JP7160844B2 - Nmda受容体調節剤、それを含んでなる組成物、及び中枢神経系が関与する疾患の治療における上記化合物の使用 - Google Patents
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Description
NMDA受容体の様々なGluN2A/B/C/Dサブユニットは、脳の部位に従って異なって分布していて、発現レベルは、発育の間に著しく変動する。GluN1サブユニットが中枢神経系においてのみ発現されるのに対し、GluN2サブユニットは、組成と発育期間の発現において、そして身体の部位に従って変動する。GluN2BとGluN2Cのサブユニットは、新生児の脳において顕著である。しかしながら、発育の間に、それらは、GluN2Aサブユニットに、ある部位ではGluN2Cサブユニットに徐々に補填又は置換される。NMDA受容体の薬理学的及び生物学的特性は、4種のGluN2サブユニット(GluN2A/B/C/D)が原因であるので、上記サブユニットの1つだけを狙った作用であれば、治療効果と脳中局在性に照らして正確な効率が可能となって、NMDA受容体に対する全体的な作用による副作用を制限することが可能になるだろう。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び表現について下記に定義する:
一般的に言って、「置換された(substituted)」という用語(「~であってもよい(optionally)」という用語がそれに先行してもしなくても)と、本明細書の式に記載される置換基は、所与の構造中の水素基の、特定置換基の残基での置き換えを意味する。「置換された(substituted)」という用語は、例えば、所与の構造中の水素基の、残基Rでの置き換えを意味する。1より多い位置が置換され得る場合、置換基は、各位置で同じでも異なってもよい。
本発明の目的では、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個のハロゲン原子で置換された、上記に定義されるようなアルキル基を意味する。例えば、ハロアルキル基には、これらに限定されないが、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル、等が含まれる。
従って、第一の側面によれば、本発明の目的は、下記の式(I):
R1は、H又はOH;好ましくはOHを表し;
R2は、CN、NH2、OH、又は直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルキル基;ハロゲン原子、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルキル基、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルコキシ基、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6ハロアルキル基、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6ハロアルコキシ基より選択される1以上の置換基で置換されてもよいC6-10アリール基;ハロゲン原子、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルキル基、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルコキシ基、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6ハロアルキル基、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6ハロアルコキシ基より選択される1以上の置換基で置換されてもよいC6-10ヘテロアリール基;又は、O、N、及びSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を含んでなる、飽和又は不飽和のC2-5複素環式基を表し;
Yは、H、又は直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルキル基を表す;またあるいはYは、R2と一緒に5若しくは6員環を形成し;
nは、0、1、2、3、又は4を表し;好ましくは、nは、2又は3を表し;
Arは、以下の構造:
R3は、H、ハロゲン原子、残基:-OR5又は-NR6AR6B(ここで、R5は、H、又は直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルキル基を表し;そしてR6AとR6Bは、独立して、H、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルキル又はC6-10アリールを表す)を表し;
R4は、H;直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルキル基;又は残基:-C(=O)R7(ここでR7は、直鎖、分岐鎖、又は環式のC1-6アルキル基を表す)を表し;そして
Xは、O又はSを表す}を有する二環式複素環を表す]に対応する単離化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
例えば、nは、有利には、2又は3に等しくてよい。
例えば、R1は、有利には、OHを表し得る。
例えば、Yは、H又はメチルを表し得るか、またあるいはYは、R2と一緒に5員環を形成し得る。有利には、Yは、Hを表し得る。
YがR2とともに5若しくは6員環を形成する場合、Yを担うケトン官能基に対してα位の炭素は、例えばR又はS配置のキラル中心であっても、ラセミであってもよい。
例えば、Arは、以下の構造:
R3は、H;F、Cl、又はBrより選択されるハロゲン原子、好ましくはCl;残基:-OR5(ここでR5は、H、メチル、又はエチルを表す);又は残基:-NR6AR6B(ここでR6AとR6Bは、独立して、H、メチル、又はエチルを表す)を表し;そして
R4は、H又はメチルを表す]を有する二環式複素環を表し得る。
例えば、Arはまた、以下の構造:
R3は、H;F、Cl、又はBrより選択されるハロゲン原子、好ましくはCl;残基:-OR5(ここでR5は、H、メチル、又はエチルを表す);又は残基:-NR6AR6B(ここでR6AとR6Bは、独立して、H、メチル、又はエチルを表す)を表し;そして
R4は、H又はメチルを表す]を有する二環式複素環を表し得る。
例を挙げると、R2は:
-メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル;
-F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される1以上の置換基で置換されてもよい、フェニル基;好ましくは、未置換であるか、又はオルト、メタ、又はパラ位において、F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される置換基で一置換される、フェニル基、又は
-F、Cl、Br、メチル、エチル、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される1以上の置換基で置換されてもよい、ピリジル基;好ましくは、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3;好ましくはHより選択される置換基Rで置換されてもよい、ピリジル基;
-OとSを含んでなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を含んでなる飽和又は不飽和のC4-5複素環式基;
-F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される1以上の置換基Rで置換されてもよい、構造:
-F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される1以上の置換基Rで置換されてもよい、構造:
-F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される1以上の置換基Rで置換されてもよい、構造:
有利には、本発明による化合物は、下記の式(I):
R1は、OHを表し;
Arはまた、以下の構造:
R2は、未置換であるか、又はオルト、メタ、又はパラ位において、F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される置換基で一置換される、フェニル基を表し;
Yは、H又はメチルを表し;そして
nは、2に等しい]又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
有利には、本発明による化合物は、下記の式(I):
R1は、OHを表し;
Arは、以下の構造:
R2は、エチル、n-ブチル、イソプロピル、イソブチル、未置換ピリジル基、環式C3-6アルキル基、構造:
Yは、Hを表し;そして
nは、2に等しい]又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
有利には、本発明による化合物は、下記の式(I):
R1は、OHを表し;
Arは、以下の構造:
R2は、オルト又はメタ位において、FとClより選択される置換基で一置換されるフェニル基を表し;
Yは、Hを表し;そして
nは、2に等しい]又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
有利には、本発明による化合物は、下記の式(I):
R1は、OHを表し;
Arはまた、以下の構造:
R2は、未置換であるか、又はオルト、メタ、又はパラ位において、F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される置換基で一置換される、フェニル基を表し得て;
Yは、H又はメチルを表し;そして
nは、2に等しい]又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
有利には、本発明による化合物は、下記の式(I):
R1は、OHを表し;
Arはまた、以下の構造:
R2は、未置換であるか、又はオルト、メタ、又はパラ位において、F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF3、OH、メトキシ、NH2、又はOCF3より選択される置換基で一置換される、フェニル基を表し得て;
Yは、H又はメチルを表し;そして
nは、3に等しい]又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
当業者には、様々な置換基:R1、R2、R3、R4、R5、及びR6を含有する化合物が含まれる、本発明の化合物を合成するのに有用である、合成戦略、保護基、及び他の材料と方法に関するガイダンスのために、本明細書に含まれる情報に相俟って、利用し得る入手可能で十分なインドール化学の文献がある。
例えば、基:Arがインドールである場合、本発明による化合物は、下記のスキーム3A、3B、又は3Cに従って製造し得る:
スキーム7:
スキーム10:
これまでに示したように、本発明は、NMDA受容体を調節する化合物を提供して、従って、本発明の化合物は、限定されないが、重症/抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、(NMDA受容体の活性化が関与する)パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病が含まれる、上記中枢神経系受容体が関与する疾患、障害、及び病態の治療に有用である。従って、本発明の別の側面によれば、先に記載のような化合物のいずれかを含んで、医薬的に許容される支持体、アジュバント、又は担体を含んでもよい、医薬的に許容される組成物が提供される。有利には、上記組成物はまた、1種以上の追加の治療薬剤、特に、重症/抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、(NMDA受容体の活性化が関与する)パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病を治療するために特に知られて使用されている治療薬剤を含んでもよい。
本発明はまた、本発明に従って治療法を実施及び実践するためのキットに関する。一般的に、医薬品のパック又はキットは、本発明による医薬組成物の1種以上の成分が充填された1個以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤又はカプセル剤のような固体経口製剤の投与に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、一定数の単位用量を含み、その投与単位が推奨されるそれらの使用順序で配置されるトレイも含まれ得る。そのように所望されるならば、メモリーエイド(memory aid)を、その用量が投与され得る治療プログラム中の特定日を示す、例えば、数字、文字、又は他の目印の形式で、又はカレンダーへの書き込みで提供してよい。あるいは、偽薬服用品又はカルシウム補助食品を、その医薬組成物の投与量に類似した形態でも異なる形態でも含めて、ある用量が毎日服用されるキットを提供してよい。このキットは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府当局によって規定される書式に関する情報を特に含んでなる、説明通知も含んでよい。
以下に続く代表的な実施例は、本発明について例解することを企図するものであって、本発明の範囲を制限することを企図しないし、そのように解釈してもならない。実際、以下に続く実施例が含まれる本明細書全体の内容から、本明細書に提示されて記載される態様に加えて、本発明とその数多くの他の態様の様々な修飾態様が当業者には明らかとなろう。
好適な大きさのマイクロ波管において、アルゴン雰囲気下に、酢酸の50%水溶液(18mL)を所望される塩酸フェニルヒドラジン(1当量、8.4ミリモル)へ室温で、即ち20℃で加えた。先の溶液へジヒドロピラン又はジヒドロフラン(1当量、8.4ミリモル)を2分にわたり滴下した。このフラスコを密封して、50℃で10分間、そして次いで100℃で55分間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加えることによって、この反応混合物を不活性化した。水相を酢酸エチル(3x20mL)で3回抽出して、有機層を合わせてから塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結式漏斗に通して濾過して、ロータリーエバポレーターで減圧(50ミリバール)下に濃縮した。次いで、入手した粗生成物をエタノール(20mL)に希釈して、10倍の水酸化カリウムペレットを室温で、即ち20℃で加えて、2時間撹拌した。水(10mL)を加えることによって、この反応混合物を不活性化した。水相を酢酸エチル(3x20mL)で3回抽出して、有機層を合わせてから水(3x10mL)で中性pHになるまで洗浄し、塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結式漏斗に通して濾過して、ロータリーエバポレーターで減圧(50ミリバール)下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[25g、流速:18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc]によって精製を実施して、所望される3-(ヒドロキシアルキル)(1H)インドール-3-イルを得た。
適切な大きさのフラスコ中の3-(2-ヒドロキシエチル)(1H)インドール-3-イル(1当量、8.4ミリモル)の無水ジクロロメタン(150ml)溶液へ四臭化炭素(1.5当量、12.6ミリモル)をアルゴン雰囲気下に0℃で加えた。次いで、トリフェニルホスフィン(1.5当量、12.6ミリモル)を0℃で10分の時間にわたって5等分量で加えた。この反応混合物を室温で、即ち20℃で1時間撹拌してから、ロータリーエバポレーターで減圧(50ミリバール)下に蒸発させた。実施例1に記載のようなフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、所望される3-(ブロモアルキル)(1H)インドール-3-イルを得た。
好適な大きさのマイクロ波管において、アルゴン雰囲気下に、イサチン(1当量、3.40ミリモル)、3-(2-ブロモエチル)(1H)インドール-3-イル(1.02当量、3.47ミリモル)、及び炭酸カリウム(1.4当量、4.76ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド(15mL)中で混合した。このフラスコを密封して、マイクロ波放射線を130℃で15分間照射した。酢酸エチルを加えることによって、この反応混合物を不活性化した。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液に次いで塩水で連続的に洗浄し、実施例1に記載のように、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。実施例1に記載のようなフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、所望される1-(3-アルキル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオンを得た。
好適な大きさのマイクロ波管において、アルゴン雰囲気下に、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(1当量、0.28ミリモル)、アセトフェノン(1.4当量、0.39ミリモル)、及びピペリジン(500μL)を無水エタノール(3ml)中で混合した。このフラスコを密封して、室温で、即ち20℃で18時間撹拌した。酢酸エチルを加えることによって、この反応混合物を不活性化した。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液に次いで塩水で連続的に洗浄し、実施例1に記載のように、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。実施例1に記載のようなフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、所望される1-(3-アルキル(1H)インドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)インドール-2-オンを得た。
好適な大きさのフラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(1当量、0.34ミリモル)の無水ジメチルホルムアミド(5ml)溶液へヨウ化メチル(1.5当量、0.52ミリモル)と炭酸セシウム(2当量、0.69ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物を室温で、即ち20℃で3時間撹拌してから、酢酸エチルを加えることによって不活性化した。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液に次いで塩水で連続的に洗浄し、実施例1に記載のように、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。実施例1に記載のようなフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、所望される1-(3-アルキル-1-メチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオンを得た。
好適な大きさのフラスコにおいて、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-2-(2-クロロフェニル)エチル)インドール-2-オン(1当量、0.29ミリモル)のジクロロメタン(5mL)溶液へトリエチルアミン(2当量、0.58ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物を室温で、即ち20℃で12時間撹拌した。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(2x2mL)に次いで塩水(2mL)で連続的に洗浄し、実施例1に記載のように、硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結式漏斗に通して濾過して、減圧下で濃縮して、所望される(E)-1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3-(2-(2-クロロフェニル)-2-オキソエチリデン)インドリン-2-オンを得た。
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 191.9, 166.8, 145.6, 138.0, 136.2, 135.5, 133.5, 133.4, 132.4, 130.6, 130.3, 129.3, 127.8, 127.4, 127.3, 127.0, 123.1, 122.3, 121.0, 119.3, 118.3, 118.0, 111.4, 110.5, 109.4, 22.9.
HRMS (ESI, m/z) C26H19N2O2NaCl [M+Na]+ の計算値: 449.1033;実測値:449.1033。
好適な大きさのフラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、(E)-1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3-(2-(2-クロロフェニル)-2-オキソエチリデン)インドリン-2-オン(80mg,0.19ミリモル)のメタノール(13ml)溶液へパラジウム担持活性炭(8mg,10%重量/重量)を室温で、即ち20℃で加えた。次いで、この混合物を水素雰囲気下に置いて、室温で、即ち20℃で1時間撹拌した。この粗生成物をセライトのベッドに通して濾過して、これを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望される1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3-(2-(2-クロロフェニル)-2-オキソエチル)インドリン-2-オンを得た。
化合物APV-GG065は、(E)-1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3-(2-(2-クロロフェニル)-2-オキソエチリデン)インドリン-2-オン(80mg,0.19ミリモル)とパラジウム担持チャコール、Pd/C(8mg)を使用して、一般手順Gに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、ベージュ色の固形物の形態で入手した(60mg)。収率=74%。
1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)インドール-2-オン(APV-ST288)
化合物APV-ST288は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)とアセトフェノン(45μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(91mg)。収率=80%。融点=159.7~161.5℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.16-6.91 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.06-3.85 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.0, 144.1, 136.7, 136.6, 133.9, 131.6, 129.6, 129.2, 129.2, 128.4, 128.4, 127.6, 123.9, 123.6, 122.2, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.0, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3359, 2954, 1702, 1678, 1615, 1344, 1221, 1170, 1061, 982, 741, 689. HRMS (ESI, m/z) C26H23N2O3 [M+H]+ の計算値: 411.1630;実測値: 411.1705 、及び C26H22N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 433.1528 ;実測値: 433.1526. フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.35,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST357は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と2’-クロロアセトフェノン(71μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(100mg)。収率=81%。融点=100.5~101.9℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.44- 7.34 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.18-6.93 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 4.03-3.82 (m, 3H), 3.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 199.0, 176.6, 143.8, 138.4, 136.7, 132.9, 130.9, 130.9, 130.1, 129.8, 129.7, 127.8, 127.5, 124.3, 123.6, 122.3, 121.5, 118.9, 118.5, 111.9, 111.3, 108.9, 73.2, 50.3, 40.6, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3381, 2920, 1693, 1615, 1469, 1353, 1336, 1163, 1061, 741. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 445.1319;実測値: 445.1326、及び C26H21N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 467.1138;実測値: 467.1133.フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.50,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST292は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と3’-クロロアセトフェノン(51μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(88mg)。収率=72%。融点=130.2~133.4℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20-3.95 (m, 3H), 3.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 196.7, 176.1, 143.2, 137.8, 136.2, 135.0, 133.6, 130.0, 130.0, 129.9, 128.2, 127.5, 126.3, 124.1, 122.9, 122.7, 122.0, 119.3, 118.4, 112.2, 111.4, 108.9, 74.2, 44.6, 41.0, 22.9. FTIR (ニート, cm-1) 3332, 1702, 1683, 1616, 1413, 1337, 1215, 1170, 1066, 748. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 445.1319;実測値: 445.1306、及び C26H21N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 467.1138 ;実測値:467.1139。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.46,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST358は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と4’-クロロアセトフェノン(51μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(91mg)。収率=74%。融点=176.9~178.1℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.17-6.91 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 176.9, 144.0, 138.9, 136.8, 135.3, 131.5, 130.4, 130.4, 129.6, 129.2, 129.2, 127.6, 124.0, 123.6, 122.2, 121.5, 118.9, 118.6, 112.0, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.6, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3334, 1703, 1658, 1613, 1589, 1381, 1355, 1338, 1219, 1169, 1006, 837, 739. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 445.1319 ;実測値: 445.1330、及び C26H21N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 467.1138 ;実測値: 467.1134。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.50,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST430は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と2-アセチルピリジン(42μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(95mg)。収率=84%。融点=156.8~158.5℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.37 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.74 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 198.2, 176.9, 152.6, 149.7, 144.0, 138.1, 136.7, 131.5, 129.6, 128.4, 127.5, 123.9, 123.6, 122.2, 121.6, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 45.7, 40.5, 23.3. FTIR (ニート, cm-1) 3350, 3250, 1680, 1613, 1461, 1353, 1170, 1065, 994, 772, 739. HRMS (ESI, m/z) C25H21N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 434.1481 ;実測値: 434.1473。フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~40/60 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.16,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST296は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と3-アセチルピリジン(43μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(76mg)。収率=68%。融点=124.2~126.1℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.92 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 (br. s, 1H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 196.5, 176.4, 153.5, 149.4, 143.2, 136.2, 135.6, 131.8, 130.0, 129.9, 127.5, 124.0, 123.6, 122.9, 122.7, 121.9, 119.2, 118.3, 112.0, 111.5, 109.0, 74.0, 45.0, 40.9, 22.8. FTIR (ニート, cm-1) 3321, 2942, 1716, 1690, 1613, 1468, 1355, 1229, 116, 740, 701. HRMS (ESI, m/z) C25H22N3O3 [M+H]+ の計算値: 412.1661 ;実測値: 412.1667、及び C25H21N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 434.1481;実測値: 434.1486。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.05,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST431は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と4-アセチルピリジン(42μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(104mg)。収率=92%。融点=126.5~127.8℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.15-6.92 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 197.3, 176.7, 151.2, 151.2, 143.9, 142.4, 136.7, 131.2, 129.7, 129.7, 127.5, 124.1, 123.6, 122.3, 121.5, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.2, 108.9, 73.1, 46.8, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3340, 3098, 1697, 16313, 1468, 1355, 1225, 1166, 1063, 741. HRMS (ESI, m/z) C25H22N3O3 [M+H]+ の計算値: 412.1661 ;実測値: 412.1667 及び C25H21N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 434.1481 ;実測値: 434.1483。フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~40/60 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.04,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST415は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と2’-ヒドロキシアセトフェノン(47μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(116mg)。収率=99%。融点=114.8~116.7℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.32 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15-6.88 (m, 6H), 6.20 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.72 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 201.6, 176.9, 160.5, 144.0, 136.7, 136.4, 131.5, 131.1, 129.6, 127.5, 124.0, 123.6, 122.2, 121.5, 121.6, 119.7, 118.9, 118.6, 118.0, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 48.2, 40.5, 23.1. FTIR (ニート, cm-1) 3336, 2911, 1701, 1640, 1613, 1370, 1276, 1157, 740. HRMS (ESI, m/z) C26H23N2O4 [M+H]+ の計算値: 427.1658 ;実測値: 427.1649、及び C26H22N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 449.1477 ;実測値: 449.1479。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.49,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST360は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(100mg,0.34ミリモル)と3’-ヒドロキシアセトフェノン(65mg,0.48ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(119mg)。収率=82%。融点=145.3~147.2℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.18 (m, 7H), 7.15-6.91 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.07 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.61 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.7, 177.0, 158.0, 144.1, 137.9, 136.7, 131.6, 130.3, 129.6, 127.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.5, 121.0, 119.4, 118.9, 118.6, 114.4, 111.9, 111.3, 108.8, 73.1, 46.6, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3357, 2910, 1680, 1614, 1469, 1452, 1339, 1166, 739. HRMS (ESI, m/z) C26H23N2O4 [M+H]+ の計算値: 427.1658;実測値: 427.1645、及び C26H22N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 449.1477 ;実測値: 449.1486。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.15,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST428は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と4’-ヒドロキシアセトフェノン(53mg,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(52mg)。収率=44%。融点=111.7~113.5℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.87 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.14-6.89 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.02 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 194.9, 177.1, 162.7, 144.1, 136.7, 131.8, 131.0, 131.0, 129.4, 128.3, 127.6, 123.8, 123.6, 122.0, 121.5, 118.9, 118.6, 115.6, 115.6, 111.9, 111.4, 108.7, 73.2, 46.1, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3400, 2901, 1691, 1669, 1599, 1579, 1356, 1232, 1167, 844, 794. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 449.1477 ;実測値: 449.1466.フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.11,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST432は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と2’-アミノアセトフェノン(47μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(82mg)。収率=70%。融点=149.6~151.5℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14-6.92 (m, 6H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 198.6, 177.2, 151.5, 144.2, 136.7, 134.8, 132.0, 131.8, 129.4, 127.6, 123.8, 123.6, 122.0, 121.5, 118.9, 118.6, 117.4, 116.5, 115.0, 111.9, 111.4, 108.7, 73.3, 47.0, 40.5, 23.1. FTIR (ニート, cm-1) 3329, 2910, 1712, 1613, 1359, 1163, 740. HRMS (ESI, m/z) C26H24N3O3 [M+H]+ の計算値: 426.1818;実測値: 426.1826、及び C26H23N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 448.1637;実測値: 488.1636。フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.38,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST362は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と3’-アミノアセトフェノン(53mg,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(105mg)。収率=89%。融点=190.3~192.1℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.17-6.90 (m, 7H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.01 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.10-3.81 (m, 2H), 3.57 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.7, 176.6, 149.0, 143.7, 136.9, 136.3, 131.2, 129.1, 129.1, 127.1, 123.4, 123.2, 121.6, 121.0, 118.7, 118.4, 118.1, 115.5, 112.4, 111.5, 110.9, 108.3, 72.7, 46.1, 40.1, 22.7. FTIR (ニート, cm-1) 3361, 2903, 1694, 1618, 1468, 1654, 1350, 1169, 1061, 738. HRMS (ESI, m/z) C26H24N3O3 [M+H]+ の計算値: 426.1818 ;実測値: 426.1812。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.08,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST433は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と4’-アミノアセトフェノン(53mg,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(68mg)。収率=58%。融点=141.6~143.4℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.87 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.11-6.01 (m, 3H), 4.03-3.80 (m, 2H), 3.93 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 193.7, 177.2, 154.3, 144.2, 136.7, 132.0, 130.8, 130.8, 129.3, 127.6, 124.5, 123.7, 123.6, 122.0, 121.5, 118.9, 118.6, 112.9, 112.9, 111.9, 111.4, 108.6, 73.3, 45.7, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3357, 2942, 1712, 1614, 1591, 1562, 1355, 1229, 1176, 740. HRMS (ESI, m/z) C26H24N3O3 [M+H]+ の計算値: 426.1818;実測値: 426.1810。フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.10,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST373は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と3’-メチルアセトフェノン(51μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(85mg)。収率=73%。融点=107.9~109.9℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.14-6.91 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 197.0, 177.0, 144.1, 138.6, 136.7, 136.6, 134.5, 131.6, 129.6, 129.0, 128.8, 127.6, 125.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.5, 23.2, 21.2. FTIR (ニート, cm-1) 3380, 3001, 1688, 1612, 1565, 1422, 1341, 1200, 1067, 741. HRMS (ESI, m/z) C27H25N2O3 [M+H]+ の計算値: 425.1865 ;実測値: 425.1864、及び C27H24N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 447.1685;実測値: 447.1685。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.45,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST426は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と4’-メチルアセトフェノン(52mg,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(101mg)。収率=86%。融点=198.4~200.1℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.22 (m, 6H), 7.14-6.90 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.10 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.63 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.4, 177.0, 144.3, 144.1, 136.7, 134.2, 131.6, 129.7, 129.7, 129.5, 128.5, 128.5, 127.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.4, 40.5, 23.2, 21.6. FTIR (ニート, cm-1) 3318, 2935, 1703, 1675, 1605, 1340, 1183, 1169, 1066, 739. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 447.1685;実測値: 447.1673。フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.45,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST402は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と2’-メトキシアセトフェノン(53μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(102mg)。収率=84%。融点=108.4~110.3℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.19-6.90 (m, 6H), 6.12 (s, 1H), 4.07-3.83 (m, 6H), 3.71 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 198.0, 177.0, 158.9, 144.1, 136.7, 134.6, 131.6, 129.8, 129.5, 127.6, 127.4, 123.8, 123.6, 122.1, 121.5, 120.9, 118.9, 118.6, 112.9, 111.9, 111.4, 108.7, 73.2, 56.3, 51.8, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3355, 2942, 1701, 1614, 156, 1467, 1339, 1244, 1163, 1016, 755. HRMS (ESI, m/z) C27H25N2O4 [M+H]+ の計算値: 441.1814;実測値: 441.1814、及びC27H24N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 463.1634;実測値: 463.1640。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.24,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST403は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と3’-メトキシアセトフェノン(53μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(110mg)。収率=91%。融点=193.3~195.2℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14-6.92 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.7, 177.0, 159.8, 144.1, 137.9, 136.7, 131.6, 130.3, 129.6, 127.6, 123.9, 123.6, 122.2, 121.5, 121.0, 120.2, 118.8, 118.6, 112.5, 111.9, 111.3, 108.8, 73.6, 55.8, 46.7, 40.6, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3326, 2923, 1704, 1674, 1613, 1412, 1339, 1256, 1069, 981, 746. HRMS (ESI, m/z) C27H25N2O4 [M+H]+ の計算値: 441.1814;実測値: 441.1815、及び C27H24N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 463.1634 ;実測値: 463.1642。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.30,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST429は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と4’-メトキシアセトフェノン(58mg,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(82mg)。収率=68%。融点=183.8~185.6℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.14-6.90 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 4.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.2, 177.0, 163.7, 144.1, 136.7, 131.7, 130.77, 130.8, 129.6, 129.5, 127.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.5, 118.9, 118.6, 114.3, 114.3, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 56.0, 46.2, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3319, 2904, 1705, 1667, 1597, 1340, 1234, 1171, 1067, 1025, 852, 742. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 463.1634;実測値: 463.1622。フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.23,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST374は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と3’-ブロモアセトフェノン(51μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(91mg)。収率=68%。融点=148.1~149.7℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.17-6.92 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.06-3.82 (m, 2H), 3.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 176.8, 144.0, 138.6, 136.7, 136.5, 131.4, 131.4, 131.4, 131.0, 129.6, 127.5, 124.1, 123.6, 122.6, 122.2, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3328, 2914, 1704, 1679, 1614, 1468, 1339, 1165, 1074, 740. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Br [M+H]+ の計算値: 489.0814;実測値: 489.0824、及び C26H21N2O3BrNa [M+Na]+ の計算値: 511.0633;実測値: 511.0635。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.45,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST427は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と4’-(トリフルオロメトキシ)アセトフェノン(62μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(109mg)。収率=80%。融点=154.4~156.2℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.31 (br. s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.15-6.90 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.07-3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.8, 176.9, 152.1, 144.0, 136.7, 135.4, 131.4, 131.0, 131.0, 129.6, 127.5, 124.0, 123.6, 122.2, 121.5, 121.1, 121.1, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.5, 23.2. NB:フッ素に対してα位の炭素(-CF3)は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -57.0. FTIR (ニート, cm-1) 3334, 1703, 1681, 1260, 1214, 1168, 1066, 741. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O4F3 [M+H]+ の計算値: 495.1532;実測値: 495.1541、及び C27H21N2O4F3Na [M+Na]+ の計算値: 517.1351;実測値: 517.1347。フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.49,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST363は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と3’-(トリフルオロメチル)アセトフェノン(59μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(92mg)。収率=70%。融点=113.2~114.8℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13-6.92 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.22 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.72 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.7, 176.3, 143.4, 136.8, 136.3, 132.1, 130.9, 130.1, 129.9-129.5 (m, CH フッ素結合), 129.2, 127.1, 124.5-124.2 (m, CH フッ素結合), 123.7, 123.2, 121.8, 121.0, 118.4, 118.1, 111.5, 110.8, 108.4, 72.7, 46.2, 40.1, 22.8. NB:フッ素に対してα位とβ位の四級炭素(-C-CF3)は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -61.7. FTIR (ニート, cm-1) 3307, 1690, 1615, 1468, 1352, 1201, 1168, 1127, 1072, 744. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O3F3 [M+H]+ の計算値: 479.1583;実測値: 479.1588、及び C27H21N2O3F3Na [M+Na]+ の計算値: 501.1402;実測値: 501.1400。フラッシュクロマトグラフィー条件:10gカラム、流速8mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.19,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST416は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と2’-フルオロアセトフェノン(47μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(89mg)。収率=75%。融点=180.0~181.8℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.76-7.54 (m, 3H), 7.47-7.20 (m, 6H), 7.14-6.91 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 4.01 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.10-3.82 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.8, 1H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 194.78, 176.77, 161.48 (d, J = 254.2 Hz), 144.02, 136.72, 135.84 (d, J = 9.0 Hz), 131.36, 130.51, 129.63, 127.53, 125.25 (d, J = 3.4 Hz), 123.91, 123.62, 122.17 (d, J = 8.0 Hz),121.47, 118.87, 118.55, 117.33 (d, J = 23.2 Hz), 111.92, 111.28, 108.83, 72.95, 50.83, 40.53, 23.19. NB:C=OとC-Fに対してα位に位置する四級炭素は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -107.9. FTIR (ニート, cm-1) 3330, 1702, 1608, 1470, 1450, 1342, 1172, 1060, 745. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3F [M+H]+ の計算値: 429.1614;実測値: 429.1614。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.47,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST372は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と3’-フルオロアセトフェノン(48μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(88mg)。収率=75%。融点=107.5~109.2℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.16-6.90 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.54, 176.40, 162.12 (d, JC-F = 245.3 Hz), 143.54, 138.30 (d, JC-F = 6.2 Hz), 136.27, 130.97, 130.93 (d, JC-F = 6.8 Hz), 129.19, 127.09, 124.27 (d, JC-F = 3.4 Hz), 123.56, 123.19, 121.74, 121.02, 120.36 (d, JC-F = 21.3 Hz), 118.43, 118.11, 114.46 (d, JC-F = 22.4 Hz), 111.48, 110.83, 108.38, 72.70, 46.24, 40.07, 22.76. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -109.6. FTIR (ニート, cm-1) 3314, 2943, 1682, 1614, 1468, 1340, 1247, 1167, 1060, 739. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3F [M+H]+ の計算値: 429.1614;実測値: 429.1607、及び C26H21N2O3FNa [M+Na]+ の計算値: 451.1434 ;実測値: 451.1432。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.46,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST417は、1-(3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.28ミリモル)と4’-フルオロアセトフェノン(47μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(100mg)。収率=85%。融点=113.3~115.2℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.14-6.90 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.1, 176.4, 165.1 (d, JC-F = 252.0 Hz), 143.5, 136.3, 132.9 (d, JC-F = 2.5 Hz), 131.1, 131.0 (d, JC-F = 9.1 Hz, 2*CH), 129.1, 127.1, 123.5, 123.2, 121.7, 121.0, 118.4, 118.1, 115.7 (d, JC-F = 21.9 Hz, 2*CH), 111.6, 110.8, 108.3, 72.7, 46.0, 40.1, 22.7. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -103.7. FTIR (ニート, cm-1) 3371, 3057, 1682, 1614, 1596, 1340, 1227, 1157, 841, 739. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3F [M+H]+ の計算値: 429.1614;実測値: 429.1609、及び C26H21N2O3FNa [M+Na]+ の計算値: 451.1434;実測値: 451.1430。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.38,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST521は、1-(3-エチル-1-メチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(45mg,0.15ミリモル)と2’-クロロアセトフェノン(39μL,0.21ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(40mg)。収率=60%。融点=149.8~151.8℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 6H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09-6.95 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 3.98-3.83 (m, 3H), 3.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 198.6, 176.1, 143.3, 137.9, 136.7, 132.5, 130.4, 130.4, 129.6, 129.3, 129.2, 127.6, 127.4, 127.3, 123.8, 121.9, 121.1, 118.5, 118.3, 110.1, 109.7, 108.5, 72.8, 49.8, 40.1, 32.3, 22.5. FTIR (ニート, cm-1) 3334, 1686, 1614, 1470, 1394, 1370, 1118, 992, 831, 731. HRMS (ESI, m/z) C27H23N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 481.1295;実測値: 481.1292。フラッシュクロマトグラフィー条件:12gカラム、流速15mL/分、100/0~60/40 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.54,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST389は、1-(3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.26ミリモル)とアセトフェノン(43μL,0.37ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(100mg)。収率=90%。融点=120.9~122.8℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.78 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.1, 144.3, 136.8, 136.5, 133.9, 131.7, 129.5, 129.2, 129.2, 128.3, 128.3, 127.6, 123.8, 122.7, 122.1, 121.3, 118.8, 118.5, 114.5, 111.8, 108.8, 73.1, 46.5, 39.7, 28.3, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3294, 2926, 1682, 1613, 1468, 1339, 1213, 1162, 1065, 739. HRMS (ESI, m/z) C27H25N2O3 [M+H]+ の計算値: 425.1865;実測値: 425.1870。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.32,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST388は、1-(3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.26ミリモル)と2’-クロロアセトフェノン(48μL,0.37ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(83mg)。収率=69%。融点=126.2~127.8℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.17 (br, s, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.93 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 199.0, 176.7, 144.1, 138.4, 136.8, 132.9, 131.0, 130.9, 130.1, 129.7, 129.7, 127.8, 127.6, 124.1, 122.7, 122.2, 121.3, 118.8, 118.5, 114.4, 111.8, 109.0, 73.2, 50.3, 39.7, 28.2, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3293, 3229, 2929, 1695, 1680, 1616, 1468, 1354, 1164, 1059, 739. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 459.1475;実測値: 459.1472。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.38,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST387は、1-(3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.26ミリモル)と3’-クロロアセトフェノン(48μL,0.37ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(93mg)。収率=72%。融点=126.0~127.9℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.77 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.86-3.60 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 177.05, 144.2, 138.3, 136.8, 134.1, 133.6, 131.5, 131.2, 129.6, 128.0, 127.6, 127.1, 123.9, 122.7, 122.1, 121.3, 118.8, 118.5, 114.5, 111.8, 108.8, 73.1, 46.6, 39.7, 28.3, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3341, 2920, 1687, 1613, 1468, 1338, 1209, 1163, 1082, 781, 740. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 459.1475;実測値: 459.1478。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.37,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST413は、1-(3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.26ミリモル)と4’-クロロアセトフェノン(48μL,0.37ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(119mg)。収率=99%。融点=129.8~131.7℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.77 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 177.0, 144.2, 138.8, 136.8, 135.2, 131.5, 130.3, 130.3, 129.5, 129.2, 129.2, 127.6, 123.9, 122.7, 122.1, 121.3, 118.8, 118.5, 114.5, 111.8, 108.8, 73.1, 46.5, 39.7, 28.2, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3393, 2921, 1681, 1614, 1588, 1468, 1356, 1213, 1092, 990, 740. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 459.1475;実測値: 459.1479、及び C27H23N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 481.1295;実測値: 481.1297。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.38,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST414は、1-(3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.26ミリモル)と3’-メチルアセトフェノン(50μL,0.37ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(114mg)。収率=99%。融点=92.2~94.2℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.78 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.1, 144.4, 138.5, 136.8, 136.6, 134.5, 131.7, 129.5, 129.0, 128.8, 127.6, 125.6, 123.7, 122.7, 122.1, 121.3, 118.8, 118.5, 114.5, 111.8, 108.8, 73.1, 46.6, 39.7, 28.3, 22.6, 21.2. FTIR (ニート, cm-1) 3350, 2929, 1680, 1613, 1468, 1339, 1249, 1163, 1083, 739. HRMS (ESI, m/z) C28H27N2O3 [M+H]+ の計算値: 439.2022;実測値: 439.2026、及び C28H26N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 461.1814;実測値: 461.1842。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.36,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST407は、1-(3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.26ミリモル)と3’-フルオロアセトフェノン(45μL,0.37ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(110mg)。収率=95%。融点=104~105.9℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 3H), 3.68 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.5, 176.5, 162.1 (d, JC-F = 245.1 Hz), 143.8, 138.2 (d, JC-F = 5.5 Hz), 136.3, 131.0, 130.9 (d, JC-F = 7.6 Hz), 129.1, 127.1, 124.2 (d, JC-F = 2.0 Hz), 123.4, 122.3, 121.7, 120.8, 120.3 (d, JC-F = 21.7 Hz), 118.3, 118.0, 114.4 (d, JC-F = 22.3 Hz), 114.0, 111.3, 108.4, 72.6, 46.2, 39.3, 27.8, 22.1. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -112.1. FTIR (ニート, cm-1) 3343, 2907, 1687, 1613, 1339, 1248, 1167, 739. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3F [M+H]+ の計算値: 443.1771 ;実測値: 443.1763、及び C27H23N2O3FNa [M+Na]+ の計算値: 465.1590 ;実測値: 465.1581。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.49,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST412は、1-(3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.26ミリモル)と4’-フルオロアセトフェノン(45μL,0.37ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(99mg)。収率=85%。融点=94.4~96.2℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.78 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m, 6H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.03, 176.56, 165.10 (d, J = 252.1 Hz), 143.81, 136.30, 132.85 (d, J = 1.9 Hz), 131.14, 131.02, 130.90, 129.04, 127.13, 123.34, 122.26, 121.62, 120.84, 118.20 (d, J = 20.8 Hz, 2*CH), 115.67 (d, J = 21.9 Hz, 2*CH), 114.01, 111.32, 108.35, 72.63, 45.98, 39.24, 27.79, 22.13. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -103.8. FTIR (ニート, cm-1) 3371, 2914, 1681, 1614, 1596, 1468, 1339, 1227, 1157, 1083, 992, 740. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3F [M+H]+ の計算値: 443.1771;実測値: 443.1768、及び C27H23N2O3FNa [M+Na]+ の計算値: 465.1590 ;実測値: 465.1597。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.51,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST420は、1-(3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.26ミリモル)と3’-(トリフルオロメチル)アセトフェノン(56μL,0.37ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(96mg)。収率=71%。融点=97.7~99.6℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.77 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.18 (br. s, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.22 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.86-3.66 (m, 2H), 3.73 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.6, 176.4, 143.7, 136.7, 136.3, 132.0, 131.0, 130.1, 129.9-129.6 (m, CH フッ素結合), 129.1, 127.1, 124.5-124.1 (m, CH フッ素結合), 123.5, 122.2, 121.7, 120.8, 118.3, 118.0, 114.0, 111.3, 108.4, 72.7, 46.2, 39.3, 27.8, 22.1. NB:フッ素に対してα位とβ位の四級炭素(-C-CF3)は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -61.7, FTIR (ニート, cm-1) 3368, 3941, 1690, 1612, 1324, 1201, 1165, 1122, 1070, 740. HRMS (ESI, m/z) C28H23N2O3F3Na [M+Na]+ の計算値: 515.1558;実測値: 515.1554。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.40,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST297は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(38mg,0.11ミリモル)とアセトフェノン(18μL,0.16ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(30mg)。収率=60%。融点=170.7~172.4℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.87 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.89-3.62 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.1, 144.3, 136.5, 135.2, 133.9, 131.7, 129.5, 129.1, 129.1, 128.8, 128.4, 128.4, 124.7, 123.8, 123.3, 122.1, 121.2, 118.1, 114.6, 113.3, 108.8, 73.1, 46.5, 39.6, 28.3, 22.3. FTIR (ニート, cm-1) 3301, 2930, 1693, 1613, 1491, 1468, 1349, 1215, 1162, 796. HRMS (ESI, m/z) C27H23N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 459.1475 ;実測値: 459.1469、及び C27H23N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 481.1295 ;実測値: 481.1292。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.33,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST385は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(125mg,0.37ミリモル)と2’-クロロアセトフェノン(69μL,0.52ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(115mg)。収率=63%.融点=135.2~137.1℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.94 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 199.1, 176.7, 144.1, 138.4, 135.2, 132.9, 131.0, 130.9, 130.1, 129.7, 129.7, 128.7, 127.7, 124.7, 124.1, 123.3, 122.3, 121.2, 118.1, 114.5, 113.3, 109.0, 73.1, 50.3, 39.7, 28.2, 22.3. FTIR (ニート, cm-1) 3353, 1701, 16313, 1468, 1160, 1063, 892, 795, 752. HRMS (ESI, m/z) C27H23N2O3Cl2 [M+H]+ の計算値: 493.1086;実測値: 493.1076。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.39,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST298は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(38mg,0.11ミリモル)と3’-クロロアセトフェノン(21μL,0.16ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(36mg)。収率=65%。融点=96.1~98.0℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 4H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.08 (br, s), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 196.5, 176.4, 143.2, 137.8, 135.1, 134.7, 133.6, 130.1, 130.0, 129.8, 128.5, 128.2, 126.3, 124.9, 124.0, 123.3, 123.0, 122.2, 118.3, 114.9, 112.1, 109.0, 74.2, 45.1, 39.8, 27.2, 22.2. FTIR (ニート, cm-1) 3343, 2980, 1686, 1613, 1491, 1345, 1209, 1161, 1072, 782, 753. HRMS (ESI, m/z) C27H23N2O3Cl2 [M+H]+ の計算値: 493.1086 ;実測値: 493.1097、及び C27H22N2O3Cl2Na [M+Na]+ の計算値: 515.0905;実測値: 515.0930。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.32,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST422は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.24ミリモル)と4’-クロロアセトフェノン(43μL,0.33ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(84mg)。収率=72%。融点=147.4~149.2℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.88-3.59 (m, 2H), 3.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 177.0, 144.2, 138.9, 135.2, 135.2, 131.5, 130.3, 130.3, 129.5, 129.2, 129.2, 128.8, 124.7, 123.8, 123.4, 122.1, 121.2, 118.1, 114.6, 113.3, 108.9, 73.1, 46.5, 39.7, 28.3, 22.3. FTIR (ニート, cm-1) 3368, 2941, 1680, 1613, 1588, 1467, 1342, 1212, 1092, 1066, 990, 794, 753. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O3Cl2Na [M+Na]+ の計算値: 515.0905;実測値: 515.0911。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.45,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST302は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(120mg,0.35ミリモル)と3’-アセチルピリジン(55μL,0.50ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(107mg)。収率=66%。融点=113.7~115.6℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.00 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.12-6.87 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.18 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.90-3.59 (m, 2H), 3.69 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.6, 177.0, 154.0, 149.7, 144.2, 135.9, 135.2, 131.8, 131.5, 129.6, 128.8, 124.7, 124.2, 123.9, 123.6, 122.2, 121.2, 118.1, 114.5, 113.3, 108.9, 73.1, 46.7, 39.7, 28.3, 22.3. FTIR (ニート, cm-1) 3355, 2953, 1740, 1612, 1468, 1354, 1097, 1068, 860, 753. HRMS (ESI, m/z) C26H23N3O3Cl [M+H]+ の計算値: 460.1428;実測値: 460.1420、及び C26H22N3O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 482.1247;実測値: 482.1238。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.05,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST423は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.24ミリモル)と3’-メチルアセトフェノン(45μL,0.33ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(95mg)。収率=85%。融点=125.9~127.8℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.00 (s, 1H), 7.68 (br, s, 2H), 7.60 (br, s, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.28 (br, s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.91-3.59 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 197.0, 177.1, 144.3, 138.5, 136.6, 135.2, 134.5, 131.7, 129.5, 129.0, 128.8, 128.8, 125.6, 124.7, 123.7, 123.3, 122.1, 121.2, 118.1, 114.6, 113.3, 108.8, 73.1, 46.6, 39.6, 28.3, 22.3, 21.2F. FTIR (ニート, cm-1) 3375, 2941, 1680, 1614, 1467, 1250, 1162, 1067, 799, 752. HRMS (ESI, m/z) C28H25N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 495.1451;実測値: 495.1463。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.45,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST424は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.24ミリモル)と3’-フルオロアセトフェノン(41μL,0.33ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(70mg)。収率=62%。融点=173.7~175.6℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.59 (s, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 3H), 3.68 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.57, 176.54, 162.10 (d, JC-F = 245.5 Hz), 143.79, 138.22 (d, JC-F = 6.1 Hz), 134.70, 131.05, 130.89 (d, JC-F = 7.7 Hz), 129.09, 128.29, 124.23, 124.23, 123.39, 122.87, 121.69, 120.77, 120.36 (d, JC-F = 21.4 Hz), 117.60, 114.40 (d, JC-F = 22.4 Hz), 114.09, 112.86, 108.41, 72.59, 46.17, 39.24, 27.86, 21.86. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -112.5, FTIR (ニート, cm-1) 3324, 2926, 1688, 1612, 1467, 1442, 1340, 1249, 1164, 892, 792, 753. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O3FClNa [M+Na]+ の計算値: 499.1201;実測値: 499.1201。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.40,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST421は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.24ミリモル)と4’-フルオロアセトフェノン(40μL,0.33ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(90mg)。収率=80%。融点=111.1~112.9℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.00 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02- 6.90 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.87-3.65 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.10, 176.59, 165.11 (d, JC-F = 252.1 Hz), 143.80, 134.70, 132.81, 131.14, 130.98 (d, JC-F = 9.4 Hz, 2*CH), 129.04, 128.29, 124.23, 123.34, 122.86, 121.64, 120.76, 117.59, 115.66 (d, JC-F = 21.9 Hz, 2*CH), 114.09, 112.85, 108.38, 72.61, 45.96, 39.17, 27.82, 21.82. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -103.8. FTIR (ニート, cm-1) 3338, 3926, 1628, 1614, 1596, 1467, 1345, 1227, 1157, 1066, 794, 753. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O3FClNa [M+Na]+ の計算値: 499.1201;実測値: 499.1201。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.40,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST425は、1-(5-クロロ-3-プロピル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.24ミリモル)と3’-(トリフルオロメチル)アセトフェノン(50μL,0.33ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した(90mg)。収率=72%。融点=143.1~144.9℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.00 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.10-6.89 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.23 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.86-3.67 (m, 2H), 3.74 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.12-1.88 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.7, 176.5, 143.7, 136.7, 134.7, 132.0, 131.0, 130.1, 129.8-129.6 (m, CH フッ素結合), 129.1, 128.3, 124.5-124.2 (m, CH フッ素結合), 124.2, 123.5, 122.9, 121.7, 120.8, 117.6, 114.0, 112.9, 108.4, 72.7, 46.2, 39.2, 27.8, 21.8. NB:フッ素に対してα位とβ位の四級炭素(-C-CF3)は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -61.7. FTIR (ニート, cm-1) 3309, 2941, 1689, 1613, 1468, 1324, 1201, 1164, 1124, 1070, 793, 753, 693. HRMS (ESI, m/z) C28H22N2O3F3ClNa [M+Na]+ の計算値: 549.1169;実測値: 549.1180。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.40,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST409は、1-(5-クロロ-3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.25ミリモル)とアセトフェノン(57μL,0.49ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、白色の固形物の形態で入手した(18mg)。収率=20%。融点=170.7~172.4℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.0, 144.0, 136.6, 135.2, 133.9, 131.5, 129.5, 129.2, 129.2, 128.7, 128.4, 128.4, 125.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.4, 117.9, 113.4, 111.4, 108.8, 73.2, 46.5, 40.4, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3357, 2919, 1713, 1683, 1614, 1467, 1346, 1217, 1162, 1096, 1022, 752. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 445.1319;実測値: 445.1324、及び C26H21N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 467.1138;実測値: 467.1136。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.35,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST410は、1-(5-クロロ-3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.25ミリモル)と2’-クロロアセトフェノン(45μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、白色の固形物の形態で入手した(30mg)。収率=25%。融点=120.1~122.0℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.01-3.77 (m, 2H), 3.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 199.0, 176.6, 143.8, 138.4, 135.1, 132.9, 130.9, 130.9, 130.1, 129.7, 129.7, 128.7, 127.8, 125.6, 124.3, 123.6, 122.3, 121.4, 117.9, 113.5, 111.3, 109.0, 73.2, 50.3, 40.4, 23.0. FTIR (ニート, cm-1) 3333, 2917, 2850, 1701, 1613, 1468, 1163, 1096, 1061, 753. HRMS (ESI, m/z) C26H21N2O3Cl2 [M+H]+ の計算値: 479.0929;実測値: 479.0929、及び C26H20N2O3Cl2Na [M+Na]+ の計算値: 501.0749;実測値: 501.0746。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.41,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-ST411は、1-(5-クロロ-3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(80mg,0.25ミリモル)と3’-クロロアセトフェノン(45μL,0.39ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、白色の固形物の形態で入手した(25mg)。収率=21%。融点=120.9~122.8℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 11.10 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 195.5, 176.4, 143.5, 137.9, 134.7, 133.7, 133.1, 130.9, 130.7, 129.1, 128.2, 127.7, 126.7, 125.2, 123.6, 123.1, 121.7, 120.9, 117.4, 113.0, 110.9, 108.4, 72.7, 46.2, 40.0, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3338, 2918, 2850, 1687, 1614, 1468, 1344, 1209, 1164, 1097, 1058, 782, 680. HRMS (ESI, m/z) C26H21N2O3Cl2 [M+H]+ の計算値: 479.0929;実測値: 479.0934、及び C26H20N2O3Cl2Na [M+Na]+ の計算値: 501.0759;実測値: 501.0753。フラッシュクロマトグラフィー条件:25gカラム、流速18mL/分、100/0~50/50 シクロヘキサン/EtOAc。Rf=0.34,50/50 シクロヘキサン/EtOAc。
化合物APV-GG091は、1-(5-クロロ-3-エチル(1H)インドール-3-イル)インドール-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と4-アセチルベンゾニトリル(80mg,0.55ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(80/20~50/50 シクロヘキサン/EtOAc)後に、白色の固形物の形態で入手した(90mg)。収率=41%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.7, 3.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.2 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 176.3, 143.4, 139.2, 138.2, 136.2, 132.7, 130.8, 129.2, 128.8, 128.6, 127.1, 124.4, 123.6, 123.3, 123.2, 121.8, 121.0, 118.4, 118.1, 115.3, 111.5, 110.8, 108.4, 72.7, 46.5, 22.7. HRMS (ESI, m/z) C27H21N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 458.1481;実測値: 458.1485。
化合物APV-GG057は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)とアセトン(40μL,0.54ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー(2x2mm;50/50 シクロヘキサン/EtOAc)後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した(79mg)。収率=45%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.08 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.13-3.88 (m, 2H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.92 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 208.1, 176.0, 143.1, 137.8, 130.1, 128.6, 124.2, 123.4, 123.1, 122.7, 122.3, 119.6, 118.6, 112.5, 111.5, 109.0, 74.3, 48.4, 41.2, 31.6, 23.0. HRMS (ESI, m/z) C21H20N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 371.1372;実測値: 371.1360。
化合物APV-GG059は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)とブタン-2-オン(50μL,0.56ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー(2x2mm;50/50 シクロヘキサン/EtOAc,二重溶出)後に、橙色の固形物の形態で入手した(30mg)。収率=17%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.14 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.16 (td, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 212.8, 176.6, 143.3, 136.4, 130.1, 128.2, 127.6, 125.9, 123.0, 122.6, 122.3, 119.6, 118.6, 112.4, 111.6, 108.9, 50.2, 41.1, 31.5, 29.0, 23.2, 11.6. HRMS (ESI, m/z) C22H22N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 385.1528;実測値: 385.1525。
化合物APV-GG062は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)とブタン-2-オン(50μL,0.56ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー(2x2mm;50/50 シクロヘキサン/EtOAc,二重溶出)後に、薄黄色の固形物の形態で入手した(47mg)。収率=26%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.06 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-,27 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.12-3.88 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.88 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 210.8, 176.2, 143.1, 136.3, 130.1, 127.7, 124.1, 123.1, 122.8, 122.2, 119.5, 118.6, 112.4, 109.1, 74.5, 51.6, 47.3, 41.1, 37.6, 23.1, 11.6, 7.5. HRMS (ESI, m/z) C22H22N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 385.1528;実測値: 385.1522。
化合物APV-GG093は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)とヘキサン-2-オン(70μL,0.57ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー(2x2mm;50/50 シクロヘキサン/EtOAc)後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した(64mg)。収率=33%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.11-3.88 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.90 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 210.6, 176.3, 143.1, 136.3, 130.1, 127.7, 124.1, 123.1, 122.8, 122.2, 119.5, 118.6, 112.4, 111.6, 109.0, 74.5, 47.5, 44.1, 41.2, 25.5, 23.1 (2C), 22.3, 14.0. HRMS (ESI, m/z) C24H26N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 413.1841;実測値: 413.1840。
化合物APV-GG090は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と3-メチルブタン-2-オン(60μL,0.56ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(70/30~60/40 シクロヘキサン/EtOAc)後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した(100mg)。収率=53%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.05 (s, 1H), 7.5 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.17-3.90 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 214.2, 176.2, 143.1, 136.4, 130.1, 127.7, 124.1, 123.0, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 112.5, 111.5, 109.0, 74.5, 45.5, 42.1, 41.1, 23.1, 17.9, 17.5. HRMS (ESI, m/z) C23H24N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 399.1685;実測値: 399.1687。
化合物APV-GG061は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と4-メチルペンタン-2-オン(70μL,0.56ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー(2x2mm;50/50 シクロヘキサン/EtOAc,二重溶出)後に、黄色の固形物の形態で入手した(60mg)。収率=32%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.06 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.12-3.88 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.9 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 210.1, 176.3, 143.1, 136.3, 130.1, 127.7, 124.1, 123.1, 122.8, 122.2, 119.5, 118.6, 112.4, 111.6, 109.0, 74.4, 70.7, 53.2, 48.1, 41.1, 24.5, 23.0, 22.6 (2C). HRMS (ESI, m/z) C24H26N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 413.1841;実測値: 413.1851。
化合物APV-GG072は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と1-シクロプロピルエタン-1-オン(55μL,0.56ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(70/30~50/50 シクロヘキサン/EtOAc)後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した(117mg)。収率=62%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.15 (s, 1H), 7.5 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 210.0, 176.1, 143.0, 136.4, 130.0, 127.7, 124.3, 123.1, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 112.4, 111.5, 109.0, 74.5, 60.6, 48.3, 41.1, 23.1, 22.1, 11.9, 11.8. HRMS (ESI, m/z) C23H22N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 397.1528;実測値: 397.1518。
化合物APV-GG089は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と1-シクロペンチルエタン-1-オン(70μL,0.57ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(70/30~60/40 シクロヘキサン/EtOAc)後に、黄色の固形物の形態で入手した(130mg)。収率=65%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.11-3.90 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 8H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 212.6, 176.2, 143.1, 136.4, 130.3, 130.0, 127.7, 124.1, 123.0, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 112.5, 111.5, 109.0, 74.5, 52.6, 46.8, 41.1, 28.6, 28.5, 27.1, 26.1, 23.1. HRMS (ESI, m/z) C25H26N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 425.1841;実測値: 425.1845。
化合物APV-GG076は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と1-シクロヘキシルエタン-1-オン(80μL,0.58ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(70/30~60/40 シクロヘキサン/EtOAc)後に、黄色の固形物の形態で入手した(89mg)。収率=43%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.13-3.88 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.32-1.10 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 213.9, 176.2, 143.1, 136.3, 130.0, 127.7, 124.1, 123.0, 122.8, 122.2, 119.5, 118.6, 112.5, 111.5, 109.0, 74.6, 51.8, 45.6, 41.1, 28.1, 28.0, 25.9, 25.7, 25.6, 26.1, 23.1. HRMS (ESI, m/z) C26H28N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 439.1998;実測値: 439.2002。
化合物APV-GG082は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)とシクロペンタノン(50μL,0.57ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(70/30 シクロヘキサン/EtOAc)後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した(35mg)。収率=19%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.23-7.03 (m, 4H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 221.8, 176.4, 143.4, 136.4, 130.3, 128.8, 127.5, 124.2, 123.4, 122.6, 122.3, 119.7, 118.8, 112.2, 111.4, 108.9, 62.8, 51.8, 40.7, 39.8, 25.2, 23.4, 20.6. HRMS (ESI, m/z) C23H23N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 397.1528;実測値: 397.1531。
化合物APV-GG087は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と1-(フラン-2-イル)エタン-1-オン(55μL,0.55ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(70/30~60/40 シクロヘキサン/EtOAc)後に、薄橙色の固形物の形態で入手した(90mg)。収率=45%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.05 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.06 (m, 6H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 16.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 186.9, 176.2, 152.4, 147.3, 143.2, 136.4, 130.1, 129.9, 127.6, 124.4, 123.1, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 118.4, 112.8, 112.4, 111.6, 109.0, 74.6, 44.1, 41.1, 23.2. HRMS (ESI, m/z) C24H20N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 423.1321;実測値: 423.1318。
化合物APV-GG084は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と1-(ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(88mg,0.55ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(80/20 シクロヘキサン/EtOAc)後に、薄橙色の固形物の形態で入手した(90mg)。収率=40%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.23 (m, 8H) 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.2 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 188.8, 176.2, 156.0, 152.1, 143.2, 136.3, 130.2, 129.7, 129.0, 127.6, 127.1, 124.4, 124.3, 123.7, 123.1, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 114.4, 112.7, 112.5, 111.6, 109.1, 74.6, 44.7, 41.2, 23.2. HRMS (ESI, m/z) C28H22N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 473.1477;実測値: 473.1482。
化合物APV-GG088は、1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(145mg,0.5ミリモル)と1-(チオフェン-2-イル)エタン-1-オン(60μL,0.55ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(70/30~50/50 シクロヘキサン/EtOAc)後に、薄橙色の固形物の形態で入手した(110mg)。収率=53%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3 ,20 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 191.1, 176.8, 152.3, 143.8, 143.2, 136.3, 135.1, 133.4, 130.1, 128.5, 124.5, 123.1, 122.7, 122.3, 119.6, 118.7, 118.2, 112.5, 111.5, 109.1, 74.6, 44.9, 41.2, 23.2. HRMS (ESI, m/z) C24H20N2O3SNa [M+Na]+ の計算値: 439.1092;実測値: 439.1085。
化合物APV-GG078は、1-(2-(1H-インドール-1-イル)エチル)インドリン-2,3-ジオン(220mg,0.76ミリモル)と1-(2-クロロフェニル)エタン-1-オン(110μL,0.85ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(70/30 シクロヘキサン/EtOAc)後に、橙色の固形物の形態で入手した(130mg)。収率=38%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 7.0 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.39 (m, 2H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 201.3, 176.4, 142.7, 138.5, 136.1, 132.6, 131.4, 130.8, 130.3, 129.7, 129.0, 129.3, 128.3, 127.2, 124.3, 123.4, 121.8, 121.5, 119.8, 108.9, 108.4, 102.4, 74.4, 48.5, 43.7, 40.5. HRMS (ESI, m/z) C26H21N2O3NaCl [M+Na]+ の計算値: 467.1138;実測値: 467.1142。
化合物APV-GG079は、1-(4-(1H-インドール-1-イル)ブチル)インドリン-2,3-ジオン(100mg,0.31ミリモル)と1-(2-クロロフェニル)エタン-1-オン(45μL,0.35ミリモル)を使用して、一般手順Dに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(60/40 シクロヘキサン/EtOAc)後に、橙色の固形物の形態で入手した(45mg)。収率=31%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 7H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H) 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.78 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.51 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 201.2, 176.5, 143.1, 138.6, 136.0, 132.7, 130.8, 130.3, 129.8, 127.9, 127.3, 124.4, 123.2, 121.7, 121.2, 120.3, 119.6, 119.5, 109.8, 109.6, 109.0, 101.4, 74.7, 49.0, 45.9, 39.7, 27.6, 24.8. HRMS (ESI, m/z) C28H25N2O3NaCl [M+Na]+ の計算値: 495.1451;実測値: 495.1453。
細胞培養
17日齢の胚(E17)を懐胎した雌性Wister(ウィスター)ラットを Janvier Labs より入手した。このラットの受取り日に、その動物を犠牲にして、その胚を無菌条件下で切断してその脳を取り出してから、これをGBSS(ゲイ平衡塩類溶液)培地において顕微解剖して、2つの脳半球より海馬を得る一方で、髄膜は捨てる。少なくとも5体の胚より採取した組織を、2%の胎仔ウシ血清、2mMのグルタミン、0.1mg/mLのペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質混合物(Life Technologies)を加えた2mlのDMEM培地(登録商標)(ダルベッコ改良イーグル培地-Life Technologies より)に入れて、内径が0.5mm~0.2mmへ減少する先丸ガラスピペットに通過させることによる、この細胞の機械的解離へ処する。この細胞を計数して、25x103個の細胞を含有する100μlの懸濁液を、12ウェル培養プレートにおいて、ポリリジン(75~150kDaのポリ-D-リジン臭化水素酸塩、Sigma より)で覆った直径12mmのスライドガラス上に置いて、5%のCO2を含有する雰囲気下に37℃で2時間インキュベートして、細胞接着を可能にする。2mL容量の培養基:1/50(v:v)の無血清サプリメントB-27(登録商標)(Life Technologies)、2mMのグルタミン、0.1mg/mlのペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質混合物(Life Technologies より)を含むNeurobasal(登録商標)を穏やかに加えて、インキュベーションを同じ条件下で再び実施する。この培地の半分を維持のために週2回入れ替える。ニューロン細胞は、12~30日の間で分化することが可能であろう。この培養物について位相差顕微鏡によってモニターする:この細胞の大部分を代表して、わずかに星状細胞も存在するニューロンについて、神経突起とシナプス連結の伸長を観察する。
パッチクランプシステム
電気生理学の電極部(post)は、Faraday ケージ中のTMC耐振動テーブル上に置いた Olympus IMT-2モデル倒立型位相差顕微鏡からなる。この設置はまた、SF-77Bモデル Warner マルチチャネル灌流システム、Burleigh PCS-5000モデル3Dマイクロマニピュレーターシステム(電極プローブを保持する)、Warner PC-505モデルパッチクランプ増幅器、及び PowerLab 8/35 モデル8チャネルアナログ-デジタルインターフェイス(ADInstruments より)を含む。このガラス微小電極は、約5ミリオームの電気抵抗を得るために、薄壁のホウケイ酸キャピラリー管(1.5mm外径x1.17内径x100Lmm,Harvard Apparatus より)で製造されて、Narishige PC10モデル垂直電極プラーとともに準備される。このピペットの電極を、100mM CsF,40mM CsCl,1.2mM CaCl2,20mM HEPES,10mM EGTAより構成される細胞内培地(pH=7.4、CsOHで調整)で充たす。
スライドガラス上の培養物は、140mM NaCl,5mM KCl,1.2mM CaCl2,1.5mM MgCl2,12mM HEPES,12mM Na-HEPES,33mMグルコースより構成される2mlの細胞外培地(pH=7.4)を含む60mmペトリ皿に入れる。
選択したニューロンは、全細胞配置においてパッチされる。維持電位は、-60mVに設定される。
この灌流システムの矩断面の組立てられたガラス微細管は、異なる組成の安定した流れをそれぞれ提供する。「TTX」デフォルト(初期設定)培地は、1μMテトロドキシンが追加された細胞外培地に相当する。「NMDA」適用培地は、100μMのNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)をアゴニストとして、そして5μMのL-グリシンをコアゴニストとして補充した「TTX」である。「NMDA+試験化合物」培地は、10μMの試験化合物を補充した「NMDA」に相当する。「NMDAウォッシュ」は、「NMDA」培地と同一である。
電気生理学的データは、LabChart Pro 8 ソフトウェアによってデジタル収集して、ピーク解析モジュール(ADInstruments)の手段によって解析する。測定するピーク変数は、以下の通りである:
初めに2種の参照化合物:UBP141とDQP1105について試験して、培養物中のラット胚性ニューロンの総NMDA電流に対する拮抗効果を示すことの技術的可能性について検証する。10μMの濃度で、この2種の参照物質は、最大の電流振幅の-20%を超える拮抗効果を示す。この拮抗効果は、1μM未満の濃度でも、少なくともDQP1105では、同じレベルで維持される。これらの参照分子はまた、NMDAチャネルの開口及び閉口の動力学においても、また脱感作に対しても、種々の変更を示す。表3は、参照物質、DQP1105の効果を示す。上記に言及したように、NMDA電流の振幅とNMDAチャネルの様々な動力学特性に関して、12種のピーク変数系列を選択する。これらの変数は、NMDA神経伝達に対する効果のプロフィールを表すものである。
上記に言及したように、試験される各細胞について、各条件下で繰り返す(典型的には、n=3)医薬品適用(即ち、「NMDA」、「NMDA+試験化合物」、及び「NMDAウォッシュ」)ごとに、電流ピーク変数系列の平均を計算する。数個のニューロン(n=6~16)に対する該化合物の効果について、「NMDA+試験化合物」条件を「NMDA」条件と比較することによって、対応ある片側t-検定で評価する。化合物効果の退薬後の持続性については、「NMDAウォッシュ」条件を「NMDA+試験化合物」条件と比較することによって、対応ある片側t-検定で評価する。統計学的有意差は、p値<0.05で達成される。すべての統計解析は、JMP 12 ソフトウェア(SAS Institute 社)で実施する。
下記の表2は、使用した化合物の式と、結果の表に使用する指標を示す:
1. Chen, H.-S. V.; Lipton, A. S. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. J. Neurochem. 2006, 97, 1611-1626.
2. Hallett, P. J.; Standaert, D. G. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease. Pharmacol. Ther. 2004, 102, 155-174.
3. Vance, K. M.; N., S.; Traynelis, S. F.; Furukawa, H. Ligand specific deactivation time course of GluN1/GluN2D NMDA receptors. Nat. Commun. 2011, 2, 294. 4. Goff, D. C.; Cather, C.; Gottlieb, J. D.; Evins, A. E.; Walsh, J.; Raeke, L.; Otto, M. W.; Schoenfeld, D.; Green, M. F. Once-weekly Dcycloserine effects on negative symptoms and cognition in schizophrenia: an exploratory study. Schizophr. Res. 2008, 106, 320-327).
5. "Approach for the synthesis of indole-3-propanol and its acetates from dihydropyran" Monatsh Chem. 2008, 139, 1475-1478.
6. Campos, K. R.; Woo, J. C. S.; Lee, S.; Tillyer, R. D. "A General Synthesis of Substituted Indoles from Cyclic Enol Ethers and Enol Lactones" Org. Lett. 2004, 6, 79-82.
7. Yang, J.-M.; Li, P.-H.; Wei, Y.; Tang, X.-Y.; Shi, M. "Gold(I)-catalyzed highly stereoselective synthesis of polycyclic indolines: the construction of four contiguous stereocenters" Chem. Commun. 2016, 52, 346-349
8. Kounosuke, O.; Abe, J.; Kanai, M. "Manganese-catalyzed aerobic dehydrogenative cyclization toward ring-fused indole skeletons" Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 4569-4572.
9. Campaigne, E.; Homfeld, E. "Benzo[b]thiophene derivatives. XXV.Condensation and reductive alkylation of 3-aminoalkylbenzo[b]thiophenes with formaldehyde" J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1321-1324.
10. Zhang, H.C.; Ye, H.; Moretto, A.F.; Brumfield, K.K.; Maryanoff, B.E. "Facile Solid-Phase Construction of Indole Derivatives Based on a Traceless, Activating Sulfonyl Linker" Org. Lett. 2000, 2, 89-92.
11. Lee, S.S.; Shen, W.; Zheng, X.; Jacobsen, I.C. "Preparation of tetrahydropyridinylthiophenecarboxylic acid derivatives for use as hepatitis C virus polymerase inhibitors" WO2014055142 A1.
12. Caroff, E.; Keller, M.; Kimmerlin, T.; Meyer, E.; "Preparation of 4-(benzoimidazol-2-yl)thiazole compounds and related aza derivatives as modulators of the CXCR3 receptor" WO2013114332 A1.
13. Kruegel, A. C.; Rakshit, S.; Li, X.; Sames, D.; "Constructing Iboga Alkaloids via C-H Bond Functionalization: Examination of the Direct and Catalytic Union of Heteroarenes and Isoquinuclidine Alkenes" J. Org. Chem. 2015, 80, 2062-2071.
14. Van Epps, D.E.; Jiang, G.-L.; Collette, A.L.; Horan, R.L.; Chen, J.S.; Altman, G.H.; Im, W.-B. "Compositions and improved soft tissue replacement methods" WO2013123272 A1.
15. Contour-Galcera, M.-O.; Sidhu, A.; Plas, P.; Roubert, P. "3-Thio-1,2,4-triazoles, novel somatostatin sst2/sst5 agonists" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3555-3559.
16. Rong, Z.; Wang, W.; Jiang, Z.J.; Wang, K.; Zheng, X.-l.; Fu, H.-Y.; Chen, H.; Li, R.-X. "One-pot synthesis of 2-substituted benzo[b]furans via Pd-tetraphosphine-catalyzed coupling of 2-halophenols with alkynes" Chem. Commun. 2014, 50, 6023-6026.
17. Banerjee, T.S.; Paul, S.; Sinha, S.; Das, S. "Synthesis of iboga-like isoquinuclidines: Dual opioid receptor agonists having antinociceptive properties" Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 6062-6070.
18. Kruegel, A. C.; Rakshit, S.; Li, X.; Sames, D.; "Constructing Iboga Alkaloids via C-H Bond Functionalization: Examination of the Direct and Catalytic Union of Heteroarenes and Isoquinuclidine Alkenes" J. Org. Chem. 2015, 80, 2062-2071.
19. Contour-Galcera, M.-O.; Sidhu, A.; Plas, P.; Roubert, P. "3-Thio-1,2,4-triazoles, novel somatostatin sst2/sst5 agonists" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3555-3559.
20. S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19
21. Remington Pharmaceutical Sciences, sixteenth edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)
Claims (9)
- 式(I):
R1は、H又はOHを表し;
R2は、
- メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル;
- F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF 3 、OH、メトキシ、NH 2 又はOCF 3 より選択される1以上の置換基で置換されてもよいフェニル基;
- F、Cl、Br、メチル、エチル、CF 3 、OH、メトキシ、NH 2 又はOCF 3 よ
り選択される1以上の置換基で置換されてもよいピリジル基;又は
- F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF 3 、OH、メトキシ、NH 2 又はOCF 3 より選択される1以上の置換基Rで置換されてもよい構造:
- F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF 3 、OH、メトキシ、NH 2 、又はOCF 3 より選択される1以上の置換基Rで置換されてもよい構造:
- F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF 3 、OH、メトキシ、NH 2 又はOCF 3 より選択される1以上の置換基Rで置換されてもよい構造:
- F、Cl、Br、メチル、エチル、CN、CF 3 、OH、メトキシ、NH 2 又はOCF 3 より選択される1以上の置換基Rで置換されてもよい構造:
Yは、H又メチルを表し;
nは、2又は3を表し;
Arは、以下の構造:
R3は、H又はClを表し;
R4は、H又はメチルを表す}を有する二環式複素環を表す]の化合物、又はその医薬
的に許容される塩。 - R1がOHを表す、請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1~請求項7のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
- 重症/抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、自閉症、卒中、統合失調症、パーキ
ンソン病、アルツハイマー病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病から成る群から選択される、中枢神経系のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体が関与する疾患又は病態の治療のための、請求項8に記載の医薬組成物。
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