( E )-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1 H -피롤-3-일)에탄-1-온(34B)
Figure pct00611
Figure pct00612
A. (E)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 5 mL의 밀봉관에 N,N-디메틸포름아미드(3.5 mL) 중의 1-(5-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(400 mg, 1.28 mmol), 4-메탄설포닐부트-1-엔(ene)(343 mg, 2.56 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.5 mL) 및 팔라듐(II) 아세테이트(60 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 플라스크에 P(o-Tol)3(160 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 160oC에서 2시간 동안 처리하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 190 mg(41%)의 (E)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H20ClNO3S: 366 (M+H); found 366.
Figure pct00613
B. (E)-2-브로모-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온
50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 (E)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤l-3-일)에탄-1-온(200 mg, 0.55 mmol), 디이소프로필에틸아민(1 mL, 5.74 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(0.5 mL, 2.76 mmol) 및 테트라히드로푸란(15 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 0oC로 냉각하고 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 NBS(195 mg, 1.10 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 찬물(50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 200 mg의 조 (E)-2-브로모-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H19BrClNO3S: 444 (M+H); found 444.
Figure pct00614
C. (E)-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(34B)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (E)-2-브로모-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(100 mg, 0.22 mmol), 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄(60 mg, 0.62 mmol), K2CO3(120 mg, 0.86 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물로부터 고체를 여과하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼 C18; 이동상- 20분 내에 메탄올/H2O=0:100에서 메탄올/H2O=90:10까지 상승; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 100 mg의 (E)-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(34B)으로 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C24H29ClN2O3S: 461 (M+H); found 461. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62-7.65 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.72-5.75 (m, 1H), 5.48-5.54 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.73-2.80 (m,2H), 2.26 (s, 3H), 1.67-1.69 (m, 4H), 1.23-1.25 (m, 4H).
Figure pct00615
D. 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(18B)
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 (E)-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(34B)(200 mg, 0.43 mmol)의 용액을 넣은 다음, 탄소상 팔라듐(50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 가스로 퍼징하고 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 칼럼(워터스(Waters))-엑스브리지 C18, 19*150 mm, 5 μm; 이동상 A-0.5% NH4HCO3을 함유한 수상, 이동상 B-ACN; 유속-20 mL/min; 기울기-10분에 35% B에서 65% B까지; 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 12 mg(6%)의 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1-(1-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(18B)을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C24H31ClN2O3S: 463 (M+H); found: 463. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.62-7.64 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H) , 6.77 (s, 0.3H), 6.49 (s, 0.7H), 3.51 (s, 2H), 3.33-3.34 (m, 4H), 3.00-3.02 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.28-2.32 (m,2H), 2.21 (s, 3H), 1.49-1.67 (m, 8H), 1.23-1.25 (m, 4H).
실시예 23B. 4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(30B)
Figure pct00616
Figure pct00617
A. 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부트-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.25 g, 3.51 mmol;실시예 19B에 기재된 바와 유사한 방법들을 통해 제조됨), 에틸 아세테이트(20 mL) 및 탄소상 팔라듐(400 mg)의 혼합물을 넣었다. 수소로 퍼징한 후 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 83 mg(7%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H22N2O3S: 359 (M+H); found 359. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.55 (s, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.66-1.44 (m, 4H).
Figure pct00618
B. 4-(3-(2-요오드아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(4 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸-2-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(83 mg, 0.23 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 TMSOTf(103 mg, 0.46 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(120 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -16℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-요오드숙신이미드(66 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -16°C에서 1시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80 mg(71%)의 4-(3-(2-요오드아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H21IN2O3S: 485 (M+H); found 485.
Figure pct00619
C. 4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(30B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-요오드아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(83 mg, 0.17 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(118 mg, 0.86 mmol) 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄(50 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼- 엑스브리지 C18 OBD 분취용 컬럼, 5 μm, 19 mm X 150 mm; 이동상, 0.5% NH4HCO3 및 ACN(6분에 15.0% ACN에서 최대 45.0%까지)을 함유한 수상; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 49 mg(62%)의 4-(3-(2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)부틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(30B)을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H31N3O3S: 454 (M+H); found 454. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.54 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.63-1.57 (m, 6H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 4H).
실시예 19B 내지 실시예 23B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00620
Figure pct00621
실시예 24B. (±)-4-(5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(10B)
Figure pct00622
Figure pct00623
A. 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(5.00 g, 14.3 mmol), 펜트-4-아인니트릴(1.7 g, 21.5 mmol), 요오드화 제일구리(135 mg, 0.71 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(500 mg, 0.71 mmol) 및 테트라히드로푸란(100 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물에 트리에틸아민(14.2 g, 140 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 60oC에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석한 다음, 에틸아세테이트(2x300 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.78 g(88%)의 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H15N3O: 302 (M+H); found: 302. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Figure pct00624
B. 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(300 mg, 1.00 mmol), 디이소프로필에틸아민(516 mg, 3.99 mmol) 및 테트라히드로푸란(25 mL)의 혼합물을 넣었다. 그런 다음, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 TMSOTf(450 mg, 2.02 mmol)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NBS(190 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 50 mg(13%)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H14BrN3O: 380 (M+H); found: 380.
Figure pct00625
C. (±)-4-(5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(10B)
질소의 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.53 mmol), (±)-(1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(298 mg, 1.99 mmol), 탄산칼륨(460 mg, 3.33 mmol) 및 테트라히드로푸란(25 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기층을 염수(2x25 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼- 엑스브리지 BEH130 분취용 C18 OBD 컬럼, 19*150 mm 5 μm; 이동상 A: 0.05% NH4HCO3를 함유하는 수상, 이동상 B: ACN, 기울기- 7분에 30% B에서 65% B로 상승; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 29 mg(13%)의 (±)-4-(5-(4-시아노부트-1-인-1-일)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(10B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H24N4O2: 413 (M+H); found: 413. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.02-8.01 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 1H).
실시예 24B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00626
실시예 25B. (±)-4-(5-(3-(1 H -피라졸-1-일)프로필)-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(24B)
Figure pct00627
Figure pct00628
A. 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-인-1-일)-3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(350 mg, 1.00 mmol) 및 1-(프로프-2-인-1-일)-1H-피라졸(159 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물에 트리에틸아민(1.01 g, 9.98 mmol), CuI(10 mg, 0.05 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(35 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 혼합물을 염수(3x50 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5-1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 140 mg(43%)의 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-인-1-일)-3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H16N4O: 329 (M+H); found: 329. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.25-6.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Figure pct00629
B. 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로필)-3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(40 mL) 중의 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-인-1-일)-3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(300 mg, 0.91 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 탄소상 고체 팔라듐(60 mg)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 퍼징한 다음, 안정된 수소 분위기 하에서 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 290 mg(95%)의 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로필)-3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H20N4O: 333 (M+H); found: 333.
Figure pct00630
C. 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로필)-3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(310 mg, 0.93 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(361 mg, 2.79 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, TMSOTf(415 mg, 1.87 mmol)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 용액을 0oC에서 1시간 동안 교반한 다음, THF 중의 NBS(199 mg, 1.12 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 염수(50 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2x150 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 250 mg(65%)의 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H19BrN4O: 411 (M+H); found: 411.
Figure pct00631
D. (±)-4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(24B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(250 mg, 0.61 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 고체 탄산칼륨(252 mg, 1.82 mmol) 및 (±)-(1S,2S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(137 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고 남은 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC으로 정제하였다: 칼럼-엑스브리지 C18 OBD 분취용 컬럼, 19 mm X 250 mm; 이동상-이동상 A: 0.05% NH4HCO3을 함유한 수상, 이동상 B-아세토니트릴; 유속-25 mL/min; 기울기-8분에 35% B에서 40% B까지; 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 148 mg(55%)의 (±)-4-(5-(3-(1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(24B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H29N5O2: 444 (M+H); found: 444. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 1.8Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.16-6.15 (m, 1H), 4.65 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 5H), 2.00-1.70 (m, 5H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 1H), 0.82-0.70 (m, 1H).
실시예 26B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(50B)
Figure pct00632
Figure pct00633
A. 4-(3-아세틸-2-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 20 mL의 밀봉관에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.05 g, 3.00 mmol), 트리에틸아민(3.03 g, 30.0 mmol), 에티닐트리메틸실란(588 mg, 6.00 mmol), 요오드화 제일구리(114 mg, 0.60 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(843 mg, 1.20 mmol), 및 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸아세테이트(3x30 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 945 mg(99%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H20N2OSi: 321 (M+H); found 321.
Figure pct00634
B. 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
30 mL의 압력 탱크 반응기에 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(302 mg, 0.94 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(60 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소로 살포하였다. 반응기를 수소로 5 기압으로 가압하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응기를 통풍시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 280 mg(92%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H24N2OSi: 325 (M+H); found 325. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Figure pct00635
C. 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(172 mg, 0.53 mmol), 디이소프로필에틸아민(206 mg, 1.59 mmol) 및 테트라히드로푸란(8 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(236 mg, 1.06 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 고체 N-브로모숙신이미드(142 mg, 0.80 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 염수로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x30 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 340 mg(반조)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H23BrN2OSi: 403 (M+H); found 403.
Figure pct00636
D. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(50B)
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(340 mg, 0.84 mmol), 라세미 (1R,2R,5S)-5-아미노-2-클로로시클로헥산-1-올(189 mg, 1.26 mmol), 탄산칼륨(232 mg, 1.68 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 C18 OBD 분취용 컬럼, 19 mm X 250 mm; 이동상-수상(10 mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴(8분에 55% 아세토니트릴에서 최대 70%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 상기 공정을 통해 130 mg(35%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(50B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H33N3O2Si: 436 (M+H); found 436. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 25B 및 실시예 26B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
실시예 27B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(( E )-3-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(6B)
Figure pct00640
Figure pct00641
A. (E)-2-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)-1H-이미다졸
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(3 mL) 중의 2-메틸-1-(프로프-2-인-1-일)-1H-이미다졸(120 mg, 1.00 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(381 mg, 1.50 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 구리 모래(6 mg, 0.09 mmol) 및 메톡사이드 나트륨(11 mg, 0.20 mmol)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 염수(3x50 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하여 340 mg의 (E)-2-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)-1H-이미다졸을 녹색 조 오일로 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H21BN2O2: 249 (M+H); found: 249.
Figure pct00642
B. (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산(18 mL) 및 물(6 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.40 g, 4.00 mmol), (E)-2-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)-1H-이미다졸(1.98 g, 8.00 mmol) 및 탄산칼륨(1.65 g, 11.94 mmol)의 혼합물을 넣었다. 그런 다음, Pd(dppf)Cl2(293 mg, 0.40 mmol)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염수(100 mL)로 희석한 다음, 에틸아세테이트(3x150 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1-10:1)의 기울기를 이용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 870 mg(63%)의 (E)-4-(3-아세틸-2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H20N4O: 345 (M+H); found: 345.
Figure pct00643
C. (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(5 mL) 중의(E)-2-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴)-1H-이미다졸(250 mg, 0.73 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(281 mg, 2.17 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 플라스크를 0℃로 냉각한 다음, TMSOTf(323 mg, 1.45 mmol)를 적가하는 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란(3 mL) 중의 NBS(155 mg, 0.87 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 다음, 염수(3x100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50 mg(16%)의 (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H19BrN4O: 423 (M+H); found: 423.
Figure pct00644
D. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-((E)-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(6B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중의 (E)-4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(50 mg, 0.12 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 플라스크에 고체 탄산칼륨(24 mg, 0.17 mmol) 및 (±)-(1S,2S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(21 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 칼럼-엑스브리지 C18 OBD 분취용 컬럼, 19 mm X 250 mm, 5 μm 13 nm; 이동상 A: 0.5% NH4HCO3을 함유한 수상, 이동상 B-아세토니트릴; 유속-20 mL/min; 기울기-8분에 25% B에서 40% B까지; 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 5 mg(9%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-((E)-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(6B)을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C27H29N5O2: 456 (M+H); found: 456. 1H NMR (300 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.06-5.97 (m, 1H), 5.61 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.93-1.69 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 1H).
실시예 27B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00645
실시예 28B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(64B)
Figure pct00646
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(100 mg, 0.37 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 (±)-(1S,2S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(62 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(152 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고 여액을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 인텔플래시(IntelFlash)-1 컬럼-C18; 이동상- 20분 내에 H2O:CH3CN=75:25에서 H2O:CH3CN=25:75로 상승; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 71 mg(56%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(64B)을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H23N3O2: 350 (M+H); found: 350. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.56-4.55 (m, 2H), 3.77 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66 (brs, 1H), 3.57 (brs, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.06-1.03 (m, 1H).
실시예 28B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
실시예 29B. (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1 H -피롤-2-카르보니트릴(47B)
Figure pct00652
Figure pct00653
A. 4-아세틸-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 30 mL의 밀봉관에 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.10 g, 6.01 mmol), 시안화 제일구리(815 mg), 및 칼륨 터트-부톡사이드(141 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 넣었다. 그런 다음, 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(470 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각한 후, 수산화 암모늄(1 mL) 용액으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 368 mg의 4-아세틸-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H11N3O: 250 (M+H); found: 250. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
Figure pct00654
B. 4-(2-브로모아세틸)-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 퍼징되고 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 4-아세틸-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(227 mg, 0.91 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(475 mg, 3.68 mmol, 4.04 당량) 용액을 넣었다. 상기 용액에 TMSOTf(613 mg)를 0oC에서 얼음/물 속에서 첨가하고 상기 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NBS(230 mg, 1.29 mmol, 1.42 당량)를 또한 0oC에서 첨가하고 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물로 희석하고 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 진공 하에서 농축하였다. 상기 과정을 통해 257 mg의 (조) 4-(2-브로모아세틸)-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴을 붉은 빛의 고체를 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H10BrN3O: 328 (M+H); found: 328.
Figure pct00655
C. (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(47B)
질소의 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-(2-브로모아세틸)-1-(4-시아노페닐)-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(257 mg, 0.78 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 탄산칼륨(542 mg, 3.92 mmol) 및 라세미 (1S,2S,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(154 mg, 1.36 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(5x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 BEH130 분취용 C18 OBD 컬럼 19*150 mm 5 μm C-0013; 이동상-이동상 A: 수상(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴(10분에 25% B에서 최대 45%까지, 1.5분에 최대 95%까지, 1.5분에 최소 25%까지); 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 108 mg(38%)의 (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴(47B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H20N4O2: 361 (M+H); found: 361. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16-8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 4.70 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 1H).
실시예 29B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00656
실시예 30B. (±)-4-(3-플루오로-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(78B)
Figure pct00657
Figure pct00658
A. 4-(3-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(100 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(5.0 g, 25.5 mmol, 중간체 XB의 제조로부터) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 셀렉트플루오르(Selectfluor,1.23 g, 51.3 mmol)를 조금씩 나누는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 280 mg(5%)의 4-(3-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H11FN2: 215 (M+H); found: 215. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.03-7.98 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
Figure pct00659
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5 mL) 중의 4-(3-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(100 mg, 0.47 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.05 mL) 및 디에틸알루미늄 클로라이드(0.78 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 상기 혼합물의 pH를 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 8로 조절하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3x10 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 60 mg(44%)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H12ClFN2O: 291 (M+H); found: 291.
Figure pct00660
C. (±)-4-(3-플루오로-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(78B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(180 mg, 0.62 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 용액에 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(112 mg, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨(340 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(2x5 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC으로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 C18 OBD 분취용 컬럼, 5 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상, 0.05% NH4HCO3 및 아세토니트릴(8분에 26% 아세토니트릴에서 최대 62%까지)을 함유한 수상; 검출기, UV 254 nm. 상기 공정을 통해 31 mg(14%)의 (±)-4-(3-플루오로-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(78B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H22FN3O2: 368 (M+H); found: 368. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.69 (brs, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.74 (brs, 1H), 1.53-1.35 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 1H).
실시예 30B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00661
실시예 31B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4,5-트리메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(76B)
Figure pct00662
Figure pct00663
A. 4-(2,3,5-트리메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 20 mL의 밀봉관에 1,4-디옥산(15 mL) 중의 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.0 g, 3.10 mmol, 실시예 12B) 용액을 넣었다. 상기 용액에 메틸보론산(373 mg, 6.23 mmol), 탄산세슘(2.02 g, 6.21 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(454 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80oC에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염수로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-C18; 이동상- 20분 내에 CH3CN/H2O=0:50에서 CH3CN/H2O=95:5로 상승; 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 95 mg(15%)의 4-(2,3,5-트리메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
Figure pct00664
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,4,5-트리메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5 mL) 중의 4-(2,3,5-트리메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(95 mg, 0.45 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.11 mL) 및 디에틸알루미늄 클로라이드(1.0 mL)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 염수로 희석하였다. 상기 혼합물의 pH를 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 8로 조절하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 129 mg(조)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,4,5-트리메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H15ClN2O: 287 (M+H); found: 287.
Figure pct00665
C. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4,5-트리메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(76B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,4,5-트리메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(129 mg, 0.45 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(136 mg, 0.91 mmol) 및 탄산칼륨(125 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물로부터 침전물을 여과하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지(XBridge) C18 OBD 분취용 컬럼, 19*150 mm; 이동상-수상(0.05% NH4HCO3):CH3CN(10분에 25% CH3CN에서 최대 85%까지, 1.5분에 최대 95%까지, 1.5분에 최소 25%까지); 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 65 mg(39%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,4,5-트리메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(76B)을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C22H25N3O2: 364 (M+H); found: 364. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.20 (brs, 2H), 2.18-2.16 (m, 6H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.33-1.32 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H).
실시예 32B. (±)-4-(3-클로로-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(77B)
Figure pct00666
Figure pct00667
A. 4-(3-클로로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(30 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.0 g, 5.10 mmol) 용액을 넣은 다음, N-클로로숙신이미드(749 mg, 5.61 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 상기 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-C18; 이동상-H2O(0.5% NH4HCO3)/아세토니트릴=35분 내에 80/20에서 H2O(0.5% NH4HCO3)/아세토니트릴=40/60으로 상승; 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 400 mg(34%)의 4-(3-클로로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
Figure pct00668
B. 4-(3-클로로-4-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(30 mL) 중의 4-(3-클로로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(300 mg, 1.30 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 디에틸알루미늄 클로라이드(3.9 mL) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(441 mg, 3.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 중탄산 나트륨 수용액(100 mL)으로 희석하였다 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 370 mg(93%)의 4-(3-클로로-4-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H12Cl2N2O: 307 (M+H); found: 307.
Figure pct00669
C. (±)-4-(3-클로로-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(77B)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-(3-클로로-4-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(460 mg, 1.50 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(621 mg, 4.49 mmol) 및 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(269 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-C18; 이동상-H2O(0.5% NH4HCO3)/아세토니트릴=35분 내에 95/5에서 H2O(0.5% NH4HCO3)/아세토니트릴=5/95로 상승; 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 112 mg(19%)의 (±)-4-(3-클로로-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(77B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H22ClN3O2: 384 (M+H); found: 384. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 5H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.55- 1.31 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 1H).
실시예 33B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(79B)
Figure pct00670
Figure pct00671
A. 4-(3-아세틸-4-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(20 mL) 중의 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(4.0 g, 12.4 mmol, 실시예 12B) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 디에틸알루미늄 클로라이드(50 mL) 및 아세틸 클로라이드(1.46 g, 18.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 중탄산 나트륨 수용액(2x100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 5 g(조)의 4-(3-아세틸-4-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H13IN2O: 365 (M+H); found: 365.
Figure pct00672
B. 4-(3-아세틸-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-4-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.0 g, 5.49 mmol), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(4.22 g, 22.0 mmol), 요오드화 제일구리(1.05 g, 5.51 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:15-1:5)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g(83%)의 4-(3-아세틸-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H13F3N2O: 307 (M+H); found: 307.
Figure pct00673
C. 4-(3-(2-브로모아세틸)-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.65 mmol), 디이소프로필에틸아민(250 mg, 1.94 mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(216 mg, 0.97 mmol) 및 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란(1 mL) 중의 N-브로모숙신이미드(127 mg, 0.71 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 상기 수성 혼합물을 디클로로메탄(3x20 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 200 mg(조)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하고, 추가적인 정제없이 사용하였다.
Figure pct00674
D. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(79B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-브로모아세틸)-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.52 mmol), 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(88 mg, 0.78 mmol), 탄산칼륨(143 mg, 1.03 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 60 mg(28%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(79B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C22H22F3N3O2: 418 (M+H); found: 418. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.10 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 4.72 (s, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.51 (brs, 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99-1.95 (m,2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 1H).
실시예 34B. (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-3-카르보니트릴(95B)
Figure pct00675
Figure pct00676
A. 1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 5 mL의 압력 탱크 반응기에 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL) 중의 4-(3-요오드-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(322 mg, 1.00 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 탄산나트륨(106 mg, 1.00 mmol), K4[Fe(CN)6](74 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(11 mg, 0.05 mmol)를 반응기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 95 mg(43%)의 1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H11N3: 222 (M+H); found: 222. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.10-8.07 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Figure pct00677
B. 4-(2-클로로아세틸)-1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(3 mL) 중의 염화알루미늄(451 mg, 3.39 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(383 mg, 3.39 mmol)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 혼합물을 0oC에서 0.5시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(2 mL) 중의 1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(150 mg, 0.68 mmol) 용액을 적가하는 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석한 다음, 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 200 mg(99%)의 4-(2-클로로아세틸)-1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H12ClN3O: 298 (M+H); found: 298.
Figure pct00678
C. (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(95B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 4-(2-클로로아세틸)-1-(4-시아노페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(200 mg, 0.67 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 탄산칼륨(139 mg, 1.01 mmol) 및 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(121 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물로부터 고체를 여과하였다. 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-선파이어(SunFire) C18 OBD 분취용 컬럼, 5 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상- 0.05% NH4HCO3 및 아세토니트릴(8분에 30% 아세토니트릴에서 최대 60%까지)을 함유한 수상; 검출기-UV 254 & 220 nm. 상기 공정을 통해 143 mg(57%)의 (±)-1-(4-시아노페닐)-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴(95B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C22H22N3O2: 375 (M+H); found: 375. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 1H), 0.88-0.72 (m, 1H).
실시예 35B. (±)-4-(5-클로로-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(96B)
Figure pct00679
Figure pct00680
A. 4-(3-아세틸-5-클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.0 g, 4.46 mmol, 중간체 IB) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, SO2Cl2(4.6 mL)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 중탄산 나트륨 수용액(1x20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 염수(2x30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 현상액으로서 사용하는 실리카 상의 분취용 TLC로 정제하여 600 mg(52%)의 4-(3-아세틸-5-클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H11ClN2O: 259 (M+H); found: 259. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Figure pct00681
B. 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(300 mg, 1.16 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0oC로 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민(620 mg, 4.80 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(580 mg)를 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 고체 N-브로모숙신이미드(320 mg, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x20 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 현상액으로서 사용하는 실리카 상의 분취용 TLC로 정제하여 180 mg(46%)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H10BrClN2O: 337 (M+H); found: 337.
Figure pct00682
C. (±)-4-(5-클로로-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(96B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.44 mmol), 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(138 mg, 1.22 mmol), 탄산칼륨(320 mg, 2.32 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 현상액으로서 사용하는 실리카 상의 분취용 TLC로 정제하여 49 mg(30%)의 (±)-4-(5-클로로-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(96B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H20ClN3O2: 370 (M+H); found: 370. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.67 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.24 (brs, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.75-1.74 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 1H).
실시예 36B. (±)-4-(2,3-디클로로-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(97B)
Figure pct00683
Figure pct00684
A. 4-(3-아세틸-4,5-디클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(25 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(700 mg, 3.12 mmol, 중간체 IB) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, SO2Cl2(6.2 mL)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 중탄산 나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 염수(3x30 mL)로 추가로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:9)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 분취용 TLC로 정제하여 240 mg(26%)의 4-(3-아세틸-4,5-디클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H10Cl2N2O: 293 (M+H); found: 293. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
Figure pct00685
B. 4-(3-(2-브로모아세틸)-4,5-디클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(25 mL) 중의 4-(3-아세틸-4,5-디클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.68 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민(360 mg, 2.79 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(300 mg)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반한 다음, N-브로모숙신이미드(180 mg, 1.01 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환원 온도에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x25 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 200 mg(79%)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-4.5-디클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H9BrCl2N2O: 371 (M+H); found: 371.
Figure pct00686
C. (±)-4-(2,3-디클로로-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(97B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-브로모아세틸)-4,5-디클로로-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.54 mmol), 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(168 mg, 1.48 mmol), 탄산칼륨(380 mg, 2.75 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x25 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 현상액으로서 사용하는 실리카 상의 분취용 TLC로 정제하여 28 mg(13%)의 (±)-4-(2,3-디클로로-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(97B)을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H19Cl2N3O2: 404 (M+H); found: 404. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.67 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 1H).
실시예 37B. (±)-4-(5-브로모-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(119B)
Figure pct00687
Figure pct00688
A. 4-(5-브로모-3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-브로모-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(250 mg, 0.82 mmol, N-브로모숙신이미드를 사용하여 중간체 IB와 유사한 방식으로 제조됨) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(0.368 g) 및 ,디이소프로필에틸아민(428 mg, 3.31 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, N-브로모숙신이미드(163 mg, 0.92 mmol) 용액을 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환원 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 물(5 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x20 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 0.25 g(79%)의 4-(5-브로모-3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H10Br2N2O: 381 (M+H); found: 381.
Figure pct00689
B. (±)-4-(5-브로모-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(119B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(5-브로모-3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(180 mg, 0.47 mmol), 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(82 mg, 0.72 mmol), 탄산칼륨(0.20 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(5 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 칼럼-엑스브리지 C18 OBD 분취용 컬럼 100
Figure pct00690
, 10 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A- 수상(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B-아세토니트릴, 유속: 20 mL/min, 기울기: 8분에 15% B에서 70% B까지; 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 60 mg(31%)의 (±)-4-(5-브로모-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(119B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H20BrN3O2: 416 (M+H); found: 416. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.08 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.04 (brs, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.74 (brs, 1H), 1.50 (brs, 1H), 1.31 (brs, 1H), 0.78-0.76 (m, 1H).
실시예 38B. (±)-2-플루오로-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(90B)
Figure pct00691
Figure pct00692
A. 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(40 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로벤조니트릴(5.0 g, 36.7 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 헥산-2,5-디온(6.3 g, 55.2 mmol) 및 아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 물로 처리하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x40 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.32 g(68%)의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H11FN2: 215 (M+H); found: 215.
Figure pct00693
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(15 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(500 mg, 2.33 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.264 mL)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 상기 용액에 디에틸 알루미늄 클로라이드(3.9 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 상기 시스템의 pH를 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 8로 조절하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3x10 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 560 mg(83%)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H12ClFN2O: 291 (M+H); found: 291.
Figure pct00694
C. (±)-2-플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(90B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(240 mg, 0.83 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(148 mg, 0.99 mmol) 및 탄산칼륨(456 mg, 3.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2x10 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 48 mg(16%)의 (±)-2-플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(90B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H22FN3O2: 368 (M+H); found: 368. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.67 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H).
실시예 39B. (±)-3-플루오로-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(91B)
Figure pct00695
Figure pct00696
A. 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(50 mL) 중의 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴(5.5 g, 40.4 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 헥산-2,5-디온(6.8 g, 59.6 mmol) 및 아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 물로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x30 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.83 g(44%)의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-플루오로벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H11FN3: 215 (M+H); found: 215. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 1.93 (s, 6H).
Figure pct00697
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(15 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(500 mg, 2.33 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.264 mL) 및 이후 디에틸 알루미늄 클로라이드(3.9 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 상기 혼합물의 pH를 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 8로 조절하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄(3x10 mL)으로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 470 mg(69%)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-플루오로벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H12ClFN2O: 291 (M+H); found: 291.
Figure pct00698
C. (±)-3-플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(91B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(470 mg, 1.62 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(290 mg, 1.94 mmol) 및 탄산칼륨(892 mg, 6.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(2x8 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 124 mg(21%)의 (±)-3-플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(91B)을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H22FN3O2: 368 (M+H); found: 368. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (dd, J= 9.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.67 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 1H), 0.82-0.75 (m, 1H).
실시예 40B. (±)-2,6-디플루오로-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(94B)
Figure pct00699
Figure pct00700
A. 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴
100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(20 mL) 중의 헥산-2,5-디온(2.2 g, 19.3 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 4-아미노-2,6-디플루오로벤조니트릴(2.0 g, 13.0 mmol) 및 아세트산(15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.2 g(73%)의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H10F2N2: 233 (M+H); found: 233. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.94-6.90 (m, 2H), 5.93 (s, 2H).
Figure pct00701
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(500 mg, 2.15 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 디에틸 알루미늄 클로라이드(390 mg, 3.25 mmol)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 30분 동안 교반한 다음, 0oC에서 2-클로로아세틸 클로라이드(360 mg, 3.19 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 염수(10 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물의 pH 값을 중탄산 나트륨 수용액을 이용하여 7로 조정한 다음, 디클로로메탄(4x50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 503 mg(76%)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H11ClF2N2O: 309 (M+H); found: 309.
Figure pct00702
C. (±)-2,6-디플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(94B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴(200 mg, 0.65 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(134 mg, 0.97 mmol) 및 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(97 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄(3x10 mL)으로 추출한 다음, 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 남은 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70 mg(28%)의 (±)-2,6-디플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(94B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H21F2N3O2: 386 (M+H); found: 386. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.74-7.62 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.66 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 1H).
실시예 41B. (±)-2,3-디플루오로-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(99B)
Figure pct00703
Figure pct00704
A. 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(12 mL) 중의 4-아미노-2,3-디플루오로벤조니트릴(1.54 g, 9.99 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 헥산-2,5-디온(3.42 g, 30.0 mmol) 및 아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.15 g(93%)의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H10F2N2: 233 (M+H); found: 233.
Figure pct00705
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴(942 mg, 4.06 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(1.36 g, 12.0 mmol) 및 디에틸 알루미늄 클로라이드(1.45 g, 12.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.03 g(82%)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H11ClF2N2O: 309 (M+H); found: 309.
Figure pct00706
C. (±)-2,3-디플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(99B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴(100 mg, 0.32 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 라세미 (1R,2S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(94 mg, 0.63 mmol) 및 K2CO3(224 mg, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 분취용 C18 OBD 컬럼 19*100 mm 5 μm C-0013; 이동상- 0.05% NH4HCO3 및 CH3CN(10분에 30.0% CH3CN에서 최대 75.0%까지, 1.5분에 최대 95.0%까지, 1.5분에 최소 30.0%까지)을 함유한 수상; 검출기, 254 nm. 상기 공정을 통해 28 mg(22%)의 (±)-2,3-디플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(99B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H21F2N3O2: 386 (M+H); found: 386. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.03-7.99 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 5H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H).
실시예 42B. (±)-2,5-디플루오로-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(107B)
Figure pct00707
Figure pct00708
A. 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,5-디플루오로벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(13 mL) 중의 4-아미노-2,5-디플루오로벤조니트릴(1.54 g, 10 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 헥산-2,5-디온(3.42 g, 30 mmol) 및 아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.34 g(58%)의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,5-디플루오로벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H10F2N2: 233 (M+H); found: 233.
Figure pct00709
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,5-디플루오로벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(15 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,5-디플루오로벤조니트릴(800 mg, 3.44 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(1.17 g, 10.4 mmol) 및 디에틸 알루미늄 클로라이드(835 mg, 6.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 중탄산 나트륨 수용액(100 mL)으로 희석하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.14 g의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,5-디플루오로벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H11ClF2N2O: 309 (M+H); found: 309.
Figure pct00710
C. (±)-2,5-디플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(107B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2,5-디플루오로벤조니트릴(200 mg, 0.65 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 라세미 (1R,2S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(146 mg, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨(270 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 분취용 C18 OBD 컬럼 19*100 mm 5 μm C-0013; 이동상- 0.05% NH4HCO3 및 CH3CN(10분에 10.0% CH3CN에서 최대 90.0%까지, 1.5분에 최대 95.0%까지, 1.5분에 최소 10.0%까지)을 함유한 수상; 검출기-254 nm. 상기 공정을 통해 136 mg(54%)의 (±)-2,5-디플루오로-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(107B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H21F2N3O2: 386 (M+H); found: 386. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.38-9.33 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.67 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 5H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 1H).
실시예 43B. (±)-4-(3-(2-((1 r ,3 r )-2-옥사-6-아자아다만탄-6-일)아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(116B)
Figure pct00711
Figure pct00712
A. 2-플루오로-4-(3-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
1000 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(500 mL) 중의 4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(2.5 g, 11.7 mmol, 실시예 38B) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 셀렉트플루오르®(Selectfluor,4.56 g, 12.9 mmol)를 조금씩 나누는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 밤새 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:30)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 170 mg(6%)의 2-플루오로-4-(3-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C13H10F2N2: 233 (M+H); found: 233.
Figure pct00713
B. 4-(3-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(100 mL) 중의 2-플루오로-4-(3-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.4 g, 10.3 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 디에틸 알루미늄 클로라이드(17.2 mL, 1.50 당량)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 2-클로로아세틸 클로라이드(1.16 mL)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그런 다음, 유기상을 진공 하에서 농축하여 3 g(94%)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)플루오로벤조니트릴을 갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H11ClF2N2O: 309 (M+H); found: 309.
Figure pct00714
C. (±)-4-(3-(2-((1r,3r)-2-옥사-6-아자아다만탄-6-일)아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(116B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(265 mg, 0.85 mmol), 탄산칼륨(469 mg, 3.39 mmol) 및 (1r,3r,5r,7r)-2-옥사-6-아자아다만탄 염산염(150 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 물(10 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 11 mg(3%)의 (±)-4-(3-(2-((1r,3r)-2-옥사-6-아자아다만탄-6-일)아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(116B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C23H23F2N3O2: 412 (M+H); found: 412. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.20-8.15 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 3.97 (brs, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.88-1.86 (m, 4H), 1.75-1.73 (m, 4H).
실시예 44B. (±)-2-플루오로-4-(3-플루오로-4-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(120B)
Figure pct00715
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-4-플루오로-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(3 g, 9.72 mmol, 실시예 38B) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(5.36 g, 38.8 mmol) 및 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(1.75 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 물(20 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 반조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다: 칼럼-C18; 이동상- 30분 내에 아세토니트릴:수상(10 mmol/L NH4HCO3)=5:95에서 아세토니트릴:수상(10 mmol/L NH4HCO3)=80:20으로 상승; 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 2.02 g(54%)의 (±)-2-플루오로-4-(3-플루오로-4-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(120B)을 미색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H21F2N3O2: 386 (M+H); found: 386. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 0.80-0.72 (m, 1H).
실시예 45B. (±)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1 H -피롤-3-일)-2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에탄-1-온(117B)
Figure pct00716
Figure pct00717
A. 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-3-플루오로아닐린(10 g, 68.7 mmol) 및 헥산-2,5-디온(11.8 g, 103 mmol), 아세트산(50 mL) 및 톨루엔(50 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7 g의 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H11ClFN: 224 (M+H); found: 224.
Figure pct00718
B. 2-클로로-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5 mL) 중의 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤(223 mg, 1.00 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 디에틸알루미늄 클로라이드(1.7 mL, 1.50 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 20분 동안 교반한 다음, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.113 mL)로 한번에 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 후, 물로 희석하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하여 349 mg의 조 2-클로로-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온을 갈색 액체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H12Cl2FNO: 300 (M+H); found: 300.
Figure pct00719
C. (±)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에탄-1-온(117B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 2-클로로-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(349 mg, 1.16 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(414 mg, 3.00 mmol) 및 라세미 (2R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산(165 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과한 다음, 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 분취용 C18 OBD 컬럼 19*250mm, 10 μm; 이동상 A: 수상(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유속- 25 mL/min, 기울기: 8분에 15% B에서 60% B까지; 검출기- 254/220 nm. 상기 공정을 통해 749 mg(17%)의 (±)-1-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에탄-1-온(117B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H22ClFN2O2: 377 (M+H); found: 377. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.81-7.76 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.66 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.35-1.34 (m, 1H), 0.80-076 (m, 1H).
실시예 46B. (±)-1-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1 H -피롤-3-일)-2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에탄-1-온(118B))
Figure pct00720
Figure pct00721
A. 1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-3,5-디플루오로아닐린(10 g, 61.1 mmol), 헥산-2,5-디온(11.8 g, 103 mmol), 아세트산(50 mL) 및 톨루엔(50 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8 g의 1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C12H10ClF2N: 242 (M+H); found: 242.
Figure pct00722
B. 2-클로로-1-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤(240 mg, 0.99 mmol), 디에틸 알루미늄 클로라이드(1.7 mL, 1.50 당량), 및 디클로로메탄(5 mL) 혼합물을 넣었다. 혼합물을 0oC로 냉각하고 20분 동안 교반한 후, 2-클로로아세틸 클로라이드(167 mg, 1.48 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 밤새 교반한 다음, 물로 희석하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하여 331 mg의 조 2-클로로-1-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온을 갈색 액체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H11Cl2F2NO: 318 (M+H); found: 318.
Figure pct00723
C. (±)-1-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에탄-1-온(118B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 2-클로로-1-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)에탄-1-온(331 mg, 1.04 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(414 mg, 3.00 mmol) 및 라세미 (2R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산(165 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과한 다음, 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼- 엑스브리지 C18 OBD 19*250 mm, 10 μm; 이동상 A- 수상(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: 이세토니트릴; 유속: 20 mL/min; 기울기: 8분에 40% B에서 70% B까지; 검출기- 254/220 nm. 상기 공정을 통해 72 mg(17%)의 (±)-1-(1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에탄-1-온(118B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H21ClF2N2O2: 395 (M+H); found: 395. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.57-7.54 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.66 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H).
실시예 47B. (±)-4-(5-시클로프로필-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(98B)
Figure pct00724
Figure pct00725
A. 4-(3-아세틸-5-시클로프로필-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.0 g, 2.86 mmol, 중간체 IB), 시클로프로필보론산(300 mg, 3.49 mmol), 탄산 세슘(2.74 g, 8.41 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(180 mg, 0.22 mmol), 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 냉각한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 염수(2x30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 현상액으로서 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 500 mg(66%)의 4-(3-아세틸-5-시클로프로필-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C17H16N2O: 265 (M+H); found: 265. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.82 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.37-1.28 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.65-0.54 (m, 2H).
Figure pct00726
B. 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로프로필-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(25 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-시클로프로필-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(500 mg, 1.89 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민(980 mg, 7.58 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(850 mg)로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-브로모숙신이미드(350 mg, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 물(20 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x20 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 300 mg(46%)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로프로필-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C17H15BrN2O: 343 (M+H); found: 343.
Figure pct00727
C. (±)-4-(5-시클로프로필-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(98B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로프로필-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(300 mg, 0.87 mmol), 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(150 mg, 1.33 mmol), 탄산칼륨(620 mg, 4.49 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x25 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 이동상 A- 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 수상, 이동상 B-아세토니트릴; 유속-20 μL/min; 기울기- 8분에 20% B에서 70% B까지; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 87 mg(27%)의 (±)-4-(5-시클로프로필-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(98B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C23H25N3O2: 376 (M+H); found: 376. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 7.98-7.96 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25-1.18 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.62-0.59 (m, 2H).
실시예 48B. (±)-4-(5-시클로부틸-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(108B)
Figure pct00728
Figure pct00729
A. 4-(3-아세틸-5-시클로부틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(530 mg, 1.51 mmol, 중간체 IB), 요오드화 제일구리(67 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl2
Figure pct00730
CH2Cl2(132 mg, 0.16 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 그런 다음, 상기 혼합물을 테트라히드로푸란 중의 브로모(시클로부틸)아연(3.6 mL, 0.70 당량) 용액을 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(2x20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하여 95 mg(23%)의 4-(3-아세틸-5-시클로부틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H18N2O: 279 (M+H); found: 279.
Figure pct00731
B. 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로부틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-시클로부틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.72 mmol), 디이소프로필에틸아민(370 mg, 2.87 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(318 mg, 1.43 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체 N-브로모숙신이미드(382 mg, 2.15 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(2x20 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하여 120 mg(47%)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로부틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H17BrN2O: 357 (M+H); found: 357.
Figure pct00732
C. (±)-4-(5-시클로부틸-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(108B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로부틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(120 mg, 0.34 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(139 mg, 1.01 mmol) 및 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(75 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물로부터 고체를 여과하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 C18 OBD 분취용 컬럼 100
Figure pct00733
, 10μm, 19 mm X 250 mm; 이동상-10 mM NH4HCO3 및 아세토니트릴(8분에 20% 아세토니트릴에서 최대 67%까지)을 함유한 수상; 검출기- UV 254 nm. 상기 공정을 통해 61 mg(47%)의 (±)-4-(5-시클로부틸-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(108B)을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C24H27N3O2: 390 (M+H); found: 390. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.68 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.07 (brs, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 6H), 1.78-1.71(m, 3H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 1H).
실시예 49B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(109B)
Figure pct00734
Figure pct00735
A. 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(525 mg, 1.50 mmol, 중간체 IB) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 용액을 요오드화 제일구리(285 mg, 1.50 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(1.15 g, 5.99 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 305 mg(70%)의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H13F3N2O: 293 (M+H); found: 293.
Figure pct00736
B. 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 4-(3-아세틸-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(305 mg, 1.04 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메틸설포네이트(0.38 mL) 및 디이소프로필에틸아민(0.52 mL)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 고체 N-브로모숙신이미드(223 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반한 후, 염수로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 취합한 유기 추출물을 농축하여 500 mg의 조 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C15H10BrF3N2O: 371 (M+H); found: 371.
Figure pct00737
C. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(109B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중의 4-(3-(2-브로모아세틸)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(385 mg, 1.04 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(432 mg, 3.13 mmol) 및 라세미 (2R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(235 mg, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물로부터 고체를 여과하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC으로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지(X Bridge) BEH130 분취용 C18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mM NH4HCO3,을 함유한 수상, 이동상 B-아세토니트릴; 유속: 20 mL/min; 기울기: 7분에 37% B에서 47% B까지; 검출기-254 nm. 상기 공정을 통해 159 mg(38%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(109B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C21H20F3N3O2: 404 (M+H); found: 404. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.10 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 4.69 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.72 (brs, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 1H).
실시예 50B. (±)-4-(5-시클로펜틸-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(110B)
Figure pct00738
Figure pct00739
A. 4-(3-아세틸-5-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 10 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-요오드-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(500 mg, 1.65 mmol, 중간체 IB), (시클로펜트-1-엔-1-일)보론산(280 mg, 2.50 mmol), 탄산 세슘(1.6 g, 5.00 mmol), 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(190 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고 생성된 시스템을 전자레인지 내 100oC에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1 현상액)로 정제하여 450 mg(94%)의 4-(3-아세틸-5-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H18N2O: 291 (M+H); found: 291.
Figure pct00740
B. 4-(3-아세틸-5-시클로펜틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 4-(3-아세틸-5-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(450 mg, 1.55 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄소상 팔라듐(100 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소로 살포하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온으로 10시간 동안 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과한 다음, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1 현상액)로 정제하여 300 mg(66%)의 4-(3-아세틸-5-시클로펜틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H20N2O: 293 (M+H); found: 293. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.10-8.02 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H).
Figure pct00741
C. 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로펜틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아세틸-5-시클로펜틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(170 mg, 0.58 mmol), 디이소프로필에틸아민(225 mg, 1.74 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(194 mg)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 30분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 N-브로모숙신이미드(124 mg, 0.70 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄(3x20 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하여 170 mg(79%)의 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로펜틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H19BrN2O: 371 (M+H); found: 371.
Figure pct00742
D. (±)-4-(5-시클로펜틸-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(110B)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3-(2-브로모아세틸)-5-시클로펜틸-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(170 mg, 0.46 mmol), 라세미 (2R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(140 mg, 1.05 mmol), 탄산칼륨(194 mg, 1.40 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10:1 현상액)로 정제하여 164 mg(89%)의 (±)-4-(5-시클로펜틸-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(110B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H29N3O2: 404 (M+H); found: 404. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.67 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.62-1.28 (m, 11H), 0.81-0.76 (m, 1H).
실시예 47B 내지 실시예 50B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00743
실시예 51B. (±)-4-(5-( 터트 -부틸)-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(113B)
Figure pct00744
Figure pct00745
A. 4-(2-(터트-부틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(8 mL) 중의 6,6-디메틸헵탄-2,5-디온(200 mg, 1.28 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 4-아미노벤조니트릴(302 mg, 2.56 mmol) 및 아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 170 mg(56%)의 4-(2-(터트-부틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.76 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 6.02-6.01 (m, 1H), 5.94-5.92 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
Figure pct00746
B. 4-(5-(터트-부틸)-3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5 mL) 중의 4-(2-(터트-부틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(170 mg, 0.71 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 디에틸알루미늄 클로라이드(170 mg, 1.40 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(158 mg, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 중탄산 나트륨 수용액(100 mL)으로 희석하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 270 mg의 4-(5-(터트-부틸)-3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H19ClN2O: 315 (M+H); found: 315.
Figure pct00747
C. (±)-4-(5-(터트-부틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(113B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-(5-(터트-부틸)-3-(2-클로로아세틸)-2-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(270 mg, 0.86 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 라세미 (1R,2S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(258 mg, 1.72 mmol) 및 탄산칼륨(594 mg, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-선파이어(SunFire) 분취용 C18, 19*150 mm 5 μm; 이동상-0.05% NH4HCO3 및 CH3CN(10분에 10% CH3CN에서 최대 90%까지, 1.5분에 최대 95%까지, 1.5분에 최소 10%까지)을 함유한 수상; 검출기-254 nm. 상기 공정을 통해 102 mg(30%)의 (±)-4-(5-(터트-부틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(113B)을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C24H29N3O2: 392 (M+H); found: 392. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.66 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.80-0.75 (m, 1H).
실시예 52B. (±)-4-(5-(3-플루오로시클로부틸)-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(132B)
Figure pct00748
Figure pct00749
A. 1-(3-플루오로시클로부틸)펜탄-1,4-디온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 에탄올(50 mL) 중의 3-플루오로시클로부탄-1-카르브알데히드(3.46 g, 34.0 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 부트-3-엔-2-온(4.76 g, 68.0 mmol), 트리에틸아민(10.3 g, 102 mmol) 및 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-티아졸-3-이움 클로라이드(1.84 g, 6.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL) 내에서 재용해시켰다. 상기 혼합물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1 g(17%)의 1-(3-플루오로시클로부틸)펜탄-1,4-디온을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.04-4.91 (m, 0.5H), 4.85-4.78 (m, 0.5H), 2.80-2.66 (m, 5H), 2.63-2.30 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
Figure pct00750
B. 4-(2-(3-플루오로시클로부틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(6 mL) 중의 1-(3-플루오로시클로부틸)펜탄-1,4-디온(660 mg, 3.83 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 4-아미노벤조니트릴(906 mg, 7.67 mmol) 및 아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 700 mg(72%)의 4-(2-(3-플루오로시클로부틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.04-6.01 (m, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 3H), 2.35-2.16 (m, 3H), 1.99 (s, 3H).
Figure pct00751
C. 4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(3-플루오로시클로부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(5 mL) 중의 4-(2-(3-플루오로시클로부틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(230 mg, 0.90 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(203 mg, 1.80 mmol) 및 디에틸알루미늄 클로라이드(1.5 mL, 0.9M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하고, 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에서 농축하여 290 mg(97%)의 조 4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(3-플루오로시클로부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H16ClFN2O: 331 (M+H); found: 331.
Figure pct00752
D. (±)-4-(5-(3-플루오로시클로부틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(132B)
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(3-플루오로시클로부틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(290 mg, 0.88 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올(264 mg, 1.76 mmol) 및 탄산칼륨(607 mg, 4.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-선파이어(SunFire) 분취용 C18, 19*150 mm 5 μm; 이동상-0.05% 트리플루오로아세트산 및 CH3CN(10분에 10% CH3CN에서 최대 30%까지, 2분에 최대 100%까지, 1분에 최소 10%까지)을 함유한 수상; 검출기-254 nm. 상기 공정을 통해 17 mg(5%)의 (±)-4-(5-(3-플루오로시클로부틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(132B)을 흰색 고체 및 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C24H26FN3O2: 408 (M+H); found: 408. 1H NMR (300 MHz, CH3OH-d 4 ) δ 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.68-4.63 (m, 0.5H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 4H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 1H).
실시예 51B 및 실시예 52B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00753
실시예 53B. (±)-4-(5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(135B)
Figure pct00754
Figure pct00755
A. 4-(2-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 3,3-디플루오로-N,N-디메틸시클로부탄-1-카르복스아미드(2.15 g, 13.2 mmol) 및 옥시염화인(2.03 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 유지한 후 교반하였다. 그런 다음, 클로로포름(30 mL) 중의 4-(2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(2.0 g, 11.0 mmol)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:30 내지 1:20)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3 g(91%)의 4-(2-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C17H14F2N2O: 301 (M+H); found: 301. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.01 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 2.93-2.67 (m, 4H), 2.05 (s, 3H).
Figure pct00756
B. 4-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(100 mL) 중의 4-(2-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.50 g, 4.99 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 다음, 보란/테트라히드로푸란 용액(30 mL, 6.00 당량)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 메탄올(20 mL)로 희석한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:50 내지 1:30)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg(14%)의 4-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 무색 결정으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C17H16F2N2: 287 (M+H); found: 287. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 5.96-5.90 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.53 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.08 (m, 4H), 2.02 (s, 3H).
Figure pct00757
C. 4-(3-(2-클로로아세틸)-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(200 mg, 0.70 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 디에틸알루미늄 클로라이드(1.17 mL, 1.50 당량)로 처리한 후, 2-클로로아세틸 클로라이드(118 mg, 1.04 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음물(30 mL)로 희석하였다. 수상의 pH를 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 9로 조절하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄(3x10 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 분취용 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1 현상액)로 정제하여 150 mg(59%)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C19H17ClF2N2O: 363 (M+H); found: 363.
Figure pct00758
D. (±)-4-(5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(135B)
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(4.0 g, 54.7 mmol) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.41 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액에 탄산칼륨(304 mg, 2.20 mmol) 및 라세미 (1R,2R,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(164 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 하기의 조건 하에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 칼럼-엑스브리지 C18 OBD 분취용 컬럼 100
Figure pct00759
, 10 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A-수상(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B-아세토니트릴; 유속-20 mL/min; 기울기-8분에 45% B에서 75% B까지; 254/220 nm. 상기 공정을 통해 50 mg(28%)의 (±)-4-(5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(135B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C25H27F2N3O2: 440 (M+H); found: 440. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.55 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 5H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.03-0.99 (m, 1H).
실시예 53B에 기재된 절차 및 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 본 발명의 대표적인 하기의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00760
실시예 54B 및 55B. (±)-4-(5-((S)-1-시클로부틸에틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(150) 및 4-(5-((R)-1-시클로부틸에틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(151B)
Figure pct00761
Figure pct00762
Figure pct00763
A. 4-(2-(시클로부탄카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 옥시염화인(8.13 g, 53.0 mmol) 및 N,N-디메틸시클로부탄카르복스아미드(4.5 g, 35.4 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 1,2-디클로로에탄(40 mL) 중의 4-(2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(7.74 g, 42.5 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 80°C로 밤새 방치하였다. 실온으로 냉각한 후, 수산화칼륨 수용액을 첨가하여 상기 혼합물의 pH 값을 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x200 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x200 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.2 g(37%)의 4-(2-(시클로부탄카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)밴조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C17H16N2O: 265 (M+H); found: 265. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99-7.94 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.10 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 4H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 1H).
Figure pct00764
B. 4-(2-(1-시클로부틸-1-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 4-(2-(시클로부탄카르보닐)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.0 g, 3.78 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 에테르 중의 브롬화 메틸마그네슘 용액(1.52 mL, 3M)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 600 mg(57%)의 4-(2-(1-시클로부틸-1-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H20N2O: 281 (M+H); found: 281.
Figure pct00765
Figure pct00766
C. (S)-4-(2-(1-시클로부틸에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴 및 (R)-4-(2-(1-시클로부틸에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-(1-시클로부틸-1-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(600 mg, 2.14 mmol), 디클로로메탄(20 mL) 및 트리플루오로아세트산(4 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸실란(4 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0oC에서 3시간 동안 교반한 다음, 탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 희석하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄(2x100 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 염수(3x100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 상기 부분입체 이성질체를 하기의 조건 하에서 분취용 SFC로 분리하였다: 컬럼-페노메넥스(Phenomenex) Lux 셀룰로즈-3; 이동상: 헥산(0.1% 디에틸아민)/에탄올=99:1; 검출기-UV 220 nm. 상기 공정을 통해 150 mg의 (R)-4-(2-(1-시클로부틸에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조 니트릴(제1 피크)을 흰색 고체로서 수득하고, 135 mg의 (S)-4-(2-(1-시클로부틸에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(제2 피크)을 흰색 고체로서 수득하였다. 키랄 중심의 절대 입체화학은 각 거울상 이성질체에 대해 정해지지 않았으며 명명 목적으로 임의로 할당이 되었다.
(S)-4-(2-(1-시클로부틸에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
분석 데이터: 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H20N2: 265 (M+H); found: 265.
(R)-4-(2-(1-시클로부틸에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
분석 데이터: 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C18H20N2: 265 (M+H); found: 265.
Figure pct00767
D. (S)-4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(1-시클로부틸에틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 밀봉관에 디클로로메탄(5 mL) 중의 (S)-4-(2-(1-시클로부틸에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.57 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 디에틸 알루미늄 클로라이드(1 mL) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(110 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(1x100 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 탄산나트륨 수용액(1x100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 염수(1x100 mL)로 추가로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하여 178 mg(92%)의 (S)-4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(1-시클로부틸에틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H21ClN2O: 341 (M+H); found: 341.
Figure pct00768
E. (±)-4-(5-((S)-1-시클로부틸에틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, (S)-4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(1-시클로부틸에틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(178 mg, 0.52 mmol), 라세미(1R,2S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(156 mg, 1.04 mmol), 탄산칼륨(359 mg, 2.58 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건(워터스)에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-선파이어(SunFire) 분취용 C18, 19*150 mm 5 μm; 이동상-0.05% 트리플루오로아세트산 및 CH3CN(10분에 10% CH3CN에서 최대 30%까지, 2분에 최대 100%까지, 1분에 최소 10%까지)을 함유한 수상; 검출기-UV 220/254 nm. 상기 공정을 통해 65 mg(31%)의 (±)-4-(5-((S)-1-시클로부틸에틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H31N3O2: 418 (M+H); found: 418. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.09-8.06 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 1H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.80-0.76 (m, 1H). 벤질 키랄 중심의 절대 입체화학은 각 거울상 이성질체에 대해 정해지지 않았으며 명명 목적으로 임의로 할당이 되었다.
Figure pct00769
F. (R)-4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(1-시클로부틸에틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 밀봉관에 디클로로메탄(5 mL) 중의 (R)-4-(2-(1-시클로부틸에틸)-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(150 mg, 0.57 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 0°C로 냉각한 다음, 디에틸알루미늄 클로라이드(1 mL) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(110 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2x100 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 탄산나트륨 수용액(1x100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 염수(1x100 mL)로 추가로 세척한 다음, 진공 하에서 농축하여 178 mg(92%)의 (R)-4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(1-시클로부틸에틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 갈색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C20H21ClN2O: 341 (M+H); found: 341.
Figure pct00770
G. 4-(5-((R)-1-시클로부틸에틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(151B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 (R)-4-(3-(2-클로로아세틸)-5-(1-시클로부틸에틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(167 mg, 0.49 mmol) 용액을 넣었다. 상기 용액을 라세미 (1R,2S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(147 mg, 0.98 mmol) 및 탄산칼륨(338 mg, 2.43 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-선파이어(SunFire) 분취용 C18, 19*150 mm 5 μm; 이동상-0.05% 트리플루오로아세트산 및 CH3CN(10분에 10% CH3CN에서 최대 30%까지, 2분에 최대 100%까지, 1분에 최소 10%까지)을 함유한 수상; 검출기-254 nm. 상기 공정을 통해 72 mg(35%)의 4-(5-((R)-1-시클로부틸에틸)-3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(151)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C26H31N3O2: 418 (M+H); found: 418. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.09-8.06 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.67 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 1H), 0.84-0.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 0.80-0.76 (m, 1H).
실시예 56B. (±)-4-(3-(2-((2 R )-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1 H -피롤-1-일)벤조니트릴(115B)
Figure pct00771
Figure pct00772
A. 4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.08 g, 5.14 mmol, 실시예 11B), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(1.09 g, 7.69 mmol) 및 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, TBAF(13 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 1M 염화수소 수용액(30 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 염수로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3x30 mL)로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.62 g(반조)의 4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.83 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 6.53-6.52 (m, 1H), 6.11-6.10 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
Figure pct00773
B. 4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(1.4 g, 5.00 mmol), 트리플루오로아세트산(1.14 g, 10.0 mmol) 및 디클로로메탄(50 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸실란(5.8 g, 50.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 수용액으로 희석하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄(3x30 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)를 용리액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 132 mg(10%)의 4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C14H11F3N2: 265 (M+H); found: 265. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.78 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.27 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.18 (q, J= 9.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H).
Figure pct00774
C. 4-(3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(210 mg, 0.795 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(134 mg, 1.20 mmol) 및 디클로로메탄(10 mL)의 혼합물을 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 디에틸알루미늄 클로라이드(144 mg, 1.20 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 염수로 희석하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄(3x30 mL)으로 추출하고 취합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축하고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 172 mg(64%)의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴을 노란색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C16H12ClF3N2O: 341 (M+H); found: 341.
Figure pct00775
D. (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(115B)
질소의 불활성 분위기 하에서 유지되는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-(3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(180 mg, 0.53 mmol) 용액을 넣었다. 그런 다음, 상기 용액을 탄산칼륨(146 mg, 1.05 mmol) 및 라세미 (1R,2S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 염산염(119 mg, 0.80 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼-엑스브리지 분취용 C18 OBD 컬럼 19*150 nm; 이동상-수상(10 mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴(10분에 30% 아세토니트릴에서 최대 60%까지); 검출기-UV 254 nm. 상기 공정을 통해 115 mg(52%)의 (±)-4-(3-(2-((2R)-2-히드록시-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세틸)-2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-1-일)벤조니트릴(115B)을 흰색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.): Calcd. for C22H22F3N3O2: 418 (M+H); found: 418. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.67 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.79-0.75 (m, 1H).
실시예 57B: Usp14 억제 검정
이전에 기재된 방법론[B. H. Lee et al. Nature 2010, 467 (9), 179, 그 내용은 본원에 참조로서 명시적으로 포함됨]을 사용하여, 본원에 기재된 엄선된 화합물들은 표 5에 기재된 바와 같이 USP14를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 하기의 표에서 “I”는 >0.5 μM의 IC50을 나타내고, 하기의 표에서 “Ii”는 0.05 내지 0.5 μM 사이의 IC50를 나타내며, “III”는 IC50 <0.05 μM를 나타낸다. 하기의 표에서 IC50 값은 최소 두 번의 실험 결정에서 얻은 평균 값을 나타낸다.
표 5.
Figure pct00776
Figure pct00777
Figure pct00778
Figure pct00779
Figure pct00780
본 발명은 특히 이의 바람직한 구현예들을 참조하여 도시되고 설명되었지만, 첨부된 청구 범위에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다.

Claims (33)

  1. 하기의 화학식(Ib)를 갖는 화합물:
    Figure pct00781

    (Ib);
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
    Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
    각각의 R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3b 및 R3c는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    선택적으로 치환된 Z, R1, R2, R3b, R3c, R4, 및 R5의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물.
  2. 제1항에 있어서,
    선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C4알킬, 할로, ORc, CN, S(O)nRc, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    각각의 R1 및 R2는 수소인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R4는 할로인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R4는 Cl인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R5는 수소 또는 C1-C10알킬인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R5는 메틸인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R3b는 수소인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    각각의 R1 및 R2는 수소이고;
    R4는 Cl이고;
    R5는 메틸이며;
    R3b는 수소인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R3c는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R3c는 CN으로 치환된 C1-C10알킬; S(O)nRc; 선택적으로 치환된 헤테로고리; 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rc는 C1-C10알킬 또는 C3-C12시클로알킬이며, n은 2인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Z는:
    Figure pct00782
    또는
    Figure pct00783
    이고;
    Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    Rv는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Rt는 수소, C1-C10알킬, 및 ORc로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc는 수소 또는 C1-C10알킬이며; Rv는 수소 또는 C1-C4알킬인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00784


    Figure pct00785


    Figure pct00786


    Figure pct00787

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물.
  15. 화학식(III)의 화합물:
    Figure pct00788

    (III);
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물로서:
    R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 선택적으로 치환된 6원 내지 12원 가교 N-헤테로고리이고;
    선택적으로 치환된 Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, 및 R6의 치환기들은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C3-C12시클로알케닐, 아릴, 할로, N3, ORc, NRdRd, C(O)ORc, NO2, CN, C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)NRdRd, NRdC(O)Rc, NRdS(O)nRc, N(Rd)(COORc), NRdC(O)C(O)Rc, NRdC(O)NRdRd, NRdS(O)nNRdRd, NRdS(O)nRc, S(O)nRc, S(O)nNRdRd, OC(O)ORc, (C=NRd)Rc, OC(O)Rc, Si(Rc)3, 헤테로고리, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C10알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 같은 자리 Rd 기가 상기 Rd 기들이 부착된 질소 원소와 함께 취합되어, 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하며;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물.
  16. 제15항에 있어서,
    선택적으로 치환된 E, Z, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R5의 치환기들은 C1-C4알킬, 할로, ORc, CN, S(O)nRc, Si(Rc)3, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-C10알킬인, 화합물.
  18. 제15항에 있어서,
    R1은 메틸인, 화합물.
  19. 제15항에 있어서,
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소인, 화합물.
  20. 제15항에 있어서,
    R4는 수소, 메틸, 클로로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제15항에 있어서,
    R6은 CN 또는 할로인, 화합물.
  22. 제15항에 있어서,
    R6은 Cl인, 화합물.
  23. 제15항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 수소이고;
    R4는 수소, 메틸, 클로로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 CN 또는 클로로인, 화합물.
  24. 제15항에 있어서,
    Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00789
    ,
    Figure pct00790
    ,
    Figure pct00791

    Figure pct00792
    ,
    Figure pct00793
    및
    Figure pct00794
    ,
    Rt는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C4알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4알케닐, ORc2, 및 C(O)ORe2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Rc2 및 Re2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rv는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    Rt는 히드록실이며, Rv는 선택된 수소인, 화합물.
  26. 제24항에 있어서,
    Rt는 수소, 히드록실, 메탄올, 메틸, 트리플루오로메틸, O-CF3 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제15항에 있어서,
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C10알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12시클로알케닐, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로아릴, 할로, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    선택적으로 치환된 R2의 치환기들은 C1-C4알킬, 할로, ORc, CN, S(O)nRc, Si(Rc)3, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
  29. 제15항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00795


    Figure pct00796


    Figure pct00797


    Figure pct00798


    Figure pct00799


    Figure pct00800


    Figure pct00801


    Figure pct00802


    Figure pct00803


    Figure pct00804


    Figure pct00805


    Figure pct00806


    Figure pct00807


    Figure pct00808


    Figure pct00809


    Figure pct00810


    Figure pct00811


    Figure pct00812


    Figure pct00813

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접물 또는 전구약물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 항상성의 기능 이상과 관련된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  32. 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  33. 제15항에 따른 화합물의 제조 방법.
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