MX2011001702A - Benzoxazoles, benzotiazoles y analogos relacionados como moduladores de sirtuina. - Google Patents

Benzoxazoles, benzotiazoles y analogos relacionados como moduladores de sirtuina.

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Abstract

En la presente se proporcionan compuestos novedosos moduladores de sirtuina y métodos para usar los mismos; los compuestos moduladores de sirtuina se pueden utilizar para aumentar la vida de la célula, y para tratar y/o prevenir una amplia variedad de enfermedades y trastornos que incluyen, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con el envejecimiento o el estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad cardiovascular, trastornos de la coagulación de la sangre, inflamación, cáncer y/o bochornos, así como enfermedades o trastornos que se beneficiarían de una actividad mitocondrial incrementada; también se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto modulador de sirtuina en combinación con otro agente terapéutico.

Description

BENZOXAZOLES. BENZTIAZOLES Y ANÁLOGOS RELACIONADOS COMO MODULADORES DE SIRTUINA REFERENCIA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.Ü.A. No. 61/188,688, presentada el 12 de Agosto de 2008, cuya descripción se ihcorpora aquí para referencia a esta.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia de regulador de información silenciosa (SIR) de genes representa un grupo altamente conservado de genes presentes en los genbmas de organismos desde arqueobacterias hasta eucariotas. Las proteínas codificadas de SIR participan en diversos procesos de regulación de silenciamiento de gene a la reparación del ADN. Las proteínas codificadas por miembros de la familia de SIR de gen muestran conservación de secuencia alta en un dominio de núcleo de aminoácido 250. Un gen bien caracterizado en ésta familia es S. cerevisiae SIR2, que participa en silenciar loci HM que contienen información específicamente de levadura tipo apareamiento, efectos de posición de telómero y envejecimiento celular. La proteína de levadura Sir2 pertenece a una familia de histona desacetilasas. El homólogo Sir2, CobB, en Salmonella typhimurium, funciona como un NAD (nicotinamida adenina dinucleótido)-ADP-ribosil transferasa dependiente.
La proteína Sir2 es un desacetilasa clase III que utiliza NAD como un co-sustrato. A diferencia de otros desacetilasas, muchas dé las cuales están involucradas en el silenciamiento de genes, Sir2 es insensible a inhibidores de desacetilasa de histona I y II como tricostatinas A (TSA).
La desacetilación de acetil-lisina por Sir2 se acopla estrechamente a hidrólisis de NAD, produciendo nicotinamida y un compuesto acetil-ADP ribosa novedoso. La actividad de desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial para sus funciones que pueden conectar su papel biológico con metabolismo celular en levadura. Homólogos Sir2 mamíferos tienen actividad de desacetilasa de histona dependiente de NAD.
Estudios bioquímicos demostraron que S¡r2 puede desacetilar fácilmente las colas de aminoterminales de histonas H3 y H4, resultando en la formación de 1-O-acetil-ADP-ribosa y nicotinamida. Cepas con copias adicionales de SIR2 muestran mayor silenciamiento de ADNr y una esperanza de vida de más de 30%. Se ha demostrado recientemente que copias adicionales de homologo C. elegans SIR2, sir-2. y el gen dSir2 D. melanogaster amplían en gran medida la duración de vida en esos organismos. Esto implica que la vía reguladora dependiente de SIR2 para envejecimiento surgió a principios de la evolución y se ha conservado bien. Hoy, los genes Sir2 se cree que han evolucionado para mejorar la salud de un organismo y resistencia al estrés para aumentar sus posibilidades de sobrevivir la adversidad.
En los seres humanos, hay siete genes tipo Sir2 (SIRT1-SIRT7) qué comparten el dominio catalítico conservado de Sir2. SIRT1 es una proteína nuclear con el más alto grado de similitud de secuencia a Sir2. SIRT1 regula múltiples objetivos celulares por desacetilación incluyendo el supresor de tumores p53, el factor de señalización celular NF-?? y el factor de transcripción FOXO.
[ SIRT3 es un homologo de SIRT1 que se conserva en procariotas y eucariotas. La proteína SIRT3 está dirigida a las crestas mitocondriales por un único dominio situado en el N-terminal. SIRT3 tiene actividad desacetilasa de j proteínas dependientes de NAD+ y se expresa ubicuamente, particularmente en los tejidos metabólicamente activos. Durante la transferencia a las mitocondrias, SIRT3 se cree que se divide en una forma activa, menor por una peptidasa de procesamiento de matriz mitocondrial (MPP).
' La restricción calórica se ha conocido por más de 70 años como mejpradora de la salud y que prolonga la vida de los mamíferos. Esperanza de vida de la levadura, como la de metazoos, también se amplía por las intervenciones que se asemejan a la restricción calórica, como la glucosa baja. El descubrimiento que levadura y moscas carecen del gen SIR2 no viven más cuando restricción calórica proporciona evidencia de que los genes SIR2 median los efectos beneficiosos saludables de una dieta restringida en calorías. Además, mutaciones que reducen la actividad del AMPc sensible a la glucbsa de levadura (adenosina3',5'-monofosfato)-vía dependiente (PKA) I amplían la duración de vida en las células tipo salvaje pero no en cepas sir2 mutantes, demostrando que SIR2 va a ser probablemente un componente clave aguas abajo de la vía de la restricción calórica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proveen en este documento compuestos de modulación de sirtu 1 ina novedosos y J métodos de uso de los mismos. i En un aspecto, la invención proporciona compuestos de modulación de sirtuina de fórmulas estructurales (I) y (II) son como se describen en detalle a continuación.
' En otro aspecto, la invención proporciona métodos para utilizar compuestos de modulación de sirtuina o composiciones con compuestos de modulación de sirtuina. En ciertas modalidades, los compuestos de modulación de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína i sirtuina se pueden utilizar para una variedad de aplicaciones terapéuticas incluyendo, por ejemplo, aumentar la esperanza de vida de una célula y tratar y/o jprevenir una amplia variedad de enfermedades y trastornos incluyendo, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con el envejecimiento o estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía inducida por quimioterapéuticos, neuropatía asociada con un evento isquémico, enfermedades oculares y/o trastornos, enfermedades r cardiovasculares, trastornos de coagulación de sangre, inflamación, y/o enrojecimiento, etc. Compuestos de modulación de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina también se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que se puede beneficiar de mayor actividad mitocondrial, para mejorar el rendimiento muscular, para incrementar los niveles de ATP muscular, o para tratar o prevenir daños en el tejido muscular asociado con hipoxia o isquemia. En otras modalidades, compuestos de modulación de sirtuina que disminuyen el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina se pueden utilizar para una variedad de aplicaciones terapéuticas incluyendo, por ejemplo, aumentar la sensibilidad celular al estrés, aumento de apoptosis, tratamiento de cáncer, estimulación del apetito, y/o estimulación de ganancia de peso, etc. Como se describe más abajo, los métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de modulación de sirtuina.
En ciertos aspectos, los compuestos de modulación de sirtuina se ípueden administrar solos o en combinación con otros compuestos, incluidos otros compuestos de modulación de sirtuina u otros agentes terapéuticos.
I DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN i 1. Definiciones Como se utiliza en el presente, los siguientes términos y frases i I i tendrán el significado que se indica a continuación. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado como comúnmente se entiende para una persona con experiencia en la técnica.
El término "agente" se usa aquí para denotar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica (como un ácido nucleico, un anticuerpo, una proteína o parte del mismo, por ejemplo, un péptido) o un extracto elaborado de materiales biológicos tales como bacterias, plantas, hongos, o células animales (especialmente mamíferos) o tejidos. La actividad de dichos agentes puede hacerlos adécuados como un "agente terapéutico" que es una sustancia activa (o sustancias) biológicamente, fisiológicamente, o farmacológicamente que actúa localmente o sistémicamente en un sujeto.
El término "biodisponible" cuando se refiere a un compuesto se reconoce en la técnica y se refiere a una forma de un compuesto que le permite, o una parte de la cantidad de compuesto administrada, a ser absorbida por, incorporado a, o fisiológicamente disponibles de otra forma a un sujeto o paciente a quien se administra. 1 "Porción biológicamente activa de una sirtuina" se refiere a una porción de una proteína de sirtuina que tiene una actividad biológica, como la capacidad de desacetilarse. Porciones biológicamente activas de un sirtuina pueden incluir el dominio de núcleo de las sirtuinas. Porciones biológicamente activas de SIRTI que tiene No. de acceso a GenBank NP_036370 que abarcan el dominio de unión NAD+ y el dominio de enlace de sustrato, por ejemplo, puede incluir sin limitación, aminoácidos 62-293 de No. de acceso a GenBank NP_036370, que están codificados por nucleótidos 237 a 932 de No. de acceso a GenBank NM_012238. Por lo tanto, esta región se denomina a veces el dominio principal. Otras porciones biológicamente activas de SIRT1 , también conocidos a veces como dominios principales, incluyen alrededor de 261 a 447 aminoácidos con No. de acceso a GenBank NP_036370, que se codifican por nucleótidos 834 a 1394 de No. de acceso a GenBank N _012238; alrededor de 242 a 493 de aminoácidos de No. de acceso a GenBank NP_036370, que se codifican por nucleótidos 777 a 1532 de No. de acceso a GenBank NM_012238; o alrededor de 254 a 495 aminoácidos de No. de acceso a GenBank NP_036370, que se codifican por nucleótidos 813 a 1538 de No. de acceso a GenBank NM_012238.
El término "animales de compañía" se refiere a los gatos y perros. Como se utiliza en el presente documento, el término "perro(s)" denota a cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de los que hay un gran número de razas diferentes. El término "gato(s)" se refiere a un animal felino como gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis. i "Diabetes" se refiere al azúcar en la sangre alto o cetoacidosis, i así como anomalías metabólicas generales, crónicas derivadas de un estado alto de azúcar en sangre prolongado o una disminución en la tolerancia a la glucosa. "Diabetes" abarca las formas tipo I y tipo II (Diabetes Mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) de la enfermedad. Los factores de riesgo I para la diabetes incluyen los siguientes factores: cintura de más de 40 pulgadas para hombres o 35 pulgadas para las mujeres, la presión arterial de 130/85 mmHg o superior, los triglicéridos por encima de 150 mg/dl, glucosa en la sangre en ayunas superior a 100 mg/dl o lipoproteína de alta densidad de menos de 40 mg/dl en hombres o 50 mg/dl en las mujeres.
El término "ED5o" se refiere a la medida reconocida en la técnica de dosis efectiva. En ciertas modalidades, ED5o significa la dosis de un fármaco que produce el 50% de su máxima respuesta o efecto, o altérnativamente, la dosis que produce una respuesta predeterminada en el 50% de los sujetos de prueba o preparaciones. El término "LD50" se refiere a la medida reconocida en la técnica de dosis letal. En ciertas modalidades, LD5o significa la dosis de un fármaco que es letal en 50% de los sujetos de prueba. El término "índice terapéutico" es un término reconocido en la técnica que se refiere al índice terapéutico de un fármaco, definido como LD50/ED50.
' El término "hiperinsulinemia" se refiere a un estado en una persona en la que el nivel de insulina en la sangre es superior al normal.
El término "resistencia a la insulina" se refiere a un estado en el que una cantidad normal de insulina produce una respuesta biológica subnormal respecto a la respuesta biológica en un sujeto que no tiene resistencia a la insulina.
! Un "trastorno de resistencia a insulina", como se describe en este documento, se refiere a cualquier enfermedad o condición que es causada por o contribuido por resistencia a la insulina. Algunos ejemplos son: i diabetes, obesidad, síndrome metabólico, síndromes de resistencia a la insulina, síndrome X, resistencia a la insulina, presión sanguínea alta, hipertensión, colesterol alto en sangre, dislipidemia, hiperlipidemia, dislipidemia, enfermedad aterosclerótica incluido el accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria arterial o infarto de miocardio, hiperglucemia, hipérinsulinemia y/o hyperproinsulinemia, intolerancia a la glucosa, retrasó de liberación de insulina, complicaciones diabéticas, incluyendo la enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, funciones cognitivas en demencia, retinopatía, neuropatía periférica, nefropatía, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva algunos tipos de cáncer (como endometrial, mama, próstata y colon), complicaciones del embarazo, mala salud reproductiva femenina (como irregularidades menstruales, infertilidad, ovulación irregular, síndrome de ovario poliquístico (PCOS)), lipodistrofia, trastornos relacionados con¡ colesterol, como cálculos biliares, colecistitis y colelitiasis, gota, apnea obstructiva del sueño y problemas respiratorios, osteoartritis y pérdida ósea, por ejemplo, osteoporosis en particular. i El término "animales de ganado" se refiere a los cuadrúpedos domesticados, que incluye a aquellos que se plantean para carne y subproductos diferentes, por ejemplo, un animal bovino incluyendo ganado y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo la especie porc !ina doméstica y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo ovejas y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados se plantean para tareas especializadas como uso como una bestia de carga, por ejemplo, un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia de équidos, género Equus.
El término "mamífero" se conoce en la técnica, y mamíferos ejemplares son los seres humanos, primates, animales de ganado (incluyendo boyinos, porcinos, etc.), animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos, etc.) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas).
Individuos "obesos" o personas que sufren de obesidad generalmente son personas con un índice de masa corporal (BMI) de al menos 25 o más. La obesidad puede o no estar asociada con resistencia a la insulina.
Los términos "administración parenteral" y "administrado por vía parénteral" se reconocen en la técnica y se refiere a modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, generalmente por inyección e incluye, sin limitación, vía intravenosa, intramuscular, intraarterial, ¡ntratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subáracnoidea, intraespinal e intrasternal e infusión.
Un "paciente", "sujeto", "persona" u "hospedero" se refiere a un humano o un animal no humano.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" es reconocido en la técnica y se refiere a un material farmacéuticamente i aceptable, composición o vehículo, tales como un relleno sólido o líquido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación, involucrado en llevar o transportar cualquier composición en cuestión o componente de la misma. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con la composición en cuestión y sus componentes y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como la lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como el almidón de maíz y fécula; (3) celülosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como la manteca de cacao y ceras de supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales corrió la glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes reguladores de pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones reguladores de pH de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
( El término tratamiento "profiláctico" o "terapéutico" se reconoce en la técnica y se refiere a la administración de un fármaco a un hospedero. Si ! se administra antes a las manifestaciones clínicas de la condición no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal hospedero) entonces el tratamiento es profiláctico, es decir, protege el hospedero contra el desarrollo de la condición no deseada, mientras que si se administra después de la manifestación de la condición no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, se destina para disminuir, mejorar o mantener la condición no deseada existente o efectos secundarios derivados de la misma).
El término "libre de pirógenos", con referencia a una composición, se refiere a una composición que no contiene un pirógeno en una cantidad que da lugar a un efecto negativo (por ejemplo, irritación, fiebre, inflamación, diarrea, dificultad respiratoria, choque endotóxico, etc.) en un I sujeto al cual se administra la composición. Por ejemplo, el término pretende abarcar composiciones qué son libres de, o sustancialmente libres de, una endotoxina como, por ejemplo, un lipopolisacárido (LPS).
"Duración de vida replicativa" de una célula se refiere al número de células hijas producidas por una "célula madre" individual. "Envejecimiento cronológico" o "duración de vida cronológica" por otra parte, se refiere a la duración de una población de células no divididas que sigue siendo viable i cuando se priva de nutrientes. "Aumento de la duración de vida de una célula" o "extensión de la duración de vida de una célula" tal como se aplica a células u organismos, se refiere al aumento del número de células hijas producidas por una célula; aumento de la capacidad de células u organismos para enfrentar tensiones y daños de combate, por ejemplo, a ADN, proteínas; y/o I aumento de la capacidad de células u organismos para sobrevivir y existir en un estado de vida por más tiempo bajo una condición particular, por ejemplo, estrés (por ejemplo, choque térmico, tensión osmótica, radiación de alta energía, estrés inducido químicamente, daño en el ADN, nivel de sal inadecuado, nivel de nitrógeno inadecuado, nivel de nutrientes inadecuado). La duración de vida puede aumentarse por al menos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% o entre 20% y 70%, 30% y 60%, 40% y 60% o más utilizando métodos descritos en este documento.
"Compuesto de activación de sirtuina" se refiere a un compuesto i que aumenta el nivel de una proteína de sirtuina y/ o aumenta al menos una actividad de una proteína de sirtuina. En una modalidad ejemplar, un cornpuesto de activación de sirtuina puede aumentar al menos una actividad biológica de una proteína de sirtuina por al menos aproximadamente 10%, 25%, 50%, 75%, 100% o más. Actividades biológicas ejemplares de proteínas de sirtuina incluyen desacetilación, por ejemplo, de histonas y p53; extensión I de la vida útil; aumento de la estabilidad genómica; transcripción de silenciamiento; y control de la segregación de proteínas oxidadas entre las células madre y células hija.
"Proteínas de sirtuina" se refiere a un miembro de la familia de proteínas desacetilasa sirtuina, o preferentemente a la familia sir2, que incluye levadura S¡r2 (No. de acceso a GenBank P53685), C. elegans Sir-2.1 (No. de acceso a GenBank NP_501912) y SIRT1 humano (No. de acceso a GenBank NM^012238 y NP_036370 (o AF083106)) y proteínas SIRT2 (No. de acceso a GenBank NM_012237, NM_030593, NP_036369, NP_085096 y AF083Í07). Otrps miembros de la familia son los cuatro genes tipo Sir2 de levadura adicional denominados "genes HST" (homólogos de dos Sir) HST1, HST2, HST3 y HST4 y los otros cinco homólogos humanos hSIRT3, hSIRT4, hS RT5, hSIRT6 y hSIRT7 (Brachmann et al. (1995) Genes dev. 9:2888 y Frye et al. (1999) BBRC 260:273). Sirtuinas preferidas son aquellas que comparten más similitudes con SIRT1 , es decir, hSIRTI , y/o Sir2 que con SIRT2, como aquellos miembros que tienen al menos parte de la secuencia N-terminal presente en SIRT1 y ausente en SIRT2 como SIRT3 la tiene.
"Proteínas SIRT1" se refiere a un miembro de la familia sir2 de sirtúina desacetilasas. En una modalidad, una proteína SIRT1 incluye levadura Sir2 (No. de acceso a GenBank P53685), C. elegans Sir-2.1 (No. de acceso a GenBank NP_501912), SIRT1 humana (No. de acceso a GenBank Nlv )12238 o NP_036370 (o AF083106)) y equivalentes y sus fragmentos. En otra modalidad, una proteína SIRT1 incluye un polipéptido compuesto por una secuencia que consta de, o que consiste esencialmente de, la secuencia de aminoácidos estipulados en No. de acceso a GenBank NP_036370, NP^501912, NP_085096, NP_036369 o P53685. Proteínas SIRT1 incluyen polipéptidos que comprende todos o una porción de la secuencia de aminoácidos establecida en No. de acceso a GenBank NP_036370, NP^501912, NP_085096, NP_036369 o P53685; la secuencia de aminoácidos establecida en No. de acceso a GenBank NP_036370, NP_501912, NP 085096, NP_036369 o P53685 con 1 a aproximadamente 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 o sustituciones de aminoácidos más conservativas; una secuencia de aminoácidos que es al menos el 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% idéntica a No. de acceso a GenBank NP_036370, NPL501912, NP_085096, NP_036369, o P53685 y fragmentos funcionales de los mismos. Polipéptidos de la invención también incluyen homólogos (por ejemplo, ortólogos y paralogos), variantes o fragmentos, de No. de acceso a GenBank NP_036370, NP_501912, NP_085096, NP_036369 o P53685.
| Como se utiliza en el presente documento "proteína SIRT2", i "proteína SIRT3", "proteína SIRT4", "proteína SIRT5", "proteína SIRT6" y "proteína SIRT7"se refieren a otras proteínas sirtuina desacetilasa mamíferas, por! ejemplo, humanas que son homologas a la proteína SIRT1 , I particularmente en el dominio catalítico conservado de aproximadamente 275 aminoácidos. Por ejemplo, "proteína SIRT3" se refiere a un miembro de la familia de proteína deacetilasa sirtuina que es homólogo a proteína SIRT1. En una modalidad, una proteína SIRT3 incluye SIRT3 humana (No. de acceso a i GenBank AAH01042, NP_036371 o NP_001017524) y proteínas SIRT3 de ratón (No. de acceso a GenBank NP_071878) y equivalentes y sus fragmentos. En otra modalidad, una proteína de SIRT3 incluye un polipéptido compuesto por una secuencia que consta de, o que consiste esencialmente de, lia secuencia de aminoácidos estipulados en No. de acceso a GenBank AAH01042, NP_036371 , NP_001017524 o NP_071878. Proteínas SIRT3 incluyen polipéptidos que comprenden todos o una parte de la secuencia de aminoácidos establecidos en No. de acceso a GenBank AAH01042, ¡ i NP_036371 , NP_001017524 o NP_071878; la secuencia de aminoácidos establecida en No. de acceso a GenBank AAH01042, NP_036371 , NPJD01017524, o NP_071878 con 1 a aproximadamente 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 o sustituciones de aminoácidos más conservadoras; una secuencia de aminoácidos que es al menos el 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% idéntica a No. de acceso a GenBank AAH01042, NP_036371 , NPi_001017524, o NP_071878 y fragmentos funcionales de los mismos.
Polipéptidos de la invención también incluyen homólogos (por ejemplo, ortólogos y paralogos), variantes o fragmentos, de No. de acceso a GenBank AAH01042, NP_036371 , NP_001017524 o NP_071878. En una modalidad, una proteína de SIRT3 incluye un fragmento de proteína SIRT3 que se produce por la ruptura con una peptidasa de procesamiento de matriz mitocondrial (MPP) y/o una peptidasa intermedia mitocondrial (MIP).
Los términos "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente" ! I se reconocen en la técnica y se refieren a la administración de una composición en cuestión, terapéutica o de otro material distinto directamente en el sistema nervioso central, que entra al sistema del paciente y, por lo tanto, está sujeto a metabolismo y otros procesos similares. i El término "agente terapéutico" es reconocido en la técnica y se refieVe a cualquier grupo químico que es una sustancia activa biológicamente, fisiológicamente, o farmacológicamente que actúa localmente o sistémicamente en un sujeto. El término también significa cualquier sustancia destinado para uso en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad o en la mejora del desarrollo físico o mental deseable y/o condiciones en un animal o humano.
El término "efecto terapéutico" es reconocido en la técnica y se refiere a un efecto local o sistémico en animales, especialmente mamíferos y más particularmente humanos ocasionados por una sustancia farmacológicamente activa. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de dicha sustancia que produce algún efecto local o sistémico deseado en una proporción razonable de riesgos/beneficios aplicable a cualquier tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz de dicha sustancia variará dependiendo del sujeto y condición de la enfermedad tratada, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la condición de enfermedad, la forma de administración y lo similar, que fácilmente se puede determinar por una persona con experiencia en la técnica. Por ejemplo, ciertas composiciones descritas pueden administrarse en una cantidad suficiente para producir un efecto deseado en una proporción razonable de riesgos/beneficios aplicable a dicho tratamiento.
"Tratamiento" de una afección o enfermedad se refiere a la curación, así como mejorar al menos un síntoma de la afección o enfermedad.
El término "deterioro de la visión" se refiere a la visión disminuida, que a menudo sólo es parcialmente reversible o irreversible en el tratamiento (por ejemplo, cirugía). Deterioro de la visión particularmente grave se denomina "ceguera" o "pérdida de la visión", que se refiere a una pérdida I completa de la visión, visión peor que 20/200 que no puede mejorarse con lentes correctivas, o un campo visual de menos de 20 grados de diámetro (radio 10 grados). 2. Moduladores de sirtuina En un aspecto, la invención proporciona compuestos de modulación de sirtuina novedosos para tratar y/o prevenir una amplia variedad de enfermedades y trastornos, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con el envejecimiento o estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares y trastornos, enfermedades cardiovasculares, trastornos de coagulación, inflamación, cáncer, y/o enrojecimiento, etc. Los compuestos de modulación de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina también se puede usar para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que se benjeficiaría de mayor actividad mitocondrial, para mejorar el rendimiento muscular, para incrementar los niveles de músculo ATP, o para tratar o prevenir daños en el tejido muscular asociado con hipoxia o isquemia. Otros i compuestos descritos en este documento pueden ser adecuados para uso en una composición farmacéutica y/o uno o más métodos descritos aquí.
En una primera modalidad, los compuestos de modulación de sirtuina de la invención están representados por la fórmula estructural (I): o una sal del mismo, en donde: I cada uno de Z1, Z2 y Z3, se selecciona independientemente de N y CR, en donde: no más de uno de Z1, Z2 y Z3 es N; y R se selecciona de hidrógeno, halo, -OH, - C=N, alquilo de CrC2 sustituido con fluoro, alquilo de -O-(C-i-C2) sustituido con fluoro, alquilo de -S-(Ci-rC2) sustituido con fluoro, alquilo de C1-C4, alquilo de -O-(CrC4), alquilo de -S-(Ci-C4) i y cicloalquilo de C3-C7; cada uno de W1 y W2 se selecciona independientemente de N, O o S, donde cuando uno de W1 y W2 es N entonces el otro de W1 y W2 se selecciona de O y S; ¡ X se selecciona de -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=0)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH|-S(=0)2-NR5-†, -NR5-S(=O)2-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH'-C(=0)NR5-†, -NR5-C(=O)NH-†, -NH-NR5-†, -NR5-NH-†, -O-NH-†, -NH^O-†, -NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-†, -NH-C(=NR5)-†, -C(=NR5)-NH-†, -C(=O)-NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR5R6-†, -CR^R6-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR5R6-†, -CR5R6-S(O)-NH†, -NH-S(O)2-CR5R6-†, -CR5R6-S(O)2-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR5R6-†, -CR5R6-0-C(=O)-NH-†, -NH-C(=0)-NR5-CR5R6-†, y -CR5R6-0-C(=0)-NR5-†. en donde † representa donde X se une a R1, y: cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de CrC , -CF3 y (alquilo Ci-C3)-CF3; R1 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo diferente de un ázabiciclo con puente, en donde R1 se sustituye opcionalménte con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C=N, alquilo i de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, alquilo de C1-C4 sustituido con fluoro, -O-R4, -S-R4, -(alquilo Ci-C4)-N(R )(R4), -N(R )(R4), -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH), -0-(alquilo Ci-C4)-N(R )(R4), -(alquilo Ci-C4)-O-(alquilo CrÓ -N^XR ), -C(0)-N(R )(R4), y -(alquilo Ci-C4)-C(0)-N(R )(R4), y cuando í R es fenilo, R1 también se sustituye opcionalménte con 3,4-metilenodioxi, 3,4-metilenodioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilenodioxi, o 3,4-etilenodioxi sustituido con fluoro, en donde ! cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, y alquilo de C1-C4, o dos R4 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros opcionalménte comprendiendo un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, S(=0), S(=Ó)2, y O, en donde cuando R4 es alquilo, el alquilo se sustituye opci nalmente con uno o más -OH, fluoro, -NH2, -NH(alquilo CrC4), -N(alquilo C C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2 y en cuando dos R4 se ? toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado se sustituye opcionalmente en un átomo de carbono con -OH, alquilo de -C1-C4, fluoro, -NH2, -NH(alquilo d-C4), -N(alquilo C1-C4)2,-NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2; y R2 se selecciona de un carbociclo de 4-7 miembros y un heterociclo unido al resto del compuesto a través de un átomo de anillo de carbono, en donde R2 se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C=N, C1-C3 alquilo, cicloalquilo i de C3-C7, alquilo de CrC2 sustituido con fluoro, -O-R4, -S-R4, -(alquilo Ci-C2)-N(R4)(R4), -N(R4)(R4), -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -0-(alquilo C C2)-N(R4)(R4), -(alquilo CrCs Halquilo d-C^-N^XR4), -C(O)-N(R4)(R4), -(alquilo CrC2)-C(O)-N(R4)(R4), -O-fenilo, fenilo, y un segundo heterociclo, y cuando R2 es fenilo, R también se sustituye opcionalmente con 3,4-metilenodioxi, I 3,4-|metilenodioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilenodioxi, o 3,4-etilenodioxi I sustituido con fluoro, en donde cualquier fenilo o segundo sustituyente heterociclo de R2 se sustituye opcionalmente con halo; -C=N; alquilo de C C3, alquilo de C-i-C2 sustituido con fluoro, alquilo de -O-(C-i-C2) sustituido con fluoro, -O-alquilo {C C3), -S-alquilo (C C3), alquilo de -S-(d-C2) sustituido con 'fluoro, -NH-alquilo (CrC3) y -N-alquilo (C C3)2; l con las condiciones de que: 1 cuando X es -NH-S(0)2-†, cada uno de Z , Z2 y Z3 son CR; y un W és O, entonces R1 no es fenilo sustituido opcionalmente; cuando X es -C(0)-NH-†, cada uno de Z Z2 y Z3 son CR; y un i W es O, entonces R1 no es piperidin-4-ilo sustituido opcionalmente; | cuando X es -NH-C(O)-†, Z1 y Z3 son CH, Z2 es C(CI), W1 es O, W2|es N, y R2 es fenilo entonces R1 no es fenilo; cuando X es -NH-C(0)-0-†, Z1 es C(CH3), Z2 y Z3 son CH, W1 es S, W2 es N, y R2 es fenilo entonces R1 no es fenilo; ' s cuando X es -C(0)-NH-†, Z1 y Z2 son CH, Z3 es C(OCH3), W1 es N, W2 es O y R1 es 3,5-dicloropiridin-4-ilo entonces R2 no es 2-metil-1 ,3- dioiolan-2-ilo; i cuando X es -NH-CH2-†, Z1 es N, Z2 es CH, Z3 es C(CN), W1 es S, \v2 es N, y R1 es 4-metoxifenilo entonces R2 no es fenilo; j cuando X es -NH-CH2-†, Z Z2 y Z3 son CH, W1 es N, W2 es O, y R2 es 3-clorofenilo entonces R1 no es piridin-2-ilo; I i cuando X es -NH-S(02)- Z1, Z2 y Z3 son CH, W1 es O, W2 es i N, y R2 es piridin-4-ilo entonces R1 no es 4-metil-5-acetamidotiazol-2-ilo; y i : cuando X es -C(0)-NH-†, Z1, Z2 y Z3 son CH, W1 es O, W2 es N, i y R2 es fenilo entonces R1 no es 2-hidroxifenilo.
En ciertas modalidades de un compuesto de fórmula estructural (I), ! X se selecciona adicionalmente de -NH-C(=0)-CR5R6-†, y -CR?R6-NH-C(=0)-0-†.
I j En ciertas modalidades de un compuesto de formula structural (I), R se selecciona adicionalmente de -(alquilo d-C2)-N(R4)(R4), I I ¡ -0-CH2CH(OH)CH2OH, -0-(alqu¡lo Ci-C3)-N(R4)(R4), y -N(R4)(R4).
En ciertas modalidades de un compuesto de formula structural (I), cuando R1 es fenilo, R1 se puede sustituir opcionalmente de manera adicional con 0-(heterociclo saturado), fluoro-sustituido-0-(heterociclo saturado), y alquilo de C-i-C4-sustituido 0-(heterociclo saturado) (por ejemplo, 0-( heterociclo saturado), donde el heterociclo se sustituye con alquilo de En ciertas modalidades de un compuesto de fórmula estructural (I), cuando R4 es alquilo, R4 se puede sustituir opcionalmente de manera adicional con -0-(alquilo C C4).
En ciertas modalidades de un compuesto de fórmula estructural (l)¡ cuando dos R4 se toma juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen i forman un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado se sustituye opcionalmente en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo de C1-C4, alquilo de C-|-C4 sustituido con fluoro, o -(CH2)2-0-CH3.
En ciertas modalidades de un compuesto de fórmula estructural (l),i R2 se sustituye opcionalmente con sustituyentes adicionales seleccionados de, alquilo de C4, -S(0)-R4, -S(0)2-R4, -(alquilo C3-C4)-N(R4)(R4), -0-(alquilo C3÷C4)-N(R4)(R4), y -(alquilo C3-C4)-C(0)-N(R4)(R4), y i En ciertas modalidades de un compuesto de fórmula estructural (l), R2 es fenilo, R2 se sustituye opcionalmente con el sustituyente adicional -0-(heterociclo saturado), en donde el sustituyente heterociclo saturado de R2 se sustituye opcionalmente con halo, -C=N; alquilo de Ci-C4, alquilo de C1-C2 I sustituido con fluoro, -0-(alquilo C C2 sustituido con fluoro), -0-(alquilo Cr C4), -S-(alquilo CrC4), -S-(alquilo de CrC2 sustituido con fluoro), -NH-(alquilo CÍ-C4) y -N-(alquilo C C4)2. i En ciertas modalidades de un compuesto de fórmula estructural (I) cualquier fenilo o segundo sustituyente heterociclo de R2 se sustituye opcionalmente con sustituyentes adicionales seleccionados de C4, -0-(alquilo C4), -S-(alquilo C4), -NH-(alquilo C ) y -N-(alquilo C4)2.
Referencia a "sustituyente(s) adicional(es)" significa además de los sustituyentes expuestos para el compuesto de fórmula I en la primera modalidad. 1 En ciertas modalidades, el compuesto de fórmula estructural (I) se: selecciona de: la estructural (I) se selecciona de: . En ciertas modalidades, R se selecciona de hidrógeno, alquilo -(Ci-C4)-N(R7)(R7), alquilo -(CrC4)-C(0)-N(R7)(R7), alquilo de -(C2-C4)-0-R7, y alquilo de -(C2-C4)-N(R7)- C(0)-R7 En ciertas modalidades, R es hidrógeno, En ciertas modalidades, Z1 y Z2 son ambos CR. En modalidades particulares, cada uno de Z1, Z2 y Z3 son CR. En ciertas de estas modalidades, R es H, de tal manera que en ciertas modalidades, cada uno de Z1 y Z2 son CfH, cada uno de Z1 y Z3 son CH, cada uno de Z2 y Z3 son CH, o todos de Z , Z2 y Z3 son CH.
En ciertas modalidades, W1 se selecciona de O y S y W2 es N.
Erí otras modalidades, W2 se selecciona de O o S y W1 es N. Ejemplos de dichas modalidades incluyen aquellos donde W1 es O y W2 es N, W1 es N y W2 es O, W es S y W2 es N, y W es N y W2 es S.
En ciertas modalidades R4 se selecciona de hidrógeno, halo, -C=N, alquilo de Ci-C4, y alquilo de C1-C2 sustituido con fluoro. En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades donde Z1 y Z2 son i ambos CR, R y R4 son ambos H.
En ciertas modalidades, X se selecciona de -NH-C(=0)-†, i -C(=0)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=0)-†, -S(=0)-NH-†, -S(=0)2-N H-†, -NH-S(=0)2-NR5-†, -NR5-S(=0)2-NH-†, -NH-C(=0)0-†, -OC(=0)NH-†, -NH-C(=0)NR5-†, -NR5-C(=0)NH-†, -NH-NR5-†, -NR5-NH-†, -O NH-†, -NH-O-†, -CR5R6-NH-†, -NH-C(=NR5)-†, -C(=NR5)-NH-†, -CR5R6-NH-C(0)-†, -NH-C(=S)-CR5R6-†, -CR5R6-C(=S)-NH-†, -NH-S(0)-CR5R6-†, -CR5R6-S(0)-NH†, -NH-S(0)2-CR5R6-†, -CR5R6-S(0)2-NH-†, -NH-C(=0)-0-CR5R6-†, -CR5R6-0-C(=0)-NH-†, -NH-C(=0)-NR5-CR5R6-†, -CR5R6-0-C(=0)-NR5-†, -NH-C(=0)-CR5R6-†, y -CR5R6-NH-C(=0)-0-†. En ciertas modalidades, X es -C(=0)-NH-†. En otras modalidades, X es -C(=0)-NH-CR5R6-†, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C4. En ciertas modalidades, R^ y R6 son ambos hidrógeno. En una modalidad ejemplar, X es -C(=0)-NH-†, Z\ Z2 y Z3 son todos CR, y R y R4 son ambos H.
En ciertas modalidades, R1 se selecciona de heterociclos compuestos por uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En modalidades particulares, R1 se selecciona de heterociclos compuestos por uno o dos nitrógenos. En modalidades particulares, R se selecciona de heterociclos que comprenden hasta tres heteroátomos seleccionados de S y N. En otros modalidades, R1 se selecciona de heterociclos integrados por hasta tres heteroátomos seleccionados de O y N. En otras modalidades todavía, R1 se selecciona de heterociclos integrados por hasta tres heteroátomos seleccionados de O y S. Alternativamente, en ciertas modalidades, R es un radical arilo.
\ Algunos ejemplos de R1 incluyen: i ?? En ciertas modalidades, R1 se selecciona de: En las modalidades anteriores, R1 se sustituye opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionadas independientemente de halo, alquilo de drC4, -(alquilo C^-NKR4)^4), -0-CH2CH(OH)CH2OH y -O-R4, particularmente halo y alquilo de (C-1-C4). En ciertas modalidades, R1 es triázolilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo de (Ci-C4). En ciertas modalidades, R es 2-triazolilo ¡ opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R1 es triazolilo op y uno o |m s sus uyenes seeccona os e ao, aqu o e C1-C4, -(alquilo C1 C4)-N(R4)(R4), -0-CH2CH(OH)CH2OH y -O-R4. En un aspecto, R1 se sustituye con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -CH3, En un aspecto más específico, R1 se selecciona de: -N En ciertas modalidades, R2 se selecciona de arilo y heteroarilo.
Ejemplos de R2 incluyen: a la 1 7 unión de R al resto del compuesto, y en donde R se sustituye además opcionalmente como se describe antes. En ciertas modalidades, R2 se selecciona de: a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C=N, alquilo de| C C4, alquilo de C C2 sustituido con fluoro, -OR8 en donde R8 es alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes fluoro. En ciertas modalidades, R2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -Cl, -Br, -F, -C=N, -CF3 y -OCF3.
En ciertas modalidades, R2 se selecciona de opcionalmente sustituido: En ciertas modalidades, R2 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo de C-1-C4, -(alquilo CrC4)-N(R )(R4), alquilo de C1-C2 sustituido con fluoro, -0-(alquilo C1-C2 sustituido con fluoro), -O-R4, -O- CH2CH(OH)CH2OH, -SO2-R4, -N(R4)(R4), y -0-(alquilo C C4)-N(R4)(R4). Én particular dichas modalidades, R2 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de -F, -Cl, -CH3, -CF2H, En ciertas modalidades, R2 se selecciona de: ?? En modalidades más particulares, R2 se selecciona de: i En ciertas modalidades, Z1, Z2 y Z3 cada uno se selecciona independientemente de CR, W1 se selecciona de O y S y W2 es N, X es -NH-C(=0)-†, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y R2 es fenilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Z , Z2 y Z3 cada uno se selecciona independientemente de CR, W1 se selecciona de O y S y W2 es N, X es -C(=0)-NH-†, R1 es fenilo opcionalmente sustituido y R2 es fenilo i I opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, compuestos de modulación de sirtuina de la invención se representan por la fórmula estructural (II) ; en donde W , W2, R2, Z1, Z2, y Z3 son como se definió previamente y: R se selecciona de hidrógeno, Br, F, I, -OH, -C=N, alquilo de Ci!-C2 sustituido con fluoro, -O-alquilo (C1-C2) sustituido con fluoro, -S-alquilo (C|i-C2) sustituido con fluoro, alquilo de Ci-C4, -O-alquilo (CrC4), -S-alquilo (cji-C4) y cicloalquilo de C3-C7; X se selecciona de -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -c[=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-NR5-†, -NR5-S(=O)2-NH-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR5-†, -NR5-C(=O)NH-†, -NH-NR5-†, -NR5-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -CR5R5-NH-†, -NH-C(=NR5)-†, -C(=NR5)-NH-†, -C(=O)-NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR5R6-†, -CR5R6-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR5R6-†, CR5R6-S(O)-NH†, -NH-S(O)2-CR5R6-†, CR5R6-S(O)2-NH†, -NH-C(=O)-O-CR5R6-†, -CR5R6-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR5-CR5R6-†, y -CR5R6-O-C(=O)-NR5-†; ; R1 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo diferente de un| azabiciclo no aromático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C=N, alquilo dé Ci-C4, cicloalquilo de C3-C7, alquilo de C C4 sustituido con fluoro, -O-R4, -S-R4, -(alquilo C C4)-N(R4)(R4), -N(R )(R4), -0-(alquilo Ci-C )-N(R4)(R4), -(alquilo C C4)-0-(alquilo C C4)-N(R4)(R4) , -C(0)-N(R4)(R4) , y -(alquilo CÍ-C4)-C(0)-N(R4)(R4), y cuando R1 es fenilo, R1 también se sustituye opcionalmente con 3,4-metilenodioxi, 3,4-metilenodioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilenodioxi, o 3,4-etilenodioxi sustituido con fluoro.
En ciertas modalidades de fórmula II, R1 se selecciona de un carbociclo y un heterociclo aromático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C.=N, alquilo de CrC4, cicloalquilo de C3-C7, alquilo de C1-C4 sustituido con flujoro, -O-R4, -S-R4, -(alquilo C C4)-N(R )(R4), -N(R4)(R4), -O-(alquilo Ci-C4)-N(R )(R4), -(alquilo Ci-C4)-O-(alquilo Ci-C4)-N(R4)(R4), -C(O)-N(R4)(R4), y -(alquilo Ci-C4)-C(O)-N(R4)(R4), y cuando R es fenilo, R1 también se sustituye opcionalmente con 3,4-metilenodioxi, 3,4-metilenodioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilenodioxi, o 3,4-etilenodioxi sustituido con fluoro.
En ciertas modalidades de fórmula II, el compuesto se selecciona de: X se selecciona de -NH-C(=O)-† y -C(=O)-NH-†; R1 se selecciona de Compuestos de la invención, incluyendo nuevos compuestos de la invención, también se pueden utilizar en los métodos descritos en este documento.
! Los compuestos y sus sales descritos aquí también incluyen sus hidratos correspondientes (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, I trihidrato, tetrahidrato) y solvatos. Solventes adecuados para la preparación de solvatos e hidratos se pueden seleccionar generalmente por una persona con experiencia en la técnica.
Los compuestos y sus sales pueden estar presentes en forma cristalina o amorfa (incluyendo co-cristalina y polimorfo).
Los compuestos de modulación de sirtuina de la invención ventajosamente modulan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina, particularmente la actividad de desacetilasa de la proteína de sirtuina.
Además de las propiedades o por separado, determinados compuestos de modulación de sirtuina de la invención no tienen sustancialmente una o más de las siguientes actividades: inhibición de P3I-quinasa, inhibición de aldorreductasa, inhibición de la tirosina quinasa, transactivación de tirosina quinasa EGFR, dilatación coronaria, o actividad espasmolítica, en concentraciones del compuesto que son eficaces para modular la actividad de desacetilación de una proteína de sirtuina (por ejémplo, como un SIRT1 y/o una proteína SIRT3). t | Carbocíclico incluye anillos monocíclicos de 5-7 miembros y i anillos bicíclicos de 8-12 miembros en donde los anillos monocíclicos o bicíclicos se seleccionan de saturado, insaturado y aromático. Un carbociclo se¡ sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -C=N, alquilo de C1 -C3, alquilo de C1-C2 sustituido con fluoro,-0-alquilo (CrC2) sustituido con fluoro, -O-alquilo (C1-C3), -S-alquilo (C1-C3) , -S-alquilo i (Ci-C2) sustituido con fluoro, hidroxilo, amino,-NH-alquilo (C C3) y - N-alquilo (CÍ-C3)2. Carbociclos ejemplares incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, adamantilo, fenilo y naftilo. í Heterocíclicos incluyen anillos monocíclicos de 4-7 miembros y anillos bicíclicos de 8-12 miembros que comprenden uno o más heteroátomos seleccionados de, por ejemplo, átomos de N, O y S. En ciertas modalidades, t 44 el grupo heterocíclico se selecciona de saturado, insaturado o aromático. Un heterociclo opcionalmente se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -C=N, alquilo de C-1 -C3, alquilo de C-1-C2 sustituido con fluoro, -O-alquilo (C1-C2) sustituido con fluoro, -O-alquilo (CrC3), -S-alquilo (C C3), -S-alquilo (C1-C2) sustituido con fluoro, hidroxilo, amino,-NH-alquilo (d-C3) y - N-alquilo (Ci-C3)2.
Anillos monocíclicos incluyen arilo o heteroarilo de 5-7 miembros, cicloalquilo de 3-7 miembros, y heterocicliclo no aromático de 5-7 miembros. Anillos monocíclicos se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, hidroxilo, amino, alquilamino inferior y dialquilamino inferior. Grupos monocíclicos ejemplares incluyen heterociclos sustituidos o no sustituidos tal como tiazolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, ditianilo, dioxanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, piranilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, piridinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tiofenilo, i ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloheptanilo, azetidinilo, oxetanilo, tiiranilo, oxiranilo, aziridinilo, y tiomorfolinilo.
I Grupos aromáticos (arilo) incluyen grupos aromáticos carbocíclicos como fenilo, naftilo y antracilo y grupos heteroarilo como i imidazolilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, piranilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo y tetrazolilo.
Grupos aromáticos también incluyen sistemas de anillo i I aromático policíclico fusionado en donde un anillo aromático carbocíclico o anillo heteroarilo está fusionado a uno o más anillos heteroarilo. Ejemplos inpluyen benzotienilo, benzofurilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzoxazol, bencimidazol, quinolinilo, isoquinolinilo e isoindolilo. i Azabiciclo se refiere a una molécula bicíclica que contiene un nitrógeno. Los dos anillos del biciclo se pueden fusionar, en dos átomos mutuamente unidos, por ejemplo, indol, a través de una secuencia de átomos, por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptano o en un solo átomo, por ejemplo, espirociclo.
Azabiciclo con puente se refiere a una molécula bicíclica que contiene un átomo de nitrógeno y dos anillos fusionados en donde la fusión se i produce a través de una secuencia de átomos, es decir, átomos de cabeza de j puente. Compuestos biciclo con puente incluyen al menos un puente de uno o I más átomos que conectan dos átomos de cabeza de puente.
¡ Fluoro-sustituido incluye desde un sustituyente fluoro hasta una I per-fluoro-sustitución. Alquilo de C1-C2 sustituido con fluoro ejemplares incluye i -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH3, -CF2CHF2. Alquilo de C1-C2 sustituido con perfluoro, por ejemplo, incluye -CF3, y -CF2CF3.
En ciertas modalidades, sustituyentes adecuados en radicales sustituidos o no sustituidos son los que sustancialmente no interfieren con la capacidad de los compuestos descritos para tener una o más de las propiedades descritas aquí. Un sustituyente sustancialmente interfiere con las propiedades de un compuesto cuando la magnitud de la propiedad se reduce erji más de 50% en un compuesto con el sustituyente en comparación con un compuesto sin el sustituyente.
Combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son sólo aquellas que resultan en la formación de compuestos estables. Como se utiliza en el presente documento, el término "estable" se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período suficiente de tiempo para ser útil para los fines detallados en este documento.
! Los compuestos descritos aquí también incluyen vanantes parcialmente y totalmente deuteradas. En ciertas modalidades, están presentes uno o más átomos de deuterio para estudios cinéticos. Una persona cóp ¡experiencia en la técnica puede seleccionar los sitios en los que tales átomos de deuterio están presentes.
También se incluyen en la invención presente sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de modulación de sirtuina descritos aquí. Los compuestos de la invención presente que poseen un grupo suficientemente ácido, suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, pueden reaccionar con cualquiera de una serie de: bases inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal.
Como alternativa, compuestos que se cargan inherentemente, tales como I aquellos con un nitrógeno cuaternario, pueden formar una sal con un cohtraión apropiado (por ejemplo, un haluro como bromuro, cloruro o fluoruro, especialmente bromuro).
I I Ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y lo similar, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Ejemplos de tales sales incluyen el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, mpnohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1 ,4-dioato, hexina-1 ,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fei ilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno- i 2-sulfonato, mandelato y lo similar.
Sales de adición de base son las derivadas de bases inorgánicas, como amonio o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, I carbonatos, bicarbonatos y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio y similares.
Según otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para producir los compuestos moduladores de sirtuina definidos anteriormente. Los compuestos se pueden sintetizar utilizando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos son convenientemente sintetizados a partir de materias primas disponibles fácilmente.
Las transformaciones de la química sintética y metodologías útiles para sintetizar los compuestos de modulación de sirtuina descritos son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los que se describen en R.
Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene y P. G. i I M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. Ed. (1991 ); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); y L.
Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995).
¡ En una modalidad ejemplar, un compuesto de modulación de sirtuina puede atravesar la membrana citoplásmica de una célula. Por ejemplo, un compuesto puede tener una permeabilidad celular de por lo menos aproximadamente 20%, 50%, 75%, 80%, 90% o 95%.
| Compuestos de modulación de sirtuina descritos aquí también pujeden tener una o más de las siguientes características: el compuesto puede i ser esencialmente no tóxico a una célula o sujeto; el compuesto de modulación de sirtuina puede ser una molécula orgánica o una pequeña molécula de 2000 amu o menos 1000 amu o menos; un compuesto puede I tener una vida media en condiciones atmosféricas normales de al menos aproximadamente 30 días, 60 días, 120 días, seis meses o un año; el compuesto puede tener una vida media en solución de al menos aproximadamente 30 días, 60 días, 120 días, seis meses o un año; un compuesto de modulación de sirtuina puede ser más estable en solución que el resveratrol por al menos un factor de alrededor del 50%, 2 veces, 5 veces, 10 veces, 30 veces, 50 veces o 100 veces; un compuesto de modulación de sirtuina puede promover la desacetilación del factor de reparación de ADN Ku70; un compuesto de modulación de sirtuina puede promover la desacetilación de RelA/p65; un compuesto puede aumentar las tasas de rotación general y mejorar la sensibilidad de las células a apoptosis inducida i por TNF.
En ciertas modalidades, un compuesto de modulación de sirtuina no tiene ninguna considerable capacidad de inhibir una clase I de histona desacetilasa (HDACs), una clase II HDAC o HDACs I y II, en concentraciones (por ejemplo, in vivo) eficaces para modular la actividad de desacetilasa de la sirjtuina. Por ejemplo, en modalidades preferidas el compuesto de modulación de sirtuina es un compuesto de activación de sirtuina y se elige por tener una EG50 para activar la actividad de sirtuina deacetilasa que es al menos 5 veces menor que la EC50 para la inhibición de una HDAC I y/o HDAC II, y aún más preferentemente por lo menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menos. Métodos de ensayo de actividad de HDAC I y/o de HDAC II se conoce bien en la técnica y kits para realizar estas determinaciones se pueden adquirir comercialmente. Véase por ejemplo, Bio Vision, Inc. (Mountain View, CÁ; world wide web en biovision.com) y Thomas Scientific (Swedesboro, NJ; world wide web en tomassci.com). i En ciertas modalidades, un compuesto de modulación de sirtuina Í no tiene alguna capacidad sustancial para modular homólogos sirtuina. En una modalidad, un activador de una proteína humana sirtuina no puede tener cualquier capacidad sustancial para activar una proteína de sirtuina de eúcariotas inferiores, especialmente levadura o patógenos humanos, en concentraciones (por ejemplo, in vivo) eficaces para activar la actividad de desacetilasa de sirtuina humana. Por ejemplo, puede elegirse un compuesto de activación de sirtuina para tener una EC50 para activar una sirtuina humana, tales como SIRT1 y/o SIRT3, actividad de desacetilasa que es al i menos 5 veces menor que la EC50 para activar un sirtuina de levadura, tales como Sir2 (como Candida S. cerevisiae, etc.) y aún más preferentemente al menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menos. En otra modalidad, ? un inhibidor de una proteína de sirtuina de eúcariotas inferiores, especialmente levadura o patógenos humanos, carece de cualquier capacidad sustancial de inhibir una proteína de sirtuina de los seres humanos en concentraciones (por ejemplo, in vivo) eficaces para inhibir la actividad de desacetilasa de una proteína de sirtuina de un eucariota inferior. Por ejemplo, un¡ compuesto de modulación de sirtuina puede elegirse por tener una IC50 para inhibir una sirtuina humana, tales como SIRT1 y/o SIRT3, la actividad de desacetilasa que es al menos 5 veces menor que la IC50 para inhibir un sirtuina de levadura, como Sir2 (como Candida, S. cerevisiae, etc.) y aún más preferentemente por lo menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces i menor.
En ciertas modalidades, un compuesto de modulación de sirtuina puede tener la capacidad de modular uno o varios homólogos de proteína de sirtuina, como, por ejemplo, uno o más de SIRT1 , SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7 de humano. En una modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina tiene la capacidad para modular una proteína de SIRT1 y una proteína SIRT3.
! En otras modalidades, un modulador de SIRT1 no tiene alguna capacidad sustancial para modular otros homólogos de proteína de sirtuina, tales como, por ejemplo, una o más de las SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, i SIRT6 o SIRT7 de humano, en concentraciones (por ejemplo, in vivo) eficaces paVa modular la actividad de desacetilasa de SIRT1 humana. Por ejemplo, ¡ puede elegirse un compuesto de modulación de sirtuina por tener una ED50 í para modular la actividad desacetilasa de SIRT1 de humano que es al menos 5 veces menos que ED50 de modulación de una o más de SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7 de humano y aún más preferentemente al j doblar 0 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menor. En una modalidad, unj modulador de SIRT1 no tiene ninguna capacidad sustancial para modular una proteína de SIRT3.
En otras modalidades, un modulador de SIRT3 no tiene ninguna capacidad sustancial para modular otros homólogos de proteína de sirtuina, tales como, por ejemplo, una o más de SIRT1 , SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o Sllj?T7 humana, en las concentraciones (por ejemplo, in vivo) eficaces para I modular la actividad de desacetilasa de SIRT3 humana. Por ejemplo, puede elegirse un compuesto de modulación de sirtuina por tener una ED50 para mpdular la actividad de desacetilasa de SIRT3 de humano que es al menos 5 i veces menor que la ED50 para modular una o más de SIRT1 , SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7 de humano y aún más preferentemente al menos 10 veces, 100 veces o incluso 1000 veces menor. En una modalidad, un modulador de SIRT3 no tiene ninguna capacidad sustancial para modular una prpteína de SIRT1.
! En ciertas modalidades, un compuesto de modulación de sirtuina puede tener una afinidad de enlace para una proteína de sirtuina de alrededor de 10"9M, 10"10M, 10"11M, 10"12M o menos. Un compuesto de modulación de siijtuina puede reducir (activador) o aumentar (inhibidor) la Km aparente de uria proteína de sirtuina para su sustrato o NAD+ (u otro co-factor) por un factor de al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 o 100. En ciertas modalidades, valores Km se determinan mediante el ensayo de i I espectrometría de masas que se describe en este documento. Compuestos de' activación preferidos reducen la Km de una sirtuina para su sustrato o co- factor a un grado mayor al causado por resveratrol en una concentración similar o reducen la Km de un sirtuina para su sustrato o co-factor similar al causado por el resveratrol en una concentración inferior. Un compuesto de modulación de sirtuina puede aumentar la Vmax de una proteína de sirtuina por un factor de al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 o 100. i Un compuesto de modulación de sirtuina puede tener una ED50 para modulación de la actividad de desacetilasa de una proteína de SIRT1 y/o SIRT3 de menos de aproximadamente 1 nM, menos de 10 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de 1 aproximadamente 1 µ?, menos de aproximadamente 10 µ?, menos de aproximadamente 100 µ?, o de aproximadamente1-10 nM, de aproximadamente 10-100 nM, de aproximadamente 0.1-1 µ?, de aproximadamente 1-10 µ? o de aproximadamente 10-100 µ?. Un compuesto de modulación de sirtulina puede modular la actividad de desacetilasa de una proteína SIRT1 y/o SIRT3 por un factor de al menos aproximadamente 5, 10, 20, 30, 50 o 100, medido en un ensayo celular o en un ensayo basado en células. Un compuesto de activación de sirtuina puede causar al menos aproximadamente 10%, 30%, 50%, 80%, 2 veces, 5 veces, 10 veces, 50 veces o 100 veces mayor inducción de! la actividad de desacetilasa de una proteína de sirtuina respecto a la misma concentración de resveratrol. Un compuesto de modulación de sirtuina puede tener una ED50 para modular SIRT5 que es por lo menos aproximadamente 10 veces, 20 veces, 30 veces, 50 veces mayor que aquella para la modulación de SIRT1 o SIRT3. 3. Usos ejemplares i En ciertos aspectos, la invención proporciona métodos para modular el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina y métodos de utilización de los mismos.
En ciertas modalidades, la invención proporciona métodos para utilizar compuestos de modulación de sirtuina donde los compuestos de i modulación de sirtuina activan una proteína de sirtuina, por ejemplo, aumentar el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina. Los compuestos de modulación de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína de sir¡tuina pueden ser útiles para una variedad de aplicaciones terapéuticas incluyendo, por ejemplo, aumento de la esperanza de vida de una célula y tratar y/o prevenir una amplia variedad de enfermedades y trastornos incluyendo, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con I envejecimiento o estrés, diabetes, obesidad, enfermedades i neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, trastornos de i coagulación de sangre, inflamación, cáncer y/o enrojecimiento, etc. Los métodos incluyen la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de modulación de sirtuina, por ejemplo, un compuesto de activación de sirtuina.
Mientras que los solicitantes no desean unirse por una teoría, se i cree que los activadores de la presente invención pueden interactuar con un sirtuina en el mismo lugar dentro de la proteína de sirtuina (por ejemplo, sitio activo o sitio que afecta la Km o Vmax del sitio activo). Se cree que esta es la razón por la cual ciertas clases de activadores de sirtuina e inhibidores pueden tener gran similitud estructural sustancial. i En ciertas modalidades, los compuestos de modulación de sirtuina descritos aquí pueden tomarse solos o en combinación con otros compuestos. En una modalidad, una mezcla de dos o más compuestos de modulación de sirtuina se puede administrar a un sujeto que lo necesita. En I i uriia modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina que aumenta el nivel y/p actividad de una proteína de sirtuina puede administrarse con uno o más dé los siguientes compuestos: resveratrol, buteina, fisetina, piceatannol, o qúercetina. En una modalidad ejemplar, un compuesto de modulación de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede administrar en combinación con ácido nicotínico. En otra modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina que disminuye el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina puede administrarse con uno o más de los siguientes compuestos: nicotinamida (NAM), suramina; NF023 (un antagonista de próteína G); NF279 (un antagonista del receptor purinérgico); Trolox (ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico); (-)-epigalocatequina (hidroxi en sitios 3,5,7,3'4',5'); (-)-epigalocatequina galato (sitios hidroxi d^^'^',d' y gálato éster en 3); cloruro de cianidina (3,5,7,3'4'-cloruro de pentahidroxiflavilio); cloruro de delfinidina (3,5,7,3',4',5'-hexahidroxiflavilio cloruro); miricetina (cannabiscetina; 3,5,7,3',4',5'-hexahidroxiflavona); 3,7,3',4',5'-pentahidroxiflavona; gosipetina (3,5,7,8,3',4'-hexahidroxiflavona), siritinol; y esplitomicina. En otra modalidad, uno o más compuestos de modulación de sirtuina se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento o prevención de diversas enfermedades, incluyendo, por ejemplo, cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad cardiovascular, coagulación de sangre, inflamación, enrojecimiento, obesidad, envejecimiento, estrés, etc. En varias modalidades, terapias combinadas con un compuesto de modulación de sirtuina pueden i referirse a (1 ) composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más I compuestos de modulación de sirtuina en combinación con uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos descritos aquí); y (2) la co-administración de uno o más compuestos de modulación de sirtuina con uno o más agentes terapéuticos en donde el compuesto de modulación de sirtuina y agente terapéutico no se han formulado en las mismas composiciones (pero puede estar presente en el mismo kit o paquete, como un paquete de ampolla u otro paquete multi-cámara; contenedores ? sellados separadamente, conectados (por ejemplo, bolsas de papel de aliLiminio) que se pueden separar por el usuario; o un kit donde el o los co!mpuestos de modulación de sirtuina y otros agentes terapéuticos están en recipientes separados). Cuando se utilizan formulaciones separadas, el compuesto de modulación de sirtuina puede administrarse en la misma, intermitente, escalonada, antes que, después que, o combinaciones de los mismos, con la administración de otro agente terapéutico.
En ciertas modalidades, métodos para reducir, prevenir o tratar enfermedades o trastornos con un compuesto de modulación de sirtuina pueden comprender también aumentar el nivel de proteína de un sirtuina, tales como la SIRT1 humana, SIRT2 y/o SIRT3 o sus homólogos. Aumento de los niyeles de proteína puede lograrse mediante la introducción en una celda de una o más copias de un ácido nucleico que codifica una sirtuina. Por ejemplo, i puede aumentar el nivel de sirtuina en células de mamífero introduciendo en las células de mamífero un ácido nucleico que codifica la sirtuina, por ejemplo, I I aumentando el nivel de SIRT1 mediante la introducción de un ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos establecida en No. de acceso a GenBank NP_036370 y/o aumentando el nivel de SIRT3 mediante la introducción de un ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos establecida en No. de acceso a GenBank AAH01042.
Un ácido nucleico que se introduce en una célula para aumentar el ¡ nivel de proteína de una sirtuina puede codificar una proteína que es al ménos aproximadamente 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% idéntica a la secuencia de una sirtuina, por ejemplo, proteína SIRT1 y/o SIRT3. Por ejemplo, el ácido nucleico que codifica la proteína puede ser por lo menos 80j%, 85%, 90%, 95%, 98% o 99% igual a un ácido nucleico que codifica una SIRT1 (por ejemplo, No. de acceso a GenBank NM_012238) y/o proteína SIRT3 (por ejemplo, No. de acceso a GenBank BC001042). El ácido nucleico también puede ser un ácido nucleico que hibridiza, preferiblemente bajo condiciones estrictas de hibridación, un ácido nucleico que codifica una í sirtuina tipo silvestre, por ejemplo, proteína SIRT1 y/o SIRT3. Condiciones de hibridación estrictas pueden incluir hibridación y un lavado en 0.2 x SSC a 65°C. Cuando se utiliza un ácido nucleico que codifica una proteína que es diferente de una proteína de sirtuina tipo salvaje, como una proteína que es un fragmento de un sirtuina tipo salvaje, la proteína preferentemente es biológicamente activa, por ejemplo, es capaz de desacetilación. Sólo es necesario expresar en una célula una porción de la sirtuina que es biológicamente activa. Por ejemplo, una proteína que difiere de SIRT1 tipo salvaje que tiene No. de acceso a GenBank NP_036370, preferiblemente contiene la estructura de núcleo de la misma. La estructura de núcleo a veces se1 refiere a los aminoácidos 62-293 de No. de acceso a GenBank NP_036370, que se codifica por nucleótidos 237 a 932 de No. de acceso a GenBank NM_012238, que abarca el enlace a NAD así como los dominios de i enlace de sustrato. El dominio de núcleo de SIRT1 puede referirse a aproximadamente aminoácidos 261 a 447 de No. de acceso a GenBank NP_036370, que se codifican por nucleótidos 834 a 1394 de No. de acceso a GenBank NM_012238; para aproximadamente aminoácidos 242 a 493 de No. de' acceso a GenBank NP_036370, que están codificados por nucleótidos 777 a |1532 de No. de acceso a GenBank NM_012238; o aproximadamente aminoácidos 254 a 495 de No. de acceso a GenBank NP_036370, que están I codificados por nucleótidos 813 a 1538 de No. de acceso a GenBank N _012238. Si una proteína conserva una función biológica, por ejemplo, capacidades de desacetilación, puede determinarse de acuerdo con los i métodos conocidos en la técnica.
! En ciertas modalidades, métodos para reducir, prevenir o tratar enfermedades o trastornos con un compuesto de modulación de sirtuina pueden comprender también reducir el nivel de proteína de un sirtuina, tales como SIRT1 , SIRT2 y/o SIRT3 de humano, o sus homólogos. Disminución de un - nivel de proteína de sirtuina puede lograrse con métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ARNsí, un ácido nucleico anti-sentido o una ribozima diri'gida a la sirtuina puede expresarse en la célula. También puede utilizarse I un mutante dominante de sirtuina negativo, por ejemplo, un muíante que no es capaz de desacetilarse. Por ejemplo, mutante H363Y de SIRT1 , descrito, por ejemplo, en Luo et al (2001) cell 107:137 se puede utilizar. Como alternativa, sé pueden utilizar agentes que inhiben la transcripción.
Métodos de modulación de los niveles de proteína de sirtuina también incluyen métodos de modulación de la transcripción de genes que codifican las sirtuinas, métodos para estabilizar/desestabilizar el ARNm correspondiente y otros métodos conocidos en la técnica.
Envejecimiento/estrés En una modalidad, la invención proporciona un método para I extender la vida útil de una célula, ampliar la capacidad proliferativa de una l célula, disminuir el envejecimiento de una célula, promover la supervivencia de! una célula, retrasando la senescencia celular en una célula, imitar los efectos de la restricción calórica, aumentar la resistencia de una célula al i estrés, o prevenir la apoptosis de una célula, poner en contacto la célula con unj compuesto de modulación de sirtuina de la invención que aumenta el nivel y/o actividad de una proteina de sirtuina. En una modalidad ejemplar, los métodos comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de activación de sirtuina.
Los métodos descritos en este documento puede utilizarse para aumentar la cantidad de tiempo que las células, particularmente células primarias (es decir, células obtenidas de un organismo, por ejemplo, un ser humano), pueden mantenerse vivos en un cultivo celular. Las células madre embrionarias (ES) y células pluripotentes y células diferenciadas de ahí, también pueden tratarse con un compuesto de modulación de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina para mantener las células, o descendientes, en cultivo durante períodos más largos de tiempo.
Estas células también pueden ser utilizadas para trasplantes en un sujeto, por ejemplo, después de modificación ex vivo. i En una modalidad, células que pretenden conservarse durante largos períodos de tiempo pueden tratarse con un compuesto de modulación de sirtuina que aumenta el nivel y/o la actividad de una proteína de sirtuina.
Las células pueden estar en suspensión (por ejemplo, células de la sangre, sujero, medio de crecimiento biológico, etc.) o en tejidos u órganos. Por ejemplo, sangre procedente de una persona a efectos de transfusión puede tratarse con un compuesto de modulación de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina para preservar las células de sangre durante períodos más largos de tiempo. Además, sangre que se utiliza para finés forenses puede también conservarse con un compuesto de modulación de sirtuina que aumenta el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina.
Otras células que pueden tratarse para extender su vida útil o protegerse contra apoptosis incluyen células para el consumo, por ejemplo, las células de los, mamíferos no humanos (como la carne) o células vegetales (tales como vegetales). i Compuestos de modulación de sirtuina que aumentan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtulina también pueden aplicarse durante el desarrollo y fases de crecimiento en los mamíferos, plantas, insectos o microorganismos, para, por ejemplo, modificar, retardar o acelerar el proceso dé desarrollo y/o crecimiento.
| En otra modalidad, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar células útiles para trasplante o terapia celular, que incluyen por ejemplo, injertos de tejido sólido, trasplantes de órganos, suspensiones celulares, células madre, células de médula ósea, etc. Las células o tejido pueden ser autoinjertos, un aloinjerto, un sininjerto, o un xenoinjerto. Las cé¡lulas o tejidos se pueden tratar con el compuesto de modulación de sirtuina antes de la administración/implante, concurrentemente con administración/implante, y/o post administración/implante en un sujeto. Las células o tejidos se pueden tratar antes de la remoción de las células del individuo donador, ex vivo después de la remoción de las células o tejido del individuo donador, o post implantación en el recipiente. Por ejemplo, el do!nador o individuo recipiente se puede tratar sistémicamente con un compuesto de modulación de sirtuina o puede tener un subconjunto de células/tejido tratados localmente con un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina. En ciertas modalidades, las células o tejidos (o individuos donador/recipiente) se pueden tratar adicionalmente con otro agente terapéutico útil para prolongar la supervivencia de injerto, tal como, por ejemplo, un agente inmunosupresor, una quitocina, un factor angiogénico, etc.
En aún otras modalidades, las células se pueden tratar con un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina ¡n vivo, por ejemplo, incrementar su periodo de vida o prevenir apóptosis. Por ejemplo, la piel se puede proteger de envejecimiento (por ejemplo, desarrollando arrugas, pérdida de elasticidad, etc.) al tratar la piel o células epiteliales con un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina. En una modalidad ejemplar, la piel hace contacto con una composición farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina. Aflicciones de la piel ejemplares o condiciones de la piel que se pueden tratar de acuerdo con los métodos descritos aquí incluyen trastornos o enfermedades asociadas con o causadas por inflamación, daño solar o envejecimiento natural. Por ejemplo, las composiciones encuentran utilidad en la prevención o tratamiento de i dermatitis de contacto (que incluyen dermatitis de contacto irritante y I dermatitis de contacto alérgico), dermatitis atópica (también conocida como eczema alérgico), queratosis actínica, trastornos de queratinizacíón (que incluyen eczema), enfermedades de epidermolisis bullosa (que incluye pénfígo), dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, eritemas (que incluyen eritema multiforme y eritema nodoso), daño causado por el sol u otras fuentes de luz, lupus eritematoso discoide, dermatomiosítis, soriasis, cáncer de la piel ¡ y ¡ efectos de envejecimiento natural. En otra modalidad, compuestos de i modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para el tratamiento de heridas y/o quemaduras para promover curación, que incluyen, por ejemplo, quemaduras de primero, segundo y tercer grado y/o quemaduras térmicas, químicas o eléctricas. Las formulaciones se pueden administrar tópicamente, a la piel o tejido mucosal.
¡ Formulaciones tópicas que comprenden uno o más compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una próteína de sirtuina también se pueden usar como composiciones preventivas, por ejemplo quimiopreventivas. Cuando se usan en un método quimiopreventivo, la piel susceptible se trata antes de cualquier condición visible en un individuo particular.
| Compuestos de modulación de sirtuina se pueden suministrar localmente o sistémicamente a un sujeto. En una modalidad, un compuesto de i modulación de sirtuina se suministra localmente a un tejido u órgano de un I sujeto mediante inyección, formulación tópica, etc.
! En otra modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede usar i para tratar o prevenir una enfermedad o condición inducida o exacerbada por envejecimiento celular en un sujeto; métodos para disminuir la velocidad de I envejecimiento de un sujeto, por ejemplo, después del comienzo del i envejecimiento; métodos para extender el periodo de vida de un sujeto; métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición relacionada con el i ¡ periodo de vida; métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición relacionada con la capacidad proliferativa de células; y métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición que resulta de daño o muerte celular. En ciertas modalidades, el método no actúa al disminuir la velocidad de ocurrencia de enfermedades que acortan el periodo de vida de un sujeto. En ciertas modalidades, un método no actúa al reducir la letalidad causada por una enfermedad, tal como cáncer.
En aún otra modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina i que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede administrar a un sujeto a fin de incrementar generalmente el periodo de vida de( sus células y protege sus células contra tensión y/o contra apóptosis. Se I cree que el tratamiento de un sujeto con un compuesto descrito aquí es similar i a someter al sujeto a hormesís, es decir, tensión ligera que es benéfica para organismos y puede extender su periodo de vida.
¡ Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel i y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden administrar a un sujeto j para prevenir el envejecimiento y consecuencias o enfermedades relacionadas con envejecimiento, tal como apoplejía, enfermedad cardiaca, deficiencia cardiaca, artritis, presión sanguínea alta, y enfermedad de Alzheimer. Otras condiciones que se pueden tratar incluyen trastornos oculares, por ejemplo asociadas con el envejecimiento del ojo, tal como I cataratas, glaucoma, y degeneración macular. Compuestos de modulación de i sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina ¡ I I I también se pueden administrar a sujetos para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades crónicas, asociadas con muerte celular, a fin de proteger las células de la muerte celular. Enfermedades ejemplares incluyen aquellas asociadas con muerte celular neural, disfunción neuronal, o muerte o disfunción celular muscular, tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad dé Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, y distrofia muscular; SIDA; hepatitis fulminante, enfermedades relacionadas a la degeneración del cerebro, tal como enfermedad Creutzfeld-Jakob, retinitis pigmentosa y degerenación cerebelar; mielodisplasia tal como anemia aplástica; enfermedades isquémicas tal como infarto al miocardio y apoplejía; enfermedades hepáticas tal como hepatitis alcohólica, hepatitis B y hepatitis C; enfermedades de articulaciones tales como osteoartritis; aterosclerosis; alopecia; daño a la piel debido a luz UV; liquen esclerosos; atrofia de la piel; cataratas; y rechazo de injerto. Muerte celular también es causada por cirugía, terapia de fármaco, exposición química o exposición a radiación.
, Compuestos de modulación que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína sirtuina también se pueden administrar a un sujeto que padece de una enfermedad aguda, por ejemplo, daño a un órgano o tejido, por ejemplo, un sujeto que padece de apoplejía o infarto al miocardio o un; sujeto que padece de lesión en la medula espinal. Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina también se pueden usar para reparar un hígado de alcohólico.
I ! Enfermedad cardiovascular En otra modalidad, la invención provee un método para tratar y/o prevenir una enfermedad cardiovascular mediante la administración a un sujeto en su necesidad de un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina.
¦ Enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir usando compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina incluyen cardiomiopatía o miocarditis, tal como cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía metabólica, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía inducida por fármaco, cardiomiopatía isquémica, y cariomiopatia hipertensiva. También trastornos tratables o prevenibles que usan compuestos y métodos descritos aquí son trastornos ateromatosos de vasos sanguíneos principales (enfermedad macrovascular) tal como la aorta, las arterias coronarias, las arterías carótidas, las arterias cerebrovasculares, I las arterias renales las arterias iliacas, las arterias femorales, y las arterias popliteales. Otras enfermedades vasculares que se pueden tratar o prevenir I incluyen aquellas relacionadas con agregación de plaquetas, los arteriales retínales, los arteriales glomerulares, vasa vasorum, arteriales cardíacos, y lechos capilares asociados con el ojo, el riñon, el corazón, y el sistema ner ioso central y periférico. Los compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina también se pueden usar para incrementar los niveles de HDL en plasma de un individuo.
Aún otros trastornos que se pueden tratar con compuestos de i modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína dé sirtuina incluyen restenosis, por ejemplo siguiendo la intervención coronaria, y trastornos que relacionan un nivel anormal de colesterol de alta densidad y baja densidad. i En una modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede administrar como parte de una combinación terapéutica con otro agente I cardiovascular. En una modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede administrar como parte de una combinación terapéutica con un agente anti- ar itmia. En otra modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden administrar como parte de una combinación terapéutica con otro agente cardiovascular. i i I Muerte celular/cáncer Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteina de sirtuina se pueden administrar a sujetos que recientemente han recibido o son probables a recibir una dosis de radiación o toxina. En una modalidad, la dosis de radiación o toxina se recibe como parte dei un procedimiento médico o relacionado con trabajo, por ejemplo, administrada como una medida profiláctica. En otra modalidad, la radiación o exposición a toxina se recibe no intencionalmente. En dicho caso, el i compuesto es preferiblemente administrado tan pronto como sea posible después de la exposición para inhibir apóptosis y el desarrollo consecutivo del síndrome de radiación aguda.
Compuestos de modulación de sirtuina también se pueden usar para tratar y/o prevenir cáncer. En ciertas modalidades, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína dé sirtuina se pueden usar para tratar y/o prevenir cáncer. La restricción de calorías se ha relacionado con una reducción en la incidencia de trastornos relacionados con la edad que incluyen cáncer. En consecuencia, un incremento en el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina puede ser útil pa'ra tratar y/o prevenir la incidencia de trastornos relacionados con la edad, tal: como, por ejemplo, cáncer. Canceres ejemplares que se pueden tratar usando un compuesto de modulación de sirtuina son aquellos del cerebro y riñon; canceres dependientes de hormonas que incluyen canceres de mama, próstata, testicular, y ovárico; linfomas y leucemias. En canceres asociados con tumores sólidos, un compuesto de modulación se puede administrar I directamente en el tumor. Cáncer de células sanguíneas, por ejemplo leucemia, se puede tratar al administrar un compuesto de modulación en la corriente sanguínea o en la médula ósea. Crecimiento celular benigno, por ejemplo, verrugas, también se pueden tratar. Otras enfermedades que se puéden tratar incluyen enfermedades autoinmunes, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, y artritis, en que las células autoinmunes se deben remover. Infecciones virales tal como herpes, VIH, I I ¡ adenovirus, y trastornos maligno y benigno asociados con HTLV-1 también se pueden tratar mediante la administración de compuesto de modulación de sirtuina. De manera alternativa las células se pueden obtener de un sujeto, tratado ex vivo para remover ciertas células no deseables, por ejemplo células de cáncer, y se administran nuevamente al mismo o diferente sujeto.
Agentes quimioterapéuticos se pueden co-administrar con compuesto de modulación descritos aquí como que tienen actividad anticancerígeno, por ejemplo, compuestos que inducen apóptosis, compuestos que reducen periodo de vida o compuestos que presentan las células sensibles al estrés. Agentes quimioterapéuticos también se pueden usar por si mismos con un compuesto de modulación de sirtuina descrito aquí como que induce muerte celular o reduce el periodo de vida o incrementa la sensibilidad al estrés y/o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Además, los quimioterapéuticos convencionales, los cojripuestos de modulación de sirtuina descritos aquí también se pueden usar con ARN antisentido, ARNi u otros polinucleótidos para inhibir la expresión de los componentes celulares que contribuyen a proliferación celular no deseada.
! Terapias de combinación que comprenden compuestos de modulación de sirtuina y un agente quimioterapéutico convencional pueden ser ventajosas sobre técnicas de combinación conocidas en la técnica debido a que la combinación permite que el agente quimioterapéutico convencional ejerza un efecto mayor en dosificación inferior. En una modalidad preferida, la dosis efectiva (ED50) para un agente quimioterapéutico, o combinación de i I ¡ agentes quimioterapéuticos convencionales, cuando se usan en combinación con un compuesto de modulación de sirtuina es al menos 2 veces menor que ED5o para el agente quimioterapéutico solo, y aun más preferiblemente en 5 veces, 10 veces o aún 25 veces menos. Inversamente, el índice terapéutico (IT) para dicho agente quimioterapéutico o combinación de dicho agente quimioterapéutico cuando se usa en combinación con un compuesto de modulación de sirtuina descrito aquí pueden ser al menos 2 veces mayor que el j TI para el régimen quimioterapéutico convencional solo, y aún más preferiblemente en 5 veces, 10 veces o aún 25 veces mayor. i j Enfermedades/trastornos neuronales En ciertos aspectos, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar pacientes que padecen de enfermedades neurodegenerativas, y lesión traumática o mecánica para el sistema nervioso central (CNS), médula espinal o sistema nervioso periférico (PNS). La enfermedad neurodegenerativa usualmente involucra reducciones en la masa y volumen del cerebro humano, que puede ser debido a la atrofia y/o muerte de células cerebrales, que son más profundas que aquellas en una persona saludable qué son atribuibles a envejecimiento. Enfermedades neurodegenerativas pueden involucrar gradualmente, después de un largo periodo de función cerebral normal, debido a la degeneración progresiva (por ejemplo, disfunción i y muerte celular de nervio) de regiones cerebrales específicas. De manera i alternativa, enfermedades neurodenegenerativas pueden tener un comienzo rápido, tal como aquellas asociadas con trauma o toxinas. El comienzo actual de la degeneración cerebral puede preceder la expresión clínica por muchos años. Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS; enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad del cuerpo de Lewy difusa, corea- i acantocitosis, esclerosis lateral primaria, enfermedades oculares (neuritis i ocular), neuropatías inducidas por quimioterapia (por ejemplo, de vincristina, paclitaxel, bortezomib), neuropatías inducidas por diabetes y ataxia de I Friedreich. Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/? actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar estos trastornos y otros como se describe posteriormente. 1 AD es un trastorno de CNS que resulta en la pérdida de memoria, comportamiento inusual, cambios de personalidad, y una disminución en capacidades de pensamiento. Estas pérdidas están relacionadas con la muerte de tipos específicos de células cerebrales y el roijnpimiento de conexiones y su red de soporte (por ejemplo, células gliales) entre estas. Los síntomas tempranos incluyen pérdida de memoria reciente, juicio incorrecto, y cambios en personalidad. PD es un trastorno de CNS que resulta en movimientos corporales no controlados, rigidez, temblor, y disquinesia, y se asocia con la muerte de células cerebrales en un área de i cerebro que produce dopamina. ALS (enfermedad de neurona motora) es un trastorno de CNS que ataca a las neuronas motoras, componente del CNS que conecta el cerebro a los músculos esqueléticos.
HD en otra enfermedad neurodegenerativa que causa movimientos no controlados, pérdida de facultades intelectuales, y disturbios erhocionales. Enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff son enfermedades de almacenamiento de glicolípido donde glangliosida GM2 y sustratos de glicolípidos relacionados para ß-hexosaminidasa se acumulan en el ¡sistema nervioso y accionan neurodegeneración aguda.
Es bien conocido que la apóptosis juega una función en patogénesis de SIDA en el sistema inmune. Sin embargo, VIH-1 también induce enfermedad neurológica, que se puede tratar con compuestos de modulación de sirtuina de la invención.
| La pérdida neuronal también es un aspecto saliente de enfermedades de prion, tal como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humano, BSE en ganado (enfermedad de la vaca loca). Enfermedad de prurito lumbar en ovejas y cabras, y encefalopatía espongiforme felina (FSE) en ga'tos. Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina pueden ser útiles para tratar o prevenir pérdida neuronal debida a estas enfermedades anteriores.
En otra modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede usar para tratar o prevenir cualquier enfermedad o trastorno que involucra axpnopatía. Axonopatia distal es un tipo de neuropatía periférica que resulta de algunos trastornos metabólicos o tóxicos de neuronas del sistema nervioso periférico (PNS). Es la respuesta más común de nervios para alteraciones metabólicas o tóxicas, y como tal se pueden causar por enfermedades metabólicas tal como diabetes, deficiencia renal, síndromes de deficiencia tal como malnutrición y alcoholismo, o los efectos de toxinas o fármacos.
Aquellos con axonopatías distales usualmente se presentan con alteraciones sensori-motoras guante y media simétricas. Reflejos del tendón profundo y funciones del sistema nervioso autonómico (ANS) también se pierden o disminuyen en áreas afectadas.
| Neuropatías diabéticas son trastornos neuropáticos que se asocian con diabetes mellitus. Condiciones relativamente comunes que pueden ser asociadas con neuropatía diabética incluyen parálisis del tercer nervio; mononeuropatía; mononeuritis múltiple; amiotrofia diabética; una polineuropatía dolorosa; neuropatía autonómica; y neuropatía toracoabdominal. i Neuropatía periférica es el término médico para daño a nervios I del sistema nervioso periférico, que se puede causar ya sea por enfermedades del nervio o de efectos secundarios de afecciones sistémicas. í Causas principales de neuropatía periférica incluyen ataques, deficiencias i nutricionales, y VIH, aunque diabetes es la causa más probable.
En una modalidad ejemplar, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se i puede usar para tratar o prevenir esclerosis múltiple (MS), que incluye MS por i i recaída y MS monosintomática, y otras condiciones de desmielinación, tal como, por ejemplo, polineuropatía de desmielinación inflamatoria crónica (CIDP), o síntomas asociados con esto.
En aún otra modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede usar para tratar trauma para los nervios, que incluyen, trauma debido a enfermedad, lesión (que incluye intervención quirúrgica), o trauma ambiental i (por ejemplo, neurotoxinas, alcoholismo, etc.).
Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/ó actividad de una proteína de sirtuina también pueden ser útiles para prevenir, tratar y aliviar síntomas de varios trastornos PNS. El término "neuropatía periférica" incluye un amplio intervalo de trastornos en que los nervios externos del cerebro y médula espinal - nervios periféricos - se han dañado. Neuropatía periférica también se puede referir a una neuritis periférica, o si muchos nervios se involucran, los términos polineuropatía o polineuritis se pueden usar.
Enfermedades de PNS tratables con compuestos de modulación i de; sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina incluyen: diabetes, lepra, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Guillain-Barré y neuropatías de plexo braquial (enfermedades de cervical y primeras raíces torácicas, troncos nerviosos, cordones, y componentes del nervio periférico del plexo braquial.
( En otra modalidad, un compuesto de activación de sirtuina se puede usar para tratar o prevenir una enfermedad de poliglutamina.
Enfermedades de poliglutamina ejemplares incluyen atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy), enfermedad de Huntington (HD), atrofia dentatorubral-palidoluisiana (síndrome de Haw River), ataxia espinocerebelar tipo 1 , ataxia espinocerebelar tipo 2, ataxia espinocerebelar tipio 3 (enfermedad de Machado-Joseph), ataxia espinocerebelar tipo 6, ataxia i espinocerebelar tipo 7, y ataxia espinocerebelar tipo 17.
! En ciertas modalidades, la invención provee un método para I tratar una célula del sistema nervioso central para prevenir daño en respuesta a una disminución en flujo sanguíneo a la célula. Usualmente la severidad del d ño que se puede prevenir dependerá en gran parte del grado de reducción en; flujo sanguíneo a la célula y la duración de la reducción. En una modalidad, muerte celular apoptótica o necrótica se puede prevenir. En aun una modalidad adicional, daño isquémico-mediado, tal como edema citotóxico o anbxemia de tejido del sistema nervioso central, se pueden prevenir. En cada modalidad la célula del sistema nervioso central puede ser una célula espinal o lina célula cerebral. i Otro aspecto incluye la administración de un compuesto de i activación de sirtuina a un sujeto para tratar una condición isquémica del sistema nervioso central, Un número de condiciones isquémicas del sistema nervioso central se pueden tratar por compuestos de activación de sirtuina descritos aquí. En una modalidad, la condición isquémica es una apoplejía ! í I I que resulta en cualquier tipo de daño del sistema nervioso central isquémico, ta| como muerte celular apoptótica o necrótica, edema citóxica o anoxia del tejido del sistema nervioso central. La apoplejía puede impactar cualquier área de\ cerebro o ser causada por cualquier etiología comúnmente conocida para resultar en la ocurrencia de una apoplejía. En una alternativa de esta modalidad, la apoplejía es una apoplejía contenida cerebral. En otra alternativa de esta modalidad, la apoplejía es una apoplejía cereberal. En aún otifa modalidad, la apoplejía es una apoplejía embólíca. En aún otra alternativa, la apoplejía puede ser una apoplejía hemorrágica. En una modalidad adicional, la apoplejía es una apoplejía trombótica.
En aún otro aspecto, un compuesto de activación de sirtuina se pu¡ede administrar para reducir el tamaño de infarto del núcleo isquémico seguido de una condición isquémica del sistema nervioso central. Además, un compuesto de activación de sirtuina también se puede administrar benéficamente para reducir el tamaño de la penumbra isquémica o zona trajnsicional seguido por una condición isquémica del sistema nervioso central, j En una modalidad, un régimen de combinación de fármaco puede incluir fármacos o compuestos para el tratamiento o prevención de trastornos neurodegenerativos o condiciones secundarias asociadas con i estas condiciones. De esta manera, un régimen de combinación de fármaco puede incluir uno o más activadores de sirtuina y uno o más agentes anti- neurodegenerativos.
Trastornos de coagulación sanguínea En otros aspectos, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar o prevenir trastornos de coagulación sanguínea (o trastornos hémostáticos). Como se usa de manera intercambiable aquí, los términos "hemostasis", "coagulación sanguínea" y "coagulación sanguínea" se refieren al ¡ control de sangrado, que incluyen las propiedades físicas de vasoconstricción y coagulación. Coagulación sanguínea ayuda en mantener la integridad de circulación de mamífero después de la lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción u otra fractura. Además, la formación de coágulos sanguíneos no solamente limita el sangrado en caso de' una lesión (hemostasis), sino puede conducir a daño de órgano serio y muerte en el contexto de enfermedades ateroscleróticas mediante la oclusión dé una arteria o vena importante. La trombosis es de esta manera formación de! coágulo sanguíneo en el tiempo y lugar indebido.
| En consecuencia, la presente invención provee anticoagulación y I tratamientos antitrombóticos que ayudan en la inhibición de la formación de de prevenir o tratar trastornos de coagulación al miocardio, apoplejía, pérdida de un miembro mediante enfermedad de arteria periférica o embolismo pulmonar.
! Como se usa de manera intercambiable aquí, "que modula o modulación de hemostasis" y "que regula o regulación de hemostasis" incluye ? la ¡inducción (por ejemplo, estimulación o incremento) de hemostasis, así Í I i como la inhibición (por ejemplo, reducción o disminución) de hemostasis.
En un aspecto, la invención provee un método para reducir o inhibidor hemostasis en un sujeto al administrar un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteina de sirtuina. Las composiciones y métodos descritos aquí son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos trombóticos. Como se usa aquí, el término "trastorno trombótico" incluye cualquier trastorno o condición caracterizado por coagulación excesiva o no deseada o actividad hemostática, o un estado hipercoagulable. Trastornos trombóticos incluyen enfermedades o trastornos que involucran adhesión de plaqueta y formación de trombo, y puede manifestar como una propensión incrementada para formar trombosis, por I ejemplo, un número incrementado de trombosis, trombosis en una edad temprana, una tendencia familiar hacia trombosis, y trombosis en sitios inusuales. i ! En otra modalidad, un régimen de combinación de fármaco pujede incluir fármacos o compuestos para el tratamiento o prevención de trastornos de coagulación sanguínea o condiciones secundarias asociadas con estas condiciones. De esta manera, un régimen de combinación de fármaco puede incluir uno o más compuestos de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de proteína de sirtuina y uno o más agentes anti-coagulación o anti-trombosis. i i i 1 ; Control de peso ¡ En otro aspecto, compuestos de modulación de slrtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar o prevenir la ganancia de peso u obesidad en un sujeto. Por I ejemplo, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar, por ejemplo, para tratar o prevenir obesidad hereditaria, obesidad dietética, obesidad relacionada con i hojrmonas, obesidad relacionada con la administración de medicación, para reducir en peso del sujeto, o para reducir o prevenir la ganancia de peso en un sujeto. Un sujeto en necesidad de dicho tratamiento puede ser un sujeto que i es^ obeso, que probablemente llega a ser obeso, con sobrepeso, o que probablemente llega al sobrepeso. Sujetos quienes lleguen a ser probablemente obesos o con sobrepeso se pueden identificar, por ejemplo, basados en historia familiar, genéticas, dieta, nivel de actividad, ingesta de médicación, o varias combinaciones de las mismas.
En aún otras modalidades, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden administrar a sujetos que sufren de una variedad de otras enfermedades y condiciones que se pueden tratar o prevenir al promover pérdida de peso en el sujeto. Dichas enfermedades incluyen, por ejemplo, i presión sanguínea alta, hipertensión, colesterol sanguíneo alto, díslipidemia, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, deficiencia i I i cardiaca congestiva, apoplejía, cálculos biliares, colecistitis y colelitiasis, gota, osteoartritis, apnea de sueño obstructiva y problemas respiratorios, algunos tipos de cáncer (tal como endometrial, mama, próstata, y colon), complicaciones de embarazo, salud reproductiva de mujeres pobre (tal como irregularidades menstruales, infertilidad, ovulación irregular), problemas de control de vejiga (tal como incontinencia por estrés); nefrolitiasis de ácido úrico; trastornos sicológicos (tal como depresión, trastornos alimenticios, imagen corporal distorsionada, y baja autoestima). Finalmente, pacientes con SIDA pueden desarrollar lipodistrofia o resistencia a la insulina en respuesta a terapias de combinación para SIDA. i En otra modalidad, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para inhibir adipogenesis o diferenciación de célula grasa, ya sea in vitro o in vivo. Dichos métodos se pueden usar para tratar o prevenir obesidad.
¡ En otras modalidades, compuestos de modulación de sirtuina qu|e incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para reducir el apetito y/o incrementar la saciedad, con lo cual causan pérdida de peso o evita la ganancia de peso. Un sujeto en necesidad de ? dichos tratamiento puede ser un sujeto que tiene sobrepeso, es obeso o un sujeto que probablemente llegue a tener sobrepeso o es obeso. El método puede comprender la administración diaria o, cada día, o una vez a la semana, una dosis, por ejemplo, en la forma de una pildora, a un sujeto. La dosis puede ser una "dosis de reducción de apetito".
En una modalidad ejemplar, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden administrar como una terapia de combinación para tratar o prevenir ganancia de peso u obesidad. Por ejemplo, uno o más compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden administrar en combinación con uno o más agentes anti-obesidad.
En otra modalidad, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden administrar para reducir la ganancia de peso inducida por fármaco. Por ejemplo, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede administrar como una terapia del combinación con medicaciones que pueden estimular el apetito o causar ganancia de peso, en particular, ganancia de peso debido a factores diferentes de retención de agua.
? ; Trastornos metabólicos/diabetes | En otro aspecto, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar o prevenir un trastorno metabólico, tal como resistencia a la insulina, un estado pre-diabético, diabetes tipo II, y/o sus complicaciones. La administración de compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina pueden incrementar la j I sensibilidad a la insulina y/o disminuir los niveles de insulina en un sujeto. Un sujeto en necesidad de dicho tratamiento puede ser un sujeto que tiene resistencia a la insulina u otro síntoma precursor de diabetes tipo II, que tiene diabetes tipo II, o que probablemente desarrolla cualquiera de estas condiciones. Por ejemplo, el sujeto puede ser u sujeto que tiene resistencia a la insulina, por ejemplo, que tiene altos niveles de circulación de insulina y/o condiciones asociadas, tal como hiperlipidemia, dislipogénesis, hipercolesterolemia, tolerancia a la glucosa dañada, nivel de azúcar en j glucosa sanguínea alto, otras manifestaciones de síndrome X, hipertensión, aterosclerosis y lipodistrofia. j En una modalidad ejemplar, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden administrar como una terapia de combinación para tratar o prevenir un i trastorno metabólico. Por ejemplo, uno o más compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se i pueden administrar en combinación con uno o más agentes anti-diabéticos.
\ Enfermedades inflamatorias ! En otros aspectos, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con inflamación.
Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de ¡una proteína de sirtuina se pueden administrar antes del comienzo de, en, I o ¡después de la iniciación de inflamación. Cuando se usa profilácticamente, i los compuestos preferiblemente se proveen en avance de cualquier respuesta inflamatoria o síntoma. La administración de los compuestos puede prevenir o atenuar las respuestas o síntomas inflamatorios.
¡ En otra modalidad, compuestos de modulación de sirtuina que i incrementan el nivel y/o actividad de proteína de sirtuina se pueden usar para tratar o prevenir alergias y condiciones respiratorias, que incluyen asma, bronquitis, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, toxicidad de oxigeno, enfisema, i bronquitis crónica, síndrome diestrés respiratorio agudo, y cualquier enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Los compuestos se pueden usar para tratar infección de hepatitis crónica, que incluye hepatitis B y hepatitis C.
! De manera adicional, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar enfermedades autoinmunes, y/o inflamación asociada con I enfermedades autoinmunes, tal como artritis, que incluyen artritis reumatoide, i artritis psoriática y espondilitis anquilosante, así como enfermedades autoinmunes de órgano-tejido (por ejemplo, síndrome de Raynaud), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, mucositis oral, escleroderma, miastenia grave, rechazo de transplante, choque de endotoxina, sepsis, soriasis, eczema, dermatitis, esclerosis múltiple, tiroiditis autoinmune, uveítis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune (también conocido como síndrome poliglandular autoinmune), y enfermedad de Grave.
En ciertas modalidades, uno o más compuestos de modulación dé sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de proteína de sirtuina se pueden tomar solos o en combinación con otros compuestos útiles para tratar o prevenir inflamación.
Enrojecimiento ' En otro aspecto, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para reducir la incidencia o severidad de enrojecimiento y/o sofocos que son síntomas de un trastorno. Por ejemplo, el método objeto incluye el uso de compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad dei una proteína de sirtuina, solo o en combinación con otros agentes, para i reducir la incidencia o severidad de enrojecimiento y/o sofocos en pacientes í con cáncer. En otras modalidades, el método se provee para el uso de compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de, una proteína de sirtuina para reducir la incidencia o severidad de enrojecimiento y/o sofocos en mujeres menopausicas y post-menopausicas.
' En otro aspecto, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar como una terapia para reducir la incidencia o severidad de enrojecimiento y/o sofpcos que son efectos secundarios de otra terapia de fármaco, por ejemplo, enrojecimiento inducido por fármaco. En ciertas modalidades, un método para tratar y/o prevenir enrojecimiento inducido por fármaco comprende administrar a un paciente en su necesidad una formulación que comprende al menos un enrojecimiento que induce a enrojecimiento y al menos un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina. En otras modalidades, un método para tratar enrojecimiento inducido por fármaco comprende administrar de manera separada uno o más compuestos que inducen enrojecimiento y uno o más compuestos de modulación de sirtuina, por ejemplo, en donde el compuesto de modulación de sirtuina y el agente que induce enrojecimiento no se han formulado en las mismas composiciones. Cuando se usan formulaciones separadas, el compuesto de modulación de sirtuina se puede administrar (1 ) en la misma como administración del agente de inducción de enrojecimiento, (2) de manera intermitente con el agente de inducción de enrojecimiento, (3) escalonar en relación con la administración del agente de inducción de enrojecimiento, (4) antes de la administración del agente de inducción de enrojecimiento, (5) consecutivo a la administración del agente de inducción de enrojecimiento, y (6) varias de sus combinaciones. Agentes de inducción de enrojecimiento ejemplares incluyen, por ejemplo, niacina, raloxifeno, antidepresivos, antisicóticos, quimioterapéuticos, bloqueadores de canal de calcio y antibióticos. i En una modalidad, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para reducir efectos secundarios de enrojecimiento de un vasodilatador o un i i ¡ agente antilipémico (que incluyen agentes anticolesterémicos y agentes lipotrópicos). En una modalidad ejemplar, un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtu na se puede usar para reducir enrojecimiento asociado con la administración de niacina.
En otra modalidad, la invención provee un método para tratar y/o prevenir hiperlipidemia con efectos secundarios de enrojecimiento reducidos. Eri otra modalidad representativa, el método involucra el uso de compuestos dé modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una I próteína de sirtuina para reducir efectos secundarios de enrojecimiento de raloxifeno. En otra modalidad representativa, el método involucra el uso de compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad dé una proteína de sirtuina para reducir los efectos secundarios de enrojecimiento de antidepresivos o agente anti-psicótico. Por ejemplo, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel de y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar junto (administrado I separadamente o juntos) con un inhibidor de recaptación de serotonina, o un antagonista del receptor 5HT2.
En ciertas modalidades, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar como parte de un tratamiento con un inhibidor de recaptación de serotonina (SRI) para reducir enrojecimiento. En aún otra modalidad representativa, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el i nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para reducir efectos secundarios de enrojecimiento de agentes quimioterapéuticos, tal como ciclofosfamida y tamoxifeno. j En otra modalidad, compuestos de modulación de sirtuina que i incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para reducir efectos secundarios de enrojecimiento de bloqueadores de canal i de calcio, tal como amlodipina.
' En otra modalidad, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para reducir los efectos secundarios de enrojecimiento de antibióticos. Por ejémplo, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar en combinación con levofloxacina.
Trastornos oculares Un aspecto de la presente invención es un método para inhibir, reducir o de otra manera tratar el deterioro de visión al administrar a un paciente una dosificación terapéutica de modulador de sirtuina seleccionado de! un compuesto descrito aquí, o su sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o su derivado metabólico. j En ciertos aspectos de la invención, el deterioro de visión es causado por daño al nervio óptico o sistema nervioso central. En modalidades particulares, daño al nervio óptico es causado por alta presión intraocular, tal i cómo que se crea por glaucoma. En otras modalidades particulares, daño del nervio óptico es causado por hinchazón del nervio, que es frecuentemente asociado con una infección o una respuesta inmune (por ejemplo, autoinmune) tal como en neuritis óptica.
En ciertos aspectos de la invención, el deterioro de visión es causado por daño retinal. En modalidades particulares, daño retinal es causado por disturbios en el flujo sanguíneo hacia el ojo (por ejemplo, arteriesclerosis, vasculitis). En modalidades particulares, daño retinal es i ca'usado por interrupción de la mácula (por ejemplo, degeneración macular exudativa o no exudativa). i Enfermedades retínales ejemplares incluyen degeneración macular relacionada con la edad exudativa, degeneración macular relacionada con la edad no exudativa, prótesis electrónica retinal y degeneración macular relacionada con la edad de transplante de RPE, epiteliopatia pigmentaria placoíde multifocal aguda, necrosis retinal aguda, enfermedad de Best, i oclusión de arteria retinal ramificada, oclusión de vena retinal ramificada, | retinopatías autoinmunes relacionadas y asociadas con cáncer, oclusión de artería retinal central, oclusión de vena retinal central, corioretinopatía serosa central, enfermedad de Eales, membrana epimacular, degeneración de redes cristalina, macroaneurisma, edema macular diabético, edema macular de Irving-Gass, hueco macular, membranas neovasculares subretínales, neüroretinitis subaguda unilateral difusa, edema macular cístoide no pseudofáquico, síndrome de histoplasmosis ocular presumido, I í i 89 desprendimiento retinal exudativo, desprendimiento retinal postoperatorio, desprendimiento retinal proliferativo, desprendimiento retinal regmatogenoso, desprendimiento retinal traccional, retinitis pigmentosa, retinitis CMV, retinoblastoma, retinopatía de premadurez, retinopatía de Birdshot, retinopatia i diabética de fondo, retinopatia diabética proliferativa, retinopatia hemoglobinopatias, retinopatía de Purtscher, retinopatía de Valsalva, retinosquisis juvenil, retinosquisis senil, síndrome de Terson y síndromes de punto blanco. j Otras enfermedades ejemplares incluyen infecciones bacterianas oculares (por ejemplo, conjuntivitis, queratitis, tuberculosis, sífilis, gonorrea), infecciones virales (por ejemplo, virus simple de herpes ocular, virus Zoster de I varicela, retinitis de citomegalovirus, virus de inmunodeficiencia humana (VIH)), así como necrosis retinal externa progresiva secundaria a VIH u otras enfermedades oculares asociadas con inmunodeficiencia y asociadas con VIH. Además, enfermedades oculares incluyen infecciones fúngicas (por i ejemplo, coroiditis Candida, histoplasmosis), infecciones de protozoarios (por ejemplo, toxoplasmosis) y otras tales como toxocariasis ocular y sarcoidosis. i Un aspecto de la invención es un método para inhibir, reducir o tratar deterioro de visión en un sujeto que experimenta el tratamiento con un fármaco quimioterapéutico (por ejemplo, un fármaco neurotóxico, un fármaco qué aumenta la presión intraocular tal como un esteroide), al administrar al suj to en necesidad de dicho tratamiento una dosificación terapéutica de un modulador de sirtuina descrito aquí.
Otro aspecto de la invención es un método para inhibir, reducir o tratar deterioro de visión en un sujeto que experimenta cirugía, que incluye ciriugías oculares u otras realizadas en la posición boca abajo tal como cirugía i de médula espinal, mediante la administración al sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una dosificación terapéutica de un modulador de sirtuina descrito aquí. Cirugías oculares incluyen cataratas, iridotomia y reemplazo de lentes.
Otro aspecto de la invención es el tratamiento, que incluye inhibición y tratamiento profiláctico, de enfermedades oculares relacionadas con la edad incluyen cataratas, ojo seco, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) daño retinal y lo similar, mediante la administración al sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una dosificación terapéutica de un modulador de sirtuina descrito aquí.
Otro aspecto de la invención es la prevención o tratamiento de daño al ojo causado por estrés, insulto químico o radiación, mediante la i administración al sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una dosificación terapéutica de un modulador de sirtuina descrito aquí. La radiación o daño electromagnético al ojo puede incluir que es causado por CRT o exposición a luz solar o UV. i En una modalidad, una combinación de régimen de fármaco puede incluir fármacos o compuestos para el tratamiento o prevención de trastornos oculares o condiciones secundarias asociadas con estas condiciones. De esta manera, una combinación de régimen de fármaco puede I incluir uno o más activadores de sirtuina y uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno ocular.
En una modalidad, un modulador de sirtuina se puede administrar junto con una terapia para reducir presión intraocular. En otra modalidad, un modulador de sirtuina se puede administrar junto con una tefapia para tratar y/o prevenir glaucoma. En aún otra modalidad, un I modulador de sirtuina se puede administrar junto con una terapia para tratar y/o prevenir neuritis óptica. En una modalidad, un modulador de sirtuina se puede administrar junto con una terapia para tratar y/o prevenir retinopatía de c /IV. En otra modalidad, un modulador de sirtuina se puede administrar junto i co'n una terapia para tratar y/o prevenir esclerosis múltiple.
I Enfermedades y trastornos asociados con mitocondria ! En ciertas modalidades, la invención provee métodos para tratar enfermedades o trastornos que pueden beneficiar la actividad mitocondrial i incrementada. Los métodos involucran la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de activación de sirtuina. Actividad mitocondrial incrementada se refiere a actividad incrementada de la mitocondria mientras se mantiene los números completos de mitocondria (por ejemplo, masa mitocondrial), que incrementa los números de mitocondria con lo cual se incrementa la actividad mitocondrial (por ejemplo, mediante estimulación de biogénesis mitocondrial), o sus combinaciones. En ciertas modalidades, enfermedades y trastornos que i I pueden beneficiar de actividad mitocondrial incrementada incluyen enfermedades o trastornos asociados con disfunción mitocondrial.
En ciertas modalidades, métodos para tratar enfermedades o trastornos que pueden beneficiar de actividad mitocondrial incrementada pueden comprender identificar a un sujeto que sufre de una disfunción mitocondrial. Métodos para diagnosticar una disfunción mitocondrial puede involucrar genética molecular, análisis patológicos y/o bioquímica.
Enfermedades y trastornos asociados con disfunción mitocondrial incluye enfermedades y trastornos en cuyos déficits en actividad de cadena respiratoria mitocondrial contribuye al desarrollo de patofisiología de dichas enfermedades o trastornos en un mamífero. Enfermedades y trastornos que se( pueden beneficiar de actividad mitocondrial incrementada generalmente incluyen por ejemplo, enfermedades en que lesión oxidativa mediada por radical libre conduce a degeneración de tejido, enfermedades en las cuales las células experimentan no apropiadamente apóptosis, y enfermedades en i qué las células fallan al experimentar apóptosis.
I En ciertas modalidades, la invención provee métodos para tratar una enfermedad o trastorno que se puede beneficiar de actividad mitocondrial incrementada que involucra la administración a un sujeto en su necesidad de uno o más compuestos de activación de sirtuina en combinación con otro agénte terapéutico tal como, por ejemplo, un agente útil para tratar disfunción mitocondrial o un agente útil para reducir un síntoma asociado con una enfermedad o trastorno que involucra disfunción mitocondrial.
? ¡ En modalidades ejemplares, la invención provee métodos para tratar enfermedades o trastornos que se pueden beneficiar de actividad mitocondrial incrementada al administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de activación de sirtuina. Enfermedades o trastornos ejemplares incluyen, por ejemplo, trastornos neuromusculares (por ejemplo, ataxia de Friedreich, distrofia muscular, esclerosis múltiple, etc.), trastornos de inestabilidad neuronal (por ejemplo, trastornos de ataques, migraña, etc.), retardo de desarrollo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, etc.), isquemia, acidosis tubular renal, neurodegeneración relacionada con la edad y disminución cognitiva, fatiga por quimioterapia, menopausia inducida por quimioterapia o relacionada con la edad o irregularidades de ciclo menstrual u ovulación, miopatías mitocondriales, daño mitocondrial (por ejemplo, acumulación de calcio, excitotoxicidad, exposición a óxido nítrico, hipoxia, etc.), y desregulación milocondrial.
( Distrofia muscular se refiere a una familia de enfermedades que i involucran deterioro de estructura neuromuscular y función, frecuentemente resultando en atrofia del músculo esquelético y disfunción miocardial, tal como distrofia muscular Duchenne. En ciertas modalidades, compuestos de activación de sirtuina se pueden usar para reducir la velocidad de disminución en¡ capacidades funcionales musculares y para mejorar el estatus funcional muscular en pacientes con distrofia muscular.
' En ciertas modalidades, compuestos de modulación de sirtuina pueden ser útiles para el tratamiento de miopatías mitocondriales. Miopatías mitocondriales varían de ligera, debilidad lentamente progresiva de músculos extraoculares a severa, miopatías infantiles fatales y encefalopatías de sistema múltiple. Algunos síndromes se han definido, con algunos traslapados entre estos. Síndromes establecidos que afectan el músculo incluyen oftalmología externa progresiva, síndrome de Kearns-Sayre (con i oftalmoplegia, retinopatía pigmentaria, defectos de conducción cardiaca, ataxia cerebelar, y sordera sensorineural), el síndrome MELAS (encefalomiopatia mitocondrial, acidosis láctica, y episodios tipo apoplejía), el síndrome de MERFF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas), debilidad dej distribución miembro-cintura y miopatía infantil (benigna o severa y fatal). j En ciertas modalidades, compuestos de activación de sirtuina pueden ser útiles para el tratamiento de pacientes que sufren de daño tóxico a mitocondria, tal como, daño tóxico debido a la acumulación de calcio, excitotoxicidad, exposición a óxido nítrico, daño tóxico inducido por fármaco, o hipoxia.
! En ciertas modalidades, compuestos de activación de sirtuina pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados I con desregulación mitocondrial. i j Desempeño muscular En otras modalidades, la invención provee métodos para incrementar el desempeño muscular al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de activación de sirtuina. Por ejemplo, compuestos de activación de sirtuina pueden ser útiles para mejorar resistencia física (por ejemplo, capacidad de desempeñar una tarea física tal cqrno ejercicio, trabajo físico, actividades deportivas, etc.), inhibir o retardar fatigas físicas, incrementar niveles de oxígeno en la sangre, incrementar la i emergía en individuos saludables, incrementar la capacidad y resistencia al trabajo, reducir la fatiga muscular, reducir el estrés, incrementar la función i cardiaca y cardiovascular, mejorar la capacidad sexual, incrementar los niveles de ATP del músculo, y/o reducir el ácido láctico en la sangre. En i ciertas modalidades, los métodos que involucran la administración de una cantidad de compuesto de activación de sirtuina que incrementan la actividad mitocondrial, incrementan la biogénesis mitocondrial, y/o incrementan la masa i mitocondrial. j El desempeño deportivo se refiere a la capacidad de los músculos del atleta para realizar cuando participan en actividades deportivas.
Desempeño deportivo incrementado, fuerza, velocidad y resistencia se miden por un incremento en fuerza de contracción muscular, incremento en amplitud i dej contracción muscular, acortamiento del tiempo de reacción del músculo entre la estimulación y contracción. Atleta se refiere a un individuo que participa en deportes en cualquier nivel y que buscan lograr un nivel mejorado I de fuerza, velocidad y resistencia en su desempeño, tal como, por ejemplo, físico culturistas, ciclistas, corredores de larga distancia, etc. Desempeño deportivo incrementado se manifiesta por la capacidad de superar la fatiga muscular, la capacidad de mantener actividad por periodos más largos de tiempo, y tener un entrenamiento más efectivo.
; En la arena del desempeño muscular del atleta, es deseable crear condiciones que permitan la competencia o entrenamiento en niveles más altos de resistencia por un periodo prolongado de tiempo. j Se contempla que los métodos de la presente invención también serán efectivos en el tratamiento de condiciones patológicas relacionadas con el músculo, que incluyen sarcopenia aguda, por ejemplo, atrofia muscular y/o caquexia asociada con quemaduras, cama de relajación, inmovilización de un miembro, o cirugía torácica mayor, abdominal y/o ortopédica.
| En ciertas modalidades, la invención provee composiciones dietéticas novedosas que comprenden moduladores de sirtuina, un método para su preparación, y un método para usar las composiciones para el mejoramiento de desempeño deportivo. En consecuencia, se proveen composiciones terapéuticas, alimentos y bebidas que tienen acciones de mejorar resistencia física y/o inhibir fatigas físicas para aquellas personas I involucradas en ejercicios definidos ampliamente que incluyen deportes que requieren resistencia y trabajos que requieren esfuerzos musculares repetidos. Dichas composiciones dietéticas pueden comprenden electrolitos adicionales, cafeína, vitaminas, carbohidratos, etc. i Otros usos Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/ó actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para tratar o prevenir infecciones virales (tal como infecciones por influenza, herpes o virus del papiloma) o como agentes anti-fúngicos. En ciertas modalidades, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una i próteína de sirtuina se pueden administrar como parte de una combinación de terapia de fármaco con otro agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades virales. En otra modalidad, compuestos de modulación de ? sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pu|ede administrar como parte de una combinación de terapia de fármaco con otr agente anti-fúngico.
; Sujetos que se pueden tratar como se describe aquí incluyen eucariotes, tal como mamíferos, por ejemplo humanos, ovinos, bovinos, equinos, porcinos, caninos, felinos, primates no humanos, ratones, y ratas. Células que se pueden tratar incluyen células eucarióticas, por ejemplo, de un sujeto descrito anteriormente, o células de plantas, células de levaduras y células procarióticas, por ejemplo células bacterianas. Por ejemplo, i compuestos de modulación se pueden administrar a animales de granja para i mejorar su capacidad de soportar condiciones agrícolas más duraderas.
Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o¡ actividad de una proteína de sirtuina también se pueden usar para incrementar el periodo de vida, resistencia a la tensión y resistencia a i I apóptosis en plantas. En una modalidad, un compuesto se aplica a plantas, por ejemplo, en bases periódicas, o a hongos. En otra modalidad, las plantas se modifican generalmente para producir un compuesto. En otra modalidad, las plantas y frutos se tratan con un compuesto antes de la selección y envío pára incrementar la resistencia a daño durante el envío. Las semillas de plantas también pueden hacer contacto con compuestos descritos aquí, por ejémplo, para preservarlos.
' En otras modalidades, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden usar para modular el periodo de vida en células de levadura. Las situaciones en las cuales puede ser deseable extender el periodo de vida de células de levadura incluyen cualquier procedimiento en el cual se usa levadura, por I ejémplo, al producir cerveza, yogurt y artículos horneados, por ejemplo, pan. El ¡uso de levadura que tiene un periodo de vida extendido puede resultar en usar menos levadura o en que la levadura puede ser activa por periodos de tiempo más largos. La levadura u otras células de mamífero usadas para producir de manera recombinante proteínas también se pueden tratar como se describe aquí.
; Compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel i y/ó actividad de una proteína de sirtuina también se pueden usar para ¡ncVementar el periodo de vida, resistencia a la tensión y resistencia a apóptosis en insectos. En esta modalidad, los compuestos se pueden aplicar a insectos útiles, por ejemplo abejas y otros insectos que se involucran en polinización de plantas. En una modalidad específica, un compuesto se puede aplicar a abejas que involucran en la producción de miel. Generalmente, los métodos descritos aquí se pueden aplicar a cualquier organismo, por ejemplo, eucariote, que puede tener importancia comercial. Por ejemplo, se pueden aplicar a peces (acuacultura) y aves (por ejemplo, gallinas y aves de corral).
Dosis más altas de compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina también se pueden usar como un pesticida al interferir con la regulación de genes i silenciados y la regulación de apóptosis durante le desarrollo. En esta modalidad, un compuesto se puede aplicar a plantas usando un método conocido en la técnica que asegura que el compuesto es bio-disponible para larvas de insectos, y no para plantas.
! Al menos en vista del enlace entre la reproducción y longevidad, compuestos de modulación de sirtuina que incrementan el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se pueden aplicar para afectar la reproducción de organismos tal como insectos, animales y microorganismos. ? 4. Ensayos í Aún otros métodos contemplados aquí incluyen métodos de clasificación para identificar compuestos o agentes que modulan sirtuinas. Un agente puede ser un ácido nucleico, tal como un aptámero. Se pueden conducir ensayos en un formato basado en célula o libre de célula. Por ejemplo, un ensayo puede comprender incubar (o poner en contacto) una í i I i sirtuina con un agente de prueba bajo condiciones en que una sirtuina puede ser modulada por un agente conocido para modular la sirtuina, y monitorear o determinar el nivel de modulación de la sirtuina en la presencia del agente de prueba en relación con la ausencia del agente de prueba. El nivel de I modulación de una sirtuina se puede determinar al determinar su capacidad de desacetilar a sustrato. Sustratos ejemplares son péptidos acetilados que se pueden obtener de BIOMOL (Plymouth Meeting, PA). Sustratos preferidos incluyen péptidos de p53, tal como aquellos que comprenden un K382 acetilados. Un sustrato preferido particularmente es el flúor de Lys-SIRT1 I (BIOMOL), es decir, el péptido acetilado Arg-His-Lys-Lys. Otros sustratos son i péptidos de histonas humanas H3 y H4 o un aminoácido acetilado. Sustratos i pueden ser fluorogénicos. La sirtuina puede ser SIRT1 , Sir2, SIRT3, o una porción del mismo. Por ejemplo, SIRT1 recombinante se puede obtener de BIOMOL. La reacción se puede conducir por aproximadamente 30 minutos y se ¡detiene, por ejemplo, con nicotinamida. El ensayo de actividad fluorescente I HDAC/kit de descubrimiento de fármaco (AK-500, BIOMOL, Research I Laboratories) se puede usar para determinar el nivel de acetilación. Ensayos sirrjiilares se describen en Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099. El i nivel de modulación de la sirtuina en un ensayo se puede comparar al nivel de i modulación de la sirtuina en la presencia de uno o más (de manera separada o simultánea) compuestos descritos aquí, que pueden servir como controles i positivos o negativos. Sirtuinas para el uso en ensayos pueden ser proteínas de sirtuina de longitud completa o sus porciones. Ya que se ha mostrado aquí I que compuestos de activación parecen interactuar con el N-término de SIRT1 , las proteínas para el uso en los ensayos incluyen porciones N-terminales de siijtuinas, por ejemplo, aproximadamente 1-176 o 1-255 aminoácidos de ! SIRT1 ; aproximadamente 1 -174 o 1-252 amino y un ácidos de Sir2. i ; En una modalidad, un ensayo de clasificación comprende (i) pojner en contacto una sirtuina con un agente de prueba y un sustrato acetilado bajo condiciones apropiadas para la sirtuina para desacetilar el sujstrato en la ausencia del agente de prueba; y (ii) determinar el nivel de acetilación del sustrato, en donde un nivel inferior de acetilación del sustrato en! la presencia del agente de prueba en relación a la ausencia del agente de prueba indica que el agente de prueba estimula la desacetilación por la sirtuina, con lo cual un nivel más alto de acetilación del sustrato en la presencia del agente de prueba en relación con la ausencia del agente de prueba indica que el agente de prueba inhibe la desacetilación por la sirtuina.
! Métodos para identificar un agente que modula, por ejemplo estimula, sirtuinas in vivo pueden comprender (i) poner en contacto una célula con un agente de prueba y un sustrato que es capaz de entrar en una célula en la presencia de un inhibidor de HDAC clase I y clase II bajo condiciones ¡ apropiadas para la sirtuina para desacetilar el sustrato en la ausencia del agente de prueba; y (ii) determinar el nivel de acetilación del sustrato, en i donde el nivel inferior de acetilación del sustrato en la presencia de un agente de : prueba en relación con la ausencia del agente de prueba indica que el agente de prueba estimula la desacetilación por la sirtuina, con lo cual un nivel i más alto de acetilación del sustrato en la presencia del agente de prueba en relación con la ausencia del agente de prueba indica que el agente de prueba inhibe la desacetilación por la sirtuina. Un sustrato preferido es un péptido acetilado, que también es preferiblemente fluorogénico, como de describe a icionalmente aquí. El método además puede comprender lisado de las células para determinar el nivel de acetilación del sustrato. Los sustratos se pueden añadir a células en una concentración que varía de de aproximadamente 1 µ?t? a aproximadamente 10 µ??, preferiblemente de aproximadamente 10 µ?? a aproximadamente 1 mM, aún más preferiblemente dé aproximadamente 100 µ?? a 1 mM, tal como aproximadamente 200 µ??. Un sustrato preferido es una lisina acetilada, por ejemplo, e-acetil lisina (Flúor de Lys, FdL) o flúor de Lys-SIRT1. Un inhibidor preferido de HDAC clase I y clase II es tricostatina A (TSA) que se puede usar en concentraciones que varían de aproximadamente 0.01 a 100 µ??, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 10 µ??, tal como 1 µ??. La incubación de células con el compuesto de prueba y el sustrato se puede conducir por aproximadamente 10 minutos a 5 horas, preferiblemente por aproximadamente 1 -3 horas. Ya que TSA inhibe todos los HDAC de clase I y clase II, y que ciertos sustratos, por ejemplo, flúor de Lys, es: un sustrato pobre para SIRT2 y aún menos un sustrato para SIRT3-7, dicho ensayo se puede usar para identificar los moduladores de SIRT1 in vivo. ' 5. Composiciones farmacéuticas Los compuestos de modulación de sirtuina descritos aquí se pueden formular en una manera convencional usando uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Por ejemplo, compuestos de modulación de sirtuina y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos se pueden formular por administración mediante, por I ejemplo, inyección (por ejemplo, SubQ, IM, IP), inhalación o insuflación (ya se'a a través de la boca o la nariz) u administración oral, bucal, sublingual, transdérmica, nasal, parenteral o rectal. En una modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina se puede administrar de manera local, en el sitio donde las células objetivo están presentes, es decir, en un tejido, órgano, o fluido I específico (por ejemplo, sangre, fluido cerebroespinal, etc.).
¡ Compuestos de modulación de sirtuina se pueden formular por una variedad de modos de administración, que incluyen administración sistémica y tópica o localizada. Técnicas y formulaciones generalmente se pu'eden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade l i Publishing Co., Easton, PA. Para administración parenteral, se prefiere la inyección, que incluye intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y í subcutánea. Para inyección, los compuestos se pueden formular en soluciones líquidas, preferiblemente en reguladores de pH compatibles i fisiológicamente tal como solución de Hank o solución de Ringer. Además, los l compuestos se pueden formular en forma sólida y se redisuelven o suspenden ¡ inmediatamente antes del uso. Las formas liofilizadas también se incluyen.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas, pastillas, o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tal como agentes de unión (por ejemplo, " almidón de maíz pr'egelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa), sustancias de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la técnica.
Preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar presentes como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tal como agentes dé suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes de emulsionamiento (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales reguladoras de pH, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes como sea apropiado. Las preparaciones para administración oral se pueden formular de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración mediante inhalación (por ejemplo, suministro pulmonar), compuestos de modulación de sirtuina se pueden suministrar de mianera conveniente en la forma de una presentación de rociado en aerosol dé paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso dé un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar al i proveer una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y i cartuchos de por ejemplo, gelatina, para el uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base i en polvo adecuado tal como lactosa o almidón. i ! Compuestos de modulación de sirtuina se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en i forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores de ¡ dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tal cojmo agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno, antes del uso.
' Compuestos de modulación de sirtuina también se pueden fqrmular en composiciones rectales tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tal cómo mantequilla de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, compuestos de modulación de sirtuina también se pueden formular como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de larga activación se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, compuestos de modulación de sirtuina se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles con moderación, por ejemplo, como una sal soluble con moderación. Fórmula de liberación controlada también incluye parches.
! En ciertas modalidades, los compuestos descritos aquí se i pueden formular para suministrar al sistema nervioso central (CNS) (revisado en Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)). Métodos I convencionales para suministro de fármaco al CNS incluyen: estrategias neuroquirúrgicas (por ejemplo, inyección intracerebral o infusión intracerebroventricular); manipulación molecular del agente (por ejemplo, producción de una proteína de fusión quimérica que comprende un péptido de transporte que tiene una afinidad para una molécula de superficie celular endotelial en combinación con un agente que es por si mismo capaz de cruzar l I BBB) en un intento de explotar una de las trayectorias de transporte endógenas de BBB; estrategias farmacológicas designadas para incrementar la ¡ solubilidad del lípido de un agente (por ejemplo, conjugación de agentes solubles en agua a lípido o portadores de colesterol); y la interrupción transitoria de la integridad de BBB mediante interrupción hiperosmótica (que resulta de la infusión de una solución de manitol en la arteria carótida o el uso de un agente activo biológicamente tal como un péptido de angiotensina).
¡ Liposomas son un sistema de suministro de fármaco que es fácilmente inyectable. En consecuencia, en el método de invención los compuestos activos también se pueden administrar en la forma de un sistema dej suministro de liposoma. Los liposomas son bien conocidos por una persona con experiencia en la técnica. Liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos, tal como colesterol, estearilamina de fosfatidilcolinas. i Los liposomas que son usables para el método de la invención incluyen todos los tipos de liposomas que incluyen, pero no se limitan a, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. i ! Otra manera de producir una formulación, particularmente una so ución, de un modulador de sirtuina tal como resveratrol o su derivado, es a i través del uso de ciclodextrina. Por ciclodextrina significa a-, ß-, o ?- ciciodextrina. Ciclodextrinas se describen en detalle en Pitha et al., Patente de E.U.A. No. 4,727,064, que se incorpora aquí para referencia. Ciclodextrinas soii oligómeros cíclicos de glucosa; estos compuestos forman complejos de I incursión con cualquier fármaco cuya molécula puede ajustar en las cavidades que buscan lipófilo de la molécula de ciclodextrina.
Formas de dosificación de desintegración o disolución rápidamente son útiles para la rápida absorción, particularmente absorción bucal y sublingual, de agentes activos farmacéuticamente. Formas de • i dosificación de fundido rápido son benéficas para pacientes, tal como i pacientes pedriáticos y de edad avanzada, quienes tienen dificultad en tragar for(mas de dosificación sólidas que son usuales, tal como comprimidos y tabletas. De manera adicional, formas de dosificación de fundido rápido salvan inconvenientes asociados con, por ejemplo, formas de dosificación másticables, en donde la longitud de tiempo de un agente activo queda en una bo|ca del paciente juega una función importante en determinar la cantidad de ocultar el sabor y el grado al cual un paciente puede oponerse a la contextura arenosa de la garganta del agente activo.
I i Composiciones farmacéuticas (que incluyen preparaciones cosméticas) pueden comprender de aproximadamente 0.00001 a 100% tal como de 0.001 a 10% o de 0.1 % a 5% en peso de uno o más compuestos de modulación de sirtuina descritos aquí. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende: (i) 0.05 a 100 mg de los compuestos de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptables, y (ii) 0.1 a 2 gramos de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, un compuesto de modulación de sirtuina descrito aquí, se incorpora en una formulación tópica que contiene un portador ¡ i tópico que es generalmente adecuado para administración de fármaco tópica y que comprende cualquier material conocido en la técnica. El portador tópico sé puede seleccionar de modo que provee la composición en la forma déseada, por ejemplo, como un ungüento, loción, crema, microemulsión, gel aceite, solución, o lo similar, y se pueden comprender de un material de ya sea origen natural o sintético. Es preferible que el portador seleccionado no afecte adversamente el agente activo u otros componentes de formulación tópica. Ejemplos de portadores tópicos adecuados para el uso aquí incluyen agua, alcoholes y otros solventes orgánicos no tóxicos, glicerina, aceite i mineral, silicona, jalea de petróleo, lanolina, ácidos grasos, aceite vegetales, parabenos, ceras, y lo similar.
! Formulaciones pueden ser ungüentos incoloros, inoloros, I lociones, cremas, microemulsiones o geles.
Compuestos de modulación de sirtuina se pueden incorporar en ungüentos, que generalmente son preparaciones semi-sólidas que usualmente se basan en petrolato u otros derivados de petróleo. La base de ungüento específica a ser usada, como será apreciado por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, es una que proveerá para suministro de fármaco óptimo, y, preferiblemente, proveerá para otras características deseadas también, por ejemplo, emoliencia o lo similar. Como con otros portadores o vehículos, una base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritante y no sensible.
Compuestos de modulación de sirtuina se pueden incorporar en I I I ? i lociones, que generalmente son preparaciones a ser aplicadas a la superficie dé la piel sin fricción, y son usualmente preparaciones líquidas o semilíquidas erji que las partículas sólidas, que incluyen el agente activo, están presentes erji una base de agua o alcohol. Lociones son usualmente suspensiones de j sólidos, y pueden comprender una emulsión aceitosa líquida del tipo aceite en í agua. j Compuestos de modulación de sirtuina se pueden incorporar en cremas, que generalmente son emulsiones líquidas viscosas o semisólidas, ya sea aceite en agua o agua en aceite. Bases de crema son lavables en agua, y contienen una fase aceitosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase ¡ aceitosa generalmente está comprendida de petrolato y un alcohol graso tal cómo alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede la fase aceitosa en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación de crema, como se explica en Remington's, supra, es generalmente un agente tensoactivo no ) iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
! Compuestos de modulación de sirtuina se pueden incorporar en I microemulsiones, que generalmente son termodinámicamente estables, i dispersiones claras isotrópicamente de dos líquidos inmiscibles, tal como j aceite y agua, estabilizados por una película interfacial de moléculas de agente tensoactivo (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volumen 9).
| Compuestos de modulación de sirtuina se pueden incorporar en ! i formulaciones de gel, que generalmente son sistemas semisólidos que consisten de suspensiones hechas de partículas inorgánicas pequeñas (sistemas de dos fases) o moléculas orgánicas grandes distribuidas de manera sustancial uniformemente a través de un portador líquido (geles de fase sencilla). Aunque geles comúnmente emplean líquido portador acuoso, i alcoholes y aceites se pueden usar como el líquido portador también.
¡ Otros agentes activos también se pueden incluir en formulaciones, por ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios, analgésicos, agentes anti-microbianos, agentes anti-fúngicos, antibióticos, vitaminas, antioxidantes, y agentes bloqueadores de sol comúnmente encontrados en i formulaciones de pantalla solar que incluyen, pero no se limitan a, arítranilatos, benzofenonas (particularmente benzofenona-3), derivados de canfor, cinamatos (por ejemplo, metoxicinamato de octilo), dibenzoil metanos i (por ejemplo, butil metoxidibenzoil metano), ácido p-aminobenzó¡co (PABA) y sus derivados, y salicilatos (por ejemplo, salicilato de octilo). i ¡ En ciertas formulaciones tópicas, el agente activo está presente i en¡ una cantidad en el intervalo de aproximadamente 25% en peso a 75% en pe.so de la formulación, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.25% en peso a 30% en peso de la formulación, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.5% en peso a 15% en peso de la formulación, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1 .0% i en¡ peso a 10% en peso de la formulación, í Condiciones del ojo se pueden tratar o prevenir mediante, por ejjemplo, inyección sistémica, tópica, intraocular de un compuesto de modulación de sirtuina, o por la inserción de un dispositivo de liberación sostenida, que libera un compuesto de modulación de sirtuina. Un compuesto de modulación de sirtuina que incrementa el nivel y/o actividad de una proteína de sirtuina se puede suministrar en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable, tal que el compuesto de mantiene en contacto con la superficie ocular por un periodo de tiempo suficiente para permitir que el¡ compuesto penetre a las regiones corneales e internas de los ojos, como por ejemplo la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, córnea, iris/ciliar, lentes, coroide/retina y esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede, por ejemplo, ser un ungüento, aceite vegetal o un material de encapsulación. De manera ¡ alternativa, los compuestos de la invención se pueden inyectar directamente en el humor vitreo y acuoso. En una alternativa adicional, los compuestos se pueden administrar sistémicamente, tal como por infusión o inyección intravenosa, para el tratamiento del ojo. i ¡ Compuestos de modulación de sirtuina descritos aquí se pueden t almacenar en ambiente libre de oxígeno. Por ejemplo, resveratrol o su j análogo se pueden preparar en una cápsula hermética al aire para administración oral, tal como Capsugel de Pfizer, Inc. i Células, por ejemplo, tratado ex vivo con un compuesto de i modulación de sirtuina, se pueden administrar de acuerdo con métodos para lá administración de un injerto a un sujeto, que se pueden acompañar, por I i ! I i ejemplo por la administración de un fármaco inmunosupresor, por ejemplo, ciclosporina A. Para principios generales en formulación medicinal, el lector es referido a Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, por G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge University i Press, 1996; y Hematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, i Churchill Livingstone, 2000. j La toxicidad y eficacia terapéutica de compuestos de modulación de sirtuina se puede determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares en animales experimentales. La LD50 es la dosis letal para 50% de la población. La ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50% j de la población. La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos (ÜD50/ED50) es el índice terapéutico. Compuestos de modulación de sirtuina qijie exhiben índices terapéuticos grandes son preferidos. Mientras compuestos de modulación de sirtuina que exhiben efectos secundarios tóxicos se pueden usar, se debe tener cuidado para diseñar el sistema de ! suministro que dirige dichos compuestos al sitio del tejido afectado a fin de minimizar el daño potencial a células no infectadas y, con lo cual, reduce efectos secundarios.
I Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios arómales se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosificación i para el uso en humanos. La dosificación de dichos compuestos puede caer i dentro del intervalo de concentraciones de circulación que incluyen la ED50 con poca o sin toxicidad. La dosificación puede variar dentro de su intervalo I dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivo célula. Una dosis se puede formular en modelos de animales para lograr un intervalo de concentración de plasma de circulación que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media-máxima de los síntomas) como se determina en el cultivo célula. Dicha información se puede usar para determinar más exactamente dosis útiles en humanos. Niveles en plasma se pueden medir, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto desempeño. ! 6. Kits i j También se proveen aquí kits, por ejemplo, kits para propósitos terapéuticos o kits para la modulación del periodo de vida de células o apóptosis de modulación. Un kit puede comprender uno o más compuestos de modulación de sirtuina, por ejemplo, en dosis pre-medidas. Un kit puede optionalmente comprender dispositivos para poner en contacto células con los compuestos e instrucciones para el uso. Los dispositivos incluyen jeringas, stents y otros dispositivos para introducir un compuesto de modulación de sirtuina en un sujeto (por ejemplo, el vaso sanguíneo de un sujeto) o aplicarlo j a la piel de un sujeto.
I En aún otra modalidad, la invención provee una composición de i materia que comprende un modulador de sirtuina de esta invención y otro I í agente terapéutico (uno mismo usado en terapias de combinación y composiciones de combinación) en formas de dosificación separadas, pero asociadas uno con otro. El término "asociado uno con otro" como se usa aquí significa que las formas de dosificación separadas se empacan juntas o de otra manera se unen una con otra tal que es fácilmente aparente que las formas de dosificación separadas se destinan a ser vendidas y administradas como parte del mismo régimen. El agente y el modulador de sirtuina son preferiblemente empacados juntos en un empaque de ampolla u otro empaque de cámara múltiple, o como contenedores sellados de manera separada, conectados (tal como bolsas de plástico metalizado o lo similar) que sé pueden separar por el usuario (por ejemplo, por desgarrar en líneas I marcadas entre los dos contenedores). i En aún otra modalidad, la invención provee un kit que comprende en envases separados, a) un modulador de sirtuina de esta intención; y b) otro agente terapéutico tal como aquellos descritos en cualquier parte en la especificación.
( La practica de los métodos presentes emplearán, a menos que sej indique de otra manera, técnicas convencionales de biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología, ADN recombinante, e inmunología, que están dentro de la experiencia de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la literatura. Véase, por ejemplo, Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2a Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); I i ? DNA Cloning, volúmenes I y II (D. N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullís et al. Patente de E.U.A. No: 4,683, 195; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); T^anscription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture I I Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.
Y); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos i eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. i 154 y 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biplogy (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook i Of Experimental Immunology, Volúmenes l-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, I eds., 1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Prpss, Cold Spring Harbor, N. Y, 1986). í La invención siendo ahora generalmente descrita, será más fácilmente entendida para referencia a los siguientes ejemplos que se incluyen I meramente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de¡ la presente invención, y no se destinan a limitar la invención en cualquier manera.
EJEMPLO 1 Síntesis de N-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)benzord1oxazol-4-il)tiazol-4- carboxamida (Compuesto 104) ' Etapa 1 Preparación de 4-nitro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)- bénzoídloxazol (2) 1 I Se toma 2-amino-3-nitrofenol (1 ; 2.00 g, 0.0130 moles) en 10 mi í dé ácido polifosfónico (PPA) junto con ácido 3-trifluorometoxibenzoico (50; i 2.67 g, 0.0130 moles). La mezcla de reacción se agita a 165°C durante 3 honras. Después se enfría a aproximadamente 100°C y se vierte cuidadosamente en 300 mi de agua. NaOH sólido suficiente se añade para producir un pH = 6. Los sólidos resultantes se colectan mediante filtración, se I lavan con agua, y se secan para producir 800 mg de 4-nitro-2-(3- I (trífluorometoxi)fenil)benzo[d]oxazol 2 como un sólido color pardo ligero. EM I (ESI) calculado para C14H7F3 2O4: 324.04; encontrado: 325 [M+H]. i I Compuestos adicionales mostrados en el cuadro 1 se preparan al usar los ácidos carboxílicos apropiados.
I i S Etapa 2 Preparación de 2-(3-(trifluorometoxi)fenil)- bénzofdloxazol-4-amina (3) 2 En una corrida usual, 4-nitro-2-(3- (trifluorometoxi)fenil)benzo[d]oxazol (2; 800 mg, 2.47 mmoles) se disuelve en 1 CjO mi de MeOH. Después de que se añade Pd/C al 10% (50 mg), la mezcla dé reacción se agita bajo 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción resultante se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida para producir 2-(3- (trifluorometoxi)fenil)benzo[d]oxazol-4-amina 3 (720 mg, 100% de rendimiento crudo.
EM (ESI) calculado para C14H9F3N202: 294.06; encontrado 295 [M+H].
! Etapa 3) Preparación de N-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)- behzofd1oxazol-4-il)tiazol-4-carboxamida (Compuesto 104) Se toma 2-(3-(trifluorometoxi)fen¡l)benzo[d]oxazol-4-am¡na (3; 68 mg, 0.23 mmoles) en 2 mi de DMF junto con ácido tiazol-4-carboxílico (51 ; 30 rr¿, 0.23 mmoles), HATU (175 mg, 0.46 mmoles) y DIEA (80 µ?, 0.46 mmoles).
L mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se añade NaHC03 acuoso diluido (10 mi). Los sólidos resultantes se colectan mediante filtración, se lavan con agua, MaOH acuoso (1 :1 ), y se se¡can para producir el producto como un sólido blancuzco. Una muestra analíticamente pura de N-(2-(3-(trifluorometoxi)benzo[d]oxazol-4-il)tiazol-4- ¡ caVboxamida (Compuesto 104) se puede obtener por purificación adicional usando HPLC de fase inversa que emplea una mezcla de CH3CN acuoso que se! ha regulado de pH con TFA al 0.1%.
! EM (ESI) calculado para C^H^Fs^OsS: 405.04 encontrado: I 406 [M+H].
Compuestos adicionales mostrados en el cuadro 1 se preparan al usar el ácido carboxílico apropiado de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de amida general mostrado en esta etapa.
EJEMPLO 2 Síntesis de N-ftiazol-2-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)benzord1oxazol-4- carboxamida (Compuesto 137) i | Etapa 1 ) Preparación de 2-(2-trifluorometil)fenil)-benzord1oxazol- 4-carboxilato de metilo (6) Se toma 2-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (4; 0.5 g, 3 I mmoles) y ácido 2-(trifluorometil)benzoico (5; 0.57 g, 3 mmoles) en 20 mi de i PPA. La mezcla de reacción se agita a 140°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfria a aproximadamente 100°C y se diluye cuidadosamente con 50 mi de agua. Los sólidos resultantes se colectan mediante filtración y se I se¡can. La purificación mediante cromatografía produce 2-(2- (trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-4-carboxilato de metilo 6 (0.3 g, 31 %). i i EM (ESI) calculado para C 6H10F3NO3: 321.04 encontrado: 322 [M;+H]. ¡ í Compuestos adicionales mostrados en el cuadro 1 se preparan al ; usar ácidos carboxílicos apropiados de acuerdo con el procedimiento i general mostrado en esta etapa.
Etapa 2) Preparación de 2-(2-(trifluorometil)feniObenzordloxazol- 4-icarboxílico (7) i Se toma 2-(2-triflurometil)fenil)benzo[d]oxazol-4-carboxilato de m;etilo (6; 0.3 g, 0.9 mmoles) en 10 mi de NaOH acuoso al 10% junto con 5 mi i de MeOH. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 30 minutos y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se diluye i con 50 mi de agua y suficiente HCI 1 N se añade para ajustar el pH = 5. Los i sólidos resultantes se colectan mediante filtración y se secan a 2-(2- i (t ifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-4-carboxílico 7 (0.25 g, 85%).
! EM (ESI) calculado para Ci5H8F3 03: 307.05 encontrado: 308 [M+H].
I I I I Etapa 3) Preparación de N-(tiazol-2-il)-2-(2- (tnfluorometil)fenil)benzofd1oxazol-4-carboxam¡da (Compuesto 137) j sto 137 i ; Se toma ácido 2-(2-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-4- cárboxílico (7; 92 mg, 0.3 mmoles) en 2 mi de DMF junto con tiazol-2-amina (8; 30 mg, 0.3 mmoles), HATU (228 mg, 0.6 mmoles) y DIEA (104 µ?, 0.6 mimóles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se diluye con EtOAc (25 mi) y se lava con agua (2 x 5 mi). La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución con pentano y después con 90% de pentano, 10% de EtOAc) para producir N-(tiazol-2-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-4-cárboxamida (Compuesto 137). i I EM (ESI) calculado para CisHeFaNOs: 389.04 encontrado: 390 [M+H]. i Compuestos adicionales mostrados en el cuadro 1 se preparan al usar la amida apropiada de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento dé amida general mostrado en esta etapa.
EJEMPLO 3 Síntesis de N-(tiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)benzord1oxazol-7- carboxamida (Compuesto 107) Etapa 1} Preparación de 2-hidroxi-3-(3- (tr!Ífluorometil)benzamido)benzoato de metilo (11) en 100 mi de una solución de THF/MeOH 2:1. Después se añade Pd/C al 10% (100 mg), la mezcla de reacción se agita bajo 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida para producir esencialmente un rendimiento cuantitativo de 3-amino- 2-hidroxibenzoato de metilo crudo. Para la etapa consecutiva, 3-amino-2-hidroxibenzoato de metilo 10 (850 mg, 5.1 mmoles) se toma en 15 mi de i piridina junto con cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo (52; 0.75 mi, 5.1 mmoles) a 10°C. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluye con 250 mi de EtOAc. La capa orgánica se¡ lava con HCI 1 N diluido (3 x 50 mi), salmuera, se seca (Na2S04) y se I ccjncentra bajo presión reducida para producir 1.70 g de 2-hidroxi-3-(3- (trifluorometil)benzamido)benzoato de metilo crudo para producir 1 .70 g de 2- hidroxi-3-(3-(trifluorometil)benzamido)benzoato de metilo crudo 11 como un sólido naranja claro. Este material se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
¡ EM (ESI) calculado para Ci6H 2F3N04: 339.07 encontrado: 340 [ + ].
I Etapa 2) Preparación de ácido 2-(3- (trlifluorometil)fenil)benzo[d1oxazol-7-carboxílico (12) ! El 2-hidroxi-3-(3-(trifluorometil)benzamido)benzoato de metilo j crudo (11 ; 1.70 g, 5.1 mmoles), se prepara como se describe anteriormente, i sé toma en 10 mi de ácido polifosfórico (PPA) y se agita a 140°C durante 4 horas. La mezcla de reacción después se enfría a aproximadamente 100°C y se vierte cuidadosamente en 150 mi de H20. Se añade NaOH sólido suficiente a la mezcla para ajusfar el pH = 6. Los sólidos resultantes se colectan mediante filtración, se lavan con agua, se secan para producir 550 mg de ácido 2-(3-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico 12 como un sólido color pardo claro.
EM (ESI) calculado para Ci5H8F3N03: 307.05 encontrado: 308 [M+H].
Etapa 3) Preparación de N-(tiazol-2-il)-2-(3- (trifluorometil)fenil)benzo[dloxazol-7-carboxamida (Compuesto 107) to 107 ' Se toma ácido 2-(3-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico (12; 92 mg, 0.3 mmoles) en 2 mi de DMF junto con tiazol-2-amina (8; 30 mg, 0.3 mmoles), HATU (228 mg, 0.6 mmoles) y DIEA (104 µ?, 0.6 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se diluye con EtOAc (25 mi) y se lava con agua (2 x 5 mi). La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El i residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para producir N-(tiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-carboxamida i (Cpmpuesto 107).
| EM (ESI) calculado para C18H8F3 03: 389.04 encontrado: 390 [M;+H], j Compuestos adicionales mostrados en el cuadro 1 se preparan al jusar la amida apropiada de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento i dei amida general mostrado en esta etapa.
! EJEMPLO 4 Síntesis de N-(tiazol-2-iD-2-(2-(trifluorometil)fenil)benzord1oxazol-7- carboxamida (Compuesto 122) I Etapa 1] Preparación de ácido 2-(2- (trifluorometil)fenil)benzo[d)oxazol-7-carboxílico ( 3) , Se prepara el ácido 2-(2-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-ca'rboxílico 13 de acuerdo con las secuencias sintéticas resumidas i anteriormente usando 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de metilo 9 y cloruro de 2- (trifluorometil)benzoilo.
¡ EM (ESI) calculado para Ci5H8F3N03: 307.05 encontrado: 308 [MIH].
Etapa 2) Preparación de N-(tiazol-2-il)-2-(2- (trifluorometil)fenil)benzo[d1oxazol-7-carboxamida (Compuesto 122) sto 122 | j El mismo procedimiento de acoplamiento de amida general descrito anteriormente usando HATU/DIEA y ácido 2-(2-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico 13 se emplea para preparar N-(tiazol-2-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-carboxamida (Compuesto 122).
¡ EM (ESI) calculado para C18H8F3N03: 389.04 encontrado: 390 [M+H].
EJEMPLO 5 Síntesis de N-(4-(morfolinometil)tiazol-2-il)-2-(2- ; (trifluorometil)fenil)benzord1oxazol-7-carboxamida (Compuesto 124) i ! Etapa 1 ) Preparación de 4-(hidroximetil)tiazol-2-ilcarbamato de te'rc-butilo (16) 14 1 5 16 Se toma 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (14; 10.0 g, 58.1 mmoles) en 150 mi de THF anhidro junto con carbonato de di-terc-butilo (BOC20, 12.67 g, 58.1 mmoles) junto con 10 mg de 4-(dimetil)aminopiridina I (DÁP). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 4 horas y después a ? temperatura ambiente durante 18 horas. Después se concentra bajo presión reducida para obtener un aceite espeso. Se añade pentano y los materiales cristalinos resultantes se colectan mediante filtración y se secan para producir 10j.5 g de 2-(terc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-carboxilato de etilo 15. Este material (10.5 g, 38.5 mmoles) se disuelve en 300 mi de THF anhidro y se i enfría a un baño de hielo seco-acetonitrilo. Una solución de Super Hidruro™ 1 M en THF (85 mi) después se añade alrededor de un periodo de 10 minutos.
La í mezcla de reacción resultante se agita a -45°C durante 2 horas. Otra ¡ porción de Super Hydride™ 1 M en THF (35 mi) después se añade y la mezcla dé reacción se agita durante 2 horas adicionales a -45°C. La mezcla se templa a ;-45°C mediante la adición de 50 mi de salmuera. En calentamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La mezcla resultante se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo présión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía pa jra producir 6.39 g de 4-(hidroximetil)tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo 16 (72%).
Etapa 2) Preparación 4-(morfolinometi0tiazol-2-amina (18) I Se toma 4-(hidroximetil)tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo (16; 2. Ó g, 8.7 mmoles) en 25 mi de CH2CI2 junto con Et3N (1.82 mi, 13.05 mmoles) y se enfría a 0°C. Se añade cloruro de metanosulfonilo (0.85 mi, 10.88 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 60 minutos.
Después se añade morfolina (3.0 mi, 35 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se toma en EtOAc y se la a con NaHC03 acuoso diluido, salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. Este material se purifica al filtrar a través de una columna corta de gel de sílice. El filtrado se concentra para producir 1.88 g de 4-!(morfolinometil)tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo 17. El grupo Boc se I remueve al tratar 4-(morfolinometil)tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo con 20 mi de TFA al 25% en CH2CI2 durante 18 horas a temperatura ambiente. i Después de que todos los solventes se han removido al concentrar y secar bajo alto vacío, el residuo resultante se trata con una mezcla de péntano/EtOAc para producir 2.17 g de 4-(morfolinometil)tiazol-2-amina 18 como un sólido blanco. 1 Etapa 3) Preparación de N-(4-(morfolinometil)tiazol-2-il)-2-(2- ! (trifluorometil)fenil)benzo[dloxazol-7-carboxamida (Compuesto 124) j El mismo procedimiento de acoplamiento de amida general descrito anteriormente usando HATU/DIEA, ácido 2-(2- ! (trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico 13 y 4-(morfolinometil)tiazol-2- I arjnina 18 se emplea para preparar N-(4-(morfolinometil)tiazol-2-¡l)-2-(2- (tiíifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-cárboxamida (Compuesto 124). j ¡ EM (ESI) calculado para C23Hi9F3N403S: 488.12 encontrado: 489 [M+H]. i ¡ EJEMPLO 6 i ¡ Síntesis de N-(6-morfolinometil)piridin-2-il)-2-(2- ! (trifluorometil)fenil)benzord1oxazol-7-carboxamida (Compuersto 125) Etapa 1 ) Preparación de 6-aminopicolinato de etilo (20) 19 20 1 A una solución de ácido 2-amino-6-piridinocarboxílico (19; 6.0 g, 43¡.5 mmoles) en etanol (150 mi) se añade SOCI2 (12.0 g, 101 mmoles) a 0°C.
Lá mezcla de reacción resultante se agita bajo reflujo durante 12 horas. En I enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Suficiente solución de Na2C03 acuoso saturado se añade i pala ajustar el pH = 9. La mezcla se concentra bajo presión reducida y í diclorometano (150 mi) se añade al residuo resultante. La mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtra. j El 'filtrado se concentra bajo presión reducida para producir 6-aminopicolinato i de! etilo 20 (5.5 g, 76%).
Etapa 2) Preparación de 6-(terc-butoxicarbonilamino)picolinato dé etilo (21 ) I A una solución de 6-aminopicolinato de etilo (20; 5.5 g, 33 mmoles) en t-BuOH (120 mi) y acetona (40 mi) se añade DMAP (0.08 g, 0.66 i mmoles) y bicarbonato de di-t-butilo (10.8 g, 49.5 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se remueve mediante concentración bajo presión reducida y una mezcla de hexano/diclorometano (180 mi, 3: 1 ) se añade. La mezcla resultante se enfría a i -20 l °C durante 2 horas. Los sólidos resultantes se colectan mediante filtración I y se secan para producir 6-(terc-butoxicarbonilamino)picolina de etilo 21 (11 .0 g, 91 %).
I Etapa 3) Preparación de 6-(hidroximetil)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo (22) BocHN 21 22 i i , A una solución agitada de 6-(terc-butoxicarbonilamino)picol¡nato I de ¡ etilo (21 ; 11.0 g, 33 mmoles) en THF (120 mi) bajo nitrógeno se añade i L¡AIH4 (3.80 g, 100 mmoles) en THF (60 mi) alrededor de un periodo de 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 6 horas y se templa cuidadosamente mediante la adición de agua (2.0 mi) y solución de NaOH al 10% (4.0 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía (éter de petróleo: acetato de etilo 1 :1 ) para producir 6-(hidroximetil)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo 22 (3.0 g, 41 %). i Etapa 4) Preparación de metanosulfonato de (6-(terc- i bútoxicarbonilamino)piridin-2-il)metilo (23) BocHN 22 23 A una solución de 6-(hidroximetil)piridin-2-ilcarbamato de tere- butilo (22; 3.0 g, 13.4 mmoles) y DIPEA (5.0 g, 40 mmoles) en acetonitrilo (30 I mi) se añade MsCI (2.0 g, 17.4 mmoles) alrededor de un periodo de 30 minutos a 0°C y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente.
Laj reacción se templa mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (3 x 60 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida i para producir el rendimiento esencialmente cuantitativo de metanosulfonato de (6-!(terc-butoxicarbonilamino)piridin-2-il)metilo crudo 23. i Etapa 5) Preparación de 6-(morfolinometil)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo (24) I 3 24 I Una mezcla que contiene metanosulfonato de (6-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-2-il)metilo (23; 1.30 g, 3.2 mmoles), morfolina (0.56 i g, ¡6.4 mmoles) y K2CO3 (1 .30 g, 9.6 mmoles) en acetonitrilo (15 mi) se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade NaHC03 acuoso saturado I y la mezcla se concentra bajo presión reducida. La capa acuosa resultante se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se I concentran bajo presión reducida para producir 6-(morfolinometil)piridin-2-ilearbamato de tere-butilo 24 (0.78 g, 83%).
! A una solución de 6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2-ilcarbamato de terjc-butilo (24; 780 mg, 2.6 mmoles) en diclorometano (10 mi) se añade TFA (4.p mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agita a i temperatura ambiente durante 6 horas y después se concentra bajo presión reducida. Suficiente Na2C03 acuoso saturado se añade al residuo resultante para ajustar el pH = 9. La mezcla después se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para producir 6-(morfolinometil)piridin-2-amina 25 (490 mg, 95%).
Etapa 7) Preparación de N-(6-(morfolinometil)piridin-2-il)-2-(2- (trifluorometil)fenil)benzo[d1oxazol-7-carboxamida (Compuesto 125) Compuesto 125 El mismo procedimiento de acoplamiento de amida general dejscrito anteriormente usando HATU/DIEA y 6-(morfolinometil)piridin-2-amina 2d' se emplea para preparar N-(6-(morfolinometil)piridin-2-il)-2-(2- (trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-7-carboxamida (Compuesto 125).
EM (ESI) calculado para C25H2iF3N403: 482.16; encontrado: 483 I [M:+H].
EJEMPLO 7 Síntesis de N-(tiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)benzord1tiazol-4- carboxamida (Compuesto 112) Etapa 1 ) Preparación de ácido 2-mercaptobenzord]tiazol-4-cárboxílico (27) Una suspensión de nonahidrato de sulfito de sodio (1 .3 kg) y azufre (432 g) en agua se agitan a 50°C durante 1 hora para proporcionar una i mezcla coloreada color ámbar. Se añade ácido 3-cloro-2-nitro-benzoico (26; 36¡0 g) en hidróxido de sodio 1 N (2.25 I) a la mezcla de sulfuro de sodio/azufre anterior La mezcla de reacción resultante se agita bajo reflujo durante 6 | horas. La mezcla de reacción se enfría a 45°C, se trata con disulfuro de i carbono (216 mi) y después se agita a 45°C durante 20 horas. La mezcla se I enfría en un baño de hielo y se neutraliza cuidadosamente mediante la adición de; ácido acético glacial. Los sólidos resultantes se colectan mediante I filtración, se lavan con agua enfriada con hielo y se suspenden en solución de i carbonato de sodio saturado. Esta mezcla se filtra para remover los materiales ins Iolubles. El filtrado se acidifica con ácido acético. Los sólidos resultantes se í colectan mediante filtración y se secan bajo presión reducida para producir i ^ ácido 2-mercaptobenzo[d]tiazol-4-carboxílico 27 (34 g, 9%).
I i Se añade ácido 2-mercaptobenzo[d]tiazol-4-carboxílico (27; 34 g) 1 a una mezcla de pentacloruro de fósforo (100 g) y DMF (50 mi) en oxicloruro áé fósforo (500 mi). La solución se agita a reflujo durante 3 horas y oxicloruro de¡ fósforo en exceso se destila bajo presión reducida. El residuo resultante que contiene el intermedio 28 se vierte cuidadosamente en metanol y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el ¡residuo resultante se divide entre CH2CI2 y solución de NaHC03 acuosa. La capa orgánica se separa, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión i reducida. La purificación mediante cromatografía produce 2- clorobenzo[d]tiazol-4-carboxilato de metilo 29 (12 g, 33%).
! ! EM (ESI) calculado para C9H6CIN02S: 226.98; encontrado: 228 [MÍH].
I I Etapa 3) Preparaciones de 2-(3-(tr¡fluorometil)fenil)benzo[dltiazol- 4-carboxilato de metilo (31) Una mezcla que contiene 2-clorobenzo[d]tiazol-4-carboxilato de metilo (29; 0.25 g, 1.1 mmoles), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (30; 0.25 g, ; 1.3 mmoles), Cs2C03 (0.71 g, 2.2 mmoles) y Ph[PPh3]4 (0.064 g, 0.055 I mmoles) en dioxano:agua:EtOH (50 mi, relación 4:1 :0.5) se agita a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y i el Residuo se divide entre EtOAc y agua. Las dos capas se separan y la capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía produce 2-(3- (trifluorometil)fenil)benzo[d]tiazol-4-carboxilato de metilo 31 (0.33 g, 88%).
EM (ESI) calculado para Ci6H10F3NO2S: 337.04; encontrado: 338 l Compuestos adicionales mostrados en el cuadro 1 se preparan ! al ¡usar los ácidos borónicos apropiados de acuerdo con el procedimiento general mostrado en esta etapa. i I ¡ I Etapa 4} Preparación de ácido 2-(3- (trifluorometil)fenil)benzoíd1tiazol-4-carboxílico (32) I A una solución de 2-(3-(trifluorometil)fenil)benzo[d]tiazol-4-carboxilato de metilo (31 ; 0.33 g, 0.98 mmoles) en H20/metanol (30 mi, 1 :1) se añade NaOH (78 mg, 2 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 4 horas. Suficiente HCI 1 N después se añade para ajustar el !pH= 5. Los sólidos resultantes se colectan mediante filtración, se lavan con ag^a y se secan bajo presión reducida para producir ácido 2-(3-(trífluorometil)fenil)benzo[d]tiazol-4-carboxílico 32 (0.29 g, 92%).
! EM (ESI) calculado para C15H8F3NO2S: 323.04; encontrado: 324 [M;+H].
; Etapa 5) Preparación de N-(tiazol-2-il)-2-(3- (trifluorometil)fenil)benzo[d1tiazol-4-carboxamida (Compuesto 112) 1 12 ? I El mismo procedimiento de acoplamiento de amida general descrito anteriormente usando HATU/DIEA se emplea parea preparar N- (tiazol-2-il)-2-(3-(trifluorometilfenil)benzo[d]tiazol-4-carboxamida (Compuesto 112).
EM (ESI) calculado para C 8H10F3N3OS2: 405.02; encontrado: 406 [M+H]. i i ¡ EJEMPLO 8 Síntesis de N-(6-morfolinopiridin-2-il)-2-(3- i (trifluorometil)fenil)benzord1tiazol-4-carboxamida (Compuesto 152) Etapa 1 ) Preparación de 6-morfolinapiridin-2-amina (34) I 33 j Una mezcla que contiene 4-cloro-2-aminopiridina (33; 26 g, 0.20 moles), K2C03 (0.40 moles) y morfolina (0.6 moles) en DMSO (150 mi) se agita a 190°C durante 10 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua (300 mi) y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (4 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se Iav|an con agua (3 x 25 mi), se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía (éter de i pétróleo:acetato de etilo = 10:1) para producir 6-morfolinopiridin-2-amina 34 (1j7 g, 47%) com un sólido blanco.
Etapa 2) Preparación de N-(6-morfolinopiridin-2-il)-2-(3- I (trifluorometil)fenil)benzo[d1tiazol-4-carboxamida (Compuesto 152) i El mismo procedimiento de acoplamiento de amida general descrito anteriormente usando HATU/DIEA, ácido 2-(3-trifluorometil)fenil}benzo[d]tiazol-4-carboxílico 32 y 6-morfolinopiridin-2-amina 34 se emplean para preparar N-(6-morfolinopiridin-2-¡l)-2-(3-(tri'fluorometil)fenil)benzo[d]tiazol-4-carboxamida (Compuesto 152). i ! EM (ESI) calculado para C24H 9F3N 02S: 484.12; encontrado: I 485 [M+H].
EJEMPLO 9 Síntesis de N-(2-(pirrolidin-1 -¡l)p¡r¡din-4-il)-2-(3- (trifluorometil)fenil)benzord1tiazol-4-carboxamida (Compuesto 155) Etapa 1 ) Preparación de 2-(pirrolidin-1 -il)piridin-4-amina (36) I Se somete 2-cloropiridin-4-amina 35 a las mismas condiciones í de reacción descritas anteriormente para la preparación de 8 (6- ¡ mo irfolinopiridin-2-amina). Se usa pirrolidina como el mismo componente en lugar de morfolina. i | j Etapa 2) Preparación de N-(2-(pirrolidin-1 -il)piridin-4-iO-2-(3- (trífluorometil)fenil)benzofdltiazol-4-carboxamida (Compuesto 55) El mismo procedimiento de acoplamiento de amida general descrito anteriormente usando HATU, DIEA, ácido 2-(3- I (trifluorometil)fenil)benzo[d]tiazol-4-carboxílico 32 y 2-(pirrolidin-1 -il)piridin-4- i amina 36 se emplea para preparar N-(2-(pirrolidin-1 -il)piridin-4-il)-2-(3- (tnifluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]t¡azol-4-carboxam¡da (Compuesto 155). i EM (ESI) calculado para C24H 19F3N4OS: 468.12; encontrado: 469 [M+H], EJEMPLO 10 ! Síntesis de Preparación de N-(tiazol-2-il)-2-(3- ? (trifluorometiDfeniDtiazolorS^-blpiridina-y-carboxamida (Compuesto 110) Etapa 1 ) Preparación de 1 -óxido de 2-cloro-4-metil-3-n¡tropiridina (38) 37 38 j A una solución de 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina (37; 51.77 g, j 0.30 moles) y aducto de urea peróxido de hidrógeno (59.22 g, 0.63 moles) en Chj Cl2 (520 mi) se añade anhídrido trifluoroacético (126 g, 0.6 moles) gota a gojta alrededor de un periodo de 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se templa con solución de Na2S203 acuosa y suficiente HCI 0.5 N se añade para ajústar el pH= 5. La mezcla resultante se extrae con CH2CI2. Las capas i orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión i reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía para pr ducir 1 -óxido de 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina como un sólido blanco 38 (47 g, 83%), ; Etapa 2) Preparación de acetato de (2-cloro-3-nitropiridin-4- iDmetilo (39) 38 39 i Se toma 1 -óxido de 2-cloro-4-metil-3-nitropirid¡na (38; 2.93 g, 15.6 mmoles) en anhídrido acético (10 mi) y se agita a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se divide entre CH2CI2 y carbonato de potasio acuoso saturado. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2.
La|s capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía para producir acetato de (2-cloro-3-nitropiridin-4-il)metilo 39 (1.3 g, 36%). i ' Etapa 3) Preparación de 7-(hidroximetil)tiazolo[5,4-blpiridina- I 2( H)-tiona (40) Una suspensión de azufre (19.5 g, 609 mmoles) y sulfuro de i sodio nonahidratado (71.8 g, 300 mmoles) en agua (80 mi) se agita a 50°C durante 20 minutos. En enfriamiento a temperatura ambiente, cegato de (2- cloro-3-nitropir¡din-4-il)metilo (39; 19.5 g, 84.5 mmoles) y disulfuro de carbono (19.5 mi ,324 mmoles) se añade. La mezcla de reacción resultante se agita a 70°C durante 6 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el filtrado se acidifica con HOAc. La mezcla resultante se extrae con i Clj Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran j bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía produce 7- I (hjdroximetil)tiazolo[5,4-b]piridina-2(1 H)-tiona 40 (9.7 g, 58%). i EM (ESI) calculado para C7H6F3N2OS2: 197.99; encontrado: 198 i [M+H].
Etapa 4) Preparación de 2-cloro-7-(clorometil)tiazolor5,4- i blpiridina (41 ) ¡ Se toma 7-(hidroximetil)tiazolo[5,4-b]piridina-2(1 H9-tiona (40; 3.6 g, !l 8 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 junto con SO2CI2 (10 mi). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vierte en una mezcla de hielo y agua y se agita por otras 2 horas.
El ; precipitado se colecta mediante filtración y se seca. La purificación i i I m diante cromatografía produce 2-cloro-7-(clorometil)t¡azolo[5,4-b]piridina 41 (1 i36 g, 34%).
EM (ESI) calculado para C7H4CI2N2S: 217.95; encontrado: 219 [M+H].
| Etapa 5) Preparación de 7-(clorometil)-2-(3- (trifluorometil)fenil)tiazolor5,4-blpiridina (42) I ¡ Se toma 2-cloro-7-(clorometil)tiazolo[5,4-b]piridina (41 ; 110 mg, i 0.5 mmoles) en 2 mi de dioxano/agua (4:1 ) junto con ácido 3- (tnfluorometil)fenil borónico (30; 94 mg, 0.5 mmoles), Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.0025 mmoles) y Na2CÜ3 (128 mg, 1.2 mmoles) bajo N2. La mezcla de reacción resultante se agita a 120°C durante 20 minutos en un reactor de microondas.
Laj mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo i resultante se purifica mediante cromatografía para producir 7-(clorometil)-2-(3- (trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina 42 (40 mg, 24%). | i EM (ESI) calculado para C 4H8CIF3N2S: 328; encontrado: 329 ! [Mjt-H].
Etapa 6) Preparación de acetato de (2-(3- (tr!ifluorometiDfeniDtiazolofS^-blpiridin^-iDmetilo (43) Se toma 7-(clorometil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4-bjpiridina (42; 360 mg, 1 .1 mmoles) en 2 mi de HOAc junto con acetato de scjdio (180 mg, 2.2 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agita a 150°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía para producir acetato de (2-(3- i (trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-7-il)metilo 43 (272 mg, 70%).
! EM (ESI) calculado para C16H11 F3N2O2S: 352.05; encontrado: i 353 [M+H]. í ! Etapa 7) Preparación de (2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4- b1piridin-7-il)metanol (44) i Se toma acetato de (2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4-b]pirid¡n- I 7-¡l)metilo (43; 270 mg, 0.77 mmoles) en 30 ml de metanol junto con 8 ml de i NáOH acuoso 6N. La mezcla de reacción resultante se agita bajo reflujo i durante 45 minutos. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se acidifica co¡n HCI 1 N. La mezcla se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía para producir (2-(3- i (tnfluorometil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridin-7-il)metanol 44 (224 mg, 96%).
! EM (ESI) calculado para Ci H9F3N20S: 310.04; encontrado: 311 [M+H].
I i I i Etapa 8) Preparación de 2-(3-(tr¡fluorometil)fenil)tiazolor5,4- I l (44; oles), AI2O3 (500 mg) y tamices moleculares (500 mg). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y después se filtra.
El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica I I m!ediante cromatografía para producir 2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4- b]piridina-7-carbaldehído 45 (30 mg, 50%).
| EM (ESI) calculado para Ci4H7F3N20S: 308.02; encontrado: 309 [i i+H].
¡ Etapa 9) Preparación de ácido 2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazolof5,4- I blpiridina-7-carboxílico (46) l Se toma 2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina-7- cárbaldehído (45; 90 mg, 0.29 mmoles) en 15 mi de acetona junto con 5 mi de H!2S04 1 M. Después se añade KMn04 (366 mg, 2.32 mmoles) en porciones pequeñas con agitación vigorosa. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtran. El filtrado además ? sé extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y i se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía para producir ácido 2-(3- I (trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina-7-carboxílico 46 (62 mg, 62%). j j EM (ESI) calculado para Ci4H7F3N202S: 324.02; encontrado: 325 [M+H].
? Etapa 10) Preparación de N-(tiazol-2-il)-2-(3-í (trifluorometil)fenintiazolo[5,4-blpiridina-7-carboxamida (Compuesto 0) ! Se toma ácido 2-(3-trifluorometil)fenil}tiazolo[5,4-b]piridina-7- parboxílico (46; 32 mg, 0.1 mmoles) en 1 ml de DMF junto con tiazol-2-amina (8; 0.12 mmoles), HATU (76 mg, 0.2 mmoles) y DIEA (26 mg, 0.2 mmoles). La njiezcla de reacción resultante se agita a 50°C durante 12 horas. En I enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con i i agua (10 ml) y el precipitado resultante se colecta mediante filtración. La purificación por cromatografía produce N-(tiazol-2-il)-2-(3- (trifluorometil)fenil)tiazolo[5,4-b]piridina-7-carboxamida (Compuesto 110) (25 i mg, 62%). i EM (ESI) calculado para C17H9F3N4OS2: 406.02; encontrado: 407 [M+H], ! EJEMPL0 11 ? Actividad biológica ! I Un ensayo basado en espectrometría de masa se usa para j identificar moduladores de actividad de SIRT1. El ensayo basado en espectrometría de masa utiliza un péptido que tiene 20 residuos de arninoácido como sigue: Ac-EE-K(biotina)-GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG- K(5TMR)-EE-NH2 (SEQ ID NO: 1) en donde K(Ac) es un residuo de lisina i acetilada y Nle es una norleucina. El péptido se etiqueta con 5TMR fluoroforo (excitación 540 nm/emisión 580 nm) en el C-término. La secuencia del sustrato de péptido se basa en p53 con varias modificaciones. Además, el residuo de metionina naturalmente presente en la secuencia se reemplaza con la norleucina debido a que la metionina puede ser susceptible a oxidación durante la síntesis y purificación.
! El ensayo de espectrometría de masa se conduce como sigue: i 0.5 µ?t? de sustrato de péptido y 120 µ?? µ???+ se incuba con 10 nM de SIRT1 durante 25 minutos a 25°C en regulador de pH de reacción (50 mM de Tris-acetato de pH 8, 137 mM de NaCI, 2.7 mM de KCI, 1 mM de MgCI2, 5 mM de¡ DTT, 0.05% de BSA). Compuesto de prueba se pueden añadir a la reacción como se describe anteriormente. El gen SirT1 se clona en un vector i que contiene promotor T7 y se transforma en BL21 (DE3). Después de 25 I minutos de incubación con SIRT1 , 10 µ? de ácido fórmico al 10% se añade para detener la reacción. Las reacciones se sellan y se congelan para análisis i j i I de espectrometría de masa tardío. La determinación de la masa del péptido de sustrato permite para la determinación precisa del grado de acetilación (es decir, material de inicio) como se compara al péptido desacetilado (producto), í Un control para inhibición de actividad de sirtuina se conduce mediante la adición de 1 µ? de 500 mM de nicotinamida como un control negativo en el comienzo de la reacción (por ejemplo, permite la determinación dé inhibición de sirtuina máximo). Un control para la activación de actividad de I sirtuina se conduce usando 10 nM de proteína de sirtuina, con 1 µ? de DMSO en lugar del compuesto, para determinar la cantidad de desacetilación del sustrato en un punto de tiempo dado dentro del intervalo lineal del ensayo. Este punto de tiempo es el mismo como el que se usa para los compuestos de prueba y, dentro del intervalo lineal, el punto final representa un cambio en ve'locidad. j Para el ensayo anterior, la proteína SIRT1 se expresa y se purifica como sigue. El gen SirT1 se clona en un promotor T7 que contiene el ve¡ctor y se transforma en BL21 (DE3). La próteína se expresa mediante inducción con 1 mM de IPTG como una proteína de fusión His-tag N-terminal en 18°C toda la noche y se recolecta en 30,000 x g. Células se lisan con lispzima en regulador de pH de lisis (50 mM Tris-HCI, 2 mM Tris[2- carboxietil]fosfina (TCEP), 10 µ?? de ZnCI2, 200 mM de NaCI) y además se trata con sonicacion durante 10 minutos para lisis completa. La proteína se purifica sobre una columna Ni-NTA (Amersham) y fracciones que contienen próteína pura se mezclan, se concentran y se corren sobre una columna de I Í i I exclusión molecular (Sephadex S200 26/60 global). El pico que contiene proteína soluble se colecta y se corre en una columna de intercambio iónico j (l ionoQ). Gradiente de elución (200 mM - 500 mM de NaCI) produce proteína I pura. Esta proteína se concentra y dializa contra regulador de pH de diálisis I (2t> mM de Tris-HCI, 2 mM de TCEP) toda la noche. La proteína se divide en ! alícuotas y se congela a -80°C hasta uso adicional.
I ! Compuestos de modulación de sirtuina que activan SIRT1 se identifican usando el ensayo descrito anteriormente y se muestran posteriormente en el cuadro 1. Los valores de EC1.5 para los compuestos de i activación se representan por A (EC1.5 <1 0 uM), B (EC1.5 1-25 uM). El po'rcentaje máximo de activación múltiplo se representa por A (activación i múltiplo > 50%) o B (activación múltiplo < 150%). Í I I i i I I ! En ciertas modalidades el compuesto se selecciona de uno cualquiera del compuesto 119, 120, 121 , 122, 123, 124, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 139, 140, 141 , 142, 143, 146, 150, 151 , 152, 153 o 154 expuesto en eli cuadro anterior. En un aspecto más especifico, el compuesto se selecciona dé uno cualquiera de los compuestos 140, 146, 150, 151 , 152 o 154. i i : Equivalentes I ; La presente invención provee entre otras cosas compuestos de i activación de sirtuina y métodos de uso de los mismos. Mientras modalidades específicas de la invención objeto se han discutido, la especificación anterior es¡ ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones de la invención llegan a ser I aparentes para aquellos de experiencia en la técnica en revisión de esta ! especificación. El alcance completo de la invención se debe determinar para i referencia a las reivindicaciones, junto con su alcance completo de eq,uivalentes, y la especificación, junto con dichas variaciones. ! j Incorporación para referencia i i Todas las publicaciones y patentes mencionados aquí, que incluyen aquellos artículos enlistados posteriormente, son con lo cual incorporadas para referencia en su totalidad como si cada publicación individual o patente son específicamente e individualmente indicadas para ser incorporadas para referencia. En caso de conflicto, la presente aplicación, que incluye cualquiera de las definiciones aquí, controlará. i ! También incorporado para referencia en su totalidad son cualquiera de las secuencias de polinucleótido o polipéptido cuya referencia es un número de acceso que correlaciona a una entrada en una base de datos pública, tal como aquellos mantenidos por el Instituto para Investigación genómica (TIGR) (www.tigr.org) y/o el centro nacional para información de i I biotecnología (NCBI) (www.ncbi.nlm.nih.gov).

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): (l) ¡una sal del mismo, en donde: cada uno de Z1, Z2 y Z3, se selecciona independientemente de N y CR, en donde: no más de uno de Z1, Z2 y Z3 es N; i y R se selecciona de hidrógeno, halo, -OH, - C=N, alquilo de C C2 sustituido con fluoro, alquilo de -O-(C-i-C2) sustituido con fluoro, alquilo de -S-(Ci-C2) sustituido con fluoro, alquilo de C1-C4, alquilo de -O-(C-i-C4), alquilo de -S-(C-i- -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(!=O)2-NH-†, -NH-S(=O)2-†, -NH-S(=0)2-NR5-†, -NR5-S(=0)2-NH-†, -NH-C(=O)NR5-†, -NR5-C(=O)NH-†, -NH-O-†, -NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-†, I ! " i
1 168 I I -ÑH-C(=NR5)-t, -C(=NR5)-NH-†, -C(=0)-NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-C(0)-†, - NH-C(=S)-CR5R6-†, -CR5R6-C(=S)-NH-†, -NH-S(0)-CR5R6-†, -CR5R6-S(0)- NH†, -NH-S(0)2-CR5R6-†, -CR5R6-S(0)
2-NH-†, -NH-C(=0)-0-CR5R6-†, -GR5R6-0-C(=0)-NH-†, -NH-C(=0)-NR5-CR5R6-†, -NH-C(=0)-CR5-CR5R6-†, y -CR5R6-NH-C(=0)-0-†, en donde† representa donde X se une a R1, y: cada urjio de R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de í 1 C1-C4, -CF3 y (alquilo CrC2)-CF3; R se selecciona de un carbociclo y un heterociclo diferente de un azabiciclo con puente, en donde R se sustituye i opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados i independientemente de halo, -C=N, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, alquilo de C1-C2 sustituido con fluoro, -O-R4, -S-R4, -(alquilo d-C )-N(R4)(R4), i -N^XR4), -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH, -0-CH2-CH(OH)CH2OH , -0-(alquilo C C4j)-N(R4)(R4), -(alquilo Ci-C4)-0-(alquilo Ci-C4)-N(R4)(R4), -C(0)-N(R4)(R4), y -(alquilo C C4)-C(0)-N(R4)(R4), y cuando R1 es fenilo, R1 también se sustituye opjcionalmente con 3,4-metilenodioxi, 3,4-metilenodioxi sustituido con fluoro, I
3,4-etilenodioxi, 3,4-etilenodioxi sustituido con fluoro, 0-(heterociclo saturado), i flupro-sustituido-0-(heterociclo saturado), y alquilo de Ci-C4-sustituido i 0-(heteroc¡clo saturado), en donde cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, y alquilo de Ci-C4, o dos R4 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo i saturado de 4 a 8 miembros opcionalmente comprendiendo un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, S(=0), S(=0)2, y O, en donde: cuando R4 es i alquilo, el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más -OH, fluoro, -NH2, i I l I I I -lSJH(alquilo C1-C4) , -N(alquilo CrC4)2, -NH(CH2CH2OCH3), -N(CH2CH2OCH3)2 i o i -0-(alqu¡lo de C1-C4); cuando dos R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros, el heterociclo saturado se sustituye opcionalmente en un átomo de carbono con -OH, alquilo de -C1-C4, fluoro, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2, -NH(CH2CH2OCH3), o -N(CH2CH2OCH3)2; y sustituido opcionalmente i eri cualquier nitrógeno sustituible con alquilo de C C4, alquilo de C-1 -C4 sustituido con fluoro, o -(CH2)2-O-CH3, y R2 se selecciona de un carbociclo de I
4-7 miembros y un heterociclo unido al resto del compuesto a través de un í átomo de anillo de carbono, en donde R2 se sustituye opcionalmente con uno i a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C=N, alquilo dej C-1 -C4, cicloalquilo de C3-C7, alquilo de CrC2 sustituido con fluoro, -O-R4, -SrR4, -S(O)-R4, -S(O)2-R4, -(alquilo CrC4)-N(R4)(R4), -N(R4)(R4), -O-(alquilo d'-C^-NÍR^ÍR4), -(alquilo C C2)-O-(alquilo C C2)-N(R )(R4), I -C(O)-N(R4)(R4), -(alquilo Ci-C4)-C(0)-N(R )(R4), -O-fenilo, fenilo, y un segundo heterociclo, y cuando R2 es fenilo, R2 también se sustituye opcionalmente con 3,4-metilenodioxi, 3,4-metilenodioxi sustituido con fluoro, i 3,4-etilenodioxi, o 3,4-etilenodioxi sustituido con fluoro, o -O-(heterociclo I saturado), en donde cualquier fenilo, segundo heterociclo o porción i heterociclo saturada de un sustituyente de R2 se sustituye opcionalmente con halo; -C=N; alquilo de C1-C3, alquilo de C1-C2 sustituido con fluoro, alquilo de -O-!(Ci-C2) sustituido con fluoro, -O-alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), alquilo i de l-S-(C1-C2) sustituido con fluoro, -NH-alquilo (C1-C4) y -N-alquilo (C C4)2; I I I ! 170 ? con la condición de que: cuando X es -NH-S(0)2-†, cada uno de Z1, Z2 y Z3 I son CR; y un W es O, entonces R1 no es fenilo sustituido opcionalmente; cuando X es -C(0)-NH-†, cada uno de Z1, Z2 y Z3 son CR; y un W es O, entonces R1 no es piperidin-4-ilo sustituido opcionalmente; cuando X es -NH-C(O)-†, Z1 y Z3 son CH, Z2 es C(CI), W1 es O, W2 es N, y R2 es fenilo entonces R no es fenilo; cuando X es -NH-C(0)-0-†, Z1 es C(CH3), Z2 y Z3 son CH, W1 es S, W2 es N, y R2 es fenilo entonces R1 no es fenilo; cuando X es !-C(0)-NH-†, Z1 y Z2 son CH, Z3 es C(OCH3), W1 es N, W2 es O y R1 es 3,
5-dicloropiridin-4-ilo entonces R2 no es 2-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilo; cuando X es -NH-CH2-†, Z1 es N, Z2 es CH, Z3 es C(CN), W1 es S, W2 es N, y R1 es 4-mejoxifenilo entonces R2 no es fenilo; cuando X es -NH-CH2-†, Z1, Z2 y Z3 son i CH¡, W1 es N, W2 es O, y R2 es 3-clorofenilo entonces R1 no es piridin-2-ilo; cuándo X es -NH-S(02)- Z1, Z2 y Z3 son CH, W1 es O, W2 es N, y R2 es piridin-4-ilo entonces R1 no es 4-metil-5-acetamidotiazol-2-ilo; y cuando X es -C(6)-NH-†, Z1, Z2 y Z3 son CH, W es O, W2 es N, y R2 es fenilo entonces R1 no es 2-hidroxifenilo. ¡ 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , I ? caracterizado además porque W se selecciona de N y O. j 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se selecciona de 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, c 1 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque X se selecciona de t -NH-C(O)-†, y -C(0)-NH-†. ! 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las en donde R1 se sustituye opcionalmente además con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de Ci-C4, -(alquilo Ci-C4)-N(R4)(R4), -O- ¡ CH2CH(OH)CH2OH y -O-R4. . 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 se selecciona de: cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R se selecciona de i gijupos seleccionados de halo, alquilo de C1-C4, -(alquilo CrC4)-N(R4)(R4), alquilo de C1-C2 sustituido con fluoro, -0-(alquilo C1-C2 sustituido con fluoro), - OfR4, -0-CH2CH(OH)CH2OH, -S02-R4, -N(R4)(R4), y -0-(alquilo C C4)- N(R4)(R4). i 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 se selecciona de: i75 ¡ 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , I I caracterizado además porque: R se selecciona de hidrógeno, Br, F, I, -OH, i -C=N, alquilo de C1-C2 sustituido con fluoro, -O-alquilo (C1-C2) sustituido con I fluoro, -S-alquilo (C1-C2) sustituido con fluoro, alquilo de CrC4, -O-alquilo (cji-C-4) , -S-alquilo (C1-C4) y cicloalquilo de C3-C7; X se selecciona de i -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=0)-NH-†, -S(=0)2-NH-†, -NH-S(=0)2-NR5-†, -NR5-S(=0)2-NH-†, -NH-C(=O)NR5-†, -NR5-C(=O)NH-†, -NH-NR5-†, -NR5-NH-†, -Oj-NH-†, -NH-O-†, -CR5R
6-NH-†, -NH-C(=NR5)-†, -C(=NR5)-NH-†, -C(=O)-NH-CR5R6-†, -CR5R6-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR5R6-†, -CR5R6-C(=S)-NH-†, -NH-S(O)-CR5R6-†, CR5R6-S(O)-NH†, -NH-S(O)2-CR5R6-†, CR5R6-S(O)2-NH†, y clo I diferente de un azabiciclo no aromático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C=N, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, albullo de Ci-C4 sustituido con fluoro, -O-R4, -S-R4, -(alquilo C -C4)-N(R4)(R4), -Ñ(R4)(R4), -0-(alquilo CrC4)-N(R4)(R4), -(alquilo C C4)-0-(alquilo C¡-C4)-N(R4)(R4), -C(0)-N(R4)(R4), y -(alquilo C C4)-C(0)-N(R4)(R4), y cuando R j es fenilo, R1 también se sustituye opcionalmente con 3,4-metilenodioxi, 3,il-met¡lenod¡oxi sustituido con fluoro, 3,4-etilenodioxi, o 3,4-etilenodioxi sustituido con fluoro. | 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque: R1 se selecciona de un carbociclo y un i heterociclo aromático, en donde R1 se sustituye opcionalmente con uno o dos i sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C=N, alquilo de Cij-C4, cicloalquilo de C3-C7, alquilo de C1-C4 sustituido con fluoro, -O-R , -S R4, -(alquilo Ci-C4)-N(R )(R4), -N(R4)(R4), -0-(alquilo d-C4)-N(R4)(R4), - (aljquilo C C4)-O-(alquilo C C4)-N(R4)(R4), -C(O)-N(R4)(R4), y -(alquilo C|C4)-C(O)-N(R4)(R4), y cuando R1 es fenilo, R1 también se sustituye op!cionalmente con 3,4-metilenodioxi, 3,4-metilenodioxi sustituido con fluoro, 3,4-etilenodioxi, o 3,4-etilenodioxi sustituido con fluoro. i ! i 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , I caracterizado además porque el compuesto se selecciona de: i I i j j donde X se selecciona de -NH-C(=0)-† y -C(=0)-NH-†; R se selecciona dé R \ se selecciona de I 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona de cualquiera de los compuestos un las j 16.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un ¡ i portador farmacéuticamente aceptable. i ¡ 17.- La composición farmacéutica de conformidad con la i reivindicación 16, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agénte activo adicional. 18.- El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 16 para preparar un medicamento para tratar un sujeto que padece o es susceptible a resistencia a la insulina, un síndrome metabólico, diabetes, o sus complicaciones, o para incrementar la sensibilidad a la insulina en un sujeto.
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