SK287546B6 - Benzazolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Benzazolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287546B6
SK287546B6 SK898-2002A SK8982002A SK287546B6 SK 287546 B6 SK287546 B6 SK 287546B6 SK 8982002 A SK8982002 A SK 8982002A SK 287546 B6 SK287546 B6 SK 287546B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
benzothiazol
acetonitrile
alkyl
Prior art date
Application number
SK898-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8982002A3 (en
Inventor
Serge Halazy
Dennis Church
Montserrat Camps
Pascale Gaillard
Jean Pierre Gotteland
Original Assignee
Laboratoires Serono Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Serono Sa filed Critical Laboratoires Serono Sa
Publication of SK8982002A3 publication Critical patent/SK8982002A3/sk
Publication of SK287546B6 publication Critical patent/SK287546B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané benzazolové deriváty všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je vysvetlený v patentových nárokoch. Benzazolové deriváty sú účinné modulátory JNK mechanizmu, sú zvlášť účinnými a selektívnymi inhibítormi JNK2 a/alebo 3. Je opísaný aj spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom.

Description

Vynález sa týka benzazolových derivátov a ich tautomérov určených na použitie ako farmaceutický aktívne zlúčeniny, ako aj farmaceutických prípravkov obsahujúcich takéto benzazolové deriváty. Konkrétne sa tento vynález týka benzazolových derivátov, ktoré vykazujú podstatnú modulačnú, najmä inhibičnú aktivitu k JNK (c-Jun-N-terminálna kináza) mechanizmu, a ktoré sú preto zvlášť užitočné na liečenie porúch autoimunitného a nervového systému. Tento vynález sa ďalej týka nových benzazolových derivátov, ako aj spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Apoptóza označuje komplexné skrivenie membrány a organel bunky, keď podliehajú procesu programovanej bunkovej smrti. Počas tohto procesu, bunka aktivuje vnútorný samovražedný program a systematicky sa sama deštruuje. Pozoruje sa nasledujúci rad udalostí:
• Na povrchu bunky sa začínajú tvoriť bubliny a prejavujú sa pro-fagocytové signály. Celá apoptotická bunka sa potom fragmentuje na mechúriky naviazané na membránu, ktoré sa rýchlo a čisto odstránia fagocytózou, takže dochádza len k minimálnemu poškodeniu okolitého tkaniva.
• Bunka sa potom oddelí od svojich susedov.
Jadro prechádza tiež charakteristickým obrazom morfologických zmien, keď podlieha genetickej samovražde, chromatín kondenzuje a špecificky sa štiepi na fragmenty DNA.
Neurónová bunková smrť hrá dôležitú úlohu pri zabezpečení toho, že sa nervový systém vyvíja normálne. Zdá sa, že smrť vyvíjajúcich sa neurónov závisí od veľkosti cieľa, ktorý inervujú: bunky s menším počtom synaptických partnerov zomierajú menej pravdepodobne než bunky, ktoré vytvorili mnohonásobné synapsie. Toto môže odrážať proces, ktorý vyrovnáva relatívny počet pred- synaptických neurónov k post-synaptickým neurónom vo vyvíjajúcom sa nervovom systéme. Hoci sa neurónová bunková smrť považuje za apoptotickú, len nedávno sa presvedčivo ukázalo, že neuróny vo vyvíjajúcom sa mozgu hlodavcov podliehajú apoptóze podľa klasifikovania pomocou morfológie a DNA fragmentácie. Pretože bunková smrť počas vývoja jasne nie je patologickým procesom, rozumie sa, že bunky skutočne prestávajú existovať.
Neurónová smrť sa vyskytuje ako buď apoptotický alebo nekrotický proces, ktorý nasleduje po traumatickom nervovom poškodení alebo počas neurodegeneratívnych chorôb. Viacnásobné zložky sa začleňujú ako kľúčové, ktoré majú úlohu vo vedení neurónovej programovej bunkovej smrti. Medzi zložkami vedúcimi k neurónovej apoptóze sú členy SAPK/JNK skupiny, čo je subrodina MAP kináz (MAPK-látky).
MAPK-látky (mitogénovo-aktivované proteín-kinázy) sú serín/treonín-kinázy, ktoré sú aktivované pomocou duálnej fosforylácie na treonínovom a tyrozínovom zvyšku. V bunkách cicavcov sú najmenej tri oddelené, ale paralelné mechanizmy, ktoré prepravujú informáciu generovanú extra-celulámymi podnetmi na MAPK-látky. Tieto mechanizmy pozostávajú z kinázových kaskád vedúcich k aktivácii ERK-látok (extraceluláme regulované kinázy), z JNK-látok (c-Jun N-terminálové kinázy), a p38/CSBP kináz. Kým aj JNK aj p38 mechanizmus sú zahrnuté pri výmene extra-molekulových signálov stres-typu, ERK mechanizmus je primáme zodpovedný za prevod mitogenických/diferenciačných signálov do bunkového jadra.
SAPK kaskády predstavujú sub-rodinu rodiny mitogénovo-aktivovaných proteín-kináz, ktoré sú aktivované rôznymi externými podnetmi vrátane DNA poškodenia po UV ožiarení, TNF-a, IL-Ιβ, ceramidmi, bunkovým stresom a reaktívnymi kyslíkovými časticami a majú zvláštne substrátové špecificity. Prevod signálu pomocou MKK4/JNK alebo MKK3/p38 vedie k fosforylácii indukovateľných transkripčných faktorov, c-Jun a ATF2, ktoré potom pôsobia buď ako homodiméry alebo heterodiméry na iniciovanie transkripcie nasledujúcich efektorov.
c-Jun je proteín, ktorý tvorí homodiméry a heterodiméry (napríklad s c-Fos), čím sa tvorí transaktivujúci komplex AP-1, ktorý sa vyžaduje na aktiváciu mnohých génov (napríklad matricové metaloproteinázy) zahrnutých v zápalovej reakcii. JNK-látky boli nájdené vtedy, keď sa zistilo, že viaceré rôzne podnety, také ako napríklad UV žiarenie a TNF-α, stimulovali fosforyláciu c-Jun na špecifických serínových zvyškoch na N-konci proteínu.
V nedávnej publikácii Xie X. a spol. (Structure 1998, 6 (8); 983 - 991) sa tvrdí, že aktivácia mechanizmu stres-aktivovaného prevodu signálu sa vyžaduje na neurónovú apoptózu indukovanú pomocou NGF odobratia u potkaních PC-12 a vrchných cervikálnych gangliových (SCG) sympatických neurónových buniek. Inhibícia špecifickej kinázy, menovite MAP kináza kináza 3 (MKK3) a MAP kináza kináza 4 (MKK4), alebo c-Jun (časť MKK-4 kaskády), môže byť dostatočná na blokovanie apoptózy (pozri tiež Kumagae Y a spol. v Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67(1), 10 - 17 a Yang DD a spol. v Náture, 1997, 389 (6653); 865 - 870). Za niekoľko hodín NGF deprivácie u SCG neurónov sa c-Jun stane vysoko fos-forylovaným a vzrastú hladiny bielkovín. Podobne u potkaních PC-12 buniek deprivovaných s NGF, JNK a p38 podliehajú trvalej aktivácii, zatiaľ čo ERK-látky sú inhibované. Konzistentne s tým sú JNK3 KO myši rezistentné ku excitotoxicitou in dukovanej apoptóze v hipokampe a významne vykazujú veľké zmenšenie záchvatov epileptického typu v reakcii na excito-toxicitu v porovnám s normálnymi zvieratami (Náture 1997, 389, 865 - 870).
Nedávno bolo publikované, že mechanizmus JNK prevodu signálu je začlenený pri bunkovej proliferácii a mohol by hrať dôležitú úlohu pri autoimunitných chorobách (Immunity, 1998, 9, 575 - 585; Current Biology, 1999, 3, 116 - 125), ktoré sú sprostredkované aktiváciou T-buniek a proliferáciou.
Nové (prekurzorové) CD4+ pomocné T (Th) bunky rozpoznávajú špecifické MHC-peptidové komplexy na antigén-prezentujúcich bunkách (APC) pomocou komplexu receptora T-buniek (TCR). Okrem toho TCT-sprostredkovaný signál, spolustimulačný signál, sa poskytuje najmenej čiastočne pomocou ligácie CD28 exprimovaného na T-bunkách s B7 proteínmi na APC. Kombinácia týchto dvoch signálov indukuje T-bunkovú klonovú expresiu.
Po 4 až 5 dňoch proliferácie sa prekurzorové CD4+ T-bunky diferencujú na vyzbrojené efektorové Th bunky, ktoré sprostredkujú funkcie imunitného systému. Počas procesu diferenciácie sa prejavuje silné reprogramovanie génovej expresie.
Na základe ich odlišného obrazu cytokínovej sekrécie a ich imuno-modulačných účinkov boli definované dve podskupiny efektorových Th buniek: Thl bunky produkujú IFNy a LT (TNF-β), ktoré sa vyžadujú pre bunkami-sprostredkované zápalové reakcie; Th2 bunky vylučujú IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a IL-13, ktoré sprostredkujú B bunkovú aktiváciu a diferenciáciu. Tieto bunky hrajú centrálnu úlohu pri imunitnej reakcii. Mechanizmus JNK MAP kinázy je po antigénovej stimulácii indukovaný v Thl, ale nie vTh2 efektorových bunkách. Ďalej, diferenciácia prekurzorových CD4+ T-buniek na efektorové Thl, ale nie Th2 bunky je zhoršená u myší trpiacich nedostatkom JNK2. Preto sa v nedávnych rokoch zistilo, že mechanizmus JNK kinázy hrá dôležitú úlohu v rovnováhe Thl a Th2 imunitnej reakcie prostredníctvom JNK2.
Vzhľadom na mechanizmus inhibovania JNK kinázy, WO/9849188 ukazuje použitie ľudského polypeptidu, t. j. JNK-interagujúci proteín 1 (JIP-1), ktorý je biologickým produktom, a ktorý bol tiež vyskúšaný na prekonanie porúch spojených s apoptózou.
Hoci bolo potvrdené, že takéto ľudské polypeptidy majú inhibičný účinok na mechanizmus JNK kinázy, s ich použitím je spojený celý rad nedostatkov:
• Príprava peptidov alebo proteinov môže byť drahá.
• Peptidy alebo proteíny môžu vykazovať zlú membránovú penetráciu a nemôžu prejsť cez krvnú membránu mozgu.
• Orálne podávanie peptidov alebo proteinov nemôže byť dostupné na rozklad prostredníctvom hydrolýzy pomocou kyslého prostredia v žalúdku.
• Peptidy alebo proteíny môžu spôsobiť autoimunitnú reakciu.
Úlohou tohto vynálezu bolo teda poskytnúť relatívne malé molekuly, ktoré zabránia v podstate všetkým zo zmienených nevýhod vznikajúcich z použitia bio-peptidov alebo bio-proteínov, ktoré sú však vhodné na liečenie rôznych chorôb, najmä porúch spojených s neurónovým alebo autoimunitným systémom. Cieľom vynálezu bolo najmä poskytnúť chemické zlúčeniny s relatívne malými molekulami, ktoré sú schopné modulovať, výhodne znižovať alebo inhibovať JNK (Jun kináza) mechanizmus, čím by boli dostupné ako vhodný spôsob liečenia pacientov s týmito chorobami. Navyše bolo úlohou vynálezu poskytnúť spôsoby prípravy týchto chemických zlúčenín s malými molekulami. Ďalej bolo cieľom tohto vynálezu poskytnúť novú skupinu farmaceutických prípravkov na liečenie pacientov s týmito chorobami. Nakoniec bolo cieľom tohto vynálezu poskytnúť spôsob liečenia chorôb, ktoré sú spôsobené poruchami autoimunitného a/alebo nervového systému.
Podstata vynálezu
Zmienené úlohy sa dosiahli tak, ako je uvedené v nezávislých nárokoch. Výhodné uskutočnenia sú vytýčené v závislých nárokoch, ktoré sú k nim pričlenené.
Nasledujúce odseky poskytujú definície rôznych chemických skupín, ktoré tvoria zlúčeniny podľa tohto vynálezu a sú zamýšľané tak, že sa používajú rovnako v tomto opise a v nárokoch, ak to inak zámerne nevyjadruje definícia, ktorá poskytuje širšiu definíciu.
„Cj-C6alkyl“ označuje monovalentné alkylové skupiny, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov. Príkladom pre tieto skupiny sú také skupiny, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, ŕerc-butyl, n-hexyl a podobne.
„Aryl“ označuje nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu zo 6 až 14 uhlíkových atómov, ktorá má jediný kruh (napríklad fenyl) alebo viaceré kondenzované kruhy (napríklad naftyl). Výhodný aryl zahrnuje fenyl, naftyl, fenan-trenyl a podobne.
„Ci-C6alkyl-aryl“ označuje CrC6 alkylové skupiny, ktoré majú arylový substituent vrátane benzylu, fenetylu a podobne.
„Heteroaryl“ označuje monocyklickú heteroaromatickú, alebo bicyklickú alebo tricyklickú heteroaromatickú skupinu s kondenzovanými jadrami. Konkrétne príklady heteroaromatických skupín zahrnujú voliteľne substituovaný pyridyl, pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl,
1.2.3- triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,
1.3.4- triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, izo-benzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, izobenzotienyl, indolyl, izoindolyl, 3//-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-b]pyridyl, chinolyl, izochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl alebo benzochinolyl.
„Ci-C6alkyl-heteroaryl“ označuje Ci-C6 alkylové skupiny, ktoré majú hetero-arylový substituent vrátane 2-furylmetylu, 2-tienylmetylu, 2-(l//-indol-3-yl)etylu a podobne.
„Alkenyl“ označuje alkenylové skupiny, ktoré výhodne majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, a ktoré majú najmenej 1 alebo 2 miesta alkenylového nenasýtenia. Výhodné alkenylové skupiny zahrnujú etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (alyl, -CH2CH=CH2) a podobne.
„Alkinyl“ označuje alkinylové skupiny, ktoré výhodne majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, a ktoré majú najmenej 1 až 2 miesta alkinylového nenasýtenia, výhodné alkinylové skupiny zahrnujú etinyl (-C <ľH), propargyl (-CH2COCH), a podobne.
„Acyl“ označuje skupinu -C(O)R, kde R zahrnuje „Ci-C6alkyl“, „aryl“, „heteroaryl“, „Ci-C6alkyl-aryl“ alebo „CrCealkyl-heteroaryl“.
„Acyloxy“ označuje skupinu -OC(O)R, kde R zahrnuje „C|-C6alkyl“, „aryl“, „heteroaryl“, „Ci-C6alkyl-aryl“ alebo „Ci-C6alkyl-heteroaryl“.
„Alkoxy“ označuje skupinu -O-R, kde R zahrnuje „Ci-C6alkyl“ alebo „aryl“ alebo „heteroaryl“ alebo „Ci-C6alkyl-aryl“ alebo „C|-C6alkyl-heteroaryl“. Výhodné alkoxylové skupiny zahrnujú napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, fenoxyskupinu a podobne.
„Alkoxykarbonyl“ označuje skupinu -C(O)OR, kde R zahrnuje „C|-C6alkyľ‘ alebo „aryl“ alebo „heteroaryl“ alebo „C|-C6alkyl-aryl“ alebo „Ci-C6alkyl-heteroaryl“.
„Aminokarbonyl“ označuje skupinu -C(O)NRR', kde každý R, R' zahrnuje nezávisle vodík alebo CrC6alkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo „Ci-C6alkyl-aryl“ alebo „Ci-C6alkyl-heteroaryl“.
„Acylaminoskupina“ označuje skupinu -NR(CO)R', kde každý R, R' je nezávisle vodík alebo „C]-C6alkyl“ alebo „aryl“ alebo „heteroaryl“ alebo „CrC6alkyl-aryl“ alebo „Ci-C6alkyl-heteroaryl“.
„Halogén“ označuje atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
„Sulfonyl“ označuje skupinu ,,-SO2-R“, kde R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej H, „aryl“, „heteroaryl“, „Ci-C6alkyl“, „Ci-C6alkyl“ substituovaný halogén-mi, ako je -SO2-CF3 skupina, „Ci-C6alkyl-aryl“ alebo „C|-C6alkyl-heteroaryľ‘.
„Sulfoxyskupina“ označuje skupinu -S(O)-R“, kde R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej H, „CrC6alkyl“, „Ci-C6alkyl“ substituovaný halogénmi, ako je -SO-CF3 skupina, „aryl“, „heteroaryl“, „Ci-C6alkyl-aryl“ alebo „CrCealkyl-heteroaryl“.
„Tioalkoxyskupina“ označuje skupiny -S-R, kde R zahrnuje „Ci-C6alkyl“ alebo „aryl“ alebo „heteroaryl“ alebo „Ci-C6alkyl-aryl“ alebo „Ci-C6alkyl-heteroaryl“. Výhodné tioalkoxyskupiny zahrnujú tiometoxyskupinu, tioetoxyskupinu, a podobne.
„Substituovaný alebo nesubstituovaný“: Ak to nie je inak viazané definíciou individuálneho substituentu, uvedené skupiny, ako „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“, „aryl“ a „heteroaryl“ atď. môžu voliteľne byť substituované 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej zo skupín „Ci-C6alkyl“, „C]-C6alkyl-aryl“, „Ci-C6alkyl-heteroaryl“, „C2-C6alkenyl“, „CrCealkinyl“, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina alebo kvartéma amóniová skupina, „acyl“, „acyloxyskupina“, „acylaminoskupina“, „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxy-skupina, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxyskupina, tioalkoxyskupina, trihalogénmetyl a podobne. Alternatívne táto substitúcia môže tiež zahrnovať situácie, kde susedné substituenty podliehajú uzavretiu kruhu, zvlášť keď sú tu zahrnuté vicinálne funkčné substituenty, čím sa tvoria napríklad laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, ale tiež acetály, tioacetály, aminály tvorené uzavretím kruhu napríklad s cieľom dostať ochrannú skupinu.
„Farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy“ označujú soli alebo komplexy identifikovaných zlúčenín vzorca (I), ktoré si zachovajú požadovanú biologickú aktivitu. Príklady takýchto soli zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, kyslé adičné soli tvorené s anorganickými kyselinami (napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobne) a soli tvorené s organickými kyselinami takými ako kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, tanín, kyselina embónová, kyselina algínová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina polygalakturónová. Tieto zlúčeniny môžu tiež byť podávané ako farmaceutický prijateľné kvartéme soli známe odborníkom v tejto oblasti techniky, ktoré špecificky zahrnujú kvartérne amónio vé soli vzorca -NR,R',R“+Z', kde R, R', R“ je nezávisle vodík, alkyl alebo benzyl a Z je protiión vrátane chloridu, bromidu, j odídu, -O-alkylu, toluénsulfonátu, metylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu alebo karboxylátu (ako je napríklad benzoát, jantaran, octan, glykolát, maleát, malát, fumarát, citran, vínan, askorbát, škorican, mandlan a difenylacetát). Vzorka zásaditých-adičných solí zahrnuje soli odvodené od hydroxidu sodného, draselného, amónneho a kvartémych amóniových hydroxidov, ako je napríklad tetrametylamóniumhydroxid.
„Farmaceutický aktívny derivát“ označuje akúkoľvek látku, ktorá po podávaní príjemcovi, je schopná poskytnúť priamo alebo nepriamo tu opísaný účinok.
„Enantiomémy nadbytok“ (ee) označuje produkty, ktoré sa získajú pomocou v podstate enantiomémej syntézy alebo syntézy zahrnujúcej enantioselektívny krok, čím sa získa prebytok jedného enantioméru poriadku najmenej približne 52 % ee. V neprítomnosti enantiomémej syntézy sa obvykle získajú racemické produkty, ktoré však tiež majú uvedenú aktivitu ako inhibítory Jun-Kináz.
Teraz sa zistilo, že benzazolové deriváty podľa vzorca (I) sú vhodné farmaceutický aktívne činidlá, ktoré modulujú, zvlášť pomocou inhibovania, pôsobenie JNK-látok, zvlášť JNK 2 a/alebo 3.
Podstatou vynálezu sú benzazolové deriváty všeobecného vzorca (I)
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I)
X je O, S alebo NR0, kde R° je H alebo nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6. alkyl. Najvýhodnejšie je X = S,
G je nesubstituované alebo substituovaná alebo kondenzovaná pyrimidinylová skupina,
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej z: vodíka, nesubstituovanej alebo substituovanej CrC6alkoxyskupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej CrC6-tioalkoxyskupiny, nesubstituovaného alebo substituovaného Ci-C6alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného C2-C6alkenylu, nesubstituovaného alebo substituovaného C2-C6alkinylu, primárnej, sekundárnej alebo terciámej aminoskupiny, aminoacylu, aminokarbonylu, nesubstituovaného alebo substituovaného CI-C6alkoxykarbonylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, karboxylu, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, sulfoxyskupiny, sulfonylu, sulfón-amidu, nesubstituovaných alebo substituovaných hydrazidov.
Najvýhodnejšími substituentmi R1 sú vodík, halogén, Ci-C6alkyl a C|-Cô- alkoxyskupina.
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6- alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR3, -C(O)R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, kde
R3 a R3 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6- alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný C|-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-heteroaryl, R3 a R3 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný C|-C6alkyl-heteroaryl.
Tento vynález tiež zahrnuje tautoméry, ich geometrické izoméry, opticky aktívne formy, enantioméry, diastereoméry zlúčenín podľa vzorca (I), ako aj ich racemáty a tiež farmaceutický prijateľné soli, ako aj farmaceutický aktívne deriváty benzazolu všeobecného vzorca (I).
Výhodné substituenty R2 sú vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný CpCôalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C[-C6alkyl-aryl alebo Ci-C6alkyl-heteroaryl, -C(O)-R3, -C(O)NR3R3, -(SO2)R3, kde R3 a R3' sú definované skôr. Výhodnejšie substituenty R2 sú vodík a CrC6alkylové skupiny, kde R2 = H je najvýhodnejšie uskutočnenie.
Výhodné R3 a R3' sú vodík, Ci-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6alkyl-aryl, Ci-Cealkyl-heteroaryl. Najvýhodnejšie R3 a R3' je vodík alebo C]-C6alkyl.
Takýmito tautomérmi sú len tie, kde R2 a/alebo R° sú vodík a ktoré majú všeobecný vzorec (II), konkrétnejšie všeobecný vzorec (Ila) a (Ilb). Tieto tautoméry podliehajú transformácii v roztoku a ustanovuje sa rovnováha medzi benzazolmi všeobecného vzorca (la) a (lb) so zlúčeninami všeobecného vzorca (Ila) a (11b).
(Ib) (Kb)
Tieto tautoméry sú zahrnuté touto prihláškou.
V zásade všetky zo zmienených arylových alebo heteroarylových substituentov by mohli voliteľne byť ďalej substituované najmenej jednou zo skupín vybraných zo skupiny: substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-C6alkyl, ako je napríklad trihalogénmetyl, substituovaná alebo nesubstituovaná C ]-C6alkoxy skupina, acetoxyskupina, substituovaný alebo nesubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C2-C6alkinyl, aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, Ci-C6alkoxykarbonyl, aryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfonyl, sulfoxyskupina, Ci-C6-tioalkoxyskupina. Výhodne sú tieto arylové alebo heteroarylové skupiny substituované halogénom, hydroxyskupinou, nitroskupinou, sulfonylom, napríklad trifluórmetylsulfonylová skupina.
Zvlášť výhodné benzazolové deriváty sú tie, kde G je nesubstituovaná alebo substituovaná pyrimidinylová skupina, ktorá je naviazaná na benzazol-acetátový skelet cez polohu 4
kde L je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6alkoxyskupina, nesubstituovaná alebo substituovaná CrC6- tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, amino-(Ci-Cio)alkyl, amino- nesubstituovaný alebo substituovaný (Ci-Cio)alkyl-aryl, amino-nesubstituovaný alebo substituovaný (Ci-Cio)alkyl-heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkoxykarbonyl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfoxy-skupina, sulfonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný 3 až 8 členný cykloalkyl, voliteľne obsahujúci najmenej jeden heteroatóm vybraný z N, O, S, a nesubstituované alebo substituované hydrazidoskupiny.
Zvlášť výhodné benzazolové deriváty sú tie, kde L je substituovaná alebo nesubstituovaná (Ci-Cio)alkylová skupina.
Ďalej zvlášť výhodné benzazolové deriváty sú tie, kde L je skupina -N(Ra,Rb) alebo -ORa, kde R2 a Rb sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupiny: H, nesubstituovaný alebo substituovaný (C,-Cio)alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný C]. -C6alkyl-heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl a nesubstituovaný alebo substituovaný 4 až 8 členný nasýtený alebo nenasýtený cykloalkyl.
V zhode so zvlášť výhodným uskutočnením vzorca (I), L je vybraný zo skupín
Λτίη —O O-R /Ή 5 — N O-R5
I
H / t \ n —O N-R
R5' rHn —N N-R
J. ’5(a)
(e) (0 kdenje 1 až 10, výhodne 1 až 6, pričom X je výhodne S, R'jeHaR2jeH.
R5 a R5' sú nezávisle navzájom vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: H, substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-Cioalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný CrC6- alkyl-aryl a substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-C6alkyl-heteroaryl. Najvýhodnejšie R5' je nesubstituovaný alebo substituovaný imidazolyl.
Ďalej najvýhodnejšie benzazolové deriváty všeobecného vzorca (I) sú benzotiazol-acetonitrilové deriváty všeobecného vzorca (lb) a/alebo ich tautoméry všeobecného vzorca (Ilb)
(lb) (Ilb), kde X je S, R1 je H alebo CrC6alkyl a R2 je H, pričom G je pyrimidinylová skupina vzorca kde Lje jeden z
(e) alebo (f) , kde n je 0, 1 alebo 2 a R5 je aryl alebo heteroaryl, zvlášť substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný pyridyl, substituovaný alebo nesubstituovaný imidazolyl.
Konkrétne príklady zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú nasledujúce látky:
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-chlór-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2,6-dimetoxy-4-pyrimidmyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-chlór-6-metyl-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(metylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {6-chlór-5-nitro-4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(hydroxy-4-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-fenyl-4-chinazolinyl)acetonitril (2-chlórpyrimidin-4-yl)-[5-(triíluórmetyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]acetonitril (2£)-(2-chlór-4-pyrimidinyl)(3-metyl-l,3-benzotiazol-2(3//)-ylidén)etánnitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(lŕ/-imidazol-5-yl)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(l-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-benzyl-1 -piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(metylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{4-[2-(4-morfolinyl)etyl]-l-piperazinyl)-4-pyrimidinyl)-acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[4-(benzyloxy)-1 -piperidinyl]-4-pyrimidinyl} acetónitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)acetomtril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(dimetylamino)etyÍ]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-metoxyetyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetónitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-hydroxyetyl)amino]-4-pyrimidinyl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(propylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1,3 -benzotiazol-2-yl-(2- {[3-( 177-imidazol-1 -yl)propyl] amino} -4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-( 1 -pyrolidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-fenyletyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetónitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(2-pyridinyl)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-pyridinylmetyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetónitril
1,3-benzotiazol-2-yl- {2-[4-(\H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-4-pyrimidinyl} acetónitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[4-(2-pyrazinyl)-1 -piperazinyl]-4-pyrimidinyl} acetónitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-4-pyrimidinyl}acetomtril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-pyridinyl)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(5-brómu-2-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-morfolín-4-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[3-(2-oxopyrolidín-1 -yl)prQpyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acet-mtril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{metyl-[3-(metylamino)propyl]amino}-pyrimidm-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[3-(4-metylpiperazín-1 -yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(3-morfolín-4-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetónitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-( 1 -metyl-17/-imidazol-4-yl)etyl]amino} pyrimidin-4-yl)acet-nitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-( 12/-indol-3-yl)etyl] amino} pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril íerc-butyl-( {4-[ 1,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl} amino)acetát {2-[(3-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril {2-[(2-aminoetyl)amino]pyrimidin-4-yl}-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(dimetylamino)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-piperidin-1 -yletyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetónitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl)acetonitril izopropyl-3-( {4-[ 1,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl} amino)propanoát
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetónitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetónitril (2-aminopyrimidin-4-yl)-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril ŕerc-butyl-4-[2-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)-etyl]-fenylkarbamát (2-{[2-(4-aminofenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2 {[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(3 -metoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(2-fluórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-( {2-[3 -(trifluórmetyl)fenyl]etyl} amino)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-{[3-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]amino}etyl)amino]-pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-metoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(4-metylfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-fluórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(4-fenoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(2-fenoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-brómfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-íluórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}-etyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetomtril
1,3 -benzotiazol-2-yl-(2- {[2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)etyl]amino }pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(lH-pyrazol-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
4-[2-( {4-[ 1,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidín-2-yl} amino)etyl]benzénsulfón-amid {2-[(2-pyridin-3-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl} -[5-(trifluórmetyl)-1,3-benzotiazol-2-yl]-acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(l/7-tetrazol-5-ylmetyl)amino]pyrimidm-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(4-pyridin-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-4-ylmetoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-2-ylmetoxy)pyrimidm-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(4-metoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-3-ylmetoxy)pyrimidm-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-([l,r-bifenyl]-3-ylmetoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-({3-[(dimetylamino)metyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[( 1 -oxidopyridin-3-yl)metoxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(4-pyridin-2-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1,3 -benzotiazol-2-yl-(2- {[4-piperidín-1 -ylmetyl)benzyl]oxy} pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-metoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril {2-[4-(4-acetylpiperazín-l-yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl}-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril [2-(4-metoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-[5-(trifluórmetyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(pyrimidin-4-yl)acetonitril
N-[2-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)etyl]-4-chlórbenzamid
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-metoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú teda tie, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z látok:
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-chlór-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(metylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-( 17/-imidazol-5-yl)etyl]amino} -4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(metylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-hydroxyetyl)amino]-4-pyrimidinyl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-metoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-metoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(3-pyridinyl)etyl]amino} -4-pyrimidinyl)acetonitril
Celkovo 12 zlúčenín spadajúcich pod všeobecný vzorec (I) a (II) bolo opísaných v katalógu spoločnosti Maybridge plc. V troch z týchto zlúčenín X je S, R1 a R2 je H a G je
h3c
V ďalších troch zlúčeninách od Maybridge X je NH, R1 a R2 sú H, G je jeden z nasledujúcich pyrimidí nov:
nov:
Nakoniec, v šiestich Maybridge látkach: X je N-CH3, R1 a R2 sú
Cl
H a G je jeden z nasledujúcich pyrimidí-
h2nnh
Ďalej sa vynález týka použitia benzazolových derivátov všeobecného vzorca (I) na prípravu farmaceutických prostriedkov na moduláciu, najmä na inhibíciu porúch spojených s JNK mechanizmom, zvlášť nervových porúch a/alebo porúch imunitného systému, ako aj použitia týchto farmaceutických prostriedkov samotných. Výhodné JNK mechanizmy sú tie, ktoré zahrnujú JNK2 a/alebo JNK3.
Ako je uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na použitie ako liečivá. Teda, v tomto dokumente uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich tautoméry sú vhodné na použitie pri liečení celého radu chorôb. Tieto choroby zahrnujú poruchy autoimunitného systému a nervového systému cicavcov, zvlášť ľudí. Konkrétnejšie, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), samotné alebo vo forme farmaceutických prostriedkov, sú užitočné na moduláciu JNK mechanizmu, konkrétnejšie na liečenie alebo prevenciu porúch spojených s abnormálnou expresiou alebo aktivitou JNK, zvlášť JNK2 a/alebo 3. Takáto abnormálna expresia alebo aktivita JNK by mohla byť spustená mnohými podnetmi (ako je napríklad stres, septický šok, oxidačný stres, cytokíny) a mohla by viesť k neriadenej apoptóze alebo autoimunitným chorobám, čo je často zahrnuté vo vymenovaných poruchách a chorobách. Teda, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) by mohli byť použité na liečenie porúch modulovaním JNK mechanizmu. Toto modulovanie JNK mechanizmu by mohlo zahrnovať ich aktiváciu, ale výhodne zahrnuje inhibíciu JNK mechanizmu, zvlášť JNK2 a/alebo 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) by mohli byť používané samotné alebo v kombinácii s ďalšími farmaceutickými činidlami.
Konkrétne sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) užitočné na liečenie a/alebo prevenciu chorôb spojených s imunitou a/alebo neurónmi alebo patologických stavov, v ktorých inhibícia JNK2 a/alebo JNK3 hrá úlohu, ako je napríklad epilepsia; neurodegeneratívne choroby vrátane Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby; chorôb sietnice; poranenia miechy; úrazov hlavy, autoimunitné choroby vrátane sklerózy multiplex, zápalových chorôb vnútorností (IBD), reumatoidnej artritídy; astmy; septického šoku; odvrhnutia transplantátu; rakoviny vrátane rakoviny prsníka, tenkého čreva a konečníka, pankreasu a kardiovaskulárnych chorôb vrátane mŕtvice, cerebrálnej ischémie, arterosklerózy, infarktu myokardu, reperfuzneho poškodenia myokardu.
Dosť prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú značnú aktivitu ako inhibítory JNK2 a/alebo 3. Podľa výhodného uskutočnenia sú zlúčeniny podľa vynálezu v podstate neaktívne z hľadiska dvoch ďalších MAP kináz, t. j. p38 a/alebo ERK2, patriacich mimochodom do rovnakej rodiny ako JNK2 a 3. Zlúčeniny podľa vynálezu teda poskytujú možnosť selektívne modulovať JNK mechanizmus, a zvlášť v súvislosti s poruchami týkajúcimi sa JNK mechanizmov, pričom sú v podstate neaktívne z hľadiska iných cieľov, ako je napríklad p38 a ERK2, takže by sa na ne mohlo v skutočnosti pozerať ako na selektívne inhibítory. To má značný význam, pretože tieto príbuzné enzýmy sú všeobecne zahrnuté v rôznych poruchách, takže na liečenie rozdielnych porúch sa požaduje použiť zodpovedajúco selektívne liečivá.
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy nových benzotiazolových derivátov všeobecného vzorca (I). Všeobecný prístup k syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I) je nasledujúci:
Medziproduktová zlúčenina všeobecného vzorca (IV) môže byť transformovaná nasledujúcim spôsobom:
Východiskový materiál všeobecného vzorca (III) potom reaguje s elektrofilnou zlúčeninou G-Y, kde Y je vhodná odchádzajúca skupina. Výber Y, Y', spôsobu reakcie, podmienok reakcie, rozpúšťadiel, katalyzátorov bude závisieť od povahy G a príslušne sa vyberajú podľa znalostí odborníkov v tejto oblastí techniky. Tento spôsob tiež zahrnuje akúkoľvek modifikáciu G nasledujúcu po kondenzácii G-Y so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) a (II) sú tie, kde G je pyrimidinylová skupina všeobecného vzorca:
kde L je opísané skôr.
Takéto zlúčeniny sa výhodne získajú podľa schém I až 111.
Schéma I
Schéma III
/!·>
Benzotiazolové deriváty môžu byť pripravené z ľahko dostupných východiskových materiálov použitím nasledujúcich všeobecných spôsobov a postupov. Možno si všimnúť, že hoci sú dané typické alebo výhodné experimentálne podmienky (t. j. reakčné teploty, čas, moly činidiel, rozpúšťadlá atd’.), môžu tiež byť použité iné experimentálne podmienky, ak to nie je uvedené inak. Optimálne reakčné podmienky sa môžu meniť s konkrétnymi reaktantmi alebo použitými rozpúšťadlami, a takéto podmienky môžu byť určené odborníkom v tejto oblasti pomocou rutinných optimalizačných postupov.
V uvedených schémach I až III, R1, R2 a X sú opísané skôr.
V schéme I môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) byť konvertované na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) opracovaním východiskových zlúčenín so zásadou, ako je napríklad hydrid sodný, hydrid draselný a podobne v bezvodej inertnej atmosfére v polárnych rozpúšťadlách, ako je napríklad DMF alebo THF, pri teplote v rozsahu asi -78 °C až 25 °C (Chabaka L. M. a spol. Pol. J Chem. 1994, 1317 - 1326) počas asi jednej hodiny, po čom nasleduje pridanie po kvapkách nesubstituovaných alebo substituovaných halogénovaných pyrmidinylových derivátov všeobecného vzorca (V), ako je opísané, v rozpúšťadlách, ako je napríklad DMF alebo THF, a potom postupne zahriatie zmesi na teplotu v rozsahu asi 25 °C až 70 °C počas asi 1 až 18 hodín, čím sa poskytnú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
Benzazoly všeobecného vzorca (111) sú buď komerčne dostupné, ako napríklad od firmy Maybridge Chemical Co. Ltd, alebo môžu byť pripravené z komerčne dostupných zlúčenín pomocou konvenčných postupov, kde R1 a X sú definované a sú to najvýhodnejšie H a S.
Nesubstituované alebo substituované halogénované heteroaryly všeobecného vzorca (V) sú tiež buď komerčne dostupné, ako napríklad od firiem Aldrich, Fluka, Sigma a podobne, alebo môžu byť pripravené zo známych zlúčenín pomocou konvenčných postupov. Výhodné halogénované heteroaryly ako východiskové materiály zahrnujú 2,4-dichlórpyrimidín, 2-chlórpyridín a podobne.
V schéme II môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde R1, R2 a X sú definované skôr, byť konvertované na zlúčeniny všeobecného vzorca (I)“ pôsobením skupinami typu L, kde L je opísané. Najvýhodnejšie je L amín, alkohol alebo tioalkohol definovaný, ako je opísané skôr.
Reakcia sa uskutočňuje v roztoku v rozpúšťadlách, ako je napríklad DMF, NMP, DMSO alebo alkoholy, napríklad EtOH, MeOH alebo i-PrOH, najvýhodnejšie v EtOH, v prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad Et3N, DIPEA alebo podobne, najvýhodnejšie Et3N, pri teplote v rozsahu asi 25 až 80 °C. Vo výhodnom spôsobe sa východiskové zlúčeniny zahrievajú pri 70 °C v roztoku v EtOH v prítomnosti Et3N.
Amíny sú buď komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené zo známych zlúčenín pomocou konvenčných postupov známych odborníkom v tejto oblasti techniky. Výhodné amíny ako východiskové materiály zahrnujú metylamín, W-dimetylaminoetylamín, morfolín, histamín a podobne.
Alkoholy alebo tioalkoholy sú buď komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené zo známych zlúčenín pomocou konvenčných postupov známych odborníkom v tejto oblasti techniky. Výhodné alkoholy alebo tioalkoholy ako východiskové materiály zahrnujú MeOH, MeSH a podobne.
V schéme III môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), kde R2 je vodík a R1 a X sú opísané, najvýhodnejšie H a S, byť konvertované na zlúčeniny všeobecného vzorca (I)“, kde R2 je odlišné od vodíka, opracovaním východiskovej zlúčeniny s elektrofilmi Y'-R2, ako sú napríklad alkyl- alebo benzyl- halogenidy a acylchloridy pri teplote v rozsahu 25 °C až 80 °C v prítomnosti zásady, ako napríklad uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný a podobne v rozpúšťadle, ako je napríklad DMSO, DMF, acetón a podobne v bezvodej inertnej atmosfére. Vo výhodnom spôsobe sa východiskové zlúčeniny pretrepávajú pri 25 °C v roztoku v DMSO v prítomnosti uhličitanu draselného.
Elektrofily sú buď komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené zo známych zlúčenín pomocou konvenčných postupov známych odborníkom v tejto oblasti techniky. Výhodné elektrofily ako východiskové materiály zahrnujú metyljodid a acetylchlorid.
Ak uvedené všeobecné syntetické spôsoby nie sú aplikovateľné na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (I), môžu byť použité vhodné spôsoby prípravy známe odborníkom v tejto oblasti techniky.
Konečný aspekt tohto vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na moduláciu JNK mechanizmu, použitím týchto zlúčenín na prípravu farmaceutických prostriedkov na moduláciu JNK mecha nizmu, ako aj prípravkov obsahujúcich aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Predpokladá sa, že INK je zahrnutý v mnohých chorobných stavoch. Preto modulovanie hladiny JNK, zvlášť JNK2 a/alebo JNK3, poskytuje mnohé terapeutické aplikácie vrátane epilepsie; neurodegeneratívnych chorôb vrátane Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby; chorôb sietnice; poranení miechy; úrazov hlavy, autoimunitných chorôb vrátane sklerózy multiplex, zápalových chorôb vnútorností (IBD), reumatoidnej artritídy; astmy; septického šoku; odvrhnutia transplantátu; rakoviny vrátane rakoviny prsníka, tenkého čreva a konečníka, pankreasu a kardiovaskulárnych chorôb vrátane mŕtvice, cerebrálnej ischémie, arteroseklerózy, infarktu myokardu, reperfúzneho poškodenia myokardu.
V tomto dokumente sa používa pojem „liečenie“ tak, že označuje inhibíciu alebo zastavenie vývoja choroby, porúch alebo stavu a/alebo spôsobenie zmenšenia, zmiernenia alebo ústupu symptómov choroby, poruchy alebo stavu. Odborník v tejto oblasti techniky chápe, že rôzne metodológie a skúšky môžu byť použité na určenie miery rozvoja choroby, poruchy alebo stavu, a podobne sa rôzne metodológie a skúšky môžu použiť na testovanie zmenšenia, zmiernenia alebo ústupu symptómov choroby, poruchy alebo stavu.
V tomto dokumente sa používa pojem „prevencia chorobného stavu sprostredkovaného s JNK“ tak, že označuje prevenciu výskytu choroby, poruchy alebo stavu u subjektu, u ktorého je riziko choroby, ale u ktorého ešte nie sú prítomné jej symptómy. Odborník v tejto oblasti techniky rozumie, že mnohé zo spôsobov môžu byť použité na určenie subjektu s rizikom choroby, a že to či subjekt má riziko choroby, bude závisieť od mnohých faktorov známych odborníkom v tejto oblasti vrátane genetického vybavenia pacienta, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, výživy, všeobecného fyzického a mentálneho zdravia, zamestnania, expozície vonkajším podmienkam a podobne.
Keď sa používajú ako farmaceutiká, podávajú sa benzazolové deriváty podľa vynálezu typicky vo forme farmaceutických prostriedkov. Teda, farmaceutické prostriedky zahrnujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič, zrieďovädlo alebo excipient patria preto tiež do rozsahu tohto vynálezu. Odborník v tejto oblasti techniky pozná celé množstvo takýchto nosičov, zrieďovadiel alebo excipientových zlúčenín vhodných na prípravu farmaceutických prostriedkov. Tento vynález tiež poskytuje zlúčeniny určené na použitie ako liek. Zvlášť tento vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) určené na použitie ako JNK inhibítor, zvlášť pre JNK2 a JNK3, na liečenie porúch imunity, ako aj nervového systému cicavcov, zvlášť ľudí, buď samotné alebo v kombinácii s inými liekmi.
Zlúčenina podľa vynálezu môže spolu s konvenčné používaným adjuvansom, nosičom, zrieďovadlom alebo excipientom byť umiestnená vo forme farmaceutických prostriedkov a ich jednotkových dávok a v takejto forme sa môže používať ako tuhá látka, ako sú napríklad tablety alebo plnené kapsuly alebo ako kvapalina, ako sú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry, alebo kapsuly plnené s rovnakými, všetko na orálne použitie, alebo vo forme sterilných injektovateľných roztokov na parenterálne (vrátane subkutánneho) použitie. Takéto farmaceutické prostriedky a ich jednotkové dávkové formy môžu zahrnovať zložky v konvenčných proporciách s ďalšími aktívnymi zlúčeninami alebo charakteristickými zlúčeninami alebo bez nich, a takéto jednotkové dávkové formy môžu obsahovať akékoľvek vhodné účinné množstvo aktívnej zložky primerané so zamýšľaným denným dávkovým rozsahom, ktorý sa má používať.
Keď sa používajú ako farmaceutiká, podávajú sa benzazolové deriváty podľa vynálezu typicky vo forme farmaceutických prostriedkov. Takéto prostriedky môžu byť pripravené spôsobom dobre známym v oblasti farmácie a zahrnujú najmenej jednu aktívnu zlúčeninu. Všeobecne sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú vo farmaceutický účinnom množstve. Množstvo látky aktuálne podávané bude typicky určovať lekár v svetle relevantných okolností vrátane stavu, ktorý sa má liečiť, zvoleného spôsobu podávania, aktuálne podávanej látky, veku, hmotnosti a reakcie individuálneho pacienta, rozsahu pacientových symptómov a podobne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané mnohými cestami vrátane orálnej, rektálnej, transdermálnej, subkutánnej, intravenóznej, intramuskulámej, intratekálnej, intraperitoneálnej a intranazálnej. V závislosti od zamýšľanej cesty dodávania sa zlúčeniny výhodne upravujú buď ako injektovateľné, topikálne alebo orálne prostriedky. Prostriedky na orálne podávanie môžu mať formu kvapalných roztokov alebo suspenzií, alebo práškov. Bežnejšie sú však prostriedky predstavované jednotkovými dávkovými formami na uľahčenie presného dávkovania. Pojem „jednotkové dávkové formy“ označuje fyzicky diskrétne jednotky vhodné ako jednotkové dávky pre človeka a iné cicavce, každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívneho materiálu vypočítaného na spôsobenie požadovaného terapeutického účinku v spojení s vhodným farmaceutickým excipientom. Typické jednotkové dávkové formy zahrnujú naplnené, vopred odmerané ampuly alebo striekačky s kvapalným prostriedkom alebo pilulky, tablety, kapsuly alebo podobne v prípade tuhých farmaceutických prostriedkov. V takýchto prostriedkoch je benzazolová zlúčenina obvykle minoritná zložka (od asi 0,1 do asi 50 % hmotnostných alebo výhodne od asi 1 do asi 40 % hmotnostných), pričom zvyšok sú rôzne vehikulá alebo nosiče a prostriedky napomáhajúce spracovaniu pri výrobe požadovanej dávkovej formy.
Kvapalné formy vhodné na orálne podávanie môžu zahrnovať vhodné vodné alebo nevodné vehikulá s pufŕami, suspenzačnými a dispergačnými činidlami, farbivami, príchuťami a podobne. Tuhé formy môžu zahrnovať napríklad akékoľvek nasledujúce zložky, alebo zlúčeniny podobnej povahy: spojivo, ako je naprí klad mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína; excipient, ako je napríklad škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlo, ako je napríklad kyselina algínová, Primogel, alebo obilný škrob; lubrikant, ako je napríklad stearan horečnatý; klznú látku, ako je napríklad koloidný oxid kremičitý; sladidlo, ako je napríklad sacharóza alebo sacharín; alebo ochucovacie činidlo, ako je napríklad pepermint, metyl-salicylát, alebo pomarančová príchuť.
Injektovateľné farmaceutické prostriedky sú typicky založené na injektovateľnom sterilnom soľnom roztoku alebo fosfátom pufrovanom soľnom roztoku alebo iných injektovateľných nosičoch známych v tejto oblasti techniky. Ako je uvedené, benzazolové deriváty všeobecného vzorca (I) v takomto prostriedku sú typicky minoritnou zložkou, často v rozsahu medzi 0,05 až 10 % hmotnostných, pričom zvyšok je injektovateľný nosič a podobne.
Opísané zložky na orálne podávanie alebo na injektovateľné prstriedky sú len reprezentatívne. Ďalšie materiály, ako aj techniky spracovania a podobne sú uvedené v časti 8 v Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, ktorý je včlenený v tomto dokumente ako odkaz.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež byť podávané vo forme so spomaleným uvoľňovaním alebo z dávkovacích systémov so spomaleným uvoľňovaním liečiva. Opis reprezentatívnych materiálov so spomaleným uvoľňovaním sa môže tiež nájsť vo včlenenom materiáli v Remingtoris Pharmaceutical Sciences.
V nasledujúcej časti bude tento vynález ilustrovaný pomocou niektorých príkladov, ktoré nie sú zostavené tak, aby obmedzovali rozsah tohto vynálezu. Zlúčeniny opísané v tomto dokumente sú označené všeobecným vzorcom (Ilb) a sú to tautoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (lb).
Ďalej tento vynález bude ilustrovaný pomocou niektorých príkladov, ktoré nie sú zostavené tak, aby obmedzovali rozsah tohto vynálezu.
HPLC, NMR a MS údaje poskytnuté v príkladoch opísaných neskôr sa získali takto: HPLC: kolóna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Podmienky: a) MeCN/H2O 0,09 % hmotnostného TFA, 0 až 100 % hmotnostných (10 minút); b) MeCN/H2O 0,09 % hmotnostného TFA, 0 až 100 % hmotnostných (20 minút); c) MeCN/H2O 0,09 % hmotnostného TFA, 5 až 100 % hmotnostných (10 minút), max plot 230 až 400 nm; d) MeCN/H2O, 5 až 100 % hmotnostných (10 min), max plot 230 až 400 nm; Hmotnostné spektrum: Perkin Elmer API150 EX (APCI);
'H-NMR: Brucker DPX-300MHz.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava l,3-benzotiazol-2-yl-(2-chlór-4-pyrimidinyl)-acetonitrilu (1)
Do premiešavanej suspenzie NaH (60 % hmotnostných v oleji, 9,2 g, 0,23 mol) v suchom THF (200 ml) sa po kvapkách pridal pod inertnou atmosférou roztok l,3-benzotiazol-2-yl-acetonitrilu (20 g, 0,15 mol) v suchom THF (200 ml). Po 1 hodine 30 minútach premiešavania pri laboratórnej teplote sa pridal po kvapkách roztok 2,4-dichlórpyrimidínu (17,1 g, 0,15 mol) v suchom THF (200 ml). Reakčná zmes sa ponechala premiešavať sa pod inertnou atmosférou pri laboratórnej teplote, kým úplne nezmizol východiskový materiál. Reakcia sa zastavila prídavkom vody a THF sa odparil. Pridala sa voda a suspenzia sa mierne okyslila vodným roztokom HCI 1 mol/1. Získaná zrazenina sa odfiltrovala a dôkladne sa premyla vodou, kým táto nebola neutrálna, potom hexánom, čím sa odstránil olej. Surová tuhá látka sa vysušila za vákua pri 40 °C, čím sa poskytlo 28 g (84 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku ako svetlohnedý prášok: 1.1. 246 °C rozklad.; MS: 286,8 (M+l); HPLC (Podmienky a, 268 nm) 97 %, retenčný čas 5,66 min.; 'H NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (široký s, 1H, vymeniteľný), 8,09 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,96 (br d, 1H).
CHN analýza: Ci3H7C1N4S: Vypočítané: C, 54,19 %, H 2,48 %, N 19,45 %; Nájdené: C 53,35 %, H 2,77 %, N 17,62 %
Pri použití postupu opísaného v príklade l a príslušných východiskových materiálov a činidiel sa získali nasledujúce ďalšie benzotiazolové deriváty vzorca (I).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2,6-dimetoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril (2)
Y = 11,3 %; MS: 313,0 (M+l); HPLC (Podmienky b, 372 nm): 97 %, retenčný čas 13,90 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 12,78 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,85 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-chlór-6-metyl-4-pyrimidinyl)acetonitril (3)
Y = 42,8 %; MS: 300,8 (M+l); HPLC (Podmienky b, 254 nm): 92 %; retenčný čas 13,91 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 13,22 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,96 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(metylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (4)
Y = 73,5 %; MS: 298,8 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 99 %, retenčný čas 4,64 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 13,01 (široký s, 1H, vymeniteľný), 8,10 (široký d, 1H), 7,93 (d, J = 7,75 Hz, 1H),
7,66 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,84 (široký d, 1H), 2,71 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(6-chlór-5-nitro-4-pyrimidinyl)acetonitril (5)
Y = 7,3 %; MS: 332,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 86 %, retenčný čas 6,10 min 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-oxo-2,3-dihydro-4-pyridinyl)acetonitril (6)
Y = 36,2 %; MS: 269,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 271 nm): 90 %, retenčný čas 525 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (široký s, 1H, vymeniteľný), 11,82 (široký s, 1H, vymeniteľný), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,11 (d, J = 7,31 Hz, 1H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-fenyl-4-chinazolinyl)acetonitril (7)
Y = 83,6 %; MS: 379,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 248 nm): 86 %, retenčný čas 7,09 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (široký s, 1H, vymeniteľný), 9,03 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,43 - 8,34 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,83 - 7,67 (m, 5H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H).
(2-Chlórpyrimidin-4-yl)-[5-(trifluórmetyl)-1,3-benzotiazol-2-yl]acetonitril (8)
Y = 58,6 %; MS: 352,6 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,8 %, retenčný čas 5,96 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 5,66 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H).
(2-Chlór-4-pyrimidinyl)-(3-metyl-1,3-benzotiazol-2(3//)-ylidén)etánnitril (9)
Do roztoku látky 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v suchom DMSO sa pridal suchý K2CO3, potom metyljodid a suspenzia sa pretrepávala pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Zrazenina vytvorená prídavkom vody sa odfiltrovala, potom sa premyla vodou, kým táto nemala neutrálne pH. Surový zvyšok vysušený za vákua pri 40 °C sa rozotrel v horúcom acetonitrile, odfiltroval sa, potom sa vysušil za vákua pri 40 °C, čím sa poskytlo 5,6 mg (5 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku ako žltý prášok.
MS: 623 (2M+Na); HPLC (Podmienky a, 388 nm); 99 %, retenčný čas 5,31 min.
‘H NMR (DMSO-d6); δ 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Príklad 2
Príprava l,3-benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitrilu(10)
Do suspenzie látky 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v suchom EtOH (3 ml) sa pridal Et3N (0,05 ml, 0,35 mmol) a histamín (0,078 g, 0,70 mmol). Po spracovaní ultrazvukom sa žltý roztok pretrepával pri 70 °C počas 3 dní. Vytvorená žltá zrazenina sa odfiltrovala a premyla s H2O (2x), potom s EtOH (3x) a vysušila sa za vákua pri 40 °C, čím sa poskytlo 47 mg (37 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku ako ostro žltý prášok: t. t. 257 až 258 °C. Zlúčenina 10 sa rozpustila v zmesi DCM/TFA. Žltá páperovitá tuhá látka tvorená prídavkom éteru sa odfiltrovala, premyla sa éterom (3x), potom sa vysušila za vákua pri 40 °C, čím sa poskytlo 36 mg (29 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku ako žltý prášok: 1.1. 247 až 249 °C, MS: 362,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 265 nm): 98 %, retenčný čas 2,87 minút;
‘H NMR (DMSO-d6): δ 14,25 (široký s, 2H, vymeniteľný), 11,05 (široký s, 1H, vymeniteľný), 9,03 (s, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1 H), 7,74 - 7,71 (m, 2H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,97 - 3,55 (m, 3H), 3,11 - 3,05 (m, 2H).
CHN analýza: C18HiSN7S.2TFA: Vypočítané: C 44,83 %, H 2,91 %, N 16,63 %; Nájdené: C 44,59 %, H 3,18 %, N 16,43 %
Pri použití postupu opísaného v príklade 2 a príslušných východiskových materiálov a činidiel sa získajú nasledujúce ďalšie benzotiazolové deriváty všeobecného vzorca (II).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(l-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (2 TFA) (11)
Y = 37 %; MS: 337,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 271 nm): 96 %, retenčný čas 2,58 min.
*H NMR (DMSO-d6): δ 9,13 (široký s, 2H, vymeniteľný), 7,96 (široký d, 1H), 7,90 (d, J = 7,74 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,70 - 3,60 (m, 5H), 3,38 - 3,20 (m, 4H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(4-benzyl-1 -piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (TFA) (12)
Y = 52 %; MS: 426,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 394 nm): 99 %, retenčný čas 5,42 min.
'H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 3H), 6,50 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 2H), 4,35 - 3,45 (m, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 2,56 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 - 1,85 (m, 1H), 1,81 -1,72 (m, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (2 TFA) (13)
Y = 30 %; MS: 351,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 271 nm): 99 %, retenčný čas 2,54 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (široký s, 2H, vymeniteľný), 8,05 (široký d, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),
7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,95 - 4,70 (m, 2H), 4,42 - 3,68 (m, 1H), 3,67 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 3,31 (m, 2H), 3,26 - 3,05 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(4-morfolmyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (TFA) (14)
Y = 55 %; MS: 338,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 99 %, retenčný čas 3,51 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (široký d, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,40 - 3,65 (m, 9H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(metylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril (TFA soľ) (15)
Y = 11 %; MS: 282,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 97 %, retenčný čas 3,39 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,70 (veľmi široký s, 1H, vymeniteľný) 8,15 - 7,90 (m, 2H [1+lvymeniteľný]), 7,85 - 7,55 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81 - 3,78 (m, 1 H),
3,10 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2- {4-[2-(4-morfolinyl)etyl]-1 -piperazinyl} -4-pyrimidinyl)-acetonitril (3 TFA) (16)
Y = 78 %; MS: 450,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 99 %, retenčný čas 2,67 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (široký d, 1H), 7,86 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,56 (d, J = 5,94 Hz, 1H), 4,10 -3,93 (m, 4H), 3,85 - 3,42 (m, 5H), 3,32 - 3,23 (m, 4H), 3,18 - 3,04 (m, 8H).
1.3- Benzotiazol-2-yl- (2-[4-(benzyloxy)-1 -piperidinyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril (TFA) (17)
Y = 76,2 %; MS: 442,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 268 nm): 99 %, retenčný čas 5,00 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,92 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,65 (široký d, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 5H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 6,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 1H),
3,70 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,20 (m, 1H), 2,09 - 1,96 (m, 2H), 1,77 - 1,61 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-4-pyrimidmyl]acetonitril (TFA) (18)
Y = 14 %; MS: 352 (M+l); HPLC (Podmienky a, 271 nm): 97 %, retenčný čas 3,21 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,48 (d, J = 6,07 Hz, 1H), 4,60 - 3,75 (m, 5H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-hydrazino-4-pyrimidmyl)acetonitril (TFA) (19)
Y = 60 %; MS: 283,0 (M+l); HPLC (271 nm): 98 %, retenčný čas 3,17 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (široký s, 111, vymeniteľný), 7,89 - 7,75 (m, 4H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,32 -
7,27 (m, 1H), 6,53 (široký d, 1H), 4,25 - 3,40 (m, 1H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril (2TFA) (20)
Y = 30 %; MS: 339,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 99 %, retenčný čas 2,69 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,85 (v široký s, 1H, vymeniteľný), 9,59 (široký s, 1H), 7,90 (široký d, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (široký d, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
4,25 - 3,70 (m, 3H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 2,87 (s, 6H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril (21)
Y = 12 %; MS: 295,8 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 99 %, retenčný čas 3,50 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,20,(široký s, 1H), 7,88 (d, J = 7,76 Hz 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (široký d, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,26 (s, 6H).
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[(2-metoxyetyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril (22)
Y = 54 %; MS: 326,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 273 nm): 99 %, retenčný čas 3,66 min.
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,83 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,54 Hz; 1H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,60 (široký s, 1H), 7,44 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,62 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(2-hydroxyetyl)amino]-4-pyrimidinyl}acetonitril (23)
Y = 80 %; MS: 312,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 273 nm): 99 %, retenčný čas 3,16 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,57 (široký s, 1H), 7,44 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,92 (široký s, 1H), 3,68 (široký s, 4H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(propylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril (24)
Y = 81 %; MS: 310,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 273 nm): 95 %, retenčný čas 4,04 min.
*H NMR (DMSO-d6): δ 10,91 (široký s, 1H), 7,84 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,62 (široký s, 1H), 7,42 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 1,71 -1,64 (m, 2H), 1,02 - 0,97 (m, 3H)
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(lH-imidazol-1 -yl)propyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril (TFA) (25)
Y = 57 %, MS: 376,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 98 %, retenčný čas 2,80 min.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 14,40 (široký s, 1H, vymeniteľný), 11,60 (široký s, 1H, vymeniteľný), 9,18 (s, 1H),
8,13 (široký d, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,74 - 7,59 (m, 3H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 - 3,45 (m, 2H), 5,05 - 4,20 (m, 1H), 2,35- 2,10 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(l-pyrolidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril (26)
Y =27 %, 1.1. = 270 až 272 °C, MS: 322,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 372 nm): 98 %, retenčný čas 3,90 min.
*H NMR (DMSO-d6): δ 11,30 (veľmi široký s, 1H, vymeniteľný), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 6,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,90 -
3,45 (m, 4H), 2,08 - 1,94 (m, 4H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(2-fenyletyl)amino]-4-pyrimidinyl}acetonitril (27)
Y = 46,1 %; t. t. = 256 °C rozklad, MS: 371,8 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 99 %, retenčný čas
4,64 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,04 (široký s, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 5H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,94 - 3,81 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,54 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(2-pyridinyl)etyľ)amino} -4-pyrimidinyl)acetonitril (2 TFA) (28)
Y = 80 %; 1.1. = 247 °C rozklad, MS: 373,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 266 nm): 99 %, retenčný čas 2,85 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,88 (široký s, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,44 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,65 - 3,60 (m, 3H), 3,32 - 3,28 (m, 2H)
CHN analýza: C20H16N6S.2TFA: Vypočítané: C 47,29 %, H 3,14 %, N 13,79 %; Nájdené: C 47,47 %, H 3,21 %, N 13,71 %
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[(2-pyridinylmetyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril (2 TFA) (29)
Y = 52 %; 1.1. = 250 °C rozklad, MS: 359,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 266 nm): 99 %, retenčný čas 2,84 min. 'H NMR (DMSO-d6): δ 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,38 (široký s, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,48 (d, J = = 6,78 Hz, 1H), 5,00 (široký s, 2H), 5,15-4,05 (m, 2H).
CHN analýza: C19H14N6S.2TFA: Vypočítané: C 47,10 %, H 2,75 %, N 14,33 %; Nájdené: C 46,93 %, H 2,96 %, N 14,24 %
1,3-Benzotiazol-2-yl- {2-[4-( 1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril (TFA) (30)
Y = 65 %; MS: 453,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 90 %, retenčný čas 4,39 min.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,06 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,80 (široký d, 1H), 7,70 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 8,01 -
- 7,22 ((veľmi širokým, 1H), 6,56 (d, J = 6,42 Hz, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,79 - 4,74 (m, 2H), 4,90 - 3,90 (m, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 4H).
1,3-Benzotiazol-2-yl- {2-[4-(2-pyrazinyl)-1 -piperazinyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril (TFA) (31)
Y = 88 %; MS: 415,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 99 %, retenčný čas 3,74 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,39 (široký d, 1H), 8,13 (dd, J = 2,64, 1,51 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,79 (široký d, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H),
8,13 - 7,26 (veľmi široký m, 1H), 6,53 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 4H), 3,87 - 3,77 (in, 4H), 4,60 -
- 3,65 (m, 1H).
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril (TFA) (32)
Y = 85 %; MS: 415,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 99 %, retenčný čas 3,81 min.
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,44 (d, J = 4,52 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,83 (široký d, 1H), 7,78 (d, J = = 7,91 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 8,44 - 7,27 (veľmi široký m, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 - 4,10 (m, 1H), 3,98 (s, 8H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-pyridinyl)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril (2 TFA) (33)
Y = 74 %; MS: 373,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 263 nm): 99 %, retenčný čas 2,92 min.
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,81 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,27 Hz, J = 1,13 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,94 (široký s, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 3H), 7,60 (široký d, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 6,00 - 4,40 (m, 2H), 4,05 - 3,87 (m, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(5-bróm-2-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetonitril (34)
Y = 2 %; MS: 419,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 285 nm): 88 %, retenčný čas 8,00 min.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 11,30 (v široký s, 1 H, vymeniteľný), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,55 (široký s, 1H), 3,75 - 3,45 (m, 2H), 3,15 - 2,95 (m, 2H), 2,64 (s, 6H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(2-morfolin-4-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril (di-TFA) (35)
Y = 53 %; MS: 381,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 99,5 %, retenčný čas 2,80 min.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,9 (v široký s, 1H, vymeniteľný), 8,00 - 7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,58 (široký s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7,15,1H), 4,24 - 3,18 (m, 12H).
*H NMR (D2O): δ 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,20 (d, J = 6,8, 1H),
3,89 - 3,82 (m, 6H), 3,45 - 3,32 (m, 6H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (36)
Y = 69 %; MS: 559,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 96 %, retenčný čas 5,60 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 4H), 6,72 - 6,59 (v široký s, 1H), 6,51 - 6,48 (široký s, 1H), 4,50 - 3,40 (m, 5H), 2,132,08 (m, 2H), 1,52 - 1,48 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(2-oxopyrolidin-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (37)
Y = 65 %; MS: 3,93,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 98 %, retenčný čas 3,52 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,50 (v široký s, 1H, vymeniteľný), 8,15 - 8,02 (široký s, 1H), 7,95 - 7,60 (m, 4H),
7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,45 (široký s, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 2,28 (m, 4H), 2,23 -
- 2,17 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 4H).
CHN analýza: CÄN^S Vypočítané: C, 51,80 %, H 4,23 %, N 16,47 %; Nájdené: C 51,59 %, H 4,26 %, N 16,16%
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{metyl[3-(metylamino)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (di-TFA) (38)
Y = 11 %; MS: 353,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 272 nm): 96 %, retenčný čas 2,88 min.
’H NMR (DMSO-d6): δ 11,30 (v široký s, 1H, vymeniteľný), 8,50 - 8,25 (široký s, 2H), 7,92 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10 - 2,85 (m, 2H), 2,63 - 2,51 (m, 3H), 2,10 -1,80 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2- {[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propyl] amino} pyrimidin-4-yl)acetonitril (tri-TFA soľ) (39)
Y = 65,2 %; MS: 408,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 272 nm): 99,2 %, retenčný čas 2,67 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,56 (široký d, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,95 - 4,05 (m, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,54 - 3,15 (m, 4H), 3,02 - 2,86 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,03 -1,91 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril (di-TFA soľ) (40)
Y = 73,9 %; MS: 408,2 (M+l); HPLC (Podmienky a, 272 nm): 99,6 %, retenčný čas 2,77 min.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 9,66 (široký s, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,86 (široký s, 1H), 7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H) 7,55 (široký d, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,15 - 3,52 (m, 7H[6+1]), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 3,16 - 3,00 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(l-metyl-l//-imidazol-4-yl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (41)
Y = 58,8 %; MS; 376,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 272 nm): 99,3 %, retenčný čas 3,09 min.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 11,20 (veľmi široký s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,90 (široký s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H),
7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,60 - 4,10 (m, 1H),
3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,11 - 3,02 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(l//-indol-3-yl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (42)
Y = 60,6 %; MS: 411,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 272 nm): 99,9 %, retenčný čas 4,94 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 11,25 (veľmi široký s, 1H), 10,98 (s, 1H),7,92 - 7,79 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 3H), 7,28 (široký d, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,44 (d, J = m7,17 Hz, 1H), 4,60 - 3,70 (m, 3H[2+1]), 3,12(t, J = 7,15 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (43)
Y = 76 %; t. t. 258 až 261 °C; MS: 388,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 272 nm): 98,8 %, retenčný čas 4,00 min.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 9,25 (široký s, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,59 (široký d, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,29 Hz, 1H) 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,89 - 3,71 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H).
/erc-Butyl-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)acetát (TFA soľ) (44)
Y = 72 %; MS: 382,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 272 nm): 98,2 %, retenčný čas 4,37 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 11,30 (v široký s, 1H, vymeniteľný), 7,92 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,82 (d, J = = 7,54 Hz, 1H),), 7,75 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 7,61 (široký d, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,45 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,50 - 3,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
{2-[(3-Aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetomtril (di-TFA) (45)
Y = 62 %; MS: 325,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 382 nm): 90,0 %, retenčný čas 2,67 min.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 11,60 (veľmi široký s, 1H, vymeniteľný), 7,99 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,90 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,16 Hz, 1H),
5,50 až 4,00 (m, 3H, vymeniteľný), 3,80 - 3,5 (m, 2H), 3,00 - 2,80 (m, 2H), 2,10 -1,80 (m, 2H).
{2-[(2-Aminoetyl)amino]pyrimidin-4-yl}-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril (di-TFA) (46)
Y = 86 %; MS: 311,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 382 nm): 95 %, retenčný čas 2,64 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 11,60 (veľmi široký s, 1H, vymeniteľný), 7,95 - 7,86 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,59 (široký d, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 5,50 - 4,00 (m, 3H, vymeniteľný), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,25 - 3,10 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(dimetylamino)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (di-TFA soľ) (47)
Y = 54 %; t. t. 204 až 205 °C; MS: 353,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 272 nm): 98 %, retenčný čas 2,75 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 11,4 (veľmi široký s, 1H), 9,43 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,90 (široký s, 1H), 7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55 (široký d, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,80 - 4,00 (m, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,24 - 3,13 (m, 2H), 2,78 (d, J = 4,14 Hz, 6H), 2,11 - 1,99 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(2-piperidin-l-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril (di-TFA soľ) (48)
Y = 12 %; t. t. 228 až 230 °C; MS: 379,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm): 99,9 %, retenčný čas 2,84 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 9,18 (široký s, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,62 široký s, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 5,25 - 4,30 (m, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 2H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 3,07 - 2,92 (m, 2H), 1,90 - 1,30 (m, 6H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(l-metyl-17/-imidazol-5-yl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (di-TFA soľ) (49)
Y = 46 %; 1.1. 219 až 220 °C; MS: 376,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 270 nm) 99,8 %, retenčný čas 2,73 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 14,15 široký s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83 (široký s, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 3H), 7,54 (široký d, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,50 - 3,88 (m, 3H), 3,78 (s, 3H),3,10-3,05(m,2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]acetonitril (50)
Y = 78 %; MS: 358,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 99,2 %, retenčný čas 4,40 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,30 (široký t, 1H), 7,84 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,65 (široký d, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 5H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 5,2 - 4,5 (m, 1H), 4,86 (široký d, 2H).
Izopropyl-3-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)propanoát (51)
Y = 5 %; MS: 382,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 254 nm): 98 %, retenčný čas 5,66 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (široký d, 1H), 7,97 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 7,81 (d, J = = 7,91 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 1H), 4,68 - 4,64 (m, 2H), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,40 Hz, 6H).
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril (52)
Y = 44 %; MS: 326,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, retenčný čas 3,26 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 10,81 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,84 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,49 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,65 - 4,50 (široký s, 1H, vymeniteľný), 3,80 - 3,50 (m, 4H), 1,90 - 170 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril (di-TFA soľ) (53)
Y = 46 %; MS: 359,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,7 %, retenčný čas 2,56 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 2H), 7,84 - 7,63 (m, 4H), 7,41 -
- 7,36 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,97 (široký d, 2H).
(2-Aminopyrimidin-4-yl)( 1,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril (54)
Suspenzia (0,1 g, 0,35 mmol) v 2 mol/1 roztoku amoniaku v etanole (10 ml) sa zahrievala do 150 °C v Parrovej nádobe počas 3 hodín. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a vytvorená žltá zrazenina sa odfiltrovala, potom sa dôkladne premyla so zmesou etanol/voda 1:1a vodou. Zrazenina sa vysušila za vákua pri 40 °C, čím sa poskytlo 48 mg (51 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku ako žltý prášok.
MS: 268,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 95 %, retenčný čas 3,20 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 10,92 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,79 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,01 Hz, 1H), 7,42 - 7,15 (m, 5H), 6,34 (d, J = 7,54 Hz, 1H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril (di-TFA soľ) (55)
Y = 46,5 %; MS: 359,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot) 99 %, retenčný čas 2,55 min.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,33 (široký t, 1H), 7,95 - 7,93 (široký d, 2H), 7,79 (d, J = = 7,54 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 5,05 (široký d, 2H), 5,6 - 4,4 (široký s, 1H).
terc-Butyl-4-[2-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)etyl]fenylkarbamát (56)
Y = 75 %; MS: 487,2 (M+l); HPLC (Podmienky d, max plot): 98 %, 4,6,30 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,51 (široký t, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 4H), 7,22 - 7,15 (m, 3H), 6,33 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 2,94 -
- 2,89 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
(2-{[2-(4-Aminofenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril (di-TFA) (57)
Y = 73 %. (soľ); MS: 387,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 98,3 %, retenčný čas 3,02 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (široký d, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,55 (široký d, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 3H),
7,26 - 7,17 (m, 3H), 6,40 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,9 - 4,2 (veľmi široký s, 1H), 3,94 - 3,82 (m, 2H), 2,99 (t, J = = 7,16 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (58)
Y = 75 %; MS: 432,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, retenčný čas 4,26 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,85 (široký t, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 3H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,92 - 6,89 (m, 2H), 6,84 - 6,81 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,4 - 4,7 (veľmi široký s, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (59)
Y = 76 %; MS: 402,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,9 %, retenčný čas 4,59 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,82 (široký t, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,62 (široký d, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H),
7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 3H), 6,45 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,2 - 3,65 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(2-fluórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (60)
Y = 76 %; MS: 390,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,7 %, retenčný čas 4,41 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (široký t, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (široký d, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,33 - 7,16 (m, 4H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,20 - 3,60 (m, 3H), 3,04 (t, J = 7,14 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-( {2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl} -amino)pyrimidin-4-yl)acetonitril (61)
Y = 84 %; MS: 440,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,3 %, retenčný čas 4,79 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,89 (široký t, 1H), 7,75 - 7,54 (m, 711), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,45 - 3,70 (m, 3H), 3,11 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril (TFA) (62)
Y = 47 % (soľ); MS: 386,0 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, 4,3,87 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (široký t, 1H), 7,75 - 7,57 (m, 3H), 7,50 - 7,24 (m, 9H), 6,42 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,90 (široký t, 1H), 4,48 - 3,75 (m, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[(2- {[3-(trifluórmetyl)pyridin-2-yl]amino} etyl)amino]pyrimidm-4-yl} acetonitril (63)
Y = 89 %; MS: 456,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 97,8 %, retenčný čas 3,78 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8,29 - 8,19 (m, 1H), 8,00 (široký t, 1H), 7,87 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 3H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,70 - 6,58 (m, 2H), 6,50 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,65 - 3,60 (m, 5H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (64)
Y = 70 % (soľ); MS: 406,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,7 %, retenčný čas 4,91 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,85 - 7,73 (m, 3H), 7,60 (široký d, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 7H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,98 - 3,50 (m, 3H), 3,04 - 2,99 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (65)
Y = 56 % (soľ); MS: 440,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,6 %, retenčný čas 5,15 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,75 - 7,73 (m, 3H), 7,62 - 7,58 (m, 3H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H),
6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,20 - 3,60 (m, 3H), 3,01 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-metoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidm-4-yl)acetonitril (TFA) (66)
Y = 69 % (soľ); MS: 402,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot) 99,6 %, retenčný čas 4,33 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,75 - 7,69 (m, 3H), 7,61 (široký d, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 3H),
6,86 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,15 - 3,65 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,9 - 2,85 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-metylfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (67)
Y = 72 % (soľ); MS: 386,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 100 % retenčný čas 4,66 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,87 (široký t, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 3H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H),
7,23 - 7,14 (m, 4H), 6,47 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,20 - 3,55 (m, 3H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-fluórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (68)
Y = 34 % (soľ); MS: 390,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 98,4 %, retenčný čas 4,72 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 7,90 - 7,67 (m, 3H), 7,57 (široký d, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,50 - 3,70 (m, 3H), 3,05 - 3,00 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-fenoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (69)
Y = 71 %; MS: 464,2 (M+l); HPLC (Podmieiíky c, max plot): 98 %, retenčný čas 5,34 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,80 - 7,68 (m, 3H), 7,60 (široký d, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 5H), 7,25 - 7,21 (m, 1H),
7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 4H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,0 - 3,40 (m, 3H), 2,99 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(2-fenoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (70)
Y = 55 %; MS: 464,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 98 %, retenčný čas 5,29 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (široký t, 1H), 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,64 (široký d, 1H), 7,58 (široký d, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 5H), 7,06 - 6,91 (m, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 3H), 6,42 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,22-3,60 (m, 3H), 3,01 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-brómfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (71)
Y = 96 %; MS: 450,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,6 %, retenčný čas 5,01 min.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 7,81 - 7,68 (m, 3H), 7,60 (široký d, 1H), 7,53 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 6,43 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,12 - 3,55 (m, 3H), 3,01 - 2,96 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril (72)
Y = 73 %; MS: 389,8 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,6 %, retenčný čas 4,72 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 7,75 - 7,70 (m, 3H), 7,59 (široký d, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 3H), 7,29 - 7,24 (m, 1H),
7.20 - 7,14 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,32 - 3,65 (m, 3H[2+1]), 2,99 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(2-[l,ľ-bifenyl]-4-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril (73)
Y = 24 %; MS; 448,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 97,8 %, retenčný čas 5,08 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 - 7,63 (m, 7H), 7,49 - 7,33 (m, 6H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 6,44 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,15 - 3,40 (m, 3H[2+1J), 3,20 - 3,08 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}etyl)amino]pyrimidín-4-yl}acetonitril (74)
Y = 33,8 %; MS: 417,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 98,7 %, retenčný čas 4,21 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,88 (široký t, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,54 (široký d, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,55 - 3,10 (m, 1H), 3,18 - 3,14 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(1/7-1,2,4-triazol-1 -yl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril (75)
Y = 77,6 %; MS: 361,2 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99,4 %, retenčný čas 2,79 min.
’H NMR (DMSO-d6), δ 8,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,67 (široký d, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 6,51 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 5,05 - 4,25 (m, 3H[2+1]),
4,10 -3,98 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(l//-pyrazol-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetomtril (76)
Y = 70 %; MS: 374,0 (M-l); HPLC (Podmienky C, max plot): 94,8 %, 4,3,40 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,62 (široký d, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,30 - 3,85 (m, 3H), 3,62 - 3,48 (m, 2H),
2.21 - 2,06 (m, 2H).
4-[2-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)etyl]benzénsulfónamid (77)
Y = 80 %; MS: 449,0 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, 4,3,28 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 11,20 (veľmi široký s, 1H, vymeniteľný), 7,81 - 7,65 (m, 5H), 7,57 - 7,50 (m, 3H),
7,44 - 7,22 (m, 4H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 2H).
{2-[(2-Pyridm-3-yletyl)ammo]pyrimidin-4-yl}-[5-(trifluórmetyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]acetonitril (di-TFA) (78)
Y = 30 %; MS: 441,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 96 %, retenčný čas 3,39 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 11,20 (veľmi široký s, 1H, vymeniteľný), 8,77 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,70 - 8,67 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,10 - 3,85 (m, 2H), 3,30 - 3,00 (m, 2H).
1,3-Benzotiazol-2-yl- {2-[( lH-tetrazol-5-ylmetyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril (TFA) (79)
Y = 31 %; MS: 447,8 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, retenčný čas 2,60 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 8,40 - 8,29 (široký d, 1H, vymeniteľný), 7,78 - 7,60 (m, 4H), 7,41 - 7,36 (m, 1H),
7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,25 - 5,05 (m, 2H).
Príklad 3
Príprava 1,3-benzotiazol-2-yl-[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitrilu (80)
Do suspenzie NaH (60 % v oleji, 0,056 g, 1,4 mmol) v suchom DMA (1 ml) sa pridal roztok benzylalkoholu (0,07 ml, 0,7 mmol) v suchom DMA (1 ml) a suspenzia sa premiešavala 1 hodinu pri laboratórnej teplote pod inertnou atmosférou. Po kvapkách sa pridal roztok látky 1 v DMA (1 ml) a suspenzia sa zahrievala do 100 °C za premiešavania a pod inertnou atmosférou počas noci. Reakčná zmes sa ochladila a reakcia sa zastavila prídavkom vody + NaCl nasýtený vodný roztok (do 15 ml konečného objemu). Po 2 hodinách pri 4 °C sa vytvorená zrazenina odfiltrovala a premyla vodou, kým táto nemala neutrálne pH. Získaná tuhá látka sa refluxovala v acetonitrile, ochladila sa na laboratórnu teplotu a potom sa odfiltrovala a premyla acetonitrilom (3x). Zvyšok sa vysušil za vákua pri 40 °C počas noci, čím sa poskytlo 0,082 g (33 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku ako žltý prášok: t. t. 196 až 198 °C, MS: 359,0 (M+l); HPLC (Podmienky a, 262 nm): 99 %, retenčný čas 4,99 min.
[H NMR (DMSO-d6) δ 12,74 (široký s, 1H, vymeniteľný) 7,95 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,50 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 6,74 - 6,61 (široký d, 1H), 5,68 (s, 2H).
Pri použití postupu opísaného v príklade 4 a príslušných východiskových materiálov a činidiel sa získali nasledujúce ďalšie benzotiazolové deriváty všeobecného vzorca (III).
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[(4-pyridin-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril (81)
Y = 20 %; MS: 436,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 97 %, 4,3,43 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 - 8,68 (široký d, 1H), 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,98 - 7,84 (m, 4H), 7,75 - 7,70 (m, 4H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,71 (široký d, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,15 až 3,50 (m, 1H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-4-ylmetoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (82)
Y = 20 %; MS: 360,2 -+1); HPLC (Podmienky c, max plot): 97,9 %, 4,2,91 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8,77 (dd, J = 6,41 Hz, 1,51 Hz, 2H), 8,01 (široký d, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H),
7,86 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,79 (široký d, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,15 - 3,80 (m, 1H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-2-ylmetoxy)pyrimidm-4-yl]acetonitril (TFA) (83)
Y = 42 % (soľ); MS: 360,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, 254 nm): 96 %, 4,3,30 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 3H), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,03 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (84)
Y = 33 % (soľ); MS: 386,0 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot) 88 %, retenčný čas 2,93 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 3H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,66 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 4,69 (t, J = = 6,03 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,54 Hz, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(4-metoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril (85)
Y = 61 %; MS: 387,0 (M-l); HPLC (Podmienky d, max plot): 98 %, retenčný čas 5,74 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 12,69 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,92 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H),
7,50 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,41 - 7,55 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-3-ylmetoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (86)
Y = 65 % (soľ); MS: 357,8 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, retenčný čas 2,86 min.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 8,91 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,71 - 8,68 (m, 1H), 8,23 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 2H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,39 Hz, 1H), 5,76 (s, 3H), 5,9 - 5,0 (veľmi široký s, 1H).
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril (87)
Y = 27 %; MS: 400,8 (M-l); HPLC (Podmienky d, max plot): 95 %, retenčný čas 5,79 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 12,65 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,82 - 7,70 (m, 3H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,30 -
- 7,20 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,12 -
- 3,07 (m, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-([l, ľ-bifenyl]-3-ylmetoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (88)
Y = 40 %; MS: 433,0 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 98 %, retenčný čas 7,12 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 12,74 (široký s, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 2H), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,56 - 7,37 (m, 6H),
7,26 - 7,21 (m, 1H), 6,67 (široký d, 1H), 5,77 (s, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril (89)
11998
Y = 18 %; MS: 447,0 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 92 %, retenčný čas 5,24 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,71 (široký s, 1H), 7,95 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,90 - 7,72 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (široký d, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,65 (s, 3H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-{2-[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril (90)
Y = 5 %; MS: 424,8 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 98 %, retenčný čas 6,79 min.
‘H NMR (DMSO-d6) δ 7,82 - 7,72 (m, 3H), 7,64 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H),), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,53 - 6,50 (široký d, 1H), 5,51 (s, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-({3-[(dimetylamino)metyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (TFA) (91)
Y - 28 %; MS: 416,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 98 %, retenčný čas 2,96 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 9,79 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,93 - 7,90 (m, 2H), 7,74 - 7,39 (m, 7H), 7,29 -
- 7,23 (m, 1H), 6,73 (d, J = 6,11 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,72 (5, 6H)
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[( 1 -oxidopyridín-3-yl)metoxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril (92)
12149
Y = 16 %; MS: 3,74,0 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 90 %, retenčný čas 2,78 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 9,95 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,94 - 7,64 (m, 6H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,45 -
- 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,72 (široký d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,05 - 3,00 (m, 8H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (93)
Y = 20 %; MS: 458,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, retenčný čas 2,80 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,03 Hz, 1H), 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,62 - 7,33 (m, 3H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 6,82 - 6,68 (široký d, 1H), 5,64 (s, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl- {2-[(4-pyridin-2-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril (TFA) (94)
Y = 34 %; MS: 435,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, retenčný čas 3,22 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 8,24 - 7,79 (m, 1011), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 6,82 (široký d, 1H), 5,89 (s, 2H).
1.3- Benzotiazol-2-yl-(2-{[4-(piperidin-l-ylmetyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril (TFA) (95)
Y = 15 %; MS: 456,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 97 %, retenčný čas 3,00 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 9,27 (široký s, 1H, vymeniteľný), 7,93 - 7,39 (m, 10H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,72 (široký d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,20 (m, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 1,79 - 1,27 (m, 6H).
Príklad 4
Príprava 1,3-benzotiazol-2-yl-[2-(4-metoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitrilu (96)
Do roztoku látky 1 (0,300 g, 1,05 mmol) v DMSO (7 ml) sa pridali 4-metoxyfenol (0,261 g, 2,1 mmol) a uhličitan cézny (1,7 g, 5,25 mmol) a suspenzia sa pretrepávala pri 100 °C počas 8 dní. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa suspenzia vyliala na zmes ľad/voda a produkt sa extrahoval s AcOEt. Organické fázy sa premyli vodou, potom soľankou, vysušili sa nad MgSO4 a skoncentrovali sa do sucha. Zvyšok sa rozotrel v horúcom EtOH, potom sa odfiltroval a vysušil za vákua pri 50 °C počas noci, čím sa poskytlo 202 mg (51 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku.
MS: 375,0 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, retenčný čas 5,21 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (široký d, 1H), 7,60 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 3H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 6,83 (široký d, 1H), 3,86 (s, 3H).
Pri použití postupu opísaného v príklade 4 a príslušných východiskových materiálov a činidiel sa získali nasledujúce ďalšie benzotiazolové deriváty všeobecného vzorca (III).
1.3- Benzotiazol-2-yl-[2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (97)
Y = 42 %; MS: 415,0 (M-l); HPLC (Podmienky C, max plot): 90 %, retenčný čas 6,16 min.
*H NMR (DMSO-d6) δ 12,97 (široký s, 1H, vymeniteľný), 8,20 - 8,05 (široký d, 1H), 7,60 - 7,56 (široký d, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,79 (d, J = 5,65 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (m, 3H).
{2-[4-(4-Acetylpiperazin-1 -yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl} (1,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril (98)
Y = 8,5 %; MS: 469,2 (M-l); HPLC (Podmienky c, max plot): 94,8 %, retenčný čas 4,10 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8,18 - 8,10 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,28 - 7,10 (m, 5H),
6,83 (široký d, 1H), 3,23-3,17 (m, 4H), 2,07 (s, 3H).
[2-(4-Metoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-[5-(trifluórmetyl)-1,3-benzotiazol-2-yl]acetonitril (99)
Y = 33 %; MS: 443,2 (M+1); HPLC (Podmienky c, max plot): 99 %, retenčný čas 6,09 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,04 - 7,89 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Príklad 5
1.3- Benzotiazol-2-yl-(pvrimidín-4-yl)acetonitril (100)
Do roztoku látky 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v kyseline octovej sa pridal octan sodný (29 mg, 0,35 mmol) a paládium na uhlí (20 mg). Suspenzia sa zahrievala do 70 °C pod vodíkovou atmosférou pri 0,35 MPa (3,5 bar) počas 3 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa suspenzia prefiltrovala cez Celíte a kyselina octová sa odparila. Ostro žltý prášok sa rozpustil v etylacetáte a vodnom hydroxide sodnom 10 % hmotnostných. Po troch extrakciách sa organické fázy dôkladne premyli soľankou, potom sa vysušili nad MgSO4 a skoncentrovali do sucha. Po čistení pomocou preparatívnej HPLC a sušení za vákua pri 50 °C sa získalo 12 mg (13 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku ako žltý prášok.
MS: 253,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 98 %, retenčný čas 3,35 min.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,00 - 7,73 (m, 3H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,90 (široký d, 1H), 3,87 (s, 3H).
Príklad 6 n-[2-({4-[ 1,3-Benzotiazol-2-yl(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)etyl]-4-chlórbenz-amid (TFA soľ) (101)
Do roztok látky 46 (0,1 g, 0,32 mmol) v zmesi DCM/DMF 3/1 (4 ml) sa pridal p-chlór-benzoylchlorid (0,056 g, 0,32 mmol) a trietylamín (0,09 ml, 0,64 mmol) a roztok sa pretrepával počas noci pri laboratórnej teplote, potom pri 40 °C počas 3 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vytvorená zrazenina odfiltrovala, potom sa premyla s DCM, potom vodou. Po rekryštalizácii z acetonitrilu sa získalo 98 mg (68 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku (zásada) ako žltý prášok.
Produkt sa rozpustil v zmesi DCM/TFA. Žltý páperovitá tuhá látka sa tvorila prídavkom éteru, odfiltrovala sa, premyla éterom (3x), potom sa vysušila za vákua pri 40 °C, čím sa poskytlo 105 mg zlúčeniny z názvu tohto odseku ako žltý prášok: MS: 449,2 (M+l); HPLC (Podmienky c, max plot): 95 %, retenčný čas 3,99 min.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,80 - 8,75 (m, 1H), 7,96 - 7,41 (m, 9H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78, 1H),
4,50 - 3,30 (m, 5H).
Príklad 7
Príprava 1,3-benzotiazol-2-yl(2-metoxy-4-pyrimidinyl)-acetonitrilu (102)
Do suspenzie látky 1 (0,1 g, 0,35 mmol) v suchom MeOH (3 ml) sa pridal MeONa (0,08 g, 1,4 mmol) a Et3N (0,05 ml, 0,35 mmol) a suspenzia sa zahrievala do 60 °C počas 6 dní. Prítomná tuhá látka sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval takmer do sucha. Získaný tuhý zvyšok sa premyl vodou, kým táto nemala neutrálne pH, potom sa vysušil za vákua pri 40 °C, čím sa poskytlo 44 mg (45 %) zlúčeniny z názvu tohto odseku ako žltý prášok.: 1.1. 234 °C rozklad, MS: 283 (M+l); HPLC (Podmienky a, 262 nm): 97 %, retenčný čas 3,40 minút;
’H NMR (DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,29 -
7,23 (m, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,53 (široký d, 1H), 4,02 (s, 3H).
Príklad 8
Príprava farmaceutických prípravkov
Nasledujúce prípravky ako príklady ilustrujú reprezentatívne farmaceutické prostriedky podľa vynálezu bez jeho obmedzenia.
Prípravok 1 - Tablety
Benzazolová zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa zmiešala ako suchý prášok so suchým želatínovým spojivom v hmotnostnom pomere približne 1 : 2. Pridalo sa minoritné množstvo stearanu horečnatého ako lubrikantu. Zmes sa formovala na 240 až 270 mg tablety (80 až 90 mg aktívnej benzazolovej zlúčeniny na tabletu) v tabletovom lise.
Prípravok 2 - Kapsuly
Benzazolová zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa zmiešala ako suchý prášok so škrobovým zried’ovadlom v približne 1 : 1 hmotnostnom pomere. Zmes sa plnila do 250 mg kapsúl (125 mg aktívnej benzazolovej zlúčeniny na kapsulu).
Prípravok 3 - Kvapalný prípravok
Benzazolová zlúčenina všeobecného vzorca (I) (1250 mg), sacharóza (1,75 g) a xantánová guma (4 mg) sa zmiešali, prepustili cez sito č. 10 mesh U.S. a potom sa zmiešali s vopred pripraveným roztokom mikrokryštalickej celulózy a karboxy-metylcelulózy sodnej (11 : 89, 50 mg) vo vode. Benzoan sodný (10 mg), príchuť a farbivo sa zriedili vodou a pridali sa za premiešavania. Potom sa pridalo dostatočné množstvo vody tak, aby to viedlo k celkovému objemu 5 ml.
Prípravok 4 - Tablety
Benzazolová zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa zmiešala ako suchý prášok so suchým želatínovým spojivom v hmotnostnom pomere približne 1:2. Pridalo sa minoritné množstvo stearanu horečnatého ako lubrikantu. Zmes sa upravila na 450 až 900 mg tablety (150 až 300 mg aktívnej benzazolovej látky) v tabletovom lise.
Prípravok 5 - Injekcie
Benzazolová zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa rozpustila v pufrovanom sterilnom soľnom injektovateľnom vodnom médiu na koncentráciu približne 5 mg/ml.
Príklad 9
Biologické skúšky
Odborník v tejto oblasti môže ľahko identifikovať mnohé zo skúšok, ktoré môžu byť použité na vyhodnotenie aktivity benzazolových zlúčenín podľa vynálezu. Špecifikované skúšky sú citované ako príklady na posúdenie vhodnosti benzazolových zlúčenín podľa tohto vynálezu na moduláciu JNK a tak na modulovanie apoptózy.
JNK2 a 3 enzýmová skúška
JNK3 a/alebo JNK2 skúšky sa uskutočňujú na 96 kalíškových MTT platniach, inkubáciou 0,5 pg rekombinantných, pred-aktivovaných GST-JNK3 alebo GST-JNK2 s 1 pg rekombinantných, biotinylovaných GST-c-Jun a 2 pmol/133γ-ΑΤΡ (74 Bq/pl (2 nCi/pl)), v prítomnosti alebo neprítomnosti jedného alebo viacerých benzazolových inhibítorov a v reakčnom objeme 50 pl obsahujúcom 50 mmol/1 Tris-HCl, pH 8,0; 10 mmol/1 MgCl2; 1 mmol/1 ditiotreitolu, a 100 pmol/1 NaVO4. Inkubácia sa uskutočňuje počas 120 minút pri laboratórnej teplote a zastaví sa prídavkom 200 pl roztoku obsahujúceho 250 pg Streptavidínom-pokrytých SPA perličiek (Amersham, Inc.)*, 5 mmol/1 EDTA, 0,1 % hmotnostného Triton X-100 a 50 pmol/1 ATP, vo fosfátovom soľnom pufri. Po inkubácii počas 60 minút pri laboratórnej teplote sa perličky sedimentujú pomocou centrifugácie pri 1500x g počas 5 minút, resuspendujú sa v 200 pl PBS obsahujúceho 5 mmol/1 EDTA, 0,1 % Triton X-100 a 50 pmol/1 ATP a rádioaktivita sa meria scintilačným detektorom po sedimentácii perličiek opísanej skôr. Pomocou nahradenia GST-c Jun za biotinylovaný GST]ATF2 alebo myelín bázický proteín sa táto skúška môže použiť na meranie inhibície predaktivovaných p38 a ERK MAP Kinázy.
Reprezentatívne hodnoty pre niektoré príklady zlúčenín sú dané v uvedenej tabuľke:
SK 287546 Β6
Zlúčenina č. JNK3 IC50 (nmol/1) JNK2 IC50 (nmol/1) p38 IC50 (nmol/1) ERK2 IC50 (nmol/1)
1 290 500 >30000 >30000
4 350 970 >30000 >30000
10 70 210 >30000 >30000
15 950 2300 >30000 >30000
23 510 1800 >30000 >30000
80 60 250 >30000 >30000
96 30 300 >30000 >30000
102 105 450 >30000 >30000
Hodnoty ukázané vzhľadom na JNK2 a 3, p38 a ERK2 zodpovedajú IC50 (nmol/1), t. j. množstvo potrebné na dosiahnutie 50 % inhibície cieľa (napríklad JNK2 alebo 3). Číslo látky označuje testovanú látku tak, ako je jej číslo v uvedených príkladoch. Z uvedenej tabuľky sa môže zistiť, ktorá testovaná zlúčenina má významný účinok aj na JNK2 a zvlášť na JNK3, ale zdanlivo nemá účinok na p38 a ERK2, čím sa dodáva dostatočne selektívny inhibičný účinok.
Testované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú inhibíciu (IC50) s ohľadom na JNK3 pri menej než 10 μmol/1, výhodnejšie menej než 0,1 μιηοΐ/ΐ.
V nasledujúcich in vitro a in vivo skúškach sa zisťuje, ktoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť považované za látky s potvrdenou JNK inhibíciou a teda s aktivitou na reguláciu apoptózy (t. j. na jej inhibíciu).
A. Sympatická neurónová kultúra a skúška prežitia (in vitro)
Sympatické neuróny z vrchného cervikálneho ganglia (SCG) novorodených potkanov (p4) sa rozdelia, nanesú sa s hustotou 104 buniek/cm2 na 48 kalíškové MTT platne pokryté kolagénom potkanieho chvosta, a kultivujú sa v Leibowitzovom médiu obsahujúcom 5 % hmotnostných potkanieho séra, 0,75 pg/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp. Indianapolis, IN.) a arabinozín 105 M.
Bunková smrť sa indukuje v deň 4 po nanesení na platne vystavením kultúry médiu, ktoré obsahuje 10 pg/ml anti-NGF protilátky (Boehringer Mannheim Corp. Indianapolis, IN.) a žiadny NGF alebo arabinozín, v prítomnosti alebo neprítomnosti benzazolových inhibítorov. 24 hodín po vyvolaní bunkovej smrti sa určí bunková životaschopnosť inkubáciou kultúry počas 1 hodiny pri 37 °C v 0,5 mg/ml 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyl-tetrazoliumbromidu (MTT). Po inkubácii v MTT sa bunky resuspendujú v DMSO, prenesú sa na 96 MTT platne a bunková životaschopnosť sa vyhodnotí meraním optickej hustoty pri 590 nm. Táto skúška demonštruje, ktoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (napríklad zlúčeniny (1), (25), (90)) chránia neuróny pred bunkovou smrťou (miera neurónového prežitia až do 80 %)
B. Skúška uvoľnenia 11-2 (in vitro)
Jurkat bunky, ľudské T bunky leukémiového bunkového kmeňa (Američan Type Culture Collection # TIB 152) sa kultivovali v RPMI 1640 médiu (Gibco, BRL) doplnenom s 10 % hmotnostnými teplom aktivovaného FCS, Glutamínu a Penstrepu. Bunková suspenzia v médiu sa zriedila tak, že poskytla 2.106 buniek/ml. Bunky sa naniesli na platne (2.105 buniek/kalíšok) na 96-kalíškovú platňu obsahujúcu rôzne koncentrácie testovanej látky (konečná koncentrácia zlúčeniny, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 pmol/l). Táto zmes sa inkubovala 30 minút pri 37 °C vo vlhčenej CO2 atmosfére. Bunky sa potom opracovali s 10 μΐ PMA + Ionomycín (0,1 pmol/l a 1 pmol/l konečná koncentrácia) vo všetkých kalíškoch s výnimkou negatívnej kontrolnej vzorky. Do kalíškov bez zlúčeniny sa pridalo 10 μΐ RPMI 2 % DMSO (= 0,1 % konečný obsah). Bunky sa inkubovali 24 hodín pri 37 °C a potom sa supematant odobral (zmrazenie pri -20 °C, ak nebol použitý v ten istý deň) pred uskutočnením IL-2 ELISA testu na supernatante.
B1. Skúška IL-2 ELISA (in vitro)
IL-2 uvoľnenie do média pomocou PMA+Ionostimulovaných Jurkat buniek, v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny sa skúšala pomocou ELISA.
Podľa postupu opísaného neskôr:
Roztoky:
Premývací pufer: PBS-Tween 0,05 %
Zried’ovadlo: PBS-Tween 0,05 %
Substrátový roztok; kyselina citrónová 0,1 mol/l/Na2HPO40,l mol/1
Stop roztok; H2SO4 20 % hmotnostných
Spárované páry protilátka /štandard:
Od R&D Systems
B2. Monoklonálne protilátky proti ľudskému IL-2 (MAB602) (zachytenie)
Biotinylované protilátky proti ľudskému IL-2 (BAF202) (detekcia)
Rekombinantný ľudský IL-2 (202-IL-010) (štandard)
Príprava platní
Prenieslo sa 100 μΐ zachytávacích protilátok zriedených v PBS s 5 pg/ml na 96 kalíškové ELISA platne a inkubovali sa počas noci pri laboratórnej teplote.
Každý kalíšok sa odsal a premyl 3-krát s premývacím pufrom. Po poslednom premytí sa platne navlhčili.
1. Nasýtili sa s 200 μΐ PBS-10 % ECS. Inkubácia 1 hodina pri laboratórnej teplote.
2. Opakoval sa premývací krok 2.
Skúšobný postup
1. Pridalo sa 100 μΐ vzorky alebo štandardu (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) a inkubácia 2 hodiny pri laboratórnej teplote.
2. Premytie 3-krát.
3. Pridalo sa 100 μΐ biotinylovaného anti-ľudského IL-2 pri 12,5 ng/ml. Inkubuje sa 2 hodiny pri laboratórnej teplote.
4. Premytie 3-krát.
5. Pridalo sa 100 μΐ streptavidín-HRP (Zymed #43-4323) pri 1:10000, Inkubuje sa 30 minút pri laboratórnej teplote.
6. Premytie 3-krát.
7. Pridalo sa 100 μΐ substrátového roztoku (kyselina citrónová/Na2HP04 (1:1) +H2O2 1:2000 + OPD). Inkubuje sa 20 až 30 minút pri laboratórnej teplote.
8. Do každého kalíška sa pridalo 50 μΐ stop roztoku.
9. Určila sa optická hustota použitím čítača mikrotitračných platní nastaveného na 450 nm s korekciou pri 570 nm.
Podľa tejto skúšky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (napríklad zlúčeniny (1), (10), (83)) znižujú produkciu IL-2 o viac než 30 % pri 3 pmol/l. Použitím zlúčeniny vzorca (I) sa teda získa zníženie hladiny zápalových cytokínov.
C. Skúška C-Jun Reportér (in vitro)
Bunková kultúra
Hlr c-Jun HeLa bunky sa kultivovali v DMEM High GIc médiu doplnenom s 10 % hmotnostnými FCS (Sigma), 2 mmol/1 Glutamín (Gibco), P/S, Hygromycin b 100 pg/ml a G418 250 pg/ml
Príprava bunkovej kultúry
Bunkové banky
Bunky sa uskladnili zmrazené v kryoskúmavkách pod kvapalným dusíkom, ako 1,8 ml objemy bunkové suspenzie kultivačnom médiu obsahujúcom 10 % hmotnostných dimetylsulfoxidu.
Bunky sa držali v kultivačnom prostredí počas nie viac ako 20 pasáži.
Topenie bunkovej kultúry
Keď to bolo potrebné, zmrazené liekovky buniek sa topili rýchlo pri 37 °C vo vodnom kúpeli pomocou jemného vírenia až do poloúpIného roztopenia. Potom sa bunkové suspenzie pridali do 10 ml kultivačného média. Bunková suspenzia sa potom centrifugovala počas 5 minút pri 1200 ot./min., supematant sa odstránil a bunková peleta sa rekonštituovala v médiu a pridala sa do 175 cm2 banky obsahujúcej 25 ml média. Banky sa inkubovali pri 37 °C v atmosfére 5 % CO2.
Pasážovanie buniek
Bunky sa postupne subkultivovali (pasážovali), keď sa získali na 80 % splývavé monovrstvy. Médium z každej banky sa odstránilo a monovrstva sa premyla s 10 až 15 ml fosfátového pufrového roztoku (PBS). Na bunkovú monovrstvu sa pridal roztok trypsín-EDTA, inkubovali sa pri 37 °C a jemne sa spláchli v intervaloch vypudenia buniek. Úplné oddeľovanie a disagregácia bunkovej monovrstvy sa potvrdzovala pomocou mikroskopického hodnotenia. Bunky sa potom resuspendovali v 10 ml úplného média a centrifugovali počas 5 minút pri 1200 ot./min. Supematant sa vyhodil, bunky sa resuspendovali v kultivačnom médiu a zriedili sa 1/5 v 175 cm2 bankách.
Deň 0, ráno
Príprava buniek na transfekciu
Bunky z baniek takmer splývavých kultúr sa oddelili a disagregovali opracovaním s trypsínom, ako je opísané. Bunky sa resuspendovali v kultivačnom médiu a spočítali sa. Bunky suspenzie sa zriedili médiom, čím poskytli asi 3,5xl06buniek/ml a 1 ml μΐ bunkovej suspenzie sa dali na dve 10 cm kultivačné misky obsahujúce 9 ml kultivačného média. Platne sa inkubovali pri 37 °C vo zvlhčovanej atmosfére 5 % hmotnostných CO2 vo vzduchu.
Deň 0, večer Transfekcie Kontrolná vzorka 0,2 pg pTK Renilla, 5,8 pg pBluescript KS, 500 μΐ
OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene 6
Indukovaná vzorka 0,1 pg pMEKKl, 0,2 pg pTK Renilla, 5,7 pg pBluescript KS,
500 pl OPTIMEM (GIBCO), 18 plEugene 6 30' RT
Ku bunkám na platniach sa pridala transfekčná zmes. Platne sa inkubovali počas noci pri 37 °C vo zvlhčovanej atmosfére 5 % hmotnostných CO2vo vzduchu.
Deň 1
Pripravili sa 96 kalíškové platne obsahujúce 100 pl kultivačného média na kalíšok.
Negatívna kontrolná vzorka (vehikulum): 2 pl DMSO sa pridala ku 100 pl (tri paralelné vzorky). Zlúčenina: Pridali sa 2 pl zriedenej zásobnej sledovanej látky ku 100 pl (tri paralelné vzorky). Transfekované bunky sa trypsinizovali a resuspendovali v 12 ml kultivačného média.
Na každú 96 kalíškovú platňu sa pridalo 100 pl „zriedenia“.
Platne sa inkubovali počas noci pri 37 °C vo zvlhčovanej atmosfére 5 % hmotnostných CO2 vo vzduchu.
„Zriedenia“ sledovanej látky
Zásobné koncentrácie sledovanej látky boli nasledujúce:
3, 1 a 0,1 mmol/1 v 100 % DMSO.
Deň 2
Postup testovania
Dual-Luciferase™ Reportér Assay Systém (Promega)
Z platní sa odstránilo médium a bunky sa premyli dvakrát so 100 pl PBS. Pred aplikovaním PLB reagentu sa úplne odstránil oplachovací roztok. Do každého kultivačného kalíška sa vložilo 5 pl IX PLB. Kultivačné platne sa umiestnili na kývavú trepačku alebo orbitálnu trepačku s jemne sa kývali/trepali, aby sa zabezpečilo úplné a rovnomerné pokrytie bunkovej monovrstvy s IX PLB. Kultivačné platne sa kolísali pri laboratórnej teplote počas 15 minút. 20 pl lyzátu sa prenieslo na bielu priesvitnú 96 kalíškovú platňu. Odmerali sa luminometrom.
-Injektuje sa 50 pl Luciferase Assay Reagent II, doba čakania 5“, odčítanie 10“ -Injektuje sa 50 pl Stop & Glo ® Reagent, doba čakania 5“, odčítanie 10“
Skúška RLU Luciferase/RLU Renilla* 1000
Táto skúška ukazuje, ktorá testovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) (napríklad zlúčeniny (33), (93), (95)) inhibuje viac než 50 % aktivity JNK pri 10 pmol/l. Skúška teda demonštruje vhodnosť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) regulovať (zmenšovať) apoptózu.
D. LPS indukovaný endotoxínový šok u myší (in vivo)
Schopnosť JNK inhibítorov opísaných vzorcom (I) signifikantne znižovať hladiny zápalových cytokínov indukované pomocou LPS podnetu môže byť vyhodnotená použitím nasledujúceho postupu:
LPS (S. abortus-Galanos Lab.-) sa injektoval (200 pg/kg, i.v.) samcom C57BL/6, aby vyvolal endotoxínový šok a intravenózne sa injektovali zlúčeniny (0,1, 1, 10, 30 mg/kg) alebo NaCl (200 pmol/l) (10 ml/kg) 15 minút pred LPS podnetom. V rôznych časových bodoch po LPS podnete sa získala z očnicového oblúka heparinizovaná krv a krv sa centrifugovala pri 9000 ot./min. počas 10 minút pri 4 °C, čím sa oddelil supematant na meranie tvorby cytokínov pomocou myšieho ELISA kitu, napríklad IFNy (Duoset R&D Ref. DY485).
E. Globálna ischemia u Gerbils (in vivo)
Schopnosť JNK inhibítorov opísaných vzorcom (I) brániť bunkovej smrti počas mŕtvice môže byť hodnotená použitím nasledujúceho postupu:
Metóda * Chirurgia
- anestézia: halotan alebo izofluran (0,5 až 4 %)
- oholenie hrdla a vyrezanie kože
- krčnicové artérie (ľavá a pravá) sa uvoľnia z tkaniva
- oklúzia artérií použitím Bulldog mikrolampy počas 5 minút
- dezinfekcia chirurgickej plochy (Betadine®) a zošitie kože (Autoclip® alebo Michelové svorky)
- umiestnenie zvierat pod vyhrievaciu lampu, kým sa nepreberú
- umiestnenie zvierat vo zverinci v samostatných klietkach * Usmrtenie zvierat
- 7 dní po ischemii (dekapitácia alebo predávkovanie pentobarbitalom)
- vzorkovanie mozgu.
* Histologické parametre
- zmrazenie mozgu v izopentáne (-20 °C)
- rezanie plátkov hipokampusu použitím zariadenia „cryo-microtome“ (20 pm)
- vyfarbenie s krezylovou fialovou a/alebo metódou TUNEL
- vyhodnotenie lézií (v CA1/CA2 subpoliach hipokampusu)
- modifikované Gerhard & Boast skóre alebo
- počítanie buniek v CA1/CA2 * Biochemické parametre
- mikropitva cerebrálnych štruktúr
- určené parametre: DNA fŕagmentácia, laktát, penetrácia vápnika
- analytické metódy: ELISA, kolorimetria, enzymologia, rádiometria
Liečenie
- podávanie predmetu testovania alebo vehikulá: 15 minút po reperfuzii (5 až 10 minút po odstránení anestézie)
- štandardný postup zvierat: 5 skupín po 10 (skupina A: kontrolná, skupiny B až D: Predmet testovania pri 3 dávkach a skupina E: referenčná látka (ketamín 3x120 mg/kg, ip alebo kyselina orotová 3x300 mg/kg, ip).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (25)

1. Benzazolové deriváty všeobecného vzorca (I)
R2 I ako aj ich tautoméry, ich geometrické izoméry, ich opticky aktívne formy, ako sú enantioméry, diastereoméry a ich racemické formy, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, kde
X je O, S alebo NR0, pričom R°je H alebo nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl;
G je nesubstituovanú alebo substituovaná pyrimidinylová skupina;
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6alkoxyskupina, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6-tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C<salkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, sulfónamid, nesubstituované alebo substituované hydrazidy;
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)NR3R3, -(SO2)R3, pričom
R3 a R3 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6- alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný C|-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cr C6alkyl-heteroaryl;
kde výraz „substituovaný“ znamená, že uvedené skupiny môžu byť substituované s 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej CrC6alkyl, Cj-Qalkyl-aryl, CrC6alkyl-heteroaryl, C2-C6alkenyl, C2-C6- alkinyl, primáme, sekundárne alebo terciáme aminoskupiny, alebo kvartéme amóniové zvyšky, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl, kde uvedená substitúcia môže tiež zahŕňať situácie, kde susedné substituenty boli podrobené uzavretiu kruhu a teda vytvorili laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, acetály, tioacetály, aminály;
s výhradou, že ak X je S, R1 a R2 sú H, G nemôže byť žiaden z nasledujúcich pyrimidínov:
s ďalšou výhradou, že ak X je NH, R1 a R2 sú H, G nemôže byť žiaden z nasledujúcich pyrimidínov:
s konečnou výhradou, že ak X je N-CH3, R1 a R2 sú H, G nemôže byť žiaden z nasledujúcich pyrimidínov:
2. Benzazolové deriváty všeobecného vzorca (I) (I), , . , ako aj ich tautoméry, ich geometrické izoméry, ich opticky aktívne formy, ako sú enantioméry, diastereoméry a ich racemické formy, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli; kde
X je O, S alebo NR0, pričom R° je H alebo nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl;
G je nesubstituovaná alebo substituovaná pyrimidinylová skupina;
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaná alebo substituovaná C|-C6alkoxyskupina, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6-tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, sulfónamid, nesubstituované alebo substituované hydrazidy;
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, pričom
R3 a R3 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cr C6alkyl-heteroaryl, kde výraz „substituovaný“ znamená, že uvedené skupiny môžu byť substituované s 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej CrC6alkyl, CrC6alkyl-aryl, CrC6alkyl-heteroaryl, C2-C6alkenyl, C2-C6- alkinyl, primáme, sekundárne alebo terciáme aminoskupiny, alebo kvartéme amóniové zvyšky, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl, kde uvedená substitúcia môže tiež zahŕňať situácie, kde susedné substituenty boli podrobené uzavretiu kruhu a teda vytvorili laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, acetály, tioacetály, aminály;
na použitie ako liek.
3. Benzotiazolové deriváty všeobecného vzorca (I), ako aj ich tautoméry všeobecného vzorca (II), podľa nároku 1 alebo 2 (I) (Π) ich geometrické izoméry, ich opticky aktívne formy, ako sú enantioméry, diastereoméry a ich racemické formy, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli; kde
G je nesubstituovaná alebo substituovaná pyrimidinylová skupina;
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6alkoxyskupina, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6-tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6- alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C|-C6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, sulfónamid, nesubstituované alebo substituované hydrazidy;
s výhradou, že ak R1 je H, G nemôže byť žiaden z nasledujúcich pyrimidínov:
4. Benzazolový derivát podľa nároku 1 alebo 2, kde R2 je vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný CiC6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C|-C6alkylaryl alebo Ci-C6 alkylheteroaryl, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3, -(SO2)R3, kde R3 a R3' sú určené skôr.
5. Benzazolový derivát podľa nároku 4, kde R2je vodíka R1, X a G sú určené skôr.
6. Benzazolový derivát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: vodík, halogén, CrC6alkyl alebo C!-C6alkoxyskupina.
7. Benzazolový derivát podľa nároku 4, kde R3 a R3' sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: vodík, Ci-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6alkylaryl, Ci-C6- alkylheteroaryl.
8. Benzazolový derivát podľa nároku 7, kde R3 a R3'je vodík alebo Ci-C6- alkyl.
9. Benzazolový derivát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde arylová alebo heteroarylová skupina je substituovaná najmenej jedným substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovanú alebo substituovaná Ci-C6-alkoxy-skupina, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkinyl, aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, Ci-C6tioalkoxyskupina.
10. Benzazolový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde G je pyrimidinylová skupina kde L je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6alkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6tioalkoxyskupma, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, amino-(C|-Cio)alkyl, amino- nesubstituovaný alebo substituovaný (Ci-Cio)alkyl-aryl, amino- nesubstituovaný alebo substituovaný (C] -Ci0)alkyl-heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkoxykarbonyl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný 3 až 8 členný cykloalkyl, voliteľne obsahujúci najmenej jeden heteroatóm vybraný z N, O, S, a nesubstituovaná alebo substituovaná hydrazidoskupina.
11. Benzazolový derivát podľa nároku 10, kde L je skupina -N(Ra,Rb) alebo -ORa, pričom Ra a Rb je každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: H, nesubstituovaný alebo substituovaný (Cr -C|0)alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl-heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl a nesubstituovaný alebo substituovaný 4 až 8 členný nasýtený alebo nenasýtený cykloalkyl.
12. Benzazolový derivát podľa nároku 11, kde L je vybraný zo skupín
N—R5 A 6’ (a) (b) (c) (d) (e) (0 kde n je 1 až 10, výhodne 1 až 6,
R5 a R5' sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: H, substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-C10alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný CrC6alkyl-aryl a substituovaný alebo nesubstituovaný C|-C6alkyl-heteroaryl.
13. Benzazolový derivát podľa nároku 12, kde X je S, R1 je H a R2jeH.
14. Benzazolový derivát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X je S, R1 a R2 sú H alebo CrCealkyl, G je a pyrimidinylová skupina pričom L je buď (e) (f), alebo kde n je 0, 1 alebo 2 a R5 je aryl alebo heteroaryl.
15. Benzazolový derivát podľa nároku 14, kde R5 je fenyl, pyridyl alebo imidazolyl.
16. Benzazolový derivát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-chlór-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2,6-dinietoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-chlór-6-metyl-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(metylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{6-chlór-5-nitro-4-pyrimidinyl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-hydroxy-pyrimidin-4-yl)acetonitril (2-chlórpyrimidin-4-yl)-[5-(trifluórmetyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]acetonitril (2E)-(2-chlór-4-pyrimidinyl)(3-metyl-l,3-benzotiazol-2(3//)-ylidén)etánnitril
1,3 -benzotiazol-2-yl-(2- {[2-( 1 H-imidazol-5-yl)etyl]amino} -4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(l-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-benzyl-l-piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(metylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{4-[2-(4-morfolinyl)etyl]-l-piperazinyl)-4-pyrimidmyl)-acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[4-(benzyloxy)-1 -piperidinyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-hydroxy-1 -piperidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-metoxyetyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-hydroxyetyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(propylamino)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[3-( 1 H-imidazol-1 -yl)propyl] amino} -4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(l-pyrolidinyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-fenyletyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(2-pyridinyl)etyl]amino} -4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-pyridinylmetyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[4-(l//-l,2,3-benzotriazol-l-yl)-l-piperidinyl]-4-pyrimidinyl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[4-(2-pyrazinyl)-1 -piperazinyl]-4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl] -4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(3-pyridinyl)etyl]amino} -4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(5-brómu-2-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)-acetomtril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-morfolin-4-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4- {3 - [(trifluórmetyl)sulfonyl] anilino} piperidín-1 -yl)pyrimidin-4-yl] acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(2-oxopyrolidin-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{metyl-[3-(metylamino)propyl]amino}-pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)-acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(l-metyl-l/f-imidazol-4-yl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(l/f-indol-3-yl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril íerc-butyl-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)acetát {2-[(3-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl}-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril {2-[(2-aminoetyl)amino]pyrimidin-4-yl} -(1,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(dimetylammo)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-piperidin- l-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)etyl] amino }pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl)acetonitril izopropyl-3-( {4-[ 1,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl} aminojpropanoát
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(3-hydroxypropyl)amino]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril (2-aminopyrimidin-4-yl)-( 1,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(pyridín-4-ylmetyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril rerc-butyl-4-[2-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)etyl]fenyl-karbamát (2-{[2-(4-aminofenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2 {[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetomtril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(2-fluórfenyl)etyl]amino}pyrimidm-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-( {2-[3-(triíluórmetyl)fenyl]etyl} amino)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2- {[3-(trifluórmetyl)pyridin-2-yl]amino} etyl)amino]-pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(3,4-dichlórfenyl)etyl] amino} pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-metoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-metylfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2- {[2-(3 -fluórfenyl)etyl]amino} pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-fenoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(2-fenoxyfenyl)etyl]amino}pyrimidm-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-brómfenyl)etyl]amino}pyrimidm-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}pyrimidm-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(2-{4-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}-etyl)amino]pyrimidin-4-yl}-acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)etyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[3-(l//-pyrazol-l-yl)propyl]amino}pyrimidin-4-yl)acetonitril
4-[2-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidin-2-yl}amino)etyl]benzénsulfón-amid {2-[(2-pyridin-3-yletyl)amino]pyrimidin-4-yl}-[5-(trifluórmetyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]-acetomtril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[( l//-tetrazol-5-ylmetyl)amino]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(benzyloxy)pyrimidm-4-yl)acetomtril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(4-pyridin-3-ylbenzyl)oxy]pyrimidm-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-4-ylmetoxy)pyrimidin-4-yl]acetomtril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-2-ylmetoxy)pyrimidm-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(4-metoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(pyridin-3-ylmetoxy)pyrimidm-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[2-(4-metoxyfenyl)etoxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-([ 1,1 '-bifenyl]-3-ylmetoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(3,4-dichlórbenzyl)oxy]pyrimidm-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-({3-[(dimetylamino)metyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1,3 -benzotiazol-2-y 1- { 2- [(1 -oxidopyridin-3 -yl)metoxy]pyrimidin-4-yl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]oxy}pyrimidm-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-{2-[(4-pyridin-2-ylbenzyl)oxy]pyrimidin-4-yl}acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[4-piperidin-l-ylmetyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-metoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-butoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril {2-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxy]pyrimidin-4-yl}-(l,3-benzotiazol-2-yl)acetonitril [2-(4-metoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-[5-(trifluórmetyl)-l,3-benzotiazol-2-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(pyrimidin-4-yl)acetonitril AA-[2-({4-[l,3-benzotiazol-2-yl-(kyano)metyl]pyrimidm-2-yl}amino)etyl]-4-chlórbenz-amid
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-metoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril.
17. Benzazolový derivát podľa nároku 16, vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-chlór-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(metylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(l//-imidazol-5-yl)etyl]amino}-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(metylamino)-4-pyrimidmyl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl- {2-[(2-hydroxyetyl)amino]-4-pyrimidinyl} acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(benzyloxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-[2-(4-metoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-metoxy-4-pyrimidinyl)acetonitril
1.3- benzotiazol-2-yl-(2-{[2-(3-pyridmyl)etyl]ammo}-4-pyrimidinyl)acetonitril
18. Použitie benzazolových derivátov všeobecného vzorca (I) (I), ako aj ich tautomérov, ich geometrických izomérov, ich opticky aktívnych foriem, ako sú enantioméry, diastereoméry a ich racemické formy, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí; kde
X je O, S alebo NR°, pričom R° je H alebo nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl;
G je nesubstituovanú alebo substituovaná pyrimidinylová skupina;
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovanú alebo substituovaná CrC6alkoxyskupina, nesubstituovanú alebo substituovaná Ci-C6tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, sulfónamid, nesubstituované alebo substituované hydrazidy;
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C!-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, pričom
R3 a R3 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cr -C6alkyl-heteroaryl, kde výraz „substituovaný“ znamená, že uvedené skupiny môžu byť substituované s 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, Ci-C6alkyl-aryl, Ci-C6alkyl-heteroaryl, C2-C6alkenyl, C2-C6- alkinyl, primáme, sekundárne alebo terciáme aminoskupiny, alebo kvartérne amóniové zvyšky, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl, kde uvedená substitúcia môže tiež zahŕňať situácie, kde susedné substituenty boli podrobené uzavretiu kruhu a teda vytvorili laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, acetály, tioacetály, aminály;
na výrobu lieku na liečenie nervových porúch vrátane epilepsie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, chorôb sietnice, poranenia miechy, úrazov hlavy.
19. Použitie benzazolových derivátov všeobecného vzorca (I) (I), ako aj ich tautomérov, ich geometrických izomérov, ich opticky aktívnych foriem, ako sú enantioméry, diastereoméry a ich racemické formy, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí; kde
X je O, S alebo NR°, pričom R°je H alebo nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl;
G je nesubstituovanú alebo substituovaná pyrimidinylová skupina;
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovanú alebo substituovaná Ci-C6alkoxyskupina, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, sulfónamid, nesubstituované alebo substituované hydrazidy;
R2 j e vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, pričom
R3 a R3 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cr -C6alkyl-heteroaryl, kde výraz „substituovaný“ znamená, že uvedené skupiny môžu byť substituované s 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, Ci-C6alkyl-aryl, Ci-C6alkyl-heteroaryl, C2-C6alkenyl, C2-C6- alkinyl, primáme, sekundárne alebo terciáme aminoskupiny, alebo kvartéme amóniové zvyšky, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl, kde uvedená substitúcia môže tiež zahŕňať situácie, kde susedné substituenty boli podrobené uzavretiu kruhu a teda vytvorili laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, acetály, tioacetály, aminály;
na výrobu lieku na liečenie autoimunitných chorôb, vrátane roztrúsenej sklerózy, zápalových chorôb vnútornosti (IBD), reumatickej artritídy, astmy, septického šoku, odvrhnutia transplantátu.
20. Použitie benzazolových derivátov všeobecného vzorca (I) (I), ako aj ich tautomérov, ich geometrických izomérov, ich opticky aktívnych foriem, ako sú enantioméry, diastereoméry a ich racemické formy, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí; kde
X je O, S alebo NR°, pričom R°je H alebo nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl;
G je nesubstituovaná alebo substituovaná pyrimidinylová skupina;
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaná alebo substituovaná CrC6alkoxyskupina, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, sulfónamid, nesubstituované alebo substituované hydrazidy;
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, pričom
R3 a R3 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cr -C6alkyl-heteroaryl, kde výraz „substituovaný“ znamená, že uvedené skupiny môžu byť substituované s 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6alkyl, Ci-C6alkyl-aryl, Ci-C6alkyl-heteroaryl, C2-C6alkenyl, C2-C6- alkinyl, primáme, sekundárne alebo terciáme aminoskupiny, alebo kvartéme amóniové zvyšky, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl, kde uvedená substitúcia môže tiež zahŕňať situácie, kde susedné substituenty boli podrobené uzavretiu kruhu a teda vytvorili laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, acetály, tioacetály, aminály;
na výrobu lieku na liečenie rakoviny vrátane rakoviny prsníka, hrubého čreva a konečníka, rakoviny pankreasu.
21. Použitie benzazolových derivátov všeobecného vzorca (I) (I), ako aj ich tautomérov, ich geometrických izomérov, ich opticky aktívnych foriem, ako sú enantioméry, diastereoméry a ich racemické formy, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí; kde
X je O, S alebo NR°, pričom R°je H alebo nesubstituovaný alebo substituovaný CrC6alkyl;
G je nesubstituovaná alebo substituovaná pyrimidinylová skupina;
R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaná alebo substituovaná Ci-C6alkoxyskupina, nesubstituovaná alebo substituovaná CrC6tioalkoxyskupina, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, primárna, sekundárna alebo terciáma aminoskupina, aminoacyl, aminokarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkoxykarbonyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, sulfónamid, nesubstituované alebo substituované hydrazidy;
R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C|-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)NR3R3’, -(SO2)R3, pričom
R3 a R3 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín: vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C2-C6-alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-C6alkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cr -C6alkyl-heteroaryl, kde výraz „substituovaný“ znamená, že uvedené skupiny môžu byť substituované s 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej CrC6alkyl, Ci-C6alkyl-aryl, Ci-C6alkyl-heteroaryl, C2-C6alkenyl, C2-C6- alkinyl, primáme, sekundárne alebo terciáme aminoskupiny, alebo kvartéme amóniové zvyšky, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitro-skupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl, kde uvedená substitúcia môže tiež zahŕňať situácie, kde susedné substituenty boli podrobené uzavretiu kruhu a teda vytvorili laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, acetály, tioacetály, aminály;
na výrobu lieku na liečenie kardiovaskulárnych chorôb vrátane mŕtvice, arterosklerózy, infarktu myokardu, reperfuzneho poškodenia myokardu.
22. Použitie benzazolových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 21 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu porúch spojených s abnormálnou expresiou alebo aktivitu JNK.
23. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden benzazolový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 a farmaceutický prijateľný nosič, zried’ovadlo alebo excipient.
24. Spôsob prípravy benzazolových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažl7, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúcu reakciu:
G-Y
-H-Y kde X a G sú opísané a Y, Y' sú vhodné odchádzajúce skupiny, ako napríklad halogén.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce reakcie:
pričom R1, R2, Y a X sú opísané skôr.
Koniec dokumentu
SK898-2002A 1999-12-24 2000-12-20 Benzazolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK287546B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99811207A EP1110957A1 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
PCT/EP2000/013006 WO2001047920A1 (en) 1999-12-24 2000-12-20 Benzazole derivatives and their use as jnk modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8982002A3 SK8982002A3 (en) 2002-10-08
SK287546B6 true SK287546B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=8243214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK898-2002A SK287546B6 (sk) 1999-12-24 2000-12-20 Benzazolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7259162B2 (sk)
EP (2) EP1110957A1 (sk)
JP (1) JP4782344B2 (sk)
KR (2) KR20070047853A (sk)
CN (1) CN1252067C (sk)
AR (1) AR029215A1 (sk)
AT (1) ATE254123T1 (sk)
AU (1) AU780241B2 (sk)
BG (1) BG65986B1 (sk)
BR (1) BR0016911A (sk)
CA (1) CA2394809C (sk)
CZ (1) CZ300984B6 (sk)
DE (1) DE60006580T2 (sk)
DK (1) DK1240164T3 (sk)
EA (1) EA007152B1 (sk)
EE (1) EE05456B1 (sk)
ES (1) ES2206351T3 (sk)
HK (1) HK1055730A1 (sk)
HR (1) HRP20020496B1 (sk)
HU (1) HU229625B1 (sk)
IL (2) IL150346A0 (sk)
MX (1) MXPA02006242A (sk)
NO (1) NO323146B1 (sk)
NZ (1) NZ519423A (sk)
PL (1) PL356634A1 (sk)
PT (1) PT1240164E (sk)
RS (1) RS51008B (sk)
SI (1) SI1240164T1 (sk)
SK (1) SK287546B6 (sk)
TR (2) TR200201509T2 (sk)
UA (1) UA73151C2 (sk)
WO (1) WO2001047920A1 (sk)
ZA (1) ZA200204427B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2440842A1 (en) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Novel 1h-indazole compounds
US7683078B2 (en) 2001-07-23 2010-03-23 Laboratoires Serono S.A. Arylsulfonamide derivatives as C-Jun-N-Terminal Kinases (JNK's) inhibitors
WO2003047570A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
UA78035C2 (en) * 2002-04-25 2007-02-15 Applied Research Systems Piperazine benzothiazole for treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
CA2487948A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
WO2004038038A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 University Of Utah Research Foundation Amplicon melting analysis with saturation dyes
ES2401578T3 (es) 2003-05-08 2013-04-22 Merck Serono Sa Piridinilacetonitrilos
EP1668004A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzoxazole acetonitriles
PT1696909E (pt) * 2003-09-12 2007-12-21 Serono Lab Derivados benzotiazolo para o tratamento de diabetes
EP1667995A1 (en) * 2003-09-12 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzimidazole acetonitriles
CN1960726A (zh) * 2004-04-08 2007-05-09 应用研究系统Ars股份公司 包含jnk抑制剂和环孢菌素的组合物
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
AU2005305880B2 (en) * 2004-11-17 2010-08-26 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
AU2005318163B2 (en) 2004-12-21 2011-12-01 Merck Serono Sa Sulfonyl amino cyclic derivatives and use thereof
PT1844032E (pt) 2005-01-31 2011-07-27 Merck Serono Sa Derivados n-hidroxiamida e sua utilização
US20060223807A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) * 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
KR20080050591A (ko) 2005-09-01 2008-06-09 아레스 트레이딩 에스.에이. 시신경염 치료
AU2006332680A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
JP2009538882A (ja) * 2006-06-02 2009-11-12 メルク セローノ ソシエテ アノニム 皮膚疾患の治療のためのｊｎｋ阻害物質
WO2008025359A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Dantherm Air Handling A/S Method for manufacturing a heat exchanger
EP2129775A1 (en) 2007-02-12 2009-12-09 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
KR20110044291A (ko) * 2008-08-12 2011-04-28 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 벤족사졸, 벤즈티아졸 및 관련 유사체
US8129396B2 (en) 2008-09-29 2012-03-06 Telik, Inc. 2-[1H-benzimidazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides and 2-[benzothiazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides as kinase inhibitors
US8969315B2 (en) 2010-12-31 2015-03-03 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
ES2707579T3 (es) 2011-06-01 2019-04-04 Celularity Inc Tratamiento del dolor usando citoblastos placentarios
CN104903331A (zh) * 2013-01-24 2015-09-09 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
AU2014368925A1 (en) * 2013-12-20 2016-07-21 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of MEK type I and ERK inhibitors
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치
ES2751623T3 (es) * 2014-10-08 2020-04-01 Inst Nat Sante Rech Med Nuevos compuestos de aminopiridina útiles como inhibidores de la prenilación de proteínas

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (sk) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1240164A1 (en) 2002-09-18
BG65986B1 (bg) 2010-08-31
US20070259892A1 (en) 2007-11-08
HUP0204557A2 (en) 2003-05-28
ATE254123T1 (de) 2003-11-15
KR100736012B1 (ko) 2007-07-06
NO20022997D0 (no) 2002-06-21
IL150346A0 (en) 2002-12-01
US7470686B2 (en) 2008-12-30
KR20070047853A (ko) 2007-05-07
PT1240164E (pt) 2004-02-27
US20030162794A1 (en) 2003-08-28
EP1240164B1 (en) 2003-11-12
CZ20022169A3 (cs) 2002-09-11
JP4782344B2 (ja) 2011-09-28
PL356634A1 (en) 2004-06-28
TR200302320T4 (tr) 2004-01-21
NZ519423A (en) 2004-04-30
DE60006580D1 (de) 2003-12-18
YU49202A (sh) 2006-01-16
UA73151C2 (en) 2005-06-15
RS51008B (sr) 2010-10-31
CA2394809C (en) 2011-03-15
KR20020072282A (ko) 2002-09-14
EA200200708A1 (ru) 2003-02-27
JP2003519142A (ja) 2003-06-17
CA2394809A1 (en) 2001-07-05
EA007152B1 (ru) 2006-08-25
TR200201509T2 (tr) 2002-09-23
CN1433414A (zh) 2003-07-30
HRP20020496A2 (en) 2006-03-31
HRP20020496B1 (en) 2009-03-31
US7259162B2 (en) 2007-08-21
AR029215A1 (es) 2003-06-18
NO323146B1 (no) 2007-01-08
BR0016911A (pt) 2002-10-22
HK1055730A1 (en) 2004-01-21
EE200200318A (et) 2003-10-15
EP1110957A1 (en) 2001-06-27
CZ300984B6 (cs) 2009-09-30
SK8982002A3 (en) 2002-10-08
NO20022997L (no) 2002-06-21
DE60006580T2 (de) 2004-09-16
AU780241B2 (en) 2005-03-10
AU3161601A (en) 2001-07-09
MXPA02006242A (es) 2003-01-28
ZA200204427B (en) 2004-02-03
IL150346A (en) 2010-12-30
ES2206351T3 (es) 2004-05-16
WO2001047920A1 (en) 2001-07-05
CN1252067C (zh) 2006-04-19
HUP0204557A3 (en) 2009-03-30
HU229625B1 (hu) 2014-03-28
SI1240164T1 (en) 2004-04-30
DK1240164T3 (da) 2004-03-01
EE05456B1 (et) 2011-08-15
BG106830A (bg) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287546B6 (sk) Benzazolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
ES2338234T3 (es) Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas.
US20030236244A1 (en) Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
KR20150074004A (ko) Pde4 의 헤테로아릴 저해제
NO322818B1 (no) Imidazo(1,2-A)pyridin og pyrazolo(2,3-A)pyridin derivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat.
JP2011515337A (ja) プロテインキナーゼモジュレーター
KR20050084428A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진
CA3172186A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-sulfonamide derivatives for the inhibition of sgk-1
AU2004237412A1 (en) Pyridinyl acetonitriles
AU2003251721A1 (en) Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
CN117062817A (zh) 用于抑制sgk-1的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物
EP2243781A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SERONO SA, COINSINS, VAUD, CH

Effective date: 20120709

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20141220