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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzothiazolderivate und
ihre Tautomere für
die Behandlung von metabolischen Erkrankungen, die durch Insulinresistenz
oder Hyperglykämie
vermittelt werden, einschließlich
Typ II Diabetes, unangemessene Glucosetoleranz, Insulinresistenz,
Fettleibigkeit und polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS).
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Hintergrund der Erfindung
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Diabetes
mellitus ist eine ernsthafte metabolische Erkrankung, die durch
das Vorhandensein von chemisch erhöhten Konzentrationen an Blutglukose
(Hyperglykämie)
definiert ist. Der Ausdruck Diabetes mellitus umfasst mehrere verschiedene
hyperglykämische
Zustände.
Diese Zustände
schließen
Typ I (insulin-abhängiger
Diabetes mellitus oder IDDM) und Typ II (nicht insulin-abhängiger Diabetes
mellitus oder NIDDM) Diabetes ein. Die Hyperglykämie, die in Individuen mit
Typ I Diabetes vorkommt, zeichnet sich durch ungenügende, verringerte
oder nicht vorhandene Konzentrationen an Insulin aus, die nicht
ausreichend sind, um Blutglukosekonzentrationen innerhalb des physiologischen
Bereichs aufrechtzuerhalten. Üblicherweise
wird Typ I Diabetes durch Verabreichen von Ersatzdosen von Insulin,
im Allgemeinen über
den parenteralen Weg, behandelt.
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Typ
II Diabetes ist eine häufiger
werdende Alterserkrankung. Sie zeichnet sich anfänglich durch eine verringerte
Sensitivität
gegenüber
Insulin und eine kompensatorische Erhöhung an Insulinkonzentrationen
im Kreislauf aus, wobei die letzteren erforderlich sind, um normale
Blutglukosekonzentrationen aufrechtzuerhalten.
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Die
Verbreitung von Insulinresistenz in glukose-intoleranten Subjekten
ist gut bekannt. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60,
80 (1976)) verwendeten eine kontinuierliche Infusion von Glukose
und Insulin (Insulin/Glukosehaltetechnik) und orale Glukosetoleranztests,
um zu zeigen, dass Insulinresistenz in einer ungleichen Gruppe von
nicht fettleibigen, nicht ketotischen Subjekten vorkommt. Diese
Subjekte reichten von Grenzfällen
der Glukosetoleranz zu offensichtlicher Hpyerglykämie im nüchternen
Zustand. Die diabetischen Gruppen in diesen Studien schlossen sowohl
Insulin-abhängige
(IDDM) und nicht insulin-abhängige (NIDDM)
Subjekte ein.
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Koinzident
mit anhaltender Insulinresistenz ist die einfacher zu bestimmende
Hyperinsulinämie,
die durch genaue Bestimmung der zirkulierenden Insulinkonzentrationen
im Plasma der Subjekte gemessen werden kann. Hyperinsulinämie kann
als Ergebnis einer Insulinresistenz, wie zum Beispiel in fettleibigen
und/oder diabetischen (NIDDM) Subjekten und/oder glukose-intoleranten
Subjekten, oder in IDDM Subjekten als Konsequenz der Überinjektion
von Insulin verglichen mit der normalen physiologischen Freisetzung
des Hormons durch den endokrinen Pankreas, vorkommen.
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Der
Zusammenhang zwischen Hyperinsulinämie und Insulinresistenz und
Fettleibigkeit wurde durch zahlreiche experimentelle, klinische
und epidemiologische Studien bewiesen (Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)).
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Der
Zusammenhang zwischen Hyperinsulinämie und Insulinresistenz und
polycystischem Ovarsydrom (PCOS) ist ebenfalls gut bekannt (Diamanti-Kandarakis
et al.: Therapeutic effects of metformin an insulin resistance and
hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome; European Journal
of Endocrinology 138, 269–274
(1998); Andrea Dunaif: Insulin Resistance and the Polycystic Ovary
Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis: Endocrine
Reviews 18(6), 774–800
(1997)).
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Typ
II Diabetes mellitus wird zur Zeit mit Sulfonylharnstoffen, Biguaniden,
wie zum Beispiel Metformin und Thiazolidendionen, wie zum Beispiel
Troglitazon, Rosiglitazon oder Pioglitazon, als orale hypoglykämische Mittel,
behandelt.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in
WO 01/47920 (Applied Research Systems ARS
NV) offenbart, worin Benzazolderivate der Formel (A) insbesondere
für die
Behandlung von neuronalen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Krebs
und kardiovaskulären
Erkrankungen beschrieben werden:
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Benzothiazolderivaten
der Formel (I) für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von metabolischen
Erkrankungen, die durch Insulinresistenz oder Hpyerglykämie vermittelt
werden, einschließlich
Typ II Diabetes, unangemessene Glukosetoleranz, Insulinresistenz,
Fettleibigkeit und polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS).
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
folgenden Absätze
liefern Definitionen für
die verschiedenen chemischen Reste, die die Verbindungen gemäß der Erfindung
bilden, und es ist beabsichtigt, dass diese gleichermaßen in der
Beschreibung und in den Ansprüchen
gelten, sofern nicht eine ausdrücklich
angegebene anderweitige Definition eine breitere Definition liefert.
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"C1-C6 Alkyl" bezieht
sich auf Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen. Dieser
Ausdruck wird beispielhaft erläutert
durch Gruppen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl,
n-Butyl, n-Pentyl,
n-Hexyl und ähnliche.
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"Aryl" bezieht sich auf
eine ungesättigte
aromatische carbocyclische Gruppe aus 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
die einen einzelnen Ring (z. B. Phenyl) oder viele kondensierte
Ringe (z. B. Naphthyl) besitzt. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl,
Naphthyl, Phenantrenyl und ähnliche
ein.
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"C1-C6 Alkylaryl" bezieht auf C1-C6-Alkylgruppen, die einen Aryl Substituenten
besitzen, einschließlich Benzyl,
Phenethyl und ähnliche.
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"Heteroaryl" bezieht sich auf
eine monocyclische heteroaromatische Gruppe oder eine bicyclische oder
tricyclische heteroaromatische Gruppe mit fusioniertem Ring. Spezifische
Beispiele von heteroaromatischen Gruppen schließen gegebenenfalls substituiertes
Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl,
1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,
1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl,
Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl,
3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl,
Chinolizinyl, Chinazolinyl, Pthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl,
Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl,
Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl.
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"C1-C6 Alkylheteroaryl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Heteroaryl Substituenten
besitzen, einschließlich
2-Furylmethyl, 2-Thienymethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl und ähnliche.
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"C2-C6 Alkenyl" bezieht
sich auf Alkenylgruppen, die vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome
besitzen und mindestens ein oder zwei ungesättigte Alkenylstellen besitzen.
Bevorzugte Alkenlygruppen schließen Ethenyl (-CH=CH2), n-2-Propenyl
(Allyl, -CH2CH=CH2)
und ähnliche
ein.
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"C2-C6 Alkenylaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkenylgruppen, die einen Aryl Substituenten
besitzen, einschließlich
2-Phenylvinyl und ähnliche.
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"C2-C6 Alkenylheteroaryl" bezieht sich auf C2-C6 Alkenylgruppen, die einen Heteroaryl Substituenten besitzen,
einschließlich
2-(3-Pyridinyl)vinyl und ähnliche.
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"C2-C6 Alkinyl" bezieht
sich auf Alkinylgruppen, die vorzugsweise von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und mindestens ein bis zwei ungesättigte Alkinylstellen besitzen,
bevorzugte Alkinylgruppen schließen Ethinyl(-C≡CH), Propargyl(-CH2C≡CH)
und ähnliche
ein.
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"C2-C6 Alkinylaryl" bezieht sich auf C2-C6 Alkinylgruppen, die einen Aryl Substituenten
besitzen, einschließlich
Phenylethinyl und ähnliche.
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"C2-C6 Alkinylheteroaryl" bezieht sich auf C2-C6 Alkinylgruppen, die einen Heteroaryl Substituenten
besitzen, einschließlich
2-Thienylethinyl und ähnliche.
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"C3-C8 Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte carbocyclische
Gruppe aus 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die einen einzelnen Ring (z.
B. Cyclohexyl) oder viele kondensierte Ringe (z. B. Norbonyl) besitzt.
Bevorzugte Cykloalkylgruppen schließen Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Norbornyl und ähnliche
ein.
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"C1-C6 Alkylcycloalkyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Cycloalkyl Substituenten
besitzen, einschließlich
Cyclohexylmethyl, Cyclopentylpropyl und ähnliche.
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"Heterocykloalkyl" bezieht sich auf
eine C3-C8 Cycloalkylgruppe
gemäß der obigen
Definition, in der 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Heteroatome, die
aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR, R ausgewählt werden, ersetzt sind, wobei
R als Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl
definiert ist. Bevorzugte Heterocykloalkylgruppen schließen Pyrrolidin,
Piperidin, Piperazin, 1-Methylpiperazin, Morpholin und ähnliche
ein.
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"C1-C6 Alkylheterocykloalkyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Heterocycloalkyl
Substituenten besitzen, einschließlich 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl,
4-Morpholinylmethyl,
(1-Methyl-4-Piperidinyl)methyl und ähnliche.
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"Carboxyl" bezieht sich auf
die Gruppe -C(O)OH.
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"C1-C6 Alkylcarboxyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Carboxyl Substituenten
besitzen, einschließlich
2-Carboxylethyl
und ähnliche.
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"Acyl" bezieht sich auf
die Gruppe -C(O)R, wobei R H, "C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl, "C1-C6 Alkylcycloalkyl" und "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" einschließt.
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"C1-C6 Alkylacyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Acyl Substituenten
besitzen, einschließlich
2-Acetylethyl und ähnliche.
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"Arylacyl" bezieht sich auf
Arylgruppen, die einen Acyl Substituenten besitzen, einschließlich 2-Acetylphenyl
und ähnliche.
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"Heteroarylacyl" bezieht sich auf
Heteroarylgruppen, die einen Acyl Substituenten besitzen, einschließlich 2-Acetylpyridyl und ähnliche.
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"C3-C8 (Hetero)cycloalkylacyl" bezieht sich auf 3 bis 8-gliedrige Cycloalkyl-
oder Heterocycloalkylgruppen, die einen Acyl Substituenten besitzen.
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"Acyloxy" bezieht sich auf
die Gruppe -OC(O)R, wobei R H, "C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1 C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" und "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" einschließt.
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"C1-C6 Alkylacyloxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen, die einen Acyloxysubstituenten
besitzen, einschließlich
2-(Acetyloxy)ethyl
und ähnliche.
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"Alkoxy" bezieht sich auf
die Gruppe -O-R, wobei R "C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" und "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" einschließt.
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"C1-C6 Alkylalkoxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen, die einen Alkoxy Substituenten
besitzen, einschließlich
2-Ethoxyethyl und ähnliche.
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"Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf
die Gruppe -C(O)OR, wobei R "C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" und "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" einschließt.
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"C1-C6 Alkylalkoxycarbonyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Alkoxycarbonyl
Substituenten besitzen, einschließlich 2-(Benzyloxycarbonyl)ethyl
und ähnliche.
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"Aminocarbonyl" bezieht sich auf
die Gruppe -C(O)NRR',
wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, „C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" ist.
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"C1-C6 Alkylaminocarbonyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Aminocarbonyl Substituenten
besitzen, einschließlich
2-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl und ähnliche.
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"Acylamino" bezieht sich auf
die Gruppe -NRC(O)R',
wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, „C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" ist.
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"C1-C6 Alkylacylamino" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Acylamino Substituenten
besitzen, einschließlich
2-(Propionylamino)ethyl und ähnliche.
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"Ureido" bezieht sich auf
die Gruppe -NRC(O)NR'R'', wobei jedes R, R', R'' unabhängig Wasserstoff, „C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" ist, und wobei R' und R'' zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls
einen 3- bis 8-gliedrigen
Heterocycloalkylring bilden können.
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"C1-C6 Alkylureido" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Ureido Substituenten
besitzen, einschließlich
2-(N'-methylureido)ethyl
und ähnliche.
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"Carbamat" bezieht sich auf
die Gruppe -NRC(O)OR',
wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, „C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" ist.
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"Amino" bezieht sich auf
die Gruppe -NRR',
wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, „C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" ist, und wobei R und R' zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen 3-
bis 8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
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"C1-C6 Alkylamino" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Amino Substituenten
besitzen, einschließlich
2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl
und ähnliche.
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"Ammonium" bezieht sich auf
eine positivgeladene Gruppe -N+RR'R'',
wobei jedes R, R',
R'' unabhängig „C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" ist, und wobei R und R' zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen 3
bis 8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
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"C1-C6 Alkylammonium" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Ammonium Substituenten
besitzen, einschließlich
2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl und ähnliche.
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"Halogen" bezieht sich auf
Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
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"Sulfonyloxy" bezieht sich auf
eine Gruppe -OSO2-R, wobei R ausgewählt wird
aus der Gruppe aus H, „C1-C6 Alkyl", "C1-C6 Alkyl" substituiert mit
Halogenen, z. B. eine -OSO2-OF3-Gruppe, "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl".
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"C1-C6 Alkylsulfonyloxy" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Sulfonyloxy Substituenten
besitzen, einschließlich
2-(Methylsulfonyloxy)ethyl und ähnliche.
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"Sulfonyl" bezieht sich auf
die Gruppe "-SO2-R",
wobei R ausgewählt
wird aus H, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkyl", "C1-C6 Alkyl" substituiert
mit Halogenen, z. B. eine -SO2-CF3-Gruppe, "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl".
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"C1-C6 Alkylsulfonyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Sulfonyl Substituenten
besitzen, einschließlich
2-(Methylsulfonyl)ethyl und ähnliche.
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"Sulfinyl" bezieht sich auf
eine Gruppe "-S(O)-R", wobei R ausgewählt wird
aus H, "C1-C6 Alkyl", "C1-C6 Alkyl" substituiert
mit Halogenen, z. B. eine -SO2-CF3-Gruppe, "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" oder "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl".
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"C1-C6 Alkylsulfinyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Sulfinyl Substituenten
besitzen, einschließlich
2-(Methylsulfinyl)ethyl und ähnliche.
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"Sulfanyl" bezieht sich auf
Gruppen -S-R, wobei R H, "C1-C6 Alkyl", "C1-C6 Alkyl" substituiert
mit Halogenen, z. B. eine -SO2-CF3-Gruppe, "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" und "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" einschließt. Bevorzugte Sulfanylgruppen
schließen
Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl und ähnliche ein.
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"C1-C6 Alkylsulfanyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Sulfanylsubstituenten
besitzen, einschließlich
2-(Ethylsulfanyl)ethyl und ähnliche.
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"Sulfonylamino" bezieht sich auf
eine Gruppe -NRSO2-R', wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, "C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" und "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" einschließt.
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"C1-C6 Alkylsulfonylamino" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Sulfonylamino Substituenten besitzen,
einschließlich
2-(Ethylsulfonylamino)ethyl und ähnliche.
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"Aminosulfonyl" bezieht sich auf
eine Gruppe -SO2-NRR', wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, „C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl" oder "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl" und "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl" einschließt.
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"C1-C6 Alkylaminosulfonyl" bezieht sich auf C1-C6 Alkylgruppen, die einen Aminosulfonyl Substituenten besitzen,
einschließlich
2-(Cyclohexylaminosulfonyl)ethyl und ähnliche.
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"Substituiert oder
unsubstituiert":
Sofern nicht anderweitig durch die Definition des einzelnen Substituenten
beschränkt,
können
die oben genannten Gruppen, wie "Alkyl"-, "Alkenyl"-, "Alkinyl"-, "Aryl"- und "Heteroaryl"- etc. Gruppen gegebenenfalls
mit 1 bis 5 Substituenten ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus „C1-C6 Alkyl", "C2-C6 Alkenyl", "C2-C6 Alkinyl", "C3-C8 Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl". "Heteroaryl", "C1-C6 Alkylaryl", "C1-C6 Alkylheteroaryl", "C2-C6 Alkenylaryl", "C2-C6 Alkenylheteroaryl", "C2-C6 Alkinylaryl", "C2-C6 Alkinylheteroaryl", "C1-C6 Alkylcycloalkyl", "C1-C6 Alkylheterocycloalkyl", "Amino", "Ammonium", "Acyl", "Acyloxy", "Acylamino", "Aminocarbonyl" "Alkoxycarbonyl", "Ureido", "Carbamat", "Aryl", "Heteroaryl", "Sulfinyl", "Sulfonyl", "Alkoxy", "Sulfanyl", "Halogen", "Carboxyl", Trihalomethyl,
Cyano, Hydroxy, Mercapto, Nitro und ähnlichen, substituiert sein.
Alternativ kann diese Substitution auch Situationen umfassen, in
denen benachbarte Substituenten eine Ringschließung durchlaufen haben, insbesondere
wenn benachbarte funktionale Substituenten beteiligt sind, und somit
zum Beispiel Lactane, Lactone, cyclische Anhydride bilden, aber
auch Acetale, Thioacetale und Aminale, die durch Ringschließung, zum
Beispiel in dem Bemühen
eine Schutzgruppe zu erhalten, gebildet wurden.
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"Pharmazeutisch annehmbare
Salze oder Komplexe" bezieht
auf Salze oder Komplexe der unten genannten Verbindungen der Formel
(I), die die gewünschte
biologische Aktivität
behalten. Beispiele von solchen Salzen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf
Säureadditionssalze,
die mit anorganischen Säuren
(z. B. Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Salpetersäure
und ähnliche)
gebildet wurden und Salze, die mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamorsäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Methansulfonsäure und
Polygalacturonsäure,
gebildet wurden. Besagte Verbindungen können ebenfalls als pharmazeutisch
annehmbare quaternäre
Salze, die dem Fachmann bekannt sind, verabreicht werden, und schließen insbesondere
die quaternären
Ammoniumsalze der Formel -NR,R',
R''+Z– ein,
wobei R, R', R'' unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl,
C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Alkylaryl, C1-C6 Alkylheteroaryl,
Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl sind, und Z ein Gegenion, einschließlich Chlor,
Brom, Iod, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat
oder Carboxylat (wie zum Beispiel Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat,
Maleat, Malat, Fumarat, Zitrat, Tartrat, Ascorbat, Cinnamoat, Mandeloat
und Diphenylacetat) ist.
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"Pharmazeutisch aktives
Derivat" bezieht
auf jede Verbindung, die bei Verabreichung an den Empfänger in
der Lage ist, die hierin offenbarte Aktivität direkt oder indirekt bereitzustellen.
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"Enantiomerer Überschuss" (ee) bezieht sich
auf die Produkte, die durch eine asymmetrische Synthese erhalten
werden, d. h. eine Synthese, die nicht racemische Ausgangsmaterialien
und/oder Reagenzien beinhaltet oder eine Synthese, die mindestens
einen enantioselektiven Schritt umfasst, wobei sich ein Überschuss
von einem Enantiomer in der Größenordnung
von mindestens ungefähr
52% ee ergibt.
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Es
wurde nun gefunden, dass Benzothiazolderivate gemäß Formel
I für die
Behandlung von Typ II Diabetes geeignet sind.
-
Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung sind die der Formel I.
-
-
In
den Verbindungen gemäß Formel
I
ist G eine unsubstituierte oder substituierte Pyrimidinylgruppe.
ist
L eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6 Alkoxy- oder
eine Aminogruppe, oder eine unsubstituierte oder substituierte 3
bis 8-gliedrige Heterocycloalkylgruppe, die mindestens ein Heteroatom
ausgewählt
aus N, O und S enthält
(z. B. ein Piperazin, ein Pideridin, ein Morpholin, ein Pyrrolidin).
wird
R1 ausgewählt aus der Gruppe umfassend
oder bestehend aus Wasserstoff, Sulfonyl, Amino, unsubstituiertem
oder substituiertem C1-C6 Alkyl,
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem
C2-C6 Alkinyl oder
C1-C6 Alkoxy, unsubstituiertem
oder substituiertem Aryl (z. B. Phenyl), Halogen, Cyano oder Hydroxy.
-
Vorzugsweise
ist R1 H oder C1-C3 Alkyl (z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe).
-
Die
Formel (I) umfasst ebenfalls ihre Tautomere, ihre geometrischen
Isomere, ihre optisch aktiven Formen als Enantiomere, Diastereomere,
und racemische Formen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze der Formel (I) sind Säureadditionssalze,
die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet wurden, wie zum
Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat
oder Hydrogenphosphat, Acetat, Benzoat, Succinat, Fumarat, Maleat,
Lactat, Citrat, Tartrat, Gluconat, Methansulfonat, Benzolsulfonat
und para-Toluolsulfonatsalze.
-
Insbesondere
umfassen die Benzothiazolacetonitrile der Formel (I) ihre tautomeren
Formen, z. B. die unten stehenden:
-
Eine
spezifische Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung besteht aus Benzothiazolacetonitrilen der
Formel (Ia) in ihren tautomeren Formen, z. B. den unten stehenden:
R
1 and L sind wie für Formel (I) definiert.
-
Gemäß einer
spezifischen Ausführungsform
ist der Rest L eine Aminogruppe der Formel -NR3R4, wobei R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, unsubstituiertes
oder substituiertes C1-C6 Alkyl,
unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes
C2-C6 Alkinyl, unsubstituiertes
oder substituiertes C1-C6 Alkoxy,
unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder
substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes
gesättigtes
oder ungesättigtes
3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes-
3 bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl (wobei besagte Cycloalkyl-,
Heterocycloalkyl-Aryl- oder Heteroarylgruppen mit 1 bis 2 weiteren
Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen fusioniert
sein können),
unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6 Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes
C1-C6 Alkylheteroaryl,
unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6 Alkenylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes
C1-C6 Alkenylheteroaryl,
unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6 Alkinyaryl, unsubstituiertes oder substituiertes
C1-C6 Alkinylheteroaryl,
unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6 Alkylcycloalkyl, unsubstituiertes oder
substituiertes C1-C6 Alkylheterocycloalkyl,
unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6 Alkenylcycloalkyl und unsubstituiertes
oder substituiertes C1-C6 Alkenylheterocycloalkyl,
unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6 Alkinylcycloalkyl oder unsubstituiertes
oder substituiertes C1-C6 Alkinylheterocycloalkyl
sind.
-
Alternativ
können
R3 und R4 zusammen
mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, einen Ring bilden.
-
In
einer spezifischen Ausführungsform
ist R3 Wasserstoff oder eine Methyl- oder
Ethyl- oder Propylgruppe und R4 wird ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem
oder substituiertem C1-C6 Alkylaryl,
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkylheteroaryl, unsubstituiertem oder
substituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem
Heterocycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl oder
Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 4- bis 8-gliedrigen
gesättigten
oder ungesättigten
Cycloalkyl.
-
In
einer weiteren spezifischen Ausführungsform
bilden R3 und R4 zusammen
mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen substituierten
oder unsubstituierten Piperazin-, Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring,
wobei besagter optionaler Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend
aus unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem
C2-C6 Alkenyl, unsubstituiertem
oder substituiertem C2-C6 Alkinyl,
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem
Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem
oder substituiertem gesättigten oder
ungesättigten
3- bis 8-gliedrigen
Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 8-gliedrigen
Heterocycloalkyl (wobei besagte Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-,
Aryl- oder Heteroarylgruppen mit 1 bis 2 weiteren Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-,
Aryl- oder Heteroarylgruppen
fusioniert sein können),
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem
C1-C6 Alkylheteroaryl,
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkenylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem
C1-C6 Alkenylheteroaryl,
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkinylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem
C1-C6 Alkinylheteroaryl,
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkylcycloalkyl, unsubstituiertem oder
substituiertem C1-C6 Alkylheterocycloalkyl,
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkenylcycloalkyl und unsubstituiertem
oder substituiertem C1-C6 Alkenylheterocycloalkyl,
unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6 Alkinylcycloalkyl und unsubstituiertem
oder substituiertem C1-C6 Alkinylheterocycloalkyl.
-
In
einer spezifischen Ausführungsform
wird L ausgewählt
aus:
wobei
n 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 ist.
-
R5 und R5' werden unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus H, substituiertem oder unsubstituiertem
C1-C6 Alkyl, substituiertem
oder unsubstituiertem Aryl oder substituiertem oder unsubstituiertem
Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6 Alkylaryl und substituiertem oder unsubstituiertem
C1-C6 Alkylheteroaryl.
-
Es
ist insbesondere bevorzugt, dass L der Rest (d) ist.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) sind für die Verwendung als Medikament,
insbesondere für
die Behandlung und/oder Prävention
von metabolischen Erkrankungen, die durch Insulinresistenz oder
Hyperglykämie
vermittelt werden, einschließlich
Typ II Diabetes, unangemessene Glukosetoleranz, Insulinresistenz,
Fettleibigkeit und polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS), insbesondere
für Typ
II Diabetes, geeignet.
-
Spezifische
Beispiele von Verbindungen der Formel I schließen die Folgenden ein:
1,3-Benzothiazol-2-yl(2,6-Dimethoxy-4-Pyrimidinyl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1H-Imidazol-5-yl)ethyl]amino}-4-Pyrimidinyl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(1-Piperazinyl)-4-Pyrimidinyl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(4-Benzyl-1-Piperidinyl)-4-Pyrimidinyl]acetomitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(4-Morpholinyl)-4-Pyrimidinyl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(Methylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{4-[2-(4-Morpholinyl)ethy]]-1-Piperazinyl}-4-Pyrimidinyl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[4-(Benzyloxy)-1-Piperidinyl]-4-Pyrimidinyl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-4-Pyrimidinyl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(Dimethylamino)-4-Pyrimidinyl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-Methoxyethyl)amino]-4-Pyrimidinyl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-4-Pyrimidinyl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(Propylamino)-4-Pyrimidinyl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amino}-4-Pyrimidinyl)acetonitrile
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(1-Pyrrolidinyl)-4-Pyrimidinyl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-Phenylethyl)amino]-4-Pyrimidinyl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-Pyridinyl)ethyl]amino}-4-Pyrimidinyl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl2[(2-Pyridinylmethyl)amino]-4-Pyrimidinyl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[4-(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl)-1-Piperidinyl]-4-Pyrimidinyl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-Pyrazinyl)-1-Piperazinyl]-4-Pyrimidinyl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-Piperazinyl]-4-Pyrimidinyl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino}-4-Pyrimidiny])acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(5-Brom-2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-4-Pyrimidiflyl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-Morpholin-4-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(4-{3-[(Trifluormethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{methyl[3-(Methylamino)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(3-Morpholin-4-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1-Methyl-1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[1H-Indol-3-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
tert-Butyl({4-[1,3-Benzothiazol-2-yl(cyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)acetat
{2-[(3-Aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}(1,3-Benzothiazol-2-yl)acetonitril
{2-[(2-Aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yl}(1,3
Benzothiazol-2-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[3-(Dimethylamino)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-Piperidin-1-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1-Methyl-1H-Imidazol-5-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]acetonitril
Isopropyl
3-({4-[1,3-Benzothiazol-2-yl(cyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)propanoat
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(3-Hydroxypropyl)amino]pyrimidin-4
yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(Pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl
{2-[Pyridin-4-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
tert-Butyl-4-[2-({4-[1,3-benzothiazol-2-yl(cyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino
ethyl]phenylcarbamat
(2-{[2-(4-Aminophenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)(1,3-Benzothiazol-2-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]amino)pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-Hydroxy-2-Phenylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-{[3-(Trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-y]}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]amino}pyrimidm-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-methylphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-Phenoxyphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(2-Phenoxyphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-Bromphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-[1,1'-biphenyl]-4-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amino]phenyl}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
4-[2-({4-[1,3-Benzothiazol-2-yl(cyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]Benzolsulfonamid
{2-[(2-Pyridin-3-ylethyl)amino]pyrimidin-4-yl}[5-(Trifluormethyl)-1,3-Benzothiazol-2-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(Benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(4-Pyridin-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(Pyridin-4-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(Pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(3-Pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4
yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(4-Methoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(Pyridin-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[2-(4-Methoxyphenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-([1,1'-Biphenyl]-3-ylmethoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(3,4,5-Trimethoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(3,4-Dichlorbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({3-[(Dimethylamino)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(1-Oxidopyridin-3-yl)methoxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[4-(morpholin-4-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitrile
1,3-Benzothiazol-2-yl{2-[(4-pyridin-2-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(4-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-(4-Butoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
{2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}(1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril
[2-(4-Methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl][5-(Trifluormethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acetonitril
N-[2-({4-[1,3-Benzothiazol-2-yl(cyano)methyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]-4-chlorbenzamid
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-methoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Berizothiazol-2-yl[2-({4-[(4-Benzyl-Piperazin-1-yl)methyl]-benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperazin-1-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-Formylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
[2-({4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl](1,3-Benzothiazol-2-yl)acetonitril
(3H-Benzothiazol-2-yliden)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)-Benzyloxy]-pyrimidin-4-yl}acetonitril
4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-Cyano-Methyl]-Pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)piperazin-1-Carbonsäuremethylester
2-[4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-Cyano-Methyl]-Pyrimidin-2-yloxymethyl}-Benzyl)-Piperazin-1-yl]acetamid
(2-{4-[4-(2-Amino-Acetyl)-Piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}-pyrimidin-4-yl)-(3H-Benzothiazol-2-yliden)acetonitril
[4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-Cyano-Methyl]-Pyrimidin-2-yloxymethyl}-Benzyl)-Piperazin-1-yl]-Essigsäuremethylester
(3H-Benzothiazol-2-yliden)-(2-{4-[4-(2-Methoxyethyl)-Piperazin-1-ylmethyl]-Benzyloxy}-Pyrimidin-4-yl)-acetonitril
4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-Cyano-Methyl]-Pyrimidin-2-yloxymethyl}-Benzyl)-Piperazin-1-Carbonsäuredimethylamid
(3H-Benzothiazol-2-yliden)-{2-[4-(4-Ethyl-Piperazin-1-ylmethyl)-Benzyloxy]-Pyrimidin-4-yl}acetonitril
(3H-Benzothiazol-2-yliden)-(2-{4-[4-(2-Hydroxy-Ethyl)-Piperazin-1-ylmethyl]-Benzyloxy}-Pyrimidin-4-yl)-acetonitril
-
Die
Verbindungen der Formel (I) können
gemäß den Verfahren,
die in
WO 01/47920 beschrieben
werden, erhalten werden.
-
Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Benzothiazolderivat gemäß Formel
(I) und mindestens ein zusätzliches
Medikament (insbesondere ein Anti-Diabetesmittel) umfasst. In einer Ausführungsform
werden die weiteren Diabetesmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend
oder bestehend aus Insulin (oder Insulin-Mimetika), Aldosereduktase-Inhibitoren,
Alpha-Glukosidase-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffmitteln, Biguaniden
(z. B. Metformin), Thiazolidinen (z. B. Pioglitizon, Rosiglitazon,
siehe
WO 02/100396 ),
einem PTP1B-Inhibitor, einem PPAR-Agonisten oder einem GSK-3 Inhibitor.
-
Insuline,
die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind,
schließen
schnell wirkende Insuline, mittelfristig wirkende Insuline und lang
wirkende Insuline und Kombinationen von mittelfristig und schnell
wirkenden Insulinen ein.
-
Aldosereduktase-Inhibitoren,
die in dem Verfahren dieser Erfindung nützlich sind, schließen die
ein, die im Stand der Technik bekannt sind. Diese schließen die
nicht abschließende
Liste von:
- a) den Spiro-Isochinolin-Pyrrolidintetronverbindungen,
die in US-Patent-Nr. 4,927,831 (Malamas)
offenbart werden, dessen Inhalte hierin durch Bezugnahme eingeschlossen
sind, die ARI-509,
ebenfalls bekannt als Minalrestat oder Spiro [Isochinolin-4(1H),3'-Pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-Tetron und Analoga
davon einschließen;
- b) 2-[(4-Brom-2-Fluorphenyl)methyl]-6-Fluor-(9Cl);
- c) den Verbindungen aus US-Patent
Nr. 4,439,617 , dessen Inhalte hierin durch Bezugnahme eingeschlossen
sind, die Tolrestat, ebenfalls bekannt als Glycin, N-[[6-Methoxy-5-(Trifluormethyl)-1-Naphthalenyl]thioxomethyl]-N-Methyl-(9Cl)
oder AY-27773 und Analoga davon einschließen;
- d) Sorbinil (Registernummer 68367-52-23) ebenfalls bekannt als
Spiro[4H-1-Benzopyran-4,4'-Imidazolin]-2',5'-Dion,6-Fluor-2,3-Dihydro-,
(4S)-(9Cl) oder CP 45634;
- e) Methosorbinil;
- f) Zopolrestat, das 1-Phthalazinessigsäure, 3,44-Dihydro-4-Oxo-3-[[5-(Trifluormethyl)-2-Benzothiazolyl]methyl]-(9Cl)
ist (Registernummer 110703-94-1);
- g) Epalrestat, das 3-Thiazolidinessigsäure, 5-[(2E)-2-Methyl-3-Phenyl-2-Propenyliden]-4-Oxo-2-Thioxo-(5Z)-(9Cl)
ist (Registernummer 82150-09-9);
- h) Zenarestat (Registernummer 112733-40-6) oder 3-[(4-Brom-2-Fluorphenyl)-methyl]-7-Chlor-3,4-Dihydro-2,4-Dioxo-1(2H)-Chinazolinessigsäure;
- i) Imirestat, ebenfalls bekannt als 2,7-Difluorspiro(9H-Fluoren-9,4'-Imidazolidin)-2',5'-Dion;
- j) Ponalrestat (Registernummer 72702-95-5), das 1-Phthalazinessigsäure, 3-[(4-Brom-2-Fluorphenyl)methyl]3,4-Dihydro-4-Oxo-(9Cl)
ist und ebenfalls als Stahl oder Statyl bekannt ist;
- k) ONO-2235, das 3-Thiazolidinessigsäure, 5-[(2E)-2-Methyl-3-Phenyl-2-Propenyliden-4-Oxo-2-Thioxo-, (5Z)-(9Cl)
ist;
- l) GP-1447, das {3-[(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl]-5-Methylphenylessigsäure ist};
- m) CT-112, das 5-(3-Ethoxy-4-Pentyloxyphenyl)-2,4-Thiazolidindion ist;
- n) BAL-ARI 8, das Glycin, N[(7-Fluor-9-Oxo-9H-Xanthen-2-yl)sulfonyl]-N-Methyl-)9Cl),
Registernummer 124066-40-6))
ist;
- o) AD-5467, das 2,3-Dihydro-2,8-bis(1-Methylethyl)-3-Thioxo-4H-1,4-Benzoxazin-4-Essigsäure oder
die Chloridsalzform (4H- 1,4-Benzoxazin-4-Essigsäure, 2,3-Dihydro-2,8-bis(1-Methylethyl)-3-Thioxo-(9Cl)
ist;
- p) ZD5522, das (3',5'-Dimethyl-4'-Nitromethylsulfonyl-2-(2-tolyl)acetanilid)
ist;
- q) 3,4-Dihydro-2,8-Diisopropyl-3-Thioxo-2H-1,4-Benzoxazin-4-Essigsäure;
- r) 1-[(3-Brom-2-Benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-Imidazolidindion
(M-16209),
- s) NZ-314, das 1-Imidazolidinessigsäure, 3-[(3-Nitrophenyl)methyl]-2,4,5-Trioxo-9(Cl)
(Registernummer 128043-99-2) ist,
- t) 1-Phthalazinessigsäure,
3,4-Dihydro-4-Oxo-3-[(5-Trifluormethyl)-2-Benzothiazolyl]-Methyl];
- u) M-79175, das Spiro[4H-1-Benzopyran-4,4'-Imidazolidin]-2', 5'-Dion;
6-Fluor-2,3-Dihydro-2-Methy]-, (2R, 4S)-(9Cl)
- v) SPR-210, das 2H-1,4-Benzothiazin-2-Essigsäure, 3,4-Dihydro-3-Oxo-4-[(4,5,7-Trifluor-2-Benzothiazolyl)methy]]-(9Cl) ist;
- w) Spiro[Pyrrolidin-3,6'(5'H)Pyrrolo[1,2,3- de][1,4]benzoxazin]-2,5,5'-Trion,8'-Chlor-2'-3'-Dihydro-(9Cl)(ebenfalls bekannt
als AND 138 oder 8-Chlor-2',3'-Dihydrospiro[Pyrolizin-3,6(5H)-Pyrrolo-[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin]2,5,5'-Trion);
- x) 6-Fluor-2,3-Dihydro-2',5'-Dioxo-(2S-cis)-Spiro[4H-1-Benzopyran-4,4'-Imidazolidin]-2-Carboxamid
(ebenfalls bekannt als SNK-860)
ein.
-
Unter
den bevorzugteren Aldosereduktase-Inhibitoren dieser Erfindung sind
Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat,
Zenarestat, Imirestat und Ponalrestat oder die pharmazeutisch annehmbaren
Salzformen davon.
-
Die
Alpha-Glukosidase-Inhibitoren, die für das Verfahren dieser Erfindung
nützlich
sind, schließen Miglitol
oder Acarbose oder die pharmazeutisch annehmbaren Salzformen davon
ein.
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Sulfonylharnstoffmittel,
die in dem Verfahren dieser Erfindung nützlich sind, schließen Glipizid,
Glyburid (Glibenclamid), Chlorpropamid, Tolbutamid, Tolazamid und
Glimepirid oder die pharmazeutisch annehmbaren Salzformen davon
ein.
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Vorzugsweise
wird besagtes ergänzendes
pharmazeutisch aktives Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus einen schnell wirkenden Insulin, einem mittelfristig wirkenden
Insulin und einem lang wirkenden Insulin, einer Kombination von
mittelfristig und schnell wirkenden Insulinen, Inalrestat, Tolrestat,
Sorbinil, Methosorbinil, Zopolrestat Epalrestat, Zenarestat, Imirestat,
Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209,
NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138 oder SNK-860, Miglitol, Acarbose,
Glipizid, Glyburid, Chlorpropamid, Tolbutamid, Tolazamid oder Glimepirid.
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
zusammen mit einem üblicherweise
verwendeten Adjuvans, Träger,
Verdünnungsmittel
oder Hilfsstoff in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten
davon gebracht werden, und können
in solcher Form als Feststoffe, wie zum Beispiel Tabletten oder gefüllte Kapseln,
oder Flüssigkeiten,
wie zum Beispiel Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, die damit gefüllt sind,
alle für
die orale Verwendung oder in Form steriler injizierbarer Lösungen für die parenterale
(einschließlich
subkutane) Verwendung, verwendet werden. Solche pharmazeutischen
Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können Inhaltsstoffe
in üblichen
Anteilen umfassen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen
oder Grundbestandteile, und solche Dosierungseinheiten können jede
geeignete wirksame Menge der aktiven Inhaltsstoffe enthalten, der
dem gewünschten
täglichen
Dosierungsbereich, der verwendet werden soll, entspricht.
-
Wenn
als Pharmazeutika verwendet, werden die Benzothiazolderivate dieser
Erfindung typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung
verabreicht. Solche Zusammensetzungen können auf einer Art und Weise,
die auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt ist, hergestellt werden
und umfassen mindestens eine aktive Verbindung. Im Allgemeinen werden
die Verbindungen dieser Erfindung in einer pharmazeutisch wirksamen
Menge verabreicht. Die Menge der Verbindung, die tatsächlich verabreicht
wird, wird typischerweise von einem Arzt im Lichte der relevanten
Umstände,
einschließlich
der zu behandelnden Erkrankung, dem gewählten Verabreichungsweg, der
tatsächlich
verabreichten Verbindung, dem Alter, dem Gewicht, dem Ansprechen
des einzelnen Patienten, dem Schweregrad der Symptome des Patienten
und Ähnlichem
bestimmt.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können über eine
Reihe von Wegen einschließlich
oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, intrathekal,
intraperitoneal und intranasal verabreicht werden. Abhängig von
dem gewünschten
Abgabeweg, werden die Verbindungen vorzugsweise entweder als injizierbare,
topische oder orale Zusammensetzungen formuliert. Die Zusammensetzungen
für die
orale Verabreichung können
die Form flüssiger
Bulklösungen
oder Suspensionen oder Bulkpulver annehmen. Häufiger werden die Zusammensetzungen
jedoch in Dosierungseinheiten vorgelegt, um die genaue Dosierung
zu erleichtern. Der Ausdruck "Dosierungseinheit" bezieht sich auf
physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosis für menschliche
Subjekte und andere Säugetiere
geeignet sind, wobei jede Einheit eine festgelegte Menge an aktivem
Material, für
die berechnet wurde, dass sie den gewünschten therapeutischen Effekt
erzielt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff
enthält.
Typische Formen von Dosierungseinheiten schließen vorgefüllte vorher abgemessene Ampullen
oder Spritzen der flüssigen
Zusammensetzungen oder, im Fall von festen Zusammensetzungen, Pillen,
Tabletten, Kapseln oder ähnliche
ein. In solchen Zusammensetzungen macht die Benzothiazolverbindung
gewöhnlich
einen geringer Anteil (von ungefähr
0,1 bis ungefähr
50 Gewichtsprozent oder vorzugsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent)
aus, wobei der Rest verschiedene Trägerstoffe und Verarbeitungshilfsstoffe
sind, die dabei helfen die gewünschte
Dosierungsform zu bilden.
-
Flüssige Formen,
die für
die orale Verabreichung geeignet sind, können einen geeigneten wässrigen oder
nicht wässrigen
Träger
mit Puffern, Suspensions- und Dispergierungsmitteln, Farbstoffen,
Aromastoffen und ähnlichen
einschließen.
Feste Formen können
zum Beispiel jeden der folgenden Inhaltsstoffe oder Verbindungen
einer ähnlichen
Art einschließen:
ein Bindemittel, wie zum Beispiel mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi
oder Gelatine; einen Hilfsstoff, wie zum Beispiel Stärke oder
Laktose; ein Trennmittel, wie zum Beispiel Alginsäure, Primogel
oder Maisstärke;
ein Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat; ein Schmiermittel,
wie zum Beispiel kolloidales Siliziumdioxid; ein Süßungsmittel,
wie zum Beispiel Saccharose oder Saccharin; oder ein Aromastoff,
wie zum Beispiel Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma.
-
Injizierbare
Zusammensetzungen basieren typischerweise auf injizierbarer steriler
Kochsalzlösung oder
phosphatgepufferter Kochsalzlösung
oder anderen injizierbaren Trägern,
die im Stand der Technik bekannt sind. Wie oben erwähnt, machen
die Benzothiazolderivate der Formel I in solchen Zusammensetzungen typscherweise
einen kleiner Bestandteil aus, häufig
im Bereich zwischen 0,05 bis 10 Gewichtsprozent, wobei der Rest
der injizierbare Träger
und ähnliches
ist.
-
Die
oben beschriebenen Bestandteile für oral verabreichbare oder
injizierbare Zusammensetzungen sind nur beispielhaft. Weitere Materialien
sowie Verarbeitungstechniken und ähnliches werden im Teil 5 von Remington's Pharmaceutical
Sciences, 20. Ausgabe, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania,
dass hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist, dargelegt.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
ebenfalls in Formen zur anhaltenden Freisetzungen oder Systemen
zur anhaltenden Freisetzung von Medikamenten verabreicht werden.
Eine Beschreibung von beispielhaften Materialien zur anhaltenden
Freisetzung kann ebenfalls in den eingeschlossenen Materialien in Remington's Pharmaceutical
Sciences gefunden werden.
-
Beispiel 1: Herstellung einer pharmazeutischen
Formulierung
-
Die
folgenden Formulierungsbeispiele veranschaulichen beispielhafte
pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
ohne darauf beschränkt
zu sein.
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Formulierung 1 – Tabletten
-
Eine
Benzothiazolverbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit
einem trockenen Gelatinebindemittel in einem ungefähren Gewichtsverhältnis von
1:2 gemischt. Eine geringe Menge an Magnesiumstearat wird als Gleitmittel
zugegeben. Die Mischung wird in einer Tablettenpresse zu 240–270 mg
Tabletten (80–90 mg
der aktiven Benzothiazolverbindung pro Tablette) verarbeitet.
-
Formulierung 2 – Kapseln
-
Eine
Benzothiazolverbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit
einem Stärkeverdünnungsmittel
in einem ungefähren
Gewichtsverhältnis
von 1:1 gemischt. Die Mischung wird in 250 mg Kapseln (125 mg der
aktiven Benzothiazolverbindung pro Kapsel) gefüllt.
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Formulierung 3 – Flüssigkeit
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Eine
Benzothiazolverbindung der Formel I (1250 mg), Saccharose (1,75
g) und Xanthangummi (4 mg) werden gemischt, durch ein Nr. 10 Mesh
US-Sieb gegeben und dann mit einer zuvor hergestellten Lösung von mikrokristalliner
Zellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (11:89, 50 mg) in Wasser
gemischt. Natriumbenzoat (10 mg), Aroma und Farbstoffe werden mit
Wasser verdünnt
und unter Rühren
zugegeben. Es wird dann ausreichend Wasser zugegeben, um ein Gesamtvolumen
von 5 ml zu erzeugen.
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Formulierung 4 – Tabletten
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Eine
Benzothiazolverbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit
einem trockenen Gelatinebindemittel in einem Gewichtsverhältnis von
ungefähr
1:2 gemischt. Es wird eine geringe Menge an Magnesiumstearat als
Gleitmittel zugegeben. Die Mischung wird in einer Tablettenpresse
zu 450–900
mg Tabletten (150–300
mg der aktiven Benzothiazolverbindung) verarbeitet.
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Formulierung 5 – Injektion
-
Eine
Benzothiazolverbindung der Formel I wird in einem gepufferten, sterilen,
injizierbaren, wässrigen Kochsalzmedium
bis zu einer Konzentration von ungefähr 5 mg/ml aufgelöst.
-
Beispiel 2: Biologischer Assay
-
In vivo Assay: Experimentelles Modell
von Typ II Diabetes (orale postprandiale Glykämie in db/db Mäusen)
-
Der
folgende Assay zielt auf das Bestimmen der antidiabetischen Wirkung
der Testverbindungen der Formel (I) in einem Model der postprandialen
Glukämie
in db/db Mäusen,
in vivo, ab
-
Der
Assay wurde wie folgt durchgeführt:
Eine
Gesamtzahl von 18 db/db Mäusen
(ungefähr
8–9 Wochen;
erhalten von IFACREDO, l'Arbreste,
Frankreich) wurde über
20 h fasten gelassen.
-
ES
wurden 3 Gruppen, jeweils aus 6 Tieren bestehen, gebildet:
- • Gruppe
1: Die Tiere erhielten (per os) eine Dosis von 10 mg/kg Trägerstoff.
- • Gruppe
2: Die Tiere erhielten (per os) eine Dosis von 50 mg/kg der Testverbindung
gemäß Formel
(I) verabreicht.
- • Gruppe
3: Die Tiere erhielten (per os) eine Dosis von 100 mg/kg der Testverbindung
gemäß Formel
(I) verabreicht.
-
Nach
der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) gelöst oder
suspendiert in Carboxymethylcellulose (0,5%), Tween 20 (0,25%) und
Wasser als Trägerstoff,
hatten die Tiere Zugang zu kommerziell erhältlicher Nahrung (D04, UAR,
Villemoisson/Orge, Frankreich) ad libitum. Der diabetische Zustand
der Mäuse
wurde durch das Bestimmen der Blutglukosekonzentration vor der Medikamentenverabreichung verifiziert. Die
Blutglukose- und Seruminsulinkonzentration wurden dann 4 h nach
der Medikamentenverabreichung bestimmt.
-
Die
Bestimmung der Blutglukosekonzentration wurde unter Verwendung eines
Glukometers (Precision Q. I. D., Medisense, Abbot, Referenz 212.62.31)
durchgeführt.
-
Die
Bestimmung der Insulinkonzentration wurde unter Verwendung eines
ELISA Kits (Crystal CHEM, Referenz INSK R020) durchgeführt.
-
Veränderungen
in der Blutglukose und dem Seruminsulin der medikamentenbehandelten
Mäuse wurden
als Prozentsatz der Kontrolle ausgedrückt (Gruppe 1: trägerstoff-behandelte
Mäuse).
-
Die
Behandlung (per os) der Tiere mit den Testverbindungen der Formel
(I) bei einer Dosierung von 50 mg/kg verringerte die Blutglukosekonzentration,
die durch Nahrungsmittelaufnahme induziert wurde, um ungefähr 20 bis
40% und die Blutinsulinkonzentration von ungefähr 20 bis 65% verglichen mit
den Tieren, die mit dem Trägerstoff
behandelt wurden (Gruppe 1).
-
Zum
Beispiel wurde bei Verwendung von 1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[4–(Morpholin-4-ylmethyl)Benzyl]oxy}-Pyrimidin-4-yl)acetonitril als
Testverbindung (100 mg/kg, p. o.) eine Abnahme der Blutglukosekonzentration
um 22% sowie eine Abnahme der Insulinkonzentration um 36% bestimmt
(verglichen zu den Tieren, die mit dem Trägerstoff behandelt wurden (Gruppe
1)).
-
Zum
Beispiel wurde bei Verwendung von 1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[2–(3-Pyridinyl)ethyl]amino}-4-Pyrimidinyl)acetonitril
als Testverbindung (100 mg/kg, p. o.) eine Abnahme der Blutglukosekonzentration
um 38% sowie eine Abnahme der Insulinkonzentration um 64% bestimmt
(verglichen zu den Tieren, die mit dem Trägerstoff behandelt wurden (Gruppe
1)).
-
Literaturliste
-
- 1. Reaven et al (American Journal of Medicine,
60, 80 (1976)
- 2. Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)
- 3. Diamanti-Kandarakis et al.; European Journal of Endocrinology
138, 269–274
(1998)
- 4. Andrea Dunaif (Endocrine Reviews 18(6), 774–800 (1997))
- 5. WO 01/47920
