ES2892175T3 - Moduladores de los receptores NMDA, composiciones que los incluyen y uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades que implican al sistema nervioso central - Google Patents

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ES2892175T3 ES18727799T ES18727799T ES2892175T3 ES 2892175 T3 ES2892175 T3 ES 2892175T3 ES 18727799 T ES18727799 T ES 18727799T ES 18727799 T ES18727799 T ES 18727799T ES 2892175 T3 ES2892175 T3 ES 2892175T3
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Jean-Daniel Brion
Samir Messaoudi
Sabrina Touchet
Gilles Galvani
Olivier Dulac
Svetlana Gataullina
Caroline Nous
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: R1 representa H o OH; R2 representa un radical alquilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclcio; arilo C6 -10 finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico, un radical alcoxilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalquilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalcoxilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico; un radical heteroarilo C6 -10 finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico, un radical alcoxilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalquilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalcoxilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico; o un radical heterociclo C2 -5, preferentemente heterociclo C4 -5, saturado o insaturado, preferentemente insaturado, que incluye de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende O, N y S, Y representa H o un radical alquilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico; o bien Y tomado en conjunto con R2 forma un anillo de 5 o 6 miembros; n representa 0, 1, 2, 3 o 4; Ar representa un heterocilo bicíclico de estructura: **(Ver fórmula)** en la que: R3 representa H, un átomo de halógeno, un radical -OR5 o -NR6AR6B; en la que R5 representa un radical H, alquilo C1 -6 lineal, ramificado o cícilo; y R6A y R6B representan independientemente H, alquil C1 -6 lineal, ramificado o cícilo o arilo C6 -10; R4 representa H; un radical alquilo C1 -6 lineal, ramificado o cícilo; o un radical -C(=O)R7 en el cual R7 representa un radical alquilo C1 -6 lineal, ramificado o cícilo; y X representa O S.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de los receptores NMDA, composiciones que los incluyen y uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades que implican al sistema nervioso central
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere al campo de la prevención y el tratamiento de enfermedades que implican a los receptores NMDA del sistema nervioso central.
Se refiere más específicamente a compuestos de tipo 1 -(indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -etil) -indol -2 -onas, en particular como principio activo y el uso de tales compuestos en la preparación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas pueden estar destinadas en particular a prevenir o tratar patologías que implican a los receptores NMDA del sistema nervioso central, en particular la epilepsia grave/resistente y los trastornos cognitivos que resultan de la misma, en particular autismo, pero también los accidentes cerebrovasculares, la esquizofrenia, las enfermedades degenerativas que implican la activación de receptores NMDA tales como las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, el síndrome de Rett o la esclerosis lateral amiotrófica, la migraña, la demencia y la depresión mayor.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Los receptores N -metil -D -aspartato (NMDA) son receptores ionotrópicos específicos activados en condiciones fisiológicas por el glutamato y la glicina. Los receptores NMDA tienen un papel primordial en la transmisión sináptica excitadora y la excitotoxicidad dentro del sistema nervioso central. Están ampliamente presentes en todo el sistema nervioso central e implicados en numerosos procesos fisiológicos tales como la memoria, la plasticidad sináptica o la guía axonal. Por tanto, dichos receptores parecen ser dianas terapéuticas muy buenas para diversas enfermedades neurológicas tales como los accidentes cerebrovasculares la esquizofrenia, la depresión mayor, las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, así como la demencia (véase a) Chen, H. -S. V.; Lipton, A. S. The chemical biology of clinically_tolerated NMDA receptor antagonists. J. Neurochem. 2006, 97, 1611 -1626. b) Hallett, P. J.; Standaert, D. G. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease. Pharmacol. Ther. 2004, 102, 155 -174. c) Vance, K. M.; N., S.; Traynelis, S. F.; Furukawa, H. Ligand specific deactivation time course of GluN1/GluN2D NMDA receptors. Nat. Commun. 2011, 2, 294. d) Goff, D. C.; Cather, C.; Gottlieb, J. D.; Evins, A. E.; Walsh, J.; Raeke, L.; Otto, M. W.; Schoenfeld, D.; Green, M. F. Once -weekly Dcycloserine effects on negative symptoms and cognition in schizophrenia: an exploratory study. Schizophr. Res. 2008, 106, 320 -327).
Hasta la fecha se han identificado siete subunidades de receptores NMDA: una subunidad GluN1, cuatro subunidades GluN2 (GluN2A/B/C/D) y dos subunidades GluN3 (GluN3A/B). La subunidad GluN3 no permite la formación de un receptor funcional; sin embargo, se puede ensamblar con las subunidades GluN1/GluN2. Para ser funcional, un receptor NMDA debe ser tetramérico y estar compuesto por varias subunidades GluN1 en combinación con al menos una subunidad GluN2 (A, B, C o D), lo que permite generar multitud de receptores NMDA diferentes con características farmacológicas y biológicas adecuadas.
Las diferentes subunidades GluN2A/B/C/D de los receptores NMDA se distribuyen de manera diferente en diferentes regiones del cerebro con niveles de expresión que varían notablemente durante el desarrollo. Las subunidades GluN1 se expresan solo dentro del sistema nervioso central, mientras que las subunidades GluN2 varían en composición y expresión durante el desarrollo y según las regiones del cuerpo. Las subunidades GluN2B y GluN2C son predominantes en el cerebro neonatal. Sin embargo, durante el desarrollo, se complementan o reemplazan gradualmente por subunidades GluN2A y, en determinadas regiones, por subunidades GluN2C. Dado que las cuatro subunidades GluN2 (GluN2A/B/C/D) son responsables de las propiedades farmacológicas y biológicas de los receptores NMDA, una acción dirigida sobre una sola de dichas subunidades permitiría una eficacia precisa, en términos de efecto terapéutico y de localización en el cerebro, lo que permitiría limitar los efectos indeseables debidos a una acción global sobre los receptores NMDA.
La farmacología de los receptores NMDA es muy diversa, principalmente debido al complejo ensamblaje de dichas subunidades que las convierten en unidades únicas. Sin embargo, la resolución de las estructuras cristalinas del complejo GluN1/GluN2/ligando permitió el desarrollo de antagonistas selectivos de las diferentes subunidades GluN2. Hasta la fecha, la mayoría de los antagonistas de los receptores NMDA en fases clínica han fracasado debido a efectos secundarios inaceptables, tales como efectos sedantes y alucinógenos, con dosis mínimas eficaces. Este fue el caso de la dizocilpina (MK-801), un antagonista de los receptores NMDA no competitivo. A pesar de años de esfuerzo para desarrollar moléculas capaces de interactuar específicamente con los receptores NMDA, solo unos pocos han alcanzado la fase clínica. La memantina, un antagonista no competitivo, se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy. La ketamina se administra principalmente para iniciar y mantener la anestesia general. Sin embargo, en ensayos clínicos recientes, la ketamina ha permitido tratar la depresión resistente al tratamiento convencional. La amantadina, por su parte, está indicada como antivírico así como en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Por tanto, existe la necesidad de nuevos compuestos antagonistas de los receptores NMDA y, más ampliamente, de moduladores de dichos receptores.
DEFINICIONES
Para facilitar la comprensión de la invención, a continuación se definen varios términos y expresiones:
En general, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente", y los sustituyentes descritos en las fórmulas del presente documento, denota la sustitución de un radical hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. El término "sustituido" denota, por ejemplo, la sustitución de un radical hidrógeno en una estructura dada por un radical R. Cuando se puede sustituir más de una posición, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada posición.
En el sentido de la presente invención, por "alquilo" se entiende un radical carbonando saturado lineal, ramificado o cíclico, finalmente sustituido, que incluye de 1 a 25 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 8 átomos de carbono, carbono, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n -propilo, isopropilo, n -butilo, sec -butilo, isobutilo, terc -butilo, n -pentilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, n -hexilo, sec-hexilo, etc.
En el sentido de la presente invención, por "haloalquilo" se entiende un radical alquilo como se define anteriormente, sustituido por al menos un átomo de halógeno. Por ejemplo, los grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, bromometilo, trifluorometilo, etc.
En el sentido de la presente invención, por "arilo" se entiende un sistema aromático que incluye al menos un anillo que satisface la regla de aromaticidad de Hückel. Dicho arilo está finalmente sustituido y puede incluir de 6 a 50 átomos de carbono, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 6 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden citar fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenantrilo y antracilo.
Para los fines de la presente invención, por "heteroarilo" se entiende un sistema que incluye al menos un anillo aromático de 5 a 50 miembros entre los que al menos un miembro del anillo aromático es un heteroátomo, en particular seleccionado del grupo que comprende azufre, oxígeno, nitrógeno, boro. Dicho heteroarilo está finalmente sustituido y puede incluir de 1 a 50 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden citar cionar piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares. Por ejemplo, se pueden citar piridilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolilo y tetrahidroquinazolilo.
En el sentido de la presente invención, por "arilalquilo" se entiende un sustituyente arilo unido al resto de la molécula por medio de un radical alquilo. Se usa una convención similar para "heteroarilalquilo".
En el sentido de la presente invención, por "alcoxilo" se entiende un sustituyente alquilo como se define previamente unido al resto de la molécula por medio un átomo de oxígeno. Por ejemplo, se pueden citar metoxilo, etoxilo, etc. El término "halógeno" en el sentido de la presente invención denota un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
En el sentido de la presente invención, por "independientemente" se entiende el hecho de que los sustituyentes, átomos o grupos a los que se refiere este término se seleccionan de la lista de variables independientemente entre sí (es decir, pueden ser idénticos o diferentes).
DESCRIPCIÓN DE DETERMINADOS MODOS DE REALIZACIÓN VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN
Por tanto, de acuerdo con un primer aspecto, el objetivo de la invención son los compuestos aislados correspondientes a la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000003_0001
en la que:
R1 representa H o OH; preferentemente OH
R2 représenta CN, NH2, OH o un radical alquilo C1 -6lineal, ramificado o cíclcio; arilo C6-10 finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical alcoxilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalcoxilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico; un radical heteroarilo C6 -10 finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical alcoxilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalquilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalcoxilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico; o un radical heterociclo C2-5 saturado o insaturado que incluye de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende O, N y S,
Y representa H o un radical alquilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico; o bien Y tomado en conjunto con R2 forma un anillo de 5 o 6 miembros;
n representa 0, 1,2, 3 o 4; preferentemente n representa 2 o 3
Ar representa un heterocilo bicíclico de estructura:
Figure imgf000004_0001
en la que:
R3 representa H, un átomo de halógeno, un radical -OR5 o -NR6AR6B; en la que R5 representa un radica1H, alquilo C16 lineal, ramificado o cícilo; y R6A y R6B representan independientemente H, alquil C1 -6 lineal, ramificado o cícilo o arilo C6-10;
R4 representa H; un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cícilo; o un radical -C(=O)R7 en el cual R7 representa un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cícilo; y
X representa O o S.
Por ejemplo, n puede ser de manera ventajosa igual a 2 o 3.
Por ejemplo R1 puede representar de manera ventajosa OH.
Por ejemplo, Y puede representar H, metilo, o bien Y tomado en conjunto con R2 puede formar un anillo de 5 miembros. De manera ventajosa, Y puede representar H.
Cuando se forma con R2 un anillo de 5 o 6 miembros, el carbono en alfa de la función cetona que lleva Y puede ser un centro de quiralidad, por ejemplo de configuración R o S, o bien racémico.
Por ejemplo, Ar puede representar un heterocilo bicíclico de la siguiente estructura:
en la que
R3 representa H; un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br, preferentemente Cl; un radical -OR5 o R5 representa H, metilo o etilo; o un radical -NR6AR6B o R6Ay R6B representan independiente H, metilo o etilo; y R4 representa H o metilo.
Por ejemplo, Ar también puede representar un heterocilo bicíclico de la siguiente estructura:
Figure imgf000005_0001
en la que
R3 representa H; un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br, preferentemente Cl; un radical -OR5 o R5 representa H, metilo o etilo; o un radical -NR6AR6B o R6Ay R6B representan independiente H, metilo o etilo; y R4 representa H o metilo.
A modo de ejemplo, R2 representa:
- metilo, etilo, propilo, n -butilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
- un radical fenilo finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 o OCF3; preferentemente, un radical fenilo no sustituido o monosustituido en orto, meta o para por un sustituyente seleccionado entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 o OCF3, o
- un radical piridilo finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; preferentemente un radical piridilo
Figure imgf000005_0002
finalmente sustituido por un sustituyente R seleccionado entre H, F, Cl, Br, metilo, etilo, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3, preferentemente H o
- un radical benzofurilo de estructura
Figure imgf000005_0003
finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes R seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; o
- un radical heterociclo C4 -5 saturado o insaturado que incluye de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende O y S,
- un radical furilo de estructura
Figure imgf000005_0004
finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes R seleccionados R entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; preferentemente un radical furilo de estructura
Figure imgf000005_0005
- un radical tiofeno de estructura
Figure imgf000006_0001
finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes R seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; o
- un radical benzofurilo de estructura
Figure imgf000006_0002
finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes R seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; preferentemente un radical benzofurilo de estructura
Figure imgf000006_0003
De manera ventajosa, los compuestos de acuerdo con la invención pueden corresponder a los correspondientes a la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000006_0004
en la que
R1 representa OH
Ar también puede representar un heterocilo bicíclico de la siguiente estructura:
Figure imgf000006_0005
en la que R3 representa H o Cl; R4 representa H o metilo,
R2 representa un radical fenilo no sustituido o monosustituido en orto, meta o para con un sustituyente seleccionado entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3,
Y representa H o metilo, y
n es igual a 2
De manera ventajosa, los compuestos de acuerdo con la invención pueden corresponder a los correspondientes a la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000006_0006
en la que
R1 representa OH
Ar representa un heterocilo bicíclico de la siguiente estructura:
Figure imgf000007_0001
en la que R3 representa H o Cl; R4 representa H o metilo,
R2 representa etilo, n -butilo, isopropilo, isobutilo, un radical piridilo no sustituido, un radical alquilo C3-6 cíclico, un radical furilo de estructura
Figure imgf000007_0002
un radical tiofeno de estructura
Figure imgf000007_0003
o un radical benzofurilo de estructura
Figure imgf000007_0004
Y representa H, y
n es igual a 2
De manera ventajosa, los compuestos de acuerdo con la invención pueden corresponder a los correspondientes a la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000007_0005
en la que
R1 representa OH
Ar representa un heterocilo bicíclico de la siguiente estructura:
Figure imgf000007_0006
en la que R3 representa H; R4 representa H,
R2 representa un radical fenilo monosustituido en orto o meta por un sustituyente seleccionado entre F, Cl Y representa H, y
n es igual a 2
De manera ventajosa, los compuestos de acuerdo con la invención pueden corresponder a los correspondientes a la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000008_0001
en la que
R1 representa OH
Ar también puede representar un heterocilo bicíclico de la siguiente estructura:
Figure imgf000008_0002
en la que R3 representa H o Cl,
R2 puede representar un radical fenilo no sustituido o monosustituido en orto, meta o para con un sustituyente seleccionado entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3,
Y representa H o metilo, y
n es igual a 2
De manera ventajosa, los compuestos de acuerdo con la invención pueden corresponder a los correspondientes a la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000008_0003
en la que
R1 representa OH
Ar también puede representar un heterocilo bicíclico de la siguiente estructura:
Figure imgf000008_0004
en la que R3 representa H o Cl; R4 representa H,
R2 puede representar un radical fenilo no sustituido o monosustituido en orto, meta o para con un sustituyente seleccionado entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3,
Y representa H o metilo, y
n es igual a 3
De manera ventajosa, los compuestos de acuerdo con la invención pueden corresponder a una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
El término "aislado", cuando se usa para caracterizar los compuestos de acuerdo con la invención, denota compuestos que están (i) separados de al menos un compuesto con el que están asociados en la naturaleza, y/o (ii) producidos, preparados o fabricados por el hombre.
Los compuestos de acuerdo con la invención podrían incluir uno o varios centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden estar en forma de un enantiómero individual, diastereoisómero o isómero geométrico, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros. De manera ventajosa, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser compuestos enantioméricamente puros. De forma alternativa, los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en forma de mezclas de estereoisómeros o de diastereómeros.
Además, a menos que se especifique lo contrario, los compuestos como los descritos en el presente documento pueden tener uno o varios dobles enlaces que pueden existir en forma de isómeros Z o E. La invención engloba además los compuestos como los descritos en el presente documento, en forma de isómeros individuales esencialmente libres de otros isómeros y, de forma alternativa, en forma de mezclas de varios isómeros, por ejemplo mezclas racémicas de estereoisómeros. Además de los compuestos mencionados anteriormente como tales, la presente invención también engloba derivados farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y composiciones que incluyen uno o varios compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables o aditivos.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante cristalización de un compuesto de fórmula (I) o una cualquiera de las subfórmulas descritas en la presente invención. Estos pueden existir en forma de un solo polimorfo o una combinación de polimorfos del compuesto de fórmula general (I) que forma parte de la presente invención. Por ejemplo, se pueden identificar y/o preparar diferentes polimorfos usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para la recristalización; llevando a cabo la cristalización a diferentes temperaturas; o usando diferentes modos de enfriamiento, que van desde muy rápido hasta un enfriamiento muy lento durante la cristalización. Los polimorfos también se pueden obtener por calentamiento o fusión del compuesto; a continuación, por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar por espectroscopia de RMN de sólidos, espectroscopia de IR, calorimetría diferencial de barrido, difractometría de rayos X y/u otras técnicas adecuadas. Por tanto, la presente invención engloba los compuestos de acuerdo con la invención, sus derivados, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus formas solvatadas farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.
2) Estrategias generales de síntesis
El experto en la técnica dispone de una literatura sólida de la química de los indoles de la cual puede extraer, en combinación con las informaciones contenidas en el presente documento, enseñanzas sobre estrategias sintéticas, grupos protectores y otros materiales y procedimientos útiles para la síntesis de compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos que contienen los diferentes sustituyentes Ri, R2, R3, R4, R5 y R6.
Los diferentes documentos de patentes y otras referencias citadas en el presente documento proporcionan información general útil sobre la preparación de compuestos similares a los compuestos de acuerdo con la invención descritos en la presente, o intermediarios pertinentes.
Además, el experto en la técnica podrá consultar la enseñanza y los ejemplos específicos proporcionados en el presente documento, en relación con diveros ejemplos de compuestos y sus intermediarios, para poner en práctica la presente invención en todo su alcance.
Como eso se ha descrito anteriormente, la presente invención se refiere a novedosos compuestos, específicamente los compuestos que tienen la siguiente estructura general:
Figure imgf000013_0001
en la que Ri, R2, Ar, n e Y son como se definen previamente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I), representándose, en general, los modos de realización de dichos procedimientos en los esquemas 1 o 2 a continuación, correspondiendo el esquema 2 al esquema 1 completado por una reacción de deshidratación y reducción de la olefina:
Figure imgf000013_0002
Por ejemplo, las etapas A y B se pueden realizar de acuerdo con el procedimiento descrito respectivamente en Nguyen Dinh Thanh; Nguyen Thi Kim Giang "Reaction of N -alkylisatins with 4 -(2,3,4,6 -tetra -O -acetyl -p -D -glucopyranosyl)thiosemicarbazide" Hindawi Publishing Corporation Journal of Chemistry 2013, y López -Alvarado, P.; Avendaño, C. "New Diastereoselective Synthesis of 3 -Alkylidene -1 -methyloxindoles" Synthesis, 2002, 1, 104-110.
Figure imgf000013_0003
Por ejemplo, la etapa C se puede realizar de acuerdo con el procedimiento descrito en el documentoNagle, A. A.; Reddy, S. A.; Bertrand, H.; Tajima, H.; Dang, T. -M.; Wong, S. -C.; Hayes, J. D.; Wells, G.; Chew, E. -H. "3 -(2 -Oxoethylidene)indolin -2 -one Derivatives Activate Nrf2 and Inhibit NF -kB: Potential Candidates for Chemoprevention" ChemMedChem 2014, 9, 1763 -1774.
Por ejemplo, cuando el grupo Ar es un indol, se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con el esquema 3A, 3B o 3C a continuación:
Figure imgf000014_0001
Ċ
Esquema 3C
Figure imgf000015_0001
Por ejemplo, cuando el grupo Ar es un grupo de fórmula
Figure imgf000015_0002
se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con el esquema 4 a continuación:
Esquema 4:
Por ejemplo, cuando el grupo Ar es un grupo de fórmula
Figure imgf000016_0001
se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con el esquema 5 a continuación:
Figure imgf000016_0002
Por ejemplo, cuando el grupo Ar es un grupo de fórmula
Figure imgf000016_0003
se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con el esquema 6 a continuación: Esquema 6:
Figure imgf000016_0004
Por ejemplo, cuando el grupo Ar es un grupo de fórmula
Figure imgf000016_0005
se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con el esquema 7 a continuación:
Figure imgf000017_0001
se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención cuando X represente O de acuerdo con el esquema 8 a continuación:
Esquema 5:
Figure imgf000017_0002
Por ejemplo, cuando el grupo Ar es un grupo de fórmula
Figure imgf000017_0003
se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención cuando X representa S de acuerdo con el esquema 9 a continuación:
Figure imgf000018_0001
Por ejemplo, cuando el grupo Ar es un grupo de formula
Figure imgf000018_0002
se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención cuando X representa O de acuerdo con el esquema 10 a continuación:
Esquema 10:
Figure imgf000018_0003
Por ejemplo, cuando el grupo Ar es un grupo de fórmula
Figure imgf000018_0004
se pueden preparar compuestos de acuerdo con la invención cuando X represente S de acuerdo con el esquema 11 a continuación:
Figure imgf000019_0001
Los sintones previos, así como sus homólogos, se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el lector podrá consultar las publicaciones enumeradas en la siguiente tabla:
Figure imgf000019_0002
continuación
Figure imgf000020_0001
3) Composiciones y usos
Como se indica previamente, la presente invención proporciona compuestos que modulan los receptores NMDA y, por lo tanto, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y patologías que implican a dichos receptores del sistema nervioso central, incluyendo, pero sin limitarse a, epilepsia grave/resistente y trastornos cognitivos que se derivan de la misma, en particular autismo, pero también accidentes cerebrovasculares, esquizofrenia, enfermedades degenerativas que implican la activación de los receptores NMDA tales como las enfermedad de Parkinson y Alzheimer, síndrome de Rett o esclerosis lateral amiotrófica, migraña, demencia y depresión mayor. En consecuencia, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables que incluyen cualquiera de los compuestos como se describen descritos previamente, y finalmente incluyen un portador farmacéuticamente aceptable, un adyuvante o un vehículo. De manera ventajosa, dichas composiciones pueden incluir además finalmente uno o varios agentes terapéuticos complementarios, en particular los conocidos y usados en particular para el tratamiento de la epilepsia grave/resistente y los trastornos cognitivos que se derivan de la misma, en particular autismo, pero también accidentes cerebrovasculares, esquizofrenia, enfermedades degenerativas que implican la activación de los receptores NMDA tales como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, síndrome de Rett o esclerosis lateral amiotrófica, migraña, demencia y depresión mayor.
En la presente invención, el término "sal farmacéuticamente aceptable" denota sales adecuadas para su uso farmacéutico humano o veterinario sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro efecto nocivo inadecuado para su uso medicamentoso y que presentan una proporción beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal no tóxica o una sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, después de la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito o un residuo del mismo, modulador de los receptores NMDA. Como se usa en el presente documento, el término "metabolito o un residuo del mismo, modulador de los receptores NMDA" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un modulador de los receptores NMDA, como los compuestos de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el campo médico. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 -19, que se incorpora en el presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros procedimientos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentilpropionato, gluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2 -hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, p -toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de amonio de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, de amonio y sales de amonio cuaternario de N+ (alquilo en C1.4)4. La presente invención también contempla la cuaternización de todos los grupos que contienen un nitrógeno básico de los compuestos divulgados en la presente memoria descriptiva. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en un medio aceitoso mediante dicha cuaternización. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen, cuando sea apropiado, sales de amonio, de amonio cuaternario y de cationes de aminas formados usando contraiones tales como un haluro, un hidróxido, un carboxilato, un sulfato, un fosfato, un nitrato, un alquilsulfonato inferior y arilsulfonato.
Como se describe anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen además un portador farmacéuticamente aceptable, un adyuvante o un vehículo, que, tal como se define en el presente documento, incluye cualquier disolvente, diluyente u otro vehículo líquido, dispersión o auxiliar de suspensión, agente tensioactivo, agente isotónico, agente espesante o emulsionante, conservante, aglutinante sólido, lubricante y similares, adaptados a la forma de dosificación particular deseada. Remington Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1980) describe diferentes portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en el caso en el que un medio portador convencional resulte incompatible con los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o bien interactuando de forma nociva con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se prevé que caiga dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como seroalbúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno -polioxipropileno, glúcidos tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tal como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio tamponado; ácido algínico; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tamponadas con fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes desmoldantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del farmacéutico.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos tales como se describen previamente, o la composición farmacéutica que lo incluye, para su uso como medicamento, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones que implican un receptor N -metil -D -aspartato del sistema nervioso central, tales como epilepsia grave/resistente y trastornos cognitivos que se derivan de la misma, en particular autismo, pero también accidentes cerebrovasculares, esquizofrenia, enfermedades degenerativas que implican la activación de receptores NMDA tales como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, síndrome de Rett o esclerosis lateral amiotrófica, migraña, demencia y depresión mayor.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de enfermedades o patologías que implican un receptor N -metil -D -aspartato del sistema nervioso central, tales como epilepsia grave/resistente y trastornos cognitivos que se derivan de la misma, en particular autismo, pero también accidentes cerebrovasculares, esquizofrenia, enfermedades degenerativas que implican la activación de los receptores NMDA tales como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, síndrome de Rett o esclerosis lateral amiotrófica, migraña, demencia y depresión mayor, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o de una composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención, a un sujeto.
En el presente documento, una "cantidad eficaz" de un compuesto o de una composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención se refiere a una cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o afección asociada con los receptores NMDA. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el procedimiento de tratamiento de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o afección asociada con los receptores NMDA. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, del compuesto particular y de su modo de administración.
Los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. En el presente documento, el término "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente diferenciada de compuesto adecuada para el paciente que se va a tratar. No obstante, se entenderá que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de acuerdo con la presente invención la decidirá el médico encargado del tratamiento. El nivel de dosis eficaz específico para un paciente o sujeto animal o humano particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno o enfermedad que se está tratando y la gravedad del trastorno o enfermedad; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente/sujeto; el período de administración, la vía de administración y la velocidad de eliminación del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o incidentalmente con el compuesto específico usado y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", como se usa en el presente documento, denota un animal, preferentemente un mamífero y más preferentemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, en forma de pulverización oral o nasal, o similar, de acuerdo con la gravedad de la infección que se va a tratar. Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para lograr el efecto terapéutico deseado. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3 -butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humidificantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un portador inerte, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de yuca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, f) agentes humidificantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, g) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita y h) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma farmacéutica también puede incluir agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda o dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular de polietileno y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, formulación. Pueden contener finalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el principio o principios activos solo, o preferentemente, en una determinada parte del tubo intestinal, opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de recubrimiento que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular de polietileno y similares.
Los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también se pueden usar en tratamientos combinados, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar simultáneamente con, antes o después de uno o varios de otros agentes terapéuticos o procedimientos médicos. La combinación particular de tratamientos (tratamientos o procedimientos) que se emplean en una pauta de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los productos terapéuticos deseados y/o los procedimientos y el efecto terapéutico que se desea lograr. Los tratamientos usados pueden estar dirigidos a la misma enfermedad (por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la invención se puede administrar simultáneamente con otro agente usado para tratar la misma enfermedad), o pueden estar dirigidos a diferentes efectos terapéuticos (por ejemplo, el control de efectos no deseados).
Por ejemplo, los agentes terapéuticos conocidos para tratar enfermedades, trastornos y afecciones que implican a dichos receptores del sistema nervioso central que incluyen, pero no se limitan a, epilepsia grave/resistente, esquizofrenia, enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, demencia o depresión mayor, se pueden combinar con los compuestos de la presente invención para tratar dichas mismas enfermedades. Ejemplos de tratamientos o agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen en particular la epilepsia grave/resistente y los trastornos cognitivos que resultan de la misma, en particular autismo, pero también los accidentes cerebrovasculares, la esquizofrenia, las enfermedades degenerativas que implican la activación de receptores NMDA tales como las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, el síndrome de Rett o la esclerosis lateral amiotrófica, la migraña, la demencia y la depresión mayor.
KITS DE PIEZAS
La presente invención también se refiere a un kit para practicar y aplicar los procedimientos de tratamiento de acuerdo con la presente invención. En general, el paquete o kit farmacéutico comprende uno o varios recipientes llenos con uno o varios de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Dichos kits son adecuados en particular para la administración de formas orales sólidas tales como comprimidos o cápsulas. Un kit de este tipo incluye preferentemente un determinado número de dosis unitarias y también puede incluir un blíster en el que se disponen las unidades de dosificación en el orden recomendado para su uso. Si se desea, se puede proporcionar un recordatorio, por ejemplo, en forma de números, letras u otras marcas o con un inserto de calendario, que denota los días en el programa de tratamiento en los que se pueden administrar las dosis. De forma alternativa, se pueden incluir dosis de placebo o suplementos de calcio alimentario, ya sea en una forma similar o diferenciada de las dosis de las composiciones farmacéuticas, para proporcionar un kit en el que se toma una dosis todos los días. El kit también puede incluir un folleto explicativo, que incluya en particular información relacionada con la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos.
EQUIVALENTES
Los siguientes ejemplos representativos pretenden ilustrar la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención, ni se deben interpretar como tales. De hecho, diversas modificaciones de la invención y muchos otros modos de realización de la misma, además de los presentados y descritos en el presente documento, resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir del conjunto del contenido de dicho presente documento, incluyendo los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos contienen información importante complementaria, de ejemplificación y didáctica que se puede adaptar para poner en práctica la presente invención en sus diversos modos de realización y los equivalentes de los mismos.
Los siguientes ejemplos se dan a título indicativo y sin carácter limitativo de la invención.
Un experto en la técnica podrá seguir descubriendo ventajas distintas de las descritas en la presente solicitud al leer los ejemplos que se dan a continuación a título ilustrativo.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: procedimiento general A para la preparación de 3 -(hidroxialquilo) -(1H) -indol -3 -ilo
En un tubo de tipo microondas de tamaño apropiado, en atmósfera de argón, se añadió una solución de ácido acético al 50 % en agua (18 ml) al clorhidrato de fenilhidrazina deseado (1 equiv., 8,4 mmol) a temperatura ambiente, es decir a 20 °C. Se añadió gota a gota dihidropirano o dihidrofurano (1 equiv., 8,4 mmol) durante 2 minutos a la solución previa. Se selló el vial y se calentó a 50 °C durante 10 min y, a continuación, a 100 °C durante 55 min. Se inactivó la mezcla de reacción mediante la adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml). Se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo (3 x 20 ml) y se combinaron las fases orgánicas; a continuación, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron a través de vidrio sinterizado y se concentraron a presión reducida (50 mbar) en un evaporador rotatorio. A continuación, se diluyó el producto bruto obtenido en etanol (20 ml) y se añadieron 10 pastillas de hidróxido de potasio a temperatura ambiente, es decir, a 20 °C y se agitó durante 2 h. Se inactivó la mezcla de reacción mediante la adición de agua (10 ml). Se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo (3 x 20 ml) y se combinaron las fases orgánicas; a continuación, se lavaron con agua (3 x 10 ml) hasta un pH neutro, con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de vidrio sinterizado y se concentraron a presión reducida (50 mbar) en un evaporador rotatorio. Se realizó la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida [25 g, caudal 18ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50] para dar el 3 -(hidroxialquil) -(1H) -indol -3 -ilo deseado.
Ejemplo 2: procedimiento general B para la preparación de 3 -(bromoalquil) -(1H) -indol -3 -ilo
En un matraz de tamaño apropiado, se añadió tetrabromuro de carbono (1,5 equiv., 12,6 mmol) a una solución de 3 -(2 -hidroxietil) -(1H) -indol -3 -ilo (1 equiv., 8,4 mmol) en diclorometano anhidro (150 ml) en atmósfera de argón a 0 °C. A continuación, se añadió trifenilfosfina (1,5 equiv., 12,6 mmol) en 5 porciones iguales durante un período de 10min a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, es decir a 20 °C durante 1 hora y, a continuación, se evaporó a presión reducida a presión reducida (50 mbar) en un evaporador rotativo. Se realizó la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida como se describe en el ejemplo 1 para dar el 3 -(bromoalquil) -(1H) -indol -3 -ilo deseado.
Ejemplo 3: procedimiento general C para la preparación 1 -(3 -alquil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona
En un tubo de microondas de tamaño apropiado, se mezclaron isatina (1 equiv., 3,40 mmol), 3 -(2 -bromoetil) - (1H) -indol -3 -ilo (1,02 equiv., 3,47 mmol) y carbonato de potasio (1,4 equiv., 4,76 mmol) en dimetilformamida anhidra (15 ml) en atmósfera de argón. Se selló el vial y se irradió con irradiación de microondas a 130 °C durante 15min. Se inactivó la mezcla de reacción mediante la adición de acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de amonio y, a continuación, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida como se describe en el ejemplo 1. Se realizó la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida como se describe en el ejemplo 1 para dar la 1 -(3 -alquil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona deseada.
Ejemplo______ 4:_______procedimiento______ general______ D_______para______ la______ preparación_______de 1 -(3 -alquil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -feniletil) -indol -2 -ona
En un tubo tipo microondas de tamaño apropiado, se mezclaron 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (1 equiv., 0,28 mmol), acetofenona (1,4 equiv., 0,39 mmol) y piperidina (500 pl) en etanol absoluto (3 ml) en atmósfera de argón. Se selló el vial y se agitó a temperatura ambiente, es decir, 20 °C durante 18 horas. Se inactivó la mezcla de reacción mediante la adición de acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de amonio y, a continuación, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida como se describe en el ejemplo 1. Se realizó la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida como se describe en el ejemplo 1 para dar la 1 -(3 -alquil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -feniletil) -indol -2 -ona deseada.
Ejemplo 5: procedimiento general E para la preparación 1 -(3 -alquil -1 -metil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona
En un matraz de tamaño apropiado, se añadieron yoduro de metilo (1,5 equiv., 0,52 mmol) y carbonato de cesio (2 equiv., 0,69 mmol) a una solución de 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -ilo) -indol -2,3 -diona (1 equiv., 0,34 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, es decir, a 20 °C durante 3 h; a continuación, se inactiva mediante la adición de acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de amonio y, a continuación, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida como se describe en el ejemplo 1. Se realizó la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida como se describe en el ejemplo 1 para dar la 1 -(3 -alquil -1 -metil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona deseada.
Ejemplo_____ 6:______procedimiento______general______F______para______la______preparación______de_____ (E ) -1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetil¡den)¡ndol¡n -2 -ona APV -ST505
En un matraz de tamaño apropiado, se añadió trietilamina (2 equiv., 0,58 mmol) a una solución de 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (1 equiv., 0,29 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, es decir, a 20 °C durante 12 h. Se lavó sucesivamente la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 2 ml) y, a continuación, con salmuera (2 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de vidrio sinterizado y se concentró a presión reducida como se describe en el ejemplo 1 para dar la (E) -1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetiliden)indolin -2 -ona deseada.
Se preparó el compuesto APV -ST505 siguiendo el procedimiento general F usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (130 mg, 0,29 mmol) y trietilamina (40 |jl, 0,56 mmol). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido rojo (130 mg). Rdt = cuantitativo.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,51 -7,45 (m, 2H), 7 -45 -7,29 (m, 3H) 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 -7,00 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 191,9, 166,8, 145,6, 138,0, 136,2, 135,5, 133,5, 133,4, 132,4, 130,6, 130,3, 129.3, 127,8, 127,4, 127,3, 127,0, 123,1, 122,3, 121,0, 119,3, 118,3, 118,0, 111,4, 110,5, 109,4, 22,9.
HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H-,gN2O2NaCl [M+Na]+ 449,1033 determinado 449,1033.
Ejemplo________7 ________ procedimiento________general________G________para________la________preparación 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetil)¡ndol¡n -2 -ona
En un matraz de tamaño apropiado, se añadió paladio sobre carbón activado (8 mg, 10 % p/p) a una solución de (E) -1 -(2 -(1H -indol -3 -il) etilo) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetiliden)indolin -2 -ona (80 mg, 0,19 mmol) en metanol (13 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente, es decir, a 20 °C. A continuación, se coloca la mezcla en una atmósfera de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente, es decir a 20 °C durante 1 h. Se filtró el producto bruto a través de un lecho de celite y se lavó este último con acetato de etilo. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar la 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetil)indolin -2 -ona deseada.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetil)indolin -2 -ona (APV -GG065)
Se preparó el compuesto APV -GG065 siguiendo el procedimiento general G usando (E) -1 -(2 -(1H -indol -3 -il) etil) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetiliden)indolin -2 -ona (80 mg, 0,19 mmol) (80 mg, 0,19 mol) y paladio sobre carbón Pd/C (8 mg). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido beis (60 mg). Rdt = 74 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCla, 8 ppm) 8,00 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 -7,38 (m, 2H) 7,38 -7,27 (m, 3H), 7,25 -7,07 (m, 4H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,10-3,98 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 18,4, 3,7 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 18,4, 8,5 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 200,2, 177.3, 143,9, 138,6, 136,4, 132,3, 131,3, 130,9, 129,5, 128,9, 128,3, 127,2, 124,7, 122,5, 122,4, 122,3, 119,7, 118,7, 112,7, 111,4, 108,5, 102,4, 44,1,41,6, 41,1,23,4. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H2-iN2O2NaCl [M+Na]+451,1189 determinado 451,1194.
Ejemplo 8: síntesis de compuestos de acuerdo con la invención (compuesto resultante de la síntesis D)
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -feniletil) -indol -2 -ona (APV -ST288)
Se preparó el compuesto APV -ST288 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y acetofenona (45 jl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (91 mg). Rdt = 80 %. Tf = 159,7 - 161,5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,89 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 -7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,16 -6,91 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 4,15 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,06 - 3,85 (m, 2H), 3,68 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196.9, 177,0, 144,1, 136,7, 136,6, 133,9, 131,6, 129,6, 129,2, 129,2, 128,4, 128,4, 127,6, 123,9, 123,6, 122,2, 121,5, 118.9, 118,6, 111,9, 111,3, 108,8, 73,2, 46,6, 40,0, 23,2. IR -TF (puro, cm '1) 3359,2954, 1702, 1678, 1615, 1344, 1221, 1170, 1061, 982, 741, 689. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H23N2O3 [M+H]+: 411,1630 determinado 411,1705 y para C26^ 2^ O 3Na [M+Na]+: 433,1528 determinado 433,1526. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,35 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST357)
Se preparó el compuesto APV -ST357 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 2' -cloroacetofenona (71 jl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (100 mg). Rdt = 81 %. Tf = 100,5 - 101,9 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 -7,44 (m, 3H), 7,44 -7,34 (m, 3H), 7,34 -7,24 (m, 2H), 7,18 -6,93 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 4,03 -3,82 (m, 3H), 3,63 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 199,0, 176,6, 143,8, 138.4, 136,7, 132,9, 130,9, 130,9, 130,1, 129,8, 129,7, 127,8, 127,5, 124,3, 123,6, 122,3, 121,5, 118,9, 118,5, 111,9, 111,3, 108,9, 73,2, 50,3, 40,6, 23,2. IR-TF (puro, cm-1 ) 3381, 2920, 1693, 1615, 1469, 1353, 1336, 1163, 1061, 741. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2O3Cl [M+H]+: 445,1319 determinado 445,1326 y para C26H21N2O3ClNa [M+Na]+: 467,1138 determinado 467,1133. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,50 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST292)
Se preparó el compuesto APV -ST292 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 3' -cloroacetofenona (51 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (88 mg). Rdt = 72 %. Tf = 130,2 - 133,4 °C, RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,23 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,12 -7,01 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,20 -3,95 (m, 3H), 3,64 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCla, 8 ppm) 196,7, 176,1, 143,2,137,8, 136,2, 135,0, 133,6,130,0, 130,0, 129,9, 128,2, 127,5, 126,3, 124,1, 122,9, 122,7, 122,0, 119,3, 118,4, 112,2, 111,4, 108,9, 74,2, 44,6, 41,0, 22,9. IR -TF (puro, cm -1 ) 3332, 1702, 1683, 1616, 1413, 1337, 1215, 1170, 1066, 748. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2O3Cl [M+H]+: 445,1319 determinado 445,1306 y para C26H21N2O3ClNa [M+Na]+: 467,1138 determinado 467,1139. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,46 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST358)
Se preparó el compuesto APV -ST358 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 4' -cloroacetofenona (51 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (91 mg). Rdt = 74 %. Tf = 176,9 - 178,1 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,89 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 6,91 (m, 4H), 6,23 (s, 1H), 4,13 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,84 (m, 2H), 3,67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,0, 176,9, 144,0, 138,9, 136,8, 135,3, 131,5, 130,4, 130,4, 129,6, 129,2, 129,2, 127,6, 124,0, 123,6, 122,2, 121,5, 118,9, 118,6, 112,0, 111,3, 108,8, 73,2, 46,6, 40,6, 23,2. IR -TF (puro, cm '1) 3334, 1703, 1658, 1613, 1589, 1381, 1355, 1338, 1219, 1169, 1006, 837, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2O3Cl [M+H]+: 445,1319 determinado 445,1330 y para C26H21N2O3ClNa [M+Na]+: 467,1138 determinado 467,1134. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,50 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(piridin -2 -il) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST430)
Se preparó el compuesto APV -ST430 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 2 -acetilpiridina (42 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (95 mg). Rdt = 84 %. Tf = 156,8 - 158,5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,29 -7,21 (m, 1H), 7,14 -6,98 (m, 3H), 6,96 -6,89 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,37 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,04 -3,86 (m, 2H), 3,74 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 198,2, 176,9, 152,6, 149.7, 144,0, 138,1, 136,7, 131,5, 129,6, 128,4, 127,5, 123,9, 123,6, 122,2, 121,6, 121,5, 118,9, 118,6, 111,9, 111,3, 108.8, 73,2, 45,7, 40,5, 23,3. IR -TF (puro, cm-1) 3350, 3250, 1680, 1613, 1461, 1353, 1170, 1065, 994, 772, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C25H21NaOaNa [M+Na]+: 434,1481 determinado 434,1473. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 40/60. Rf = 0,16 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(piridin -3 -il) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST296)
Se preparó el compuesto APV -ST296 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 3 -acetilpiridina (43 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (76 mg). Rdt = 68 %. Tf = 124,2 - 126,1 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,92 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 -7,26 (m, 4H), 7,18 -7,11 (m, 1H), 7,09 -6,99 (m, 3H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,84 (br. s, 1H), 4,15 - 3,94 (m, 2H), 3,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 7,1 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 196,5, 176,4, 153,5, 149,4, 143,2, 136,2, 135,6, 131,8, 130,0, 129,9, 127,5, 124,0, 123,6, 122,9, 122,7, 121,9, 119,2, 118,3, 112,0, 111,5, 109,0, 74,0, 45,0, 40,9, 22,8. IR-TF (puro, cm -1) 3321, 2942, 1716, 1690, 1613, 1468, 1355, 1229, 116, 740, 701. HRMS (ESI, m/z) calculado para C25H22N3O3 [M+H]+: 412,1661 determinado 412,1667 y para C25H21NaOaNa [M+Na]+: 434,1481 determinado 434,1486. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,05 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(piridin -4 -il) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST431)
Se preparó el compuesto APV -ST431 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 4 -acetilpiridina (42 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (104 mg). Rdt = 92 %. Tf = 126,5 - 127,8 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,32 -7,22 (m, 2H), 7,15 -6,92 (m, 5H), 6,26 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,03 -3,83 (m, 2H), 3,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 197,3, 176,7, 151,2, 151,2, 143,9, 142,4, 136,7, 131,2, 129,7, 129,7, 127,5, 124,1, 123,6, 122,3, 121,5, 121,5, 118,9, 118,6, 111,9, 111,2, 108,9, 73,1, 46,8, 40,5, 23,2. IR-TF (puro, cm '1 ) 3340, 3098, 1697, 16313, 1468, 1355, 1225, 1166, 1063, 741. HRMS (ESI, m/z) calculado para C25H22N3O3 [M+H]+: 412,1661 determinado 412,1667 y para C25H2-iN3O3Na [M+Na]+: 434,1481 determinado 434,1483. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 40/60. Rf = 0,04 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -hidroxifenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST415)
Se preparó el compuesto APV -ST415 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 2' -hidroxiacetofenona (47 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (116 mg). Rdt = 99 %. Tf = 114,8 - 116,7 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 11,32 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 - 6,88 (m, 6H), 6,20 (s, 1H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,04-3,84 (m, 2H), 3,72 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 201,6, 176,9, 160,5, 144,0, 136,7, 136,4, 131,5, 131,1, 129.6, 127,5, 124,0, 123,6, 122,2, 121,5, 121,6, 119,7, 118,9, 118,6, 118,0, 111,9, 111,3, 108,8, 73,2, 48,2, 40,5, 23,1. IR -TF (puro, cm-1) 3336, 2911, 1701, 1640, 1613, 1370, 1276, 1157, 740. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H23N2O4 [M+H]+: 427,1658 determinado 427,1649 y para C26H22^ O 4Na [M+Na]+: 449,1477 determinado 449,1479. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,49 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -hidroxifenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST360)
Se preparó el compuesto APV -ST360 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (100 mg, 0,34 mmol) y 3' -hidroxiacetofenona (65 mg, 0,48 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (119 mg). Rdt = 82 %. Tf = 145,3 -147,2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 -7,18 (m, 7H), 7,15 - 6,91 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 4,07 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,83 (m, 2H), 3,61 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,7, 177,0, 158,0, 144,1, 137,9, 136,7, 131,6, 130,3, 129,6, 127,6, 123,9, 123,6, 122,1, 121,5, 121,0, 119,4, 118,9, 118,6, 114.4, 111,9, 111,3, 108,8, 73,1,46,6, 40,5, 23,2. IR-TF (puro, cm-1) 3357, 2910, 1680, 1614, 1469, 1452, 1339, 1166, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H23N2O4 [M+H]+: 427,1658 determinado 427,1645 y para C26H22N2O4Na [M+Na]+: 449,1477 determinado 449,1486. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,15 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -hidroxifenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST428)
Se preparó el compuesto APV -ST428 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 4' -hidroxiacetofenona (53 mg, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (52 mg). Rdt = 44 %. Tf = 111,7 -113,5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,87 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,14 - 6,89 (m, 5H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,02 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,99 - 3,80 (m, 2H), 3,55 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7,9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 194,9, 177,1, 162,7, 144,1, 136,7, 131,8, 131,0, 131,0, 129.4, 128,3, 127,6, 123,8, 123,6, 122,0, 121,5, 118,9, 118,6, 115,6, 115,6, 111,9, 111,4, 108,7, 73,2, 46,1,40,5, 23,2. IR-TF (puro, cm-1) 3400, 2901, 1691, 1669, 1599, 1579, 1356, 1232, 1167, 844, 794. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2O4Na [M+Na]+: 449,1477 determinado 449,1466. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,11 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -aminofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST432)
Se preparó el compuesto APV -ST432 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 2' -aminioacetofenona (47 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (82 mg). Rdt = 70 %. Tf = 149,6 - 151,5 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 -7,31 (m, 3H), 7,30 -7,19 (m, 2H), 7,14 -6,92 (m, 6H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 - 6,53 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,07 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,86 (m, 2H), 3,63 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 198,6, 177,2, 151,5, 144,2, 136,7, 134,8, 132,0, 131,8, 129,4, 127.6, 123,8, 123,6, 122,0, 121,5, 118,9, 118,6, 117,4, 116,5, 115,0, 111,9, 111,4, 108,7, 73,3, 47,0, 40,5, 23,1. IR-TF (puro, cm-1) 3329, 2910, 1712, 1613, 1359, 1163, 740. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H24N3O3 [M+H]+: 426,1818 determinado 426,1826 y para C26H23N3O3Na [M+Na]+: 448,1637 determinado 488,1636. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,38 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -aminofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST362)
Se preparó el compuesto APV -ST362 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 3' -aminoacetofenona (53 mg, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (105 mg). Rdt = 89 %. Tf = 190,3 - 192,1 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 4H), 7,17 - 6,90 (m, 7H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,01 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,10 - 3,81 (m, 2H), 3,57 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,7, 176,6, 149,0, 143,7, 136,9, 136,3, 131,2, 129,1, 129,1, 127,1, 123,4, 123,2, 121,6, 121,0, 118,7, 118,4, 118,1, 115,5, 112,4, 111,5, 110,9, 108,3, 72,7, 46,1, 40,1, 22,7. IR -TF (puro, cm '1 ) 3361, 2903, 1694, 1618, 1468, 1654, 1350, 1169, 1061, 738. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H24N3O3 [M+H]+: 426,1818 determinado 426,1812. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,08 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -aminofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST433)
Se preparó el compuesto APV -ST433 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 4' -aminoacetofenona (53 mg, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (68 mg). Rdt = 58 %. Tf = 141,6 - 143,4 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), 7,14 - 7,01 (m, 2H), 6,99 -6,89 (m, 2H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,11 -6,01 (m, 3H), 4,03 - 3,80 (m, 2H), 3,93 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J= 17,0 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7,9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 193,7, 177,2, 154,3, 144,2, 136,7, 132,0, 130,8, 130,8, 129,3, 127,6, 124,5, 123,7, 123,6, 122,0, 121,5, 118,9, 118,6, 112,9, 112,9, 111,9, 111,4, 108,6, 73,3, 45,7, 40,5, 23,2. IR -TF (puro, cm -1 ) 3357, 2942, 1712, 1614, 1591, 1562, 1355, 1229, 1176, 740. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H24N3O3 [M+H]+: 426,1818 determinado 426,1810. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,10 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -metilfenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST373)
Se preparó el compuesto APV -ST373 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 3' -metilacetofenona (51 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (85 mg). Rdt = 73 %. Tf = 107,9 - 109,9 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,89 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,14 - 6,91 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 4,13 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,07 -3,84 (m, 2H), 3,65 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 197,0, 177,0, 144,1, 138,6, 136,7, 136,6, 134,5, 131,6, 129,6, 129,0, 128,8, 127,6, 125,6, 123,9, 123,6, 122,1, 121.5, 118,9, 118,6, 111,9, 111,3, 108,8, 73,2, 46,6, 40,5, 23,2, 21,2. IR -TF (puro, cm ’1 ) 3380, 3001, 1688, 1612, 1565, 1422, 1341, 1200, 1067, 741. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H25N2O3 [M+H]+: 425,1865 determinado 425,1864 y para C27H24N2O3Na [M+Na]+: 447,1685 determinado 447,1685. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,45 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -metilfenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST426)
Se preparó el compuesto APV -ST426 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 4' -metilacetofenona (52 mg, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (101 mg). Rdt = 86 %. Tf = 198,4 -200,1 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,22 (m, 6H), 7,14 -6,90 (m, 4H), 6,16 (s, 1H), 4,10 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,03 - 3,83 (m, 2H), 3,63 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,4, 177,0, 144,3, 144,1, 136,7, 134,2, 131,6, 129,7, 129,7, 129,5, 128,5, 128,5, 127,6, 123,9, 123,6, 122,1, 121.5, 118,9, 118,6, 111,9, 111,3, 108,8, 73,2, 46,4, 40,5, 23,2, 21,6. IR -TF (puro, cm -1 ) 3318, 2935, 1703, 1675, 1605, 1340, 1183, 1169, 1066, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H24^ O 3Na [M+Na]+: 447,1685 determinado 447,1673. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,45 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -metoxifenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST402)
Se preparó el compuesto APV -ST402 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 2' -metoxiacetofenona (53 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (102 mg). Rdt = 84 %. Tf= 108,4 - 110,3 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,89 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 4H), 7,19 - 6,90 (m, 6H), 6,12 (s, 1H), 4.07 - 3,83 (m, 6H), 3,71 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 198,0, 177,0, 158,9, 144,1, 136,7, 134,6, 131,6, 129,8, 129,5, 127,6, 127,4, 123,8, 123,6, 122,1, 121,5, 120,9, 118,9, 118,6, 112,9, 111,9, 111,4, 108,7, 73,2, 56,3, 51,8, 40,5, 23,2. IR-TF (puro, cm-1) 3355, 2942, 1701, 1614, 156, 1467, 1339, 1244, 1163, 1016, 755. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H25N2O4 [M+H]+: 441,1814 determinado 441,1814 y para C27H24N2O4Na [M+Na]+: 463,1634 determinado 463,1640. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,24 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -metoxifenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST403)
Se preparó el compuesto APV -ST403 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 3' -metoxiacetofenona (53 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (110 mg). Rdt = 91 %. Tf = 193,3 - 195,2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 5H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,14 - 6,92 (m, 4H), 6,16 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) 196,7, 177,0, 159,8, 144,1, 137,9, 136,7, 131,6, 130,3, 129,6, 127,6, 123.9, 123,6, 122,2, 121,5, 121,0, 120,2, 118,8, 118,6, 112,5, 111,9, 111,3, 108,8, 73,6, 55,8, 46,7, 40,6, 23,2. IR -TF (puro, cm -1) 3326, 2923, 1704, 1674, 1613, 1412, 1339, 1256, 1069, 981, 746. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H25N2O4 [M+H]+: 441,1814 determinado 441,1815 y para C2/H24^ O 4Na [M+Na]+: 463,1634 determinado 463,1642. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,30 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -metoxifenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST429)
Se preparó el compuesto APV -ST429 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 4' -metoxiacetofenona (58 mg, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (82 mg). Rdt = 68 %. Tf = 183,8 - 185,6 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,14 - 6,90 (m, 6H), 6,14 (s, 1H), 4,07 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,2, 177,0, 163,7, 144,1, 136,7, 131,7, 130,77, 130,8, 129,6, 129,5, 127,6, 123.9, 123,6, 122,1, 121,5, 118,9, 118,6, 114,3, 114,3, 111,9, 111,3, 108,8, 73,2, 56,0, 46,2, 40,5, 23,2. IR-TF (puro, c m '1) 3319, 2904, 1705, 1667, 1597, 1340, 1234, 1171, 1067, 1025, 852, 742. HRMS (ESI, m/z) calculado para C2/H24N2O4Na [M+Na]+: 463,1634 determinado 463,1622. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,23 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -bromofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST374)
Se preparó el compuesto APV -ST374 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 3' -bromoacetofenona (51 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (91 mg). Rdt = 68 %. Tf = 148,1 - 149,7 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 -7,43 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 -7,23 (m, 1H), 7,17 -6,92 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,06 -3,82 (m, 2H), 3,65 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,0, 176,8, 144,0, 138.6, 136,7, 136,5, 131,4, 131,4, 131,4, 131,0, 129,6, 127,5, 124,1, 123,6, 122,6, 122,2, 121,5, 118,9, 118,6, 111,9, 111.3, 108,8, 73,2, 46,6, 40,5, 23,2. IR-TF (puro, cm ’1 ) 3328, 2914, 1704, 1679, 1614, 1468, 1339, 1165, 1074, 740. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2O3Br [M+H]+: 489,0814 determinado 489,0824 y para C26H2-iN2OaBrNa [M+Na]+: 511,0633 determinado 511,0635. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,45 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -(trifluorometoxi) -fenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST427)
Se preparó el compuesto APV -ST427 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 4' -(trifluorometoxi)acetofenona (62 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (109 mg). Rdt = 80 %. Tf = 154,4 - 156,2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (br. s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,15 - 6,90 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,78 (m, 2H), 3,67 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,8, 176,9, 152,1, 144,0, 136,7, 135,4, 131.4, 131,0, 131,0, 129,6, 127,5, 124,0, 123,6, 122,2, 121,5, 121,1, 121,1, 118,9, 118,6, 111,9, 111,3, 108,8, 73,2, 46.6, 40,5, 23,2. NB: El carbono en alfa de los flúoros ( -CF3) no es visible. RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -57,0. IR -TF (puro, cm -1) 3334, 1703, 1681, 1260, 1214, 1168, 1066, 741. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H22N2O4F3 [M+H]+: 495,1532 determinado 495,1541 y para C27H21N2O4FaNa [M+Na]+: 517,1351 determinado 517,1347. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,49 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -(trifluorometil) -fenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST363)
Se preparó el compuesto APV -ST363 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 3' -(trifluorometil)acetofenona (59 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (92 mg). Rdt = 70 %. Tf = 113,2 - 114,8 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -da, 8 ppm) 10,89 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,81 -7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 -7,34 (m, 2H), 7,32 -7,24 (m, 2H), 7,13 -6,92 (m, 4H), 6,23 (s, 1H), 4,22 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,05 -3,80 (m, 2H), 3,72 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm)195,7, 176,3, 143,4, 136,8, 136,3, 132.1, 130,9, 130,1, 129,9 - 129,5 (m, CH acoplado a flúor), 129,2, 127,1, 124,5 - 124,2 (m, CH acoplado a flúor), 123.7, 123,2, 121,8, 121,0, 118,4, 118,1, 111,5, 110,8, 108,4, 72,7, 46,2, 40,1, 22,8. NB: Los carbonos cuaternarios en alfa y beta de los flúoros no son visibles ( -C -CF3). RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -61,7. IR -TF (puro, cm -1) 3307, 1690, 1615, 1468, 1352, 1201, 1168, 1127, 1072, 744. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H22N2O3F3 [M+H]+: 479,1583 determinado 479,1588 y para C27H21N2OaFaNa [M+Na]+: 501,1402 determinado 501,1400. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 10 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,19 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -fluorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST416)
Se preparó el compuesto APV -ST416 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 2' -fluoroacetofenona (47 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (89 mg). Rdt = 75 %. Tf = 180,0 -181,8 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 7,76 -7,54 (m, 3H), 7,47 -7,20 (m, 6H), 7,14 -6,91 (m, 4H), 6,19 (s, 1H), 4,01 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,10 -3,82 (m, 2H), 3,68 (d, J = 17,8, 1H), 3,05 (t, J = 7,9 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 194,78, 176,77, 161,48 (d, J = 254,2 Hz), 144.02, 136,72, 135,84 (d, J = 9,0 Hz), 131,36, 130,51, 129,63, 127,53, 125,25 (d, J = 3,4 Hz), 123,91, 123,62, 122,17 (d, J = 8,0 Hz),121,47, 118,87, 118,55, 117,33 (d, J = 23,2 Hz), 111,92, 111,28, 108,83, 72,95, 50,83, 40,53, 23,19. Nota: El carbono cuaternario situado en alfa de C=O y C -F no es visible. RMN 19F (188 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) -107,9. IR -TF (puro, c m '1) 3330, 1702, 1608, 1470, 1450, 1342, 1172, 1060, 745. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2O3F [M+H]+: 429,1614 determinado 429,1614. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,47 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -fluorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST372)
Se preparó el compuesto APV -ST372 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 3' -fluoroacetofenona (48 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (88 mg). Rdt = 75 %. Tf = 107,5 - 109,2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,89 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,60 - 7,44 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,16 - 6,90 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,04 - 3,84 (m, 2H), 3,66 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,54, 176,40, 162,12 (d, Jc -f = 245,3 Hz), 143,54, 138,30 (d, Jc -f = 6,2 Hz), 136,27, 130,97, 130,93 (d, Jc-f = 6,8 Hz), 129,19, 127,09, 124,27 (d, Jc -f = 3,4 Hz), 123,56, 123,19, 121,74, 121,02, 120,36 (d, Jc -f = 21,3 Hz), 118,43, 118,11, 114,46 (d, Jc -f = 22,4 Hz), 111,48, 110,83, 108,38, 72,70, 46,24, 40,07, 22,76. RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -109,6. IR -TF (puro, cm ’1 ) 3314, 2943, 1682, 1614, 1468, 1340, 1247, 1167, 1060, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2O3F [M+H]+: 429,1614 determinado 429,1607 y para C26H21N2O3FNa [M+Na]+: 451,1434 determinado 451,1432. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,46 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -fluorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST417)
Se preparó el compuesto APV -ST417 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,28 mmol) y 4' -fluoroacetofenona (47 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (100 mg). Rdt = 85 %. Tf = 113,3 - 115,2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,88 (s, 1H), 8,02 - 7,93 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 6H), 7,14 - 6,90 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 4,12 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 2H), 3,64 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,1, 176,4, 165,1 (d, Jc-f = 252,0 Hz), 143,5, 136,3, 132,9 (d, Jc -f = 2,5 Hz), 131,1, 131,0 (d, Jc -f = 9,1 Hz, 2*CH), 129,1, 127,1, 123,5, 123,2, 121,7, 121,0, 118,4, 118,1, 115,7 (d, Jc-f = 21,9 Hz, 2*CH), 111,6, 110,8, 108,3, 72,7, 46,0, 40,1, 22.7. RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -103,7. IR -TF (puro, cm -1) 3371, 3057, 1682, 1614, 1596, 1340, 1227, 1157, 841, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2O3F [M+H]+: 429,1614 determinado 429,1609 y para C26H21N2O3FNa [M+Na]+: 451,1434 determinado 451,1430. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,38 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -etil -1 -metil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST521)
Se preparó el compuesto APV -ST521 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -etil -1 -metil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (45 mg, 0,15 mmol) y 2' -cloroacetofenona (39 pl, 0,21 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (40 mg). Rdt = 60 %. Tf = 149,8 - 151,8 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 6H), 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,09 - 6,95 (m, 3H), 6,24 (s, 1H),
3,98 - 3,83 (m, 3H), 3,62 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 198,6, 176,1, 143,3, 137,9, 136,7, 132,5, 130,4, 130,4, 129,6, 129,3, 129,2, 127,6, 127,4, 127,3, 123,8, 121,9, 121,1, 118,5, 118,3, 110,1, 109,7, 108,5, 72,8, 49,8, 40,1, 32,3, 22,5. IR -TF (puro, cm ’1 ) 3334, 1686, 1614, 1470, 1394, 1370, 1118, 992, 831, 731. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H23N2O3C N [M+Na]+: 481,1295 determinado 481,1292. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 12 g, caudal 15 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 60/40. Rf = 0,54 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -feniletil) -indol -2 -ona (APV -ST389)
Se preparó el compuesto APV -ST389 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,26 mmol) y acetofenona (43 pl, 0,37 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (100 mg). Rdt = 90 %. Tf = 120,9 - 122,8 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,78 (s, 1H), 7,87 (d, J =
7,5 Hz, 2H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m,
1H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,95 -6,89 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,14 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,68 (d,
J = 17,6 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,09 - 1,96 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,9, 177,1, 144,3, 136,8, 136,5, 133,9, 131,7, 129,5, 129,2, 129,2, 128,3, 128,3, 127,6, 123,8, 122,7, 122,1, 121,3, 118,8, 118,5, 114.5, 111,8, 108,8, 73,1, 46,5, 39,7, 28,3, 22,6. IR -TF (puro, cm -1 ) 3294, 2926, 1682, 1613, 1468, 1339, 1213, 1162,
1065, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H25N2O3 [M+H]+: 425,1865 determinado 425,1870. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,32 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST388)
Se preparó el compuesto APV -ST388 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,26 mmol) y 2' -cloroacetofenona (48 pl, 0,37 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (83 mg). Rdt = 69 %. Tf = 126,2 - 127,8 °C, RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,76 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 -7,43 (m, 3H), 7,40 -7,32 (m, 3H), 7,29 -7,23 (m, 1H), 7,17 (br, s, 1H), 7,09 -7,03 (m, 1H),
7,00 -6,92 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 3,93 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,83 -3,67 (m, 2H), 3,62 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,87 -2,76
(m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 2H), RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 199,0, 176,7, 144,1, 138,4, 136,8, 132,9, 131,0, 130,9, 130,1, 129,7, 129,7, 127,8, 127,6, 124,1, 122,7, 122,2, 121,3, 118,8, 118,5, 114,4, 111,8, 109,0, 73,2, 50,3,
39,7, 28,2, 22,6. IR -TF (puro, cm-1) 3293, 3229, 2929, 1695, 1680, 1616, 1468, 1354, 1164, 1059, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H24N2O3C [M+H]+: 459,1475 determinado 459,1472. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,38 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST387)
Se preparó el compuesto APV -ST387 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,26 mmol) y 3' -cloroacetofenona (48 pl, 0,37 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (93 mg). Rdt = 72 %. Tf = 126,0 - 127,9 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,77 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,27 -7,20 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 -7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,60 (m, 2H), 3,66 (d, J = 17,5 Hz,
1H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,09 - 1,92 (m, 2H), RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,0, 177,05, 144,2, 138,3, 136.8, 134,1, 133,6, 131,5, 131,2, 129,6, 128,0, 127,6, 127,1, 123,9, 122,7, 122,1, 121,3, 118,8, 118,5, 114,5, 111,8, 108.8, 73,1, 46,6, 39,7, 28,3, 22,6. IR -TF (puro, cm-1) 3341, 2920, 1687, 1613, 1468, 1338, 1209, 1163, 1082, 781,
740. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H24N2O3Cl [M+H]+: 459,1475 determinado 459,1478. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,37 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST413)
Se preparó el compuesto APV -ST413 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,26 mmol) y 4' -cloroacetofenona (48 pl, 0,37 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (119 mg). Rdt = 99 %. Tf = 129,8 -131,7 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,77 (s, 1H), 7,88
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,27 -7,19 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10 -7,02 (m,
1H), 6,99 -6,90 (m, 3H), 6,16 (s, 1H), 4,11 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,67 (m, 2H), 3,64 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,82
(t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,0, 177,0, 144,2, 138,8, 136,8, 135,2, 131.5, 130,3, 130,3, 129,5, 129,2, 129,2, 127,6, 123,9, 122,7, 122,1, 121,3, 118,8, 118,5, 114,5, 111,8, 108,8, 73,1,
46.5, 39,7, 28,2, 22,6. IR -TF (puro, cm-1) 3393, 2921, 1681, 1614, 1588, 1468, 1356, 1213, 1092, 990, 740. HRMS
(ESI, m/z) calculado para C27H24N2O3C [M+H]+: 459,1475 determinado 459,1479 y para C27H23N2O3C Na [M+Na]+:
481,1295 determinado 481,1297. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,38 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -metilfenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST414)
Se preparó el compuesto APV -ST414 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,26 mmol) y 3' -metilacetofenona (50 pl, 0,37 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (114 mg). Rdt = 99 %. Tf = 92,2 - 94,2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -da, 8 ppm) 10,78 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,32 (m, 4H), 7,26 -7,18 (m, 2H), 7,11 -7,04 (m, 1H), 7,01 -6,89 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 4,12 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,88 -3,62 (m, 2H), 3,66 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,11 -1,95 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,9, 177,1, 144,4, 138,5, 136,8, 136,6, 134,5, 131,7, 129,5, 129,0, 128,8, 127,6, 125,6, 123,7, 122,7, 122,1, 121,3, 118,8, 118,5, 114,5, 111,8, 108,8, 73,1, 46,6, 39,7, 28,3, 22,6, 21,2. IR-TF (puro, cm ’1) 3350, 2929, 1680, 1613, 1468, 1339, 1249, 1163, 1083, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C28H27N2O3 [M+H]+: 439,2022 determinado 439,2026 y para C2sH26N2O3Na [M+Na]+: 461,1814 determinado 461,1842. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,36 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -fluorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST407)
Se preparó el compuesto APV -ST407 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,26 mmol) y 3' -fluoroacetofenona (45 pl, 0,37 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (110 mg). Rdt = 95 %. Tf = 104 - 105,9 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,78 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 4,15 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 - 3,66 (m, 3H), 3,68 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,11 -1,95 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,5, 176,5, 162,1 (d, Jc -f = 245,1 Hz), 143,8, 138,2 (d, Jc -f = 5,5 Hz), 136,3, 131,0, 130,9 (d, Jc -f = 7,6 Hz), 129,1, 127,1, 124,2 (d, Jc -f = 2,0Hz), 123,4, 122,3, 121,7, 120,8, 120,3 (d, Jc -f = 21,7Hz), 118,3, 118,0, 114,4 (d, Jc -f = 22,3 Hz), 114,0, 111,3, 108,4, 72,6, 46,2, 39,3, 27,8, 22,1. RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -112,1. IR -TF (puro, cm-1) 3343, 2907, 1687, 1613, 1339, 1248, 1167, 739. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H24N2O3F [M+H]+: 443,1771 determinado 443,1763 y para C27H23N2O3FNa [M+Na]+: 465,1590 determinado 465,1581. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,49 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -fluorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST412)
Se preparó el compuesto APV -ST412 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,26 mmol) y 4' -fluoroacetofenona (45 pl, 0,37 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (99 mg). Rdt = 85 %. Tf = 94,4 -96,2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,78 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 -7,17 (m, 6H), 7,11 -7,04 (m, 1H), 7,01 -6,89 (m, 3H), 6,16 (s, 1H), 4,12 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,88 -3,67 (m, 2H), 3,66 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,09 - 1,96 (m, 2H), RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,03, 176,56, 165,10 (d, J = 252,1 Hz), 143,81, 136,30, 132,85 (d, J = 1,9 Hz), 131,14, 131,02, 130,90, 129,04, 127,13, 123,34, 122,26, 121,62, 120,84, 118,20 (d, J = 20,8 Hz, 2*CH), 115,67 (d, J = 21,9 Hz, 2*CH), 114,01, 111,32, 108,35, 72,63, 45,98, 39,24, 27,79, 22,13. RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm)-103,8. IR-TF (puro, cm -1) 3371, 2914, 1681, 1614, 1596, 1468, 1339, 1227, 1157, 1083, 992, 740. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H24N2O3F [M+H]+: 443,1771 determinado 443,1768 y para C ^ a ^ O a F N a [M+Na]+: 465,1590 determinado 465,1597. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,51 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -((3 -trifluorometil) -fenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST420)
Se preparó el compuesto APV -ST420 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,26 mmol) y 3' -(trifluorometil)acetofenona (56 pl, 0,37 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (96 mg). Rdt = 71 %. Tf = 97,7 -99,6 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,77 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,18 (br. s, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 1H), 7,01 - 6,89 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 4,22 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,86 -3,66 (m, 2H), 3,73 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10 -1,93 (m, 2H), RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,6, 176,4, 143,7, 136,7, 136,3, 132,0, 131,0, 130,1, 129,9 - 129,6 (m, CH acoplado a flúor), 129,1, 127,1, 124,5 - 124,1 (m, CH acoplado a flúor), 123,5, 122,2, 121,7, 120,8, 118,3, 118,0, 114,0, 111,3, 108,4, 72,7, 46,2, 39,3, 27,8, 22,1. Nota: Los carbonos cuaternarios en alfa y beta de los flúoros no son visibles ( -C-CF3). RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -61,7, IR-TF (puro, cm -1) 3368, 3941, 1690, 1612, 1324, 1201, 1165, 1122, 1070, 740. HRMS (ESI, m/z) calculado para C23H23N2O3FaNa [M+Na]+: 515,1558 determinado 515,1554. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,40 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -feniletil) -indol -2 -ona (APV -ST297)
Se preparó el compuesto APV -ST297 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (38 mg, 0,11 mmol) y acetofenona (18 pl, 0,16 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (30 mg). Rdt = 60 %. Tf = 170,7 - 172,4 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -da, 8 ppm) 10,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 -7,55 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 -7,20 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,02 -6,87 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3.89 -3,62 (m, 2H), 3,68 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,91 -2,72 (m, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,9, 177,1, 144,3, 136,5, 135,2, 133,9, 131,7, 129,5, 129,1, 129,1, 128,8, 128,4, 128,4, 124,7, 123,8, 123,3, 122.1, 121,2, 118,1, 114,6, 113,3, 108,8, 73,1, 46,5, 39,6, 28,3, 22,3. IR -TF (puro, cm ’1 ) 3301, 2930, 1693, 1613, 1491, 1468, 1349, 1215, 1162, 796. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H23N2O3C [M+H]+: 459,1475 determinado 459,1469 y para C27H23N2O3ClNa [M+Na]+: 481,1295 determinado 481,1292. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,33 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST385)
Se preparó el compuesto APV -ST385 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro-3 -propil-(1H) -indol-3 -il)-indol-2,3-diona (125 mg, 0,37 mmol) y 2'-cloroacetofenona (69 pl, 0,52 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (115 mg). Rdt = 63 %. Tf = 135,2 - 137,1 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 10,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,94 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,84 -3,67 (m, 2H), 3,63 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 199,1, 176,7, 144,1, 138,4, 135,2, 132,9, 131,0, 130,9, 130.1, 129,7, 129,7, 128,7, 127,7, 124,7, 124,1, 123,3, 122,3, 121,2, 118,1, 114,5, 113,3, 109,0, 73,1, 50,3, 39,7, 28,2, 22,3. IR -TF (puro, cm-1) 3353, 1701, 16313, 1468, 1160, 1063, 892, 795, 752. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H23N2O3Cl2 [M+H]+: 493,1086 determinado 493,1076. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,39 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST298)
Se preparó el compuesto APV -ST298 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (38 mg, 0,11 mmol) y 3' -cloroacetofenona (21 pl, 0,16 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (36 mg). Rdt = 65 %. Tf = 96,1 - 98,0 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCla, 8 ppm) 8,16 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,43 - 7,23 (m, 4H), 7,17 - 7,00 (m, 3H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3.89 - 3,70 (m, 3H), 3,56 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,08 (br, s), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 - 2,08 (m, 2H), RMN 13C (75 MHz, CDCla, 8 ppm) 196,5, 176,4, 143,2, 137,8, 135,1, 134,7, 133,6, 130,1, 130,0, 129,8, 128,5, 128,2, 126,3, 124,9, 124,0, 123,3, 123,0, 122,2, 118,3, 114,9, 112,1, 109,0, 74,2, 45,1, 39,8, 27,2, 22,2. IR -TF (puro, cm-1) 3343, 2980, 1686, 1613, 1491, 1345, 1209, 1161, 1072, 782, 753. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H2aN2OaCl2 [M+H]+: 493,1086 determinado 493,1097 y para C27H22N2OaChNa [M+Na]+: 515,0905 determinado 515,0930. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,32 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST422)
Se preparó el compuesto APV -ST422 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,24 mmol) y 4' -cloroacetofenona (43 pl, 0,33 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (84 mg). Rdt = 72%. Tf = 147,4 - 149,2 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 11,01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6 , 1,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,14 (d, J =17,6 Hz, 1H), 3,88 - 3,59 (m, 2H), 3,67 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,0, 177,0, 144,2, 138,9, 135,2, 135,2, 131,5, 130,3, 130,3, 129,5, 129,2, 129,2, 128,8, 124,7, 123,8, 123,4, 122,1, 121.2, 118,1, 114,6, 113,3, 108,9, 73,1,46,5, 39,7, 28,3, 22,3. IR-TF (puro, cm-1) 3368, 2941, 1680, 1613, 1588, 1467, 1342, 1212, 1092, 1066, 990, 794, 753. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H22N2OaChNa [M+Na]+: 515,0905 determinado 515,0911. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,45 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(piridin -3 -il) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST302)
Se preparó el compuesto APV -ST302 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (120 mg, 0,35 mmol) y 3 -acetilpiridina (55 pl, 0,50 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (107 mg). Rdt = 66 %. Tf = 113,7 -115,6 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 11,00 (s, 1H), 9,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,32 -7,20 (m, 2H), 7,12 -6,87 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 4,18 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,90 -3,59 (m, 2H), 3,69 (t, J = 17,7 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,6, 177,0, 154,0, 149,7, 144,2, 135,9, 135,2, 131,8, 131,5, 129,6, 128,8, 124,7, 124,2, 123,9, 123.6, 122,2, 121,2, 118,1, 114,5, 113,3, 108,9, 73,1, 46,7, 39,7, 28,3, 22,3. IR -TF (puro, cm ’1 ) 3355, 2953, 1740, 1612, 1468, 1354, 1097, 1068, 860, 753. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H23N3O3CI [M+H]+: 460,1428 determinado 460,1420 y para C26H22N3O3ClNa [M+Na]+: 482,1247 determinado 482,1238. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,05 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -metilfenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST423)
Se preparó el compuesto APV -ST423 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,24 mmol) y 3' -metilacetofenona (45 pl, 0,33 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (95 mg). Rdt = 85 %. Tf = 125,9 - 127,8 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 11,00 (s, 1H),
7,68 (br, s, 2H), 7,60 (br, s, 1H), 7,45 -7,31 (m, 4H), 7,28 (br, s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,02 - 6,88 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,13 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,91 - 3,59 (m, 2H), 3,66 (d, J = 17,5 Hz, 1H),
2,90 - 2,73 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,08 - 1,92 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 197,0, 177,1, 144,3, 138,5, 136,6, 135,2, 134,5, 131,7, 129,5, 129,0, 128,8, 128,8, 125,6, 124,7, 123,7, 123,3, 122,1, 121,2, 118,1, 114,6, 113,3, 108,8, 73,1,46,6, 39,6, 28,3, 22,3, 21,2F. IR -TF (puro, cm -1 ) 3375, 2941, 1680, 1614, 1467, 1250, 1162, 1067, 799, 752. HRMS (ESI, m/z) calculado para C23H25N2O3ClNa [M+Na]+: 495,1451 determinado 495,1463. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,45 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -fluorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST424)
Se preparó el compuesto APV -ST424 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,24 mmol) y 3' -fluoroacetofenona (41 pl, 0,33 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (70 mg). Rdt = 62 %. Tf = 173,7 - 175,6 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 7,76 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,59 (s, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6 , 1,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,90 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,16 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 - 3,66 (m, 3H), 3,68 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,71 (m, 2H), 2,09 - 1,92 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,57, 176,54, 162,10 (d, Jc -f = 245,5 Hz), 143,79, 138,22 (d, Jc -f = 6,1 Hz), 134,70, 131,05, 130,89 (d, Jc -f = 7,7 Hz), 129,09, 128,29, 124,23, 124,23, 123,39, 122,87, 121,69, 120,77, 120,36 (d, Jc -f = 21,4 Hz), 117,60, 114,40 (d, Jc -f = 22,4 Hz), 114,09, 112,86, 108,41, 72,59, 46,17, 39,24, 27,86, 21,86. RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -112,5, IR-TF (puro, cm-1) 3324, 2926, 1688, 1612, 1467, 1442, 1340, 1249, 1164, 892, 792, 753.
HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H22N2O3FClNa [M+Na]+: 499,1201 determinado 499,1201. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,40 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(4 -fluorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST421)
Se preparó el compuesto APV -ST421 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,24 mmol) y 4' -fluoroacetofenona (40 pl, 0,33 mmol).
Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (90 mg). Rdt = 80 %. Tf = 111,1 - 112,9 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 11,00 (s, 1H),
7,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,06 (dd, J =
8.6 , 1,7 Hz, 1H), 7,02 -6,90 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 -3,65 (m, 2H), 3,66 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,87 -2,74 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,10, 176,59, 165,11 (d, Jc -f
= 252,1 Hz), 143,80, 134,70, 132,81, 131,14, 130,98 (d, Jc -f = 9,4vHz, 2*CH), 129,04, 128,29, 124,23, 123,34, 122,86, 121,64, 120,76, 117,59, 115,66 (d, Jc -f = 21,9 Hz, 2*CH), 114,09, 112,85, 108,38, 72,61, 45,96, 39,17, 27,82, 21,82.
RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -103,8. IR -TF (puro, cm-1) 3338, 3926, 1628, 1614, 1596, 1467, 1345, 1227, 1157, 1066, 794, 753. HRMS (ESI, m/z) calculado para C27H22N2O3F C N [M+Na]+: 499,1201 determinado 499,1201.
Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf
= 0,40 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -trifluorofenil) -fenil) -etil) -indol -2 -(ona (APV -ST425)
Se preparó el compuesto APV -ST425 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(5 -cloro -3 -propil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,24 mmol) y 3' -(trifluorometil)acetofenona (50 pl,
0,33 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido beis (90 mg). Rdt = 72 %. Tf = 143,1 - 144,9 °C, RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 11,00
(s, 1H), 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 - 7,31
(m, 2H), 7,31 -7,19 (m, 2H), 7,10 -6,89 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 4,23 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,86 -3,67 (m, 2H), 3,74 (d,
J =17,5 Hz, 1H), 2,90 -2,72 (m, 2H), 2,12 -1,88 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 195,7, 176,5, 143,7, 136,7, 134,7, 132,0, 131,0, 130,1, 129,8 -129,6 (m, CH acoplado a flúor), 129,1, 128,3, 124,5 -124,2 (m, CH acoplado a flúor), 124,2, 123,5, 122,9, 121,7, 120,8, 117,6, 114,0, 112,9, 108,4, 72,7, 46,2, 39,2, 27,8, 21,8. Nota: Los carbonos cuaternarios en alfa y beta de los flúoros no son visibles ( -C -CF3). RMN 19F (188 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) -61,7. IR -TF (puro, cm -1) 3309, 2941, 1689, 1613, 1468, 1324, 1201, 1164, 1124, 1070, 793, 753, 693. HRMS (ESI, m/z) calculado para C23H22N2O3F3ClNa [M+Na]+: 549,1169 determinado 549,1180. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,40 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -feniletil) -indol -2 -ona (APV -ST409)
Se preparó el compuesto APV -ST409 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro -3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,25 mmol) y acetofenona (57 pl, 0,49 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido blanco (18 mg). Rdt = 20 %. Tf = 170,7 - 172,4 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 11,09 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,01 - 6,89 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,13 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 2H), 3,65 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,9, 177,0, 144,0, 136.6, 135,2, 133,9, 131,5, 129,5, 129,2, 129,2, 128,7, 128,4, 128,4, 125,6, 123,9, 123,6, 122,1, 121,4, 117,9, 113,4, 111.4, 108,8, 73,2, 46,5, 40,4, 23,2. IR-TF (puro, cm '1) 3357, 2919, 1713, 1683, 1614, 1467, 1346, 1217, 1162, 1096, 1022, 752. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H22N2OaCl [M+H]+: 445,1319 determinado 445,1324 y para C26H21N2O3C N [M+Na]+: 467,1138 determinado 467,1136. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,35 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(2 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST410)
Se preparó el compuesto APV -ST410 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro -3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,25 mmol) y 2' -cloroacetofenona (45 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido blanco (30 mg). Rdt = 25 %. Tf = 120,1 - 122,0 °C. RMN 1H (300 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 11,10 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,34 (m, 4H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,01 -6,93 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,92 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,01 -3,77 (m, 2H), 3,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) 199,0, 176,6, 143,8, 138,4, 135,1, 132,9, 130,9, 130,9, 130,1, 129,7, 129.7, 128,7, 127,8, 125,6, 124,3, 123,6, 122,3, 121,4, 117,9, 113,5, 111,3, 109,0, 73,2, 50,3, 40,4, 23,0. IR-TF (puro, cm-1 ) 3333, 2917, 2850, 1701, 1613, 1468, 1163, 1096, 1061, 753. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H21N2O3Ch [M+H]+: 479,0929 determinado 479,0929 y para C26H26^ O 3ChNa [M+Na]+: 501,0749 determinado 501,0746. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,41 ciclohexano/EtOAc 50/50.
1 -(5 -cloro -3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(3 -clorofenil) -etil) -indol -2 -ona (APV -ST411)
Se preparó el compuesto APV -ST411 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro -3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (80 mg, 0,25 mmol) y 3' -cloroacetofenona (45 pl, 0,39 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida seguida de trituración en pentano en forma de un sólido blanco (25 mg). Rdt = 21 %. Tf = 120,9 - 122,8 °C. RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 11,10 (s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,02 -6,91 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,14 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,03 -3,79 (m, 2H), 3,64 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,03 (t, J = 7,7 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 195,5, 176,4, 143,5,137,9, 134,7, 133,7, 133,1, 130,9, 130.7, 129,1, 128,2, 127,7, 126,7, 125,2, 123,6, 123,1, 121,7, 120,9, 117,4, 113,0, 110,9, 108,4, 72,7, 46,2, 40,0, 22,6. IR -TF (puro, cm-1) 3338, 2918, 2850, 1687, 1614, 1468, 1344, 1209, 1164, 1097, 1058, 782, 680. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H2-iN2O3Ch [M+H]+: 479,0929 determinado 479,0934 y para C26H20N2O3ChNa [M+Na]+: 501,0759 determinado 501,0753. Condiciones de cromatografía ultrarrápida: columna de 25 g, caudal 18 ml/min, ciclohexano/EtOAc 100/0 a 50/50. Rf = 0,34 ciclohexano/EtOAc 50/50.
4 -(2 -(1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -2 -oxoindolin -3 -il)acetil)benzonitrilo (APV -GG091)
Se preparó el compuesto APV -GG091 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(5 -cloro -3 -etil -(1H) -indol -3 -il) -indol -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 4 -acetilbenzonitrilo (80 mg, 0,55 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 80/20 a 50/50), en forma de un sólido blanco (90 mg). Rdt = 41 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,10 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7.7, 3,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 -3,94 (m, 2H), 3,64 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,2 (t, J = 7,2 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO -d6, 8 ppm) 196,0, 176,3, 143,4, 139,2, 138,2, 136,2, 132.7, 130,8, 129,2, 128,8, 128,6, 127,1, 124,4, 123,6, 123,3, 123,2, 121,8, 121,0, 118,4, 118,1, 115,3, 111,5, 110,8, 108.4, 72,7, 46,5, 22,7. HRMS (ESI, m/z) calculado para C2yH2-iN3O3Na [M+Na]+: 458,1481 determinado 458,1485.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxopropil)indolin -2 -ona (APV -GG057)
Se preparó el compuesto APV -GG057 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y acetofenona (40 pl, 0,54 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en placas preparativas (2 x 2 mm; ciclohexano/EtOAc 50/50) en forma de un sólido beis (79 mg). Rdt = 45 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,08 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 3,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 (br s, 1H), 4,13-3,88 (m, 2H), 3,24 -3,11 (m, 2H), 2,92 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCla, 8 ppm) 208,1, 176,0, 143,1, 137,8, 130,1, 128,6, 124,2, 123,4, 123,1, 122,7, 122,3, 119,6, 118,6, 112.5, 111,5, 109,0, 74,3, 48,4, 41,2, 31,6, 23,0. HRMS (ESI, m/z) calculado para C21H20N2O3Na [M+Na]+: 371,1372 determinado 371,1360.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -3 -(3 -oxobutan -2 -il)indolin -2 -ona (APV -GG059)
Se preparó el compuesto APV -GG058 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y butan -2 -ona (50 pl, 0,56 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en placas preparativas (2 x 2 mm; ciclohexano/EtOAc 50/50, doble elución) en forma de un sólido naranja (30 mg). Rdt = 17 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,14 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 -7,25 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 (br s, 1H), 4,15-4,02 (m, 1H), 3,99-3,87 (m, 1H), 3,16 (td, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 212,8, 176,6, 143,3, 136,4, 130,1, 128,2, 127,6, 125,9, 123,0, 122,6, 122,3, 119,6, 118,6, 112,4, 111,6, 108,9, 50,2, 41,1, 31,5, 29,0, 23,2, 11,6. HRMS (ESI, m/z) calculado para C22^ 2^ O 3Na [M+Na]+: 385,1528 determinado 385,1525.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxobutil)indolin -2 -ona (APV -GG062)
Se preparó el compuesto APV -GG062 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y butan -2 -ona (50 pl, 0,56 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en placas preparativas (2 x 2 mm; ciclohexano/EtOAc 50/50, doble elución) en forma de un sólido amarillo claro (47 mg). Rdt = 26 %. RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,06 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 -,27 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 -7,00 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,12 -3,88 (m, 2H), 3,22 -3,11 (m, 2H), 2,88 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H) 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 210,8, 176,2, 143,1, 136,3, 130,1, 127,7, 124,1, 123,1, 122.8, 122,2, 119,5, 118,6, 112,4, 109,1, 74,5, 51,6, 47,3, 41,1, 37,6, 23,1, 11,6, 7,5. HRMS (ESI, m/z) calculado para C22H22N2O3Na [M+Na]+: 385,1528 determinado 385,1522.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxohexil)indolin -2 -ona (APV -GG093)
Se preparó el compuesto APV -GG093 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y hexan -2 -ona (70 pl, 0,57 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en placas preparativas (2 x 2 mm; ciclohexano/EtOAc 50/50) en forma de un sólido beis (64 mg). Rdt = 33 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,16 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 -7,27 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 -7,00 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,34 (br s, 1H), 4,11 -3,88 (m, 2H), 3,22 -3,11 (m, 2H), 2,90 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,53 -1,40 (m, 2H), 1,32 -1,18 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 210,6, 176,3, 143,1, 136,3, 130,1, 127,7, 124,1, 123,1, 122.8, 122,2, 119,5, 118,6, 112,4, 111,6, 109,0, 74,5, 47,5, 44,1, 41,2, 25,5, 23,1 (2C), 22,3, 14,0. HRMS (ESI, m/z) calculado para C24^ 6^ O 3Na [M+Na]+: 413,1841 determinado 413,1840.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -3 -(3 -metil -2 -oxobutil)indolin -2 -ona (APV -GG090)
Se preparó el compuesto APV -GG090 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 3 -metilbutan -2 -ona (60 pl, 0,56 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 70/30 a 60/40), en forma de un sólido beis (100 mg). Rdt = 53 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,05 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,17-3,90 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (d, J= 17 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,50 -2,38 (m, 1H), 1,02 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 214,2, 176,2, 143,1, 136,4, 130,1, 127,7, 124,1, 123,0, 122,7, 122,2, 119.6, 118,6, 112,5, 111,5, 109,0, 74,5, 45,5, 42,1, 41,1, 23,1, 17,9, 17,5. HRMS (ESI, m/z) calculado para C23H24N2O3Na [M+Na]+: 399,1685 determinado 399,1687.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxobutil)indolin -2 -ona (APV -GG061)
Se preparó el compuesto APV -GG061 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 4 -metilpentan -2 -ona (70 pl, 0,56 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía en placas preparativas (2 x 2 mm; ciclohexano/EtOAc 50/50, doble elución) en forma de un sólido amarillo (60 mg). Rdt = 32 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,06 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 -7,27 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
7,12-6,99 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,12-3,88 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,9 (d, J = 17 Hz,
1H), 2,65 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,11 -2,00 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCla,
8 ppm) 210,1, 176,3, 143,1, 136,3, 130,1, 127,7, 124,1, 123,1, 122,8, 122,2, 119,5, 118,6, 112,4, 111,6, 109,0, 74,4,
70.7, 53,2, 48,1, 41,1, 24,5, 23,0, 22,6 (2C). HRMS (ESI, m/z) calculado para C24^ 6^ O 3Na [M+Na]+: 413,1841 determinado 413,1851.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -ciclopropil -2 -oxoetil) -3 -hidroxiindolin -2 -ona (APV -GG072)
Se preparó el compuesto APV -GG072 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 1 -ciclopropiletan -1 -ona (55 pl, 0,56 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 70/30 a 50/50), en forma de un sólido beis (117 mg). Rdt = 62 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,15 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10-6,99 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,07-3,90
(m, 2H), 3,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,08-0,98 (m,
2H), 0,92 -0,83 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 210,0, 176,1, 143,0, 136,4, 130,0, 127,7, 124,3, 123,1, 122.7, 122,2, 119,6, 118,6, 112,4, 111,5, 109,0, 74,5, 60,6, 48,3, 41,1, 23,1, 22,1, 11,9, 11,8. HRMS (ESI, m/z) calculado para C23H22N2O3Na [M+Na]+: 397,1528 determinado 397,1518.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -ciclopentil -2 -oxoetil) -3 -hidroxiindolin -2 -ona (APV -GG089)
Se preparó el compuesto APV -GG089 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 1 -ciclopentiletan -1 -ona (70 pl, 0,57 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 70/30 a 60/40), en forma de un sólido amarillo (130 mg). Rdt = 65 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 -7,00 (m, 3H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,11 -3,90 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,01 (d, J =17,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 1,79-1,58 (m, 8H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 212,6, 176,2, 143,1, 136,4, 130,3, 130,0, 127,7, 124,1, 123,0, 122,7, 122,2, 119,6, 118,6, 112,5, 111,5, 109,0, 74,5, 52,6, 46,8, 41,1, 28,6, 28,5, 27,1,26,1, 23,1. HRMS (ESI, m/z) calculado para C25H26N2O3Na [M+Na]+: 425,1841 determinado 425,1845.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -ciclohexil -2 -oxoetil) -3 -hidroxiindolin -2 -ona (APV -GG076)
Se preparó el compuesto APV -GG089 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 1 -ciclohexiletan -1 -ona (80 pl, 0,58 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 70/30 a 60/40), en forma de un sólido amarillo (89 mg). Rdt = 43 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,05 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,3 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-6,99 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,13-3,88 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,32 -1,10 (m, 4H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 213,9, 176,2, 143,1, 136,3, 130,0, 127,7, 124,1, 123,0, 122.8, 122,2, 119,5, 118,6, 112,5, 111,5, 109,0, 74,6, 51,8, 45,6, 41,1,28,1,28,0, 25,9, 25,7, 25,6, 26,1, 23,1. HRMS
(ESI, m/z) calculado para C26H28N2O3Na [M+Na]+: 439,1998 determinado 439,2002.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -3 -((R) -2 -oxociclopentil)indolin -2 -ona (APV -GG082)
Se preparó el compuesto APV -GG089 siguiendo el procedimiento general D usando
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y ciclopentanona (50 pl, 0,57 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 70/30), en forma de un sólido beis (35 mg). Rdt = 19 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,01 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 -7,27 (m, 3H), 7,23 -7,03 (m, 4H), 6,80
(d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,13 -4,01 (m, 1H), 3,98 -3,86 (m, 1H), 3,20 -3,10 (m, 2H), 2,72 -2,62 (m, 1H),
2,35 -2,25 (m, 1H), 1,86 -1,73 (m, 1H), 1,72 -1,59 (m, 4H).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3, 8 ppm) 221,8, 176,4, 143,4, 136,4, 130,3, 128,8, 127,5, 124,2, 123,4, 122,6, 122,3, 119,7, 118,8, 112,2, 111,4, 108,9, 62,8, 51,8, 40,7, 39,8, 25,2, 23,4, 20,6.
HRMS (ESI, m/z) calculado para C23H23^ O 3Na [M+Na]+: 397,1528 determinado 397,1531.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -(furan -2 -il) -2 -oxoetil) -3 -hidroxiindolin -2 -ona (APV -GG087)
Se preparó el compuesto APV -GG089 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 1 -(furan -2 -il)etan -1 -ona (55 pl, 0,55 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 70/30 a 60/40), en forma de un sólido naranja claro (90 mg). Rdt = 45 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,05 (s, 1H), 7,60 -7,54 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 -7,06 (m, 6H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 3,4, 1,5 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,09 -3,94 (m, 2H), 3,54 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 16,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 186,9, 176,2, 152.4, 147,3, 143,2, 136,4, 130,1, 129,9, 127,6, 124,4, 123,1, 122,7, 122,2, 119,6, 118,6, 118,4, 112,8, 112,4, 111,6, 109.0, 74,6, 44,1, 41,1, 23,2. HRMS (ESI, m/z) calculado para C24H20N2O4Na [M+Na]+: 423,1321 determinado 423,1318.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -(2 -(benzofuran -2 -il) -2 -oxoetil) -3 -hidroxiindolin -2 -ona (APV -GG084)
Se preparó el compuesto APV -GG084 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 1 -(benzofuran -2 -il)etan -1 -ona (88 mg, 0,55 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 80/20), en forma de un sólido naranja claro (90 mg). Rdt = 40 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,03 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 -7,23 (m, 8H) 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,83 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 4,12-3,92 (m, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,69 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,2 (t, J = 3,2 Hz, 2H), RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 188,8, 176,2, 156,0, 152,1, 143,2, 136,3, 130,2, 129,7, 129,0, 127,6, 127,1, 124.4, 124,3, 123,7, 123,1, 122,7, 122,2, 119,6, 118,6, 114,4, 112,7, 112,5, 111,6, 109,1, 74,6, 44,7, 41,2, 23,2. HRMS (ESI, m/z) calculado para C28H22^ O 4Na [M+Na]+: 473,1477 determinado 473,1482.
1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil) -3 -hidroxi -3 -(2 -oxo -2 -(tiofen -2 -il)etil)indolin -2 -ona (APV -GG088)
Se preparó el compuesto APV -GG088 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -3 -il)etil)indolina -2,3 -diona (145 mg, 0,5 mmol) y 1 -(tiofen -2 -il)etan -1 -ona (60 pl, 0,55 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 70/30 a 50/50), en forma de un sólido naranja claro (110 mg). Rdt = 53 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 -7,53 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 -7,25 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 -7,07 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,15 -3,94 (m, 2H), 3,57 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 191,1, 176,8, 152,3, 143,8, 143,2, 136,3, 135.1, 133,4, 130,1, 128,5, 124,5, 123,1, 122,7, 122,3, 119,6, 118,7, 118,2, 112,5, 111,5, 109,1, 74,6, 44,9, 41,2, 23,2. HRMS (ESI, m/z) calculado para C24H20N2O3SNa [M+Na]+: 439,1092 determinado 439,1085.
1 -(2 -(1H -indol -1 -il)etil) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetil) -3 -hidroxiindolin -2 -ona (APV -GG078)
Se preparó el compuesto APV -GG078 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(2 -(1H -indol -1 -il)etil)indolina -2,3 -diona (220 mg, 0,76 mmol) y 1 -(2 -clorofenil)etan -1 -ona (110 pl, 0,85 mmol). Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 70/30), en forma de un sólido naranja (130 mg). Rdt = 38 %. RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 -7,27 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 -7,06 (m, 3H), 7,0 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 6,39 (m, 2H), 4,54 -4,40 (m, 2H), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,56 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 17,3 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCh, 8 ppm) 201,3, 176,4, 142,7, 138,5, 136,1, 132,6, 131,4, 130,8, 130,3, 129,7, 129,0, 129,3, 128,3, 127,2, 124,3, 123,4, 121,8, 121,5, 119,8, 108,9, 108,4, 102,4, 74,4, 48,5, 43,7, 40,5. HRMS (ESI, m/z) calculado para C26H2-iN2O3NaCl [M+Na]+ 467,1138 determinado 467,1142.
1 -(4 -(1H -indol -1 -il)butil) -3 -(2 -(2 -clorofenil) -2 -oxoetil) -3 -hidroxiindolin -2 -ona (APV -GG079)
Se preparó el compuesto APV -GG079 siguiendo el procedimiento general D usando 1 -(4 -(1H -indol -1 -il)butil)indolina -2,3 -diona (100 mg, 0,31 mmol) y 1 -(2 -clorofenil)etan -1 -ona (45 pl, 0,35 mmol).
Se obtuvo el compuesto del título después de cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 60/40), en forma de un sólido naranja (45 mg). Rdt = 31 %. RMN 1H (300 MHz, CDCh, 8 ppm) 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 -7,24 (m, 7H), 7,22 -7,14 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H) 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,78 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,51 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,01 -1,88 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3, 8 ppm)201,2, 176,5, 143,1,138,6, 136,0, 132,7, 130,8,130,3, 129,8, 127,9, 127,3, 124,4, 123,2, 121,7, 121,2, 120,3, 119,6, 119,5, 109,8, 109,6, 109,0, 101,4, 74,7, 49,0, 45,9, 39,7, 27,6, 24,8. HRMS (ESI, m/z) calculado para C2sH25N2O3NaCl [M+Na]+ 495,1451 determinado 495,1453.
Ejemplo 9: ensayos y procedimientos biológicos
Culturas celulares
Se obtuvieron ratas Wistar hembras preñadas con embriones de 17 días (E17) de JANVIER LABS. El día de la recepción de los animales, se sacrifica a la rata y se disecan los embriones en condiciones estériles para extraer sus cerebros, que, a continuación, se microdisecan en medio GBSS (solución salina equilibrado de Gey) para obtener la estructura hipocampal de los dos hemisferios, rechanzando al mismo tiempo las meninges. Se colocan los tejidos extraídos de al menos 5 embriones en 2 ml de medio DMEM (marca registrada) (medio de Eagle modificado por Dulbecco, de Life Technologies) con suero de ternero fetal al 2 %, glutamina 2 mM, 0,1 mg/ml de la mezcla antibiótica de penicilina -estreptomicina (Life Technologies) y se someten a una disociación mecánica de las células mediante el paso a través de pipetas de vidrio con extremos redondeados y diámetro interno decreciente de 0,5 a 0,2 mm. Se cuentan las células y se colocan 100 pl de suspensión que contiene 25 x 103 células sobre un cubreobjetos de vidrio recubierto con polilisina (bromhidrato de poli -D -lisina de 75 a 150 kDa, de Sigma) de 0 12 mm, en placas de cultivo de 12 pocillos y se incuban durante 2 horas a 37 °C en una atmósfera que contiene 5 % de CO2 para permitir la adhesión celular. Se añade lentamente un volumen de 2 ml de medio de cultivo, Neurobasal (marca registrada) con 1/50 (v:v) suplemento sin suero B -27® (Life Technologies), glutamina 2 mM, 0,1 mg/ml de mezcla antibiótica de penicilina -estreptomicina (de Life Technologies) y se incuba nuevamente en las mismas condiciones. Se reemplaza la mitad central dos veces por semana para mantenimiento. Las células neuronales se podrán diferenciar durante un período de 12 a 30 días. Se siguen los cultivos por microscopía de contraste de fase: se observa la extensión de las neuritas y conexiones sinápticas para las neuronas que representan la mayoría de las células, mientras que también están presentes algunos astrocitos.
Electrofisiología
Sistema de pinzamiento zonal
La estación de electrofisiología consta de un microscopio invertido de contraste de fases, modelo Olympus IMT -2, colocado sobre una mesa antivibración TMC en una jaula de Faraday. La instalación también incluye un sistema de perfusión multicanal Warner Modelo SF -77B, un sistema de micromanipulador 3D modelo Burleigh PCS -5000 que sostiene la sonda de microelectrodos, un amplificador de pinzamiento zonal modelo Warner PC -505 y una interfaz analógica -digital de 8 canales modelo PowerLab 8/35 de ADInstruments. El microelectrodo de vidrio está fabricado con tubos capilares de borosilicato de pared fina (1,5 DE x 1,17 DI x 100 L mm, de Harvard Apparatus) y preparado con la estiradora de electrodos vertical Narishige modelo PC10 para lograr una resistencia eléctrica de alrededor de 5 MOhm. Se llena el electrodo de la pipeta con el medio intracelular compuesto por (en mM): 100 CsF, 40 CsCl, 1,2 CaCl2, 20 HEPES, 10 EGTA, pH = 7,4 (ajustado con CsOH).
Se coloca el cultivo sobre su cubreobjetos en una placa de Petri de 60 mm con 2 ml de medio extracelular compuesto por (en mM): 140 NaCl, 5 KCl, 1,2 CaCl2, 1,5 MgCl2, 12 HEPES, 12 Na-HEPES, 33 glucosa, pH = 7,4.
Se fija en un parche la neurona seleccionada en la configuración de célula completa ("whole cell configuration"). Se fija el potencial de retención en -60 mV.
Procedimiento de aplicación de compuestos de prueba
Los microtubos de vidrio ensamblados de sección cuadrada del sistema de perfusión proporcionan cada uno un flujo estable de diferente composición. El medio "TTX" predeterminado corresponde al medio extracelular al que se añade tetrodotoxina 1 pM. El medio de aplicación “NMDA” es “TTX” suplementado con 100 pM de NMDA (N -metil -D -aspartato) como agonista y 5 pM de L -glicina como coagonista. El medio "NMDA compuesto de prueba" corresponde al "NMDA" añadido con 10 pM del compuesto de prueba. El "lavado de NMDA" es idéntico al medio "NMDA".
Normalmente, se realizan tres aplicaciones de cada compuesto de prueba sobre la célula parcheada, durante 2 segundos a intervalos de 3 minutos (para permitir la inversión de la desensibilización). La secuencia de las aplicaciones es: 1) "NMDA", 2) "NMDA compuesto de prueba", 3) "lavado de NMDA". Se aplica por defecto El medio 'TTX", antes y después de cada aplicación del compuesto de prueba.
En la mayoría de las células, se produce un breve equilibrado en subida (run -up) de la corriente de NMDA. Además, la primera aplicación de NMDA considerada es la posterior a dicho equilibrado, típicamente de 3 a 6 min. Por tanto, se eliminan determinadas células que muestran un descenso prolongado de la corriente de NMDA después de este breve período que ha precedido.
Se obtiene UBP141 de ABcam, DQP 1105 de Tocris y tetrodotoxina (libre de citrato) de Latoxan. Todos los demás productos químicos comerciales son de Sigma -Aldrich.
Análisis de los datos
Se recopilan digitalmente los datos electrofisiológicos por el programa informático LabChart Pro 8 y se analizan por el módulo de análisis de picos (ADInstruments). Los parámetros del pico medidos son los siguientes:
Figure imgf000040_0001
Validación del procedimiento con activos de referencia
Se someten a prueba en primer lugar los dos compuestos de referencia UBP141 y DQP1105 para validar la posibilidad técnica de mostrar un efecto antagonista sobre las corrientes totales de NMDA de las neuronas embrionarias de las ratas en los cultivos. A una concentración de 10 j M , las dos referencias muestran un efecto antagonista de más de un -20 % de la amplitud máxima de corriente. A una concentración de menos de 1 j M , el efecto antagonista se mantiene al mismo nivel al menos para DQP 1105. Las moléculas de referencia también presentan modificaciones en la cinética de apertura y cierre del canal NMDA, así como en la desensibilización. La tabla 3 muestra el efecto de la referencia, DQP1105. Se seleccionan una serie de 12 parámetros del pico en función de la magnitud de la corriente y las diferentes propiedades cinéticas del canal NMDA, como se menciona anteriormente. Dichos parámetros representan un perfil de efectos sobre la neurotransmisión de NMDA.
Procedimientos estadísticos
Para cada célula sometida a prueba, la media de la serie de parámetros de la corriente pico, como se menciona anteriormente, se calcula para aplicaciones repetidas de medicamentos (típicamente n = 3) en cada condición, a saber: "NMDA", "NMDA compuesto de prueba" y "lavado de NMDA". Se evalúa el efecto del compuesto en varias neuronas (n = 6 a 16) con una prueba de la t de datos emparejados unilateral, comparando las condiciones del "NMDA compuesto de prueba" con las condiciones de "NMDA". Se evalúa la persistencia del efecto del compuesto después de la retirada con una prueba de la t de datos emparejados unilateral, comparando las condiciones de "lavado de NMDA" con "NMDA compuesto de prueba". Se alcanza La significación estadística para valores de p <0,05. Todos los análisis estadísticos se realizan con el programa informático JMP 12 (SAS Institute Inc.).
La tabla 2 a continuación resume las fórmulas de los compuestos usados y el código usado en la tabla de resultados:
Figure imgf000041_0002
La siguiente tabla 3 resume los resultados obtenidos in vitro sobre las corrientes de NMDA, la cinética de apertura y cierre y la posible desensibilización de los canales, con ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención.
Figure imgf000041_0001
En la tabla anterior, los siguientes elementos significan:
entre (): Número de células, (sin estrella) NS, * p <0,05, ** p <0,01, ***p <0,001, ****p <0,0001 y NA: No aplicable. Por tanto, dicho ejemplo demuestra claramente que los ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas de los receptores NMDA que pueden ser útiles para prevenir o tratar patologías que implican a los receptores NMDA del sistema nervioso central, en particular la epilepsia grave/resistente y los trastornos cognitivos que resultan de la misma, en particular autismo, pero también los accidentes cerebrovasculares, la esquizofrenia, las enfermedades degenerativas que implican la activación de receptores NMDA tales como las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, el síndrome de Rett o la esclerosis lateral amiotrófica, la migraña, la demencia y la depresión mayor.
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15. Contour-Galcéra, M. -O.; Sidhu, A.; Plas, P.; Roubert, P. "3 -Thio -1,2,4 -triazoles, novel somatostatin sst2/sst5 agonists" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3555 -3559.
16. Rong, Z.; Wang, W.; Jiang, Z.j.; Wang, K.; Zheng, X. -I.; Fu, H. -y.; Chen, H.; Li, R. -x. "One -pot synthesis of 2 -substituted benzo[b]furans via Pd -tetraphosphinecatalyzed coupling of 2 -halophenols with alkynes" Chem. Commun. 2014, 50, 6023 -6026.
17. Banerjee, T. S.; Paul, S.; Sinha, S.; Das, S. "Synthesis of iboga -like isoquinuclidines: Dual opioid receptors agonists having antinociceptive properties" Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 6062 -6070.
18. Kruegel, A. C.; Rakshit, S.; Li, X.; Sames, D.; "Constructing Iboga Alkaloids via C -H Bond Functionalization: Examination of the Direct and Catalytic Union of Heteroarenes and Isoquinuclidine Alkenes" J. Org. Chem. 2015, 80, 2062 -2071.
19. Contour-Galcéra, M. -O.; Sidhu, A.; Plas, P.; Roubert, P. "3 -Thio -1,2,4 -triazoles, novel somatostatin sst2/sst5 agonists" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3555 -3559.
20. S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 -19
21. Remington Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1980)

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000043_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que:
R1 representa H o OH;
R2 representa un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclcio; arilo C6 -10 finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical alcoxilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalcoxilo C1 -6 lineal, ramificado o cíclico; un radical heteroarilo C6 -10 finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical alcoxilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, un radical haloalcoxilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; o un radical heterociclo C2 -5, preferentemente heterociclo C4 -5, saturado o insaturado, preferentemente insaturado, que incluye de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que comprende O, N y S, Y representa H o un radical alquilo Ci -6 lineal, ramificado o cíclico; o bien Y tomado en conjunto con R2 forma un anillo de 5 o 6 miembros;
n representa 0, 1,2, 3 o 4;
Ar representa un heterocilo bicíclico de estructura:
Figure imgf000043_0002
en la que:
R3 representa H, un átomo de halógeno, un radical -OR5 o -NR6AR6B; en la que R5 representa un radica1H, alquilo C1-6 lineal, ramificado o cícilo; y R6A y R6B representan independientemente H, alquil C1-6 lineal, ramificado o cícilo o arilo C6-10;
R4 representa H; un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cícilo; o un radical -C(=O)R7 en el cual R7 representa un radical alquilo C1-6 lineal, ramificado o cícilo; y
X representa O S.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente configuración:
Figure imgf000044_0001
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que n representa 2 o 3.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 représenta OH.
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y representa H, metilo o bien Y tomado en conjunto con R2 forma un anillo de 5 miembros; preferentemente Y representa H.
6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cuando Y tomado en conjunto con R2 forma un anillo de 5 o 6 miembros, el carbono en alfa de la función cetona que lleva Y es un centro de quiralidad de configuración R o S, o bien racémico.
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Ar corresponde a la fórmula siguiente:
Figure imgf000044_0002
en la que
R3 representa H; un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br, preferentemente Cl; un radical -OR5 o R5 representa H, metilo o etilo; o un radical -NR6AR6B o R6Ay R6B representan independiente H, metilo o etilo; y R4 representa H o metilo, o
Figure imgf000044_0003
en la que
R3 representa H; un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br, preferentemente Cl; un radical -OR5 o R5 representa H, metilo o etilo; o un radical -NR6AR6B o R6Ay R6B representan independiente H, metilo o etilo.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Ar corresponde a la siguiente fórmula:
Figure imgf000044_0004
en el que R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 7.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Ar corresponde a la siguiente fórmula:
Figure imgf000044_0005
en la que R3 representa H.
10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R1 représenta:
- metilo, etilo, propilo, n -butilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
- un radical fenilo finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3;
- un radical piridilo finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; o
- un radical benzofurilo de estructura
Figure imgf000045_0001
finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes R seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; o
- un radical furilo de estructura
Figure imgf000045_0002
finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes R seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; o
- un radical tiofeno de estructura
Figure imgf000045_0003
finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes R seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; o
- un radical benzofurilo de estructura
Figure imgf000045_0004
finalmente sustituido por uno o varios sustituyentes R seleccionados entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3.
11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R1 représenta:
- metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo o ciclohexilo;
- un radical fenilo no sustituido o monosustituido en orto, meta o para con un sustituyente seleccionado entre F, Cl, Br, metilo, etilo, CN, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3; o
- un radical piridilo
Figure imgf000045_0005
finalmente sustituido por un sustituyente R seleccionado entre H, F, Cl, Br, metilo, etilo, CF3, OH, metoxi, NH2 u OCF3, preferentemente H; o
- un radical benzofurilo de estructura
Figure imgf000045_0006
- un radical furilo de estructura
Figure imgf000046_0001
12. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que corresponde a una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como medicamento.
15. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el tratamiento de enfermedades o patologías que implican a un receptor N -metil -D -aspartato del sistema nervioso central, tales como la epilepsia grave/resistente y los trastornos cognitivos que resultan de la misma, en particular autismo, pero también los accidentes cerebrovasculares, la esquizofrenia, las enfermedades degenerativas que implican la activación de receptores NMDA tales como las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, el síndrome de Rett o la esclerosis lateral amiotrófica, la migraña, la demencia y la depresión mayor.
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