EA007152B1 - Производные бензазола и их применение в качестве модуляторов jnk - Google Patents

Производные бензазола и их применение в качестве модуляторов jnk Download PDF

Info

Publication number
EA007152B1
EA007152B1 EA200200708A EA200200708A EA007152B1 EA 007152 B1 EA007152 B1 EA 007152B1 EA 200200708 A EA200200708 A EA 200200708A EA 200200708 A EA200200708 A EA 200200708A EA 007152 B1 EA007152 B1 EA 007152B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzothiazol
acetonitrile
optionally substituted
pyrimidin
amino
Prior art date
Application number
EA200200708A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200708A1 (ru
Inventor
Серж Алази
Дэннис Черч
Монсеррат Кампс
Паскаль Гайяр
Жан-Пьер Готтелан
Original Assignee
Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. filed Critical Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В.
Publication of EA200200708A1 publication Critical patent/EA200200708A1/ru
Publication of EA007152B1 publication Critical patent/EA007152B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к производным бензазола формулы (I), где G представляет собой пиримидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем; Rпредставляет собой водород или C-С-алкил, необязательно замещенный галогеном; Rпредставляет собой водород или C-С-алкил, для применения в качестве фармацевтически активных соединений, а также к фармацевтическим препаративным формам, содержащим такие производные бензазола. Указанные производные бензазола являются эффективными модуляторами пути JNK, и, особенно, эффективными и селективными ингибиторами JNK2 и/или 3.

Description

Данное изобретение относится к производным бензазола и их таутомерам, используемым в качестве фармацевтически активных соединений, а также к фармацевтическим препаративным формам, содержащим такие производные бензазола. В частности, данное изобретение относится к производным бензазола, обладающим значительной модуляторной, особенно, ингибирующей активностью пути 1ΝΚ (ο-Ιιιη-Νконцевой киназы), и которые, поэтому, особенно полезны при лечении нарушений иммунной и нервной систем. Данное изобретение также относится к новым производным бензазола, а также к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.
Уровень техники
Апоптозом называется сочетание разрушения мембраны и органелл клеток, подвергшихся процессу запрограммированной смерти клеток. В ходе указанного процесса клетки активируют имеющуюся в них программу самоуничтожения и систематически разрушают себя. Наблюдается ряд следующих событий.
Поверхность клетки начинает пузыриться и экспрессирует профагоцитарные сигналы. Целая апоптозная клетка затем разделяется на мембранные пузырьки, которые быстро и четко удаляются фагоцитозом таким образом, чтобы минимально повреждать окружающую ткань.
Затем клетка отделяется от соседних.
Ядро также претерпевает характерные морфологические изменения при совершении генетического самоуничтожения, хроматин конденсируется и особым образом расщепляется на фрагменты ДНК.
Смерть нервных клеток играет важную роль в обеспечении нормального развития нервной системы. Оказалось, что смерть растущих нейронов зависит от размера цели, которую они возбуждают: клетки с несколькими синаптическими партнерами умирают с большей вероятностью, чем клетки, которые образуют множественный синапсис. Это может отражать процесс, который уравновешивает отношение количества пресинаптических нейронов к постсинаптическим в развивающейся нервной системе. Хотя смерть нервных клеток предположительно считалась апоптической, только недавно было обнаружено, что нейроны развивающегося головного мозга грызунов достоверно подвергаются апоптозу, что классифицируется морфологией и фрагментацией ДНК. Так как смерть клеток во время роста точно не является патологическим процессом, есть определенный смысл в том, что клетки действительно прекращают существование.
Смерть нейронов происходит через либо апоптический, либо некротический процесс с последующим травматическим повреждением нерва во время заболеваний нервной системы. Множество компонентов проявляются как ключевые факторы, играющие роль в запрограммированной смерти нервных клеток. Среди компонентов, приводящих к апоптозу нейронов, являются члены 8ΑΡΚ/1ΝΚ, являющиеся подсемейством ΜΑΡ киназ (МАРК).
МАРК (митоген-активированные протеинкиназы) представляют собой сериновые/треониновые киназы, которые активируются двойным фосфорилированием треониновых и тирозиновых остатков. В клетках млекопитающих существуют по крайней мере три раздельных, но параллельных пути, которые передают информацию, созданную внеклеточными стимулами, к МАРК. Указанные пути состоят из каскадов киназ, ведущих к активации ΕΚΚ (внеклеточных регулированных киназ), ΡΝΚ (с-1ип-№концевых киназ) и р38/С8ВР киназ. В то время как ΡΝΚ и р38 пути участвуют в передаче стрессовых внемолекулярных сигналов, ΕΚΚ путь, прежде всего, ответственен за трансдукцию митогенных/дифференцировочных сигналов к ядрам клеток.
8ΑΡΚ каскады представляют собой подсемейство семейства митоген-активированых протеинкиназ, которые активируются различными внешними раздражителями, включая повреждение ДНК с последующим УФ облучением, ΤΝΡ-α. ΙΕ-1β, керамиды, клеточный стресс и активные формы кислорода, и имеют определенные субстратные специфичности. Трансдукция сигнала через ΜΚΚ4/1ΝΚ или МККЗЗ/ р38 дает фосфорилирование индуцируемых факторов транскрипции, с-1ип и ΑΤΕ2, которые затем действуют либо как гомодимеры, либо как гетеродимеры, инициирующие транскрипцию нисходящих эффекторов.
с-1ип представляет собой белок, который образует гомодимеры и гетеродимеры (например, с с-Еок) с получением трансактивирующего комплекса АР-1, который требуется для активации многих генов (например, металлопротеиназ матрикса), вовлеченных в воспалительную реакцию. ΡΝΚ были открыты, когда было обнаружено, что несколько различных стимулов, таких как УФ свет и ΤΝΕ-α, стимулируют фосфорилирование с-1ип на определенных остатках серина в Ν-окончании белка.
В недавней публикации Х1е X е! а1. (81тис1иге 1998, 6(8); 983-991) было предположено, что активация путей трансдукции стресс-активированного сигнала требуется для нейронного апоптоза, вызванного отменой ΝΟΕ в симпатических нервных клетках РС-12 и верхних шейных ганглиев (ВЦГ) крыс. Ингибирование определенных киназ, а именно киназы-3 МАР-киназы (МΚΚ3) и киназы-4 МАР-киназы (МΚΚ4) или с-1ип (части МΚΚ-4 каскада) может быть достаточным для блокирования апоптоза (см. также Китадае Υ. е! а1., в Втат Кек. Мо1. Втат Кек., 1999, 67(1), 10-17 и Уапд Ό.Ό. е! а1. в №1ите, 1997, 389 (6653); 865-870). В течение нескольких часов депривации ΝΟΕ в нейронах ВЦГ, с-1ип становился высокофосфорилированным, и содержание белка повышалось. Также в клетках РС-12 крыс, лишенных ΝΟΕ,
- 1 007152
1ΝΚ и р38 подвергались продолжительной активации, в то время как ΕΚΚ ингибировались. Соответствующие им клетки 1ΝΚ3 КО мышей были устойчивы к индуцированному эксцитотоксичностью апоптозу в гиппокампе и, что более важно, они демонстрировали значительно более слабые припадки эпилептического типа в ответ на эксцитотоксичность по сравнению с обычными животными (№1Шге 1997, 389, 865-870).
Совсем недавно было обнаружено, что сигнальный путь 1ΝΚ вовлечен в пролиферацию клеток и может играть важную роль в аутоиммунных заболеваниях (1ттиийу, 1998, 9, 575-585; Сштеп! Βίοίοβν. 1999, 3, 116-125), которые опосредуются активацией и пролиферацией Т-клеток.
Наивная (предшественник) СЭ4' клетка-помощник Т (ТН) клеток распознает определенные МСНпептидные комплексы на антиген-презентирующих клетках (АПК) через комплекс рецептора Т-клеток (РТК). В дополнение к ТСТ-опосредованному сигналу, совместно стимулирующий сигнал обеспечивается, по крайней мере, частично, лигированием СО28, выраженного на Т-клетках, с В7 белками на АПК. Сочетание этих двух сигналов индуцирует клональную экспрессию Т-клеток.
Через 4-5 дней пролиферации предшественник СЭ4'Т-клеток дифференцируется в усиленный эффектор Т11 клеток, который опосредует функции иммунной системы. Во время дифференцировки имеет место значительное перепрограммирование экспрессии гена.
Две субпопуляции эффекторов Т11 клеток были определены на основе их различных профилей выделения цитокина и их иммуномодуляторного действия: ТЫ клетки дают ΙΡΝγ и ЬТ (ΊΝΡ-β), которые требуются для медиированных клетками воспалительных реакций; Т112 клетки выделяют 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, ΙΠ-10 и ΙΠ-13, которые медиируют активацию и дифференцировку В клеток. Эти клетки играют центральную роль в иммунной реакции. Путь ΡΝΚ МАР киназы индуцируется в эффекторе ТЫ клеток, но не индуцируется в эффекторе Т112 клеток при антигенной стимуляции. Более того, дифференцировка предшественника СЭ4'Т клеток в эффектор ТЫ, но не Т112 клеток ослаблена у мышей с недостатком 1ΝΚ2. Поэтому недавно было установлено, что путь ΡΝΚ киназы играет важную роль в балансе ТЫ и Т112 иммунной реакции посредством ΡΝΚ2.
В ΑΘ/9849188, объектом которой является ингибирование пути ΡΝΚ киназы, описано применение полипептида человека, например, ΡΝΚ-взаимодействующего белка 1 (ЛР-1), который является биологическим продуктом, и который также был исследован на предмет преодоления вызванных апоптозом заболеваний.
Хотя было подтверждено, что такие человеческие полипептиды оказывают ингибирующее действие на путь 1ΝΚ киназы, их применение связано с различными недостатками:
Получение пептидов или белков может быть дорогим.
Пептиды или белки могут иметь плохую мембранную проницаемость и не могут проникать через гематоэнцефаллический барьер.
Пероральное введение пептидов или белков может быть невозможным, так как они гидролизуются в кислой среде желудка.
Пептиды и белки могут вызвать аутоиммунную реакцию.
Следовательно, объектом данного изобретения является получение относительно небольших молекул, которые не имеют практически никаких из указанных выше недостатков, возникающих при использовании био-пептидов или био-белков, которые, однако, подходят для лечения различных заболеваний, в частности, заболеваний нервной или иммунной систем. В особенности, объектом данного изобретения является получение относительно малых молекул, которые способны модулировать, предпочтительно, регулировать в сторону снижения или ингибировать путь 1ΝΚ (1ип киназы), которые являлись бы доступным и удобным способом лечения указанных заболеваний. Более того, объектом данного изобретения являются способы получения указанных малых молекул. Далее, объектом данного изобретения является получение новой категории фармацевтических композиций для лечения заболеваний. Наконец, объектом данного изобретения является способ лечения заболеваний, вызванных расстройством иммунной и/или нервной системы.
Описание изобретения
Указанные выше объекты соответствуют независимым пунктам формулы изобретения. Предпочтительные варианты указаны в зависимых пунктах формулы изобретения, представленной ниже.
Далее представлены определения различных химических групп, которые составляют соединения в соответствии с данным изобретением и единообразно используются в описании и формуле изобретения, если не даны другие специальные определения, дающие более широкое определение.
«С1-С6-алкил» относится к одновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Примерами этого термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и тому подобное.
«Арил» относится к ненасыщенным ароматическим карбоциклическим группам, содержащим от 6 до 14 атомов углерода, имеющим единственное кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил и тому подобное.
- 2 007152 «С1-Сб-алкиларил» относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включая бензил, фенетил и тому подобное.
«Гетероарил» относится к моноциклическим гетероароматическим, или бициклическим или трициклическим конденсированным гетероароматическим группам. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
«С1-С6-алкилгетероарил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил и тому подобное.
«Алкенил» относится к алкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода, и имеющим по крайней мере 1 или 2 участка алкенильной ненасыщенности, предпочтительные алкенильные группы включают этенил(-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и тому подобное.
«Алкинил» относится к алкинильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода, и имеющим по крайней мере 1-2 участка алкинильной ненасыщенности, предпочтительные алкинильные группы включают этинил(-С=СН2), пропаргил (-СН2С=СН2) и тому подобное.
«Ацил» относится к группе -С(О)К, где К включает «С1-С6-алкил», «арил», «гетероарил», «С1-С6алкиларил» или «С1-С6-алкилгетероарил».
«Ацилокси» относится к группе -ОС(О)К, где К включает «С1-С6-алкил^>, «арил», «гетероарил», «С1-С6-алкиларил» или «С1-С6-алкилгетероарил».
«Алкокси» относится к группе -О-К, где К включает «С1-С6-алкил» или «арил» или «гетероарил» или «С|-С6-алкиларил» или «С1-С6-алкилгетероарил^>. Предпочтительные алкокси группы включают, например, метокси, этокси, фенокси и тому подобное.
«Алкоксикарбонил» относится к группе -С(О)ОК, где К включает «С1-С6-алкил» или «арил» или «гетероарил» или «С1-С6-алкиларил» или «С1-С6-алкилгетероарил».
«Аминокарбонил» относится к группе -С(О)МКК', где К, К' независимо включают водород или С1 С6-алкил, или арил, или гетероарил, или «С1-С6-алкиларил», или «С1-С6-алкилгетероарил».
«Ациламино» относится к группе -ИК(СО)К', где К, К' независимо включают водород или «С1-С6алкил», или «арил», или «гетероарил», или «С1-С6-алкиларил», или «С1-С6-алкилгетероарил».
«Галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. «Сульфонил» относится к группе «-8О2-К», где К выбран из Н, «арила», «гетероарила», «С1-С6-алкила^>, «С1-С6-алкила^>, замещенного галогенами, например, -8О2-СГз группы, «С1-С6-алкиларила» или «С1-С6-алкилгетероарила».
«Сульфокси» относится к группе «-8(О)-К», где К выбран из Н, «С1-С6-алкила», «С1-С6-алкила^>, замещенного галогенами, например, группа -8О-СГ3, «арила», «гетероарила». «С1-С6-алкиларила» или «С1 -С6-алкилгетероарила».
«Тиоалкокси» относится к группе -8-К, где К включает «С1-С6-алкил», или «арил», или «гетероарил», или «С1-С6-алкиларил», или «С1-С6-алкилгетероарил». Предпочтительные тиоалкоксигруппы включают тиометокси, тиоэтокси и тому подобное.
Термин «необязательно замещенный», если не указано иначе в определении конкретного заместителя, относится к одному или нескольким заместителям, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо, алкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, ароил, амино, моно- или диалкиламино, алкилоксикарбонил, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил; и указанные заместители могут быть также необязательно замещены указанными выше заместителями.
Альтернативно, указанное замещение также может включать ситуации, когда соседние заместители подвергаются замыканию в кольцо, особенно если вовлечены вицинальные функциональные заместители, образуя таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали, тиоацетали, аминали, образованные замыканием кольца, например, при попытке получить защитную группу.
Термин «фармацевтически приемлемые соли или комплексы» относится к солям или комплексам определенных ниже соединений формулы I, которые сохраняют желаемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не ограничены ими, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобное), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфокислота, нафталиндисульфокислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения также
- 3 007152 могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области техники, которые включают четвертичную аммониевую соль формулы -ΝΚ,Κ/,Κ+Ζ', где К,К',К независимо являются водородом, алкилом или бензилом, и Ζ является противоионом, включая хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделат и дифенилацетат). Образцы щелочно-аддитивных солей включают производные гидроксида натрия, калия, аммония и четвертичного аммония, такие как, например, гидроксид тетраметил аммония.
Термин «фармацевтически активное производное» относится к любому соединению, которое при введении пациенту способно оказывать, прямо или косвенно, действие, описанное выше.
«Энантиомерный избыток» (эи) относится к продуктам, которые получены по существу энантиомерным синтезом или синтезом, включающим энантиоселективную стадию, где избыток одного энантиомера составляет порядка по крайней мере около 52% эи. При отсутствии энантиомерного синтеза, обычно получают рацемические продукты, которые также обладают активностью по изобретению как ингибиторы Ιιιη киназы.
Было обнаружено, что производные бензазола формулы I являются подходящими фармацевтически активными агентами, которые модулируют, в частности ингибируют, действие 1ΝΚ, а именно, 1ΝΚ 2 и/или 3.
Соединения в соответствии с данным изобретением имеют формулу I.
В соединениях формулы I
О представляет собой пиримидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, гидразино, нитро, алкилсульфанил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещеный алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарилалкилокси, амино, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный арилалкиламино, необязательно замещенный гетероарилалкиламино, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиперазинил, пирролидинил и морфолинил;
К? представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
В2 представляет собой водород или СД-Сб-алкил;
при условии, что, если К? и К2 представляют собой Н, О не может быть одним из следующих пиримидинов:
Данное изобретение также включает таутомеры, их геометрические изомеры, оптически активные формы, энантиомеры, диастереомеры соединений формулы I, а также их рацематы, а также фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически активные производные бензазола формулы I.
Такими таутомерами, упомянутыми в данном описании, являются только те, в которых К2 является водородом и которые соответствуют формуле II. Указанные таутомеры подвергаются трансформации в растворе и устанавливается равновесие между бензазолами формулы I и II.
Указанные таутомеры включены в объем данного изобретения В основном, все из указанных выше арильных и гетероарильных заместителей необязательно могут быть далее замещены по крайней мере одной из групп, выбранной из замещенного или незамещенного СД-Сб-алкила, такого как тригалогенметил, замещенного или незамещенного СД-Сб-алкокси, ацетокси, замещенного или незамещенного С2-Сбалкенила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкинила, амино, аминоацила, аминокарбонила, СД-Сбалкоксикарбонила, арила, карбоксила, циано, галогена, гидрокси, нитро, сульфонила, сульфокси, СД-Сб
-4007152 тиоалкокси. Предпочтительно, указанные арильные или гетероарильные группы замещены галогеном, гидрокси, нитро, сульфонилом, например, трифторметилсульфонильной группой.
Особенно предпочтительными производными бензазола являются такие, в которых О является незамещенной или замещенной пиримидинильной группой, которая присоединена к ацетату бензазола в положении 4.
где Б выбран из группы, включающей необязательно замещенный С|-Сб-алкил, необязательно замещенный С1-Сб-алкокси, галоген, гидрокси, нитро, гидразино, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарилалкилокси, амино, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный арилалкиламино, необязательно замещенный гетерарилалкиламино и необязательно замещенный гетероарил.
Особенно предпочтительными производными бензазола являются такие, в которых Б является замещенной или незамещенной (С1-Сб)-алкильной группой.
Еще более предпочтительными производными бензазола являются такие, Б является группой -Ν/ΚΑΚ.1’), где Ка и Кь, каждый, независимо выбраны из группы, включающей Н, необязательно замещенный (С1-Сб)-алкил, необязательно замещенный СгСб-алкиларил, необязательно замещенный Сц-Сб алкилгетероарил;
или группой -ОКа, где Ка выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный (Сц-Сб)алкил, необязательно замещенный СгСб-алкиларил, необязательно замещенный СгСб-алкилгетероарил и необязательно замещенный арил.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом формулы I, Е выбран из:
(0 (е) где η равно от 1 до 5, в случае (а) и (Ъ)
К5 выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный (Д-Сб-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный СгСб-алкиларил и необязательно замещенный Сц-Сбалкилгетероарил, в случае (с) и (ά)
К5 и К5' независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н и необязательно замещенный СгСб-алкил, в случае (е) и (£)
К5 выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный (Д-Сб-алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.
Еще более предпочтительными производными бензазола, согласно формуле I, являются производные бензотиазолацетонитрила формулы 1Ъ и/или их таутомеры формулы ПЪ.
где К1 является Н или (Д-Сб-алкилом и К2 является Η, О является пиримидинильной группой фор мулы
где Б является либо либо
-5 007152
(®) или ф
где η равно 0, 1 или 2 и К5 является арилом или гетероарилом, в частности, замещенным или незамещенным фенилом, замещенным или незамещенным пиридилом, замещенным или незамещенным имидазолилом.
Конкретные примеры соединений формулы I включают следующие:
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлор-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2,6-диметокси-4-пиримидинил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлор-6-метил-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил [2 -(метилсульфанил) -4-пиримидинил] ацетонитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил { 6-хлор-5 -нитро-4-пиримидинил } ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-гидроксипиримидин-4-ил)ацето нитрил, (2-хлорпиримидин-4-ил)[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил, (2Е)-(2-хлор-4-пиримидинил)(3-метил-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-илиден)этаннитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил(2- {[2-( 1Н-имид азол-5 -ил)этил] амино } -4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-( 1 -пиперазинил)-4-пиримидинил]ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{4-[2-(4-морфолинил)этил] -1 -пиперазинил} -4-пир имидинил)ацетонитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил {2- [4-(бензилокси)-1 -пиперидинил] -4-пиримидинил } ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-гидразино-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил [2 -(д иметиламино)-4 -пиримид инил] ацетонитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил {2- [(2-метоксиэтил)амино] -4-пиримидинил } ацетонитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил { 2- [(2-гидроксиэтил)амино] -4-пиримидинил } ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пропиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил(2 - {[3 -(1 Н-имид азо л-1 -ил)пропил] амино } -4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-( 1 -пирролидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил {2-[(2-фенилэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-пиридинил)этил]амино}-4-пир имидинил)ацето нитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил {2- [(2-пир идинилметил)амино] -4-пиримидинил } ацетонитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил {2-[4-( 1Н-1,2,3 -бензотриазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил {2-[4-(2-пираз инил)-1-пиперазинил] -4-пиримидинил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил {2-[4-(2-пир им ид инил)-1-пиперазинил]-4-пир им идинил}ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-пиридинил)этил]амино}-4-пир имидинил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(5-бром-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4-пир имидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацето нитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил [2-(4- {3 - [(трифторметил)сульфонил] анилино } пиперидин-1 -ил)пиримидин-4ил] ацетонитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил(2- {[3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил]амино } пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил(2 - {[2-( 1 -метил-1 Н-имид азо л-4-ил)этил] амино } пиримидин-4 -ил)ацетонитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил(2 - {[2-( 1 Н-инд о л-3 -ил)этил] амино } пиримид ин-4-ил)ацето нитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил(2 - {[2-(4-гидроксифенил)этил] амино } пиримидин-4 -ил)ацетонитрил, трет-бутил ({4-{1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)ацетат, {2-[(3-аминопропил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил, {2-[(2-аминоэтил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(диметиламино)пропил]амино} пир им идин-4-ил)ацето нитрил,
1,3 -бензотиазол-2-ил {2- [(2-пиперидин-1 -илэтил)амино] пиримидин-4-ил } ацетонитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил(2 - {[2-( 1 -метил-1 Н-имид азо л-5 -ил)этил] амино } пиримидин-4 -ил)ацетонитрил,
1,3 -бензотиазо л-2-ил [2 -(бензиламино)пиримидин-4 -ил] ацетонитрил, изопропил 3-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)пропаноат,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-гидроксипропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил, (2-аминопир имидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)ацето нитрил,
-6007152
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил, трет-бутил 4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенилкарбамат, (2-{[2-(4-аминофенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1,3-бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-метоксифенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(2-фторфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}этил)амино]пиримидин-4ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-хлорфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1,3-бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(4-метоксифенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-метилфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-фторфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-феноксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-феноксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-бромфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(4-фторфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{4-[гидрокси(оксидо)амино]фенил}этил)амино]пиримидин-4ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пропил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензолсульфонамид, {2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино] пиримидин-4-ил}[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил] ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-3-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-4-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(3 -пиридин-2-илпропокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-метоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-3 -илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метоксифенил)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-([1,1 '-бифенил]-3 -илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4,5-триметоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({3-[(диметиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1-оксидопиридин-3-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-2-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [4-(пиперидин-1 -илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бутоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил, {2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил, [2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил][5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(пиримидин-4-ил)ацетонитрил, Ы-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]-4-хлорбензамид,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)ацетонитрил.
Наиболее предпочтительными соединениями являются такие, которые выбраны из группы, включающей:
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлор-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метилсульфанил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(1Н-имидазол-5-ил)этил]амино }-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-пиридинил)этил]амино }-4-пиримидинил)ацетонитрил,
- 7 007152
Всего 12 соединений, попадающих под формулы I и II, были описаны в каталоге компании МауЬпбде р!с. В трех из указанных соединений X является 8, К1 и К2 являются Н, и О является
8СН3
В еще трех соединениях из МауЬпбде X является ΝΗ, К1 и К2 являются Н, и О является любым из следующих пиримидинов:
Наконец, в шести соединениях из МауЬпбде X является Ν-СНз, К1 и К2 являются Н, и О является любым из следующих пиримидинов:
Другой аспект данного изобретения связан с применением производных бензазола формулы I для получения фармацевтических композиций для модулирования, - а именно, ингибирования нарушений, связанных с путем ΙΝΚ, в частности, нарушений нервной системы и/или нарушений иммунной системы, а также к самим указанным фармацевтическим композициям. Предпочтительными путями ΙΝΚ являются те, в которые вовлечены ΙΝΚ2 и/или ΙΝΚ3.
Как указано выше, соединения формулы I могут быть использованы в качестве лекарственного средства. Следовательно, в данном описании представлены соединения формулы I и их таутомеры, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний. Указанные заболевания включают нарушения иммунной системы и нервной системы у млекопитающих, а именно, у человека. Более конкретно, соединения формулы I, сами по себе или в виде фармацевтической композиции, используются для модулирования пути ΙΝΚ, более конкретно, для лечения или профилактики нарушений, связанных с аномальной экспрессией или активностью ΙΝΚ, а именно ΙΝΚ2 и/или 3. Такая аномальная экспрессия или активность ΙΝΚ может быть вызвана множеством стимуляторов (например, стресс, септический шок, окислительный стресс, цитокины) и может привести к бесконтрольному апоптозу или иммунным заболеваниям, которые часто вовлечены в перечисленные ниже нарушения и заболевания. Следовательно, соединения формулы I могут быть использованы для лечения нарушений путем модулирование путей ΙΝΚ. Указанное модулирование путей ΙΝΚ может включать их активацию, но предпочтительно, оно включает ингибирование путей ΙΝΚ, а именно ΙΝΚ2 и/или 3. Соединения формулы I могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими фармацевтическими агентами.
Конкретно, соединения формулы I могут быть использованы для лечения и/или профилактики заболеваний или патологических состояний, связанных с нервной и/или иммунной системой, в которых играет роль ингибирование ΙΝΚ2 и/или ΙΝΚ3, таких как эпилепсия; нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона; ретинальные болезни; повреждение спинного мозга; травма головы, иммунные заболевания, включая рассеянный склероз, воспаление толстой кишки (ВТК), ревматоидный артрит; астма; септический шок; отторжение трансплантата; раковые опухоли, включая рак груди, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы; и сердечнососудистые заболевания, включая удар, церебральную ишемию, атеросклероз, инфаркт миокарда, повреждение реперфузии миокарда.
Достаточно неожиданным оказался тот факт, что соединения формулы I демонстрируют значительную активность в качестве ингибиторов ΙΝΚ2 и/или 3. Согласно предпочтительному варианту данного изобретения, соединения в соответствии с данным изобретением по существу не активны в отношении 2 других МАР киназ, например, р38 и/или ЕКК2, принадлежащих, кстати, к тому же семейству, что и ΤΝΚ2 и 3. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением предоставляют возможность селективно модулировать путь ΤΝΚ, и, в частности, бороться с заболеваниями, связанными с путями ΤΝΚ, оставаясь практически неактивными по отношению к другим целям, таким как указанные р38 и ЕКК2, таким образом, что они, несомненно, могут быть выбраны в качестве селективных ингибиторов. Это имеет огромное значение, так как эти родственные ферменты в основном участвуют в различных заболеваниях, следовательно, для лечения определенных заболеваний желательно использовать соответ ствующие селективные лекарственные средства.
Еще одним объектом данного изобретения является способ получения новых производных бензотиазола согласно формуле I. Общий способ синтеза соединений формулы I может быть описан следующим образом:
III
Промежуточное соединение IV может быть преобразовано следующим образом:
Исходный материал III взаимодействует с электрофильным соединением Θ-Υ, где Υ является подходящей удаляемой группой. Выбор Υ, Τ', способа реакции, условий реакции, растворителей, катализаторов, зависит от природы О и соответственно выбирается специалистом в данной области техники. Указанный способ также включает любые модификации О с последующей конденсацией Θ-Υ с соединением
III.
Предпочтительными соединениями формул I и II являются такие, в которых О является пиримидинильной группой формулы:
где Б такой, как описано выше. Такие соединения предпочтительно получают согласно схемам Ι-ΙΙΙ. Схема I
Схема II
IV г
Схема III
I”
I*
-9007152
Производные бензотиазола могут быть получены из легко доступных исходных материалов, используя следующие общие методы и методики. Понятно, что даже если даны типовые или предпочтительные условия эксперимента (т.е. температуры реакции, время, моли реагентов, растворители и т.д.), также могут быть использованы другие условия эксперимента, если не указано иначе. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от используемых конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники при помощи обычных методик оптимизации.
В указанных выше схемах Ι-ΙΙΙ, Я1 и Я2 такие, как описаны выше.
Согласно схеме I, соединения формулы III могут быть преобразованы в соединения формулы IV обработкой исходных соединений основанием, таким как гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, в безводной инертной атмосфере в полярных растворителях, таких как ДМФ или ТГФ, при температуре в интервале от около -78 до 25°С (СкаЬака Ь.М. е! а1., Ροϊ. 1. Скет., 1994, 1317-1326) в течение около часа, с последующим добавлением по каплям незамещенных или замещенных галогенированных производных пиримидинила формулы V, как описано выше, в растворителях, таких как ДМФ или ТГФ, и дальнейшим постепенным нагреванием смеси до температуры в интервале от около 25 до 70°С в течение от около 1 до около 18 ч с получением соединений формулы IV.
Бензазолы формулы III являются либо коммерчески доступными, например, от МауЬпбде Скеш1са1 Со. Ыб, или могут быть получены из коммерчески доступных соединений обычными методами, где Я1 такой, как определено выше и, наиболее предпочтительно, является, соответственно, Н.
Незамещенный и замещенный галогенированный гетероарил формулы V также является либо коммерчески доступным, например, от А1бпск, Е1ика, 81дша и подобных, либо может быть получен из известных соединений обычными методами. Предпочтительным галогенированным гетероарилом, используемым в качестве исходного соединения, является 2,4-дихлорпиримидин, 2-хлорпиридин и тому подобное.
Согласно схеме II, соединения формулы IV, в которых Я1 и Я2 такие, как определены выше, могут быть преобразованы в соединения формулы I обработкой группами типа Ь, где Ь такой, как определен выше. Наиболее предпочтительно, Ь является амином, спиртом или тиоспиртом, определенным как описано выше.
Реакцию проводят в растворе в растворителях, таких как ДМФ, НМП, ДМСО или спирты, например, Е1ОН, МеОН или 1РгОН, наиболее предпочтительно, в Е1ОН, в присутствии органического основания, такого как Ε!3Ν, ΌΓΡΕΆ или подобного, наиболее предпочтительно, Ε!3Ν, при температуре в интервале от около 25 до 80°С. В предпочтительном способе, исходные соединения нагревают при температуре 70°С в растворе Е1ОН в присутствии Ε!3Ν.
Амины либо коммерчески доступны, либо могут быть получены из известных соединений обычными методами, известными специалистам в данной области техники. Предпочтительными аминами в качестве исходных соединений являются метиламин, Ν,Ν-диметиламиноэтиламин, морфолингистамин и тому подобное.
Спирты или тиоспирты являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены из известных соединений обычными методами, известными специалистам в данной области техники. Предпочтительными спиртами или тиоспиртами в качестве исходных материалов являются МеОН, МеБН и тому подобное.
Согласно схеме III соединения формулы I', где Я2 является водородом и Я1 такой, как описано выше, наиболее предпочтительно, Н, могут быть преобразованы в соединения формулы I, в которых Я2 отличается от водорода, обработкой исходного соединения электрофилами Υ'-Я2, такими как алкил- или бензилгалогениды и ацилхлориды, при температуре в интервале от 25 до 80°С в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как ДМСО, ДМФ, ацетон и тому подобное, в безводной инертной атмосфере. В предпочтительном способе, исходное соединение встряхивают при температуре 25°С в растворе ДМСО в присутствии карбоната калия.
Электрофилы являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены из известных соединений обычными методами, известными специалистам в данной области техники. Предпочтительными электрофилами в качестве исходных соединений являются метилйодид и ацетилхлорид.
Если представленные выше общие способы синтеза не могут быть применены для получения соединений формулы I, следует использовать подходящие способы получения, известные специалистам в данной области техники.
Конечным аспектом данного изобретения является применение соединений формулы I для модулирования пути ΓΝΚ, применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций для модулирования пути ΓΝΚ, а также препаративных форм, содержащих активные соединения формулы I. Полагают, что ΡΝΚ вовлечена в различные болезненные состояния. Следовательно, модулирование уровня ΡΝΚ, а именно, ΡΝΚ2 и/или ΡΝΚ3 имеет широкое терапевтическое применение, включая эпилепсию; нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона; ретинальные болезни; повреждение спинного мозга; травму головы, аутоиммунные болезни, включая рассеянный склероз, воспаление толстой кишки (ВТК), ревматоидный артрит; астму; септи
- 10 007152 ческий шок; отторжение трансплантата; раковые опухоли, включая рак груди, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы; и сердечно-сосудистые заболевания, включая удар, церебральную ишемию, атеросклероз, инфаркт миокарда, повреждение реперфузии миокарда.
В контексте данного описания термин «лечение» относится к ингибированию или задержанию развития болезни, нарушения или состояния и/или снижение, ремиссии или регрессии симптомов заболевания, расстройства или состояния. Специалист в данной области техники поймет, что различные методики и исследования могут быть использованы для оценки развития заболевания, нарушения или состояния, а также, различные методики и исследования могут быть применены для оценки снижения, ремиссии или регрессии симптомов заболевания, расстройства или состояния.
В контексте данного описания термин «профилактика болезненного состояния, медиированного 1ΝΚ» означает профилактику болезни, расстройства или состояния у пациента, который может быть подвержен риску данного заболевания, но еще не имеет его симптомов. Специалист в данной области техники поймет, что множество методов может быть использовано для определения пациента, подверженного риску заболевания, и то, подвержен ли пациент риску заболевания, зависит от различных факторов, известных специалистам в данной области техники, включая генетическую предрасположенность пациента, возраст, вес, пол, диету, общее физическое и умственное состояние, род деятельности, воздействие окружающей среды и тому подобное.
При использовании в качестве лекарственных средств, производные бензазола в соответствии с данным изобретением обычно вводятся в виде фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, также включены в объем данного изобретения. Специалист в данной области техники знает весь спектр таких носителей, разбавителей или наполнителей, подходящих для фармацевтических композиций. Также, данное изобретение относится к соединениям, используемым в качестве лекарственных средств. В частности, изобретение относится к соединению формулы I для использования в качестве ингибитора 1ΝΚ, а именно 1ΝΚ2 и 1ΝΚ3, для лечения нарушений иммунной и нервной систем у млекопитающих, а именно, человека, либо в чистом виде, либо в сочетании с другими лекарственными средствами.
Соединения в соответствии с данным изобретением, вместе с обычно используемыми адъювантами, носителями, разбавителями или наполнителями, могут входить в состав фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм, и эти формы могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или наполненные ими капсулы, которые предназначены для перорального введения, или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкожное) введения. Такие фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут содержать ингредиенты в обычных пропорциях, вместе с или без дополнительных активных соединений или элементов, и такие лекарственные формы могут содержать любое приемлемое эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предполагаемой ежедневной дозой.
При использовании в качестве лекарственных средств, производные бензазола в соответствии с данным изобретением обычно вводятся в виде фармацевтической композиции. Такие композиции могут .быть получены методами, хорошо известными специалистам в области фармацевтики, и содержат, по крайней мере, одно активное соединение. Обычно соединения в соответствии с данным изобретением вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество вводимого соединения обычно определяется лечащим терапевтом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние подвергаемое лечению, выбранный способ введения, вводимое соединение, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и тому подобное.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться различными путями, включая пероральное, ректальное, чрескожное, подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутриоболочечное, внутрибрюшинное и интраназальное введение. В зависимости от выбранного способа введения, соединения предпочтительно вводят в состав в композиции для инъекций, местного или перорального введения. Композиции для перорального введения могут иметь форму объемных жидких растворов или суспензий, или объемных порошков. Более часто, однако, композиции представляют собой стандартные лекарственные формы для обеспечения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически раздельным единицам, подходящим для использования в качестве единичных доз у человека и других млекопитающих, где каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для достижения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Обычные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы с жидкой композицией, или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное при использовании твердых композиций. В таких композициях соединение бензазола обычно является небольшим (от около 0,1 до около 50 мас.%, предпочтительно от около 1 до около 40 мас.%), а остаток представляет собой различные носители или наполнители и добавки, служащие для облегчения получения желаемой лекарственной формы.
- 11 007152
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, включают подходящие водные и неводные носители с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, вкусовыми добавками и т.д. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединения сходной природы: связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Рптоде1 или кукурузный крахмал; смазывающий агент, такой как стеарат магния; агент, способствующий скольжению, такой как коллоидная двуокись кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовую добавку, такую как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый аромат.
Композиции для инъекций обычно основаны на стерильном физиологическом растворе для инъекций или физиологическом растворе с фосфатным буфером или других подходящих носителях, известных в данной области техники. Как указано выше, производные бензазола формулы I в таких композициях содержатся, как правило, в незначительном количестве, часто от 0,05 до 10 мас.%, а остаток составляет носитель для инъекций и тому подобное.
Описанные выше компоненты композиций для перорального введения или инъекций являются только примерными. Другие материалы и методы обработки и тому подобное представлены в части 8 ΡοιηίπβΙοη'δ Рйагтасеийса1 ЗОеисек, 17-е издание, 1985, Магск РнЫМипд Сотрапу, Еайои, Репикукаша, которая включена сюда в качестве ссылки.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут вводиться в составе форм с пролонгированным выделением или систем с пролонгированным выделением лекарственного средства. Описание примеров материалов с пролонгированным выделением также можно найти в ссылочных материалах в Кетшдои'к Рйагтасеибса1 8с1еисе5.
Далее данное изобретение проиллюстрировано примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения. Описанные здесь соединения обозначаются далее формулой 1ГЬ и являются таутомерами соединений формулы 1Ь.
Данные ВЭЖХ, ЯМР и МС, представленные в описанных ниже примерах, получены следующим образом: ВЭЖХ: колонка \Уа1ег5 Зуттейу С8 50х4,6 мм, условия: а - МеСЫ/Н2О 0,09% ТФУ, от 0 до 100% (10 мин); Ь - МеСЫ/Н2О 0,09% ТФУ, от 0 до 100% (20 мин); с - МеСЫ/Н2О 0,09% ТФУ, от 5 до 100% (10 мин), макс. область 230-400 нм; б. - МеСЫ/Н2О, от 5 до 100% (10 мин), макс. область 230-400 нм; Масс спектр: Регкш Е1тег АР1 150 ЕХ (АРСГ); 'Н-ЯМР: Вгискег ЭРХ-300 МГц.
Примеры
Пример 1. Получение 1,3-бензотиазол-2-ил(2-хлор-4-пиримидинил)ацетонитрила (1).
К перемешиваемой суспензии ЫаН (60% в масле, 9,2 г, 0,23 моль) в сухом ТГФ (200 мл) по каплям добавляют в инертной атмосфере раствор 1,3-бензотиазол-2-илацетонитрила (20 г, 0,15 моль) в сухом ТГФ (200 мл). Через 1,5 ч перемешивания при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2,4дихлорпиримидина (17,1 г, 0,15 моль) в сухом ТГФ (200 мл). Реакционную смесь перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре до полного расходования исходного материала. Реакцию гасят добавлением воды и ТГФ выпаривают. Добавляют воду и суспензию слегка подкисляют 1М водной НС1. Полученный осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой до нейтральной реакции, затем гексаном для удаления масла. Сырой твердый продукт сушат в вакууме при температуре 40°С с получением 28 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого порошка: т.пл. 246°С, разложение; МС: 286,8 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 268 нм) 97% кт. 5,66 мин; Ή ЯМР (ДМСО-бб) δ 13,25 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 8,09 (д, 1=4,14 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 6,96 (ушир.д, 1Н).
СНЫ анализ: С13Н7С1Ы48: рассчитано: С 54,19%, Н 2,48%, N 19,45%; найдено; С 53,35%, Н 2,77%, N 17,62%.
Используя методику примера 1 и соответствующие исходные материалы и реагенты получают следующие дополнительные производные бензотиазола формулы I.
1.3- Бензотиазол-2-ил(2,6-диметокси-4-пиримидинил)ацетонитрил (2).
Υ=11,3%; МС: 313,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия Ь, 372 нм): 97%, кт. 13,90 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 12,78 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,85 (д, 1=7,73 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,97 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил (2-хлор-6-метил-4-пиримидинил) ацетонитрил (3).
Υ=42,8%; МС: 300,8 (М+1); ВЭЖХ (Условия Ь, 254 нм): 92%; кт. 13,91 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 3,22 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,96 (д, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,17 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(метилсульфанил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (4).
Υ=73,5%; МС: 298,8 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм): 99%, кт. 4,64 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 13,01 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 8,10 (ушир.д, 1Н), 7,93 (д, 1=7,75 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,457,40 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 6,84 (ушир.д, 1Н), 2,71 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(6-хлор-5-нитро-4-пиримидинил)ацетонитрил (5).
- 12 007152
Υ=7,3%; МС: 332,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 86%, кт. 6,10 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 8,80 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,38-7,32 (м, 1Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-гидроксипиримидин-4-ил)ацетонитрил (6).
Υ=36,2%; МС: 269,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 271 нм): 90%, кт. 525 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 12,86 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 11,82 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 8,06 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,04 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 6,11 (д, 1=7,31 Гц, 1Н).
(2-Хлорпиримидин-4-ил)[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил (8).
Υ=58,6%; МС: 352,6 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,8%, кт. 5,96 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,37 (д, 1=5,66 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н).
(2-Хлор-4-пиримидинил)(3-метил-1,3-бензотиазол-2(3Н)-илиден)этаннитрил (9).
К раствору соединения 1 (0,1 г, 0,35 моль) в сухом ДМСО добавляют К2СО3, затем метилйодид и суспензию встряхивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок, полученный при добавлении воды, отфильтровывают, затем промывают водой до нейтрального рН. Сырой остаток сушат в вакууме при температуре 40°С с получением 5,6 мг (5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
МС: 623 (2М+Ыа); ВЭЖХ (Условия а, 388 нм): 99%, кт. 5,31 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 8,01 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н).
Пример 2. Получение 1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино}-4-пиримидинил) ацетонитрила (10).
К суспензии соединения 1 (0,1 г, 0,35 ммоль) в сухом ЕЮН (3 мл) добавляют Εΐ3Ν (0,05 мл, 0,35 ммоль) и гистамин (0,078 г, 0,70 ммоль). После обработки ультразвуком желтый раствор встряхивают при температуре 70°С в течение 3 дней. Полученный желтый осадок отфильтровывают и промывают Н2О (2х), затем Е1ОН (3х) и сушат в вакууме при температуре 40°С с получением 47 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого порошка: т.пл. 257-258°С.
Соединение 10 помещают в смесь ДХМ/ТФУ (трифторуксусная кислота). Желтое твердое вещество, полученное при добавлении простого эфира, отфильтровывают, промывают простым эфиром (3х), затем сушат в вакууме при температуре 40°С с получением 36 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка: т.пл. 247-249°С, МС: 362,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 265 нм): 98%, кт. 2,87 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 14,25 (ушир.с, 2Н, изменяемое), 11,05 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 9,03 (с, 1Н), 7,947,87 (м, 1Н), 7,74-7,71 (м, 2Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,97-3,55 (м, 3Н), 3,11-3,05 (м, 2Н).
ί.ΉΝ анализ: С18Н15^8-2ТФУ: рассчитано: С 44,83%, Н 2,91%, N 16,63%; найдено: С 44,59%, Н 3,18%, N 16,43%.
Используя методику примера 2 и соответствующие исходные материалы и реагенты получают следующие дополнительные производные бензотиазола формулы II.
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(1 -пиперазинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (11).
Υ=37%; МС: 337,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 271 нм): 96%, кт. 2,58 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 9,13 (ушир.с, 2Н, изменяемое), 7,96 (ушир.д, 1Н), 7,90 (д, 1=7,74 Гц, 1 Н), 7,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,58 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,70-3,60 (м, 5Н), 3,38-3,20 (м, 4Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (ТФУ) (12).
Υ=52%; МС: 426,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 394 нм): 99% кт. 5,42 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 7,94 (д, 1=7,78 Гц, 1 Н), 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,32-7,24 (м, 3Н), 7,21-7,18 (м, 3Н), 6,50 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,55-4,51 (м, 2Н), 4,35-3,45 (м, 1Н), 3,16-3,04 (м, 2Н), 2,56 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,00-1,85 (м, 1Н),
I, 81-1,72 (м, 2Н), 1,34-1,21 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (2 ТФУ) (13).
Υ=30%; МС: 351,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 271 нм): 99%, кт. 2,54 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ
10,10 (ушир.с, 2Н, изменяемое), 8,05 (ушир.д, 1Н), 7,88 (д, 1=7,8 Гц, 1 Н), 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,60 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,95-4,70 (м, 2Н), 4,42-3,68 (м, 1Н), 3,67-3,50 (м, 2Н), 3,48-3,31 (м, 2Н), 3,26-3,05 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (ТФУ) (14).
Υ=55%; МС: 338,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 99%, кт. 3,51 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 7,94 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (ушир.д, 1Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,40-3,65 (м, 9Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил (Соль ТФУ) (15).
Υ=11%; МС: 282,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 97%, кт. 3,39 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ
II, 70 (очень шир.с, 1 Н, изменяемое), 8,15-7,90 (м, 2Н [1+1 изменяемое]), 7,85-7,55 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 6,43 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,81-3,78 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{4-[2-(4-морфолинил)этил]-1-пиперазинил}-4-пиримидинил)ацетонитрил (3 ТФУ) (16).
- 13 007152
Υ=78%; МС: 450,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 99%, кт. 2,67 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 7,91 (ушир.д, 1Н), 7,86 (д, ^=7,73 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,56 (д, ^=5,94 Гц, 1Н), 4,10-3,93 (м, 4Н), 3,85-3,42 (м, 5Н), 3,32-3,23 (м, 4Н), 3,18-3,04 (м, 8Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[4-(бензилокси)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил (ТФУ) (17).
Υ=76,2%; МС: 442,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 268 нм): 99%, кт. 5,00 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 7,92 (д, ^=7,94 Гц, 1Н), 7,70 (д, ^=8,08 Гц, 1Н), 7,65 (ушир.д, 1Н), 7,43-7,35 (м, 5Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 6,46 (д, .1 6,6 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,20-4,06 (м, 2Н), 3,81-3,72 (м, 1Н), 3,70-3,59 (м, 2Н), 3,57-3,20 (м, 1Н), 2,091,96 (м, 2Н), 1,77-1,61 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(4-гидрокси-1 -пиперидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (ТФУ) (18).
Υ=14%; МС: 352 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 271 нм): 97%, кт. 3,21 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 7,95 (д, /7,79 Гц, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,48 (д, .16+7 Гц, 1Н), 4,60-3,75 (м, 5Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,55-1,42 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-гидразино-4-пиримидинил)ацетонитрил (ТФУ) (19).
Υ=60%; МС: 283,0 (М+1); ВЭЖХ (271 нм): 98%, кт. 3,17 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 9,78 (ушир.с,
IH, изменяемое), 7,89-7,75 (м, 4Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,53 (ушир.д, 1Н), 4,25-3,40 (м, 1Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил (2 ТФУ) (20).
Υ=30%; МС: 339,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 99%, кт. 2,69 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ
II, 85 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 9,59 (ушир.с, 1Н), 7,90 (ушир.д, 2Н), 7,73 (д, ^=7,9 Гц, 1Н), 7,60 (ушир.д, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,43 (д, ^=6,8 Гц, 1Н), 4,25-3,70 (м, 3Н), 3,51-3,41 (м, 2Н), 2,87 (с, 6Н).
1.3- бензотиазо л-2-ил [2-(диметиламино)-4-пиримидинил] ацетонитрил (21).
Υ=12%; МС: 295,8 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 99%, кт. 3,50 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 11,20 (ушир.с, 1 Н), 7,88 (д, ^=7,76 Гц 1Н), 7,69 (д, .18 Гц 1Н), 7,46 (ушир.д, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,20-
7,16 (м, 1Н), 6,38 (д, .16),9 Гц, 1Н), 3,26 (с, 6Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-метоксиэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил (22). Υ=54%; МС: 326,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 273 нм): 99%, кт. 3,66 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 10,83 (с, 1Н), 7,85 (д, .17+4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, ^=6,78 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,22-
7,16 (м, 1Н), 6,33 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 3,82-3,74 (м, 2Н), 3,62 (т, ^=5,27 Гц, 2Н), 3,31 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил (23).
Υ=80%; МС: 312,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 273 нм): 99%, кт. 3,16 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 10,85 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 6,32 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 4,92 (ушир.с, 1Н), 3,68 (ушир.с, 4Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(пропиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил (24).
Υ=81%; МС: 310,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 273 нм): 95%, кт. 4,04 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 10,91 (ушир.с, 1Н), 7,84 (д, ^=7,54 Гц, 1Н), 7,71 (д, ^=8,29 Гц, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,42 (д, ^=6,78 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 6,31 (д, .17+ Гц, 1Н), 3,42-3,33 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,020,97 (м, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(1Н-имидазол-1 -ил)пропил]амино }-4-пиримидинил)ацетонитрил (ТФУ) (25).
Υ=57%, МС: 376,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 98%, кт. 2,80 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 14,40 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 11,60 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 9,18 (с, 1Н), 8,13 (ушир.д, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,74-7,59 (м, 3Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,40 (д, ^=7,2 Гц, 1Н), 4,35 (т, ^=6,8 Гц, 2Н), 3,70-3,45 (м, 2Н), 5,05-4,20 (м, 1Н), 2,35-2,10 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(1 -пирролидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (26).
Υ=27%, т.пл.=270-272°С, МС: 322,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 372 нм): 98%, кт. 3,90 мин; 41 ЯМР (ДМСО-46) δ 11,30 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 7,86 (д, ^=7,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, ^=7,9 Гц, 1Н), 7,46 (д, .16),8 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,33 (д, ^=6,8 Гц, 1Н), 3,90-3,45 (м, 4Н), 2,08-1,94 (м, 4Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-фенилэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил (27).
Υ=46,1%; т.пл.=256°С разл., МС: 371,8 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 99%, кт. 4,64 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 11,04 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, ^=8,29 Гц, 1Н), 7,64-7,61 (м, 2Н), 7,45-7,20 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (м, 5Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 6,33 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 3,94-3,81 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=7.54 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-пиридинил)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил (2 ТФУ) (28).
Υ=80%; т.пл.=247°С разл., МС: 373,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 266 нм): 99%, кт. 2,85 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 8,70 (д, ^=5,28 Гц, 1Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,61-7,50 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,44 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,65-3,60 (м, 3Н),
3,32-3,28 (м, 2Н).
СНЫ анализ: С20Н16Ы6§. 2ТФУ: рассчитано: С 47,29%, Н 3,14%, N 13,79%; найдено: С 47,47%, Н 3,21%, N 13,71%
- 14 007152
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил (2 ТФУ) (29).
Υ=52%; т.пл.=250°С разл., МС: 359,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 266 нм): 99%, кт. 2,84 мин; 1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 8,66 (д, .1 4.9 Гц, 1Н), 8,38 (ушир.с, 1Н), 7,99-7,94 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,71-7,69 (м, 2Н), 7,64 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,48 (д, ^=6,78 Гц, 1Н), 5,00 (ушир.с, 2Н), 5,15-4,05 (м, 2Н).
СНЫ анализ: С19Н14Х6§. 2ТФУ: рассчитано: С 47,10%, Н 2,75%, N 14,33%; найдено: С 46,93%, Н 2,96%, N 14,24%.
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[4-(1Н- 1,2,3-бензотиазол-1 -ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил (ТФУ) (30).
Υ=65%; МС: 453,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм): 90%, кт. 4,39 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 8,06 (д, ^=8,29 Гц, 1Н), 8,01 (д, ^=8,67 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.д, 1Н), 7,70 (д, ^=8,29 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 8,01-7,22 (очень шир.м, 1Н), 6,56 (д, .1 6.42 Гц, 1Н), 5,40-5,33 (м, 1Н), 4,79-4,74 (м, 2Н), 4,90-3,90 (м, 1Н), 3,57-3,50 (м, 2Н), 2,37-2,27 (м, 4Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил (ТФУ) (31).
Υ=88%; МС: 415,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм): 99%, кт. 3,74 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 8,39 (ушир.д, 1Н), 8,13 (дд, .1 2.64. 1,51 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,88 (д, ^=2,63 Гц, 1Н), 7,79 (ушир.д, 1Н), 7,71 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 8,13-7,26 (очень шир.м, 1Н), 6,53 (д, .16.78 Гц, 1Н), 4,06-3,96 (м, 4Н), 3,87-3,77 (м, 4Н), 4,60-3,65 (м, 1Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиримидинил)-1 -пиперазинил]-4-пиримидинил} ацетонитрил (ТФУ) (32).
Υ=85%; МС: 415,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм): 99% кт. 3,81 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 8,44 (д, .14.52 Гц, 2Н) , 8,03 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,83 (ушир.д, 1Н), 7,78 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н),
7,32-7,27 (м, 1Н), 8,44-7,27 (очень шир.м, 1Н), 6,71-6,68 (м, 1Н), 6,56 (д, .1 6.4 Гц, 1Н), 5,15-4,10 (м, 1Н), 3,98 (с, 8Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-пиридинил)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил (2 ТФУ) (33).
Υ=74%; МС: 373,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 263 нм): 99%, кт. 2,92 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 8,81 (д, 1=1,13 Гц, 1Н), 8,71 (дд, ^=5,27 Гц, 1=1,13 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,85-7,73 (м, 3Н), 7,60 (ушир.д, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,43 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 6,00-4,40 (м, 2Н), 4,05-3,87 (м, 2Н), 3,19-3,15 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(5-бром-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил (34).
Υ=2%; МС: 419,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 285 нм): 88%, кт. 8,00 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 11,30 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 7,76 (с, 1Н), 7,67 (д, .1 7.6 Гц, 1Н), 7,51 (д, ^=7,8 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 6,55 (ушир.с, 1Н), 3,75-3,45 (м, 2Н), 3,15-2,95 (м, 2Н), 2,64 (с, 6Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил (ди ТФУ) (35).
Υ=53%; МС: 381,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм): 99,5%, кт. 2,80 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 10,9 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 8,00-7,98 (м, 2Н), 7,73 (д, ^=7,9 Гц, 1Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,55 (д, 1=7,15, 1Н), 4,24-3,18 (м, 12Н).
Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 7,59 (д, ^=7,9 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (м, 2Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 6,20 (д, 1=6,8,1Н), 3,89-3,82 (м, 6Н), 3,45-3,32 (м, 6Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино }пиперидин-1 -ил)пиримидин-4ил]ацетонитрил (ТФУ) (36).
Υ=69%; МС: 559,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм): 96%, кт. 5,60 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 7,94 (д, ^=7,54 Гц, 1Н), 7,61-7,59 (м, 2Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,16 (м, 4Н), 6,72-6,59 (очень шир.с, 1Н), 6,51-6,48 (ушир.с, 1Н), 4,50-3,40 (м, 5Н), 2,13-2,08 (м, 2Н), 1,52-1,48 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ТФУ) (37).
Υ=65%; МС: 393,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм); 98%, кт. 3,52 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 11,50 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 8,15-8,02 (ушир.с, 1Н), 7,95-7,60 (м, 4Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 6,45 (ушир.с, 1Н), 3,70-3,50 (м, 2Н), 3,48-2,28 (м, 4Н), 2,23-2,17 (м, 2Н), 1,92-1,84 (м, 4Н).
СНЫ анализ: С20Н20Ы6О1§: рассчитано: С 51,80%, Н 4,23%, N 16,47%; найдено: С 51,59%, Н 4,26%, N 16,16%.
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{метил[3-(метипамино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ди
ТФУ) (38).
Υ=11%; МС: 353,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 272 нм): 96%, кт. 2,88 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ
11,30 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 8,50-8,25 (ушир.с, 2Н), 7,92 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н),
7,43-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 6,46 (д, ^=6,8 Гц, 1Н), 4,00-3,65 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,10-2,85 (м, 2Н), 2,63-2,51 (м, 3Н), 2,10-1,80 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино (пиримидин-4-ил)ацетонитрил (три соль ТФУ) (39).
Υ=65,2%; МС: 408,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 272 нм): 99,2%, кт. 2,67 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 7,94-7,91 (м, 2Н), 7,74 (д, ^=7,92 Гц, 1Н), 7,56 (ушир.д, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,40 (д,
- 15 007152
1=7,17 Гц, 1Н), 4,95-4,05 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 2Н), 3,54-3,15 (м, 4Н), 3,02-2,86 (м, 4Н), 2,75 (с, 3Н), 2,031,91 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ди соль ТФУ) (40).
Υ=73,9%; МС: 408,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 272 мн): 99,6%, кт. 2,77 мин; Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,66 (ушир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,73 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,55 (ушир.д, 1Н),
7,43-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 4,15-3,52 (м, 7Н[6+1]), 3,49-3,38 (м, 2Н), 3,29-
3,19 (м, 2Н), 3,16-3,00 (м, 2Н), 2,15-2,01 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [2-( 1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил (41).
Υ=58,8%; МС: 376,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 272 нм): 99,3%, кт. 3,09 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 11,20 (очень шир.с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,78-7,72 (м, 2Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 4,60-4,10 (м, 1Н), 3,93-3,85 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,11-3,02 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(1Н-индол-3 -ил)этил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил (42).
Υ=60,6%; МС: 411,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 272 нм): 99,9%, кт. 4,94 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 11,25 (очень шир.с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 7,92-7,79 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,63-7,57 (м, 2Н), 7,42-
7,37 (м, 3Н), 7,28 (ушир.д, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 6,97-6,92 (м, 1Н) , 6,44 (д, 1=т 7,17 Гц, 1Н), 4,60-3,70 (м, 3Н[2+1]), 3,12 (т, 1=7,15 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-гидроксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (43).
Υ=76%; т.пл. 258-261°С; МС: 388,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 272 нм): 98,8%, кт. 4,00 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 9,25 (ушир.с, 1Н), 7,75-7,69 (м, 2Н), 7,59 (ушир.д, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=6,78 Гц, 1Н), 3,89-3,71 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 2Н).
трет-Бутил ({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)ацетат (соль ТФУ) (44).
Υ=72%; МС: 382,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 272 нм): 98,2%, кт. 4,37 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ
11.30 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 7,92 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,82 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,23 Гц, 1Н), 7,61 (ушир.д, 1Н), 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=6,78 Гц, 1Н), 4,50-3,80 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
{2-[(3-Аминопропил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил (ди ТФУ) (45).
Υ=62%; МС: 325,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 382 нм): 90,0%, кт. 2,67 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 11,60 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 7,99 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,90 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,75-7,49 (м, 3Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,39 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 5,50-4,00 (м, 3Н, изменяемое), 3,80-3,5 (м, 2Н), 3,00-2,80 (м, 2Н), 2,10-1,80 (м, 2Н).
{2-[(2-Аминоэтил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил (ди ТФУ) (46).
Υ=86%; МС: 311,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 382 нм): 95%, кт. 2,64 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 11,60 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 7,95-7,86 (м, 3Н), 7,73 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,59 (ушир.д, 1Н), 7,43-
7,37 (м, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 6,43 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 5,50-4,00 (м, 3Н, изменяемое), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,25-3,10 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ди соль ТФУ) (47).
Υ=54%; т.пл. 204-205°С; МС: 353,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 272 нм): 98%, кт. 2,75 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 11,4 (очень шир.с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,73 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,55 (ушир.д, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,39 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,80-4,00 (м, 1Н), 3,71-3,60 (м, 2Н), 3,24-3,13 (м, 2Н), 2,78 (д, 1=4,14 Гц, 6Н), 2,11-1,99 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ди соль
ТФУ) (48).
Υ=12%; т.пл. 228-230°С; МС: 379,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм): 99,9%, кт. 2,84 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 9,18 (ушир.с, 1Н), 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,74 ( д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 5,25-4,30 (м, 1Н), 4,05-3,93 (м, 2Н), 3,63-3,50 (м, 2Н), 3,48-
3,37 (м, 2Н), 3,07-2,92 (м, 2Н), 1,90-1,30 (м, 6Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [2-( 1-метил-1Н-имидазол-5-мл)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ди соль ТФУ) (49).
Υ=46%; т.пл. 219-220°С; МС: 376,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 270 нм) 99,8%, кт. 2,73 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ 14,15 (ушир.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,74-7,64 (м, 3Н), 7,54 (ушир.д, 1Н), 7,417,36 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,50-3,88 (м, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,10-3,05 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (50).
Υ=78%; МС: 358,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм): 99,2%, кт. 4,40 мин; '11 ЯМР (ДМСО-66) δ
8.30 (ушир.т, 1Н), 7,84 (д, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,65 (ушир.д, 1Н), 7,46-7,34 (м, 5Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 6,47 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 5,2-4,5 (м, 1Н), 4,86 (ушир.д, 2Н).
Изопропил 3-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)пропаноат (51).
- 16 007152
Υ=5%; МС: 382,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 254 нм): 98%, кт. 5,66 мин; Ή ЯМР (ДМСО-46) δ 8,56 (ушир.д, 1Н), 7,97 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=6,40 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н),
7,33-7,26 (м, 1Н), 5,03-4,94 (м, 1Н), 4,68-4,64 (м, 2Н), 4,10-4,03 (м, 2Н), 1,29 (д, 1=6,40 Гц, 6Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(3-гидроксипропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (52).
Υ=44%; МС: 326,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 3,26 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 10,81 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,84 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 7,49 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,43-7,32 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,32 (д, 1=7,20 Гц, 1Н), 4,65-4,50 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 3,80-3,50 (м, 4Н), 1,90-170 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ди соль ТФУ) (53).
Υ=46%; МС: 359,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,7%, кт. 2,56 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 8,87 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,29-8,26 (м, 2Н), 7,84-7,63 (м, 4Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 6,46 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 4,97 (ушир.д, 2Н).
(2-Аминопиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил (54).
Суспензию соединения 1 (0,1 г, 0,35 ммоль) в 2М растворе аммиака в этаноле (10 мл) нагревают до температуры 150°С в аппарате Парра в течение 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, и полученный желтый осадок отфильтровывают и тщательно промывают этанолом/водой 1:1 и водой. Осадок сушат в вакууме при температуре 40°С с получением 48 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка. МС: 268,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 95%, кт. 3,20 мин; '11 ЯМР (ДМСО-46) δ 10,92 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,79 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,01 Гц, 1Н), 7,42-7,15 (м, 5Н), 6,34 (д, 1=7,54 Гц, 1Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ди соль ТФУ) (55).
Υ=46,5%; МС: 359,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума) 99% кт. 2,55 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 8,77 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,33 (ушир.т, 1Н), 7,95-7,93 (ушир.д, 2Н), 7,79 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,69-7,62 (м, 2Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,43 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 5,05 (ушир.д, 2Н), 5,6-4,4 (ушир.с, 1Н).
трет-Бутил 4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенилкарбамат (56).
Υ=75%; МС: 487,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия д, область максимума): 98%, кт. 6,30 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 10,86 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,51 (ушир.т, 1Н),
7,44-7,34 (м, 4Н), 7,22-7,15 (м, 3Н), 6,33 (д, 1=7,53 Гц, 1Н), 3,88-3,78 (м, 2Н), 2,94-2,89 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
(2-{[2-(4-Аминофенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил (ди ТФУ) (57).
Υ=73%, (соль); МС: 387,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98,3%, кт. 3,02 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 7,93 (ушир.д, 1Н), 7,75-7,66 (м, 2Н), 7,55 (ушир.д, 1Н), 7,43-7,36 (м, 3Н), 7,26-7,17 (м, 3Н), 6,40 (д, 1= 7,16 Гц, 1Н), 4,9-4,2 (очень шир.с, 1Н), 3,94-3,82 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=7,16 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (58).
Υ=75%; МС: 432,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 4,26 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 7,85 (ушир.т, 1Н), 7,76-7,68 (м, 3Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 6,92-6,89 (м, 2Н), 6,84-6,81 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=6,78 Гц, 1Н), 5,4-4,7 (очень шир. с, 1Н), 3,95-3,83 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 2,93 (т, 1=7,16 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-метоксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (59).
Υ=76%; МС: 402,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,9%, кт. 4,59 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 7,82 (ушир.т, 1Н), 7,75-7,69 (м, 2Н), 7,62 (ушир.д, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 6,92-6,83 (м, 3Н), 6,45 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 4,2-3,65 (м, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 2,97 (т, 1=7,16 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(2-фторфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил (60).
Υ=76%; МС: 390,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,7% кт. 4,41 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 7,88 (ушир.т, 1Н), 7,75-7,68 (м, 2Н), 7,60 (ушир.д, 1Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,33-7,16 (м, 4Н), 6,44 (д, 1=1,17 Гц, 1Н), 4,20-3,60 (м, 3Н), 3,04 (т, 1=7,14 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-({2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (61).
Υ=84%; МС: 440,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,3%, кт. 4,79 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 7,89 (ушир.т, 1Н), 7,75-7,54 (м, 7Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,45-3,70 (м, 3Н), 3,11 (т, 1=6,78 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ТФУ) (62).
Υ=47% (соль); МС: 386,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 3,87 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-46) δ 7,83 (ушир.т, 1Н), 7,75-7,57 (м, 3Н), 7,50-7,24 (м, 9Н), 6,42 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,90 (ушир.т, 1Н), 4,48-3,75 (м, 1Н), 3,68-3,53 (м, 2Н).
- 17 007152
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[({[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}этил)амино]пиримидин-4ил}ацетонитрил (63).
Υ=89%; МС: 456,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 97,8%, кт. 3,78 мин; 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,29-8,19 (м, 1Н), 8,00 (ушир.т, 1Н), 7,87 (д, ^=7,54 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (м, 3Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,70-6,58 (м, 2Н), 6,50 (д, ^=6,78 Гц, 1Н), 4,65-3,60 (м, 5Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ТФУ) (64).
Υ=70% (соль); МС: 406,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,7%, кт. 4,91 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,85-7,73 (м, 3Н), 7,60 (ушир.д, 1Н), 7,41-7,24 (м, 7Н), 6,44 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 3,98-3,50 (м, 3Н), 3,04-2,99 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3,4-дихлорфенил)этил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ТФУ) (65).
Υ=65% (соль); МС: 440,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,6%, кт. 5,15 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,75-7,73 (м, 3Н), 7,62-7,58 (м, 3Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 6,44 (д, И
7,17 Гц, 1Н), 4,20-3,60 (м, 3Н), 3,01 (т, ^=6,78 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(4-метоксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ТФУ) (66).
Υ=69% (соль); МС: 402,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума) 99,6%, кт. 4,33 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,75-7,69 (м, 3Н), 7,61 (ушир.д, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 3Н), 6,86 (д, ^=8,28 Гц, 2Н), 6,38 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 4,15-3,65 (м, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 2,9-2,85 (м, 2Н).
1,3-Бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(4-метилфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ТФУ) (67).
Υ=72% (соль); МС: 386,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 100% кт. 4,66 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,87 (ушир.т, 1Н), 7,76-7,67 (м, 3Н), 7,47-7,42 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,23-7,14 (м, 4Н), 6,47 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,20-3,55 (м, 3Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-фторфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ТФУ) (68).
Υ=34% (соль); МС: 390,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98,4%, кт. 4,72 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,90-7,67 (м, 3Н), 7,57 (ушир.д, 1Н), 7,44-7,36 (м, 2Н), 7,27-7,16 (м, 3Н), 7,12-7,06 (м, 1Н), 6,42 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,50-3,70 (м, 3Н), 3,05-3,00 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-феноксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (69).
Υ=71%; МС: 464,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98%, кт. 5,34 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,80-7,68 (м, 3Н), 7,60 (ушир.д, 1Н), 7,44-7,33 (м, 5Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,99-6,95 (м, 4Н), 6,43 (д, ^=6,78 Гц, 1Н), 4,0-3,40 (м, 3Н), 2,99 (т, ^=6,78 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-феноксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (70).
Υ=55%; МС: 464,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98%, кт. 5,29 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,88 (ушир. т, 1Н), 7,73 (д, ^=7,92 Гц, 1Н), 7,64 (ушир.д, 1Н), 7,58 (ушир.д, 1Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 7,32-7,17 (м, 5Н), 7,06-6,91 (м, 1Н), 6,88-6,85 (м, 3Н), 6,42 (д, ^=6,78 Гц, 1Н), 4,22-3,60 (м, 3Н), 3,01 (т, 1=6.78 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-бромфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (71).
Υ=96%; МС: 450,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,6%, кт. 5,01 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,81-7,68 (м, 3Н), 7,60 (ушир.д, 1Н), 7,53 (д, ^=8,28 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 3Н), 6,43 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 4,12-3,55 (м, 3Н), 3,01-2,96 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-фторфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (72).
Υ=73%; МС: 389,8 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,6%, кт 4,72 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,75-7,70 (м, 3Н), 7,59 (ушир.д, 1Н), 7,45-7,34 (м, 3Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 6,43 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 4,32-3,65 (м, 3Н[2+1]), 2,99 (т, 1=7,16 Гц, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (73).
Υ=24%; МС: 448,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 97,8% кт. 5,08 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,00-7,63 (м, 7Н), 7,49-7,33 (м, 6Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 6,44 (д, ^=6,78 Гц, 1Н), 4,15-3,40 (м, 3Н[2+1]), 3,20-3,08 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(2-{4-[гидрокси(оксидо)амино]фенил}этил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (74).
Υ=33,8%; МС: 417,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98,7%, кт. 4,21 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,21 (д, ^=8,66 Гц, 2Н), 7,88 (ушир.т, 1Н), 7,75-7,68 (м, 2Н), 7,61 (д, ^=8,66 Гц, 2Н), 7,54 (ушир.д, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 3,85-3,70 (м, 2Н), 3,55-3,10 (м, 1Н), 3,18-3,14 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (75).
Υ=77,6%; МС: 361,2 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99,4%, кт. 2,79 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,59 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,93 (д, ^=7,54 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,67 (ушир.д, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 5,05-4,25 (м, 3Н[2+1]), 4,10-3,98 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(1Н-пиразол-1-ил)пропил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил (76).
Υ=70%; МС: 374,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 94,8%, кт. 3,40 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,95 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,62 (ушир.д, 1Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,30-3,85 (м, 3Н), 3,62-3,48 (м, 2Н), 2,21-2,06 (м, 2Н).
4-[2-({4-[1,3-Бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензолсульфонамид (77).
- 18 007152
Υ=80%; МС: 449,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 3,28 мин; 1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 11,20 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 7,81-7,65 (м, 5Н), 7,57-7,50 (м, 3Н), 7,44-7,22 (м, 4Н), 6,43 (д, 1=6,78 Гц, 1Н), 4,10-3,80 (м, 2Н), 3,20-3,00 (м, 2Н).
{2-[(2-Пиридин-3-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил (ди ТФУ) (78).
Υ=30%; МС: 441,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 96%, кт. 3,39 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-йб) δ 11,20 (очень шир.с, 1Н, изменяемое), 8,77 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 8,70-8,67 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 8,02-7,94 (м, 2Н), 7,81-7,75 (м, 2Н), 7,52-7,48 (м, 2Н), 6,39 (д, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,10-3,85 (м, 2Н), 3,30-3,00 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(1Н-тетраазол-5-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (79).
Υ=31%; МС: 447,8 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 2,60 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,40-8,29 (ушир.д, 1Н, изменяемое), 7,78-7,60 (м, 4Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=6,78 Гц, 1Н), 5,25-5,05 (м, 2Н).
Пример 3. Получение 1,3-бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила (80).
К суспензии ΝαΗ (60% в масле, 0,056 г, 1,4 ммоль) в сухом ДМА (1 мл) добавляют раствор бензилового спирта (0,07 мл, 0,7 ммоль) в сухом ДМА (1 мл) и суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере. По каплям добавляют раствор соединения 1 в ДМА (1 мл) и суспензию нагревают до температуры 100°С при перемешивании в инертной атмосфере ΟΝ. Реакционную смесь охлаждают и гасят добавлением воды + насыщенного водного раствора Ν;·ιί.Ί (до конечного объема 15 мл). Через 2 ч при температуре 4°С полученный осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН. Полученное твердое вещество кипятят с обратным холодильником в ацетонитриле, охлаждают до комнатной температуры, затем отфильтровывают и промывают ацетонитрилом (3х). Остаток сушат в вакууме при температуре 40°С в течение ночи с получением 0,082 г (33%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка: т.пл. 196-198°С, МС: 359,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 262 нм): 99%, кт. 4,99 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 12,74 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,95 (д, 1=7,53-49 Гц, 1Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,50-7,32 (м, 4Н), 7,29-7,19 (м, 1Н), 6,74-6,61 (ушир.д, 1Н), 5,68 (с, 2Н).
Используя методику примера 3 и соответствующие исходные материалы, и реагенты получают следующие дополнительные производные бензотиазола формулы III.
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-3-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (81).
Υ=20%; МС: 436,0 (М+1); вЭжХ (Условия с, область максимума): 97%, кт. 3,43 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 9,05 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,71-8,68 (ушир.д, 1Н), 8,42-8,38 (м, 1Н), 7,98-7,84 (м, 4Н), 7,75-7,70 (м, 4Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,15-3,50 (м, 1Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-4-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (ТФУ) (82).
Υ=20%; МС: 360,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 97,9%, кт. 2,91 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,77 (дд, 1=6,41 Гц, 1,51 Гц, 2Н), 8,01 (ушир.д, 1Н), 7,94 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=6,41 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 6,79 (ушир.д, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 5,153,80 (м, 1Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (ТФУ) (83).
Υ=42% (соль); МС: 360,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, 254 нм): 96%, кт. 3,30 мин; '11 ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,66 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,97-7,88 (м, 3Н), 7,74-7,64 (м, 2Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 6,74 (д, 1=6,03 Гц, 1Н), 5,76 (с, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(3-пиридин-2-илпропокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (ТФУ) (84).
Υ=33% (соль); МС: 386,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума) 88%, кт. 2,93 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,98 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,20-8,15 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,76-7,74 (м, 3Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=6,41 Гц, 1Н), 4,69 (т, 1=6,03 Гц, 2Н), 3,12 (т, 1=7,54 Гц, 2Н), 2,35-2,27 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(4-метоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (85).
Υ=61%; МС: 387,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия д, область максимума): 98%, кт. 5,74 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 12,69 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,92 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,41-7,55 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(2-пиридин-3-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (ТФУ) (86).
Υ=65% (соль); МС: 357,8 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 2,86 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,91 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,71-8,68 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,95-7,93 (м, 2Н), 7,74-7,65 (м, 2Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=6,39 Гц, 1Н), 5,76 (с, 3Н), 5,9-5,0 (очень шир.с, 1Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метоксифенил)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (87).
Υ=27%; МС: 400,8 (М-1); ВЭЖХ (Условия д, область максимума): 95%, кт. 5,79 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 12,65 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,82-7,70 (м, 3Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 6,90 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,85-4,80 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,12-3,07 (м, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-([1,1'-бифенил]-3 -илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (88).
- 19 007152
Υ=40%; МС: 433,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98%, кт. 7,12 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 12,74 (ушир.с, 1Н), 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,75-7,67 (м, 4Н), 7,56-7,37 (м, 6Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 6,67 (ушир.д, 1Н), 5,77 (с, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(3,4,5-триметоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (89).
Υ=18%; МС: 447,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 92%, кт. 5,24 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 12,71 (ушир.с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,18 Гц, 1Н), 7,90-7,72 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 6,94 (с, 2Н), 6,67 (ушир.д, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 3,77 (с, 6Н), 3,65 (с, 3Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (90).
Υ=5%; МС: 424,8 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98%, кт. 6,79 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 7,82-7,72 (м, 3Н), 7,64 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 6,53-6,50 (ушир.д, 1Н), 5,51 (с, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-({3-[(диметиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (ТФУ) (91).
Υ=28%; МС: 416,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98%, кт. 2,96 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,79 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,93-7,90 (м, 2Н), 7,74-7,39 (м, 7Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=6,11 Гц, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 2,72 (с, 6Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(1-оксидопиридин-3-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (92).
Υ=16%; МС: 374,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 90%,кт. 2,78 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,95 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,94-7,64 (м, 6Н), 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,297,23 (м, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,05-3,00 (м, 8Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ТФУ) (93).
Υ=20%; МС: 458,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 2,80 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,47 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=6,03 Гц, 1Н), 7,98-7,94 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,62-7,33 (м, 3Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,82-6,68 (ушир.д, 1Н), 5,64 (с, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-2-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ТФУ) (94).
Υ=34%; МС: 435,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 3,22 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,80 (д, 1=4,14 Гц, 1Н), 8,24-7,79 (м, 10Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 6,82 (ушир.д, 1Н), 5,89 (с, 2Н).
1.3- Бензотиазол-2-ил(2-{ [4-(пиперидин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ТФУ) (95).
Υ=15%; МС: 456,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 97% кт. 3,00 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,27 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 7,93-7,39 (м, 10Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,80-3,20 (м, 2Н), 2,90-2,78 (м, 2Н), 1,79-1,27 (м, 6Н).
Пример 4. Получение 1,3-бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрила (96).
К раствору соединения 1 (0,300 г, 1,05 ммоль) в ДМСО (7 мл) добавляют 4-метоксифенол (0,261 г, 2,1 ммоль) и карбонат цезия (1,7 г, 5,25 ммоль) и суспензию встряхивают при температуре 100°С в течение 8 дней. После охлаждения до комнатной температуры суспензию выливают в лед/воду и продукт экстрагируют АсОЕ1. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха. Остаток растирают в горячем Е1ОН, затем отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 50°С в течение ночи с получением 202 мг (51%) указанного в заголовке соединения. МС: 375,0 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 5,21 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,16 (ушир.д, 1Н), 7,60 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 3Н), 7,11-7,08 (м, 2Н), 6,83 (ушир.д, 1Н), 3,86 (с, 3Н).
Используя методику примера 4 и соответствующие исходные материалы и реагенты получают следующие дополнительные производные бензотиазола формулы III.
1.3- Бензотиазол-2-ил[2-(4-бутоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (97).
Υ=42%; МС: 415,0 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 90%, кт. 6,16 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 12,97 (ушир.с, 1Н, изменяемое), 8,20-8,05 (ушир.д, 1Н), 7,60-7,56 (ушир.д, 1Н), 7,44-7,34 (м, 2Н), 7,22-7,16 (м, 3Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 6,79 (д, 1=5,65 Гц, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 0,97 (м, 3Н).
{2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил (98).
Υ=8,5%; МС: 469,2 (М-1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 94,8%, кт. 4,10 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,18-8,10 (м, 1Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,28-7,10 (м, 5Н), 6,83 (ушир.д, 1Н), 3,23-3,17 (т; 4Н), 2,07 (с, 3Н).
[2-(4-Метоксифенокси)пиримидин-4-ил][5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил (99).
Υ=33%; МС: 443,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 99%, кт. 6,09 мин; 'Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,04-7,89 (м, 2Н), 7,61-7,53 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=9,05 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=9,05 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=6,40 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н).
Пример 5. Получение 1,3-бензотиазол-2-ил(пиримидин-4-ил)ацетонитрила (100).
- 20 007152
К раствору соединения 1 (0,1 г, 0,35 ммоль) в уксусной кислоте добавляют ацетат натрия (29 мг, 0,35 ммоль) и палладий на угле (20 мг). Суспензию нагревают до температуры 70°С в атмосфере водорода при давлении 3,5 бар в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтруют через целит, и уксусную кислоту выпаривают. Ярко-желтый порошок помещают в этилацетат и водный гидроксид натрия 10%. После 3 экстракций органические фазы тщательно промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ и сушки в вакууме при температуре 50°С получают 12 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка. МС: 253,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 98%, кт. 3,35 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 8,61 (с, 1Н), 8,00-7,73 (м, 3Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 6,90 (ушир.д, 1Н), 3,87 (с, 3Н).
Пример 6. №[2-({4-[1,3-Бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]-4-хлорбензамид (соль ТФУ) (101).
К раствору соединения 46 (0,1 г, 0,32 ммоль) в ДХМ/ДМФ 3/3 (4 мл) добавляют пхлорбензоилхлорид (0,056 г, 0,32 моль) и триэтиламин (0,09 мл, 0,64 ммоль), и раствор встряхивают в течение ночи при комнатной температуре, затем при температуре 40°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывают и затем промывают ДХМ, затем водой. После перекристаллизации в ацетонитриле получают 98 мг (68%) указанного в заголовке соединения (основания) в виде желтого порошка.
Продукт помещают в смесь ДХМ/ТФУ. Желтое хлопьевидное твердое вещество, полученное добавлением простого эфира, отфильтровывают, промывают простым эфиром (3х), затем сушат в вакууме при температуре 40°С с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка:
МС: 449,2 (М+1); ВЭЖХ (Условия с, область максимума): 95% кт. 3,99 мин; 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,80-8,75 (м, 1Н), 7,96-7,41 (м, 9Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=6,78 1Н), 4,50-3,30 (м, 5Н).
Пример 7. Получение 1,3-бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)ацетонитрила (102).
К суспензии соединения 1 (0,1 г, 0,35 ммоль) в сухом МеОН (3 мл) добавляют МеО№1 (0,08 г, 1,4 ммоль) и ЕЬ,Н (0,05 мл, 0,35 ммоль) и суспензию нагревают до температуры 60°С в течение 6 дней. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют почти досуха. Полученный твердый остаток промывают водой до нейтрального рН, затем сушат в вакууме при температуре 40°С с получением 44 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка: т.пл. 234°С, разл., МС: 283 (М+1); ВЭЖХ (Условия а, 262 нм): 97%, кт. 3,40 мин; Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 7,79 (д, 1=4,52 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,07-7,02 (м, 1Н), 6,53 (ушир.д, 1Н), 4,02 (с, 3Н).
Пример 8. Получение фармацевтических препаративных форм.
Следующие примеры получения препаративных форм иллюстрируют примеры фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением, но не ограничивают их.
Препаративная форма 1 - таблетки.
Соединение бензазола формулы I в виде сухого порошка смешивают с сухим желатиновым связующим агентом в массовом соотношении приблизительно 1:2. Добавляют незначительное количество стеарата магния в качестве смазывающего агента. Смесь формуют в 240-270 мг таблетки (80-90 мг активного соединения бензазола на таблетку) на прессе для изготовления таблеток.
Препаративная форма 2 - капсулы.
Соединение бензазола формулы I в виде сухого порошка смешивают с разбавителем крахмалом в массовом соотношении приблизительно 1:1. Смесь насыпают в 250 мг капсулы (125 мг активного соединения бензазола на капсулу).
Препаративная форма 3 - жидкость.
Соединение бензазола формулы I (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую камедь (4 мл) смешивают, пропускают через сито № 10 меш И8, затем смешивают с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), вкусовую добавку и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды до получения общего объема 5 мл.
Препаративная форма 4 - таблетки.
Соединение бензазола формулы I в виде сухого порошка смешивают с сухим связующим агентом желатином в массовом соотношении приблизительно 1:2. Добавляют немного стеарата в соотношении приблизительно 1:2. Добавляют немного стеарата магния в качестве смазывающего агента. Смесь формуют в 450-900 мг таблетки (150-300 мг активного соединения бензазола) на прессе для изготовления таблеток.
Препаративная форма 5 - инъекции.
Соединение бензазола формулы I растворяют в водной среде для инъекций, содержащей буферный стерильный физиологический раствор, до концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Пример 9. Биологические исследования.
- 21 007152
Специалист в данной области техники легко определит множество тестов, которые могут быть использованы для оценки активности соединений бензазола в соответствии с данным изобретением. Приведенные ниже тесты являются примерами оценки применимости производных бензазола в соответствии с данным изобретением для модулирования 1ΝΚ и, следовательно, модулирования апоптоза.
Исследование ферментов 1ΝΚ2 и 3: Исследования 1ΝΚ2 и/или 1ΝΚ3 проводят на 96-ячеечных планшетах МТТ, инкубируя 0,5 мкл рекомбинантной преактивированной Θ8Τ-1ΝΚ3 или Θ8Τ-ΤΝΚ2 с 1 мкл рекомбинантной биотинилированной Сг8Т-с-1ип и 2 мкМ 33γ-ΑΤΦ (2 НС1/мкл), в присутствии или в отсутствие одного или нескольких бензазольных ингибиторов, при объеме реакционной смеси 50 мкл, содержащей 50 мМ Трис-НС1, рН 8,0; 10 мМ МдС12; 1 мМ Дитиоретинола и 100 мкМ Ха3УО4. Инкубацию проводят в течение 120 мин при комнатной температуре и останавливают добавлением 200 мкл раствора, содержащего 250 мкг 8РА шариков, покрытых Стрептавидином (Атегзйагп, 1пс.)*, 5 мМ ЭДТК, 0,1% Тритон Х-100 и 50 мкМ АТФ, в физиологическом растворе с фосфатным буфером. После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре шарики осаждают центрифугированием при 1500 хдв течение 5 мин, повторно суспендируют в 200 мкл ФРФБ, содержащем 5 мМ ЭДТК, 0,1% Тритон Х-100 и 50 мкМ АТФ, и радиоактивность измеряют на сцинтилляционном β-счетчике, с последующим осаждением шариков, как описано выше. При замене О8Т-с 1ип на биотнилированную С8Т-|АТФ2 или миелиновый основной белок, данный преактивированной р38 и ЕКК МАР киназ, соответственно.
Примерные значения для некоторых соединений даны в представленной ниже таблице.
Соединение № ϋΝΚ3 1С5о (нм) ΰΝΚ2 1С50 (нм) р38 1С5о (нм) ЕРК2 1С5о (нм)
1 290 500 >30000 >30000
4 350 970 >30000 >30000
10 70 210 >30000 >30000
15 950 2300 >30000 >30000
23 510 1800 >30000 >30000
80 60 250 >30000 >30000
96 30 300 >30000 >30000
102 105 450 >30000 >30000
Значения, данные для ΤΝΚ2 и 3, р38 и ЕКК2, представляют собой 1С50 (нМ), т.е. количество, необходимое для достижения 50% ингибирования цели (например, ЛУК2 или 3). Номер соединения означает тестируемое соединение с номером, с которым оно указано в представленных выше примерах. На представленной выше таблице можно видеть, что тестируемые соединения дают значительный эффект как для ЛУК2, так и для, более значимо, 1ΝΚ3, но практически не оказывают действия на р38 и ЕКК2, что означает достаточно селективное ингибирующее действие.
Тестируемые соединения формулы I ингибируют (1С50) 1ΝΚ3 в количестве менее 10 мкМ, более предпочтительно, в количестве менее 0,1 мкМ.
Ниже представлены тесты ίη νίίτο и ίη νίνο, в которых подтверждается ингибирующее и, следовательно, регулирующее апоптоз (например, ингибирующее) действие соединений в соответствии с данным изобретением.
A. Культура и выживание симпатических нейронов (ίη νίίτο).
Симпатические нейроны из верхнего цервикального ганглия (ВЦГ) новорожденных крысят (р4) диссоциируют в дисфазе, высевают с плотностью 104 клеток/см2 на 48-ячеечный МТТ планшет, покрытый коллагеном из хвоста крыс, и культивируют в среде Лейбовица, содержащей 5% крысиной сыворотки, 0,75 мкг/мл ФРН 78 (Воейппдег Μπηηΐιείηι Согр., ЬтсНапароНз, ΙΝ) и арабинозин 105М. Смерть клеток вызывают на 4 день после посева, обрабатывая культуру средой, содержащей 10 мкг/мл антител анти ФРН (Воейгтдег Маппкепп Согр., 1псНапаро118, ΙΝ) и не содержащей ФРН или арабинозин, в присутствии или в отсутствие бензазольных ингибиторов. Через 24 ч после вызова смерти клеток, определение жизнеспособности клеток проводят посредством инкубирования культуры в течение 1 ч при температуре 37°С в 0,5 мг/мл 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромида (МТТ). После инкубирования в МТТ клетки повторно суспендируют в ДМСО, переносят в 96 МТТ планшет, и жизнеспособность клеток оценивают измерением оптической плотности при 590 нм. Этот тест демонстрирует, что соединения формулы I (например, соединения (1), (25), (90)) спасают нейроны от смерти клеток (степень выживаемости нейронов до 80%).
B. Тест на высвобождение 11-2 (ίη νίίτο).
Т-клеточную линию лейкоза человека(Ашепсап Туре Си11пге СоПесбоп # ΤΙΒ 152) культивируют в среде ΚΡΜΙ 1640 (СпЬсо, ВКЕ), с добавлением 10% активированного теплом ЕС8, глутамина и Репзйер.
-22007152
Суспензию клеток в среде разбавляют с получением 2-106 клеток/мл. Клетки высевают (2-105 клеток/ячейка) на 96-ячеечный планшет, содержащий различные концентрации тестируемого соединения (конечная концентрация соединений, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкМ). Данную смесь инкубируют в течение 30 мин при температуре 37°С во влажной атмосфере СО2. Затем клетки обрабатывают 10 мкл РМА + 1опотус1пе (0,1 мкМ и 1 мкМ конечная концентрация) во всех ячейках за исключением отрицательного контроля. В ячейки без соединений добавляют 10 мкл КРМ1 2%ДМСО (=0,1% конечная). Клетки инкубируют при температуре 37°С и затем собирают надсадочную жидкость (если она не используется в тот же день, ее следует заморозить при температуре -20°) до проведения теста ЕЫ8А 1Ь-2 с надсадочной жидкостью.
В1. Тест 1Ь-2 ЕЫ8А (ίη νίίτο).
Высвобождение 1Ь-2 в среду с помощью РМА+Ιοηο стимулированных клеток Аикак в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений определяют с помощью ЕЫ8А. Методика описана ниже:
Растворы:
Промывочный буфер: ФРФБ - Т\уееп 0,05%.
Разбавитель: ФРФБ - Т\уееп 0,05%.
Раствор субстрата: лимонная кислота 0,1М/Ыа2НРО4 0,1М.
Останавливающий раствор: Н28О4 20%.
Подходящие пары/стандарты антител:
От К&И ЗуЧепъ.
В2. Моноклональные анти-человеческие 1Ь-2 антитела (МАВ602) (захват).
Биотинилированные анти-человеческие 1Ь-2 антитела (ВАР202) (определение). Рекомбинантный человеческий 1Ь-2 (202-1Ь-010)(стандарт).
Подготовка планшета
Переносят 100 мкл захваченных антител, разбавленных ФРФБ до 5 мкг/мл в 96-ячеечный планшет ЕЫ8А и инкубируют в течение ночи при комнатной температуре.
Удаляют жидкость из каждой ячейки и 3 раза промывают промывочным буфером. После последней промывки смачивают планшет.
1. Насыщают 200 мкл ФРФБ-10% РС8. Инкубируют 1 ч при комнатной температуре.
2. Повторяют промывочную стадию 2.
Методика теста
1. Добавляют 100 мкл образца или стандарта (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 пг/мл) и инкубируют 2 ч при комнатной температуре.
2. Промывают 3 раза.
3. Добавляют 100 мкл биотинилированного анти-человеческого 1Ь-2 при 12,5 нг/мл. Инкубируют 2 ч при комнатной температуре.
4. Промывают 3 раза.
5. Добавляют 100 мкл стрептавидин-НРК (2утеб # 43-4323) при 1:10000. Инкубируют 30 мин при комнатной температуре.
6. Промывают 3 раза.
7. Добавляют 100 мкл раствора субстрата (лимонная кислота/Ыа2НРО4 (1:1) + Н2О2 1:2000 + ОРИ). Инкубируют 20-30 мин при комнатной температуре.
8. Добавляют 50 мкл останавливающего раствора в каждую ячейку.
9. Определяют оптическую плотность с помощью считывающего устройства для титровальных микропланшетов, установленного на 450 нм с поправкой при 570 нм.
По результатам данного исследования, соединения формулы I (например, соединения (1), (10), (83)) снижают выработку 1Ь-2 более чем на 30% при 3 мкМ. Таким образом, применение соединений формулы I дает снижение уровня воспалительных цитокинов.
С. Тест с-1ип репортера.
Культура клеток
Н1г с-1ип НеЬа клетки культивируют в модифицированной по способу Дюльбекко среде Игла с высоким С1с с добавлением 10% РС8 (81дта), 2 мМ глютамина (61Ьсо), Р/8, гигромицина Ь 100 мкг/мл и 6418 250 мкг/мл.
Приготовление культуры клеток
Банки клеток
Клетки хранят замороженными в криопробирках в жидком азоте в виде суспензии клеток в культуральной среде, содержащей 10% диметилсульфоксида, объемом 1,8 мл.
Клетки хранят в культуре не более 20 переносов.
Оттаивание культуры клеток
При необходимости, замороженные пробирки с клетками быстро оттаивают при температуре 37°С на водяной бане при осторожном перемешивании до полуоттаивания. Затем суспензию клеток добавляют к 10 мл культуральной среды. Суспензию клеток затем центрифугируют в течение 5 мин при 1200 об./мин, надсадочную жидкость удаляют и осадок клеток в пробирке повторно разводят в среде и поме
- 23 007152 щают в 175 см2 колбу, содержащую 25 мл среды. Колбы инкубируют при температуре 37°С в атмосфере 5% СО2.
Перенос клеток
Клетки последовательно субкультивируют (переносят), когда получают 80% сливающихся монослоев. Среду удаляют из каждой колбы и монослой промывают 10-15 мл раствора фосфатного буфера (ФРФБ). В монослой клеток добавляют раствор трипсин-ЭДТК, инкубируют при температуре 37°С и осторожно, с паузами, постукивают для смещения клеток. Полное разделение и дисагрегация монослоя клеток подтверждается исследованием с помощью микроскопа. Затем клетки повторно суспендируют в 10 мл полной среды и центрифугируют в течение 5 мин при 1200 об/мин. Надсадочную жидкость убирают, клетки повторно суспендируют в культурной среде и разбавляют 1/5 в 175 см2 колбах.
День 0, утро.
Подготовка клеток для трансфекций
Клетки практически слившихся культур из колб разъединяют и дисагрегируют обработкой трипсином, как описано выше. Клетки повторно суспендируют в культуральной среде и считают. Суспензию клеток разбавляют средой с получением около 3,5х106 клеток/мл и 1 мл суспензии клеток помещают в
2,10 см чашки для культивирования, содержащие 9 мл культуральной среды. Чашки инкубируют при температуре 37°С во влажной атмосфере 5% СО2 в воздухе.
День 0, вечер.
Трансфекции
Контроль 0,2 мкг рТК Кеп111а, 5,8 мкг рВ1иекспр1 КЗ, 500 мкл ОРТГМЕМ (СГВСО), 10 мкл Еидепе 6
Индуцировано 0,1 мкг рМЕКК1, 0,2 мкг рТК Кеш11а, 5,7 мкг рВ1иекспр1 КЗ, 500 мкл ОРТГМЕМ (ОГВСО), 18 мкл Еидепе 6 30' КТ
Трансфекционную смесь добавляют в ячейки планшетов. Планшеты инкубируют в течение ночи при температуре 37°С во влажной атмосфере 5% СО2 в воздухе.
День 1.
Готовят 96-ячеечные планшеты, содержащие 100 мкл культуральной среды.
Отрицательный контроль (носитель): 2 мкл ДМСО добавляют к 100 мкл (трижды).
Соединение: 2 мкл исходный раствор для разведении тестируемого соединения добавляют к 100 мкл (трижды).
Трансфектированные клетки трипсинизируют и повторно суспендируют в 12 мл культурной среды. 100 мкл раствора для разведения добавляют в каждый 96-ячеечный планшет.
Планшет инкубируют в течение ночи при температуре 37°С во влажной атмосфере 5% СО2 в воздухе.
Растворы тестируемых соединений для разбавления
Концентрации исходного раствора тестируемого соединения для разбавления составляют:
3, 1 и 0,1 мМ в 10% ДМСО.
День 2.
Методика тестирования
Система тестирования Пиа1-Бис1£егаке™ Керопег Аккау Зук1ет (Рготеда).
Среду удаляют из планшета и клетки промывают 2 раза по 100 мкл ФРФБ. Перед применением РБВ реагента полностью удаляют промывочный раствор. В каждую ячейку с культурой добавляют 5 мкл 1Х РЬВ. Планшеты с культурой помещают на качающуюся платформу или вращающийся шейкер при осторожном покачивании/встряхивании для обеспечения полного и равномерного покрытия монослоя клеток IX РЬВ. Качают планшеты с культурой при комнатной температуре в течение 15 мин. Переносят 20 мкл лизата в белые прозрачные 96-ячеечные планшеты. Считывают в люминометре.
Впрыскивание 50 мкл БисгТегаке Аккау Кеадеп! II, ожидание 5, считывание 10.
Впрыскивание 50 мкл З1ор & 61о® Кеадеп!, ожидание 5, считывание 10.
Проверка КБИ Бис1£егаке/КБи Кеш11а*1000.
Данный тест показал, что тестируемые соединения формулы I (например, соединения (33), (93), (95)) ингибируют более 50% активности ЖК при 10 мкМ. Таким образом, тест демонстрирует, что соединения формулы I подходят для регулирования апоптоза в сторону снижения.
Ό. Вызванный БРЗ эндотоксический шок у мышей (ш У1уо).
Способность ингибиторов ЖК, описанных формулой I, снижать уровень воспалительных цитокинов, вызванных контрольным заражением БРЗ, может быть оценена с помощью следующего протокола:
БРЗ (З. аЬойик-6а1апок БаЬ.-) инъецируют (200 мкг/кг в.в.) самцам С57ВБ/6, вызывая эндотоксический шок, и внутривенно (10 мл/кг)инъецируют соединения (0,1, 1, 10, 30 мг/кг) или ЫаС1 (200 мкМ) за 15 минут до контрольного заражения БРЗ. Гепаринизированную кровь получают из орбитальной полости в различные моменты времени после контрольного заражения БРЗ, и кровь центрифугируют при 9000 об/мин в течение 10 мин при температуре 4°С для сбора надсадочной жидкости для измерения вырабатывания цитокинов с помощью набора ЕБ!ЗА для мышей, такого как ШЫу (Эпоке! К&Э КеБ ΌΥ 485).
Е. Общая ишемия у песчанок (ш У1уо).
- 24 007152
Способность ингибиторов ΊΝΚ, описанных формулой I, предотвращать смерть клеток во время удара может быть оценена с помощью следующего протокола:
-1- Метод * Хирургия
- Анестезия: галотан или изофлуран (0,5-4%)
- Выбривают полоску и рассекают кожу
Обе сонные артерии (правую и левую) освобождают от ткани.
Пережимают артерии, используя микрозажимы Ви11(1о§ в течение 5 мин.
Дезинфицируют хирургическое поле (Ве1асНпе®) хирургический шов на коже (Аи1осНр® или крючки МтсЕеГз).
Содержат животных под нагревательной лампой до пробуждения.
- Содержат животных в отдельных клетках.
* Умерщвление животных
- через 7 дней после ишемии (декапитация или передозировка пентобарбитала).
- Отбирают образцы мозга.
- Гистологические параметры
- Замораживают мозг в изопентане (-20°С).
- Нарезают гиппокамп с помощью крио-микротома (20 мкм).
- Окрашивают фиолетовым крезилом и/или по методу ΤΕΓΝΕΕ.
- Оценивают повреждения (в СА1/СА2 субполях гиппокампа).
- модифицируют оценку (Эегйагс! & Воаз! или
- считают клетки в СА1/СА2.
* Биохимические параметры
- Микрорасслоение церебральной структуры.
Определяемые параметры: фрагментация ДНК, лактат, проникновение кальция.
- Аналитические методы: ЕЫ8А, колориметрия, энзимология, радиометрия.
-2- Обработка
- Введение тестируемого соединения или носителя: 15 мин после реперфузии (5-10 мин после восстановления анестезии).
- Стандартный протокол животных: 5 групп по 10 (группа А: контроль, группы Β-ϋ: тестируемые соединения в 3 дозах и группа Е: ссылочное соединение (кетамин 3x120 мг/кг, в.б., или оротовая кислота 3x300 мг/кг, в.б.).

Claims (19)

1. Производные бензазола формулы I а также их таутомеры, их геометрические изомеры, их оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и их рацематов, а также фармацевтически приемлемые соли или Ν-оксиды, где
О представляет собой пиримидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, гидразино, нитро, алкилсульфанил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещеный алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарилалкилокси, амино, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный арилалкиламино, необязательно замещенный гетерарилалкиламино, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиперазинил, пирролидинил и морфолинил ;
К1 представляет собой водород или Сх-Сб-алкил, необязательно замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или С1-Сб-алкил;
где здесь и далее термин «необязательно замещенный» относится к одному или нескольким заместителям, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо, алкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, ароил, амино, моно- или диалкиламино, алкилоксикарбонил, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, и указанные заместители могут быть также необязательно замещены указанными выше заместителями;
-25 007152 термин «алкил» сам по себе или в составе других групп относится к линейной или разветвленной СгСб-алкильной группе;
термин «арил» относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, имеющей одно кольцо или несколько конденсированных колец, термин «гетероарил» относится к моноциклическим, или бициклическим, или трициклическим конденсированным гетероароматическим группам;
при условии, что, если К1 и К2 представляют собой Н, О не может быть одним из следующих пиримидинов:
н3с
2. Производные бензотиазола формулы I, а также их таутомеры формулы II по π. 1 их геометрические изомеры, их оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и их рацематов, а также фармацевтически приемлемые соли или Ν-оксиды, где значения К1 и О такие, как указано в π. 1.
3. Производное бензазола по π. 1 или 2, где О является пиримидинилом формулы где Ь выбран из группы, включающей необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный СгСб-алкокси, галоген, гидрокси, нитро, гидразино, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарилалкилокси, амино, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный арилалкиламино, необязательно замещенный гетерарилалкиламино и необязательно замещенный гетероарил.
4. Производное бензазола по п.З, в котором Ь является группой -ГЧ(Ка,Кь), где Ка и Кь, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, необязательно замещенный (С1-Сб)-алкил, необязательно замещенный СгСб-алкиларил, необязательно замещенный С1-Сб-алкилгетероарил, или группой -ОКа, где Ка выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный (С1-Сб)алкил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларил, необязательно замещенный С1-С6-алкилгетероарил и необязательно замещенный арил.
5. Производное бензазола по п.4, в котором Ь выбран из (а) (Ф (е) № где η равно от 1 до 5, в случае (а) и (Ъ)
К5 выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный СгСб-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларил и необязательно замещенный С1-С6алкилгетероарил, в случае (с) и (ά)
К5 и К5' независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н и необязательно замещенный С1-С6-алкил,
-26007152 в случае (е) и (1)
К5 выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.
6. Производное бензазола по п.5, в котором К1 является Н и К2 является Н.
7. Производное бензазола по любому из пп. 1-6, в котором К1 и К2 являются Н или С1-С6-алкилом, Сг является пиримидинильной группой где Ь является п
(е) или (!) где η равно 0, 1 или 2 и К5 является арилом или гетероарилом.
8. Производное бензазола по п.7, в котором К5 является фенилом, пиридилом или имидазолилом.
9. Соединение бензазола по любому из пп. 1-8, выбранное из следующей группы:
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлор-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2,6-диметокси-4-пиримидинил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлор-6-метил-4-пиримидинил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метилсульфанил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{6-хлор-5-нитро-4-пиримидинил} ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-гидроксипиримидин-4-ил)ацето нитрил, (2-хлорпиримидин-4-ил)[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил, (2Е)-(2-хлор-4-пиримидинил)(3-метил-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-илиден)этаннитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[2-( 1Н-имидазол-5-ил)этил]амино} -4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1-пиперазинил)-4-пир им идинил]ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4- пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-морфолинил)-4-пир им идинил]ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {4-[2-(4-морфолинил)этил]-1 -пиперазинил} -4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил {2- [4-(бензилокси)-1 -пиперидинил] -4-пиримидинил} ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-гидразино-4-пиримидинил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[2-(диметиламино)этил]амино} -4-пир имидинил)ацетонитр ил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(диметиламино)-4-пир им идинил]ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-метоксиэтил)амино]-4-пир им идинил}ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-4-пиримидинил} ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пропиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-( 1 -пирролидинил)-4-пир имидинил] ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-фенилэтил)амино]-4-пиримидинил} ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[2-(2-пиридинил)этил] амино } -4-пиримидинил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиридинилметил)амино]-4-пир имидинил} ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил {2- [4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил] -4-пиримидинил} ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил {2- [4-(2-пиримидинил)-1 -пиперазинил] -4-пиримидинил} ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[2-(3-пиридинил)этил] амино } -4-пиримидинил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(5-бром-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-{3-[(трифторметил)сульфонил]анилино}пиперидин-1-ил)пиримидин-4ил] ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[2-( 1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)этил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитр ил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[2-( 1Н-индол-3-ил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацето нитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-гидроксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацето нитрил,
-27007152 трет-бутил ({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)ацетат, {2-[(3 -аминопропил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил, {2-[(2-аминоэтил)амино] пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(диметиламино)пропил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-( 1-метил-1Н-имидазол-5-ил)этил]амино (пиримидин -4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил, изопропил 3-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)пропаноат,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-гидроксипропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил, (2-аминопиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил, трет-бутил 4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенилкарбамат, (2-{[2-(4-аминофенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3,4-диметоксифенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1,3-бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-метоксифенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(2-фторфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}этил)амино]пиримидин-4ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-хлорфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1,3-бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(4-метоксифенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-метилфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(3-фторфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-феноксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-феноксифенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-бромфенил)этил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(4-фторфенил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-[1,1'-бифенил]-4-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{4-[гидрокси(оксидо)амино]фенил}этил)амино]пиримидин-4ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [2-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)этил]амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пропил] амино }пиримидин-4-ил)ацетонитрил, 4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]бензолсульфонамид, {2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]пиримидин-4-ил}[5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2- ил] ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-3-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-4-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(3 -пиридин-2-илпропокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-метоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-3 -илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метоксифенил)этокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-([1,1 '-бифенил]-3 -илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4,5-триметоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({3-[(диметиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1-оксидопиридин-3-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-2-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{ [4-(пиперидин-1 -илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бутоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил, {2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил, [2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил][5-(трифторметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(пиримидин-4-ил)ацетонитрил, №[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)этил]-4-хлорбензамид,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)ацетонитрил.
- 28 007152
10. Производное бензазола по п.9, выбранное из группы, включающей:
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлор-4-пиримидинил)ацетони1рил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метилсульфанил)-4-пиримидинил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[2-(1Н-имидазол-5-ил)этил]амино} -4-пиримидинил)ацетони1рил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетони1рил,
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-4-пиримидинил}ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)ацетонитрил,
1.3- бензотиазол-2-ил(2- {[2-(3-пиридинил)этил] амино} -4-пиримидинил)ацетонитрил.
11. Применение производных бензазола формулы I а также их таутомеров, их геометрических изомеров, их оптически активных форм в виде энантиомеров, диастереомеров и их рацематов, а также фармацевтически приемлемых солей или Ν-оксидов, где
О представляет собой пиримидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, гидразино, нитро, алкилсульфанил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарилалкилокси, амино, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный арилалкиламино, необязательно замещенный гетерарилалкиламино, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиперазинил, пирролидинил и морфолинил ;
К1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или С1-С6-алкил;
и термины необязательно замещенный, алкил, арил и гетероарил имеют значения, определенные в п.1, для получения лекарственного средства для лечения нервных нарушений, включая эпилепсию, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, ретинальные заболевания, повреждение спинного мозга, травму головы.
12. Применение производных бензазола формулы I а также их таутомеров, их геометрических изомеров, их оптически активных форм в виде энантиомеров, диастереомеров и их рацематов, а также фармацевтически приемлемых солей или Ν-оксидов, где
О представляет собой пиримидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, гидразино, нитро, алкилсульфанил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарилалкилокси, амино, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный арилалкиламино, необязательно замещенный гетероарилалкиламино, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиперазинил, пирролидинил и морфолинил;
К1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или С1-С6-алкил;
и термины необязательно замещенный, алкил, арил и гетероарил имеют значения, определенные в п.1, для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз, воспаление толстой кишки (ВТК), ревматоидный артрит, астму, септический шок, отторжение трансплантата.
13. Применение производных бензазола формулы I
-29007152 а также их таутомеров, их геометрических изомеров, их оптически активных форм в виде энантиомеров, диастереомеров и их рацематов, а также фармацевтически приемлемых солей или Ν-оксидов, где
О представляет собой пиримидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, гидразино, нитро, алкилсульфанил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещеный алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарилалкилокси, амино, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный арилалкиламино, необязательно замещенный гетероарилалкиламино, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиперазинил, пирролидинил и морфолинил;
К1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или С1-С6-алкил;
и термины необязательно замещенный, алкил, арил и гетероарил имеют значения, определенные в п.1, для получения лекарственного средства для лечения рака, включая рак груди, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы.
14. Применение производных бензазола формулы I а также их таутомеров, их геометрических изомеров, их оптически активных форм в виде энантиомеров, диастереомеров и их рацематов, а также фармацевтически приемлемых солей или Ν-оксидов, где
О представляет собой пиримидинильную группу, замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, гидразино, нитро, алкилсульфанил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещений алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарилалкилокси, амино, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный арилалкиламино, необязательно замещенный гетерарилалкиламино, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиперазинил, пирролидинил и морфолинил;
К1 представляет собой водород или С1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или С1-С6-алкил;
и термины необязательно замещенный, алкил, арил и гетероарил имеют значения, определенные в п.1, для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, артериосклероз, инфаркт миокарда, повреждение реперфузии миокарда.
15. Применение бензазола по любому из пп.1-10 для лечения или профилактики нарушений, связанных с аномальной экспрессией или активностью ΙΝΚ.
16. Способ ингибирования экспрессии и/или активности ΙΝΚ, включающий стадию контактирования клеток, выделяющих ΙΝΚ, по крайней мере с одним производным бензазола по любому из пп.1-10.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно производное бензазола по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
18. Способ получения производного бензазола по любому из пп.1-10 путем осуществления следующего взаимодействия:
где О такое, как указано выше, и Υ и Υ' являются подходящими удаляемыми группами, такими как галоген.
19. Способ по и. 18, который включает следующие взаимодействия:
EA200200708A 1999-12-24 2000-12-20 Производные бензазола и их применение в качестве модуляторов jnk EA007152B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99811207A EP1110957A1 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
PCT/EP2000/013006 WO2001047920A1 (en) 1999-12-24 2000-12-20 Benzazole derivatives and their use as jnk modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200708A1 EA200200708A1 (ru) 2003-02-27
EA007152B1 true EA007152B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=8243214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200708A EA007152B1 (ru) 1999-12-24 2000-12-20 Производные бензазола и их применение в качестве модуляторов jnk

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7259162B2 (ru)
EP (2) EP1110957A1 (ru)
JP (1) JP4782344B2 (ru)
KR (2) KR100736012B1 (ru)
CN (1) CN1252067C (ru)
AR (1) AR029215A1 (ru)
AT (1) ATE254123T1 (ru)
AU (1) AU780241B2 (ru)
BG (1) BG65986B1 (ru)
BR (1) BR0016911A (ru)
CA (1) CA2394809C (ru)
CZ (1) CZ300984B6 (ru)
DE (1) DE60006580T2 (ru)
DK (1) DK1240164T3 (ru)
EA (1) EA007152B1 (ru)
EE (1) EE05456B1 (ru)
ES (1) ES2206351T3 (ru)
HK (1) HK1055730A1 (ru)
HR (1) HRP20020496B1 (ru)
HU (1) HU229625B1 (ru)
IL (2) IL150346A0 (ru)
MX (1) MXPA02006242A (ru)
NO (1) NO323146B1 (ru)
NZ (1) NZ519423A (ru)
PL (1) PL356634A1 (ru)
PT (1) PT1240164E (ru)
RS (1) RS51008B (ru)
SI (1) SI1240164T1 (ru)
SK (1) SK287546B6 (ru)
TR (2) TR200302320T4 (ru)
UA (1) UA73151C2 (ru)
WO (1) WO2001047920A1 (ru)
ZA (1) ZA200204427B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
JP4414219B2 (ja) 2001-07-23 2010-02-10 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）インヒビターとしてのアリールスルホンアミド誘導体
WO2003047570A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
IL164796A (en) * 2002-04-25 2013-02-28 Pascale Gailllard Piperazine benzothiazole derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1510516A4 (en) 2002-05-31 2005-11-02 Eisai Co Ltd PYRAZOL COMPOUND AND MEDICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
AU2003251721A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Laboratoires Serono Sa Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
WO2004038038A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 University Of Utah Research Foundation Amplicon melting analysis with saturation dyes
ES2401578T3 (es) * 2003-05-08 2013-04-22 Merck Serono Sa Piridinilacetonitrilos
EP1668004A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzoxazole acetonitriles
CA2534317A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzimidazole acetonitriles
PT1696909E (pt) * 2003-09-12 2007-12-21 Serono Lab Derivados benzotiazolo para o tratamento de diabetes
US20080039377A1 (en) * 2004-04-08 2008-02-14 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Composition Comprising a Jnk Inhibitor and Cyclosporin
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
DE602005010604D1 (de) * 2004-11-17 2008-12-04 Ares Trading Sa Benzothiazolformulierungen und ihre verwendung
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
BRPI0516383A (pt) 2004-12-21 2008-09-02 Serono Lab derivados cìclicos de sulfonil amino e o uso dos mesmos
WO2006079653A1 (en) 2005-01-31 2006-08-03 Laboratoires Serono S.A. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
US20060223807A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
EA013816B1 (ru) 2005-09-01 2010-08-30 Арес Трейдинг С.А. Лечение неврита зрительного нерва
CN101374941A (zh) 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
CN101541522B (zh) * 2006-08-28 2012-07-18 丹塞姆空气调节有限公司 用于制造热交换器的方法
US10494607B2 (en) 2007-02-12 2019-12-03 Celularity, Inc. CD34+,CD45−placental stem cell-enriched cell populations
WO2010019606A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulators
KR20110059740A (ko) * 2008-09-29 2011-06-03 텔리크 인코포레이티드 키나아제 억제제로서의 2-[1ｈ-벤즈이미다졸-2(3ｈ)-일리덴]-2-(피리미딘-2-일)아세트아미드 및 2-[벤조티아졸-2(3ｈ)-일리덴]-2-(피리미딘-2-일)아세트아미드
AU2011352036A1 (en) 2010-12-31 2013-07-18 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
CA2837871C (en) 2011-06-01 2021-12-07 Anthrogenesis Corporation Treatment of pain using placental stem cells
CN104903331A (zh) * 2013-01-24 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
WO2015095838A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치
EP3204380B1 (en) * 2014-10-08 2019-08-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale Novel aminopyridine compounds useful as inhibitors of protein prenylation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (ru) 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
PL356634A1 (en) 2004-06-28
CN1252067C (zh) 2006-04-19
EP1240164A1 (en) 2002-09-18
JP2003519142A (ja) 2003-06-17
US7259162B2 (en) 2007-08-21
IL150346A (en) 2010-12-30
MXPA02006242A (es) 2003-01-28
NO323146B1 (no) 2007-01-08
DK1240164T3 (da) 2004-03-01
SK287546B6 (sk) 2011-01-04
HU229625B1 (hu) 2014-03-28
IL150346A0 (en) 2002-12-01
HK1055730A1 (en) 2004-01-21
NO20022997L (no) 2002-06-21
KR20070047853A (ko) 2007-05-07
BG65986B1 (bg) 2010-08-31
AU3161601A (en) 2001-07-09
RS51008B (sr) 2010-10-31
EE200200318A (et) 2003-10-15
SK8982002A3 (en) 2002-10-08
CA2394809A1 (en) 2001-07-05
BG106830A (bg) 2003-02-28
DE60006580T2 (de) 2004-09-16
YU49202A (sh) 2006-01-16
EA200200708A1 (ru) 2003-02-27
TR200302320T4 (tr) 2004-01-21
CZ20022169A3 (cs) 2002-09-11
WO2001047920A1 (en) 2001-07-05
EP1240164B1 (en) 2003-11-12
HRP20020496B1 (en) 2009-03-31
KR100736012B1 (ko) 2007-07-06
ES2206351T3 (es) 2004-05-16
ZA200204427B (en) 2004-02-03
AU780241B2 (en) 2005-03-10
UA73151C2 (en) 2005-06-15
CN1433414A (zh) 2003-07-30
TR200201509T2 (tr) 2002-09-23
KR20020072282A (ko) 2002-09-14
SI1240164T1 (en) 2004-04-30
NO20022997D0 (no) 2002-06-21
US20030162794A1 (en) 2003-08-28
EE05456B1 (et) 2011-08-15
AR029215A1 (es) 2003-06-18
CA2394809C (en) 2011-03-15
EP1110957A1 (en) 2001-06-27
HRP20020496A2 (en) 2006-03-31
BR0016911A (pt) 2002-10-22
HUP0204557A3 (en) 2009-03-30
HUP0204557A2 (en) 2003-05-28
US7470686B2 (en) 2008-12-30
JP4782344B2 (ja) 2011-09-28
CZ300984B6 (cs) 2009-09-30
PT1240164E (pt) 2004-02-27
NZ519423A (en) 2004-04-30
DE60006580D1 (de) 2003-12-18
US20070259892A1 (en) 2007-11-08
ATE254123T1 (de) 2003-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007152B1 (ru) Производные бензазола и их применение в качестве модуляторов jnk
AU2006233535B2 (en) (LH-indol-7-YL)-( (pyrimidin-2 -YL-amino) methanone derivatives and related compounds as IGF-RL inhibitors for treating cancer
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
CA3056970A1 (en) 2-methyl-quinazolines
AU2009281491B2 (en) Bicyclic triazole derivatives for treating tumors
DK2606034T3 (en) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS FAC-INHIBITORS
EP2167491A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
CA2907535A1 (en) Novel compounds
WO2008029825A1 (fr) Dérivé d'imidazole
CA2985859A1 (en) Tbk/ikk.epsilon. inhibitor compounds and uses thereof
KR20180039669A (ko) 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
CN105814037B (zh) 作为丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂的n1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-哌啶衍生物
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
BR112021007602A2 (pt) compostos de heteroaril carboxamida de 5 membros para tratamento de hbv
JP6346275B2 (ja) ＲＯＲ−γ−Ｔのメチレン結合キノリニルモジュレーター
US7060822B1 (en) 2-pyrazolin-5-ones

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU