ES2206351T3 - Derivados de benzazol y su uso como moduladores de jnk. - Google Patents
Derivados de benzazol y su uso como moduladores de jnk.Info
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Abstract
Derivados de benzazol según la fórmula I así como sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas activas ópticas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas derivadas, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X es O, S o NRO, siendo RO H o un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido; R1 se selecciona del grupo que comprende o consta de hidrógeno, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, tioalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas. R2 se selecciona del grupo que comprende o consta de hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos, heteroarilalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, -C(O)-OR3, -C(O) -R3, -C(O)-NR3R3'', -(SO2)R3, en los que R3 y R3'' se seleccionan independientemente del grupo que comprende o consta de hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
Description
Derivados de benzazol y su uso como moduladores
de JNK.
La presente invención se refiere a derivados de
benzazol y sus tautómeros para uso como compuestos
farmacéuticamente activos, así como a formulaciones farmacéuticas
que contienen tales derivados de benzazol. En particular, la
presente invención se refiere a derivados de benzazol que muestran
una actividad moduladora sustancial, especialmente una actividad
inhibidora de la ruta de JNK
(c-Jun-N terminal quinasa) y que
son, por lo tanto, particularmente útiles en el tratamiento de
trastornos del sistema neuronal y autoinmune. La presente invención
se refiere además a derivados de benzazol nuevos así como a los
métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los
contienen.
La apoptosis representa las complejas
contorsiones de la membrana y orgánulos de una célula a medida que
experimenta el proceso de muerte celular programada. Durante dicho
proceso, las células activan un programa de suicidio intrínseco, y
se autodestruyen sistemáticamente. Pueden observarse las siguientes
series de acontecimientos:
\cdot La superficie celular comienza a formar
una ampolla, y expresa señales pro-fagocíticas.
Toda la célula apoptótica se fragmenta entonces en vesículas unidas
a la membrana que se eliminan rápida y cuidadosamente por
fagocitosis, por lo que hay un daño mínimo del tejido
circundante.
\cdot Las células se separan después de sus
vecinas.
Los núcleos también sufren unos patrones
característicos de cambios morfológicos a medida que comete el
suicidio genético, se condensa la cromatina y se rompe
específicamente en fragmentos de ADN.
La muerte celular neuronal juega un importante
papel a la hora de asegurar que el sistema nervioso se desarrolla
normalmente. Parece que la muerte de las neuronas en desarrollo
depende del tamaño del objetivo que se marcan: células con pocas
parejas sinápticas son más propensas a morir que aquellas que están
formadas por sinapsis múltiples. Esto puede reflejar un proceso, el
cual equilibra el número relativo de neuronas pre- a
post-sinápticas en el sistema nervioso en
desarrollo. Aunque se supuso que la muerte de las células
neuronales es apoptótica, fue sólo recientemente que se demostró
concluyentemente que las neuronas en cerebro de rata en desarrollo
sufren apoptosis según se clasifica por morfología y fragmentación
de ADN. Como la muerte celular durante el desarrollo no es
claramente un proceso patológico, tiene sentido que las células
dejan realmente de existir.
La muerte neuronal ocurre vía cualquiera de los
procesos apoptótico o necrótico tras la lesión traumática del
nervio o durante enfermedades neurodegenerativas. Múltiples
componentes resultan como jugadores clave que tienen un papel en la
conducción de la muerte celular programada neuronal. Entre los
componentes que llevan a la apoptosis neuronal hay miembros de
SAPK/JNK que son una subfamilia de las MAP quinasas (MAPK).
Las MAPK (protein-quinasas
activadas por mitógenos) son serin/treonin quinasas que son
activadas por fosforilación doble en residuos de treonina y
tirosina. En células de mamíferos hay al menos tres rutas separadas
pero paralelas que transportan información generada por estímulos
extracelulares a las MAPK. Dichas rutas consisten en cascadas de
quinasas que llevan a la activación de las ERK (quinasas reguladas
extracelulares), las JNK (c-Jun quinasas
N-terminales), y las p38/CSBP quinasas. Mientras que
tanto las rutas de JNK como p38 están implicadas en la transmisión
de señales extramoleculares de tipo estrés, la ruta de ERK es
principalmente responsable de la transducción de señales
mitogénicas/de diferenciación del núcleo celular.
Las cascadas SAPK representan una
sub-familia de la familia de
protein-quinasas activadas por mitógenos, que son
activadas mediante diferentes estímulos externos incluyendo daños
en el ADN tras irradiación con UV, TNF-\alpha,
IL-1\beta, ceramida, estrés celular, y especies
oxigenadas reactivas, y tienen distintas especificidades por
sustratos. La transducción de señales vía MKK4/JNK o MKK3/p38 da
como resultado la fosforilación de factores de transcripción
inducibles, c-Jun y ATF2, que actúan entonces bien
como homodímeros o como heterodímeros para iniciar la transcripción
de efectores en dirección 3'.
La c-Jun es una proteína que
forma homodímeros y heterodímeros (por ejemplo con
c-Fos) para producir el complejo transactivante
AP-1 que se requiere para la activación de muchos
genes (por ejemplo, metaloproteinasas de matriz) implicados en la
respuesta inflamatoria. Las JNK se descubrieron cuando se encontró
que varios estímulos diferentes, tales como luz UV y
TNF-\alpha, estimulaban la fosforilación de
c-Jun en residuos específicos de serina en el
término N de la proteína.
En una publicación reciente de Xie X et al,
(Structure 1998, 6 (8);
983-991) se ha sugerido que la activación de las
rutas de transducción de señales activadas por estrés es requerida
para la apoptosis neuronal inducida por retirada de NGF en células
PC-12 de ratas y células neuronales simpáticas de
ganglios cervicales superiores (SCG). La inhibición de quinasas
específicas, a saber MAP quinasa quinasa 3 (MKK3) y MAP quinasa
quinasa 4 (MKK4), o c-Jun (parte de la cascada
MKK-4) puede ser suficiente para bloquear la
apoptosis (véase también Kumagae Y et al, en Brain Res Mol Brain
Res, 1999, 67 (1), 10-17 y Yang
DD et al en Nature, 1997, 389 (6653);
865-870). Tras unas pocas horas de privación de NGF
en las neuronas de SCG, la c-Jun se llega fosforilar
mucho, y aumentan los niveles de proteína. De forma similar, en
células PC-12 de rata privadas de NGF, JNK y p38
sufren activación sostenida, mientras que se inhiben las ERK.
Consistente con esto, los ratones JNK3 KO son resistentes a la
apoptosis inducida por excitotoxicidad en el hipocampo, y de forma
importante muestran unos ataques similares a los epilépticos muy
reducidos en respuesta a la excitotoxicidad, según se compara con
animales normales (Nature 1997, 389,
865-870).
Más recientemente, se ha informado que las rutas
de señalización de JNK están implicadas en la proliferación celular,
y pueden jugar un importante papel en enfermedades autoinmunes
(Immunity, 1998, 9, 575-585;
Current Biology, 1999, 3,
116-125) que están mediadas por activación y
proliferación de las células T. Los inhibidores de las rutas de
señalización de JNK se mencionan también en Maroney et al., The
Journal of Neuroscience, 18 (1), 1998, páginas
104-111.
Las células T auxiliares CD4^{+} naturales
(precursoras) reconocen complejos específicos de péptidos de MHC en
células que presentan antígenos (APC) vía el complejo del receptor
de células T (TCR). Además de la señal mediada por TCT, se
proporciona una señal co-estimuladora al menos
parcialmente por la ligación de CD28 expresadas en células T con
proteínas B7 en APC. La combinación de estas dos señales induce la
expresión clónica de células T.
Tras 4-5 días de proliferación,
el precursor de células T CD4^{+} se diferencia en células Th
efectoras armadas que median las funciones del sistema inmune.
Durante el proceso de diferenciación, ocurre una reprogramación
sustancial de la expresión génica.
Se han definido dos subconjuntos de células Th
efectoras en base a sus distintos patrones de secreción de citoquina
y sus efectos inmunomoduladores: las células Th1 producen
IFN\gamma y LT (TNF-\beta), que se requieren
para reacciones inflamatorias mediadas por células; las células Th2
segregan IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10 e IL-13,
que median la activación y diferenciación de las células B. Estas
células juegan un papel central en la respuesta inmune. La ruta de
la JNK de MAP quinasa está inducida en las células efectoras Th1
pero no en las Th2 con la estimulación de antígenos. Además, la
diferenciación de las células T CD4^{+} precursoras en células
efectoras Th1 pero no Th2 está dañada en ratones deficientes de
JNK2. Por lo tanto, en años recientes, se ha observado que la ruta
de JNK quinasas juega un papel importante en el equilibrio de la
respuesta inmunológica de Th1 y Th2 a través de JNK2.
Con el objetivo de inhibir la ruta de la JNK
quinasa, el documento WO/9849188 muestra el uso de un polipéptido
humano, es decir proteína 1 que interactúa con JNK
(JIP-1), que es un producto biológico y que también
ha sido ensayado para superar trastornos relacionados con
apoptosis.
Aunque se ha confirmado que tales polipéptidos
humanos tienen un efecto inhibidor en la ruta de JNK quinasas, hay
asociada a su uso una gran variedad de inconvenientes:
- \cdot
- La preparación de péptidos o proteínas puede ser costosa.
- \cdot
- Los péptidos o proteínas pueden mostrar una escasa penetración de la membrana y pueden no cruzar la membrana sanguínea del cerebro.
- \cdot
- La administración oral de péptidos o proteínas puede no estar disponible a causa de la descomposición a través de hidrólisis por el medio ácido del estómago.
- \cdot
- Los péptidos o proteínas pueden causar una respuesta autoinmune.
Por tanto, es un objetivo de la presente
invención proporcionar moléculas relativamente pequeñas que eviten
esencialmente todos los inconvenientes mencionados anteriormente
que surgen del uso de biopéptidos o bioproteínas y que, sin
embargo, sean adecuadas para el tratamiento de una variedad de
enfermedades, en particular de trastornos neuronales o relacionados
con el sistema autoinmune. Un objetivo principal de la presente
invención es proporcionar compuestos químicos de moléculas
relativamente pequeñas que puedan modular, preferiblemente regular
hacia abajo o inhibir la ruta de JNK (Jun quinasa) como para estar
disponibles como un método conveniente de tratamiento de una
multitud de enfermedades. Además, es un objetivo de la presente
invención proporcionar métodos para la preparación de dichos
compuestos químicos de moléculas pequeñas. Aún un objetivo de la
presente invención es proporcionar una nueva categoría de
formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de una multitud de
enfermedades.
Los objetivos mencionados anteriormente se han
satisfecho en las reivindicaciones independientes. Realizaciones
preferidas se proponen dentro de las reivindicaciones dependientes
las cuales se incorporan aquí.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones
de los diversos restos químicos que integran los compuestos según
la invención, y están destinadas a ser aplicadas uniformemente en
toda de la memoria y reivindicaciones excepto que una definición
expresamente diferente proporcione una definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{6}" se
refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono. Esta expresión se ejemplifica mediante grupos tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-hexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único
anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por
ejemplo naftilo). Arilo preferido incluye fenilo, naftilo,
fenantrenilo y similares.
"Alquil(C_{1}-C_{6})arilo" se
refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen
un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático monocíclico, o a un grupo heteroaromático de sistema
de anillo condensado bicíclico o tricíclico. Ejemplos particulares
de grupos heteroaromáticos incluyen opcionalmente piridilo
sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,3,4-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihydro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
bencimidazolilo,
imidazol[1,3-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo,quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo,
pirido[e,r-b]piridilo,
pirido[3,2- b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo,
purinilo, fteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.
"Heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un heteroarilo
sustituyente, incluyendo 2-furilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo
y similares.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo
que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen
al menos 1 ó 2 sitios de instauración alquenílica. Los grupos
alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}),
n-2-propenilo (alilo,
-CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo
que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen
al menos 1 ó 2 sitios de instauración alquinílica; los grupos
alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo
(-CH_{2}C\equivCH), y similares.
"Acilo" se refiere al grupo
-C(O)R en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)R en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Alcoxi" se refiere al grupo
-O-R, en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", o arilo, o "heteroarilo",
o "arilalquilo C_{1}-C_{6}", o
"heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}". Grupos
alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y
similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR, en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR' en el que cada uno de R, R' incluyen
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo o heteroarilo, o
"arilalquilo C_{1}-C_{6}" o
"heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}".
"Acilamino" se refiere al grupo
-NR(CO)R' en el que cada uno de R, R' son
independientemente hidrógeno o "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo
"-SO_{2}-R" en el que R se selecciona de H,
"arilo", "heteroarilo", "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos como
por ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3},
"arilalquilo C_{1}-C_{6}" o
"heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}".
"Sulfoxi" se refiere a un grupo
"-S(O)-R" en el que R se selecciona de
H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos como
por ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3},
"arilo", "heteroarilo", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}".
"Tioalcoxi" se refiere a grupos
-S-R en los que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}" o "arilo" o
"heteroarilo" o "arilalquilo
C_{1}-C_{6}" o "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}". Los grupos tioalcoxi preferidos
incluyen tiometoxi, tioetoxi, y similares.
"Sustituido o no sustituido": Salvo que se
indique lo contrario por la definición del sustituyente individual,
los grupos mencionados anteriormente, tales como "alquilo",
"alquenilo", "alquinilo", "arilo" y
"heteroarilo", etc., pueden estar opcionalmente sustituidos
con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de
"alquilo C_{1}-C_{6}", "arilalquilo
C_{1}-C_{6}", "heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}", "alquenilo
C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", grupos amino primarios,
secundarios o terciarios o restos de amonio cuaternario,
"acilo", "aciloxi", "acilamino",
"aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo",
"heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto,
nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y
similares. Alternativamente, dicha sustitución puede también
comprender situaciones en las que sustituyentes cercanos han
soportado un cierre de anillo, notablemente cuando están implicados
sustituyentes funcionales vecinales, formándose de este modo, por
ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también
acetales, tioacetales, aminales formados por un cierre de anillo,
por ejemplo, en un esfuerzo por obtener un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales o complejos de los compuestos
anteriormente identificados de la fórmula I que retienen la
actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen, pero
no se limitan, a sales de adición de ácidos formadas con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y
sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido
tánnico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido
naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico, y ácido
poligalacturónico. Dichos compuestos pueden ser administrados
también como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables
conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen
específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula
-NR,R',R''^{+}Z^{-}, en la que R, R', R'' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraión, que incluye
cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo,
toluensulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato
(tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato,
fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, y
difenilacetato). Las sales de adición de bases incluyen aquellas
derivadas de hidróxido de sodio, potasio, amonio, y amonio
cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido
tetrametilamonio.
"Derivado farmacéuticamente activo" se
refiere a cualquier compuesto, que tras su administración al
receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, la
actividad descrita aquí.
"Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los
productos que se obtienen mediante una síntesis esencialmente
enantiomérica o una síntesis que comprende una etapa
enantioselectiva, por la cual se produce un excedente de un
enantiómero del orden de al menos alrededor de 52% ee. En ausencia
de una síntesis enantiomérica, habitualmente se obtienen productos
racémicos que, sin embargo, también tienen la actividad inventiva
expuesta como inhibidores de Jun quinasas.
Se ha encontrado ahora que los derivados de
benzazol según la fórmula I son agentes farmacéuticamente activos
adecuados, modulando, en particular inhibiendo, la acción de las
JNK, especialmente de la JNK2 y/o 3.
Los compuestos según la presente invención son
los de la fórmula I.
En los compuestos según la fórmula I
X es O, S o NR^{O}, siendo R^{O} H o un
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido.
Lo más preferido es X = S.
G es un grupo pirimidinilo no sustituido o
sustituido, o condensado.
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas.
Los sustituyentes R^{1} más preferidos son
hidrógeno, halógeno, y grupos alquilo
C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}.
R^{2} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, -C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en los que
R^{3} y R^{3'} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende o consta de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido.
La presente invención también incluye los
tautómeros, sus isómeros geométricos, las formas activas ópticas,
enantiómeros, diastereómeros de los compuestos según la fórmula I,
así como sus racematos y también sales farmacéuticamente aceptables,
así como los derivados de benzazol farmacéuticamente activos de la
fórmula I.
Sustituyentes R^{2} preferidos son hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
grupo arilalquilo C_{1}-C_{6} o
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituidos o no
sustituidos, -C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en las que R^{3} y R^{3'} son como se
definen anteriormente. Los sustituyentes R^{2} más preferidos son
hidrógeno y grupos alquilo C_{1}-C_{6}, en los
que R^{2} = H es la realización más preferida.
Los R^{3} y R^{3'} preferidos son hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo,
arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}. Los R^{3} y R^{3'} más
preferidos son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
Tales tautómeros mencionados aquí son sólo
aquellos en los que R^{2} y/o R^{0} son hidrógeno y que se
muestran en la fórmula II, más específicamente en las fórmulas IIa
y IIb. Dichos tautómeros sufren una transformación en disolución, y
se establece un equilibrio entre los benzazoles de las fórmulas Ia
y Ib con aquellos de las fórmulas IIa y IIb.
Tales tautómeros están comprendidos por la
presente solicitud.
Básicamente, todos los sustituyentes arilo o
heteroarilo mencionados anteriormente podrían opcionalmente estar
sustituidos adicionalmente por al menos uno de los grupos
seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
o no sustituido, como trihalometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, acetoxi,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, arilo, carboxilo, ciano, halógeno,
hidroxi, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}. Preferiblemente dichos grupos arilo
o heteroarilo están sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro,
sulfonilo, por ejemplo un grupo trifluorometilsulfonilo.
Derivados de benzazol particularmente preferidos
son aquellos en los que G es un grupo pirimidinilo sustituido o no
sustituido que está enlazado al andamiaje de acetato de benzazol
vía la posición 4
en la que L se selecciona del grupo que comprende
o consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, amino-alquilo
(C_{1}-C_{10}), amino-alquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no
sustituido-arilo,
amino-heteroarilalquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido
o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros
sustituido o no sustituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo seleccionado de N, O, S, y grupos hidrázido sustituidos
o no
sustituidos.
\newpage
Los derivados de benzazol particularmente
preferidos son aquellos en los que L es un grupo alquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido.
Derivados de benzazol adicionales particularmente
preferidos son aquellos en los que L es un grupo
-N(R^{a},R^{b}) o -OR^{a}, siendo R^{a} y R^{b}
cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en
H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, arilo o heteroarilo sustituido o no
sustituido, o cicloalquilo de 4-8 miembros
saturados o no saturados.
De acuerdo con una realización particularmente
preferida según la fórmula I, L se selecciona de
en las que n es 1 a 10, preferiblemente 1 a 6,
mientras que X es preferiblemente S, R^{1} es H y R^{2} es
H.
R^{5} y R^{5'} se seleccionan
independientemente cada uno del grupo que consiste de H, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, arilo o
heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, y
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido. El R^{5'} más preferido es un imidazolilo sustituido o
no sustituido.
Los derivados de benzazol adicionales más
preferidos según la fórmula I son derivados acetonitrilos de
benzotiazol de la fórmula Ib y/o sus tautómeros de la fórmula
IIb
en las que X es S, R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{6} y R^{2} es H, mientras que G es
un grupo pirimidinilo de la
fórmula
en las que n es 0, 1 ó 2, y R^{5} es un arilo o
heteroarilo, en particular fenilo sustituido o no sustituido,
piridilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no
sustituido.
Ejemplos específicos de los compuestos de la
fórmula I incluyen lo siguiente:
1,3-benzotiazol-2-il(2-cloro-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-cloro-6-metil-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{6-cloro-5-nitro-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-hidroxipirimidin-4-il)acetonitrilo
(2-cloropirimidin-4-il)[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo
(2E)-(2-cloro-4-pirimidinil)(3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden)etanonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-bencil-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(benciloxi)-1-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-hidroxi-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-hidrazino-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-metoxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(propilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piridinilmetil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{metil[3-(metilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-indol-3-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)acetato
de terc-butilo
{2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
{2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]acetonitrilo
3-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)propanoato
de isopropilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-hidroxipropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
(2-aminopirimidin-4-il)(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)-etil]fenilcarbamato
de terc-butilo
(2-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-hidroxi-2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]-pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fenoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-bromofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-[1,1'-bifenil]-4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-{4-[hidroxi(oxido)amino]fenil}etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-pirazol-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]bencenosulfonamida
{2-[(2-piridin-3-iletil)amino]pirimidin-4-il}[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1H-tetraazol-5-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(benciloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-3-ilbencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-2-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(3-piridin-2-ilpropoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-metoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(4-metoxifenil)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[3,4,5-trimetoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4-diclorobencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-({3-[(dimetilamino)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1-oxidopiridin-3-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-2-ilbencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperidin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-butoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
{2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoxi]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il][5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(pirimidin-4-il)acetonitrilo
N-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]-4-clorobenzamida
1,3-benzotiazol-2-il(2-metoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo
De este modo, los compuestos más preferidos son
aquellos que se seleccionan del grupo que consta de:
1,3-benzotiazol-2-il(2-cloro-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(benciloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-metoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
Un total de 12 compuestos que se clasifican en
las fórmulas I y II se han descrito en un catálogo de la compañía
Maybridge plc. En tres de dichos compuestos, X es S, R^{1} es H y
G es
En otros tres compuestos de Maybridge, X es NH,
R^{1} y R^{2} son H, G es cualquiera de las siguientes
pirimidinas:
Finalmente, en seis compuestos de Maybridge X, es
N-CH_{3}, R^{1} y R^{2} son H y G es
cualquiera de las siguientes pirimidinas:
Un aspecto adicional de la presente invención
está relacionado con el uso de los derivados de benzazol según la
fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para la
modulación -especialmente de la inhibición- de los trastornos
asociados a la ruta de JNK, en particular de trastornos neuronales
y/o trastornos del sistema inmune así como a las propias
composiciones farmacéuticas. Las rutas de JNK preferidas son
aquellas que implican JNK2 y/o JNK3.
Como se señala anteriormente, los compuestos de
la fórmula I son adecuados para su uso como un medicamento. Por
tanto, se dice aquí que los compuestos de la fórmula I y sus
tautómeros son adecuados para su uso para tratar una gran variedad
de enfermedades. Dichas enfermedades incluyen trastornos del sistema
autoinmune y del sistema neuronal de los mamíferos, especialmente de
seres humanos. Más específicamente, los compuestos según la fórmula
I, solos o en forma de una composición farmacéutica, son útiles para
la modulación de la ruta de JNK, más específicamente para el
tratamiento o prevención de trastornos asociados con actividad o
expresión anormales de JNK, especialmente de JNK2 y/o JNK3. Tales
actividad o expresión anormal de JNK podrían estar desencadenadas
por numerosos estímulos (por ejemplo, estrés, choque séptico, estrés
oxidativo, citoquinas) y podría conducir a una apoptosis fuera de
control o a enfermedades autoinmunes que están implicadas
frecuentemente en los trastornos y enfermedades enumerados
anteriormente. De este modo, los compuestos según la fórmula I
podrían usarse para el tratamiento de trastornos modulando las rutas
de JNK. Dicha modulación de la ruta de JNK podría implicar su
activación, pero preferiblemente implica la inhibición de las rutas
de JNK, especialmente de JNK2 y/o 3. Los compuestos según la fórmula
I podrían emplearse solos o en combinación con agentes farmacéuticos
adicionales.
Específicamente, los compuestos de la fórmula I
son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
relacionadas con el sistema inmunológico y/o neuronal o estados
patológicos en los que la inhibición de JNK2 y/o JNK3 desempeña un
papel tal como epilepsia; enfermedades neurodegenerativas que
incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la
enfermedad de Parkinson; enfermedades retinales; lesión de la médula
espinal; trauma cerebral, enfermedades autoinmunes que incluyen
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD),
artritis reumatoide; asma; choque séptico; rechazo de transplante;
cánceres que incluyen el de mama, colorrectal, pancreático y
enfermedades cardiovasculares que incluyen apoplejía, isquemia
cerebral, arterosclerosis, infarto de miocardio, lesión de
reperfusión en el miocardio.
Resulta bastante sorprendente que los compuestos
según la fórmula I muestran una actividad considerable como
inhibidores de JNK2 y/o 3. Según una realización preferida, los
compuestos según la invención son esencialmente inactivos en vista
de 2 MAP quinasas adicionales, es decir p38 y/o ERK2, que pertenecen
casualmente a la misma familia como JNK2 y 3. Por lo tanto, los
compuestos según la presente invención ofrecen la posibilidad de
modular selectivamente la ruta de JNK, y en particular atacar a los
trastornos relacionados con las rutas de JNK, siendo mientras
esencialmente inactivos con respecto a otros objetivos como dichas
p38 y ERK2, de forma que podrían ser vistos realmente como
inhibidores selectivos. Esto es de considerable importancia, ya que
estas enzimas relacionadas están generalmente implicadas en
diferentes trastornos, de forma que para el tratamiento de un
trastorno distinto, se desea emplear un medicamento
correspondientemente selectivo.
Aún un objeto adicional de la presente invención
es un procesamiento para preparar los nuevos derivados de
benzotiazol según la fórmula I. Un acceso sintético general a los
compuestos según la fórmula I es el siguiente:
El compuesto intermedio IV' podría transformarse
de la siguiente manera:
El material de partida III se hace reaccionar de
ese modo con un compuesto electrófilo G-Y, con lo
que Y es un grupo saliente adecuado. La elección de Y, Y', el método
de reacción, las condiciones de reacción, disolventes,
catalizadores, dependerá de la naturaleza de G, y se seleccionan
adecuadamente según los conocimientos de un experto en la técnica.
Dicho método comprende también cualquier modificación de G tras la
condensación de G-Y con el compuesto III.
Los compuestos preferidos de la fórmula I y II
son aquellos en los que G es un grupo pirimidinilo que tiene la
fórmula:
en la que L es como se describe anteriormente.
Tales compuestos se obtienen preferiblemente según los esquemas
I-III:
Esquema
I
Esquema
II
Esquema
III
Los derivados de benzotiazol se pueden reparar a
partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los
siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que
cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas
(es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos,
disolventes, etc.), se pueden usar también otras condiciones
experimentales salvo que se indique de otro modo. Las condiciones de
reacción óptimas pueden variar con los agentes reaccionantes
particulares o disolventes usados, pero tales condiciones pueden ser
determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de
optimización habituales.
En los anteriores esquemas I a III, R^{1},
R^{2} y X son como se describe más arriba.
En el Esquema I, los compuestos de la fórmula III
se pueden convertir en los compuestos de la fórmula IV mediante
tratamiento de los compuestos de partida con una base, tal como
hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, en una atmósfera
inerte anhidra en disolventes polares como DMF o THF a una
temperatura en el intervalo de alrededor de -78ºC a 25ºC (Chabaka
L.M. et al, Pol. J. Chem. 1994,
1317-1326) durante alrededor de una hora seguido de
la adición gota a gota de los derivados pirimidinílicos halogenados
sustituidos o no sustituidos de la fórmula V, como se describe
anteriormente, en disolventes como DMF o THF, y entonces se calienta
la mezcla hasta una temperatura en el intervalo de alrededor de 25ºC
a 70ºC durante alrededor de 1 a 18 horas para dar los compuestos de
la fórmula IV.
Los benzazoles de la fórmula III están
disponibles comercialmente, tal como a partir de Maybridge Chemical
Co. Ltd, o se pueden preparar a partir de compuestos comercialmente
disponibles mediante procedimientos convencionales, en los que
R^{1} y X son como se definen anteriormente y son más
preferiblemente H y S, respectivamente.
Los heteroarilos halogenados sustituidos o no
sustituidos de la fórmula V están también disponibles
comercialmente, tal como de Aldrich, Fluka, Sigma y similares, o se
pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante
procedimientos convencionales. Heteroarilos halogenados preferidos
como materiales de partida incluyen
2,4-dicloropirimidina,
2-cloropiridina y similares.
En el Esquema II los compuestos de la fórmula VI,
en los que R^{1}, R^{2} y X son como se definen anteriormente,
pueden convertirse en los compuestos de la fórmula I'' mediante el
tratamiento con grupos de tipo L, en los que L es como se describe
anteriormente. Más preferiblemente, L es una amina, un alcohol o un
tioalcohol definido como se describe anteriormente.
La reacción se lleva a cabo en disolución, en
disolventes tales como DMF, NMP, DMSO o alcoholes como por ejemplo
EtOH, MeOH o iPrOH, lo más preferible en EtOH, en presencia de una
base orgánica tal como Et_{3}N, DIPEA o similares, lo más
preferible Et_{3}N, a una temperatura en el intervalo de alrededor
de 25 a 80ºC. En un método preferido, los compuestos principales se
calientan a 70ºC en disolución en EtOH en presencia de
Et_{3}N.
Las aminas están disponibles comercialmente, o se
pueden preparar a partir de compuestos conocidos por procedimientos
convencionales conocidos por el experto en la técnica. Las aminas
preferidas como materiales de partida incluyen metilamina,
N,N-dimetilaminoetilamina, histamina, morfolina y
similares.
Los alcoholes o tioalcoholes están comercialmente
disponibles, o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos
mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto en
la técnica. Los alcoholes o tioalcoholes preferidos como materiales
de partida incluyen MeOH, MeSH y similares.
En el Esquema III los compuestos de la fórmula
I', en las que R^{2} es hidrógeno y R^{1} y X son como se
describe anteriormente, lo más preferible H y S, se pueden convertir
en los compuestos de la fórmula I'', en la que R^{2} es diferente
de hidrógeno, mediante el tratamiento del compuesto de partida con
electrófilos Y'-R^{2} tal como haluros de alquilo
o de bencilo y cloruros de acilo a una temperatura en el intervalo
de 25ºC a 80ºC en presencia de una base tal como carbonato de
potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio y similares, en un
disolvente tal como DMSO, DMF, acetona y similares, en una atmósfera
inerte anhidra. En un método preferido, los compuestos de partida se
agitan a 25ºC en una disolución en DMSO en presencia de carbonato de
potasio.
Los electrófilos están comercialmente
disponibles, o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos
mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en
la técnica. Electrófilos preferidos como materiales de partida
incluyen yoduro de metilo y cloruro de acetilo.
Si los métodos sintéticos generales propuestos
anteriormente no son aplicables para la obtención de los compuestos
de la fórmula I, pueden usarse métodos adecuados de preparación
conocidos por una persona experta en la técnica.
Un aspecto final de la presente invención se
refiere al uso de los compuestos según la fórmula I para la
modulación de la ruta de JNK, al uso de dichos compuestos para la
preparación de composiciones farmacéuticas para la modulación de la
ruta de JNK, así como a las formulaciones que contienen los
compuestos activos según la fórmula I. Se cree que las JNK están
implicadas en numerosas enfermedades. Por lo tanto, la modulación
del nivel de JNK, especialmente de JNK2 y/o JNK3, proporciona una
variedad de aplicaciones terapéuticas, incluyendo la epilepsia;
enfermedades neurodegenerativas que incluyen la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson;
enfermedades retinales; lesión de la médula espinal; trauma
cerebral, enfermedades autoinmunes que incluyen esclerosis múltiple,
enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), artritis reumatoide;
asma; choque séptico; rechazo a trasplantes; cánceres que incluyen
el de mama, el colorrectal, el pancreático y enfermedades
cardiovasculares que incluyen apoplejía, isquemia cerebral,
arterosclerosis, infarto de miocardio, lesión de reperfusión
miocardíaca.
Como se usa aquí, "tratar" se refiere a
inhibir o detener el desarrollo de una enfermedad, trastorno o
estado, y/o a causar la reducción, remisión o regresión de los
síntomas de una enfermedad, trastorno o estado. Los expertos en la
técnica comprenderán que pueden usarse diversas metodologías y
ensayos para evaluar el desarrollo de una enfermedad, trastorno o
estado, y de forma similar, se pueden usar diversas metodologías y
ensayos para evaluar la reducción, remisión o regresión de los
síntomas de una enfermedad, trastorno o estado.
Como se usa aquí, la expresión "prevención de
estados de enfermedad mediados por JNK" se refiere a prevenir que
aparezca una enfermedad, trastorno o estado en un sujeto que puede
tener riesgo a la enfermedad, pero que no ha presentado aún ninguno
de sus síntomas. Los expertos en la técnica entenderán que se puede
usar una variedad de métodos para determinar un sujeto con riesgo a
una enfermedad, y que si el sujeto es propenso o no a una enfermedad
dependerá de una variedad de factores conocidos por los expertos en
la técnica, incluyendo el carácter genético del paciente, edad, peso
corporal, sexo, alimentación, salud mental y física general,
ocupación, exposición a las condiciones medioambientales y
similares, del sujeto.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los derivados de benzazol de la presente invención se administran
típicamente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I
y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables,
están también dentro del alcance de la presente invención. Un
experto en la técnica es consciente de que una gran variedad de
tales vehículos, diluyentes o excipientes son compuestos adecuados
para formular una composición farmacéutica. También, la presente
invención proporciona compuestos para usar como un medicamento. En
particular, la invención proporciona los compuestos de fórmula I
para uso como inhibidor de JNK, especialmente de JNK2 y JNK3, para
el tratamiento de trastornos del sistema inmune así como del sistema
neuronal de los mamíferos, especialmente de seres humanos, solos o
en combinación con otros medicamentos.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente, empleado
convencionalmente, pueden ser puestos en forma de composiciones
farmacéuticas y sus dosis unitarias, y en tales formas se pueden
emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o
líquidos tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones,
elixires, o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, o
en forma de disoluciones inyectables estériles vía parenteral
(incluyendo el uso subcutáneos). Tales composiciones farmacéuticas y
sus formas de dosis unitarias pueden comprenden ingredientes en
proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios
activos adicionales, y tales formas de dosis unitarias pueden
contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo
acorde con intervalo de dosis propuesto para ser empleado
diariamente.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos,
los derivados de benzazol de esta invención son administrados
típicamente en forma de una composición farmacéutica. Tales
composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la
técnica farmacéutica, y comprenden al menos un compuesto activo.
Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una
cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto
administrado realmente será determinada típicamente por un médico, a
la vista de las circunstancias pertinentes, incluyendo el estado
tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real
administrado, la edad, peso, y la respuesta del paciente individual,
la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
se pueden administrar mediante una variedad de vías, incluyendo la
oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intratecal, intraperitoneal e intranasal. Dependiendo de la vía de
suministro propuesta, los compuestos se formulan preferiblemente
como composiciones inyectables, tópicas u orales. Las composiciones
para la administración oral pueden tomar la forma de disoluciones o
suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente,
sin embargo, las composiciones se presentan en forma de dosis
unitarias para facilitar la dosificación exacta. La expresión
"formas de dosis unitarias" se refiere a unidades diferenciadas
físicamente adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y
otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada
de material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las
formas de dosis unitarias típicas incluyen ampollas o jeringuillas
premedidas, prellenadas de las composiciones líquidas, o píldoras,
comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones
sólidas. En tales composiciones, el compuesto de benzazol es
habitualmente un componente minoritario (de alrededor de 0,1 a
alrededor de 50% en peso, o preferiblemente de alrededor de 1 a
alrededor de 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o
portadores y auxiliares del procesamiento útiles para formar la
forma de dosis deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la
administración oral pueden incluir vehículos acuosos o no acuosos
adecuados con tampones, agentes de suspensión y de dispensación
agentes, colorantes, edulcorantes y similares. Las formas sólidas
pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes
ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante
tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un
excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal
como ácido algínico, Primogel, o fécula de maíz; un lubricante tal
como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de
silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o
sacarina; o un agente aromatizante tal como menta piperita,
salicilato de metilo, o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables están basadas
típicamente en disolución salina estéril inyectable o disolución
salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos
en la técnica. Como se menciona anteriormente, los derivados de
benzazol de la fórmula I en tales composiciones son típicamente el
componente minoritario, frecuentemente en el intervalo de 0,05 a 10%
en peso siendo el resto los vehículos inyectables y similares.
Los componentes descritos anteriormente para
composiciones inyectables o administradas oralmente son meramente
representativos. Materiales adicionales así como técnicas de
procesamiento y similares se exponen en la Parte 8 de Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, 1985, Marck Publishing
Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí como
referencia.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser administrados en formas de liberación sostenida o de sistemas de
suministro de fármacos de liberación sostenida. Una descripción de
materiales de liberación sostenida representativos puede también
encontrarse en los materiales incorporados en Remington's
Pharmaceutical Sciences.
En lo que sigue, la presente invención se
ilustrará por medio de algunos ejemplos que no se interpretan para
ser considerados como limitadores del alcance de la invención. Los
compuestos descritos aquí se nombran siguiendo la fórmula IIb y son
los tautómeros de los compuestos de la fórmula Ib.
Los datos de HPLC, NMR y MS proporcionados en los
ejemplos descritos a continuación se obtuvieron como sigue: HPLC:
columna Waters Symmetry C8 50 X 4,6 mm, Condiciones: a-
MeCN/H_{2}O 0,09% TFA, 0 a 100% (10 min); b- MeCN/H_{2}O 0,09 %
TFA, 0 a 100% (20 min); c- MeCN/H_{2}O 0,09% TFA, 5 a 100% (10
min), gráfica máxima 230-400 nm; d- MeCN/H_{2}O, 5
a 100% (10 min), gráfica máxima 230-400 nm; Expectro
de Masas (MS): Perkin Elmer API 150 EX (APCI);
^{1}H-HMR: Brucker DPX-300MHz.
A una suspensión agitada de NaH (60% en aceite,
9,2 g, 0,23 moles) en THF seco (200 ml) se añadió gota a gota bajo
una atmósfera inerte una disolución de
1,3-benzotiazol-2-il-acetonitrilo
(20 g, 0,15 moles) en THF seco (200 ml). Tras 1 h 30 min agitando a
temperatura ambiente, se añadió gota a gota una disolución de
2,4-dicloropirimidina (17,1 g, 0,15 moles) en THF
seco (200 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo una
atmósfera inerte a temperatura ambiente hasta la desaparición
completa del material de partida. La reacción se paralizó mediante
adición de agua, y el THF se evaporó. Se añadió agua, y la
suspensión se acidificó ligeramente con HCl acuoso 1M. El
precipitado obtenido se separó por filtración y se lavó
cuidadosamente con agua hasta neutralizarlo entonces con hexano para
eliminar el aceite. El sólido bruto se secó a vacío a 40ºC, dando 28
g (84%) del compuesto del título como un polvo marrón claro: p.f.
246ºC desc.; MS: 286,8 (M+1); HPLC (Condición a, 268 nm) 97%, t.a.
5,66 min; ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 13,25 (br s, 1H,
intercambiable), 8,09 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,53
Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,39-7,34
(m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,96 (br d, 1H).
Análisis de CHN: C_{13}H_{7}ClN_{4}S:
Calculado: C, 54,19%, H 2,48%, N 19,45%; Encontrado: C 53,35%, H
2,77%, N 17,62%
Usando el procedimiento descrito anteriormente en
el ejemplo 1 y los materiales de partida y reactivos apropiados, se
pudo obtener los siguientes derivados de benzotiazol adicionales de
la fórmula I.
Y = 11,3%; MS: 313,0 (M+1); HPLC (Condición b,
372 nm): 97%, t.a. 13,90 min; ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
12,78 (br s, 1H, intercambiable), 7,85 (d, J = 7,73 Hz, 1H),
7,55 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H),
7,25-7,20 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,86
(s, 3H).
Y = 42,8%; MS: 300,8 (M+1); HPLC (Condición b,
254 nm): 92%; t.a. 13,91 min. ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
13,22 (br s, 1H, intercambiable), 7,96 (d, J = 7,79 Hz, 1H),
7,63 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H),
7,30-7,25 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
Y = 73,5%; MS: 298,8 (M+1); HPLC (Condición a,
254 nm): 99%; t.a. 4,64 min. ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
13,01 (br s, 1H, intercambiable), 8,10 (br d, 1H), 7,93 (d, J
= 7,75 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,01 Hz, 1H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,23 (m,
1H), 6,84 (br d, 1H), 2,71 (s, 3H).
Y = 7,3%; MS: 332,0 (M+1); HPLC (Condición a, 270
nm): 86%; t.a. 6,10 min. ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,80
(s, 1H), 8,00 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,29
Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H),
7,38-7,32 (m, 1H).
Y = 36,2%; MS: 269,0 (M+1); HPLC (Condición a,
271 nm): 90%; t.a. 525 min. ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
12,86 (br s, 1H, intercambiable), 11,82 (br s, 1H, intercambiable),
8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,28
Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H),
7,40-7,35 (m, 1H), 6,11 (d, J = 7,31 Hz, 1H).
Y = 58,6%; MS: 352,6 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 99,8%; t.a. 5,96 min. ^{1}HNMR
(DMSO-d6) \delta 8,37 (d, J = 5,66 Hz, 1H), 8,21 (d, J =
8,29 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,91 Hz, 1H),
7,23-7,19 (m, 1H).
A una disolución de (1) (0,1 g, 0,35 mmoles) en
DMSO seco se le añadió K_{2}CO_{3} seco, después yoduro de
metilo, y la suspensión se removió a temperatura ambiente durante 2
días. El precipitado formado por adición de agua se separó por
filtración y entonces se lavó con agua hasta un pH neutro. El
residuo bruto, secado a vacío a 40ºC, se trituró en acetonitrilo
templado, después se separó por filtración a vacío a 40ºC, dando 5,6
mg (5%) del compuesto del título como un polvo amarillo.
MS: 623 (2M+Na); HPLC (Condición a, 388 nm): 99%;
t.a. 5,31 min. ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,01 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,31-7,24 (m,
1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Se añadió Et_{3}N (0,05 ml, 0,35 mmoles) e
histamina (0,078 g, 0,70 mmoles) a una suspensión de (1) (0,1 g,
0,35 mmoles) en EtOH seco (3 ml). Tras la sonicación, la disolución
amarilla se agitó a 70ºC durante 3 días. El precipitado amarillo
formado se separó por filtración y se lavó con H_{2}O (2X) y luego
con EtOH (3X), y se secó a vacío a 40ºC, dando 47 mg (37%) del
compuesto del título como un polvo amarillo brillante: p.f.
257-258ºC.
(10) se recogió en una mezcla de DCM/TFA. El
sólido esponjoso amarillo formado por adición de éter se separó por
filtración, se lavó con éter (3X) y luego se secó a vacío a 40ºC,
dando 36 mg (29%) del compuesto del título como un polvo amarillo:
p.f. 247-249ºC, MS: 362,0 (M+1); HPLC (Condición a,
265 nm): 98%; t.a. 2,87 min; ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
14,25 (br s, 2H, intercambiable), 11,05 (br s, 1H, intercambiable),
9,03 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 1H),
7,74-7,71 (m, 2H), 7,57-7,52 (m,
2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,24-7,19
(m, 1H), 6,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,97-3,55 (m,
3H), 3,11-3,05 (m, 2H).
Análisis de CHN: C_{18}H_{15}N_{7}S.2TFA:
Calculado: C 44,83%, H 2,91%, N 16,63%; Encontrado: C 44,59%, H
3,18%, N 16,43%
Usando el procedimiento descrito anteriormente en
el ejemplo 2 y los materiales de partida y reactivos apropiados, se
pueden obtener los siguientes derivados de benzotiazol adicionales
de la fórmula II.
Y = 37%; MS: 337,2 (M+1); HPLC (Condición a, 271
nm): 96%; t.a. 2,58 min ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 9,13
(br s, 2H, intercambiable), 7,96 (br d, 1H), 7,90 (d, J = 7,74 Hz,
1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H),
7,29-7,24 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
4,70-3,60 (m, 5H), 3,38-3,20 (m,
4H).
Y = 52%; MS: 426,0 (M+1); HPLC (Condición a, 394
nm): 99%; t.a. 5,42 min ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,94
(d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H),
7,46-7,41 (m, 1H), 7,32-7,24 (m,
3H), 7,21-7,18 (m, 3H), 6,50 (d, J = 6,2 Hz, 1H),
4,55-4,51 (m, 2H), 4,35-3,45 (m,
1H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,56 (d, J = 7,0 Hz, 2H),
2,00-1,85 (m, 1H), 1,81-1,72 (m,
2H), 1,34-1,21 (m, 2H).
Y = 30%; MS: 351,0 (M+1); HPLC (Condición a, 271
nm): 99%; t.a. 2,54 min ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 10,10
(br s, 2H, intercambiable), 8,05 (br d, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H),
7,29-7,24 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,8 Hz, 1H),
4,95-4,70 (m, 2H), 4,42-3,68 (m,
1H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,48-3,31
(m, 2H), 3,26-3,05 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
Y = 55%; MS: 338,0 (M+1); HPLC (Condición a, 270
nm): 99%; t.a. 3,51 min ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,94
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (br d, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,25 (m,
1H), 6,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,40-3,65 (m,
9H).
Y = 11%; MS: 282,0 (M+1); HPLC (Condición a, 270
nm): 97%, t.a. 3,39 min ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,70
(v br s, 1H, intercambiable), 8,15-7,90 (m,
2H[1+1 intercambiable]), 7,85-7,55 (m, 2H),
7,46-7,41 (m, 1H), 7,30-7,25 (m,
1H), 6,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81-3,78 (m, 1H),
3,10 (s, 3H).
Y = 78%; MS: 450,2 (M+1); HPLC (Condición a, 270
nm): 99%; t.a. 2,67 min ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,91
(br d, 1H), 7,86 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,01 Hz, 1H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m,
1H), 6,56 (d, J = 5,94 Hz, 1H), 4,10-3,93 (m, 4H),
3,85-3,42 (m, 5H), 3,32-3,23 (m,
4H), 3,18-3,04 (m, 8H).
Y = 76,2%; MS: 442,2 (M+1); HPLC (Condición a,
268 nm): 99%; t.a. 5,00 min ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,92 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,65 (br d,
1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,32-7,22
(m, 2H), 6,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H),
4,20-4,06 (m, 2H), 3,81-3,72 (m,
1H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,57-3,20
(m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H),
1,77-1,61 (m, 2H).
Y = 14%; MS: 352 (M+1); HPLC (Condición a, 271
nm): 97%; t.a. 3,21 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 7,95
(d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,28-7,23 (m,
1H), 6,48 (d, J = 6,07 Hz, 1H), 4,60-3,75 (m, 5H),
3,58-3,51 (m, 2H), 1,95-1,82 (m,
2H), 1,55-1,42 (m, 2H).
Y = 60%; MS: 283,0 (M+1); HPLC (271 nm): 98%,
t.a. 3,17 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 9,78 (br s, 1H,
intercambiable), 7,89-7,75 (m, 4H),
7,48-7,43 (m, 1H), 7,32-7,27 (m,
1H), 6,53 (br d, 1H), 4,25-3,40 (m, 1H).
Y = 30%; MS: 339,0 (M+1); HPLC (Condición a, 270
nm): 99%, t.a. 2,69 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 11,85
(v br s, 1H, intercambiable), 9,59 (br s, 1H), 7,90 (br d, 2H), 7,73
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (br d, 1H), 7,43-7,38 (m,
1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
4,25-3,70 (m, 3H), 3,51-3,41 (m,
2H), 2,87 (s, 6H).
Y = 12%; MS: 295,8 (M+1); HPLC (Condición a, 270
nm): 99%, t.a. 3,50 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 11,20
(br s, 1H), 7,88 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46
(br d, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H),
7,20-7,16 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,26
(s, 6H).
Y = 54%; MS: 326,0 (M+1); HPLC (Condición a, 273
nm): 99%, t.a. 3,66 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 10,83
(s, 1H), 7,85 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,60
(br s, 1H), 7,44 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m,
1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,16 Hz, 1H),
3,82-3,74 (m, 2H), 3,62 (t, J = 5,27 Hz, 2H),
3,31 (s, 3H).
Y = 80%; MS: 312,2 (M+1); HPLC (Condición a, 273
nm): 99%, t.a. 3,16 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 10,85
(s, 1H), 7,86 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,57
(br s, 1H), 7,44 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m,
1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,16 Hz, 1H),
4,92 (br s, 1H), 3,68 (br s, 4H).
Y = 81%; MS: 310,0 (M+1); HPLC (Condición a, 273
nm): 95%, t.a. 4,04 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 10,91
(br s, 1H), 7,84 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H),
7,62 (br s, 1H), 7,42 (d, J = 6,78 Hz, 1H),
7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,16 (m,
1H), 6,31 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 3,42-3,33 (m, 2H),
1,71-1,64 (m, 2H), 1,02-0,97 (m,
3H).
Y = 57%; MS: 376,0 (M+1); HPLC (Condición a, 270
nm): 98%, t.a. 2,80 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 14,40
(br s, 1H, intercambiable), 11,60 (br s, 1H, intercambiable), 9,18
(s, 1H), 8,13 (br d, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H),
7,74-7,59 (m, 3H), 7,43-7,39 (m,
1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
4,35 (t, J =6,8 Hz, 2H), 3,70-3,45 (m, 2H),
5,05-4,20 (m, 1H), 2,35-2,10 (m,
2H).
Y = 27%, p.f.= 270-272ºC, MS:
322,0 (M+1); HPLC (Condición a, 372 nm): 98%, t.a. 3,90 min
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 11,30 (v br s, 1H,
intercambiable), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H),
7,17-7,12 (m, 1H), 6,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
3,90-3,45 (m, 4H), 2,08-1,94 (m,
4H).
Y = 46,1%; p.f.= 256ºC desc., MS: 371,8 (M+1);
HPLC (Condición a, 270 nm): 99%, t.a. 4,64 min ^{1}HNMR
(DMSO-d6): \delta 11,04 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz,
1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,16 Hz, 1H),
7,37-7,32 (m, 5H), 7,29-7,26 (m,
1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,17 Hz, 1H),
3,94-3,81 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,54 Hz,
2H).
Y = 80%; p.f.= 247ºC desc., MS: 373,2 (M+1); HPLC
(Condición a, 266 nm): 99%, t.a. 2,85 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,70 (d, J =
5,28 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H),
7,75-7,72 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,91 Hz, 1H),
7,61-7,50 (m, 2H), 7,44-7,39 (m,
1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,44 (d, J = 7,14 Hz, 1H),
4,65-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m,
2H).
Análisis de CHN: C_{20}H_{16}N_{6}S.2TFA:
Calculado: C 47,29%, H 3,14%, N 13,79%; Encontrado: C 47,47%, H
3,21%, N 13,71%
Y = 52%; p.f.= 250ºC desc., MS: 359,0 (M+1); HPLC
(Condición a, 266 nm): 99%, t.a. 2,84 min
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 8,66 (d, J
= 4,9 Hz, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H),
7,82 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 2H), 7,64
(d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H),
7,28-7,23 (m, 1H), 6,48 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,00
(br s, 2H), 5,15-4,05 (m, 2H).
Análisis de CHN: C_{19}H_{14}N_{6}S.2TFA:
Calculado: C 47,10%, H 2,75%, N 14,33%; Encontrado: C 46,93%, H
2,96%, N 14,24%
Y = 65%; MS: 453,2 (M+1); HPLC (Condición a, 254
nm): 90%, t.a. 4,39 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 8,06
(d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,91
Hz, 1H), 7,80 (br d, 1H), 7,70 (d, J = 8,29 Hz, 1H),
7,60-7,55 (m, 1H), 7,44-7,39 (m,
1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 8,01-7,22
(muy br m, 1H), 6,56 (d, J = 6,42 Hz, 1H), 5,40-5,33
(m, 1H), 4,79-4,74 (m, 2H),
4,90-3,90 (m, 2H), 3,57-3,50 (m,
2H), 2,37-2,27 (m, 4H).
Y = 88%; MS: 415,2 (M+1); HPLC (Condición a, 254
nm): 99%, t.a. 3,74 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 8,39
(br d, 1H), 8,13 (dd, J = 2,64, 1,51 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,91 Hz,
1H), 7,88 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,79 (br d, 1H), 7,71 (d, J = 7,91
Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H),
7,31-7,26 (m, 1H), 8,13-7,26 (v br
m, 1H), 6,53 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m,
4H), 3,87-3,77 (m, 4H), 4,60-3,65
(m, 1H).
Y = 85%; MS: 415,2 (M+1); HPLC (Condición a, 254
nm): 99%, t.a. 3,81 min ^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 8,44
(d, J = 4,52 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,83 (br d, 1H),
7,78 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H),
7,32-7,27 (m, 1H), 8,44-7,27 (mucho
br m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,56 (d, J = 6,4 Hz,
1H), 5,15-4,10 (m, 1H), 3,98 (s, 8H).
Y = 74%; MS: 373,0 (M+1); HPLC (Condición a, 263
nm): 99%, t.a. 2,92 min
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 8,81 (d, J
= 1,13 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,27 Hz, J = 1,13 Hz, 1H), 8,31
(d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,85-7,73 (m,
3H), 7,60 (br d, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H),
7,29-7,24 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,14 Hz, 1H),
6,00-4,40 (m, 2H), 4,05-3,87 (m,
2H), 3,19-3,15 (m, 2H).
Y = 2%; MS: 419,0 (M+1); HPLC (Condición a, 285
nm): 88%, t.a. 8,00 min
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 11,30 (v,
br s, 1Hm intercambiable), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H),
7,04-6,99 (m, 1H), 6,55 (br s, 1H),
3,75-3,45 (m, 2H), 3,15-2,95 (m,
2H), 2,64 (s, 6H).
Y = 53%; MS: 381,0 (M+1); HPLC (Condición a, 254
nm): 99,5%, t.a. 2,80 min
\newpage
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 10,9 (v br
s, 1H, intercambiable), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,73 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H),
7,27-7,22 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7,15, 1H),
4,24-3,18 (m, 12H).
^{1}HNMR (D2O): \delta 7,59 (d, J = 7,9 Hz,
1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,20-7,15
(m, 2H), 6,20 (d, J = 6,8, 1H), 3,89-3,82 (m, 6H),
3,45-3,32 (m, 6H).
Y = 69%; MS: 559,2 (M+1); HPLC (Condición a, 254
nm): 96%, t.a. 5,60 min
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 7,94 (d, J
= 7,54 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H),
7,56-7,49 (m, 1H), 7,45-7,38 (m,
1H), 7,27-7,16 (m, 4H), 6,72-6,59 (v
br s, 1H), 6,51-6,48 (br s, 1H),
4,50-3,40 (m, 5H), 2,13-2,08 (m,
2H), 1,52-1,48 (m, 2H).
Y = 65%; MS: 393,0 (M+1); HPLC (Condición a, 254
nm): 98%, t.a. 3,52 min
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 11,50 (v br
s, 1H, intercambiable), 8,15-8,02 (br s, 1H),
7,95-7,60 (m, 4H), 7,46-7,41 (m,
1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,45 (br s, 1H),
3,70-3,50 (m, 2H), 3,48-2,28 (m,
2H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,92-1,84
(m, 4H).
Análisis de CHN: C_{20}H_{20}N_{6}O_{1}S:
Calculado: C 51,80%, H 4,23%, N 16,47%; Encontrado: C 51,59%, H
4,26%, N 16,16%
Y = 11%; MS: 353,2 (M+1); HPLC (Condición a, 272
nm): 96%, t.a. 2,88 min
^{1}HNMR (DMSO-d6): \delta 11,30 (v br
s, 1H, intercambiable), 8,50-8,25 (br s, 2H), 7,92
(d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H),
7,43-7,37 (m, 1H), 7,27-7,21 (m,
1H), 6,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00-3,65 (m, 2H),
3,22 (s, 3H), 3,10-2,85 (m, 2H),
2,63-2,51 (m, 3H), 2,10-1,80 (m,
2H).
Y = 65,2%; MS: 408,0 (M+1); HPLC (Condición a,
272 nm): 99,2%, t.a. 2,67 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,94-7,91 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,56
(br d, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H),
7,27-7,22 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,17 Hz,1H),
4,95-4,05 (m, 1H), 3,71-3,60 (m,
2H), 3,54-3,15 (m, 4H), 3,02-2,86
(m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H).
Y = 73,9%; MS: 408,2 (M+1); HPLC (Condición a,
272 nm): 99,6%, t.a. 2,77 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 9,66 (br s,
1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 7,91
Hz, 1H), 7,55 (br d, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H),
7,27-7,22 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,17 Hz,1H),
4,15-3,52 (m, 7H[6+1]),
3,49-3,38 (m, 2H), 3,29-3,19 (m,
2H), 3,16-3,00 (m, 2H), 2,15-2,01
(m, 2H).
Y = 58,8%; MS: 376,0 (M+1); HPLC (Condición a,
272 nm): 99,3%, t.a. 3,09 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,20 (muy
br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,78-7,72
(m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H),
7,43-7,38 (m, 1H), 7,27-7,22 (m,
1H), 6,41 (d, J = 7,17 Hz,1H), 4,60-4,10 (m, 1H)),
3,93-3,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,11-3,02 (m, 2H).
Y = 60,6%; MS: 411,0 (M+1); HPLC (Condición a,
272 nm): 99,9%, t.a. 4,94 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,25 (muy
br s, 1H), 10,98 (s, 1H), 7,92-7,79 (m, 1H), 7,71
(d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H),
7,42-7,37 (m, 3H), 7,28 (br d, 1H),
7,21-7,16 (m, 1H), 7,10-7,05 (m,
1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,44 (d, J = m7,17 Hz,1H),
4,60-3,70 (m, 3H[2+1]), 3,12 (t,J =
7,15 Hz, 2H).
Y = 76%; p.f. 258-261ºC; MS:
388,0 (M+1); HPLC (Condición a, 272 nm): 98,8%, t.a. 4,00 min
\newpage
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 9,25 (br s,
1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,59 (br d, 1H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m,
1H), 7,12 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,74 (d, J = 8,29 Hz, 1H) 6,43 (d, J
= 6,78 Hz, 1H), 3,89-3,71 (m, 2H),
2,90-2,85 (m, 2H).
Y = 72%; MS: 382,0 (M+1); HPLC (Condición a, 272
nm): 98,2%, t.a. 4,37 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,30 (v br
s, 1H, intercambiable), 7,92 (br s, 1H, intercambiable), 7,82 (d, J
= 7,54 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 7,61 (br d, 1H),
7,46-7,39 (m, 1H), 7,32-7,26 (m,
1H), 6,45 (d, J = 6,78 Hz,1H), 4,50-3,80 (m, 2H),
1,40 (s, 9H).
Y = 62%; MS: 325,0 (M+1); HPLC (Condición a, 382
nm): 90,0%, t.a. 2,67 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,60 (v br
s, 1H, intercambiable), 7,99 (br s, 1H, intercambiable), 7,90 (d, J
= 7,92 Hz, 1H), 7,75-7,49 (m, 3H),
7,44-7,37 (m, 1H), 7,27-7,22 (m,
1H), 6,39 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 5,50-4,00 (m, 3H,
intercambiable), 3,80-3,5 (m, 2H),
3,00-2,80 (m, 2H), 2,10-1,80 (m,
2H).
Y = 86%; MS: 311,0 (M+1); HPLC (Condición a, 382
nm): 95%, t.a. 2,64 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,60 (v br
s, 1H, intercambiable), 7,95-7,86 (m, 3H), 7,73 (d,
J = 7,91 Hz, 1H), 7,59 (br d, 1H), 7,43-7,37 (m,
1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,16 Hz,1H),
5,50-4,00 (m, 3H, intercambiable),
3,90-3,70 (m, 2H), 3,25-3,10 (m,
2H).
Y = 54%; p.f. 204-205ºC; MS:
353,0 (M+1); HPLC (Condición a, 272 nm): 98%, t.a. 2,75 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,4 (v br
s, 1H), 9,43 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,90 (br s, 1H),
7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55 (br d, 1H),
7,43-7,37 (m, 1H), 7,27-7,22 (m,
1H), 6,39 (d, J = 7,14 Hz,1H), 4,80-4,00 (m, 1H),
3,71-3,60 (m, 2H), 3,24-3,13 (m,
2H), 2,78 (d, J = 4,14 Hz, 6H), 2,11-1,99 (m,
2H).
Y = 12%; p.f. 228-230ºC; MS:
379,0 (M+1); HPLC (Condición a, 270 nm): 99,9%, t.a. 2,84 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 9,18 (br s,
1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,91 Hz, 1H),
7,62 (br s, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H),
7,29-7,24 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,17 Hz,1H),
5,25-4,30 (m, 1H), 4,05-3,93 (m,
2H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,48-3,37
(m, 2H), 3,07-2,92 (m, 2H),
1,90-1,30 (m, 6H).
Y = 46%; p.f. 219-220ºC; MS:
376,0 (M+1); HPLC (Condición a, 270 nm): 99,8%, t.a. 2,73 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 14,15 (br s,
1H), 9,03 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,74-7,64 (m,
3H), 7,54 (br d, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H),
7,24-7,18 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,14 Hz,1H),
4,50-3,88 (m, 3H), 3,78 (s, 3H),
3,10-3,05 (m, 2H).
Y = 78%; MS: 358,0 (M+1); HPLC (Condición a, 254
nm): 99,2%, t.a. 4,40 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,30 (br t,
1H), 7,84 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,65 (br
d, 1H), 7,46-7,34 (m, 5H), 7,28-7,22
(m, 2H), 6,47 (d, J = 7,14 Hz,1H), 5,2-4,5 (m, 1H),
4,86 (br d, 2H).
Y = 5%; MS: 382,0 (M+1); HPLC (Condición a, 254
nm): 98%, t.a. 5,66 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,56 (br d,
1H), 7,97 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 7,81 (d,
J = 7,91 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H),
7,33-7,26 (m,1H), 5,03-4,94 (m, 1H),
4,68-4,64 (m, 2H), 4,10-4,03 (m,
2H), 1,29 (d, J = 6,40 Hz, 6H).
Y = 44%; MS: 326,0 (M+1); HPLC (Condición a,
gráfica máxima): 99%, t.a. 3,26 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 10,81 (br s,
1H, intercambiable), 7,84 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,29
Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H, intercambiable), 7,43-7,32
(m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,20
Hz,1H), 4,65-4,50 (br s, 1H, intercambiable),
3,80-3,50 (m, 4H), 1,90-1,70 (m,
2H).
Y = 46%; MS: 359,0 (M+1); HPLC (Condición a,
gráfica máxima): 99,7%, t.a. 2,56 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,87 (s,
1H), 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,29-8,26 (m, 2H),
7,84-7,63 (m, 4H), 7,41-7,36 (m,
1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,16 Hz,1H),
4,97 (br d, 2H).
Se calentó hasta 150ºC en una vasija Parr una
suspensión de (1) (0,1 g, 0,35 mmoles) en una disolución 2M de
amoníaco en etanol (10 ml) durante 3 horas. La disolución en enfrió
por debajo de la temperatura ambiente, y el precipitado amarillo
formado se separó por filtración, después se lavó a conciencia con
etanol/agua 1:1 y agua. El precipitado se secó a vacío a 40ºC para
dar 48 mg (51%) del compuesto del título como un polvo amarillo.
MS: 268,0 (M+1); HPLC (Condición a, gráfica
máxima): 95%, t.a. 3,20 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 10,92 (br s,
1H, intercambiable), 7,79 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,01
Hz,1H), 7,42-7,15 (m, 5H), 6,34 (d, J = 7,54 Hz,
1H).
Y = 46,5%; MS: 359,0 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima) 99%, t.a. 2,55 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,77 (d, J =
6,4 Hz, 1H), 8,33 (br t, 1H), 7,95-7,93 (br d, 2H),
7,79 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H),
7,39-7,34 (m, 1H), 7,24-7,19 (m,
1H), 6,43 (d, J = 7,17 Hz,1H), 5,05 (br d, 2H),
5,6-4,4 (br s, 1H).
Y = 75%; MS: 487,2 (M+1); HPLC (Condición d,
gráfica máxima): 98%, t.a. 6,30 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 10,86 (s,
1H), 9,28 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,54 Hz,
1H), 7,51 (br t, 1H), 7,44-7,34 (m, 4H),
7,22-7,15 (m, 3H), 6,33 (d, J = 7,53 Hz,1H),
3,88-3,78 (m, 2H), 2,94-2,89 (m,
2H), 1,47 (s, 9H).
Y = 73% (sal); MS: 387,2 (M+1); HPLC (Condición
c, gráfica máxima): 98,3%, t.a. 3,02 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,93 (br d,
1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,55 (br d, 1H),
7,43-7,36 (m, 3H), 7,26-7,17 (m,
3H), 6,40 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,9-4,2 (v br s,
1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 2,99 (t,J = 7,16 Hz,
2H).
Y = 75%; MS: 432,0 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99%, t.a. 4,26 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,85 (br t,
1H), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,47-7,42
(m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H),
6,92-6,89 (m, 2H), 6,84-6,81 (m,
1H), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,4-4,7 (muy br s,
1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H),
2,93 (t,J = 7,16 Hz, 2H).
Y = 76%; MS: 402,0 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99,9%, t.a. 4,59 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,82 (br t,
1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,62 (br d, 1H),
7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,24 (m,
2H), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,45 (d, J = 7,16 Hz, 1H),
4,2-3,65 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (t,J =
7,16 Hz, 2H).
Y = 76%; MS: 390,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99,7%, t.a. 4,41 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,88 (br t,
1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,60 (br d, 1H),
7,45-7,40 (m, 2H), 7,33-7,16 (m,
4H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,20-3,60 (m, 3H),
3,04 (t,J = 7,14 Hz, 2H).
Y = 84%; MS: 440,0 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99,3%, t.a. 4,79 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,89 (br t,
1H), 7,75-7,54 (m, 7H), 7,46-7,41
(m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,14
Hz,1H), 4,45-3,70 (m, 3H), 3,11 (t,J = 6,78
Hz, 2H).
Y = 47% (sal); MS: 386,0 (M-1);
HPLC (Condición c, gráfica máxima): 99%, t.a. 3,87 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,83 (br t,
1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,50-7,24
(m, 9H), 6,42 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,90 (br t, 1H),
4,48-3,75 (m, 1H), 3,68-3,53 (m,
2H).
Y = 89%; MS: 456,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 97,8%, t.a. 3,78 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
8,29-8,19 (m, 1H), 8,00 (br t, 1H), 7,87 (d, J =
7,54 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H),
7,48-7,43 (m, 1H), 7,32-7,27 (m,
1H), 6,70-6,58 (m, 2H), 6,50 (d, J = 6,78 Hz, 1H),
4,65-3,60 (m, 5H).
Y = 70% (sal); MS: 406,0 (M+1); HPLC (Condición
c, gráfica máxima): 99,7%, t.a. 4,91 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,85-7,73 (m, 3H), 7,60 (br d, 1H),
7,41-7,24 (m, 7H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H),
3,98-3,50 (m, 3H), 3,04-2,99 (m,
2H).
Y = 56% (sal); MS: 440,0 (M+1); HPLC (Condición
c, gráfica máxima): 99,6%, t.a. 5,15 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,75-7,73 (m, 3H), 7,62-7,58 (m,
3H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,33-7,25
(m, 2H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,20-3,60 (m,
3H), 3,01 (t,J = 6,78 Hz, 2H).
Y = 69% (sal); MS: 402,0 (M+1); HPLC (Condición
c, gráfica máxima): 99,6%, t.a. 4,33 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,75-7,69 (m, 3H), 7,61 (br d, 1H),
7,40-7,35 (m, 1H), 7,24-7,17 (m,
3H), 6,86 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 7,16 Hz, 1H),
4,15-3,65 (m, 3H), 3,69 (s, 3H),
2,9-2,85 (m, 2H).
Y = 72% (sal); MS: 386,0 (M+1); HPLC (Condición
c, gráfica máxima): 100%, t.a. 4,66 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,87 (br t,
1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,47-7,42
(m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H),
7,23-7,14 (m, 4H), 6,47 (d, J = 7,14 Hz, 1H),
4,20-3,55 (m, 3H), 2,98-2,93 (m,
2H), 2,30 (s, 3H).
Y = 34% (sal); MS: 390,0 (M+1); HPLC (Condición
c, gráfica máxima): 98,4%, t.a. 4,72 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,90-7,67 (m, 3H), 7,57 (br d, 1H),
7,44-7,36 (m, 2H), 7,27-7,16 (m,
3H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,14 Hz, 1H),
4,50-3,70 (m, 3H), 3,05-3,00 (m,
2H).
Y = 71%; MS: 464,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 98%, t.a. 5,34 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,80-7,68 (m, 3H), 7,60 (br d,
1H),7,44-7,33 (m, 5H), 7,25-7,21
(m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H),
6,99-6,95 (m, 4H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H),
4,0-3,40 (m, 3H), 2,99 (t,J = 6,78 Hz,
2H).
Y = 55%; MS: 464,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 98%, t.a. 5,29 min
\newpage
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,88 (br t,
1H), 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,64 (br d, 1H), 7,58 (br d, 1H),
7,49-7,39 (m, 2H), 7,32-7,17 (m,
5H), 7,06-6,91 (m, 1H), 6,88-6,85
(m, 3H), 6,42 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,22-3,60 (m,
3H), 3,01
(t,J = 6,78 Hz, 2H).
(t,J = 6,78 Hz, 2H).
Y = 96%; MS: 450,0 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99,6%, t.a. 5,01 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,81-7,68 (m, 3H), 7,60 (br d, 1H), 7,53 (d, J =
8,28 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H),
7,30-7,25 (m, 3H), 6,43 (d, J = 7,16 Hz, 1H),
4,12-3,55 (m, 3H), 3,01-2,96 (m,
2H).
Y = 73%; MS: 389,8 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99,6%, t.a. 4,72 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,75-7,70 (m, 3H), 7,59 (br d, 1H),
7,45-7,34 (m, 3H), 7,29-7,24 (m,
1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H),
4,32-3,65 (m, 3H[2+1]), 2,99 (t,J =
7,16 Hz, 2H).
Y = 24%; MS: 448,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 97,8%, t.a. 5,08 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
8,00-7,63 (m, 7H), 7,49-7,33 (m,
6H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,44 (d, J = 6,78 Hz, 1H),
4,15-3,40 (m, 3H[2+1]),
3,20-3,08 (m, 2H).
Y = 33,8%; MS: 417,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 98,7%, t.a. 4,21 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,21 (d, J =
8,66 Hz, 2H), 7,88 (br t, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H),
7,61 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,54 (br d, 1H),
7,42-7,37 (m, 1H), 7,26-7,21 (m,
1H), 6,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H),
3,55-3,10 (m, 1H), 3,18-3,14 (m,
2H).
Y = 77,6%; MS: 361,2 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 99,4%, t.a. 2,79 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,59 (s,
1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,91 Hz,
1H), 7,67 (br d, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H),
7,33-7,28 (m, 1H), 6,51 (d, J = 7,16 Hz, 1H),
5,05-4,25 (m, 3H[2+1]),
4,10-3,98 (m, 2H).
Y = 70%; MS: 374,0 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 94,8%, t.a. 3,40 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,95 (d, J =
7,91 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,62 (br d, 1H),
7,46-7,43 (m, 2H), 7,31-7,26 (m,
1H), 6,45 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H),
4,30-3,85 (m, 3H), 3,62-3,48 (m,
2H), 2,21-2,06 (m, 2H).
Y = 80%; MS: 449,0 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 99%, t.a. 3,28 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,20 (v br
s, 1H, intercambiable), 7,81-7,65 (m, 5H),
7,57-7,50 (m, 3H), 7,44-7,22 (m,
4H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,10-3,80 (m, 2H),
3,20-3,00 (m, 2H).
Y = 30%; MS: 441,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 96%, t.a. 3,39 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 11,20 (v br
s, 1Hm intercambiable), 8,77 (d, J = 1,88 Hz, 1H),
8,70-8,67 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,91 Hz, 1H),
8,02-7,94 (m, 2H), 7,81-7,75 (m,
2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,14 Hz, 1H),
4,10-3,85 (m, 2H), 3,30-3,00 (m,
2H).
Y = 31%; MS: 447,8 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 99%, t.a. 2,60 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
8,40-8,29 (br d, 1H, intercambiable),
7,78-7,60 (m, 4H),
7,41-7-36 (m, 1H),
7,27-7,21 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H),
5,25-5,05 (m, 2H).
A una suspensión de NaH (60% en aceite, 0,056 g,
1,4 mmoles) en DMA seco (1 ml) se le añadió una disolución de
alcohol bencílico (0,07 ml, 0,7 mmoles) en DMA seco (1 ml) y la
suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una
atmósfera inerte. Se añadió gota a gota una disolución de (1) en DMA
(1 ml), y la suspensión se calentó hasta 100ºC con agitación y en
una atmósfera inerte ON. La reacción se enfrió y se apagó por
adición de agua y una disolución acuosa de NaCl saturada (hasta 15
ml del volumen final). Tras 2 horas a 4ºC, el precipitado formado se
separó por filtración y se lavó con agua hasta pH neutro. El sólido
obtenido se refluyó en acetonitrilo, se enfrió hasta temperatura
ambiente entonces se separó por filtración y se lavó con
acetonitrilo (3X). El residuo se secó a vacío a 40ºC ON, dando 0,082
g (33%) del compuesto del título como un polvo amarillo: p.f.
196-198ºC, MS: 359,0 (M+1); HPLC (Condición a, 262
nm): 99%, t.a. 4,99 min. ^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 12,74
(br s, 1H, intercambiable), 7,95 (d, J = 7,53 Hz, 1H),
7,76-7,72 (m, 2H), 7,62-7,54 (m,
2H), 7,50-7,32 (m, 4H), 7,29-7,19
(m, 1H), 6,74-6,61 (br d, 1H), 5,6 (s, 2H)
Usando el procedimiento descrito arriba en el
ejemplo 4 y los reactivos y materiales de partida apropiados, se
pueden obtener los siguientes derivados de benzotiazol adicionales
de la fórmula III.
Y = 20%; MS: 436,0 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 97%, t.a. 3,43 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 9,05 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 8,71-8,68 (br d, 1H),
8,42-8,38 (m, 1H), 7,98-7,84 (m,
4H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,45-7,39
(m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,71 (br d, 1H), 5,77
(s, 2H), 5,15-3,50 (m, 1H).
Y = 20%; MS: 360,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 97,9%, t.a. 2,91 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,77 (dd, J
= 6,41 Hz, 1,51 Hz, 2H), 8,01 (br d, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H),
7,86 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,91 Hz, 1H)
7,46-7,40 (m, 1H), 7,30-7,25 (m,
1H), 6,79 (br d, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,15-3,80 (m,
1H).
Y = 42% (sal); MS: 360,0 (M+1); HPLC (Condición
c, 254 nm): 96%, t.a. 3,30 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,66 (d, J =
4,9 Hz, 1H), 7,97-7,88 (m, 3H),
7,74-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39 (m,
2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,03 Hz, 1H),
5,76 (s, 2H).
Y = 33% (sal); MS: 386,0 (M-1);
HPLC (Condición c, gráfica máxima): 88%, t.a. 2,93 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,98 (d, J =
5,27 Hz, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,54
Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 3H),
7,62-7,58 (m, 1H), 7,45-7,38 (m,
1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,66 (d, J = 6,41 Hz, 1H),
4,69 (t,J = 6,03 Hz, 2H), 3,12 (t,J = 7,54 Hz, 2H),
2,35-2,27 (m, 2H).
Y = 61%; MS: 387,0 (M-1); HPLC
(Condición d, gráfica máxima): 98%, t.a. 5,74 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 12,69 (br s,
1H, intercambiable), 7,92 (d, J = 7,54 Hz, 1H),
7,77-7,70 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,66 Hz, 2H),
7,41-7,55 (m, 1H), 7,24-7,18 (m,
1H), 6,98 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,60 (s,
2H), 3,76 (s, 3H).
Y = 65% (sal); MS: 357,8 (M-1);
HPLC (Condición c, gráfica máxima): 99%, t.a. 2,86 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,91 (d, J =
1,51 Hz, 1H), 8,71-8,68 (m, 1H), 8,23 (d, J = 7,91
Hz, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H),
7,74-7,65 (m, 2H), 7,45-7,40 (m,
1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,39 Hz, 1H),
5,76 (s, 3H), 5,9-5,0 (muy br s, 1H).
Y = 27%; MS: 400,8 (M-1); HPLC
(Condición d, gráfica máxima): 95%, t.a. 5,79 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 12,65 (br s,
1H, intercambiable), 7,82-7,70 (m, 3H),
7,42-7,36 (m, 1H), 7,30-7,20 (m,
3H), 6,90 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H),
4,85-4,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),
3,12-3,07 (m, 2H).
Y = 40%; MS: 433,0 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 98%, t.a. 7,12 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 12,74 (br s,
1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,75-7,67
(m, 4H), 7,56-7,37 (m, 6H),
7,26-7,21 (m, 1H), 6,67 (br d, 1H), 5,77 (s,
2H).
11998
Y = 18%; MS: 447,0 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 92%, t.a. 5,24 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 12,71 (br s,
1H), 7,95 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,90-7,72 (m, 2H),
7,43-7,37 (m, 1H), 7,27-7,21 (m,
1H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (br d, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,65
(s, 3H).
Y = 5%; MS: 424,8 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 98%, t.a. 6,79 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
7,82-7,72 (m, 3H), 7,64 (d, J = 7,91 Hz, 1H),
7,50-7,46 (m, 2H), 7,24-7,21 (m,
1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,53-6,50
(br d, 1H), 5,51 (s, 2H).
Y = 28%; MS: 416,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 98%, t.a. 2,96 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 9,79 (br s,
1H, intercambiable), 7,93-7,90 (m, 2H),
7,74-7,39 (m, 7H), 7,29-7,23 (m,
1H), 6,73 (d, J = 6,11 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,72 (s,
6H).
12149
Y = 16%; MS: 374,0 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 90%, t.a. 2,78 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 9,95 (br s,
1H, intercambiable), 7,94-7,64 (m, 6H),
7,56-7,53 (m, 2H), 7,45-7,39 (m,
1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s,
2H), 4,35 (s, 2H), 4,05-3,00 (m, 8H).
Y = 20%; MS: 458,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99%, t.a. 2,80 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,47 (s,
1H), 8,22 (d, J = 6,03 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H),
7,31 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,62-7,33 (m, 3H),
7,30-7,26 (m, 1H), 6,82-6,68 (br d,
1H), 5,64 (s, 2H).
Y = 34%; MS: 435,0 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99%, t.a. 3,22 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,80 (d, J =
4,14 Hz, 1H), 8,24-7,79 (m, 10H),
7,55-7,49 (m, 2H), 7,39-7,33 (m,
1H), 6,82 (br d, 1H), 5,89 (s, 2H).
Y = 15%; MS: 456,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima):97%, t.a. 3,00 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 9,27 (br s,
1H, intercambiable), 7,93-7,39 (m, 10H),
7,28-7,22 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H),
4,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,80-3,20 (m, 2H),
2,90-2,78 (m, 2H), 1,79-1,27 (m,
6H).
Se añadieron 4-metoxifenol (0,261
g, 2,1 mmoles) y carbonato de cesio (1,7 g, 5,25 mmoles) a una
disolución de (1) (0,300 g, 1,05 mmoles) en DMSO (7 ml), y la
suspensión se agitó a 100ºC durante 8 días. Tras su enfriamiento a
temperatura ambiente, la suspensión se vertió en agua helada, y el
producto se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas se lavaron con
agua y después salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta sequedad. El residuo se trituró en EtOH caliente,
entonces se separó por filtración y se secó a vacío a 50ºC toda la
noche, para dar 202 mg (51%) del compuesto del título.
MS: 375,0 (M+1); HPLC (Condición c, gráfica
máxima): 99%, t.a. 5,21 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,16 (br d,
1H), 7,60 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H),
7,28-7,23 (m, 3H), 7,11-7,08 (m,
2H), 6,83 (br d, 1H), 3,86 (s, 3H).
Tras usar del procedimiento descrito antes en el
ejemplo 4 y los reactivos y material de partida apropiados, se
pueden obtener los siguientes derivados de benzotiazol adicionales
de la fórmula III.
Y = 42%; MS: 415,0 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 90%, t.a. 6,16 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 12,97 (br s,
1H, intercambiable), 8,20-8,05 (br d, 1H),
7,60-7,56 (br d, 1H), 7,44-7,34 (m,
2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,10-7,05
(m, 2H), 6,79 (d, J = 5,65 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50
(m, 2H), 0,97 (m, 3H).
Y = 8,5%; MS: 469,2 (M-1); HPLC
(Condición c, gráfica máxima): 94,8%, t.a. 4,10 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
8,18-8,10 (m, 1H), 7,60-7,52 (m,
2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,28-7,10
(m, 5H), 6,83 (br d, 1H), 3,23-3,17 (m, 4H), 2,07
(s, 3H).
Y = 33%; MS: 443,2 (M+1); HPLC (Condición c,
gráfica máxima): 99%, t.a. 6,09 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
8,04-7,89 (m, 2H), 7,61-7,53 (m,
2H), 7,32 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 6,83 (d,
J = 6,40 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
A una disolución de (1) (0,1 g, 0,35 mmoles) en
ácido acético se añadió acetato de sodio (29 mg, 0,35 mmoles) y
paladio en carbón (20 mg). La suspensión se calentó hasta 70ºC en
hidrógeno a 3,5 bar durante 3 horas. Tras el enfriamiento a
temperatura ambiente, la suspensión se filtró a través de celita, y
el ácido acético se evaporó. El polvo amarillo brillante se recogió
en acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso al 10%. Tras tres
extracciones, las fases orgánicas se lavaron a fondo con salmuera,
entonces se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta
sequedad. Tras purificación mediante HPLC preparativa y secado a
vacío a 50ºC, se obtuvieron 12 mg (13%) del compuesto del título
como un polvo amarillo.
MS: 253,2 (M+1); HPLC (Condición c, gráfica
máxima): 98%, t.a. 3,35 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 8,61 (s,
1H), 8,00-7,73 (m, 3H), 7,44-7,39
(m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,90 (br d, 1H), 3,87
(s, 3H).
Se añadió cloruro de p-clorobenzoilo
(0,056 g, 0,32 mmoles) y trietilamina (0,09 ml, 0,64 mmoles) a una
disolución de (46) (0,1 g, 0,32 mmoles) en DCM/DMF 3/1 (4 ml), y la
disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después a
40ºC durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el
precipitado formado se separó por filtración, después se lavó con
DCM y después con agua. Tras la recristalización en acetonitrilo, se
obtuvieron 98 mg (68%) del compuesto del título (base) como un polvo
amarillo.
El producto se recogió en una mezcla de DCM/TFA.
El sólido esponjoso amarillo formado por adición de éter se separó
por filtración, se lavó con éter (3X) y después se secó a vacío a
40ºC, para dar 105 mg del compuesto del título como un polvo
amarillo:
MS: 449,2 (M+1); HPLC (Condición c, gráfica
máxima): 95%, t.a. 3,99 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta
8,80-8,75 (m, 1H), 7,96-7,41 (m,
9H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78, 1H),
4,50-3,30 (m, 5H).
Se añadió MeONa (0,08 g, 1,4 mmoles) y Et_{3}N
(0,05 ml, 0,35 mmoles) a una suspensión de (1) (0,1 g, 0,35 mmoles)
en MeOH seco (3 ml), y la suspensión se calentó hasta 60ºC durante 6
días. El presente sólido se separó por filtración, y el filtrado se
concentró hasta casi sequedad. El residuo sólido obtenido se lavó
con agua hasta un pH neutro, después se secó a vacío a 40ºC para dar
44 mg (45%) del compuesto del título como un polvo amarillo: p.f.
234ºC desc., MS: 283 (M+1); HPLC (Condición a, 262 nm): 97%, t.a.
3,40 min
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta 7,79 (d, J =
4,52 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,29-7,23
(m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,53 (br d, 1H), 4,02
(s, 3H).
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
composiciones farmacéuticas representativas según la presente
invención, no estando restringidas a las mismas.
Formulación
1
Un compuesto de benzazol de fórmula I se mezcla
como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una
relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade como lubricante
una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se conformó
en 240-270 mg de comprimidos (89-90
mg de compuesto de benzazol activo por comprimidos) en una prensa
para comprimidos.
Formulación
2
Se mezcla un compuesto de benzazol de fórmula I
como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en
peso de aproximadamente 1:1. La mezcla se llenó en cápsulas de 250
mg (125 mg de compuesto de benzazol activo por cápsula).
Formulación
3
Un compuesto de benzazol de fórmula I (1250 mg),
sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg) se combinan, se hacen
pasar a través de un tamiz de malla nº 10 U.S., y después se mezclan
con una disolución preparada previamente de celulosa microcristalina
y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyeron
con agua benzoato de sodio (10 mg), edulcorante y colorante, y se
añadieron con agitación. Se añadió entonces agua suficiente para
producir un volumen total de 5 ml.
Formulación
4
Un compuesto de benzazol de fórmula I se mezcla
como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una
relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade como lubricante
una cantidad menor de estearato de magnesio. La mezcla se conformó
en comprimidos de 450-900 mg
(150-300 mg de compuesto de benzazol activo por
comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación
5
Un compuesto de benzazol de fórmula I se disolvió
en un medio acuoso inyectable salino estéril tamponado, a una
concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Los expertos en la técnica pueden identificar
rápidamente una variedad de ensayos que se pueden usar para evaluar
la actividad de los compuestos de benzazol de la invención. Los
ensayos especificados a continuación se citan como ejemplos para
evaluar la adecuabilidad de los compuestos de benzazol de la
invención para la modulación de JNK y así modular la apoptosis.
Los ensayos de JNK2 y/o JNK3 se llevaron a cabo
en placas de 96 pocillos MTT, mediante incubación de 0,5 \mug de
GST-JNK3 o GST-JNK2
pre-activadas recombinantes con 1 \mug de
GST-c-Jun biotinilada recombinante y
2 \muM ^{33}\gamma-ATP (2 nCi/\mul), en
presencia o ausencia de uno o más inhibidores de benzazol y en un
volumen de reacción de 50 \mul que contiene
Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, 1 mM de
ditiotreitol, y 100 \muM de Na_{3}VO_{4}. La incubación se
realizó durante 120 minutos a temperatura ambiente, y se detuvo por
adición de 200 \mul de una disolución que contiene 250 \mug de
perlas SPA revestidas con estreptavidina (Amersham, Inc.)^{+}, 5
mM de EDTA, 0,1% de Triton X-100 y 50 \muM de ATP,
en tampón salino de fosfato. Tras la incubación durante 60 minutos a
temperatura ambiente, las perlas se sedimentaron mediante
centrifugación a 1500 x g durante 5 minutos, se resuspendieron en
200 \mul de PBS que contiene 5 mM de EDTA, 0,1% de Triton
X-100 y 50 \muM de ATP y se midió la
radioactividad en un contador \beta de centelleo, tras la
sedimentación de las perlas como se describe anteriormente. Mediante
sustitución de GST-c Jun por
GST-_{1}ATF_{2} biotinilada o proteína básica de
mielina, este ensayo se puede usar para medir la inhibición de las
MAP quinasas p38 y ERK, respectivamente.
Valores representativos de algunos compuestos
ejemplares se dan en la tabla que se muestra más abajo:
| Compuesto No | JNK3 IC_{50} (nM) | JNK2 IC_{50} (nM) | p38 IC_{50} (nM) | ERK3 IC_{50} (nM) |
| 1 | 290 | 500 | >30000 | >30000 |
| 4 | 350 | 970 | >30000 | >30000 |
| 10 | 70 | 210 | >30000 | >30000 |
| 15 | 950 | 2300 | >30000 | >30000 |
| 23 | 510 | 1800 | >30000 | >30000 |
| 80 | 60 | 250 | >30000 | >30000 |
| 96 | 30 | 300 | >30000 | >30000 |
| 102 | 105 | 450 | >30000 | >30000 |
Los valores indicados para JNK2 y 3, p38 y ERK2
se refieren al IC_{50}(nM), es decir, la cantidad necesaria
para conseguir una inhibición de 50% del objetivo (por ejemplo JNK2
o 3). El "Compuesto No." representa un compuesto de ensayo
propuesto con su número en los anteriores ejemplos. De la tabla
anterior se puede derivar que los compuestos de ensayo tienen un
efecto significativo sobre en JNK2 como más preferiblemente sobre
JNK3, pero virtualmente no tienen efecto sobre p38 ni ERK2,
cumpliéndose de este modo un efecto inhibidor bastante
selectivo.
Los compuestos ensayados según la fórmula I
muestran una inhibición (IC_{50}) con respecto a JNK3 menor que 10
\muM, más preferiblemente menor que 0,1 \muM.
En lo siguiente, se exponen los ensayos in
vitro e in vivo a los que se pueden someter los
compuestos según la presente invención para confirmar su actividad
inhibidora de JNK y de este modo la actividad reguladora (es decir,
inhibidora) de la apoptosis.
Las neuronas simpáticas de los ganglios
cervicales superiores (SGC) de ratas recién nacidas (p4) se disocian
en, se colocan a una densidad de 10^{4} células/cm^{2} en placas
MTT de 48 pocillos revestidas con colágeno de cola de rata, y se
cultivan en un medio Leibowitz que contiene 5% de suero de rata,
0,75 \mug/ml de NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis,
IN.) y 10^{5}M de arabinosina.
La muerte celular es inducida a los cuatro días
después de colocar en placas, mediante exposición del cultivo al
medio que contiene 10 \mug/ml del anticuerpo
anti-NGF (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis,
IN.) y nada de arabinosina ni NGF, en presencia o ausencia de
inhibidores de benzazol. 24 horas después de la inducción de la
muerte celular, se llevó a cabo la determinación de la viabilidad de
las células por incubación del cultivo durante 1 hora, a 37ºC en 0,5
mg/ml de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)2,5
difenil tetrazolio (MTT). Tras la incubación en MTT las células se
resuspendieron en DMSO, se transfirieron a placas MTT de 96 pocillos
y se evaluó la viabilidad de la célula midiendo la densidad óptica a
590 nm. Este ensayo demostró que los compuestos de Fórmula I (por
ejemplo, compuestos (1), (25), (90)) rescatan neuronas de la muerte
celular (porcentaje de supervivencia neuronal de hasta 80%).
Se cultivaron células Jurkat, una estirpe celular
de leucemia de células T humana (American Type Culture Collection nº
TIB 152), en un medio RPMI 1640 (Gibco, BRL) suplementado con 10% de
FCS activado por calor, glutamina y Penstrep. La suspensión celular
en el medio se diluyó para dar 2x10^{6} células/ml. Las células se
colocaron (2x10^{5} células/pocillo) en una placa de 96 pocillos
que contiene diferentes concentraciones de compuesto de ensayo
(concentración final de los compuestos 10, 3, 1, 0,3, 0,1 \muM).
Esta mezcla se incubó 30 minutos a 37ºC en una atmósfera de CO_{2}
humidificada. Las células se trataron entonces con 10 \mul de PMA
+ Ionomicina (concentración final de 0,1 \muM y 1 \muM) en todos
los pocillos menos en el de control negativo. En los pocillos sin
compuestos, se añadieron 10 \mul de RPMI 2% DMSO (= 0,1% final).
Las células se incubaron 24 horas a 37ºC y entonces se cosechó el
sobrenadante (congélese a -20ºC si no se usa el mismo día) antes de
realizar el ensayo de ELISA sobre el sobrenadante.
Se ensayó mediante ELISA la liberación de
IL-2 al medio Jurkat estimuladas con PMA +
Ionomicina, en presencia o ausencia de compuestos de ensayo. Se
siguió el procedimiento descrito a continuación:
Tampón de lavado: PBS-Tween
0,05%
Diluyente: PBS-Tween 0,05%
Disolución de sustrato: Ácido cítrico
0,1M/Na_{2}HPO_{4} 0,1M
Disolución de parada: H_{2}SO_{4} 20%
De R&D Systems
Anticuerpo
anti-IL-2 humana biotinilada
(BAF202) (detección)
IL-2 recombinante humana
(202-IL-010) (estándar)
Transferir 100 \mul de anticuerpo de captura
diluido en PBS a 5 \mug/mL, a una placa de 96 pocillos para ELISA,
e incubar toda la noche a temperatura ambiente.
Aspirar cada pocillo y lavar 3 veces con tampón
de lavado. Después del último lavado, humedecer la placa.
- 1.
- Saturar con 200 \mul de PBS y 10% de FCS. Incubar 1 hora a temperatura ambiente.
- 2.
- Repetir la etapa 2 de lavado.
- 1.
- Añadir 100 \mul de muestra o estándar (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml), e incubar 2 horas a temperatura ambiente.
- 2.
- Lavar 3 veces.
- 3.
- Añadir 100 \mul de anti-IL-2 biotinilada humana a 12,5 ng/ml. Incubar 2 horas a temperatura ambiente.
- 4.
- Lavar 3 veces.
- 5.
- Añadir 100 \mul de estreptavidina con peroxidasa HRP (Zymed nº 43-4323) a 1:10,000. Incubar 30 minutos a temperatura ambiente.
- 6.
- Lavar 6 veces.
- 7.
- Añadir 100 \mul de disolución de sustrato (ácido cítrico/Na_{2}HPO_{4} (1:1) + H_{2}O_{2} 1:2000 + OPD). Incubar 20-30 minutos a temperatura ambiente.
- 8.
- Añadir 50 \mul de disolución paralizante a cada pocillo.
- 9.
- Determinar la densidad óptica usando un lector de placas para microtitulación ajustado a 450 nm con corrección a 570 nm.
Tras este ensayo, los compuestos de la fórmula I
(por ejemplo, compuestos (1), (10), (83)) disminuyen la producción
de IL-2 en más del 30% a 3 \muM. De este modo, se
obtiene una reducción del nivel de citoquinas inflamatorias usando
los compuestos de la fórmula I.
Las células Hlr c-Jun HeLa se
cultivan en DMEM High Glc suplementado con 10% de FCS (Sigma), 2mM
de glutamina (Gibco), P/S, higromicina b 100 \mug/ml y 250
\mug/ml de G418.
Las células se almacenan congeladas en criotubos,
en nitrógeno líquido, con volúmenes de suspensión celular de 1,8 ml
en medio de cultivo que contiene 10% de dimetilsulfóxido.
Las células se mantienen en cultivo durante no
más de 20 pasadas.
Cuando es necesario, los viales congelados de
células se descongelan rápidamente a 37ºC en un baño de agua
removiendo suavemente hasta la descongelación semicompleta. Entonces
la suspensión celular se añade a 10 ml del medio de cultivo. La
suspensión celular se centrífuga entonces durante 5 minutos a 1200
rpm, se elimina el sobrenadante y el pelete celular se reconstituye
en el medio y se añade a un matraz de 175 cm^{2} que contiene 25
ml del medio. Los matraces se incuban a 37ºC en una atmósfera de 5%
de CO_{2}.
Las células se sub-cultivan en
series (pasadas) cuando se ha obtenido el 80% de las monocapas
confluyentes. Se elimina el medio de cada matraz, y la monocapa se
lava con 10-15 ml de disolución tamponante de
fosfato (PBS). Se añade una disolución de
tripsina-EDTA a la monocapa celular, se incuba a
37ºC y se golpea suavemente a intervalos para desligar las células.
La separación y disgregación de la monocapa de células se confirma
mediante examen por microscopía. Las células se resuspenden entonces
en 10 ml del medio completo, y se centrifugan durante 5 minutos a
1200 rpm. El sobrenadante se descarta, las células se resuspenden en
medio de cultivo y se diluyen 1/5 en frascos de 175 cm^{2}.
Las células de los matraces de cultivos casi
confluyentes se separan y disgregan mediante tratamiento con
tripsina como se describe anteriormente. Las células se resuspenden
en medio de cultivo, y se recuentan. La suspensión celular se diluye
con un medio para dar alrededor de 3,5 x 10^{6} células/ml, y se
coloca 1 ml de suspensión celular en 2 placas de cultivo de 10 cm
que contienen 9 ml de medio de cultivo. Las placas se incuban a 37ºC
en una atmósfera humidificada de 5% de CO_{2} en aire.
- Control
- 0,2 \mug de pTK Renilla, 5,8 \mug de pBluescript KS, 500 \mul de OPTIMEM (GIBCO), 18 \mul de Fugene 6
- Inducida
- 0,1 \mug de pMEKK1, 0,2 \mug de pTK Renilla, 5,7 \mug de pBluescript KS, 500 \mul de OPTIMEM (GIBCO), 18 \mul de Fugene 6, 30º T.A.
La mezcla de transfección se añade a las células
de las placas. Las placas se incuban toda la noche a 37ºC en una
atmósfera humidificada de 5% de CO_{2} en aire.
Se separa una placa de 96 pocillos que contiene
100 \mul de medio de cultivo por pocillo.
Control negativo (vehículo): se añaden 2 \mul
de DMSO a los 100 \mul (por triplicado).
Compuesto: Se añaden 2 \mul de dilución madre
de compuesto Hit a los 100 \mul (por triplicado).
Las células transfectadas son tripsinizadas y se
resuspenden en 12 ml de medio de cultivo.
Se añaden 100 \mul de la dilución a cada uno de
las placas de 96 pocillos.
La placa se incuba toda la noche a 37ºC en una
atmósfera humidificada de 5% de CO_{2} en aire.
Las concentraciones madre de compuesto Hit son
como sigue:
3,1 y 0,1 mM en DMSO al 100%.
Sistema de ensayo del indicador de
Dual-Luciferase™ (Promega).
El medio se elimina de la placa, y las células se
lavan 2 veces con 100 \mul de PBS.
Eliminar completamente la disolución de aclarado
antes de aplicar el reactivo PLB. Se depositan dentro de cada
pocillo de cultivo 5 \mul de 1X PLB. Situar las placas de cultivo
en una plataforma rotatoria o agitador orbital con giro/agitación
suave para asegurarse de que se cubre completa y uniformemente la
monocapa celular con 1X PLB. Se sacuden las placas de cultivo a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Transferir 20 \mul del
lisado a una placa blanca opaca de 96 pocillos. Leer en un
luminómetro.
- Inyectar 50 \mul de Reactivo II de Ensayo
Luciferasa, esperar 5'', leer a los 10''.
- Inyectar 50 \mul de Reactivo Stop & Glo®,
esperar 5'', leer a los 10''.
Este ensayo muestra que los compuestos de ensayo
de la Formula I (por ejemplo, compuestos (33), (93), (95)) inhiben
más del 50% de la actividad de JNK a 10 \muM. De este modo, el
ensayo demuestra la idoneidad de los compuestos según la fórmula I
para regular a la baja la apoptosis.
La capacidad de los inhibidores de JNK
descritos en la fórmula I para reducir significativamente el nivel
de citoquinas inflamatorias inducidas por exposición a LPS se puede
determinar usando el siguiente protocolo:
Se inyectó LPS (200 \mug/kg, i.v.)
(S.abortus-Galanus Lab.-) a machos C57BL/6
para inducir un choque endotoxínico, y los compuestos (0,1, 1, 10,
30 mg/kg) o NaCl (200 \muM) se inyectaron intravenosamente (10
ml/kg) 15 minutos antes de la exposición a LPS. La sangre
heparinizada se obtuvo a partir de los senos orbitales en puntos de
tiempo diferentes después de la exposición a LPS, y la sangre se
centrifugó a 9000 rpm durante 10 minutos a 4ºC para recoger el
sobrenadante para la medida de la producción de citoquinas por el
kit de ELISA para ratón tal como IFN\gamma (Duoset R&D Ref.
DY485).
La capacidad de los inhibidores de JNK
descritos en la formula I para proteger de la muerte celular durante
un suceso de apoplejía puede ser evaluado usando el siguiente
protocolo:
\newpage
* Cirugía
- -
- Anestesia: halotano o isoflurano (0,5-4%).
- -
- Afeitado de la garganta e incisión de la piel.
- -
- Las arterias carótidas principales (derecha e izquierda) se liberan del tejido.
- -
- Oclusión de las arterias usando microsujeciones Bulldog durante 5 minutos.
- -
- Desinfección del plano quirúrgico (Betadine®) y sutura de la piel (Autoclip® o enganches de Michel).
- -
- Estabilización de los animales bajo lámparas de calor hasta que despierten.
- -
- Estabilización de los animales en jaulas individuales en el animalario.
* Sacrificio de los animales
- -
- 7 días después de la isquemia (decapitación o sobredosis de pentobarbital).
- -
- Muestreo del cerebro.
* Parámetros histológicos
- -
- Congelación del cerebro en isopentano (-20ºC).
- -
- Corte en rodajas del hipotálamo usando crio-microtomo (20 \mum).
- -
- Tinte con violeta de cresilo y/o método TUNEL.
- -
- Evaluación de las lesiones (en subcampos CA1/CA2 del hipocampo).
- -
- Puntuación de Gerhard & Boast modificada, o
- -
- Recuento de células en el CA1/CA2.
* Parámetros bioquímicos
- -
- Microdisección de las estructuras cerebrales.
- -
- Parámetros determinados: fragmentación de ADN, lactato, penetración de calcio.
- -
- Métodos analíticos: ELISA, colorimetría, enzimología, radiometría.
- Administración del artículo de ensayo o del
vehículo: 15 minutos después de la reperfusión (5-10
minutos tras la recuperación de la anestesia).
- Protocolo estándar
50 animales: 5 grupos de 10 (grupo A: control,
grupos B-D: artículo de ensayo en 3 dosis, y grupo
E: compuesto de referencia (cetamina 3x120 mg/kg, ip o ácido
orótico 3x300 mg/kg, ip).
Claims (26)
1. Derivados de benzazol según la fórmula I
así como sus tautómeros, sus isómeros
geométricos, sus formas activas ópticas como enantiómeros,
diastereómeros y sus formas derivadas, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es O, S o NR^{O}, siendo R^{O} H o un
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
G es un grupo pirimidinilo no sustituido o
sustituido;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas.
R^{2} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, -C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en los que
R^{3} y R^{3'} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende o consta de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
donde el término "sustituido" significa que
dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios
o terciarios o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo en los que dicha
sustitución puede también comprender situaciones en las que
sustituyentes cercanos han soportado un cierre de anillo, formándose
de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos,
acetales, tioacetales, aminales;
con la condición de que si X es S, R^{1} y
R^{2} son H, G puede ser cualquiera de las siguientes
pirimidinas:
con la condición adicional que si X es NH,
R^{1} y R^{2} es H, G puede ser cualquiera de las siguientes
pirimidinas:
con la condición final de que si X es
N-CH_{3}, R^{1} y R^{2} son H, G puede ser
cualquiera de las siguientes
pirimidinas:
2. Derivados de benzazol según la fórmula I
así como sus tautómeros, sus isómeros
geométricos, sus formas activas ópticas como enantiómeros,
diastereómeros y sus formas derivadas, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es O, S o NR^{O}, siendo R^{O} que puede
ser H o un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
G es un grupo pirimidinilo no sustituido o
sustituido;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas.
R^{2} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, -C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en los que
R^{3} y R^{3'} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende o consta de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido,
en los que el término "sustituido" significa
que dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios
o terciarios o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo en los que dicha
sustitución puede también comprender situaciones en las que
sustituyentes cercanos han soportado un cierre de anillo, formándose
de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos,
acetales, tioacetales, aminales;
para uso como un medicamento.
3. Derivados de benzotiazol de fórmula I, así
como sus tautómeros según la fórmula II, de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2
sus isómeros geométricos, sus formas activas
ópticas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas derivadas,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que
G es un grupo pirimidinilo no sustituido o
sustituido;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas;
con la condición de que si R^{1} es H, G puede
ser cualquiera de las siguientes pirimidinas:
4. Un derivado de benzazol según la
reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} es un hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, un
arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, un grupo heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
-C(O)-OR^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en las que R^{3} y R^{3'} son como
se describe anteriormente.
5. Un derivado de benzazol según la
reivindicación 4, en el que R^{2} es hidrógeno y R^{1}, X y G
son como se definen anteriormente.
6. Un derivado de benzazol según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} se selecciona del
grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}.
7. Un derivado de benzazol según la
reivindicación 4, en el que R^{1} se selecciona del grupo que
consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6},
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}.
8. Un derivado de benzazol según la
reivindicación 7, en el que R^{3} y R^{3'} son hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}.
9. Un derivado de benzazol según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que dicho grupo arilo o
heteroarilo está sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consta de alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, amino, aminoacilo,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heteroarilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, halógeno,
hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}.
10. Un derivado de benzazol según alguna de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que G es un grupo pirimidinilo
en el que L se selecciona del grupo que comprende
o consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, amino-alquilo
(C_{1}-C_{10}), aminoalquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no
sustituido-arilo,
amino-heteroarilalquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o no sustituido,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido
o no sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros
sustituido o no sustituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo seleccionado de N, O, S, y grupos hidrázido sustituidos
o no
sustituidos.
11. Un derivado de benzazol según la
reivindicación 10, en el que L es un grupo L es un grupo
-N(R^{a},R^{b}) o -OR^{a}, siendo R^{a} y R^{b}
cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en
H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, arilo o heteroarilo sustituido o no
sustituido, o cicloalquilo de 4-8 miembros saturados
o no saturados.
12. Un derivado de benzazol según la
reivindicación 11 en el que L se selecciona de
en las que n es 1 a 10, preferiblemente 1 a
6,
R^{5} y R^{5'} se seleccionan
independientemente cada uno del grupo que consiste de H, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido, arilo o
heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, y
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido.
13. Un derivado de benzazol según la
reivindicación 12, en el que X es S, R^{1} es H y R^{2} es
H.
14. Un derivado de benzazol según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que X es S, R^{1} y
R^{2} son H o alquilo C_{1}-C_{6}, G es un
grupo pirimidinilo
siendo L uno
de
en las que n es 0, 1 ó 2, y R^{5} es un arilo o
heteroarilo.
15. Un derivado de benzazol según la
reivindicación 14, en el que R^{5} es fenilo, piridilo,
imidazolilo.
16. Un derivado de benzazol según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes seleccionado del grupo
siguiente:
1,3-benzotiazol-2-il(2-cloro-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-cloro-6-metil-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{6-cloro-5-nitro-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-hidroxipirimidin-4-il)acetonitrilo
(2-cloropirimidin-4-il)[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo
(2E)-(2-cloro-4-pirimidinil)(3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden)etanonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-bencil-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(benciloxi)-1-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-hidroxi-1-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-hidrazino-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-metoxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(propilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piridinilmetil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{metil[3-(metilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-indol-3-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)acetato
de terc-butilo
{2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
{2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]acetonitrilo
3-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)propanoato
de isopropilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-hidroxipropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
(2-aminopirimidin-4-il)(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)-etil]fenilcarbamato
de terc-butilo
(2-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-hidroxi-2-feniletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]-pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fenoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-bromofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-[1,1'-bifenil]-4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-{4-[hidroxi(oxido)amino]fenil}etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1H-pirazol-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo
4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]bencenosulfonamida
{2-[(2-piridin-3-iletil)amino]pirimidin-4-il}[5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1H-tetraazol-5-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(benciloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-3-ilbencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-2-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(3-piridin-2-ilpropoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-metoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(4-metoxifenil)etoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[3,4,5-trimetoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4-diclorobencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-({3-[(dimetilamino)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(1-oxidopiridin-3-il)metoxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-2-ilbencil)oxi]pirimidin-4-il}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperidin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-butoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
{2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoxi]pirimidin-4-il}(1,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo
[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il][5-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(pirimidin-4-il)acetonitrilo
N-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]-4-clorobenzamida
1,3-benzotiazol-2-il(2-metoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo
17. Derivados de benzazol según la reivindicación
16, seleccionados del grupo que consta de
1,3-benzotiazol-2-il(2-cloro-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(benciloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-metoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo
1,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo
18. Uso de un derivado de benzazol según la
fórmula I
así como sus tautómeros, sus isómeros
geométricos, sus formas activas ópticas como enantiómeros,
diastereómeros y sus formas derivadas, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es O, S o NR^{O}, siendo R^{O} H o un
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
G es un grupo pirimidinilo no sustituido o
sustituido;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas.
R^{2} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, -C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en los que
R^{3} y R^{3'} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende o consta de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
\newpage
en los que el término "sustituido" significa
que dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios
o terciarios o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo en los que dicha
sustitución puede también comprender situaciones en las que
sustituyentes cercanos han soportado un cierre de anillo, formándose
de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos,
acetales, tioacetales, aminales;
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos neuronales que incluyen epilepsia,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, enfermedades retinales, lesión de la médula espinal,
trauma cerebral.
19. Uso de un derivado de benzazol según la
fórmula I
así como sus tautómeros, sus isómeros
geométricos, sus formas activas ópticas como enantiómeros,
diastereómeros y sus formas derivadas, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es O, S o NR^{O}, siendo R^{O} H o un
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
G es un grupo pirimidinilo no sustituido o
sustituido;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas.
R^{2} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, -C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en los que
R^{3} y R^{3'} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende o consta de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
en los que el término "sustituido" significa
que dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios
o terciarios o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo en los que dicha
sustitución puede también comprender situaciones en las que
sustituyentes cercanos han soportado un cierre de anillo, formándose
de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos,
acetales, tioacetales, aminales;
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades autoinmunes que incluyen esclerosis
múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), artritis
reumatoide, asma, choque séptico, rechazo a transplante.
20. Uso de un derivado de benzazol según la
fórmula I
así como sus tautómeros, sus isómeros
geométricos, sus formas activas ópticas como enantiómeros,
diastereómeros y sus formas derivadas, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es O, S o NR^{O}, siendo R^{O} que puede
ser H o un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
G es un grupo pirimidinilo no sustituido o
sustituido;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas.
R^{2} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, -C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en los que
R^{3} y R^{3'} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende o consta de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
en los que el término "sustituido" significa
que dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios
o terciarios o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo en los que dicha
sustitución puede también comprender situaciones en las que
sustituyentes cercanos han soportado un cierre de anillo, formándose
de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos,
acetales, tioacetales, aminales;
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de cánceres que incluyen cáncer de mama, colorrectal,
pancreático.
21. Uso de un derivado de benzazol según la
fórmula I
así como sus tautómeros, sus isómeros
geométricos, sus formas activas ópticas como enantiómeros,
diastereómeros y sus formas derivadas, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es O, S o NR^{O}, siendo R^{O} que puede
ser H o un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
G es un grupo pirimidinilo no sustituido o
sustituido;
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, tioalcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, grupos amino primarios, secundarios o terciarios,
aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
sulfonamida, hidrazidas sustituidas o no sustituidas.
R^{2} se selecciona del grupo que comprende o
consta de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido, -C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3}R^{3'},
-(SO_{2})R^{3}, en los que
R^{3} y R^{3'} se seleccionan
independientemente del grupo que comprende o consta de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo
sustituido o no sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no
sustituido;
en los que el término "sustituido" significa
que dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de alquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, grupos amino primarios, secundarios
o terciarios o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi,
sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo en los que dicha
sustitución puede también comprender situaciones en las que
sustituyentes cercanos han soportado un cierre de anillo, formándose
de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos,
acetales, tioacetales, aminales;
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares que incluyen apoplejía,
isquemia cerebral, arterosclerosis, infarto de miocardio, lesión de
reperfusión en el miocardio.
22. Uso de un benzazol según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21 para el tratamiento o prevención de
trastornos asociados con la expresión o actividad anormales de
JNK.
23. Un método para inhibir la expresión y/o
actividad de JNK que comprende la etapa de poner en contacto células
que expresan JNK con al menos un derivado de benzazol según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
24. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un derivado de benzazol según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
diluyente o excipiente de los mismos.
25. Proceso para la preparación de un derivado de
benzazol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que
la reacción se realiza según lo siguiente:
donde X y G son como se describe anteriormente, e
Y, Y' son grupos conductores adecuados tales como
halógeno.
26. Proceso según la reivindicación 25, en el que
la reacción se realiza según lo siguiente:
siendo R^{1}, R^{2}, Y y X como se describe
anteriormente.
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