MXPA02006242A - Derivados de benzazolo y su uso como moduladores de jnk. - Google Patents

Derivados de benzazolo y su uso como moduladores de jnk.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de benzazolo principalmente para uso como compuestos farmaceuticos activos, asi como a formulaciones farmaceuticas que contienen dichos derivados de benzazolo. Dichos derivados de benzazolo son moduladores eficaces del pasaje JNK y son particularmente inhibidores eficientes y selectivos de JNK2 y/o 3. La presente invencion se refiere ademas a derivados de benzazolo novedosos asi como tambien a metodos para la preparacion de los mismos. X es O o NR°, en donde R° es H o un alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido; G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido.

Description

DERIVADOS DE BENZAZOLO Y SU USO COMO MODULADORES DE JNK Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de benzazolo y sus tautómeros para uso como compuestos farmacéuticamente activos, asi . como formulaciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de benzazolo. En particular, la presente invención se refiere a derivados de benzazolo que exhiben una actividad sustancialmente modulatoria y notablemente inhibitoria del pasaje JNK (quinasa c-Jun-N-terminal) y que son por lo tanto particularmente útiles en el tratamiento de afecciones del sistema autoinmune y neuronal. la presente invención se refiere además a derivados de benzazolo novedosos así como también a métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención La apoptosis indica contorciones de complejo de la membrana y organellas de una célula cuando la misma sufre un proceso de muerte de célula programada. Durante este proceso, la célula activa un programa de suicidio intrínsico y sistemáticamente se destruye. Puede observarse la siguiente serie de eventos: KEF : 139790 La superficie celular comienza a ampollarse y expresa señales profagociticas . Toda la célula apoptótica se fragmenta luego en vesículas unidas a membrana que son rápida y prolijamente dispuestas por fagocitosis, de modo que existe un daño mínimo para el tejido circundante. La célula se separa luego de sus vecinas. El núcleo pasa también por una forma característica de cambios morfológicos cuando comete suicidio genético, la cromatina se condensa y específicamente se separa en fragmentos de ADN. La muerte celular neuronal juega un papel importante en asegurar que el sistema nervioso se desarrolle normalmente. Parece que la muerte de neuronas en desarrollo depende del tamaño del objetivo que las mismas enervan: células con menos socios sinápticos tienen más posibilidades de morir que aquellas que tienen múltiples sinapsis formadas. Esto puede reflejar un proceso que equilibra el número relativo de neuronas pre- y pos-sinápticas en el sistema nervioso en desarrollo. Aunque se presume que la muerte celular neuronal es apóptica, sólo recientemente las neuronas en cerebro de roedores en desarrollo han demostrado en forma conclusiva que sufren apoptosis según se clasifica por morfología y fragmentación de ADN. Como la muerte celular durante el desarrollo no es claramente un proceso patológico, tiene sentido que las células en realidad dejan de existir.
La muerte neuronal ocurre por medio de procesos apópticos o necróticos luego de un daño nervioso traumático o durante enfermedades neurodegenerativas. Surgen múltiples componentes como piezas claves que desempeñan un papel en impulsar la muerte celular programada. Entre los componentes que llevan a la apoptosis neuronal se encuentran los miembros de SAPK/JNK que son una subfamilia de quinasa MAP (MAPKs) . MAPKs (proteina-quinasas activadas por mitógenos) son quinasas de serina/treonina que se activan por fosforilación dual en residuos de treonina y tirosina. En células de mamíferos, existen por lo menos tres pasajes separados pero paralelos que transfieren información generada por estímulos extra celulares a las MAPK. Estos pasajes consisten en cascadas de quinasas que llevan a la activación de ERKs (quinasas reguladas extracelulares) , JNKs (quinasas c-Jun-N-terminales) , y las quinasa p38/CSBP. Mientras que ambos pasajes de JNK y p38 se encuentran comprendidos en sostener señales extramoleculares de tipo tensión (stress-type) , el pasaje de ERK es principalmente responsable de transducir señales mitogénicas/de diferenciación al núcleo celular . Las cascadas SAPL representa una sub-familia de la familia de quinasa de proteína activadora de mitógeno, que se activan mediante diferentes estímulos externos que incluyen daño de ADN luego de irradiación UV, TNF-a, IL-?ß, ceramida, tensión celular, y especies de oxigeno reactivo y tienen distintas especificidades de sustrato. La transducción de señal via MKK$/JNK o MKK4/p38 produce la fosforilación de factores de transcripción inducibles, c-Jun y ATF2, que luego actúan como homodimeros o heterodimeros para iniciar transcripción de efectores de corriente descendente (downstream effectors) . c-Jun es un proteina que forma homodimeros y heterodimeros (con por ejemplo, c-Fos) para producir , el complejo transactivante AP-1 que es necesario para la activación de muchos genes (por ejemplo Metaloproteinasas de matriz) comprendidos en la respuesta inflamatoria. Las JNK fueron descubiertas cuando se encontró que diversos estímulos diferentes tales como los rayos UV y la fosforilación estimulada por TNF-a de C-Jun en residuos de serina específicos en la N-terminal de la proteína. En una publicación reciente de Xie X y otros, {Structure 1998, 6 (8); 983-991), se ha sugerido que la activación de pasajes de transducción de señal activada por tensión se requiere para la apoptosis neuronal inducida por retracción de NGF en PC-12 de ratas y células neuronales simpáticas (SCG) de ganglios cervicales superiores. La inhibición de quinasas específicas, a saber quinasa MAP, quinasa 3 (MKK3) y quinasas MAP quinasa 4 (MKK4), o c-Jun (parte de la cascada de MKK-4), puede ser suficiente para bloquear la apoptosis (ver también Kumagae Y otros, en Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67(1), 10-17 y Yame DD y otros en Nature, 1997 , 389 (6653); 865-870). Dentro de algunas horas de privación de NGF en neuronas SCG, c-Jun se vuelve altamente fosforilada y aumenta los niveles de proteina. En forma similar, en las células de PC-12 ratas privadas de NGF, JNK y p38 sufren activación sostenida mientras que se inhiben las ERK. De acuerdo con esto los ratones KO JNK3 son resistentes a la apoptosis inducida por excitotoxicidad en hipocampo y más significativamente los mismos exhiben ataques tipo epilépticos altamente reducidos en respuesta a la excitotoxicidad según se compara con animales normales (Nature, 1997, 389, 865-870) . Más recientemente, se ha informado que el pasaje de señalización de JNK se encuentra implicado en proliferación celular y podría desempeñar un importante papel en enfermedades autoinmunes {Immunity, 1998, 9, 575-585, Current Biology, 1999, 3, 116-125) que son mediadas por activación y proliferación de células T. Las células T de ayuda (Th CD4+ puras (precursoras) reconocen complejos MHC-péptidos específicos en células que presentan antígenos (APC) vía el complejo receptor de células T (TCR) . Además de la señal mediada por TCT, se provee una señal coestimulatoria por lo menos parcialmente mediante ligación de CD28 expresado en células T con proteínas B7 en APC. La combinación de estas dos señales induce a la expresión clonal de células T. Luego de 4-5 dias de proliferación, el precursor de células T CD4+ distingue entre células Th efectoras que median la función del sistema inmune. Durante el proceso de diferenciación, se produce la reprogramación sustancial de expresión de genes. Se han definido dos subgrupos de células Th efectoras sobre la base de sus diferentes formas de secreción de citoquina y sus efectos inmunomodulatorios . Las células TH1 producen IFN y LT (TNF-ß) , que son necesarios para las reacciones inflamatorias mediadas por células; las células Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, que median activación y diferenciación de células B. Estas células juegan un papel central en la respuesta inmune. El pasaje de quinasa MAP JNK es inducido en Thl pero no en células efectoras Th2 ante estimulación antigena. Además, la diferenciación de células CD4+ precursoras en células Thl y Th2 efectoras se deteriora en ratones con deficiencia de JNK2. Por lo tanto, recientemente se ha descubierto que el pasaje de quinasa JNK desempeña un papel importante en el equilibrio de respuesta inmune de Thl y Th2 a través de JNK2. Con el objeto de inhibir el pasaje de quinasa JNK, WO/9849188 revela el uso de un polipéptido humano, es decir, proteina 1 interactiva de JNK (JIP-1) , que es un producto biológico y que también ha sido ensayado para superar los desórdenes asociados con apoptesis. Aunque se ha confirmado que dichos polipéptidos humanos tienen un efecto inhibitorio en el pasaje de quinasa JNK, una completa variedad de desventajas se asocian con el uso de los mismos: La preparación de péptidos o proteínas puede ser costosa . - Los péptidos o proteínas pueden exhibir una pobre penetración de membrana y no pueden cruzar la membrana cerebral. La administración oral de péptidos o proteínas puede no ser disponibles debido a la descomposición a través de hidrólisis mediante el medio ácido del estómago. Los péptidos o proteínas pueden causar una respuesta autoinmune. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proveer moléculas relativamente pequeñas que evitan esencialmente la totalidad de las desventajas que resultan del uso de bio-péptidos o bio-proteínas , los que sin embargo son adecuados para el tratamiento de una variedad de enfermedades, particularmente de afecciones asociadas con el sistema neuronal o autoinmune. En forma particular fue un objeto de presente invención el proveer compuesto químicos de moléculas relativamente pequeñas que son capaces de modular, preferentemente reducir o inhibir el pasaje de JNK (quinasa Jun) , de modo que se encuentre disponible como un método conveniente para tratar un huésped de enfermedades. Además, es un objeto de la presente invención proveer métodos para preparar dichos compuestos químicos de moléculas pequeñas. Es además un objeto de la presente invención proveer una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de un huésped de enfermedades. Finalmente, es un objeto de la presente invención proveer un método para tratar enfermedades que son causadas por desórdenes del sistema autoinmune y/o neuronal .
Descripción de la invención Los objetos antes mencionados se han cumplido de acuerdo con las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferidas se definen dentro de las reivindicaciones subordinadas que se incorporan a la presente . A continuación se proveen las definiciones de las diversas partes químicas que forman los compuestos de acuerdo con la invención y que están destinadas a aplicarse en forma uniforme en la totalidad de la memoria descriptiva y reivindicaciones a menos que se establezca una definición más amplia en forma expresa. "alquilo Ci-C6" . se refiere a grupos alquilo monovalentes que poseen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-bitilon, n-hexilo y lo similar. "Arilo" se refiere a un grupo carbocilico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que posee un anillo único (por ejemplo Fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo Naftilo) . Arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y lo similar. "Arilo alquilo-Ci-Ce" se refiere a grupos alquilo-C1C.6 que poseen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenentilo y lo similar. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático de anillo-fundido triciclico o biciclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen opcionalmente piridilo sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-triazinilo, 1 , 2 , 3-triazinilo, benzofurilo, [2, 3-dihidro] benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[l,2-ajpiridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4—bjpiridilo, pirido [ 3, 2-b] piridilo, pirido [4, 3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7, 8-tetra-hidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo . "heteroarilo alquilo Cx-Ce" se refiere a grupos alquilo Ci-C6 que poseen un sustituyente heteroarilo, que incluyen 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2- ( lH-indol-3-ilo) etilo y lo similar. "Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que preferentemente poseen de 2 a 6 átomos de carbono y que poseen por lo menos 1 o 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos de alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2) , ?-2-propenil (alilo, -CH2CH=CH2) y lo similar. "Alquinilo" se refiere a grupos alquinilos que preferentemente poseen de 2 a 6 átomos de carbono y que poseen por lo menos 1-2 sitios de insaturación de alquinilo. Los grupos de alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH) , propargilo (-CH2C=CH) , y lo similar. "Acilo" se refiere al grupo -C (O) R en donde R incluye "aralquilo Ci-C6) , "arilo", "heteroarilo", "arilo alquilo Ci-Ce" o heteroarilo alquilo CI-CÉ" .
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R en donde R incluye "alquilo Ci-C6", "arilo", "heteroarilo", "arilo Ci-C6-alquilo" o "heteroarilo alquilo Ci-C6". "Alcoxi" se refiere al grupo 0-R donde R incluye "alquilo Ci-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilo Cx-Ce-alquilo" o "heteroarilo alquilo Ci-Cg". Los grupos alcoxi preferidos incluyen por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similar. A\Alcoxicarbinilo" se refiere al grupo -C((0)OR en donde R incluye "alquilo Ci-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilo alquilo Ci-C6" o "heteroarilo alquilo-Ci-C6" . "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -NR(CO)R' en donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo -C1-C6" O arilo o heteroarilo o arilo alquilo-Ci-C6 o heteroarilo alquilo-Ci-Ce- "Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Sulfonilo" se refiere al grupo -SO2-R en donde R es seleccionado entre H, arilo, heteroarilo, alquilo i-Ce, alquilo-Ci-Cfi sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO2-CF3, arilo alquilo-Ci-C6 o heteroarilo alquilo-Ci-C6. ^Sulfoxi" se refiere a un grupo -S (O) R en donde R es seleccionado entre H, alquilo C1-C6, alquilo Ci-C6 sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF3, arilo, heteroarilo, arilo alquilo C1-C6 o heteroarilo alquilo- Ci-C6.
"Tioalcoxi" se refiere a grupos -S-R en donde R Incluye alquilo Ci-C6 o arilo o heteroarilo o arilo alquilo-Ci-Cfi o. heteroarilo alquilo Ci-C6. Los grupos tioalcoxi preferidos incluyen tiometoxi, tioetoxi y lo similar. "sustituido o no sustituido", a menos que se limiten de otro modo por la definición del sustituyente individual, los grupos antes indicados como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo, etc. puede estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por alquilo C1-C6, arilo alquilo- Ci-C6, heteroarilo alquilo Ci_-C6, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6, grupos amino primario, secundario o terciario o partes de amoniaco cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y lo similar. Alternativamente, esta sustitución podria también comprender situaciones en donde los sustituyentes vecinos han sufrido cierre de anillo, notablemente cuando se trata de sustituyentes funcionales cercanos, de este modo formando, por ejemplo láctanos, lactonas, anhídridos cíclicos, y también acétales, tioacetales, aminales formados por cierre de anillo, por ejemplo en un esfuerzo por obtener un grupo protector .
"Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos antes mencionados de la fórmula I que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de tales sales incluyen, sin limitarse a ello, sales de adición ácidas formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, Ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y lo similar), y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácidos acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido sulfónico de naftaleno, ácido disulfónico de naftaleno, y ácido poligalacturónicol Dichos compuestos pueden también ser administrados como sales cuaternarias farmacéuticas aceptables conocidos por los expertos en el arte, que específicamente incluyen la sal de amonio cuaternaria de la fórmula -NR, R' , R" , Z en donde R, R' , R" es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un contraión, que incluye cloro, bromo, yodo, -O-alquilo, toluenos'ulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, _ succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinnamoato, mandeloato y acetato de difenilo) . Las sales de adición a base de muestras incluyen aquellas derivada de sodio, potasio, amonio e hidróxido de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que con la administración al recipiente, es capaz de proveer directa o indirectamente, la actividad relevada en la presente. "Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis esencialmente enantiomérica o una síntesis que comprende un paso enantioselectivo, por el cual se produce un excedente de un enantiómero en el orden de por lo menos alrededor del 52% ee . En ausencia de una síntesis enantiomérica, generalmente se obtienen productos racémicos que sin embargo poseen la actividad inventiva descrita como de inhibidores que quinasas Jun . Se ha encontrado ahora que los derivados de benzazolo de acuerdo con la fórmula I. son agentes activos farmacéuticamente adecuados, mediante modulación, en particular mediante inhibición de la acción de las JNK, particularmente de JNK 2 y/o 3. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son los de la fórmula I: En los compuestos de acuerdo con la fórmula I X es O, S o NR°, en donde R° es H o un alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido. X = S es mayormente preferido. G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido o fusionado. R1 es seleccionando entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, tioalcoxi C3.-C6. no sustituido o sustituido, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, alc'oxicarbonilo C1-C6 no sustituido o. sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, hidrazidas no sustituidas o sustituidas. Los sustituyentes R1 mayormente preferidos son grupos halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6. R2 es seleccionado entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo Ci-Ce no sustituido o sustituido, alquenilo 2- 5 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo-alquilo- Cx-C6 no sustituido o sustituido, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, heteroarilo-alquilo-Ci-C6 no sustituido o sustituido, -C (O) -O R3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3 R3', -(S02)R3, con lo cual R3 y R3' son independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci~C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, aril alquilo- Ci-C6 no sustituido o sustituido, heteroarilo alquilo-Ci-Cg no sustituido sustituido. La presente invención incluye también tautómeros, sus isómeros geométricos, las formas activas, enantiómeros, diastereómeros de compuestos de acuerdo con la fórmula I, así como también los racematos y también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados activos de benzazolo de fórmula I . Los sustituyentes R2 preferidos son hidrógeno, alquilo Ci-C6 no sustituido o sustituido, alquilarilo i~ e no sustituido o sustituido o grupo alquilheteroarilo C1-C6, -C(0)-R3, -C(0)-NR3 R3' , -(S02)R3, con lo cual R3 y R3' son tal como se, definen anteriormente. Los sustituyentes R3 más preferidos son hidrógeno y grupos alquilo Ci-Ce, con lo cual R2 = H constituyente la realización mayormente preferida.
Preferentemente R3 y R3' son hidrógeno, alquilo Ci-Ce, arilo, heteroarilo, arilo alquilo Ci-C6, heteroarilo alquilo C1-C6. R3 y R3' es hidrógeno o alquilo Ci-C6 en forma mayormente preferida. Los tautómeros mencionados en la presente son solamente aquellos en donde R2 y/o R° son hidrógeno y que exhiben la fórmula II, más específicamente la fórmula lia y Ilb. Dichos tautómeros sufren transformación en solución y un equilibrio entre los benzazolos de fórmula la y Ib se establece con los de la fórmula lia y Iib.
Ib Ilb Dichos tautómeros se encuentran comprendidos por la presente solicitud. Básicamente, la totalidad de los sustituyentes arilo o heteroarilo antes mencionados podrían opcionalmente ser sustituidos por lo menos uno de los grupos seleccionados entre alquilo Ci-C6 no sustituido o sustituido, tal como trihalometilo, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, acetoxi, alquenilo 2- e sustituido o no sustituido, alquinilo 2-Ce sustituido o no sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, arilo, carboxilo, ciano halógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tioalcoxi Ci-C6. Preferentemente dichos grupos arilo o heteroarilo son sustituidos por halógeno, hidróxi, nitro, sulfonilo, por ejemplo Un grupo trifluorometilsulfonilo . Los derivados de benzazolo particularmente preferidos son aquellos en donde G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido que se unen al seaffoíd de acetato de benzazolo por via la posición 4 en donde L es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi Ci-C6 no sustituido o sustituido, tioalcoxi Ci-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, amino- ( C1-C10) alquilo, arilo-alquilo-Ci-C6 amino-sustituido o no sustituido, heteroarilo-alquilo (Ci-C6) amino-no sustituido o sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros sustituidos o no sustituido, que opcionalmente contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado entre N, 0, S y grupos hidrazida no sustituido o sustituido. Los derivados de benzazolo particularmente preferidos son aquellos en donde L es un grupo alquilo- ( Ci~ Ce) sustituido o no sustituido. Los derivados de benzazolo particularmente preferidos son aquellos en donde L es un grupo -N(Ra, Rb) o -0 Ra, con Ra y Rb cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por H, alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, arilo-aquilo Ci-Ce no sustituido o sustituido, heteroarilo, alquilo Ci~C6 no sustituido o sustituido, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo saturado o insaturado de 4-8 miembros y no sustituido o sustituido.
Conforme a una realización particularmente preferida de acuerdo con la fórmula I, L se selecciona entre -O~?Op-R.* —N/~NOn-R,5 -O/~NNn—R. ~N/~HN"—R, (a) (b) (c) (d) (e) (O en donde n es 1 a 10 , preferentemente " 1 a 6, mientras que X es preferentemente S, R1 es H y R2 es H. R5 y R5' son independientemente seleccionados entre si a partir del grupo formado por H, alquilo Ci-Cio sustituido o no sustituido, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, arilo-alquilo-Ci-C6 sustituido o no sustituido y heteroarilo-alquilo-Ci-C6 sustituido o no sustituido. En forma mayormente preferida R5' es un imidazolilo no sustituido o no sustituido . Los derivados de benzazolo más preferidos de acuerdo con la fórmula I son acetonitrilo benzotiazolo de la fórmula Ib y/o sus tautómeros de fórmula Iib (Ib) fllb) En donde X es S, R1 es H o alquilo Ci-C6 Y R2 es H, mientras que G es un grupo pirimidinilo de la fórmula En donde L es (e) o ' (0 en donde n es o, 1 o 2 y R5 es un arilo o heteroarilo, en particular fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido. Los ejemplo específicos de compuestos de la fórmula I incluyen 1, 3-benzotiazol-2-il (2-cloro-4-pirimidinil ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2, 6-dimetoxi-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-cloro-6-metil-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (metilsulfanil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{ 6-cloro-5-nitro-4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (hidroxi-4—4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-fenil-4-quinazolinil ) acetonitrilo (2-cloropirimidin-4-il) [5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-il] acetonitrilo (2E) - (2-cloro-4-pirimidinil) (3-metil-l, 3-benzotiazol-2- (3H) -ilideno) etanonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- ( lH-imidazol-5-il) etil] amino } -4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 1-piperazinil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-benzil-l-piperidinil) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-metil-l-piperazinil) -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 4-morpholinil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (metilamino) -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{4- [2- (4-morpholinil) etil] -1-piperazinil } -4-pirimidinil) -acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il {2- [4- (benciloxi) -1-piperidinil] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-hidroxi-l-piperidinil) -4-pirimidinil ] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-hidrazino-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- (dimetilamino) etil] amino } -4-pirimidinil] cetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (dimetilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-metoxietil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il {2- [ (2-hidroxietil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (propilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- ( lH-imidazol-l-il) propil] amino}-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 1-pirrolidinil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-fenilotil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (2-piridinil ) etil] amino}-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il {2- [ (2-Piridinilmetil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [4- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-il) -1-piperidinil] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [4- (2-pirazinil) -l-piperazinil] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil ] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( 3-piridinil ) etil] amino}-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (5-bromo-2-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-4-pirimidinil) -acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-morpholin-4-iletil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-{ 3- [ (trifluorometil) sulfonil] anilino}piperidin-l-il) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] amino}pirimidin-4-il) -acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{metil [3- (metilamino) propil] amino} pirimidin-4-il ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] amino }pirimidin-4-il) -acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( 3-morpholin-4-ilpropil ) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (lH-indol-3-il) etil] amino } pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- (4-hidroxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo tert-butil ( { 4- [1, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il } amino) acetato {2- [ (3-aminopropil) amino] pirimidin-4-il } (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo {2- [ (2-aminoetil) amino] pirimidin-4-il } (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- (dimetilamino) propil] amino } pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il {2- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (benzilamino) pirimidin-4-il] acetonitrilo isopropil 3- ( {4- [1, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il } amino) propanoato 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( 3-hidroxipropil ) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (piridin-3-ilmetil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo (2-aminopirimidin-4-il) (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo tert-butil 4-[2-({4-[l, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il } amino) -etil] fenilcarbamato (2-{ [2- (4-aminofenil) etil] amino }pirimidin-4-il) (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-metoxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (2-fluorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( {2- [3- (trifluorometil) fenil] etil} amino) irimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-hidroxi-2-fenilotil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (2-{ [3- (trifluorometil) piridin-2-il] amino } etil) amino] -pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-clorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3, 4-diclorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- (4-metoxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- (4-metilfenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( 3-fluorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( 4-fenoxifenil ) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (2-fenoxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-bromofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( 4-fluorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (2- [1, 1' -bifenil] -4-iletil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2- { 4- [hidroxi (oxido) amino] fenil } etil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (1H-1, 2, -triazol-l-il) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [3- ( lH-pirazoi-l-il) propil] amino } pirimidin-4-il) acetonitrilo 4-[2-({4-[l, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il } amino) etil] benzeno-sulfonamida { 2- [ (2-piridin-3-ilet.il) amino] pirimidin-4-il } [5-(trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (lH-tetrazol-5-ilmetil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (benciloxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( 4-piridin-3-ilbenzil) oxi] pirimidin-4-il} acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (piridin-4-ilmetoxi ) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (piridin-2-ilmetoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (3-piridin-2-ilpropoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (4-metoxibenzil) oxi] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (piridin-3-ilmetoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [2- (4-metoxifenil) etoxi] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ([1,1' -bifenil] -3-ilmetoxi ) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( 3, 4 , 5-trimetoxibenzil) oxi] pirimidin-4-il} acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (3, 4-diclorobenzil) oxi] pirimidin-4-iljacetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( { 3- [ (dimetilamino) metil] bencil } oxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( l-oxidopiridin-3-il ) metoxi ] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [4- (morpholin-4-ilmetil) bencil] oxi} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il {2- [ (4-piridin-2-ilbezil) oxi] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [4- (piperidin-l-ilmetil) bencil] oxi } pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-metoxifenoxi ) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 4-butoxifenoxi ) pirimidin-4-il] acetonitrilo { 2- [4- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) fenoxi] pirimidin-4-il } (1,3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo [2- (4-metoxifenoxi) pirimidin-4-il] [5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (pirimidin-4-il) acetonitrilo N-[2-({4-[l, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il}amino) etil] -4-clorobenzamida 1, 3-benzotiazol-2-il (2-metoxi-4-pirimidinil) acetonitrilo De este modo, los compuestos mayormente preferidos son aquellos que son seleccionados entre el grupo formado por: 1, 3-benzotiazol-2-il (2-cloro-4-pirimidinil ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (metilsulfanil) -4-pirimidinil ] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (lH-imidazol-5-il) etil] amino } -4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (metilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [ (2-hidroxietil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (benciloxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-metoxifenoxi) pirimidin-4-il ] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-metoxi-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-piridinil) etil] amino}-4-pirimidinil) acetonitrilo . Un total de 12 compuestos incluidos en las fórmulas I y II han sido revelados en un catálogo de la compañía Maybridge pie. En tres de dichos compuestos X es S, R1 y R2 es H y G es En otros tres compuestos de aybridge, X es NH, R1 y R2 son H, G es cualquiera de los siguientes pirimidinos: Finalmente, en seis compuestos Maybridge, X es N-CH3, R1 y R2 son H y G es cualquiera de los siguientes pirimidinos : Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de los derivados de benzazolo de acuerdo con la fórmula I para la preparación de las composiciones farmacéuticas para la modulación - notablemente de la inhibición- de desórdenes asociados con el pasaje J K, en particular de desórdenes neuronales y/o desórdenes del sistema inmune asi como también de dichas composiciones farmacéuticas. Los pasajes JNK preferidos son aquellos que comprenden JNK2 y JNK3. Según se indica anteriormente, los compuestos de la fórmula I son adecuados para uso como un medicamento. Por lo tanto, en la presente se informa que los compuestos de la fórmula I y sus tautómeros son adecuados para uso en el tratamiento de una completa variedad de enfermedades. Dichas enfermedades incluyen desórdenes del sistema autoinmune y sistema neuronal de mamiferos, principalmente humanos. En forma más especifica, los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en forma asilado o en la forma de una composición farmacéutica, son útiles para la modulación del pasaje de JNK, en forma más especifica, para el tratamiento o prevención de desórdenes con expresión o activada anormal de JNK, principalmente JNK2 y/o 3. Dicha expresión o actividad anormal de JNK podría ser impulsada por numerosos estímulos (por ejemplo, choque séptico, tensión, tensión oxidativa, citoquinas) y podría llevar a apoptosis fuera del control o enfermedades autoinmunes que frecuentemente se encuentran comprendidas en los desórdenes o enfermedades que se enumeran más adelante. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula I podrían utilizarse para el tratamiento de desórdenes por pasajes de modulación de JNK. Dicha modulación del pasaje JNK podría comprender su activación, pero preferentemente, comprende la inhibición de los pasajes de JNK, principalmente de JNK2 y/o 3. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I podrían emplearse en forma aislado o en combinación con otros agentes farmacéuticos. En forma específica, los compuestos de acuerdo con la fórmula I son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con el sistema inmune y/o neuronal o estado patológicos en donde la inhibición de JNK2 y/o JNK3 desempeña un papel tal como epilepsia, enfermedades neurodegerativas, que incluyen, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades retínales, daño de médula espinal, trauma de cabeza, enfermedades autoinmunes que incluyen esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) , artritis reumática, asma, choque séptico, rechazo de transplante, cánceres incluyendo de mamas, colorectal, pancreático y enfermedades cardiovasculares que incluyen ataque cerebral, isquemia cerebral, arteriesclerosis, infarto de miocardio, daño de repercusión miocordial. En forma bastante sorprendente resultó que los compuestos de acuerdo con la fórmula I muestran una actividad considerable como inhibidores de JNK2 y/o 3. De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de acuerdo con la invención son esencialmente inactivos en vista de otros 2 quinasas MAP, es decir p38 y/o ERK2, que pertenecen incidentalmente a la misma familia que JNK2 y 3. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención ofrecen la posibilidad de selectivamente modular el pasaje de J K y en particularmente asociarse con desórdenes relacionados con los pasajes de JNK, mientras permanecen esencialmente inactivos con respecto a otros objetivos como dichas p38 y ERK2, de modo que podrían en realidad ser visualizados como inhibidores selectivos. Esto es de considerable importancia, ya que estas enzimas relacionadas están generalmente implicadas en diferentes desórdenes, de modo que para el tratamiento de un desorden distintivo, es conveniente emplear un medicamento selectivo correspondiente. Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar los derivados de benzotiazolo novedoso de acuerdo con la fórmula I. Un acceso sintético general a los compuestos de acuerdo con la fórmula I es el siguiente : 111 IV El compuesto intermediario IV podría transformarse en la siguiente forma: El material de partida III se hace por lo tanto reaccionar con un compuesto electrofilico G-Y, con lo cual Y es un grupo saliente adecuado. La elección de Y, Y', el método de reacción, las condiciones de reacción, solventes, catalizadores dependerá de - la naturaleza de G y se seleccionan en forma adecuada de acuerdo con el conocimiento de un experto en el arte. Dicho método también comprende cualquier modificación de G siguiendo la condensación de G-Y con el compuesto III. Los compuestos preferidos de la fórmula I y II son aquellos en donde G es un grupo pirimidinilo que posee la fórmula En donde L es tal como se describe anteriormente. Dichos compuestos son preferentemente obtenidos de acuerdo con los esquemas de reacción I-III: Esquema de Reacción ?? Los derivados de benzotiazolo pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), pueden utilizarse también otras condiciones experimentases a menos que se establezca de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares solventes utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en el arte mediante procedimientos de optimización de rutina. En los esquemas de reacción antes mencionados I a I, R1 y R2 y X son tal como se describen anteriormente. En el esquema de reacción I, los compuestos de la fórmula III pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula IV mediante el tratamiento de los compuestos de partida con un base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y lo similar en una atmósfera inerte anhídrida en solventes polares, tal como DMF o THF a una temperatura del orden de alrededor de -78°C a 25°C (Chabaka L. . y otros, Pol. J.
Chem, 1994, 1317-1326) durante alrededor de una hora luego de la adición en forma de goteo de derivados de primidinilo halogenado no sustituido o sustituido de la fórmula V tal como se describe anteriormente en solventes tales como DMF o THF y luego gradualmente calentar la mezcla a una temperatura del orden de 25 °C a 70 °C durante alrededor de 1 a 18 horas para obtener los compuestos de la fórmula IV. Los benzazolos de la fórmula III son comercialmente disponibles, tal como Maybridge Chemical Co. Ltd. o pueden prepararse a partir de compuestos comercialmente disponibles mediante procedimientos convencionales, en donde R y X son tal como se definen anteriormente y son preferentemente y en forma respectiva H y S Heteroarilo halogenado no sustituido o sustituido de fórmula V es también comercialmente disponible, tal como de Aldrich, Fluka, Sigma y lo similar o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos convencionales. Los heteroarilos halogenados preferidos como material de partida incluyen 2 , 4-dicloropirimidino, 2- cloropiridino y lo similar. En el esquema de reacción II, los compuestos de la fórmula VI, en donde R1, R2 y X son tal como se definen anteriormente pueden convertirse en los compuestos de la fórmula I" mediante tratamiento con grupos del tipo L, en donde L es tal como se describe anteriormente. En forma más proferida, L es una amina, un alcohol o un tioalcohol definido tal como se describe anteriormente. La reacción se realiza en solución en solventes tales como DMF, N P, DMSO o alcoholes, por ejemplo EtOH, MeOH, o iPrOH, más preferentemente en EtOH, en presencia de una base orgánica tal como Et2N, DIPEA o lo similar, más preferentemente Et3N, a una temperatura en el orden de 25 a 80°C. En un método preferido, los compuestos de partida se calientan a 70 °C en solución en EtOH en presencia de Et3N.
Las aminas con comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en el arte. Las amina proferidas como materiales de partida incluyen metilamina, N, N-dimetilaminoetilamina, histamina de morfolina y lo similar. Los alcoholes o tioalcoholes son comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en el arte. Los alcoholes preferidos o tioalcoholes como materiales de partida incluyen MeOH, MeSH y lo similar. En el esquema de reacción II, los compuestos de la fórmula I' en donde R2 es hidrógeno y R1 y X son tal como se describen anteriormente, preferentemente H y S pueden convertirse a los compuestos de la fórmula "en donde R2 es diferente de hidrógeno mediante el tratamiento del compuesto de partida con electrofilos Y'-R2 tal como haluros de bencilo o alquilo y cloruros de acilo a una temperatura del orden de 25 °C a 80 °C en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio y lo similar en un solvente tal como DMSO, DMF, acetona y lo similar en una atmósfera inerte anhídrida. En un método preferido, los compuestos de partida se agitan a 25 °C en solución en DMSO en presencia de carbonato de potasio.
Los electrofilos son comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos convencionales conocidos por experto en el arte. Los electrofilos preferidos como materiales de partida incluyen yoduro de metilo o cloruro de acetilo. Si los métodos sintéticos generales antes mencionados no son aplicables para la obtención de compuestos de la fórmula I, deberían utilizarse los métodos adecuados de preparación conocidos por un experto en el arte. ün aspecto final de la presente invención se refiere - al uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula I para la modulación del pasaje de JNK, el uso de dichos compuestos para la preparación de composiciones farmacéuticas para la modulación de pasaje de JNK así como también las formulaciones que contienen los compuestos activos de acuerdo con la fórmula I. Se considera que NJN se encuentra comprendida en numerosas enfermedades. Por lo tanto, modulando el nivel de JNK, notablemente JNK2 y/o JNK3 proveen una variedad de aplicaciones terapéuticas, que incluyen epilepsia, enfermedades neurodegenerativas que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades retínales, daño de médula espinal, trauma de cabeza, enfermedades autoinmunes que incluyen esclerosis múltiples, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) , artritis reumática, asma, choque séptico, rechazo de transplante, cánceres incluyendo de mamas, colorectal, pancreático y enfermedades cardiovasculares que incluyen ataque cerebral, isquemia cerebral, arteriosclerosis , infarto de miocardio, daño de repercusión miocardial. Tal como se utiliza en la presente "tratar" se refiere a inhibir o detener el desarrollo de una enfermedad o estado y/o producir la reducción, remisión o regresión de los síntomas de una enfermedad, afección o condición. Aquellos expertos en el arte entenderán que diversas metodología y ensayos pueden utilizarse para determinar el. desarrollo de una enfermedad o afección, y de modo similar, diversas metodologías y ensayos pueden utilizarse para determinar la reducción, remisión o regresión de los síntomas de una enfermedad, desorden o afección. Tal como se utiliza en la presente, el término "prevención de enfermedades mediadas por JNK" se refiere a impedir que se produzca una enfermedad, desorden o estado en un individuo que puede estar en riesgo para la enfermedad, pero que aún no ha presentado síntomas de la misma. Los expertos en el arte entenderán que pueden utilizarse una variedad de métodos para determinar que in individuo se encuentra en riesgo de una enfermedad y que si un individuo está en riesgo de contraer dicha enfermedad dependerá de una variedad de factores conocidos por los expertos en el arte, incluyendo la constitución genética del paciente, edad, peso corporal, sexo, dieta, salud física y mental en general, ocupación, exposición a condiciones del medio y lo similar, del individuo. Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los derivados de benzazolo de la presente invención son generalmente administrados en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable se encuentran por lo tanto también dentro del alcance de la presente invención. Un experto en el arte conoce una variedad de dichos compuestos de vehículos, diluyentes o excipientes adecuados para formular una composición farmacéutica. Asimismo, la presente invención provee compuestos para uso como un medicamento. En particular, la invención provee los compuestos de la fórmula I para uso como inhibidor de JNK, principalmente ara JNK2 y JNK3, para el tratamiento de-desórdenes del sistema inmune y el neuronal en mamíferos, principalmente de humanos, ya sea en forma aislada o en combinación con otros medicamentos. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleados en forma convencional, pueden ser colocados en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis de unidad de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse como sólidos, tal como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas como los mismos, todos para uso oral, o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo uso subcutáneo) . Dichas composiciones farmacéuticas y formas de unidad de dosis de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, como o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de unidad de dosis pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el orden de dosis diaria pretendido a ser empleado. Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los derivados de benzazolo de esta invención son generalmente administrados en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse en una forma bien conocida en el arte farmacéutico y comprende por lo menos un compuesto activo. En general, los compuestos de esta invención son administrados en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrado en general será determinado por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen condiciones a ser tratadas, la ruta de administración seleccionada, el compuesto real - administrado, edad peso y respuesta del paciente particular, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de estas invenciones pueden administrarse mediante una variedad de rutas que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal e intranasal. Dependiendo de la ruta de administración deseada, los compuestos son preferentemente formulados en forma de composiciones inyectables, tópicas u orales. Las composiciones para administración oral pueden tener la forma de soluciones líquidas a granel o suspensiones, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones son presentadas en formas de unidad de dosis para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de unida de dosis" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para humanos y otros mamíferos, en donde cada unidad contienen una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de unidad de dosis típicas incluyen ampollas o jeringas pre-rellenadas , pre-medidas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de benzazolo es generalmente un componente menor (de 0.1 a 50% en peso o preferentemente de alrededor de 1 a 40% en peso) en donde el resto son vehículos y asistentes de procedimiento útiles para formar la forma de dosificación deseada . Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo adecuado acuoso o no acuoso con amortiguadores, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saborizantes y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristaliza, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Promogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante (glidant) , tal como dióxido de silicona colidal, un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina, o un agente saborizante tal como menta, silicato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables se basan generalmente en salina estéril inyectable o salina amortiguada con fosfato u otros vehículos inyectable conocidos en el arte. Tal como se menciona anteriormente, los derivados de benzazolo de la fórmula I en dichas composiciones constituyen generalmente un componente menor, frecuentemente del orden de 0.05 a 10% en peso con remanente que el vehículo inyectable o lo similar.
Los componentes antes descriptos para composiciones administradas oralmente o inyectables son meramente representativos. Otros materiales, asi como las técnicas de procedimiento y lo similar se establecen en la Parte 8 de remington 's Pharmaceuitical Sciences, 17a Edición, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora a la presente a modo de referencia. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados en formas de liberación sostenida o a partir de - sistemas de suministro de drogas de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativas de puede también encontrarse en los materiales incorporados en Remington 's Pharmaceutical Sciences . En lo que sigue, la presente invención será también ilustrada por medio de algunos ejemplos que no son interpretados como limitativos del alcance de la invención. Los compuestos descritos en la presente son designados siguiente la fórmula Illb y son los tautómeros de los compuestos de fórmula Ib. Los datos de HPLC, NMR y MS contenidos en los ejemplo que se describen a continuación se obtuvieron de la siguiente forma: HPLC; columna aters Symmetry C8 50 x 4.6 mm, condiciones: a- MeCN/H20 0.09% TFA, o a 100% ( 10^ minuto) ; L b-MeCN/H20 0.9% TFA, 0 a 100% (20 minutos); c-MeCN/H20 0.09% TFA, 5 a 100% (10 minutos), gráfico máximo 230-400 nm; d-MeCN/H20 5 a 100% (10 minutos), gráfico máximo 230-400 nm; espectro de masa: Perkin Elmer API 150 EX (APCI); 1H-NMR: Brucker DPX-300Mhz.
E emplos Ejemplo 1: Preparación de 1 , 3-benzotiazol-2-ilo (2-cloro-4-pirimidinilo) -acetonitrilo (1) En una suspensión agitada de NaH (60% en aceite, 9.2 g, 0.23 mol) en TF seco (200 mi) se agregó en forma de gotas en condiciones de atmósfera inerte una solución de 1,3-benzotiazol-2-ilo-acetonitrilo (20 g, 0.15 mol) en TF seco (200 mi) . Después de 1 hora y 30 minutos agitando a temperatura ambiente, se agregó una solución de 2,4-dicloropirimidina (17.1 g, 0.15 mol) en TF seco (200 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se dejó agitar en condiciones de atmósfera a temperatura ambiente hasta que el material de inicio desapareció por completo. La reacción se enfrió agregando agua y el TF se evaporó. Se agregó agua y la suspensión se acidificó levemente con HC1 1M acuoso. La precipitación obtenida se filtró y lavó exhaustivamente con agua hasta neutralizarse y luego con hexano para quitar el aceite. El sólido crudo se secó al vació a 40 °C, y se lograron 28 g (84%) del compuesto del titulo en forma de un polvo marrón claro: mp 246°C dec. MS : 286.8 (M+l) ; HPLC (condiciones a, 268 nm) 97%, temperatura ambiente, 5.66 minutos; 1HN R (CD S0-d6) d 13.25 (s amplio, 1H, intercambiable), 8.09 (d, J = 4.14 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.92 Hz, 1H) , 7.39-7.34 (m, 1H) , 7.20-7.15 (m, 1H) , 6.96 (d amplio, 1H) . Análisis de CHN: Ci3H7ClN4S: Cálculos: C, 54.19%, H 2.48%, N 19.45%; Encontrados. C 53.35%, H 2.77%, N 17.62% Mediante el uso del procedimiento que se describió con anterioridad en el ejemplo 1 y los materiales de inicio y reactivos adecuados, se pudieron obtener los siguientes derivados de benzotiazola adicionales. 1.3-benzotiazol-2-ilo (2 , 6-dimetoxi-4-pirimidinil ) acetonitrilo (2) Y = 11.3%; MS: 313.0 (M+l); HPLC (Condiciones b, 372 nm) : 97% temperatura ambiente 13.90 minutos. XH NMR (DMSO-d6) d 12.78 (s amplio, 1H, intercambiable), 7.85 (d, J = 7.73 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.97 Hz, 1H) , 7.42-7.37 (m, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) . 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-cloro-6-metil-4-pirimidinil ) acetonitrilo (3) Y= 42.8%; MS: 300.8 (M+l); HPLC (condiciones b, 254 nm) : 92%; temperatura ambiente 13.91 minutos. ? NMR (DMSO-d6) d 13.22 (s amplio, 1H, ntercambiable), 7.96 (d, J = 7.79 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.17 Hz, 1H) , 7.48-7.42 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 2.39 (s, 3H) . 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- (metilsulfañil) -4-pirimidinil] acetonitrilo (4) Y= 73.5%; MS: 298.8 (M+l); HPLC (condiciones a, 254 nm) : 99%, temperatura ambiente, 4.64 minutos 1H NMR (DMSO-dí) d 13.01 (s amplio, 1H, intercambiable), 8.10 (d amplio, 1H) , 7.93 (d, J = 7.75, Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.29-7.23 (m, 1H) , 6.84 (d amplio, 1H) , 2.71 (s, 3H) . 1, 3-benzotiazol-2-ilo ( 6-cloro-5-nitro-4-pirimidinil) acetonitrilo (5) Y= 7.3%; MS: 332.0 (M+l); HPLC (condiciones a, 270 nm) : 86%, temperatura ambiente 6.10 minutos *H NMR (DMSO-dí) 5 8.80 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.29, Hz, 1H) , 7.53-7.47 (m, 1H) , 7.38-7.32 (m, 1H) . 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-oxo-2, 3-dihidro-4-piridinil ) acetonitrilo (6) Y= 36.2%; MS: 269.0 ( +l) ; HPLC (condiciones a, 271 nm) : 90%, temperatura ambiente, 525 minutos XH NMR (DMS0-d6) d 12.86 (s amplio, 1H, intercambiable), 11.82 (s amplio, 1H, intercambiable), 8.06 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.04 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.28, Hz, 1H) , 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H) , 6.11 (d, J = 7.31 Hz, 1H) . 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-fenil-4-quinazolinil) acetonitrilo- (7) Y= 83.6%; MS: 379.0 (M+l); HPLC (condiciones a, 248 nm) : 86%, temperatura ambiente, 7.09 minutos ? NMR (DMSO-d5) d 12.86 (s amplio, 1H, intercambiable), 9.03 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 8.43-8.34 (m, 2H) , 7.99 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.83-7.67 (m, 5H) , 7.60-7.53 (m, 1H) , 7.47-7.42 (m, 1H) , 7.33-7.28 (m, 1H) . (2-cloropirimidin-4-ilo) [5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-ilo] acetonitrilo (8) Y= 58.6%; MS : 352.6 (M-l); HPLC (condiciones c, máximo): 99.8%, temperatura ambiente, 5.96 min XH NMR (DMSO-d6) d 8.37 (d, J = 5.66 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.23-7.19 (m, 1H) . (2-cloro-4-pirimidinil ) (3-metil-l, 3-benzotiazol-2- (3H) -ilideno) acetonitrilo (9) Se agregó K2C03 a una solución de 1 (0.1 g, 0.35 mmol) en DMSO seco y luego yoduro de metilo y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La precipitación formada por el agregado de agua se filtró y luego se lavó con agua hasta alcanzar un pH neutro. El residuo crudo, secado al vacio a 40°C, se trituró en acetonitrilo tibio, se filtró y luego se secó al vacio a 40°C, de manera de lograr 5.6 mg (5%) del- compuesto del titulo en forma de polvo amarillo. MS: 623 (2M+Na) ; HPLC (condiciones a, 388 nm) : 99%, temperatura ambiente 5.31 min 1H NMR (DMSO-d6) d 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.31-7.24 (m, 1H) , 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) Ejemplo 2: Preparación de 1 , 3-benzotiazol-2-ilo (2- { [2- ( 1H-imidazol-4-ilo) etil ] amino } -4-pirimidinil ) acetonitrilo (10) A una solución de 1 (0.1 g, 0.35 mmol) en EtOH seco (3 mi) se agregó Et3N (0.05 mi, 0.35 mmol) e histamina (0.078 g, 0.70 mmol). Luego de producida la sonificación, la solución amarilla se agitó a 70 °C durante 3 días. La precipitación amarilla que se formó fue filtrada y lavada con H20 (2X) y luego con EtOH (3X) y se secó al vacio a 40 °C, y se logró 47 mg (37%) del compuesto del titulo en forma de un polvo amarillo: mp 257-258°C 10 se estableció en una mezcla de DC /TFA. El sólido esponjoso amarillo que se formó al agregar éter fue filtrado, lavado con éter (3X) y luego secado al vacio a 40°C, con lo cual se lograron 36 mg (29%) del compuesto del titulo en la forma de un polvo amarillo: mp 247-249°C, MS 362.0 (M+l) ; HPLC (condiciones a, 265 nm) : 98%, temperatura ambiente 2.87 min: XH NMR (DMSO-d6) : d 14.25 (s amplio, 2H, intercambiable), 11.05 (s amplio, 1H, intercambiable), 9.03 (s, 1H) , 7.94-7.87 (m, 1H) , 7.74-7.71 (m, 2H) , 7.57-7.52 (m, 2H) , 7.42-7.37 (m, 1H) , 7.24-7.19 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 1 Hz, 1H) , 3.97-3.55 (m, 3H) , 3.11-3.05 (m, 2H) . Análisis CHN: C18H15N7S. 2TFA: Cálculo: C 44,83%, H 2.91%, N 16.63%; Encontrados: C 44.59%, H 3.18%, N 16.43%.
Mediante el uso del procedimiento que se describió con anterioridad en el ejemplo 2 y con el material y los reactivos adecuados, se pudieron obtener los siguientes derivados adicionales de benzotiazola de la fórmula II. 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- ( 1-piperazinil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo (2 TFA) (11) Y= 37%; MS: 337.2 (M+l); HPLC (condiciones a, 271 nm) : 96%, temperatura ambiente, 2.58 min XH NMR (DMS0-d6) d 9.13 (s amplio, 2H, intercambiable), 7.96 (d amplio, 1H) , 7.90 (d, J = 7.74 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 6.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.70-3.60 (m, 5H) , 3.38-3.20 (m, 4H) , 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- (4-bencil-l-piperidinil ) 4-pirimidinil] acetonitrilo (TFA) (12) Y= 52%; MS: 426.0 (M+l); HPLC (condiciones a, 394 nm) : 99%, temperatura ambiente, 5.42 min XH NMR (DMSO-d6) d 7.94 (d, J = 7.78 Hz, 1H) , 7.72-7.69 (m, 2H) , 7.46-7.41 (m, 1H) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.21-7.18 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.55-4.51 (m, 2H) , 4.35-3.45 (m, 1H) , 3.16-3.04 (m, 2H) , 2.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.00-1.85 (m, 1H) , 1.81-1.72 (m, 2H) , 1.34-1.21 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- ( 4-metil-l-piperazinil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo (2 TFA) (13) Y= 30%; MS: 351.0 (M+l); HPLC (condiciones a, 271 nm) : 99%, temperatura ambiente, 2.54 min ½ NMR (DMSO-d6) : 5 10.10 (s amplio, 2H, intercambiable), 8.05 (d amplio, 1H) , 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 6.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.95-4.70 (m, 2H) , 4.42-3.68 (m, 1H) , 3.67-3.50 (m, 2H) , 3.48-3.31 (m, 2H) , 3.26-3.05 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- (4-morfolinil) -4-pirimidinil] acetonitrilo (TFA) (14) Y = 55%; MS: 338.0 (M+l) ; HPLC (condiciones a, 270 nm) : 99%, temperatura ambiente, 3.51 min 1HNMR (DMS0-d6) 5 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.79 (d amplio, 1H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 6.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.40-3.65 (m, 9H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- (metilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo (sal de TFA (15) Y= 11%; MS: 282.0 (M+l); HPLC (condiciones a, 270 nm) : 97% temperatura ambiente, 3.39 min ½ NMR (DMSO-d6) 511.70 (s muy amplio, 1H, intercambiable) 8.15-7.90 (m, 2H [1+1 intercambiable]), 7.85-7.55 (m, 2H) , 7.46-7.41 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.81-3.78 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-{4- [2- (4-morfolinil) etil] -1-piperazinil } -4-pirimidinil) -acetonitrilo (3 TFA) (16) Y= 78%; MS: 450.2 (M+l); HPLC (condiciones a, 270 nm) : 99%, temperatura ambiente, 2.67 min ?? NMR (DMSO-d6) d 7.91 (d amplio, 1H) , 7.86 (d, J = 7.73 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.01 Hz, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 6.56 (d, J = 5.94 Hz, 1H) , 4.10-3.93 (m, 4H) , 3.85-3.24 (m, 5H) , 3.32-3.23 (m, 4H) , 3.18-3.04 (m, 8H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo{2- [4- (benciloxi) -1-piperidinil] -4-pirimidinil } acetonitrilo (TFA) (17) Y= 76.2%; MS: 442.2 ( +l) ; HPLC (condiciones a, 268 nm) : 99%, temperatura ambiente, 5.00 min ¾ NMR (DMSO-dí) d 7.92 (d, J = 7.94 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.08 Hz, 1H) , 7.65 (d amplio, 1H) , 7.43-7.35 (m, 5H) , 7.32-7.22 (m, 2H) , 6.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.20-4.06 (m, 2H) , 3.81-3.72 (m, 1H) , 3.70-3.59 (m, 2H) , 3.57-3.20 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H) , 1.77-1.61 (m, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- ( 4-hidroxi-l-piperidinil ) -4-pirimidinil] acetonotrilo (TFA) (18) Y= 14%; MS: 352 (M+l); HPLC (condiciones a, 271 nm) : 97%, temperatura ambiente, 3.21 min XH NMR (DMSO-dí) d 7.95 (d, J = 7.79 Hz, 1H) , 7.72-7.65 (m, 2H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.48 (d, J = 6.07 Hz, 1H) , 4.60-3.75 (m, 5H) , 3.58-3.51 (m, 2H) , 1.95-1.82 (m, 2H) , 1.55-1.42 (m, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-hidracino-4-pirimidinil) acetonitrilo (TFA) (19) Y= 60%; MS: 283.0 (M+l); HPLC (271 nm) : 98%, temperatura ambiente, 3.17 min ?? NMR (DMS0-d6) d 9.78 (s amplio, 1H, intercambiable), 7.89-7.75 (m, 4H) , 7.48-7.43 (m, 1H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 6.53 (d amplio, 1H) , 4.25-3.40 (m, 1H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2- { [2- (dimetilamino) etil ] amino } -4-primidinil) acetonitrilo (2 TFA) (20) Y= 30%; MS: 339.0 (M+l); HPLC (condiciones a, 270 nm) : 99%, temperatura ambiente, 2.69 min ?? NMR (DMS0-d6) d 11.85 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 9.59 (s amplio, 1H) , 7.90 (d amplio, 2H) , 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (d amplio, 1H) , 7.43-7.38 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.25-3.70 (m, 3H) , 3.51-3.41 (m, 2H) , 2.87 (s, 6H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- (dimetilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo (21) Y= 12%; MS: 295.8 (M+l); HPLC (condiciones a, 270 nm) : 99%, temperatura ambiente, 3.50 min 1ñ NMR (DMSO-d^) d 11.20 (s amplio, 1H) , 7.88 (d, J = 7.76 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.46 (d amplio, 1H) , 7.38-7.33 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H) , 6.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.26 (s, 6H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo{2- [ (2-metoxietil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo (22) Y= 54%; MS: 326.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 273 nm) : 99%, temperatura ambiente, 3.66 min XH NMR (DMSO-dS) 6 10.83 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.54 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.60 (s amplio, 1H) , 7.44 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 7.38-7.33 (m, 1H) , 7.22-7.16 (m, 1H) , 6.33 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 3.82-3.74 (m, 2H) , 3.62 (t, J = 5.27 Hz, 2H) , 3.31 (s, 3H) 1, 3-benzotiazol-2-il {2- [ (2-hidroxietil) amino] -4-pirimidinil }acetonitrilo (23) Y= 80%; MS: 312.2 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 273 nm) : 99%, temperatura ambiente, 3.16 min XH NMR (DMSO-d6) d 10.85 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.57 (s amplio, 1H) , 7.44 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 7.38-7.32 (m, 1H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 4.92 (s amplio, 1H) , 3.68 (s amplio, 4H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- (propilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo (24) Y= 81%; MS: 310.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 273 nm) : 95%, temperatura ambiente, 4.04 min 1H NMR (DMSO-d6) d 10.91 (s amplio, 1H) , 7.84 (d, J = 7.54 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 7.62 (s amplio, 1H) , 7.42 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 7.38-7.32 (m, 1H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 6.31 (d, J = 7.53 Hz, 1H) , 3.42-3.33 (m, 2H) , 1.71-1.64 (m, 2H) , 1.02-0.97 (m, 3H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-{ [3- (lH-imidazol-l-ilo) propil] amino}-4-pirimidinil) acetonitrilo (TFA) (25) Y= 57%; MS: 376.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 270 nm) : 98%, temperatura ambiente, 2.80 min R NMR (DMSO-d6) d 14.40 (s amplio, 1H, intercambiable), 11.60 (s amplio, 1H, intercambiable), 9.18 (s, 1H) , 8.13 (d amplio, 1H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.74-7.59 (m, 3H) , 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.45 (m, 2H) , 5.05-4.20 (m, 1H) , 2.35-2.10 (m, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- ( 1-pirrolidinil ) -4-pirimidinil ] acetonitrilo (26) Y= 27%; mp = 270-272°C, S : 332.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 372 nm) : 98%, temperatura ambiente, 3.90 min 1H NMR (DMS0-d£) d 11.30 (s muy amplio, 1 H, intercambiable), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.35-7.30 (m, 1H) , 7.17-7.12 (m, 1H) , 6.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.45 (m, 4H) , 2.08-1.94 (m, 4H) , 1, 3-benzotiazol-2-ilo{2- [ (2-feniletil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo (27) Y= 46.1%; mp = 256°C dec, , S : 371.8 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 270 nm) : 99%, temperatura ambiente, 4.64 min 1ñ NMR (DMSO-d6) d 11.04 (s amplio, 1H) , 7.71 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 7.64-7.61 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 7.37-7.32 (m, 5H), 7.29-7.26 (m, 1H) , 7.20-7.16 (m, 1H) , 6.33 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 3.94-3.81 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 1 , 3-benzotiazol-2-ilo (2- { [2- (2-piridinil ) etil] amino } -4-pirimidinil) acetonitrilo (2 TFA) (28) Y= 80%; mp = 247°C dec, , MS : 373.2 (M+l) ; HPLC (Condiciones a a, 266 nm) : 99%, temperatura ambiente, 2.85 min XH NMR (DMSO-d5) d 8.70 (d, J = 5.28 Hz, 1H) , 8.15-8.10 (m, 1H) , 7.88 (s amplio, 1H) , 7.75-7.72 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.61-7.50 (m, 2H) , 7.44-7.39 (m, 1H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.44 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 4.65-3.60 (m, 3H) , 3.32-3.28 (m, 2H) Análisis de CHN: C20H16N6S, 2TFA: Cálculo: C 47.29%, H 3.14%, N 13.79%; Encontrados: C 47.47%, H 3.21%, N 13.71% 1, 3-benzotiazol-2-ilo { 2- [ (2-piridinilmetil) amino] -4-pirimidinil} acetonitrilo (2 TFA) (29) Y= 52%; mp = 250°C dec, MS : 359.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 266 nm) : 99%, temperatura ambiente, 2.84 min XH NMR (DMSO-d6) d 8.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.38 (s amplio, 1H) , 7.99-7.94 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.71-7.69 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.45-7.38 (m, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.48 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 5.00 (s amplio, 2H) , 5.15-4.05 (m, 2H) Análisis de CHN: C19H14N6S, 2TFA: Cálculo: C 47.10%, H 2.75%, N 14.33%; Encontrados: C 46.93%, H 2.96%, N 14.24% 1, 3-benzotiazol-2-ilo{2- [4- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-ilo) -1-piperidinil] -4-pirimidinil } acetonitrilo (TFA) (30) Y= 65%; MS: 453.2 (M+l); HPLC (Condiciones a, 254 nm) : 90%, temperatura ambiente, 4.39 min 1H NMR (DMSO-d6) d 8.06 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8.67 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 7.91 Hz, 1H) 7.80 (d amplio, 1H) , 7.70 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 7.60-7.55 (m, 1H) , 7.44-7.39 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 8.01-7.22 (m muy amplio, 1H) 6.56 (d, J = 6.42 Hz, 1H) , 5.40-5.33 (m, 1H) , 4.79-4.74 (m, 2H) , 4.90-3.90 (m, 1H) , 3.57-3.50 (m, 2H) , 2.37-2.27 (m, 4H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo { 2- [4- (2-piracinil) -1-piperacinil ] -4-pirimidinil } acetonitrilo (TFA) (31) Y= 88%; MS: 415.2 (M+l); HPLC (Condiciones a, 254 nm) : 99%, temperatura ambiente, 3.74 min XH NMR (DMSO-d6) d 8.39 (d amplio, 1H) , 8.13 (dd, J = 2.64, 1.51 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2.63 Hz, 1H) , 7.79 (d amplio, 1H) , 7.71 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.46-7.41 (m, 1H) , 7.31-7.26 (m, 1H) , 8.13-7.26 (m muy amplio, 1H) , 6.53 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 4.06-3.96 (m, 4H) , 3.87-3.77 (m, 4H) , 7.60-3.65 (m, 1H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo { 2- [4- (2-pirimidinil ) -1-piperacinil ] -4-pirimidinil} acetonitrilo (TFA) (32) Y= 85 MS: 415.2 (M+l); HPLC (Condiciones a, 254 nm) : 99%, temperatura ambiente, 3.81 min 1ñ NMR (DMSO-d'5) d 8.44 (d, J = 4.52 Hz, 2H) , 8.03 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.83 (d amplio, 1H) , 7.78 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.48-7.43 (m, 1H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 8.44-7.27 (m muy amplio, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H) , 6.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.15-4.10 (m, 1H) , 3.98 (s, 8H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-{ [2- (3-piridinil) etil] amino}-4-pirimidinil) acetonitrilo (2 TFA) (33) Y= 74%; MS: 373.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 263 nm) : 99%, a temperatura ambiente, 2.92 min 1ñ NMR (DMSO-c ) d 8.81 (d, J = 1.13 Hz, 1H) , 8.71 (dd, J = 5.27 Hz, J = 1.13 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.94 (s amplio, 1H) , 7.85-7.73 (m, 3H) , 7.60 (d amplio, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 6.00-4.40 (m, 2H) , 4.05-4.40 (m, 2H) , 3.19-3.15 (m, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo (5-bromo-2-{ [2-dimetilamino) (etil] amino } -4-pirimidinil ) acetonitrilo (34) Y= 2%; MS: 419.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 285 nm) : 88%, temperatura ambiente, 8.00 min XH N R (DMSO-d6) d 11.30 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 7.76 (s, 1H) , 7.67 (d = J 7.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.26-7.21 (m, 1H) , 7.04-6.99 (m, 1H) , 6.55 (s amplio, 1H) , 3.75-3.45 (m, 2H) , 3.15-2.95 (m, 2H) , 2.64 (s, 6H) , 1, 3-benzotiazol-2-ilo { 2- [ (2-morfonil-4-etil ) amino] pirimidin-4-il}acetonitrilo (di TFA) (35) Y= 53%; MS: 381.0 (M+l) ; HPLC (condiciones a, 254 nm) : 99.5%, temperatura ambiente , 2.80 min ? NMR (DMSO-d6) d 10.9 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 8.00-7.98 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.58 (s amplio, 1H) , 7.42-7.37 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.55 (d, J = 7.15, 1H) ; 4.24-3.18 (m, 12H) , JH NMR (DMSO-d£) d 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.39-7.29 (m, 2H) , 7.20-7.15 (m, 2H) , 6.20 (d, J = 6.8, 1H) , 3.89-3.82 (m, 6H) , 3.45-3.32 (m, 6H) 1, 3-benzotiazol-2-ilo [2- (4- { 3- [ (trifluorometil) sulfonil] anilino }piperidin-l-il) pirimidin-4-il] acetonitrilo (TFA) (36) Y= 69%; MS: 559.2 (M+l); HPLC (Condiciones a, 254 nm) : 96%, a temperatura ambiente, 5.60 min XH NMR (DMS0-d6) d 7.94 (d, J = 7.54 Hz, 1H) , 7.61-7.59 (m, 2H) , 7.56-7.49 (m, 1H) , 7.45-7.38 (m, 1H) , 7.27-7.16 (m, 4H) , 6.72-6.59 (s muy amplio, 1H) , 6.51-6.48 (s amplio, 1H) , 4.50-3.40 (m, 5H) , 2.13-2.08 (m, 2H) , 1.52-1.48 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-{ [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (TFA) (37) Y= 65%; MS: 3.93.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a , 254 nm) : 98%, temperatura ambiente, 3.52 min ¾ NMR (DMSO-d6) d 11.50 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 8.15-8.02 (s amplio, 1H) , 7.95-7.60 (m, 4H) , 7.46-7.41 (m, 1H) , 7.31-7.25 (m, 1H) , 6.45 (s amplio, 1H) , 3.70-3.50 (m, 2H) , 3.48-2.28 (m, 4H) , 2.23-2.17 (m, 2H) , 1.92-1.84 (m, 4H) , Análisis de CHN: C2oH2o 6OiS Cálculo: C, 51.80%, H 4.23%, N 16.47%, Encontrados: C 51.59%, H 4.26%, N 16.16% 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{metil- [3- (metilamino) propil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (di TFA) (38) Y= 11%; -MS: 353.2 (M+l); HPLC (Condiciones a, 272 nm) : 96%, temperatura ambiente, 28.88 min 1H NMR (DMSO-d6) d 11.30 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 8.50-8.25 (s amplio, 2H) , 7.92 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.72-7.68 (m, 2H) , 7.43-7.37 (m, 1H) , 7.27-7.21 (m, 1H) , 6.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.00-3.65 (m, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 3.10-2.85 (m, 2H) , 2.63-2.51 (m, 3H) , 2.10-1.80 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-{ [3- (4-metilpiperacin-l-il) propil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (sal tri TFA) (39) Y= 65.2%; MS: 408.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 272 nm) : 99.2%, temperatura ambiente, 2.67 min XH N R (DMSO-d6) d 7.94-7.91 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 7.92 Hz, 1H) , 7.56 (d amplio, 1H) , 7.43-7.38 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 4.95-4.05 (m, 1H) , 3.71-3.60 (m, 2H) , 3.54-3.15 (m, 4H) , 3.02-2.86 (m, 4H) , 2.75 (s, 3H) , 2.03-1.91 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo (sal di TFA) (40) Y= 73.9%; MS: 408.2 (M+l); HPLC (Condiciones a, 272 nm) : 99.6%, temperatura ambiente, 2.77 min ?? NMR (DMSO-d5) d 6.99 (s amplio, 1H) , 7.94 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.86 (s amplio, 1H) , 7.73 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.55 (d amplio, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 4.15-3.52 (m, 7H[6+1]), 3.49-3.38 (m, 2H) , 3.29-3.19 (m, 2H) , 3.16-3.00 (m, 2H) , 2.15-2.01 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (41) Y= 58.8%; MS: 376.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 272 nm) : 99.3%, temperatura ambiente, 3.09 min 1H NMR (DMSO-d6) d 11.20 (s muy amplio, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 7.90 (s amplio, 1H) , 7.78-7.72 (m, 2H) ; 7.58-7.54 (m, 2H) , 7.43-7.38 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 4.60-4.10 (m, 1H) , 3.93-3.85 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.11-3.02 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( lH-indol-3-il) etil] amino }pirimidin-4-il ) acetonitrilo (42) Y= 60.6%; MS: 411.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 272 nm) : 99.9%, temperatura ambientre, 4.94 min XH NMR (DMS0-d5) d 11.25 (s muy amplio, 1H) , 10.98 (s, 1H) , 7.92-7.79 (m, 1H) , 7.71 (d, J = 7.92 Hz, 1H) , 7.63-7.57 (m, 2H) , 7.42-7.37 (m, 3H) , 7.28 (d amplio, 1H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 7.10-7.05 (m, 1H) , 6.97-6.92 (m, 1H) , 6.44 (d, J = m 7.17 Hz, 1H) , 4.60-3.70 (m, 3H[2+1J), 3.12 (t, J = 7.15 Hz, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-hidroxifenil) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (43) Y= 76%; m.p. 258-261°C; MS : 388.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 272 nm) : 98.8%, temperatura ambiente, 4.00 min *H NMR (DMS0-d6) d 9.25 (s amplio, 1H) , 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.59 (d amplio, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 2H) , 2.90-2.85 (m, 2H) Tert-butil ( { 4- [1, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil ] pirimidin-2-il}amino) acetato (sal de TFA) (44) Y= 72%; MS: 382.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 272 nm) : 98.2%, temperatura ambiente, 4.37 min XH NMR (DMSO-dí) d 11.30 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 7.92 (s amplio, 1H, intercambiable) 7.82 (d, J = 7.54 Hz, 1H) , ), 7.75(d, J = 8.23 Hz, 1H) , 7.61 (d amplio, 1H) , 7.46-7.39 (m, 1H) . 7.32-7.26 (m, 1H) , 6.45 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 4.50-3.80 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) {2- [ (3-aminopropil) amino] pirimidin-4-il } (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo (di TFA) (45) Y= 62%; MS: 325.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 382 nm) : 90.0%, a temperatura ambiente, 2.67 min XH NMR (DMSO-díj) d 11.60 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 7.99 (s amplio, 1H, intercambiable),' 7.90 (d, J = 7.92 Hz, 1H) , 7.75-7.49 (m, 3H) , 7.44-7.37 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 5.50-4.00 (m, 3H, intercambiable), 3.80-3.5 (m, 2H) , 3.00-2.80 (m, 2H) , 2.10-1.80 (m, 2H) , {2- [ (2-aminoetil) amino] pirimidin-4-il } (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo (di TFA) (46) Y= 86%; MS: 311.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 382 nm) : 95%, a temperatura ambiente, 2.64 min XH NMR (DMSO-d5) d 11.60 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 7.95-7.86 (m, 3H) , 7.73 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.59 (d amplio, 1H) , 7.43-7.37 (m, 1H) , 7.28-7.22 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 5.50-4.00 (m, 3H, intercambiable), 3.90-3.70 (m, 2H) , 3.25-3.10 (m, 2H) - - 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- (dimetilamino) propil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (sal di TFA) (47) Y= 54%; m.p. 204-205°C; MS : 353.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 272 nm) : 98%, temperatura ambiente, 2.75 min XH NMR (DMSO-d6) d 11.4 (s muy amplio, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.90 (s amplio, 1H) , 7.73 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.55 (d amplio, 1H) , 7.43-7.37 (m, 1H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.39 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 4.80-4.00 (m, 1H) , 3.71-3.60 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H) , 2.78 (d, J = 4.14 Hz, 6H) , 2.11-1.99 (m, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo . (sal di TFA) (48) Y= 12%; m.p. 228-230°C; MS : 379.0 (M+l); HPLC (Condiciones a, 270 nm) : 99.9%, temperatura ambiente, 2.84 min XH NMR (DMS0-d6) d 9.18 (s amplio, 1H) , 7.89-7.87 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.62 (s amplio, 1H) , 7.44-7.39 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 6.45 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 5.25-4.30 (m, 1H) , 4.05-3.93 (m, 2H) , 3.63-3.50 (m, 2H) , 3.48-3.37 (m, 2H) , 3.07-2.92 (m, 2H) , 1.90-1.30 (m, 6H) 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- ( l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (sal di TFA) (49) Y= 46%; m.p. 219-220°C; MS : 376.0(M+1); HPLC (Condiciones a, 270 nm) : 99.8%, temperatura ambiente, 2.73 min ? NMR (DMSO-d6) 5 14.15 (s amplio, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 7.83 (s amplio, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H) , 7.54 (d amplio, 1H) , 7.41-7.36 (m, 1H) , 7.24-7.18 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 4.50-3.88 (m, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.10-3.05 (m, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (bencilamino) pirimidin-4-il] acetonitrilo (50) Y= 78%; MS: 358.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 254 nm) : 99.2%, temperatura ambiente, 4.40 min 2H NMR (DMSO-dff) .S 8.30 (t amplio, 1H) , 7.84 (d, J = 7.53 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.65 (d amplio, 1H) , 7.46-7.34 (m, 5H), 7.28-7.22 (m, 2H) , 6.47 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 5.2-4.5 (m, 1H) , 4.86 (d amplio, 2H) Isopropil 3- ( {4- [1, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il } amino) propanoato (51) Y= 5%; MS: 382.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones a, 254 nm) : 98%, temperatura ambiente, 5.66 min ?? NMR (DMSO~d6) d 8.56 (d amplio, 1H) , 7.97 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.40 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.46-7.40 (m, 1H) , 7.33-7.26 (m, 1H) , 5.03-4.94 (m, 1H) , 4.68-4.64 (m, 2H) , 4.10-4.03 (m, 2H) , 1.29 (d, J = 6.40 Hz, 6H) , 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (3-hidroxipropil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo (52) Y= 44%; MS: 326.0(M+1); HPLC (Condiciones c, máximo) : 99%, temperatura ambiente, 3.26 min H NMR (DMSO-d6) d 10.81 (s amplio, 1H, intercambiable), 7.84 (d, J = 7.54 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 7.49 (s amplio, 1H, intercambiable), 7.43-7.32 (m, 2H) , 7.21-7.15 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 7.20 Hz, 1H) , 4.65-4.50 (s amplio, 1H, intercambiable), 3.80-3.50 (m, 4H) , 1.90-1.70 (m, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (piridin-3-ilmetil) amino] pirimidin-4-il}acetonitrilo (sal di TFA) (53) Y= 46%; MS: 359.0 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo) : 99.7%, temperatura ambiente, 2.56 min *? NMR (DMSO-d5) d 8.87 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.29-8.26 (m, 2H) , 7.84-7.63 (m, 4H) , 7.41-7.36 (m, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 6.46 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 4.97 (d amplio, 2H) , (2-aminopirimidin-4-il) (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo (54) Una suspensión de 1 (0.1 g, 0.35 mmol) en una solución de 2M de amoniaco en etanol (10 mi) se calentó hasta alcanzar 150°C en un recipiente Parr durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la precipitación amarilla que se formó fue filtrada y luego lavada en forma exhaustiva con etanol/agua 1:1 y agua. La precipitación se secó al vacio a 40 °C y se lograron 48 mg (5 1%) del compuesto del titulo en forma de un polvo amarillo. MS: 268.0 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo): 95%, temperatura ambiente, 3.20 min XH NMR (DMSO-d£) 5 10.92 (s amplio, 1H, intercambiable), 7.79 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.01 Hz, 1H) , 7.42-7.15 (m, 5H), 6.34 (d, J = 7.54 Hz, 1H) 1, 3-benzotiazol-2-il {2- [ (piridin-4-ilmetil) amino] pirimidin-4-il} acetonitrilo (sal di TFA) (55) Y= 46.5%; MS: 359.0 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo): 99%, temperatura ambiente, 2.55 min 1H NMR (DMS0-d5) d 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.33 (t amplio, 1H) , 7.95-7.93 (d amplio, 2H) , 7.79 fd, J = 7.54 Hz, 1H) , 7.69-7.62 (m, 2H) ; 7.39-7.34 (m, 1H) , 7.24-7.19 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 5.05 (d amplio, 2H) , 5.6-4.4 (s amplio, 1H) . ter-butil 4- [2- ( { 4- [ 1, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il } amino) etil] -fenilcarbamato (56) Y= 75%; MS: 487.2 (M+l) ; HPLC (Condiciones d, máximo): 98%, temperatura ambiente, 6.30 min 1H NMR (DMSO-d6) d 10.86 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 7.54 Hz, 1H) , 7.51 (t amplio, 1H) , 7.44-7.34 (m, 4H) , 7.22-7.15 (m, 3H) , 6.33 (d, J = 7.53 Hz, 1H) , 3.88-3.78 (m, 2H) , 2.94-2.89 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , (2- { [2- (4-aminofenil) etil] amino}pirimidin-4-il) (1,3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo (di TFA) (57) Y= 73%, (sal) ; MS : 387.2; HPLC (Condiciones c, máximo): 98.3%, temperatura ambiente, 3.02 min 1H NMR (DMSO-dí) d 7.93 (d amplio, 1H) , 7.75-7.66 (m, 2H) , 7.55 (d amplio, 1H) , 7.43-7.36 (m, 3H) , 7.26-7.17 (m, 3H) , 6.40 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 4.9-4.2 (s muy amplio, 1H) , 3.94-3.82 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 7.16 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (58) Y= 75%; MS: 432.0 ( +l); HPLC (Condiciones c, máximo): 99%, temperatura ambiente 4.26 min ½ NMR (DMSO-d£) d 7.85 (t amplio, 1H) , 7.76-7.68 (m, 3H) , 7.47-7.42 (m, 1H) , 7.31-7.26 (m, 1H) , 6.92-6.89 (m, 2H) , 6.84-6.81 (m, 1H) , 6.47 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 5.4-4.7 (s muy amplio, 1H) 3.95-3.83 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 2.93 (t, J = 7.16 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( 3-metoxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il ) acetonitrilo (59) Y= 76%; MS: 402.0 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo): 99.9%, temperatura ambiente, 4.59 min H NMR (DMSO-d6) d 7.82 (t amplio, 1H) , 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.62 (d amplio, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.30-7.24 (m, 2H) , 6.92-6.83 (m, 3H) , 6.45 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 4.2-3.65 (m, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 2.97 (t, J = 7.16 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (2-fluorofenil) etil] amino} pir.imidin-4-il) acetonitrilo (60) Y= 76%; MS: 390.2 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo): 99.7%, temperatura ambiente, 4.41 min XH NMR (DMSO-d6) d 7.88 (t amplio, 1H) , 7.75-7.68 (m, 2H) , 7.60 (d amplio, 1H) , 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.33-7.16 (m, 4H) , 6.44 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 4.20-3.60 (m, 3H) , 3.04 (t, J = 7.14 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-ilo2- ( {2- [3- (trifluorometil) fenil] etil} amino) pirimidin-4-il] acetonitrilo (61) Y= 84%; MS: 440.0 ( +l) ; HPLC (Condiciones c, máximo): 99.3%, temperatura ambiente, 4.79 min 1H NMR (DMSO-d6) d 7.89 (t amplio, 1H) , 7.75-7.54 (m, 7H) , 7.46-7.41 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 6.45 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 4.45-3.70 (m, 3H) , 3.11 (t, J = 6.78 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-hidroxi-2-feniletil) amino] pirimidin-4-il}acetonitrilo (TFA) (62) Y= 47% (sal); MS : 386.0 (M+l); HPLC (condiciones c, máximo): 99%, temperatura ambiente, 3.87 min 1H NMR (DMSO-d6) d 7.83 (t amplio, 1H) , 7.75-7.57 (m, 3H) , 7.50-7.24 8m, 9H) , 6.42 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 4.90 (t amplio, 1H) , 4.48-3.75 (m, 1H) , 3.68-3.53 (m, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (2-{ [3- (trifluorometil) piridin-2-il] amino } etil ) amino] pirimidin- -il } acetonitrilo (63) Y= 89%; MS: 456.2 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo): 97.8%, temperatura ambiente, 3.78 min XH NMR (DMSO-d£) d 8.29-8.19 (m, 1H) , 8.00 (t amplio, 1H) , 7.87 (d, J = 7.54 Hz, 1H) , 7.77-7.72 (m, 3H) , 7.48-7.43 (m, 1H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 6.70-6.58 (m, 2H) , 6.50 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 4.65-3.60 (m, 5H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-clorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (TFA) (64) Y= 70%; MS: 406.0 (M+l); HPLC (condiciones c, máximo): 99.7%, temperatura ambiente, 4.91 min 1H NMR (DMSO-di) d 7.85-7.73 (m, 3H) , 7.60 (d amplio, 1H) , 7.41-7.24 (m, 7H) , 6.44 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 3.98-3.50 (m, 3H) , 3.04-2.99 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3, 4-diclorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (TFA) (65) Y= 56% (sal); MS : 440.0 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo): 99.6%, temperatura ambiente, 5.15 min *H NMR (DMSO-d£) d 7.75-7.73 (m, 3H) , 7.62-7.58 (m, 3H) , 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H) , 6.44 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 4.20-3.60 (m, 3H) , 3.01 (t, J = 6.78 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-metoxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (TFA) (66) Y= 69% (sal); MS : 402.0 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo) 99.6%, temperatura ambiente, 4.33 min XH NMR (DMSO-d6) d 7.75-7.69 (m, 3H) , 7.61 (d amplio, 1H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.24-7.17 (m, 3H) , 6.86 (d, J = 8.28 Hz, 2H) , 6.38 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 4.15-3.65 (m, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 2.9-2.85 (m, 2H),_ 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-metilfenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (TFA) (67) Y= 72% (sal); MS : 386.0 ( +l); HPLC (Condiciones c, máximo): 100%, temperatura ambiente 4.66 min 1ti NMR (DMSO-d^) d 7.87 (t amplio, 1H) , 7.76-7.67 (m, 3H) , 7.47-7.42 (m, 1H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 7.23-7.14 (m, 4H) , 6.47 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 4.20-3.55 (m, 3H) , 2.98-2.93 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-fluorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (TFA) (68) Y= 34% (sal); MS : 390.0 (M+l); HPLC (condiciones c, máximo): 98.4%, temperatura ambiente, 4.72 min H NMR (DMSO-d6) d 7.90-7.67 (m, 3H) , 7.57 (d amplio, 1H) , 7.44-7.36 (m, 2H) , 7.27-7.16 (m, 3H) ; 7.12-7.06 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 4.50-3.70 (m, 3H) , 3.05-3.00 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-fenoxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (69) Y= 71% ; MS: 464.2 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo): 98%, temperatura ambiente, 5.34 min XH NMR (DMS0-d6) d 7.80-7.68 (m, 3H) , 7.60 (d amplio, 1H) , 7.44-7.33 (m, 5H) , 7.25-7.21 (m, 1H) , 7.15-7.10 (m, 1H) , 6.99-6.95 (m, 4H) , 6.43 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 4.0-3.40 (m, 3H) , 2.99 (t, J = 6.78 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (2-fenoxifenil ) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (70) Y= 55%; MS: 464.2 (M+l) ; HPLC (Condiciones c, máximo): 98%, temperatura ambiente 5.29 min H NMR (DMSO-d6) d 7.88 (t amplio, 1H) , 7.73 (d, J = 7.92 Hz, 1H) , 7.64 (d amplio, 1H) , 7.58 (d amplio, 1H) , 7.49-7.39 (m, 2H) , 7.32-7.17 (m, 5H) , 7.06-6.91 (m, 1H) , 6.88-6.85 (m, 3H) , 6.42 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 4.22-3.60 (m, 3H) , 3.01 (t, J = 6.78 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-bromofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (71) Y= 96%; MS: 450.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones c, máximo): 99.6%, temperatura ambiente, 5.01 min XH NMR (DMSO-d6) d 7.81-7.68 (m, 3H) , 7.60 (d amplio, 1H) , 7.53 (d, J = 8.28 Hz, 2H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 3H) , 6.43 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 4.12-3.55 (m, 3H) , 3.01-2.96 (m, 2H), 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-fluorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo (72) Y= 73%; MS: 389.8 (M+l) ; HPLC (Condiciones c, máximo): 99.6%, temperatura ambiente, 4.72 min XH NMR (DMS0-d5) 5 7.75-7.70 (m, 3H) , 7.59 (d amplio, 1H) , 7.45-7.34 (m, 3H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 7.20-7.14 (m, 2H) , 6.43 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 4.32-3.65 (m, 3H[2+1]), 2.99 (t, J = 7.16 Hz, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (2- [1, V -bifenil] -4-iletil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo (73) Y= 24%; MS: 448.2 (M+l) ; HPLC (condiciones c, máximo): 97.8%, temperatura ambiente, 5.08 min ½ NMR (DMSO-d6) d 8.00-7.63 (m, 7H) , 7.49-7.33 (m, 6H) , 7.26-7.21 (m, 1H) , 6.44 (d, J = 6.78 Hz, 1H) , 4.15-3.40 (m, 3H[2+1], 3.20-3.08 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2- { 4- [hidroxi (óxido) amino] fenil } etil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo (74) Y= 33.8%; MS : 417.2 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo): 98.7%, temperatura ambiente, 4.21 min XH NMR (DMSO-d6) d 8.21 (d, J = 8.66 Hz, 2H) , 7.88 (t amplio, 1H) , 7.75-7.68 (m, 2H) ; 7.61 (d, J = 8.66 Hz, 2H) , 7.54 (d amplio, 1H) , 7.42-7.37 (m, 1H) , 7.26-7.21 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 3.85-3.70 (m, 2H) , 3.55-3.10 (m, 1H) , 3.18-3.14 (m, 2H), 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (75) Y= 77.6%; MS: 361.2 (M-l) ; HPLC (Condiciones c, máximo): 99.4%, temperatura ambiente, 2.79 min *? N R (DMSO-d6) d 8.59 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.67 (d amplio, 1H) , 7.48-7.43 (m, 1H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 6.51 (d, J = 7.16 Hz, 1H) , 5.05-4.25 (m, 3H[2+1]), 4.10-3.98 (m, 2H), 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3-(lH-pirazol-l-il) propil] amino } pirimidin-4-il) acetonitrilo (76) Y= 70%; MS: 374.0 (M-l) ; HPLC (Condiciones c, máximo): 94.8%, temperatura ambiente, 3.40 min XH NMR (DMSO-d6) d 7.95 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.78-7.73 (m, 2H) , 7.62 (d amplio, 1H) , 7.46-7.43 (m, 2H) , 7.31-7.26 (m, 1H) , 6.45 (d, J = 7.17 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 4.30-3.85 (m, 3H) , 3.62-3.48 (m, 2H) , 2.21-2.06 (m, 2H) , 4-[2-({4-[l, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il} amino) etil] benceno-sulfonamida (77) Y= 80%; MS: 449.0 (M-l); HPLC (Condiciones c, máximo): 99%, temperatura ambiente, 3.28 min 1H NMR {OMS0-d6) d 11.20 (s muy amplio, 1H, intercambiable) 7.81-7.65 (m, 5H) , 7.57-7.50 (m, 3H) , 7.44-7.22 (m, 4H) , 6.43 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.10-3.80 (m, 2H) , 3.20-3.00 (m, 2H) , {2- [ (2-piridin-3-iletil) amino] pirimidin-4-il } [5- (trifluoromet.il) -1, 3-benzotiazol-2-il] acetonitrilo (di TFA) (78) Y= 30%; MS: 441.2 ( +l); HPLC (Condiciones c, máximo): 96%, temperatura ambiente, 3.39 min 1H NMR (DMSO-dí) d 11.20 (s muy amplio, 1H, intercambiable), 8.77 (d, J = 1.88 Hz, 1H) , 8.70-8.67 (m, 1H) , 8.24 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 8.02-7.94 (m, 2H) , 7.81-7.75 (m, 2H) , 7.52-7.48 (m, 2H) , 6.39 (d, J = 7.14 Hz, 1H) , 4.10-3.85 (m, 2H) , 3.30-3.0 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( lH-tetraazol-5-ilmetil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo (TFA) (79) Y=31%; MS: 447.8 (M-l); HPLC (Condiciones c, máximo): 99%; temperatura ambiente, 2.60 min XH NMR (DMSO-d£) 6 8.40-8.29 (d amplio, 1H, intercambiable), 7.78-7.60 (m, 4H) , 7.41-7.36 (m, 1H) , ' 7.27-7.21 (m, 1H) , 6.47 (d, J = 6.78 ??,??), 5.25-5.05 (m, 2H) , Ej emplo 3j Preparación de 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (benciloxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo (80) Es una suspensión de NaH (60% en aceite, 0.056 g, 1.4 mmol) en DMA seco (1 nal) se agregó a una solución de alcohol bencílico (0.07 mi, 0.7 mmol) en DMA seco (1 mi) y la suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. Se agregó una solución de 1 en DMA (1 mi) en forma de gotas y la suspensión se calentó hasta alcanzar 100 °C en agitación atmósfera inerte. La reacción se enfrió con agua + una solución acuosa saturada de NaCl (hasta 15 mi de volumen final) . Después de 2 horas a 4°C, la precipitación que se formó se filtró y lavó con agua hasta alcanzar un pH neutro. El sólido obtenido se sometió a reflujo en acetonitrilo, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró y lavó con acetonitrilo (3X) . El residuo se secó al vacío a 40°C, y se lograron 0.082 g (33%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo: mp 196-198°C, MS: 359.0 (M+l); HPLC (condiciones a, 262 nm) : 99%, temperatura ambiente, 4.99 min, 1H NMR (DMSO-d6) d 12.74 (s amplio, 1H, intercambiable), 7.95 (d, J = 7.53 Hz, 1H) , 7.76-7.72 (m, 2H) , 7.62-7.54 (m, 2H) , 7.50-7.32 (m, 4H) , 7.29-7.19 (m, 1H), 6.74-6.61 (d amplio, 1H) , 5.68 (s, 2H) Mediante el uso del procedimiento hasta aquí descrito en el ejemplo 4 y con los materiales y reactivos adecuados, se obtuvieron los siguientes derivados adicionales de la fórmula III. 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (4-pirdin-3-ilbencil) oxi ] pirimidin-4 -iljacetonitrilo (81) Y= 20%; MS: 463.0(M+1); HPLC (Condiciones c, máximo) : 97%, temperatura ambiente, 3.43 min XH NMR (DMSO-d£) d 9.05 (d,. J = 1.9 Hz, 1H) , 8.71-8.68 (d amplio, 1H) , 8.42-8.38 (m, 1H) , 7.98-7.84 (m, 4H) , 7.75-7.70 (m, 4H) ; 7.45-7.39 (m, 1H) , 7.29-7.23 (m, 1H) , 6.71 (d amplio, 1H) , 5.77 (s, 2H) , 5.15-3.50 (m, 1H) 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (piridin-4-ilmetoxi ) pirimidin-4-il] acetonitrilo (TFA) (82) Y=20%; MS: 360.2 (M+l); HPLC (Condiciones c, máximo) : 97.9%, temperatura ambiente, 2.91 min XH NMR (DMS0-d6) d 8.77 (dd, J = 6.41 Hz, 1.51 Hz, 2H) , 8.01 (d amplio, 1H) , 7.94 (d, J = 7.91 Hz, 1H) ; 7.86 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.46-7.40 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 6.79 (d amplio, 1H) , 5.85 (s, 2H) , 5.15-3.80 (m, 1H), 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (piridin-2-ilmetoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo (TFA) (83) Y= 42% (sal); MS : 360.0 ( +l); HPLC (Condiciones c, 254 nm) : 96%, temperatura ambiente, 3.30 min XH NMR (DMS0-d6) 5 8.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.97-7.88 (m, 3H) , 7.74-7.64 (m, 2H) , 7.46-7.39 (m, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 6.74 (d, J = 6.03 Hz, 1H) , 5.76 (s, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (3-piridin-2-ilpropoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo (TFA) (84) Y= 33% (sal); MS : 386.0 (M-l) ; HPLC (condiciones c, máximo) 88%, temperatura ambiente, 2.93 min 2H NMR (DMSO-d6) d 8.98 (d, J = 5.27 Hz, 1H) , 8.20-8.15 (m, 1H) ; 7.91 (d, J = 7.54 Hz, 1H) , 7.76-7.74 (m, 3H) , 7.62-7.58 (m, 1H) , 7.45-7.38 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 6.66 (d, J = 6.41 Hz, 1H) , 4.69 (t, J = 6.03 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 7.54 Hz, 2H) , 2.35-2.27 (m, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( 3 , 4-diclorobencil) oxi ] pirimidin-4-ilo } acetonitrilo (90) Y= 5%; MS: 428.8 (M+l); HPLC (Condiciones c, gráfico máximo) :98%, t.a., 6.79 min ¾ NMR (DMSO-d6) d 7.82-7.72 (m, 3H) , 7.64 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 7.01-6.96 (m, 1H) , 6.53-6.50 (d amplio, 1H) , 5.51 (s, 2H) 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( { 3- [ (dimetilamino) metil ] } oxi pirimidin-4-il] acetonitrilo (TFA) (91) Y= 28%; S: 416.2 (M+l) ; HPLC (Condiciones c, gráfico máximo): 98%, temp. amb. 2.96 min 1H NMR (DMS0-d6) d 9.79 (s amplio, 1H, intercambiable) 7.93-7.90 (m, 2H) , 7.74-7.39 (m, 7H) , 7.29-7.23 (m, 1H) , 6.73 (d, J = Hz, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 2.72 (s, 6H) . 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( l-oxidopiridin-3-il) metoxi] pirimidin-4-ilo) acetonitrilo (92) 12149 Y= 16%; MS: 3.740,0 (M+l) ; HPLC (Condiciones c, gráfico máximo): 90%, temp. Amb. 2.78 min XH NMR (DMSO-d£) d 9m95 (s amplio, 1H, intercambiable), 7.94-7.64 (m, 6H) , 7.56-7.53 (m, 2H) , 7.45-7.39 (m, 1H) , 7.29-7.23 (m, 1H) 6.72 (d amplio, 1H) , 6.72 (d amplio, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.05-3.00 (m, 8H) . 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [4- (morfolin-4-ilmetil) bencil } oxi }pirimidin-4-il ) acetonitrilo (TFA) (93) Y= 20%; MS: 458.2 (M+l); HPLC (Condiciones c, gráfico máximo): 99%, temp. Amb. 2.80 min *H NMR (DMSO-d£) d 8.47 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 6.03 Hz, 1H) , 7.98-7.94 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 8.28 Hz, 1H) , 7.62-7.33 (m, 3H) , 7.30-7.20 (m, 1H) , 6.82-6.68 (d amplio, 1H) , 5.64 (s, 2H) . 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (4-piridin-2-ilbencil) oxi] pirimidin-4-il} acetonitrilo (TFA) (94) Y= 34%; S: 435.0 (M+l); HPLC (Condiciones c, gráfico máximo) : 99%, temp. Amb 3.22 min ?? NMR (DMSO-d6) d 8.80 (d, J = 1.14 Hz, 1H) , 8.24-7.79 (m, 10H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.39-7.33 (m, 1H) , 6.82 (d amplio, 1H) , 5.89 (s, 2H) , 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { {4- (piperidin-l-ilmetil ) bencil } oxi } pirimidin-4-il) acetonitrilo (TFA) (95) Y= 15%; MS: 456.2 (M+l); HPLC (condiciones c, gráfico máximo): 97%, temp amb. 3.00 min XH NMR (DMSO-dí) d 9.27 (s amplio, 1H, intercambiable), 7.93-7.39 (m, 10H=, 7.28-7.22 (m, 1H) ; 6.72 (d amplio, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 4.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.80-3.20 (m, 2H) , 2.90-2.78 (m, 2H) , 1.79-1.27 (m, 6H) .
Ejemplo 4: Preparación del 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 4-metoxifenoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo (96) A una solución de 1 (0.300 g, 1.05 mmol) en DMSO (7 mi) se agregaron 4-metoxifeno (0.261 g, 2.1 mmol) y carbonato de cesio (1.7 g, 5.25 mmol) y la suspensión fue agitada a 100 °C durante 8 días. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión fue vertida en hielo/agua y el producto fue extraído con AcOEt . Las fases orgánicas fueron lavadas con agua, luego salmuera, se secaron en MgS04 y se concentraron en seco. El residuo fue triturado en EtOH caliente, luego se filtró y se secó al vacio a 50 °C durante toda la noche, obteniendo 202 mg (51%) del compuesto del titulo. MS: 375.0 (M+l) ; HPLC (Condiciones c, gráfico máximo): 99%, temp. Amb. 5.21 min XH NMR (DMSO-d6) 5 8.16 (d amplio, 1H) , 7.60 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 7.45-7.37 (m, 2H) , 7.28-7.23 (m, 3H) , 7.11-7.08 (m, 2H) , 6.83 (d amplio, 1H) 3.86 (s, 3H) .
Utilizando el procedimiento que se describe anteriormente en el Ejemplo 4 y el material de partida y reactivos adecuados, pudieron obtenerse los siguientes derivados de benzotiazolo adicionales de. la fórmula III 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 4-butoxifenoxi ) pirimidin-4-ilo] acetonitrilo (97) Y= .42%; MS: 415.0 (M-l); HPLC (Condiciones c, gráfico máximo) : 90%, temp. Amb. 6.16 min XH NMR (DMS0-d ) 6 12.97 (s amplio, 1H, intercambiable), 8.20-8.05 (d amplio, 1H) , 7.60-7.56 (d amplio, 1H) , 7.44-7.34 (m, 2H) , 7.22-7.16 (m, 3H) , 7.10-7.05 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 5.65 Hz, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 0.97 (m, 3H) . {2- [4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenoxi] pirimidin-4-il } (1, 3-benzotiazol-2-ilo) acetonitrilo (98) Y= 8.5%; MS: 469.2 (M-l) ; HPLC (Condiciones c, gráfico máximo): 94.8%, temp. Amb. 4.10 min ¾ NMR (DMSO-dí) d 8.18-8.10 (m, 1H) , 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.41-7.36 (m, 1H) , 7.28-7.10 (m, 5H) , 6.83 (d amplio, 1H) ; 3.23 3.17 (m, 4H) , 2.07 (s, 3H) , [2- (4-metoxifenoxi) pirimidin-4-il ] [5-trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-ilo] acetonitrilo (99) Y= 33%; MS: 443.2 (M+l) ; HPLC (Condiciones c, gráfico máximo) 99% temp. Amb. 6.09 min ?? NMR (DMSO-d6) d 8.04-7.89 (m, 2H) , 7.61-7.53 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 9.05. Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 6.40 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) .
Ejemplo 5: 1 , 3-benzotiazol-2-il - (pirimidin-4-ilo) acetonitrilo (100) . A una solución de 1 (0.1 g,__ 0.35 mmol) en ácido acético se agregó acetato de sodio (29 mg, 0.35 mmol) y paladio en carbón vegetal (20 mg) . La suspensión fue calentada hasta 70 °C en nitrógeno a 3.5 bar durante 3 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión fue filtrada a través de Celite y el ácido acético se evaporó. Se tomó el polvo amarillo fuerte en acetato de etilo e hidróxido de sodio acuoso (10 %) . Luego de 3 extracciones, las fases orgánicas fueron totalmente lavadas con salmuera, luego se secaron en MgS04 y se concentraron en seco. Luego de purificaron mediante HPLC preparativo y de secar al vacio a 50 °C, se obtuvieron 12 mg (13%) del compuesto del titulo en la forma de un polvo amarillo. MS: 253.2 ( +l); HPLC (Condiciones c, gráfico máximo): 98%, temp. Ambiente, 3.35 min XH NMR (DMSO-dí) d 8.61 (s, 1H) , 8.00-7.73 (m, 3H) , 7.44-7.39 (m, 1H) , 7.29-7.23 (m, 1H) , 6.90 (d amplio, 1H) , 3.87 (s, 3H) .
Ejemplo 6: N- [2- ( {4- [1, 3-benzotiazol-2-il (ciano)metil]pirimidin-2-ilo}amino) etil] -4-clorobenzamida (sal TFA) (101) A una solución de 46 (0.1 g, 0.32 mmol) en DCM/DMF 3/1 (4 mi) se agregó p-cloro benzocloruro (0.056 g, 0.32 mmol) y trietilamina (0.09 mi, 0.64 mmol) y la solución fue luego agitada durante toda la noche a temperatura ambiente, luego a 40 °C durante 3 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el precipita formato fue filtrado, luego lavado con DC y luego con agua. Luego recristalización en acetonitrilo, 98 mg (68%) del compuesto del titulo (base) se obtuvo en la forma de un polvo amarillo.
El producto fue tomado en una mezcla de DCM/TFA. El sólido pastoso y amarillo formado por adición de éter fue filtrado, lavado con éter (3X) , luego secado al vacio a 40°C, obteniendo 105 mg del compuesto del titulo, en la forma de un polvo amarillo: MS: 449.2 (M+l); HPLC (Condiciones c, gráfico máximo): 95% temp. Amb. 3.99 min XH NMR (DMSO-dí) d 8.80-8.75 (m, 1H) , 7.96-7.41 (m, 9H) , 7.31-7.25 (m, 1H) , 6.47 (d, J = 6.78, 1H) , 4.50-3.30 (m, 5H) .
Ejemplo 7: Preparación de 1, 3-benzotiazol-2-ilo (2-metoxi-4-pirimidinil ) -acetonitrilo (102) A una suspensión de 1 (0.1 g, 0.35 mmol) en MeOH seco (3 mi) se agregó MeONa (0.08 g, 1.4 mmol) y Et3N (0.05 mi, 0.35 mmol) y la suspensión se calentó a 60°C durante 6 dias. El sólido presente fue filtrado y el - filtrado se concentró casi seco. El residuo sólido obtenido fue lavado con agua hasta un pH neutral, luego se secó al vacio a 40 °C para obtener 44 mg (45%) del compuesto del titulo en la forma de un polvo amarillo: mp 234, °C dec, MS : 283 (M-l) ; HPLC (Condiciones a, 262 nm) : 97%, temp. Amb. 3.40 min. XH NMR (DMSO-di) d 7.79 (d, J = 4.52 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.91 Hz, 1H) , 7.55 (d,J) 7.91 Hz, 1H) , 7.29-7.23 (m, 1H) , 7.07-7.02 (m, 1H) , 6.53 (d amplio, 1H) , 4.02 (s, 3H) .
Ejemplo 8: Preparación de una formulación farmacéutica Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas6 de acuerdo con la presente invención, la que no se encuentra limitada a los mismos.
Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de benzazolo de la fórmula" I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación aproximada de peso 1:2.- Una menor cantidad de estearato de magnesio se agrega como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de benzazolo activo por tableta) en una prensa de tabletas.
- Formulación 2- Cápsulas Un compuesto de benzazolo de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación de peso aproximada de 1:1. Se rellena con mezcla en cápsula de 250 mg (125 mg de compuesto de benzazolo activo por cápsulas) .
Formulación 3 - Liquido Un compuesto de benzazolo de la fórmula I (1250 mg) , sucrosa (1.75 g= y goma xantánica (4 mg) se combinan, se pasan a través de una tamiz de US malla No. 10, y luego se mezcla con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y celulosa de carboxilmetilo de sodio (11.89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg) el sabor y el color se diluyeron con agua y se agregaron con agitación. Se agrega luego agua suficiente para producir un volumen total de 5 mi .
Formulación 4- Tabletas Un compuesto de benzazolo de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación de peso aproxima 1:2. Se agrega una cantidad menor de estearato de magnesio en la forma de un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-9Q0 mg (150-300 mg de compuestos de benzazolo activo) en una prensa de tabletas.
Formulación 5 -Inyección Un compuesto de benzazolo de la formula I se disuelve en un medio acuoso inyectable - salino estéril y amortiguador hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml .
Ejemplo 9: Ensayos biológicos Los expertos en el arte pueden fácilmente identificar una variedad de ensayos que pueden utilizarse para determinar la actividad de compuestos de benzazolo de la invención. Los ensayos que se especifican a continuación se citan como ejemplos para determinar la conveniencia de los compuestos de benzazolo de la invención para la modulación de JNK y por lo tanto para modular la apoptosis.
Ensayos con Enzimas de JNK2 y 3: Se realizan ensayos de JNK2 y/o 2 en placas MTT de 96 receptáculos, mediante incubación de 0.5 µg de GST-JNK3 o GST-JNK2 pre-activada recombinante con 1 µ? de GST-c-Jun biotilada recombinante y 2 µ?33?-??? (2???/µ1) , en presencia o ausencia de uno o más inhibidores de benzazolo y en un volumen de reacción de 50 µ? que contiene 50 mM Tris-HCl, pH 8.0; 10 mM MgCl2; lm ditiotreitol, , y 100 µ? NaV04. La incubación se realiza durante 120 minutos. A temperatura ambiente y se suspende con la adición de 200 µ? de una solución que contiene 250 µg de perlas SPA revestidas de Streptavidina (Amersham, Inc) , 5 mM EDTA, 0.1% Tritón X-100 y 50 µ? ATP, en amortiguador salino de fosfato. Luego de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, las perlas se sedimentaron por centrifugación a 1500 x g durante 5 minutos, se resuspensión en 200 µ? de PBS y que contiene 5 mM EDTA, 0.1%, Tritón X-100 y 50 µ? ATP y 1 radioactividad medida en un contador ß de centelleo, seguido por sedimentación de las perlas según se describe anteriormente. Mediante sustitución de GST-c Jun por GST-ATF2 biotinilada o proteína básica de mielina, este ensayo puede utilizarse para medir la inhibición de Quinasas ERK MAP y p 38 preactivadas , respectivamente para algunos compuestos utilizados como ej emplo . Los valores representativos se indican en la tabla a continuación: compuesto No JNK3 JNK2 P 38 ERK2 IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 1 290 500 >30000 >30000 4 350 970 >30000 >30000 10 70 210 >30000 >30000 15 950 2300 >30000 >30000 23 510 1800 >30000 >30000 80 60 250 >30000 >30000 96 30 300 >30000 >30000 102 105 450 >30000 >30000 Los valores indicados con respecto a JNK2 y 3, p38 y ERK2 se refieren a IC50 (nM) , es decir, la cantidad necesaria para obtener 50% de inhibición del objetivo (por ejemplo. JNK2 o 3).. El compuesto No. Indica un compuesto de ensayo según se establece con su número en los ejemplos anteriores. A partir de la tabla anterior, podría derivarse que los compuestos de ensayo tienen un efecto importante tanto sobre JNK2 y en forma más notable en JNK3, pero virtualmente no tienen efecto sobre p38 y ERK2, por lo que suministran un efecto inhibitorio bastante selectivo. Los compuestos ensayados de acuerdo con la fórmula I exhiben una inhibición (IC50) con respecto- a NJK3 de menor de 10 u , más preferentemente menos de 0.1 uM. A continuación, se indican los ensayos in vitro e in vivo a los que pueden someterse los compuestos de acuerdo con la presente invención para confirmar su actividad inhibitoria de JNK y por lo tanto reguladora de apoptosis (inhibitoria) .
A. Cultivo de neurona simpática y ensayo de supervivencia (in vitro) Las neuronas simpáticas de los ganglios cervicales superiores (SCG) de ratas recién nacidas (p4) son disociadas en dispasa, colocadas a una densidad de 104 - células/cm2 en placas MTT de 48 receptáculos revestidas con colágeno de cola de rata, y cultivadas en medio Leibowitz que contenia 5% de suero de rata, 0.75 µg/mL NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) y arabinosina 105 . Se indujo la muerte celular en el dia 4 luego de cubrir mediante exposición del cultivo al medio que contenia 10 µg/mL de anticuerpo anti NGF (Boehringer Mannheim Corp., indianapolis, IN) y nada de NGF o arabinosina, en presencia o ausencia de inhibidores de benzazolo. 24 horas después de la inducción de muerte celular, se realizó la determinación de viabilidad celular por incubación del cultivo durante 1 hora, a 37 °C en 0.5 mg/mL de bromuro de 3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) 2.5-difenil tetrazolio (MTT) . Luego de incubación en MTT, las células se resuspendieron en DMSO, se transfirieron a una placa MTT 96 y se evaluó la viabilidad celular midiendo la densidad óptica a 590 nm. " Este ensayo de muestra que los compuestos de la fórmula I (por ejemplo Compuestos (1), (25), (90) rescatan neuronas de la muerte celular (tasa de supervivencia neuronal de hasta 80%) .
B. II- Ensayo de liberación : (in vitro) Se cultivaron células Jurkat, una linea de células de leucemia de células T humanas (American Type Cultura Colletion# TIH 152) en medio RPMO 1640 (Gibco, BRL) complementado con 10% de FCS activado al calor, Glutamina y Penstrep. La suspensión celular en el medio y se diluye para dar 2.106 células (mL. Las célula fueron colocadas en placas (2.105 células/receptáculo) en una placa de 96 receptáculos que contenia diferente concentración de compuestos de ensayo (la concentración final e los compuestos, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 µ?) . Esta mezcla se incuba 30 minutos a 37 °C en una atmósfera de CO2 humidificada . Las células fueron luego tratadas con 10 µ? PMA + Ionomicina (0.1 uM y 1 uM de concentración final) en todos los receptáculos excepto el control negativo. En los receptáculos sin compuestos, se agrega 10 µ? de RPMI 2% DMSO (=0.1% final). Las células son incubadas 24 horas a 37 °C y luego se recolecta el sobrenadante (congelar a -20 °C sino se utiliza el mismo dia) antes de realizar el ensayo IL-2-ELISA en el sobrenadante.
Bl- Ensayo II-2-ELISA: (in vitro) Se somete a ensayo pro ELISA la" liberación de IL-2 en el medio mediante células Jurkat estimuladas por PMA+Iono, en presencia o ausencia de compuestos de ensayo, siguiendo el procedimiento a continuación: Soluciones : Amortiguante de lavado (Wash) : PBS-Tween 0.05% Diluyente: PBS-Tween 0.05% Solución de sustrato: ácido cítrico 0.1 M/Na2HP04 0.1M Solución tope: H2S04 20% pares de anticuerpos compatibilizados/patrón: de Sistemas R&D.
B2-IL-2-anticuerpo anti-humano monoclonal (???602) (captura) Anticuerpo IL-2 anti-humano biotinilado (BAF202= (detección) IL-2 humano recombinante (202-IL-D10) (patrón) .
Preparación de placa Transferir 10 µ? de anticuerpo de captura diluido en PBS a 5 µ?/p?:.. en una placa ELISA de 96 receptáculos e incubar durante toda la noche a temperatura ambiente. Aspirar cada receptáculo y lavar 3 veces con amortiguador ASH. Luego del último lavado, humedecer la placa 1. Saturar con 200 µ? PBS-10% FCS . Incubar 1 hora a temperatura ambiente. 2. Repetir el paso de lavado 2.
Procedimiento del ensayo 1. Agregar 100 µ? de muestra o patrón (2000, 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.25 pg/mL) e incubar 2 horas a temperatura ambiente. 2. Lavar 3 veces 3. Agregar 100 µ? de IL-2 anti-humano biotinilado a 12.5 ng/mL. Incubar R2 horas a temperatura ambiente. 4. Lavar 3 veces 5. Agregar 100 µ? de streptavidina-HRP (Zymed #43- 4323) a 1:10' 000. Incubar 30 minutos a temperatura ambiente. 6. Lavar 6 veces 7. Agregar 100 µ? de solución sustrato (ácido citrico/Na2HP04) (1:1) + H202 1:2000 + OPD) . Incubar 20-30 minutos a temperatura ambiente. 8. Agregar 50 µ? de solución tope a cada recipiente. 9. Determinar la densidad óptica utilizando una lectora de placa microtitulación fijada a 450 nm con corrección a 570 nm. Este ensayo muestra que los compuestos de la Fórmula I (por ejemplo compuestos (1), (10), (83), reducen la producción de IL-2 de más del 30% da uM. Por lo tanto, se obtiene una reducción del nivel de citoquinas inflamatorias utilizando compuestos de la fórmula I.
C. Ensayos de informe de C-Jun (in vitro) Cultivo de célula Se cultivaron células Hir c-Jun HeLa en DMEM Alto Glc complementaron con 10% FCS (Sigma) , 2 mM Glutamina (Gibco) , P/S, Higromocina b 100 µg/mL y G418 250 µg/mL Preparación de cultivo celular Bancos de células Las células se almacenan congeladas en criotubos en nitrógeno liquido, como volumen de 1.8 mL de suspensión celular en medio de cultivo que contiene 10% de sulfóxido de dimetilo. Las células se mantienen en cultivo durante no más de 20 pasajes.
Descongrelamiento de cultivo de células Cuando es necesario, los frascos congelados de células se descongelan rápidamente a 37 °C en un baño de agua mediante un suave centrifugado hasta el descongelamiento semi-completo . Posteriormente, la suspensión celular se agrega a 10 mL de medio de cultivo. La suspensión células en luego centrifugada durante 5 minutos a 1200 rpm, el sobrenadante es retirado y las pelotillas (pellet) celulares se reconstituyen en el medio se agregan a un frasco de 175 cm2 que contiene 25 mL de medio. Los frascos se incuban a 37 °C en una atmósfera de 5% CO2. Pasajes de células Las células son subcultivadas en serie (passaged) cuando se ha obtenido el 80% de monocapas confluentes. El medio de cada frasco es retirado y la monocapa es lavada con 10-15 mL de solución amortiguadora de fosfato (PBS) . Se agrega solución de Tripsina-EDTA a la monocapa de células, se incuba a 37 °C y se golpea suavemente a intervalos para despegar las células. La separación y disgregación completa de la monocapa celular se confirma por examen de microscopio. Las células son luego resuspendidas en 10 mL de medio completo y se centrifuga durante 5 minutos al 1200 rpm. El sobrenadante se descarte, las células son resuspendidas en medio de cultivo y se diluye 1/5 en frascos de 175 cm2.
Mañana del día O Preparar células para transfecciones Las células de frascos de cultivos casi confluentes son separadas y disgregadas por tratamiento con tripsina según se describe anteriormente. Las células son resuspendidas en medio de cultivo y se cuentan. La suspensión celular se diluye con medio para obtener alrededor de 3.5 X 106 células/mL y ??&µ? de suspensión celular se colocan en 2 fuentes de cultivo de 10 cm que contiene 9 mL de medio de cultivo. Las placas se incuban a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5% CO2 en aire.
Noche día 0 Transfecciones Control 0.2µg pTK Renilla, 5.8 µg pBluescript KS, 500 µ? OPTIMEN (GIBCO) 18 µ? Fugene 6. Inducida 0.1 µg pMEKKl, 0.2 µg pTK Renilla, 5.7 µg pBluescript KS, 500 ul, OPTIMEN (GIBCO), 18 µ? Fugene 6 30' RT. La mezcla de transfección se agrega a las células en placas. Las placas se incuban durante toda la noche a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5% CO en aire Día 1 Se prepara una placa de 96 receptáculos que contiene 100 µ de medio de cultivo por receptáculo.
Control negativo (vehículo) : 2 µ? de DMSO se agrega a ???µ? (en triplivcado) . Compuesto 2µ1 de dilución de compuestos Hit se agrega a 100 µ? (en triplicado) . Las células transfectadas son tripsinisadas y resuspendidas en 12 mL de medio de cultivo. 100 µ? de la dilución se agregan a la placa de 96 receptáculos. La placa se incuba durante toda la noche a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5% C02 en aire Diluciones de compuestos Hit Las concentraciones de compuestos Hit son las siguientes: 3.1 y 0.1 mM en 100% DMSO Día. 2 Procedimiento del ensayo Sistema de ensayo Dual-Luciferase™ (Promega) El medio es retirado de la placa y las células se lavan dos veces con 100 µ? PBS . Retirar completamente la solución de enjuague antes de aplicar el reactivo PLB: Poner en cada receptáculo de cultivo 5 µ? de IX PLB. Colocar las placas de cultivo en una plataforma mecedora o agitador giratorio con una suave agitación par asegurar la cobertura completa y uniforme de la monocapa celular con IX PLB. Mover las placas de cultivo a temperatura ambiente durante 15 minutos. Transferir 20 µ? de lisato en una placa de 96 receptáculos opacos blancos. Leer en un luminómetro. Inyectar 50 µ? de Luciferase Assay Reagent II, esperar 5'', leer 10'' - Inyectar 50 µ? de reactivo Stop & Gio®. Esperar 5' ' , leer 10' ' . Verificar RLU Luciferase /RLU/Renilla 1000 Este ensayo muestra que los compuestos de ensayo de la fórmula 1 (por ejemplo compuesto 33, 93, 95) inhiben más del 50%. de la actividad de J K a 10 µ?. Por lo tanto, este ensayo demuestra la utilidad de los compuestos según la fórmula I para reducir la apoptosis.
D. Impacto de Endotoxina inducido por LPS en ratones (in vivo) La capacidad de los inhibidores de JNK descriptos en la fórmula 1 para reducir significativamente el nivel de citoquinas inflamatorias inducidas por ... LPS se puede determinar utilizando el siguiente protocolo . Se inyectó LPS (S. Abortus-Galanos Lab) (200 i. v.) a C57BL/6 machos para inducir shock de endotoxina y se inyectaron compuestos (0.1, 1, 10, 30 mg/kg) o NaCl. (200 µ?) por via intravenosa (10 mL/kg) 15 minutos. Antes de la prueba de LPS. Se obtuvo sangre heparinizada a partir del seno orbital en diferentes tiempos luego de la prueba de LPS, y la sangre fue centrifugada a 9' 000 rpm durante 10 minutos a 4°C para recolectar el sobrenadante para la medición de producción de citoquinas mediante un equipo ELISA para ratón tal como IF y (Duoset R&D Ref DY485) .
?. Isquemia global de gerbos (in vivo) Se pueden determinar la capacidad de los inhibidores de JNK descritos en fórmula I para proteger la muerte celular durante un ataque, utilizando el siguiente protocolo. 1. MÉTODO *cirugía Anestesia: halotano o isoflurano (0.5-4%) Rasuración de garganta e incisión de la piel-. Las arterias carótidas comunes (izquierda y derecha) son liberadas de tejido. - Oclusión de arterias utilizando microlámparas Bulldog durante 5 minutos. Desinfección del plano de cirugía (Betadine®) y sutura de la piel (Autoclip o ganchos Michel) Estabilización de los animales bajo lámpara de calor hasta que se despierten Estabilización de los animales en jaulas individuales.
*Sacrificio de los animales - 7 dias después de la isquemia (decapacitación o sobredosis de pentobarbital ) - Muestreo del cerebro *Parámetros histológicos - congelamiento del cerebro en isopentano (-20 °C) - Corte del hipocampo utilizando un crio-microtoma (20 µp?) Mancar con violenta cresilo y/o método TUNEL. Evaluación de las lesiones (en sub-campos CA1/CA2 del hipocampo) Clasificación de Gerhab & Boast modificada o Kconteo celular en el CA1/CA2.
Parámetro bioquímicos Microdisección de estructuras cerebrales Parámetros determinados: fragmentación de ADN, lactato, penetración de calcio. Métodos analíticos: ELISA, colorimetría, enzimología, radiometría .
TRATAMIENTO Administración del artículo de ensayo o el vehículo: 15 minutos luego de reperfusión (5-10 minutos luego de recuperación de la anestesia) .
Protocolo convencional 50 animales: 5 grupos de 10 (grupo A: control, grupos B-D: articulo de ensayo en 3 dosis y grupo E compuestos de referencia (quetamina 3x 120 mg/kg i.p. o ácido Orótico 3 x 300 mg/kg, i.p.).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES _ . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Derivados de benzazolo de acuerdo con la fórmula 1 : asi como también sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemate, asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque: X es 0, S o NR°, en donde R° es H o un alquilo Ci-C6 no sustituido o sustituido. X = S es mayormente preferido. G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido o fusionado. R1 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci-Ce no sustituido o -sustituido, tioalcoxi Ci-C6 no sustituido o sustituido, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo Ci-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterarilo no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, hidrazidas no sustituidas o sustituidas , R2 es seleccionado entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo Cx-Cg no sustituido o~ sustituido, alquenilo C2-C6 no . sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o " sustituido, arilo-alquilo- Ci-C6 no sustituido o sustituido, arilo o _ heteroarilo no sustituido o sustituido, heteroarilo-alquilo-Ci-Ce no sustituido o sustituido, _ -C (0) -0 R3, -C(0)-R3, -C(Ó)-NR3 R3' , -(S02)R3, con lo cual - - - R3 y R3' son independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo . Ci-Ce no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o_ sustituido, heterarilo no sustituido o sustituido, aril alquilo Ci~C6 no sustituido o sustituido, heteroarilo alquilo-Ci-C6 no sustituido o sustituido. con la condición de que si X es S, R1 y R2 son H, G puede ser cualquiera de los siguientes pirimidinos: con la condición adicional que si X es NH, R1 y R2 son H, G puede ser cualquiera de los siguientes pirimidinos : con la condiciones final de si X es N-CH3, R1 y R2 son H, G puede ser cualquiera de los siguiente pirimidinos 2. Derivados de benzazolo de conformidad con la fórmula 1: asi como también sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diasteómeros y sus formas de racemate, asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque: X es O, S o NR°, en donde R° es H o un alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido. X = S es mayormente preferido. G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido o fusionado. Rl es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi Ci~Ce no sustituido o sustituido, tioalcoxi Ci-Ce no sustituido o sustituido, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxxcarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterarilo no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, hidrazidas no sustituidas o sustituidas, R2 es seleccionado entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo Ci-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo-alquilo-Ci-C6 no sustituido o sustituido, arilo o heterarilo no sustituido o sustituido, heteroarilo- alquilo-Ci-C6 no sustituido o sustituido, -C(0)-0 R3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3 R3' , -(S02)R3, con lo cual R3 y R3' son independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo 2- e no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, aril alquilo-Ci-C6 no sustituido o sustituido, heterarilo alquilo- C1-C6 no sustituido o sustituido, para uso como un medicamento. 3. Derivados de benzotiazolo de la fórmula I, asi como también sus tautómeros de acuerdo con la fórmula II, de conformidad con la reivindicación 1 o 2 sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemate, asi como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido; R1 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, tioalcoxi Ci-Ce no sustituido o sustituido, alquilo Ci-Ce no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterarilo no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, hidrazidas no sustituidas o sustituidas , con la condición que si R1 es H, G puede ser cualquiera de los siguientes pirimidinos: 4. Un derivado de benzazolo de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno, un alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, un alquilarilo Ci-C6 sustituido o no sustituido o grupo heteroarilo-alquilo-Ci-Ce, -C(0)-R3, -C (O) -NR3R3' , -(S02)R3, con lo que R3 y R3' son tal como se definen anteriormente. 5. Un derivado de benzazolo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es hidrógeno y R1, X y G son tal como se definen anteriormente. 6. Un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6. 7. Un derivado de benzazolo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 y R3' son seleccionados a partir del grupo formado "por hidrógeno, alquilo .. Ci-C6, arilo, heteroarilo, arilo alquilo Ci-C6, heteroarilo alquilo Ci-C6. 8. Un derivado de benzazolo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 y R3' es hidrógeno o alquilo -Ci-Ce. 9. Un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho grupo arilo o heteroarilo es sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo formado por alquilo Ci-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi Ci-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo-Ci-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido O- sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, tioalcoxi Cl-C6. 10. Un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque G es un grupo pirimidinilo, En donde L es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C6 no sustituido . o sustituido, alcoxi Ci-Ce no " sustituido o sustituido, tioalcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, aminocarabonilo, amino- (C1-C10) alquilo, arilo-alquilo-Ci-C6 amino-sustituido o no sustituido, heteroarilo-alquilo (Cx~Ce) amino-no sustituido o sustituido, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3-miembros sustituidos o no sustituido, que opcionalment contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado entre N 0, S y grupos hidrazida no sustituido O- sustituido. 11. Un derivado de benzazolo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque L es un grupo -N(Ra, Rb) o -0 Ra, con Ra y R cada uno independientemente seleccionado entre el grupo formado por H, alquilo 'Ci-Cio sustituido o no sustituido, arilo-alquilo Ci-C6 no sustituido o sustituido, heteroarilo, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo saturada o insaturado de 4-8 miembros y no sustituido o sustituido. 12. Un derivado de benzazolo -de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque L es seleccionado entre (a) (b) (c) (d) (e) (0 en donde n es 1 a 10, preferentemente 1 a 6, R5 y R5' son independientemente seleccionados entre si a partir del grupo formado por H, alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, arilo-alquilo-Ci-C6 sustituido o no sustituido y heteroarilo-alquilo-Ci-C6 sustituido o no sustituido. 13. Un derivado de benzazolo de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X es S, R1 es H y R2 es H. 14. Un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es S, R1 y R2 son H o alquilo Ci-C6, G es un grupo pirimidinilo en donde L es cualquiera entre (e) (f) En donde n es 0, 1 o 2 R5 es un arilo o heteroarilo. 15. Un derivado de benzazolo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R5 es fenilo, piridilo, imidazolilo . 16. Un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se selecciona entre el siguiente grupo: 1, 3-benzotiazol-2-il (2-cloro-4-pirimidinil ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2, 6-dimetoxi-4-pirimidinil ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-cloro-6-metil-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (metilsulfañil ) -4-pirimidinil ] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 6-cloro-5-nitro-4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (hidroxi-4--4-pirimidinil ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-fenil-4-quinazolinil) acetonitrilo (2-cloropirimidin-4-il) [5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] acetonitrilo (2E) - (2-cloro-4-pirimidinil) ( 3-metil-l , 3-benzotiazol-2 (3H) -ilideno) etanonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- ( lH-imidazol-5-il) etil] amino } -4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 1-piperazinil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 4-metil-l-piperidinil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-metil-l-piperazinil) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-morpholinil) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (metilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{4- [2- (4-morpholinil) etil] -1-piperazinil}-4-pirimidinil) -acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [4- (benciloxi) -1-piperidinil] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 4-hidroxi-l-piperidinil ) -4-pirimidinil ] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-hidrazino-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- (dimetilamino) etil] amino } -4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (dimetilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-metoxietil ) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-hidroxietil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (propilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- (lH-imidazol-l-il) propil] amino} -4 pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 1-pirrolidinil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-fenilotil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}-4-pirimidinil ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-piridinilmetil ) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [4- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-il) -1-piperidinil] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [4- (2-pirazinil ) -1-piperazinil] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [4- (2-pirimidinil ) -1-piperazinil ] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-piridinil) etil] amino}-4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (5-bromo-2-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} 4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-morpholin-4-iletil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 4- { 3- [ (trifluorometil) sulfonil ] anilino }piperidin-l-il ) pirimidin-4-il ] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{metil- [3- (metilamino) propil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] amino }pirimidin-4-il ) -acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( 3-morpholin-4-ilpropil ) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (lH-indol-3-il) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-hidroxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il ) acetonitrilo tert-butil ( { 4- [ 1 , 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il}amino) acetato { 2- [ ( 3-aminopropil ) amino] pirimidin-4-il } ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo {2- [ (2-aminoetil) amino] pirimidin-4-il } (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [3- (dimetilamino) propil ] amino } pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-piperidin-l-iletil ) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (benzilamino) pirimidin-4-il] acetonitrilo isopropil 3- ( { 4- [ 1, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il }amino) propanoato 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (3-hidroxipropil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (piridin-3-ilmetil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo (2-aminopirimidin-4-il) (1, 3-benzotiazol-2-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (piridin-4-ilmetil ) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo tert-butil 4- [2- ( {4- [1, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il } amino-etil] fenilcarbamato (2- { [2- (4-aminofenil) etil] amino }pirimidin-4-il) (1,3-benzotiazol-2-il ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil] amino }pirimidin-4-il ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-metoxifenil) etil] amino } pirimidin-4-il ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (2-fluorofenil ) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( {2- [3- (trifluorometil ) fenil] etil } amino) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-hidroxi-2-fenilotil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (2-{ [3- (trifluorometil) piridin-2 il] amino } etil) amino] -pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-clorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3, 4-diclorofenil ) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( 4-metoxifenil ) etil] amino} pirimidin-4-il ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-metilfenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- ( 3-fluorofenil ) etil] amino } pirimidin-4-il ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- ( 4-fenoxifenil ) etil] amino } pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (2-fenoxifenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2- { [2- (4-bromofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (4-fluorofenil) etil] amino} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (2- [1, 1' -bifenil] -4-iletil) amino pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (2-{4- [hidroxi (oxido) amino] fenil } etil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (1H-1, 2, 4-nriazol-l-il) etil] amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [3- ( lH-pirazol-l-il ) ropil] amino} pirimidin-4-il ) acetonitrilo 4-[2-({4-[l, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il}amino) etil] benzeno-sulfonamida {2- [ (2-piridin-3-iletil) amino] pirimidin-4-il } [5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ ( lH-tetrazol-5-ilmetil) amino] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (benciloxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il {2- [ (4-piridin-3-ilbezil) oxi] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (piridin-4-ilmetoxi ) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (piridin-2-ilmetoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 3-piridin-2-ilpropoxi ) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (4-metoxibenzil) oxi] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (piridin-3-ilmetoxi ) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [2- ( 4-metoxifenil) etoxi] pirimidin-4-il} acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ([1,1' -bifenil] -3-ilmetoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (3, 4, 5-trimetoxibenzil) oxi ] pirimidin 4-il} acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ (3, 4-diclorobenzil ) oxi] pirimidin-4-il } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( { 3- [ (dimetilamino) metil] bencil } oxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ ( l-oxidopiridin-3-il ) metoxi] pirimidin-4-il} acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [4- (morpholin-4-ilmetil ) bencil] oxi} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il{2- [ ( 4-piridin-2-ilbezil) oxi] pirimidin-4 il} acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [4- (piperidin-l-ilmetil) encil] oxi} pirimidin-4-il) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-metoxifenoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (4-butoxifenoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo {2- [4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenoxi] pirimidin-4-il } (1, 3-benzotiazol-2-il] acetonitrilo [2- (4-metoxifenoxi] pirimidin-4-il] [5-trifluorometil ) -1, 3-benzotiazol-2-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (pirimidin-4-il) acetonitrilo N- [2- ( { - [1, 3-benzotiazol-2-il (ciano) metil] pirimidin-2-il}amino) etil] -4-clorobenzamida 1, 3-benzotiazol-2-il (2-metoxi-4-pirimidinil) acetonitrilo 17. Derivados de benzazolo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque se seleccionan entre el grupo formado por: 1, 3-benzotiazol-2-il (2-cloro-4-pirimidinil ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (metilsulfonil ) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (lH-imidazol-5-il) etil] amino} -4-pirimidinil) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (metilamino) -4-pirimidinil] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il { 2- [ (2-hidroxietil) amino] -4-pirimidinil } acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- (benciloxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il [2- ( 4-metoxifenoxi) pirimidin-4-il] acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-metoxi-4-pirimidinil ) acetonitrilo 1, 3-benzotiazol-2-il (2-{ [2- (3-piridinil) etil] amino } -4-pirimidinil) acetonitrilo 18. El uso de un derivado de benzazolo de acuerdo con la fórmula I : asi como también sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas -— como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemate, asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: X es 0, S o NR°, en donde R° es H o un alquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido. X = S es mayormente preferido . G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido o fusionado. R1 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, tioalcoxi Ci-C6 no sustituido o sustituido, alquilo Ci-C6 no. sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, grupos amino primario, secundario o terciario, aminoacilo, amiocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonamida, hidrazidas no sustituidas o sustituidas, R2 es seleccionada entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo Ci-Ce no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo-alquilo-Ci-C6 no sustituido, o sustituido, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, heteroarilo-alquilo-Ci-C6 no sustituido o sustituido^ . -C (0) -0 R3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3 R3', -(S02)R3 , con lo cual R3 y R3 ' son independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-C6 no. sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, aril alquilo- Ci-Ce no sustituido o sustituido, heteroarilo alquilo-Ci-C6 no sustituido o sustituido, para preparación de una composición farmacéutica para la modulación del pasaje de JNK. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 18 para el tratamiento o prevención de desórdenes asociados con la expresión anormal o actividad de JNK. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 18 para el tratamiento o prevención de desórdenes asociados con la expresión o actividad normal de JNK2 y/o 3. 21. El uso de un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicacic-nes 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes neuronales que incluyen epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington ' s, enfermedad de Parkinson, enfermedad retínales, daño de médula espinal, trauma de cabeza. 22. El uso de un derivado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica par el tratamiento de enfermedades autoinmunes que incluyen esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), artritis reumática, asma, choque séptico, rechazo de transplantes. 23. El uso de un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer que incluye cáncer de mama, colorectal, pancreático . 24. El uso de un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que incluyen ataque cerebral, arteriosclerosis, infarto de miocardio, daño de reperfusión de miocardio. 25. El uso de un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24 para el tratamiento o prevención de desórdenes asociados con la expresión activada anormal de JNK. 26. Un método para inhibir la expresión y/o actividad de JNK, caracterizado porque comprende el paso de poner en contacto células que expresan JNK con por lo menos un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 27. Un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por JNK, caracterizado porque comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 28. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene por lo menos un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo, diluye o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Procedimiento para la preparación de un derivado de benzazolo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque se realiza la siguiente reacción: III IV* mediante la cual X y G son tal como se describe anteriormente e Y, Y' son grupos salientes adecuados como halógeno. 30. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque se realizan las siguientes reacciones:
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60234510D1 (de) 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
AU2002331253B2 (en) 2001-07-23 2008-04-03 Laboratoires Serono Sa Arylsulfonamide derivatives as C-JUN-N-terminal kinases (JNK'S) inhibitors
PT1450792E (pt) * 2001-12-07 2006-12-29 Applied Research Systems Derivados de benzazole para o tratamento de esclerodermia
US7314878B2 (en) * 2002-04-25 2008-01-01 Laboratories Serono Sa Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or CNS disorders
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
ES2402855T3 (es) * 2002-06-14 2013-05-09 Merck Serono Sa Derivados de cianuro de azol-metilideno y su uso como moduladores de proteína cinasas
EP2527468B1 (en) 2002-10-23 2014-10-01 University of Utah Research Foundation Amplicon melting analysis with saturation dyes
AU2004237412B2 (en) * 2003-05-08 2010-03-11 Merck Serono Sa Pyridinyl acetonitriles
JP2007505085A (ja) * 2003-09-12 2007-03-08 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ ベンゾイミダゾールアセトニトリル
EP1668004A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzoxazole acetonitriles
DE602004010178T2 (de) * 2003-09-12 2008-09-11 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Benzothiazol-derivate zur behandlung von diabetes
BRPI0509755A (pt) * 2004-04-08 2007-10-16 Applied Research Systems composição compreendendo um inibidor de jnk e ciclosporina
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
ATE411817T1 (de) * 2004-11-17 2008-11-15 Ares Trading Sa Benzothiazolformulierungen und ihre verwendung
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
MX2007007599A (es) 2004-12-21 2007-12-07 Serono Lab Dervivados ciclicos de sulfonilamino y uso de los mismos.
DK1844032T3 (da) 2005-01-31 2011-10-24 Merck Serono Sa N-hydroxyamid-derivater og deres anvendelse
US20060223807A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) * 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
US8178083B2 (en) 2005-09-01 2012-05-15 Ares Trading, S.A. Treatment of optic neuritis
US9598669B2 (en) 2005-12-29 2017-03-21 Anthrogenesis Corporation Composition for collecting placental stem cells and methods of using the composition
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
WO2008025359A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Dantherm Air Handling A/S Method for manufacturing a heat exchanger
KR20090109127A (ko) 2007-02-12 2009-10-19 안트로제네시스 코포레이션 부착성 태반 줄기세포에서 유래한 간세포와 연골세포 및 ｃｄ34＋, ｃｄ45－ 태반 줄기세포가 농축된 세포군
MX2011001702A (es) * 2008-08-12 2011-04-28 Sirtris Pharmaceuticals Inc Benzoxazoles, benzotiazoles y analogos relacionados como moduladores de sirtuina.
BRPI0918509A2 (pt) 2008-09-29 2015-12-01 Telik Inc 2-[1h-benzimidazol-2(3h)-ilideno]-2-(pirimidin-2-il) acetamidas e 2-[benzotiazol-2(3h)-ilideno]-2-il) acetamidas como inibidores de quinase
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
PT2714059T (pt) 2011-06-01 2019-02-04 Celularity Inc Tratamento da dor utilizando células estaminais da placenta
CN104903331A (zh) * 2013-01-24 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
AU2014368925A1 (en) * 2013-12-20 2016-07-21 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of MEK type I and ERK inhibitors
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치
US10654838B2 (en) 2014-10-08 2020-05-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Aminopyridine compounds useful as inhibitors of protein prenylation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (es) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine

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