JP2015505296A - Nmda受容体調節剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年10月24日に出願された米国特許仮出願第61/550,782号の優先権を主張し、その全容を参照としてここに組み込む。
(式中、
R11、R12およびR13は、H、ハロゲン、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル(所望により1、2または3つのハロゲンで置換されている)からなる群よりそれぞれ独立して選択され;
X1はOHまたはNH2であり;
X2はHまたはOHである)
で表される化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体および水和物を開示する。
よりも実質的に有効であり得る。
(式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素;ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは−OHからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R5はHまたは−CH2−フェニル(ここでフェニルは、所望によりハロゲン、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル(所望により1、2または3つのハロゲンで置換されている)からなる群より選択される1、2または3つの置換基で置換されている))であり、ただしR1とR3が−OHでありR2とR4がメチルである場合、R5は−CH2−フェニルであり;
XはORxとNRxRxからなる群より選択され、ここでRXは水素およびC1〜C6アルキルからなる群より各出現で独立して選択される)
で表される化合物、その薬剤的に許容可能な塩、立体異性体および水和物が提供される。
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または
で表され得る。
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、
、
、
または
で表され得る。
いくつかの実施形態では、ここに記載される化合物は、任意の数の置換基または官能部分で置換されていてよい。一般に、「所望により」という用語に先行されようとされまいと「置換(された)」という用語、および式中の置換基は、所与の構造における水素遊離基を特定の置換基の遊離基で置き換えることを指す。
開示の化合物は、式:
で表されるものならびにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物を含む
(式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−ORx;−NO2;−N3;−CN;−SCN;−SRx;−C(O)Rx;−CO2(Rx);−C(O)N(Rx)2;−C(NRx)N(Rx)2;−OC(O)Rx;−OCO2Rx;−OC(O)N(Rx)2;−N(Rx)2;−SORx;−S(O)2Rx;−NRxC(O)Rx;−NRxC(O)N(Rx)2;−NRxC(O)ORx;−NRxC(NRx)N(Rx)2;および−C(Rx)3からなる群より独立して選択され得;ここでRxは各出現で独立して水素;ハロゲン;アシル;所望により置換されている脂肪族;所望により置換されているヘテロ脂肪族;所望により置換されているアリール;および所望により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され;
R5とR6は、R5とR6のうち少なくとも1つが−Q−Arである場合、−Q−Arと水素からなる群より独立して選択され得;ここでQは環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;および結合からなる群より独立して選択され;ここでArは置換または非置換アリールと置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され;またはR5とR6はそれらが結合している原子と一緒に置換または非置換4〜6員ヘテロ環またはシクロアルキル環を形成し;
R7とR8は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;置換または非置換C1〜C6アルキル;置換または非置換C1〜C6アルコキシ;および置換または非置換アリールからなる群より独立して選択され得;またはR7とR8はそれらが結合している原子と一緒に置換または非置換4〜6員ヘテロ環またはシクロアルキル環を形成し;
R9とR10は、水素;所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているC1〜C6アルキル;所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているC2〜6アルケニル;所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているC2〜6アルキニル;所望によりC1~6アルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキル;所望によりC1~6アルキル;C1~6アルコキシ;ハロゲン;ヒドロキシル;−C(O)Rx;−CO2(Rx);−C(O)N(Rx)2;−C(NRx)N(Rx)2;および−C(Rx)3からなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているフェニルからなる群より独立して選択され得;ここでRxは各出現で独立して水素;ハロゲン;C1~6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;およびフェニルからなる群より選択され;またはR9とR10はNと一緒に所望によりC1~6アルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されている4〜6員ヘテロ環を形成する)。
Rbは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;C1〜6アルコキシ;C3〜6アルケニルオキシ;C3〜6アルキニルオキシ;C3〜6シクロアルコキシ;C1〜6アルキル−S(O)w−(式中wは0、1または2である);C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキル−;C3〜6シクロアルキル−C1〜6アルキル−;C1〜6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1〜6アルキルN(Ra)−;C1〜6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;およびC1〜6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群より選択され得;
RaとRa’は、各出現で独立して、水素とC1〜6アルキルからなる群より選択され得、またはRaとRa’は、それらが結合している窒素と一緒では4〜6員ヘテロ環を形成し、ここでC1〜6アルキルは所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており、ここでヘテロ環は所望によりハロゲン、アルキル、オキソまたはヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
Rcは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;C1〜6アルコキシ;C3〜6アルケニルオキシ;C3〜6アルキニルオキシ;C3〜6シクロアルコキシ;C1〜6アルキル−S(O)w−(式中wは0、1または2である);C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキル−;C3〜6シクロアルキル−C1〜6アルキル−;C1〜6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1〜6アルキルN(Ra)−;C1〜6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;およびC1〜6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群より選択され得;
Rdは、各出現で独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルおよびC1〜6アルキルスルホニルからなる群より選択され得、ここでC1〜6アルキルは所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびRaRa’N−からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
Reは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得;
Rfは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得;
Rgは、各出現で独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜6アルキル;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得;
Rxは、水素;ハロゲン;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3〜6シクロアルキル−C1〜6アルキル−;フェニル−C1〜6アルキル−;ナフチル−C1〜6アルキル−;ヘテロアリール−C1〜6アルキル−;およびヘテロシクリル−C1〜6アルキル−からなる群より独立して選択され得;ここでヘテロアリールはそれぞれN、OまたはSより独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環であり;ここでヘテロアリールは所望によりRbからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよく;ここでヘテロシクリルはRcからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で所望により置換されている4〜7員環であり;ここでヘテロシクリルが−NH−部分を含む場合、その−NH−部分は所望によりRdで置換されており;ここでC2〜6アルケニルとC2〜6アルキニルは所望によりそれぞれ独立してReからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;ここでC1〜6アルキルは所望によりRfからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;ここでC3〜6シクロアルキルは独立して所望によりRgからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されている。
により表され得る。
により表され得る。
により表され得る。
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または
により表され得る。
で表されるものならびにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物も含む
(式中、
R1とR3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−ORx;−NO2;−N3;−CN;−SCN;−SRx;−C(O)Rx;−CO2(Rx);−C(O)N(Rx)2;−C(NRx)N(Rx)2;−OC(O)Rx;−OCO2Rx;−OC(O)N(Rx)2;−N(Rx)2;−SORx;−S(O)2Rx;−NRxC(O)Rx;−NRxC(O)N(Rx)2;−NRxC(O)ORx;−NRxC(NRx)N(Rx)2;および−C(Rx)3からなる群より独立して選択され得;ここでRxは各出現で独立して水素;ハロゲン;アシル;所望により置換されている脂肪族;所望により置換されているヘテロ脂肪族;所望により置換されているアリール;および所望により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され;
R2とR4は、R2とR4のうち少なくとも1つが水素である場合、水素と−ORxからなる群より独立して選択され得、ここでRxは水素;ハロゲン;アシル;所望により置換されている脂肪族;所望により置換されているヘテロ脂肪族;所望により置換されているアリール;および所望により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され;
R5とR6は、−Q−Arと水素からなる群より独立して選択され得;ここでQは環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;および結合からなる群より独立して選択され;ここでArは置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群より選択され;またはR5とR6はそれらが結合している原子と一緒に置換または非置換4〜6員ヘテロ環またはシクロアルキル環を形成し;
R7とR8は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;置換または非置換C1〜C6アルキル;置換または非置換C1〜C6アルコキシ;および置換または非置換アリールからなる群より独立して選択され;またはR7とR8は、それらが結合している原子と一緒に置換または非置換4〜6員ヘテロ環またはシクロアルキル環を形成し;
R9とR10は、水素;所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているC1〜C6アルキル;所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているC2〜6アルケニル;所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているC2〜6アルキニル;所望によりC1〜6アルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキル;所望によりC1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;ハロゲン;ヒドロキシル;−C(O)Rx;−CO2(Rx);−C(O)N(Rx)2;−C(NRx)N(Rx)2;および−C(Rx)3からなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されているフェニルからなる群より独立して選択され得;ここでRxは各出現で独立して水素;ハロゲン;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;およびフェニルからなる群より選択され;またはR9とR10はNと一緒に所望によりC1〜6アルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されている4〜6員ヘテロ環を形成する)。
Rbは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;C1〜6アルコキシ;C3〜6アルケニルオキシ;C3〜6アルキニルオキシ;C3〜6シクロアルコキシ;C1〜6アルキル−S(O)w−(式中wは0、1または2である);C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキル−;C3〜6シクロアルキル−C1〜6アルキル−;C1〜6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1〜6アルキルN(Ra)−;C1〜6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;およびC1〜6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群より選択され得;
RaとRa’は、各出現で独立して、水素とC1〜6アルキルからなる群より選択され得、またはRaとRa’は、それらが結合している窒素と一緒では4〜6員ヘテロ環を形成し、ここでC1〜6アルキルは所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており、ここでヘテロ環は所望によりハロゲン、アルキル、オキソまたはヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
Rcは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;C1〜6アルコキシ;C3〜6アルケニルオキシ;C3〜6アルキニルオキシ;C3〜6シクロアルコキシ;C1〜6アルキル−S(O)w−(式中wは0、1または2である);C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキル−;C3〜6シクロアルキル−C1〜6アルキル−;C1〜6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1〜6アルキルN(Ra)−;C1〜6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;およびC1〜6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群より選択され得;
Rdは、各出現で独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルおよびC1〜6アルキルスルホニルからなる群より選択され得、ここでC1〜6アルキルは所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびRaRa’N−からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
Reは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得;
Rfは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得;
Rgは、各出現で独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜6アルキル;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得;
Rxは、水素;ハロゲン;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3〜6シクロアルキル−C1〜6アルキル−;フェニル−C1〜6アルキル−;ナフチル−C1〜6アルキル−;ヘテロアリール−C1〜6アルキル−;およびヘテロシクリル−C1〜6アルキル−からなる群より独立して選択され得;ここでヘテロアリールはそれぞれN、OまたはSより独立して選択される1、2または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環であり;ここでヘテロアリールは所望によりRbからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよく;ここでヘテロシクリルはRcからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で所望により置換されている4〜7員環であり;ここでヘテロシクリルが−NH−部分を含む場合、その−NH−部分は所望によりRdで置換されており;ここでC2〜6アルケニルとC2〜6アルキニルは所望によりそれぞれ独立してReからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;ここでC1〜6アルキルは所望によりRfからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;ここでC3〜6シクロアルキルは独立して所望によりRgからそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されている。
Rbは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;C1〜6アルコキシ;C3〜6アルケニルオキシ;C3〜6アルキニルオキシ;C3〜6シクロアルコキシ;C1〜6アルキル−S(O)w−(式中wは0、1または2である);C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキル−;C3〜6シクロアルキル−C1〜6アルキル−;C1〜6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1〜6アルキルN(Ra)−;C1〜6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;およびC1〜6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群より選択され得;
RaとRa’は、各出現で独立して、水素とC1〜6アルキルからなる群より選択され得、またはRaとRa’は、それらが結合している窒素と一緒では4〜6員ヘテロ環を形成し、ここでC1〜6アルキルは所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており、ここでヘテロ環は所望によりハロゲン、アルキル、オキソまたはヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
Rcは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C2〜6アルキニル;C3〜6シクロアルキル;C1〜6アルコキシ;C3〜6アルケニルオキシ;C3〜6アルキニルオキシ;C3〜6シクロアルコキシ;C1〜6アルキル−S(O)w−(式中wは0、1または2である);C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキル−;C3〜6シクロアルキル−C1〜6アルキル−;C1〜6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1〜6アルキルN(Ra)−;C1〜6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;およびC1〜6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群より選択され得;
Rdは、各出現で独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニルおよびC1〜6アルキルスルホニルからなる群より選択され得、ここでC1〜6アルキルは所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびRaRa’N−からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており;
Reは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得;
Rfは、各出現で独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得;
Rgは、各出現で独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1〜6アルキル;C1〜4アルコキシ;C1〜4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;およびC1〜4アルキルS(O)w−(式中wは0、1または2である)からなる群より選択され得る。
ここでRaとRa’は、各出現で独立して、水素とC1〜6アルキルからなる群より選択され得、またはRaとRa’は、それらが結合している窒素と一緒では4〜6員ヘテロ環を形成し、ここでC1〜6アルキルは所望によりハロゲン、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されており、ここでヘテロ環は所望によりハロゲン、アルキル、オキソまたはヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されている。
により表され得る。
により表され得る。
により表され得る。
により表される。
他の態様では、開示の化合物および所望により薬剤的に許容可能な賦形剤を含む製剤および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図される製剤は、開示の化合物の1または複数のラセミ混合物を含む。
で表されるペプチジル化合物の患者への経口投与よりも有効である。
認知障害を治療し学習を強化する方法が提供される。そのような方法は、開示の化合物の1または複数の薬剤的に許容可能な製剤を必要とする患者に投与することを含む。また、加齢、統合失調症、特別な学習障害、発作、脳卒中後の痙攣、脳虚血、低血糖症、心停止、てんかん、片頭痛ならびにハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病に関連する記憶欠損に苦しむ患者を治療する方法も企図される。
次の反応順序(スキームA)を使用して、(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−1)を合成した。
スキームA CM−1の合成
(S)−3−アセトキシ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロパン酸(1.5g,5.33mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させた。N−メチルモルホリン(NMM)(0.64mL,5.87mmol)とイソブチルクロロホルマート(IBCF)(0.72mL,6.12mmol)を−15℃で加え、不活性雰囲気下で30分撹拌した。DMF(5mL)中(S)−tert−ブチルピロリジン−2−カルボキシレート(1)(998mg,5.87mmol)とNMM(0.64mL,5.87mmol)の混合物を反応混合物に滴下して加え、室温でさらに3時間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(50mL)、クエン酸溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗った。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物2(1.6g,69.5%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.76 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 5H), 5.03-4.97 (m, 2H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 4.08-3.87 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
質量m/z: 435.0 [M++1]。
CH2Cl2(5mL)中化合物2(1g,2.30mmol)の溶液に20%TFA−DCM(10mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物3(800mg,92%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (br s, 1H), 7.81-7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 5H), 5.04-4.96 (m, 2H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.66-3.59 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H)。
質量m/z: 379.0 [M++1]。
化合物3(1.0g,2.64mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、反応混合物にNMM(0.32g,3.17mmol)とIBCF(0.41g,3.04mmol)を−15℃で加えて不活性雰囲気下で30分撹拌した。DMF(3mL)中(2S,3R)−メチル3−ヒドロキシ−2−((S)−ピロリジン−2−カルボキサミド)−ブタノエート(4)(0.73g,3.17mmol)とNMM(0.35mL)の混合物を反応混合物に−15℃で滴下して加え、室温でさらに3時間撹拌を続けた。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(20mL)、クエン酸溶液(2×20mL)およびブライン(2×50mL)で洗った。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで5%CH3OH/EtOAcで溶出して精製し、化合物(5)(0.29g,19%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 5H), 5.07-5.01 (m, 2H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 5H), 3.53 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.81-1.80 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
質量m/z: 591.0 [M++1]。
メタノール性アンモニア溶液(3mL)を化合物5(0.28g,0.47mmol)に加え、室温で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で蒸発させて化合物6(0.21g,82.3%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.31 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.98-4.84 (m, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 3H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.14-1.86 (m, 8H), 1.01-1.00 (m, 3H)。
質量m/z: 550 [M++1]。
メタノール(5mL)中化合物6(0.21g,0.39mmol)の溶液に10%Pd/C(30mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空蒸発させ、得られた未精製残渣をジエチルエーテルとともに研和してCM−1(130mg,83.3%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 5H), 1.75 (s, 2H), 1.01-1.00 (m, 3H)。
LCMS m/z: 400.2 [M++1]。
HPLC純度:99.27%。
THF:H2O(20mL,1:1)中(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(7)(2.0g,17.39mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(2.76g,26.08mmol)とCbz−Cl(3.54g,20.80mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で洗い、水性層を3NのHClで酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物8(3.0g,69.7%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.62 (br s, 1H), 7.36-7.22 (m, 5H), 5.12-5.00 (m, 2H), 4.24-4.15 (dd, J = 5.0, 36.0 Hz, 1H), 3.46-3.31 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 3H)。
質量m/z: 250.0 [M++1]。
化合物8(5.0g,20.08mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、NMM(2.43mL,22.08mmol)とIBCF(2.74mL,23.09mmol)を加え、不活性雰囲気下−15℃で30分撹拌した。DMF(15mL)中(2S,3R)−メチル2−アミノ−3−ヒドロキシブタノエート(2.93g,22.08mmol)とNMM(2.43mL,22.08mmol)の混合物を−15℃で滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。DCM(200mL)で希釈し、有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し化合物9(3.1g,42%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6)(回転異性体): δ 7.98-7.94 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 5H), 5.09-4.94 (m, 3H), 4.44 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.08-0.94 (2d, 3H)。
質量m/z: 365.0 [M++1]。
次の反応順序(スキームB)を使用して、(S)−N−((S)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−2)を合成した。
スキームB CM−2の合成。
THF:H2O(60mL,1:1)中(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(1)(3.0g,26.08mmol)の氷冷撹拌溶液に、Na2CO3(5.52g,52.16mmol)とBoc2O(6.25g,26.69mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(50mL)で洗った。水性層を2NのHClで酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2)(4.8g,86%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (br s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.39 (s, 9H)。
質量m/z: 216.0 [M++1]。
化合物2(2.0g,9.00mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、−15℃まで冷却し、NMM(1.12mL,10.2mmol)とIBCF(1.26mL,1.15mmol)を加えて0℃で20分撹拌した。DMF(3mL)中(S)−メチル2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノエート(1.59g,10.2mmol)とNMM(1.12mL)の混合物を−15℃で滴下して加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。DCM(200mL)、水(50mL)で希釈し、2NのHCl(20mL)およびブライン(2×50mL)で洗った。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(2.3g)をシロップとして得た。
質量m/z: 317.0 [M++1].
(S)−Tert−ブチル−2−((S)−3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボキシレート(3)(500mg,1.58mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解させ、ジオキサン中HClの溶液(3.16mL,3.16mmol)を加え室温で4時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させて化合物4(280mg)を固体として得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (br s, 1H), 9.12-9.08 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 5.48 (br s, 2H), 4.43-4.22 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 3H)。
質量m/z: 217.0 [M++1]。
(2S)−1−((2R)−3−アセトキシ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−ブタノイル)−ピロリジン−2−カルボン酸(5)(1.3g,2.62mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、NMM(0.43mL)とIBCF(0.51mL)を−10℃で加え、不活性雰囲気下で30分撹拌した。DMF(5mL)中(S)−メチル−3−ヒドロキシ−2−((S)−ピロリジン−2−カルボキサミド)−プロピオネート(4)(992mg,3.93mmol)とNMM(0.43mL)の混合物を反応混合物に滴下して加え、さらに室温で3時間撹拌を続けた。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(20mL)、クエン酸溶液(2×20mL)およびブライン(2×50mL)で洗った。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで5%CH3OH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物6(270mg,17.5%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.08-4.96 (m, 3H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87-1.86 (m, 3H), 1.85-1.84 (m, 3H), 1.21-1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
質量m/z: 591.0 [M++1]。
CH3OH(2mL)中化合物6(250g,0.42mmol)の溶液に、MeOH−NH3(10mL)を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させて化合物7(190mg,84%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.18 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.82-4.81 (m, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.14 (s, 1H), 2.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 5H), 1.75 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
質量m/z: 550.0 [M++1]。
メタノール(5mL)中化合物7(190mg,0.35mmol)の溶液に、10%Pd/C(50mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空蒸発させ、未精製物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーで溶離液としてCH2Cl2中0〜5%CH3OHを用いて精製し、CM−2(130mg,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65-7.60 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 4.81 (br s, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.38-4.19 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 5H), 1.75 (s, 1H), 1.06 (d, J = 13.0 Hz, 3H)。
LCMS m/z: 400.8 [M++1]。
HPLC純度:97.71%。
次の反応順序(スキームC)を使用して、(S)−N−((S)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−1−((S)−1−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロパノイル)−ピロリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−3)を合成した。
スキームC CM−3の合成。
THF:H2O(60mL,1:1)中(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(3.0g,26.08mmol)の撹拌溶液に0℃でNa2CO3(5.52g,52.16mmol)とBoc2O(6.25g,26.69mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(50mL)で洗った。水性層を2NのHClで酸性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2)(4.8g,85.7%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (br s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.39 (s, 9H)。
質量m/z: 216.0 [M++1]。
化合物2(2.0g,9.00mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、−15℃まで冷却し、NMM(1.12mL,10.2mmol)とIBCF(1.26mL,1.15mmol)を加えて0℃で20分撹拌した。DMF(3mL)中(S)−メチル−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノエート(1.59g,10.2mmol)とNMM(1.12mL)の混合物を−15℃で滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)と水(25mL)で希釈し、2NのHCl(20mL)およびブライン(10mL)で洗った。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(2.3g)を固体として得た。
質量m/z: 317.0 [M++1]。
1,4−ジオキサン(3mL)中(S)−tert−ブチル−2−((S)−3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート3(500mg,1.58mmol)の溶液にジオキサン中HClの溶液(3.16mL,3.16mmol)に加え、室温で4時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させて化合物4(280mg)を固体として得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (br s, 1H), 9.12-9.08 (m, 1H), 8.53 (br s, 1H), 5.48 (br s, 2H), 4.43-4.22 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 3H)。
質量m/z: 217.0 [M++1]。
(S)−1−((S)−3−アセトキシ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロパノイル)−ピロリジン−2−カルボン酸(5)(400mg,1.05mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、NMM(0.13mL)とIBCF(0.14mL)を−15℃で加え、不活性雰囲気下で30分撹拌した。DMF(2mL)中(S)−メチル−3−ヒドロキシ−2−((S)−ピロリジン−2−カルボキサミド)−プロパノエートヒドロクロリド(4)(293mg,1.16mmol)とNMM(0.13mL)の混合物を反応混合物に滴下して加え、さらに室温で3時間撹拌を続けた。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗った。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで5%CH3OH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物6(80mg,13%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 6H), 5.07-4.99 (m, 3H), 4.59-4.58 (m, 2H), 4.41-4.40 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 3.86 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.40-3.38 (m, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 6H)。
質量m/z: 535.0 [M++1]。
MeOH中(S)−メチル−2−((S)−1−((S)−1−((S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル)−ピロリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボキサミド)−3−ヒドロキシプロパノエート(6)(60mg,1.04mmol)の溶液にMeOH−NH3(3mL)を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させて化合物7(30mg,55%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 6H), 7.11-7.06 (m, 2H), 5.04-4.98 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 6H), 3.44-3.40 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 6H)。
質量m/z: 520.0 [M++1]。
ベンジル−(S)−1−((S)−2−((S)−2−((S)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート7(300mg,0.57mmol)をメタノール(8mL)に溶解させ、10%Pd/C(50mg)を加えて反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮してCM−3(150mg,68%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 4.87-4.82 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.70-3.39 (m, 8H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 6H)。
LCMS m/z: 386.4 [M++1]。
HPLC純度:98.45%。
次の反応順序(スキームD)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−ベンジルピロリジン−2−カルボキサミド(CM−4A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)−ピロリジン−2−カルボニル)−2−ベンジルピロリジン−2−カルボキサミド(CM−4B)を合成した。
スキームD CM−4AおよびCM−4Bの合成。
THF(150mL)中(S)−1−ベンジル2−エチルピロリジン−1,2−ジカルボキシレート1(10g,36.10mmol)の溶液に不活性雰囲気下−25℃でLiHMDS(THF中1M)(43.3mL,43.3mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル(5.17mL,43.26mmol)を−25℃で滴下して加えた。室温に温まるまで放置し、2時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2x200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで5%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物2(13g,75%)を液体として得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.32 (m, 5H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.29-5.06 (m, 2H), 4.16-3.89 (m, 2H), 3.57-3.33 (m, 2H), 3.02-2.78 (m, 2H), 2.13-1.89 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.21-1.04 (m, 3H), 0.93-0.79 (m, 1H)。
質量m/z: 368.2 [M++1]。
CH3OH(20mL)中化合物2(8.0g,21.79mmol)の撹拌溶液に2NのKOH水溶液(20mL)を加え、100℃まで加熱し、16時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させた。得られた残渣を氷冷水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で洗った。水性層をpH約2までHCl溶液を用いて酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物3(6g,81%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (br s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.27-5.02 (m, 2H), 3.59-3.32 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H), 0.90-0.77 (m, 1H)。
質量m/z: 340.1 [M++1]。
DMF(20mL)中2−ベンジル−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1.0g,2.94mmol)、L−スレオニンメチルエステル(471mg,3.53mmol)の懸濁液に、HATU(1.12g,2.94mmol)とDIPEA(1.58mL,8.84mmol)を5℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。EtOAc(150mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで50%EtOAc/ヘキサンを溶離液として精製して化合物4(1.0g,74%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.59 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.25-5.24 (m, 1H), 5.12-4.94 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 3H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 4H)。
質量m/z: 455.1 [M++1], 477.3 [M+Na]。
2−ベンジル−2−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(3g,6.60mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、Et3N(1.11mL,7.92mmol)とAc2O(742mg,7.26mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣をCH2Cl2で希釈し、希HClで洗った。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、化合物5(2.5g,76%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.15-7.71 (m, 1H), 7.42-7.04 (m, 10H), 5.30-5.19 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 3H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 3H), 1.02-0.86 (m, 1H)。
LCMS m/z: 497.4 [M++1]。
エタノール(50mL)中化合物5(4g,8.06mmol)の撹拌溶液に10%Pd/C(1.2g)を加え、反応混合物をH2雰囲気(バルーン圧)下4時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物6(2.2g,75%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.22-8.17 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 5H), 5.17 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.60-3.54 (s, 3H), 3.20 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 3H), 1.10 (2d, 3H)。
LCMS m/z: 363 [M++1], 385 [M+Na]。
CH2Cl2:H2O(20mL,1:1)中化合物6(1g,2.76mmol)とNa2CO3(732mg,6.90mmol)の撹拌溶液に酸塩化物溶液を加えた[CH2Cl2(20mL)中(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(825mg,3.31mmol)の溶液にSOCl2(0.60mL)を0℃で滴下して加え、2時間還流した。減圧下で揮発成分を除去してCH2Cl2中(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート]を得、反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(100mL)で希釈し、濾過し、ろ液を真空濃縮した。得られた未精製残渣をカラムクロマトグラフィーで60%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、化合物7(750mg,45%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.36-7.23 (m, 8H), 7.15-7.12 (m, 3H), 5.21-5.15 (m, 2H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 3.88 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.17 (s, 2H), 1.06 (s, 2H)。
質量m/z: 594.1 [M++1]。
EtOAc(15mL)中化合物7(200mg,0.336mmol)の溶液に10%Pd/C(40mg)を不活性雰囲気下で加え、H2雰囲気(バルーン圧)下12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテル(10mL)とともに研和して化合物8(125mg,81%)を固体として得た。
1H-NMR: (500 MHz, CDCl3) (回転異性体): δ 7.88-7.87 (d, 1H, J= 8.5), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.13-7.12 (d, 2H, J = 7), 5.44-5.43 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 3H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 5H), 1.27-1.24 (m, 3H)。
質量m/z: 460(M+1)。
DMF(50mL)中2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(3.0g,13.69mmol)の溶液にK2CO3(3.73g,27.39mmol)を加え、室温で15分撹拌した。(ブロモメチル)ベンゼン(2.81g,16.43mmol)を加えて室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で希釈した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート10(2.8g,66%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.76 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
質量m/z: 310.0 [M++1], 210 [M+-De Boc]。
THF(80mL)中ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエート(2.8g,9.06mmol)の溶液にAc2O(1.1g,10.87mmol)、Et3N(1.51mL,10.87mmol)およびDMAP(280mg)を加え、室温で15分撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をEtOAc(150mL)で希釈し、冷たい0.5NのHCl溶液(2×20mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート11(2.8g,88%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, J = 3 Hz, 3H)。
質量m/z: 252 [M++1-De Boc]。
ベンジル−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート11(1.4g,3.98mmol)をEtOAc(40mL)に溶解させ、10%Pd/C(600mg)を加えて反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空蒸発させ、未精製残渣をヘキサンとともに研和して(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸12(0.7g,70%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
質量m/z: 260.0 [M-1]。
CH2Cl2(6mL)中化合物(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸12(199mg,0.76mmol)の溶液に不活性雰囲気下でIBCF(125mg,0.91mmol)とNMM(154mg,1.52mmol)を−15℃で加え、1時間撹拌した。DMF(2mL)中(2S,3R)−メチル3−アセトキシ−2−(2−ベンジル−1−((S)−ピロリジン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド)ブタノエート8(350mg,0.76mmol)の溶液を反応混合物に加え、−15℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温まるまで放置し、19時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、分離した有機層を水(20mL)と、次いでブライン(20mL)で洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料を分取HPLCで精製し、化合物13(100mg,20%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) (回転異性体): δ 7.30-7.24 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.29-3.97 (m, 1H), 3.98-3.79 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.22 (m, 2H), 3.23 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.00-2.95 (q, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
メタノール性NH3(10mL)中化合物13(100mg,0.153mmol)の溶液を封管中室温で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をエーテル(2×2mL)で洗ってNT−13−10(85mg)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, CD3OD) (回転異性体): δ 7.33-7.26 (m, 3H), 7.16 (s, 2H), 4.55-4.54 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.33-2.10 (m, 3H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 3H), 0.99-0.97 (d, J = 14.0 Hz, 3H)。
質量m/z: 503 [M+]
HPLC純度:98.1%。
メタノール中CM−4Aの溶液に大量のトリフルオロ酢酸を加えた。得られた沈殿物を濾過して回収し、メタノールで洗い、真空乾燥してCM−4A−TFAを得た。
次の反応順序(スキームE)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−5A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−5B)を合成した。
エタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の撹拌溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、真空濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。
CH2Cl2中化合物1(170g,947mmol)の撹拌溶液にEt3N(398ml,2.83mol)を加えた。30分撹拌した後、Cbz−Cl(1.136mol)を反応混合物に加えてさらに12時間室温で撹拌を続けた。反応混合物を水で洗い、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
THF(40mL)中化合物2(5g,0.018mol)の撹拌溶液に不活性雰囲気下でLiHMDS(THF中1M)(36mL,0.036mol)を−78℃で加え、30分撹拌した。これに4−メチルベンジルブロミド(5g,0.027mol)を−30℃で滴下して加え、室温に温まるまで放置し2時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(5.2g,76%)を液体として得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.32 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.25-5.00 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 3H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 1H)。
メタノール(25mL)と水(15mL)中化合物3(5.2g,0.0136mol)の撹拌溶液に2NのNaOH水溶液(2g,0.052mol)を加え、4時間かけて85℃に加熱した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を氷冷水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で洗った。水性層をpH約2まで2NのHCl溶液を用いて酸性化し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物4(4.3g,89%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.38 (m, 5H), 7.09-6.89 (m, 4H), 5.35-5.26 (m, 2H), 3.67-3.47 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22-1.99 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 1H)。
LCMS (ESI): 354 [M++1]。
CH2Cl2(40mL)中化合物4(4.3g,12.1mmol)の撹拌溶液にEDCI.HCl(2.5g,13.4mmol)、次いでHOBt(1.82g,13.4mmol)とDIPEA(6.4mL,36.5mmol)をゼロ℃で加えた。10分撹拌した後、L−スレオニンメチルエステル(2.2g,13.4mmol)を反応混合物に加え、室温でさらに4時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をCH2Cl2(150mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで2%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し化合物5(4.1g,72%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.31 (m, 5H), 7.09-6.85 (m, 5H), 5.32-5.25 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 4H)。
LCMS (ESI): 469 [M++1]。
CH2Cl2(40mL)中化合物5(4.1g,8.75mmol)の撹拌溶液にEt3N(3.0mL,21.9mmol)と、次いでAc2O(1.0g,10.5mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。これにDMAP(25mg、触媒性)を加えて室温で2時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物を水で希釈しEtOAc(2×100mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して化合物6(4.2g、未精製)を得た。これをさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
1H-NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.30 (m, 5H), 7.09-6.85 (m, 5H), 5.25-5.21 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 5H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 4H)。
LCMS (ESI): 511 [M++1]。
メタノール(35mL)と水中化合物6(4.2g,8.22mmol)の撹拌溶液にN2雰囲気下で10%Pd/C(1.0g)を加えた。反応混合物をH2雰囲気(バルーン圧)下で3時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物7(3.0g,100%)をシロップとして得た。
1H-NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 8.22 (br s, 1H), 7.09-7.06 (m, 4H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.60 (d, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.90 (d, 3H), 1.65-1.51 (m, 3H), 1.10 (dd, 3H)。
LCMS m/z: 377 [M++1]。
CH2Cl2(30mL)と水(20mL)中化合物7(3.0g,7.97mmol)の撹拌溶液にNa2CO3(2.1g,19.9mmol)を加え、0℃で5分撹拌した。これに酸塩化物[CH2Cl2(10mL)中(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(2.3g,9.56mmol)の溶液にSOCl2(1.4mL)を0℃で滴下して加え、2時間還流した。揮発成分を減圧下で除去し]反応混合物を室温で2時間撹拌した。分離した有機層を真空濃縮し、得られた異性体をジエチルエーテル(2×20mL)で洗って分離して化合物8−F1(1.6g)と化合物8−F2(2.6g)を得た。
化合物8−F1の分析データ:
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.28 (m, 5H), 7.15-6.85 (m, 5H), 5.21-5.05 (m, 2H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.15 (dd, 3H)。
LCMS m/z: 608 [M++1]。
UPLC(純度):97%。
化合物8−F2の分析データ:
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (br s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 7.15-6.85 (m, 5H), 5.21-5.05 (m, 2H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.15 (dd, 3H)。
LCMS m/z: 608 [M++1]
UPLC(純度):96%。
MeOH(20mL)とEtOAc(20mL)中化合物8−F1(1.6g,2.63mmol)の撹拌溶液に10%Pd/C(0.5g)を不活性雰囲気下で加え、H2雰囲気(バルーン圧)下4時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して化合物9−F1(1.1g,92%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, 1H), 7.20-6.85 (m, 5H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 5H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.00 (d, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.27 (dd, 4H)。
LCMS m/z: 474 [M++1]。
MeOH(25mL)中化合物8−F2(2.6g,4.20mmol)の撹拌溶液に10%Pd/C(1.0g)を不活性雰囲気下で加え、H2雰囲気(バルーン圧)下3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して化合物9−F2(1.1g,55%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, 1H), 7.20-6.85 (m, 5H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 5H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.00 (d, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.27 (dd, 4H)。
LCMS m/z: 474 [M++1]。
DMF(500mL)中2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(50g,228.3mmol)の溶液にK2CO3(63g,456.6mmol)を加え、室温で15分撹拌した。これに臭化ベンジル(46.83g,273.9mmol)を加えて室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈しEtOAc(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエートA(52g,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, 3H)。
質量m/z: 310.0 [M++1], 210 [M+-De Boc]。
CH2Cl2(500mL)中化合物A(52g,168.2mmol)の撹拌溶液にAc2O(20.5g,201.9mmol)、Et3N(25.4g,252.4mmol)およびDMAP(3.5g)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をEtOAc(750mL)で希釈し、冷たい0.5NのHCl溶液(2×200mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートB(52g,88%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (d, 1H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, 3H)。
質量m/z: 252 [M++1-De Boc]
MeOH(1L)中化合物B(52g,148.1mmol)の撹拌溶液に10%Pd/CをN2雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、得られたろ液を真空蒸発させ、未精製残渣をヘキサンとともに研和して(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸C(35g,90%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, 3H)。
質量m/z: 260.0 [M-1]。
CH2Cl2(15mL)中化合物C(0.66g,2.55mmol)の撹拌溶液にEDCI(0.49g,2.55mmol)、HOBt(0.345g,2.55mmol)、次いでDIPEA(1.2mL,6.96mmol)を0℃で加え、10分撹拌した。これに化合物9−F1(1.1g,2.32mmol)を加えて15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×75ml)で抽出し、分離した有機層を水(200mL)、次いでブライン(200mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィーで70%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物10−F1(1.6g,100%)をシロップとして得た。
1H-NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 7.24-6.91 (m, 5H), 5.42-5.01 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS (ESI): m/z 717 [M++1]。
CH2Cl2(10mL)中化合物C(0.66g,2.55mmol)の撹拌溶液にEDCI.HCl(0.48g,2.55mmol)、HOBt(0.345g,2.55mmol)、次いでDIPEA(1.2mL,6.96mmol)を0℃で加え、10分撹拌した。これに化合物9−F2(1.1g,2.32mmol)を加えて15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×75ml)で抽出し、分離した有機層を水(200mL)、次いでブライン(200mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィーで70%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物10−F2(0.8g,50%)をシロップとして得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24-6.91 (m, 5H), 5.42-5.01 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS (ESI): m/z 717 [M++1]。
化合物10−F1(1.6g,2.20mmol)とメタノール性NH3(20mL)の混合物をオートクレーブに入れ、16時間かけて70℃に加熱した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物を減圧下で濃縮して化合物11−F1(0.6g,46%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (br s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.65 (br s, 1H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.24-3.45 (m, 8H), 3.35 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26-1.85 (m, 6H), 1.75 (s, 6H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS (ESI): m/z 618.5 [M++1]。
化合物10−F2(0.8g,1.11mmol)とメタノール性NH3(20ml)の混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の(TLCとLCMSによる)消費後、反応混合物を減圧下で濃縮して化合物11−F2(0.4g,58%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (br s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.65 (br s, 1H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.24-3.45 (m, 8H), 3.35 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26-1.85 (m, 6H), 1.75 (s, 6H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS (ESI): m/z 618.5 [M++1]。
1,4ジオキサン(7mL)中2N−HCl中化合物11−F1(0.25g,0.40mmol)の撹拌溶液を室温で2時間。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製してCM−5A(0.1g,44%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.35 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 2.56-2.34 (m, 5H), 2.28-2.20 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.15-1.11 (m, 1H)。
LCMS (ESI) m/z: 518 [M++1]。
UPLC純度:99%。
旋光度[α25 D]:+30.51(水中C=1%)。
分取HPLC:Rt=7.56分(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
1,4ジオキサン(5mL)中2N−HCl中化合物11−F2(0.4g,0.64mmol)の撹拌溶液を室温で2時間。反応混合物を減圧下で濃縮して未精製物を得、この未精製物をEtOAcとn−ペンタンで洗ってCM−5B(0.15g,42%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.35 (t, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 2.56-2.34 (m, 5H), 2.28-2.20 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.15-1.11 (m, 1H)。
LCMS (ESI) m/z: 518 [M++1]。
UPLC純度:96%。
旋光度[α25 D]:-124.6(水中C=1%)。
分取HPLC:Rt=9.68分(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/min)。
次の反応順序(スキームF)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−6A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−6B)を合成した:
エタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の撹拌溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、真空濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。
CH2Cl2中化合物1(170g,947mmol)の撹拌溶液にEt3N(398ml,2.83mol)を加えた。30分撹拌した後、Cbz−Cl(1.136mol)を反応混合物に加えてさらに12時間室温で撹拌を続けた。反応混合物を水で洗い、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
乾燥THF(100mL)中化合物2(10g,36.0mmol)の撹拌溶液に不活性雰囲気下−20℃でLiHMDS(THF中1M)(72.1mL,72.1mmol)を加え1時間撹拌した。これに4−フルオロベンジルブロミド(5.34mL,43.2mmol)を−20℃で滴下して加え、室温に温まるまで放置して1時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(10g,72%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.46-7.32 (m, 5H), 7.15-7.01 (m, 4H), 5.18-5.09 (m, 2H), 4.16-3.91 (m, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.14-1.91 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.25 (t, 2H), 1.09 (t, 1H), 0.99-0.85 (m, 1H)。
LCMS (ESI): 386 [M++1]。
メタノール(50mL)と水(50mL)中化合物3(10g,25.9mmol)の撹拌溶液に2NのNaOH水溶液(3.11g,77.8mmol)を加え、16時間かけて70℃に加熱した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を氷冷水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で洗った。水性層をpH約2までHCl水溶液を用いて酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して未精製物を得、この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで2%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し化合物4(9g,97%)を得た。
CH2Cl2(95mL)中化合物4(9.5g,26.6mmol)の撹拌溶液にN2雰囲気下ゼロ℃でEDCI.HCl(7.61g,39.87mmol)、次いでHOBt(5.42g,39.87mmol)とDIPEA(14.6mL,79.7mmol)を加えた。10分撹拌した後、L−スレオニンメチルエステルの塩酸塩(5.4g,31.89mmol)を反応混合物に加え、室温でさらに16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して未精製物を得、この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで2%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し化合物5(13g、未精製)を得た。
CH2Cl2(130mL)中化合物5(13g,27.5mmol)の撹拌溶液にEt3N(9.58mL,68.7mmol)、次いでAc2O(4.13mL,41.26mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。これにDMAP(0.13g)を加え、室温で16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して未精製物を得、この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し化合物6(10g,71%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.22-7.14 (m, 5H), 7.11-6.98 (m, 4H), 5.26-5.21 (m, 2H), 5.09 (t, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 2.98 (s, 4H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 3H), 1.12 (t, 1H)。
LCMS (ESI): 515 [M++1]。
質量m/z: 515 [M++1]。
メタノール(100mL)中化合物6(10g,19.4mmol)の撹拌溶液に湿潤の10%Pd/C(2g)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気(バルーン圧)下で4時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物7(6.7g,91%)を得た。
(2S)−ベンジル2−(2−(((2S,3R)−3−アセトキシ−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル)カルバモイル)−2−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(8)の合成:
CH2Cl2(67mL)と水(67mL)中化合物7(6.7g,17.6mmol)の撹拌溶液にNa2CO3(4.67g,44.0mmol)を加え、0℃で5分撹拌した。これに酸塩化物[CH2Cl2(20mL)中(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(20.6g,82.8mmol)の溶液にSOCl2(3.19mL,44.0mmol)を滴下して0℃で加え、2時間還流した。揮発成分を減圧下で除去して(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート](5.26g,21.15mmol)を得、反応混合物を室温で2時間撹拌した。分離した有機層を真空濃縮し、得られた未精製材料をカラムクロマトグラフィーで2%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物8(8.9g,83%)を得た。
LCMS m/z: 612 [M++1]。
質量m/z: 612 [M++1]。
MeOH(180mL)中化合物8(8.9g,14.5mmol)の撹拌溶液に湿潤の10%Pd/C(1.8g)を不活性雰囲気下で加え、4時間H2雰囲気(バルーン圧)下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して化合物9(6.9g、未精製)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, CD3OD) (回転異性体): δ 7.22-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.74 (d, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.06 (d, 3H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.29 (dd, 3H)。
質量m/z: 478 [M++1]。
DMF(500mL)中2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(Boc−Thr)(50g,228.3mmol)の溶液にK2CO3(63g,456.6mmol)を加え、室温で15分撹拌した。これに臭化ベンジル(46.83g,273.9mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエートA(52g,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, 3H)。
質量m/z: 310.0 [M++1], 210 [M+-De Boc]。
CH2Cl2(500mL)中化合物A(52g,168.2mmol)の撹拌溶液にAc2O(20.5g,201.9mmol)、Et3N(25.4g,252.4mmol)およびDMAP(3.5g)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をEtOAc(750mL)で希釈し、冷たい0.5NのHCl溶液(2×200mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートB(52g,88%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (d, 1H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, 3H)。
質量m/z: 252 [M++1-De Boc]。
MeOH(1L)中化合物B(52g,148.1mmol)の撹拌溶液に10%Pd/CをN2雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、得られたろ液を真空蒸発させ、未精製残渣をヘキサンとともに研和して(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸C(35g,90%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, 3H)。
質量m/z: 260.0 [M+-1]。
CH2Cl2(69mL)中化合物C(4.53g,17.35mmol)の撹拌溶液にEDCI.HCl(4.14g,21.69mmol)、HOBt(2.95g,21.7mmol)、次いでDIPEA(7.99mL,43.4mmol)を0℃で加え、10分撹拌した。これに化合物9(6.9g,14.46mmol)を加えて16時間撹拌した。反応混合物を水(75mL)で希釈し、EtOAc(2×75ml)で抽出した。分離有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィーで2%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物10(8.0g,77%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.35-7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.30-5.12 (m, 2H), 4.67-4.34 (m, 3H), 3.98-3.70 (m, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.32-1.96 (m, 8H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.49 (d, 9H), 1.32-1.29 (m, 3H), 1.25-1.20 (m, 3H)。
LCMS m/z: 621 [M++1]。
化合物10(4g,5.55mmol)とメタノール性NH3(20mL)の撹拌混合物を封管に入れ、48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して未精製物を得、この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで2%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物11(1.6g)を混合物として得た。この未精製材料をキラル分取精製用に提出した。
異性体のキラル分取HPLC:
化合物11(1.6g、未精製)の異性体をキラル分取HPLCで分離して化合物11−F1(0.6g)と化合物11−F2(0.25g)を得た。
化合物11−F1の分析データ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (br s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 5H), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.19-1.11 (m, 6H), 0.92-0.84 (m, 1H)。
HPLC: 85%。
LCMS (ESI): m/z 622 [M++1]。
キラルHPLC:Rt=10.69分(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
化合物11−F2の分析データ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (br s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 5H), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.19-1.11 (m, 6H), 0.92-0.84 (m, 1H)。
HPLC: 84%。
LCMS (ESI): m/z 622 [M++1]。
キラルHPLC:Rt=18.55分(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
CH2Cl2(12mL)中化合物11−F1(0.6g,0.96mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(6mL)中4M−HClを0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して未精製物を得、この未精製物をEtOAcでさらに洗い、真空乾燥してCM−6A(0.28g,52%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.62 (m, 5H), 3.27 (d, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H)。
LCMS (ESI) m/z: 522 [M++1]。
UPLC純度:96%。
キラルHPLC:Rt=7.73分(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
旋光度[α20 D]:+7.15(水中C=1%)。
CH2Cl2(5mL)中化合物11−F2(0.25g,0.40mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(2.5mL)中4M−HClを0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して未精製物を得、この未精製物をEtOAcでさらに洗い、真空乾燥してCM−6B(0.1g,45%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.62 (m, 5H), 3.27 (d, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H)。
LCMS (ESI) m/z: 522 [M++1]。
UPLC純度:98.38%。
キラルHPLC:Rt=11.28分(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
旋光度[α20 D]:-102.77(水中C=1%)。
次の反応順序(スキームG)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−7A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−7B)を合成した:
エタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の撹拌溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、真空濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。
CH2Cl2中化合物1(170g,947mmol)の撹拌溶液にEt3N(398ml,2.83mol)を加えた。30分撹拌した後、Cbz−Cl(1.136mol)を反応混合物に加えてさらに12時間室温で撹拌を続けた。反応混合物を水で洗い、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し真空濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
THF(50mL)中化合物2(5g,0.018mol)の撹拌溶液に不活性雰囲気下−78℃でLiHMDS(THF中1M)(27mL,0.026mol)を加え、30分撹拌した。これに1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.3mL,0.021mol)を−40℃で滴下して加え、室温に温まるまで放置して3時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで10%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(6g,76%)を液体として得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.58 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 7H), 5.22-5.12 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.19 (t, 2H), 1.05 (t, 1H), 0.92-0.89 (m, 1H)。
メタノール(50mL)と水(15mL)中化合物3(6g,0.014mol)の撹拌溶液に2NのNaOH水溶液(1.1g,0.027mol)を加え、3時間かけて70℃に加熱した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を氷冷水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で洗った。水性層をpH約2まで2NのHClを用いて酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物4(4g,71%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.22 (m, 10H), 5.24-5.19 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 1H)。
LCMS (ESI): 406 [M+-1]。
質量m/z: 406 [M+-1]。
CH2Cl2(40)中化合物4(4g,9.80mmol)の撹拌溶液にEDCI(2.8g,14.7mmol)、次いでHOBt(2.6g,19.6mmol)とDIPEA(3.5mL,19.6mmol)を0℃で加えた。10分撹拌した後、L−スレオニンメチルエステルの塩酸塩(2g,11.8mmol)を反応混合物に加え、室温でさらに16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をCH2Cl2(150mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(2×30mL)、次いでクエン酸(2×30mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して化合物5(5g、未精製)を得た。
CH2Cl2(50mL)中化合物5(5g,9.57mmol)の撹拌溶液にEt3N(4mL,28.7mmol)、次いでAc2O(2.7mL,28.7mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。これにDMAP(0.1g)を加え室温で16時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた未精製材料をカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物6(3.4g,63%)を淡黄色の液体として得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.62-7.50 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 7H), 5.27-5.21 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 4H)。
LCMS (ESI): 565 [M++1]。
メタノール(20mL)中化合物6(3.4g,6.02mmol)の撹拌溶液に湿潤の10%Pd/C(0.34g)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気(バルーン圧)下で6時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物7(2.1g,77%)を濃厚なシロップとして得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.22 (br s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.60 (d, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.95 (d, 3H), 1.65-1.51 (m, 3H), 1.10 (d, 2H), 0.75 (d, 1H)。
LCMS m/z: 431 [M++1]。
CH2Cl2(60mL)と水(40mL)中化合物7(4.5g,10.4mmol)の撹拌溶液にNa2CO3(2.2g,20.9mmol)を加え、0℃で5分撹拌した。(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.3g,12.5mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。分離した有機層を真空濃縮し、得られた未精製材料をカラムクロマトグラフィーで50%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物8(4.5g,65%)を黄色の液体として得た。(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを以下のように合成した。CH2Cl2(20mL)中(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(20.6g,82.8mmol)の溶液にSOCl2(20.5g,172.6mmol)を0℃で滴下して加え、2時間還流した。揮発成分を減圧下で除去して(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.50 (br s, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 7H), 5.42-5.05 (m, 3H), 4.79-4.59 (m, 1H), 4.15 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69-3.50 (m, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.45-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.44-1.19 (m, 6H)。
LCMS m/z: 662 [M++1]。
MeOH(45mL)中化合物8(4.5g,6.8mmol)の撹拌溶液に湿潤の10%Pd/C(0.45g)を不活性雰囲気下で加え、16時間H2雰囲気(バルーン圧)下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して化合物9(3.5g、未精製)を半固体として得た。
DMF(500mL)中2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(Boc−Thr)(50g,228.3mmol)の溶液にK2CO3(63g,456.6mmol)を加え、室温で15分撹拌した。これに臭化ベンジル(46.83g,273.9mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエートA(52g,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, 3H)。
質量m/z: 310.0 [M++1], 210 [M+-De Boc]。
CH2Cl2(500mL)中化合物A(52g,168.2mmol)の撹拌溶液にAc2O(20.5g,201.9mmol),Et3N(25.4g,252.4mmol)およびDMAP(3.5g)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をEtOAc(750mL)で希釈し、冷たい0.5NのHCl溶液(2×200mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートB(52g,88%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (d, 1H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, 3H)。
質量m/z: 252 [M++1-De Boc]。
MeOH(1L)中化合物B(52g,148.1mmol)の撹拌溶液に10%Pd/CをN2雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、得られたろ液を真空蒸発させ、未精製残渣をヘキサンとともに研和して(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸C(35g,90%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, 3H)。
質量m/z: 260.0 [M-1]。
CH2Cl2(30mL)中化合物C(1.78g,6.83mmol)の撹拌溶液にEDCI(1.63g,8.53mmol)、HOBt(1.53g,11.38mmol)、次いでDIPEA(2mL,14.2mmol)を0℃で加え、10分撹拌した。これに化合物9(3g,5.69mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×75ml)で抽出し、分離した有機層をNaHCO3水溶液(100mL)、クエン酸水溶液(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィーで70%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物10(2.1g,51%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.71-7.55 (m, 3H), 7.34-7.05 (m, 2H), 5.35-5.20 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.78-4.35 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 12H), 1.39 (d, 9H), 1.35-1.25 (m, 8H), 0.85 (d, 1H)。
MeOH(10mL)中化合物10(1g,1.29mmol)の撹拌溶液にメタノール性NH3(20mL)を0℃で加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、化合物11(0.87g、未精製)をオフホワイトの固体として得た。
異性体のキラル分取HPLC:
化合物11(0.3g、未精製)の異性体をキラル分取HPLCで分離して化合物11(0.3g)と化合物11−F2(0.15g)を得た。
化合物11の分析データ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.51 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79-6.60 (m, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.21-1.85 (m, 5H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.91-0.85 (m, 1H)。
HPLC: 93%。
LCMS (ESI): m/z 671.6 [M++1]。
キラルHPLC:Rt=11.70分(Chiralpak IA、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
化合物 11−F2の分析データ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.51 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79-6.60 (m, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.21-1.85 (m, 5H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.91-0.85 (m, 1H)。
HPLC: 91%。
LCMS (ESI): m/z 671.6 [M++1]。
キラルHPLC:Rt=19.68分(ChiralpakIA、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
CH2Cl2(5mL)中化合物11−F1(0.3g,0.45mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(1mL)中4N−HClを0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、CM−7A(0.15g,59%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.89 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.79 (m, 5H), 3.35 (q, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H)。
LCMS (ESI) m/z: 572.6 [M++1]。
質量m/z: 572.4 [M++1]。
UPLC純度:97%。
旋光度[α20 D]:+14.86(水中C=1%)。
CH2Cl2(5mL)中化合物11−F2(0.15g,0.22mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(0.5mL)中4N−HClを0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、CM−7B(140mg,59%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.89 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.79 (m, 5H), 3.35 (q, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H)。
LCMS (ESI) m/z: 572.8 [M++1]。
質量m/z: 572.4 [M++1]。
UPLC純度:97.67%。
旋光度[α20 D]:-105.51(水中C=1%)。
次の反応順序(スキームH)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−8A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−8B)を合成した:
エタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の撹拌溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、真空濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。
CH2Cl2中化合物1(170g,947mmol)の撹拌溶液にEt3N(398ml,2.83mol)を加えた。30分撹拌した後、Cbz−Cl(1.136mol)を反応混合物に加えてさらに12時間室温で撹拌を続けた。反応混合物を水で洗い、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
THF(50mL)中化合物2(5g,0.018mol)の撹拌溶液に不活性雰囲気下−78℃でLiHMDS(THF中1M)(37mL,0.036mol)を加え、30分撹拌した。これに3−メチルベンジルブロミド(4g,0.021mol)を−40℃滴下して加え、室温に温まるまで放置して2時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(6g,87%)を液体として得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.32 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.25-5.00 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 3H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 1H)。
LCMS (ESI): 382 [M++1]。
HPLC(純度):99%。
メタノール(30mL)と水(15mL)中化合物3(6g,0.015mol)の撹拌溶液に2NのNaOH水溶液(2g,0.052mol)を加え、6時間かけて85℃に加熱した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を氷冷水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で洗った。水性層をpH約2まで2NのHClを用いて酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物4(3.3g,78%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (br s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 5.27-5.20 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 1H)。
HPLC(純度):99.78%。
CH2Cl2(30)中化合物4(3.3g,9.0mmol)の撹拌溶液にEDCI.HCl(2.2g,11.4mmol)、次いでHOBt(1.82g,13.5mmol)とDIPEA(6.1mL,27.0mmol)を0℃で加えた。10分撹拌した後、L−スレオニンメチルエステルの塩酸塩(1.95g,11.2mmol)を反応混合物に加え、室温でさらに16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をEtOAc(150mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで2%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し化合物5(3.15g,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (br s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.32-5.25 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 4H)。
LCMS (ESI): 469 [M++1]。
CH2Cl2(30mL)中化合物5(3.1g,6.4mmol)の撹拌溶液にEt3N(1.4mL,5.6mmol)、次いでAc2O(0.8mL,8.4mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。これにDMAP(0.1g)を加え、室温で6時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた未精製材料をカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物6(3.15g,92.5%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.25 (br s, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 5.25-5.21 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 5H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 4H)。
LCMS (ESI): 511 [M++1]。
HPLC(純度):98%。
メタノール(30mL)中化合物6(3.15g,5.97mmol)の撹拌溶液に湿潤の10%Pd/C(1.0g)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気(バルーン圧)下で4時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物7(2.35g,99.5%)をシロップとして得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.22 (br s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.60 (d, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.90 (d, 3H), 1.65-1.51 (m, 3H), 1.10 (dd, 3H)。
LCMS m/z: 377 [M++1]。
HPLC(純度):98.5%。
CH2Cl2(60mL)と水(40mL)中化合物7(2.35g,6.30mmol)の撹拌溶液にNa2CO3(2.0g,18.8mmol)を加え、0℃で5分撹拌した。(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.12g,7.6mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。分離した有機層を真空濃縮し、得られた未精製材料をカラムクロマトグラフィーで3%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物8(2.5g,63%)を得た。(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを以下のように合成した。CH2Cl2(20mL)中(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(20.6g,82.8mmol)の溶液にSOCl2(20.5g,172.6mmol)を0℃で滴下して加え、2時間還流した。揮発成分を減圧下で除去して(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.50 (br s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 7.15-6.85 (m, 5H), 5.21-5.05 (m, 2H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.15 (dd, 3H).
LCMS m/z: 608 [M++1]。
HPLC (純度): 91.3%。
MeOH(30mL)中化合物8(2.5g,4.0mmol)の撹拌溶液に湿潤の10%Pd/C(0.5g)を不活性雰囲気下で加え、4時間H2雰囲気(バルーン圧)下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して化合物9(1.56g,79.5%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.23 (dd, 1H), 7.20-6.85 (m, 5H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 5H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.00 (d, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.27 (dd, 4H)。
LCMS m/z: 474 [M++1]。
HPLC (純度): 87.3%。
DMF(500mL)中2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(Boc−Thr)(50g,228.3mmol)の溶液にK2CO3(63g,456.6mmol)を加え、室温で15分撹拌した。これに臭化ベンジル(46.83g,273.9mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×750mL)で希釈した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエートA(52g,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, 3H)。
質量m/z: 310.0 [M++1], 210 [M+-De Boc]。
CH2Cl2(500mL)中化合物A(52g,168.2mmol)の撹拌溶液にAc2O(20.5g,201.9mmol)、Et3N(25.4g,252.4mmol)およびDMAP(3.5g)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をEtOAc(750mL)で希釈し、冷たい0.5NのHCl溶液(2×200mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートB(52g,88%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (d, 1H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, 3H)。
質量m/z: 252 [M++1-De Boc]。
MeOH(1L)中化合物B(52g,148.1mmol)の撹拌溶液に10%Pd/CをN2雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、得られたろ液を真空蒸発させ、未精製残渣をヘキサンとともに研和して(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸C(35g,90%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, 3H)。
質量m/z: 260.0 [M-1]。
CH2Cl2(100mL)中化合物C(10g,0.02mol)の撹拌溶液にEDCI(5g,0.02mol)、HOBt(5g,0.04mol)、次いでDIPEA(10.6mL,0.06mol)を0℃で加え、10分撹拌した。これに化合物9(7g,0.025mol)を加えて15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×75ml)で抽出し、分離した有機層を水(200mL)、次いでブライン(200mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィーで4%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物10(10g,67%)をシロップとして得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.24-6.91 (m, 5H), 5.42-5.01 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)。
LCMS (ESI): m/z 675 [M++1]。
HPLC: 71%。
MeOH(20mL)中化合物10(10g,0.014mol)の撹拌溶液にメタノール性NH3(100mL)を加え、封管に入れた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで4%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物11(8.0g,99%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.32 (br s, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 7.05-6.91 (m, 4H), 6.65 (br s, 2H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.24-3.45 (m, 8H), 3.35 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26-1.85 (m, 6H), 1.75 (s, 6H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。
LCMS (ESI): m/z 618 [M++1]。
異性体のキラル分取HPLC:
化合物11(8.0g、12.9mmol)の異性体をキラル分取HPLCで分離して化合物11−F1(0.4g)と化合物11−F2(0.25g)を得た。
化合物11−F1の分析データ:
HPLC: 91.1%.
LCMS (ESI): m/z 618 [M++1].
キラルHPLC:Rt=9.20分(Chiralpak IA、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
化合物11−F2の分析データ:
HPLC: 84%。
LCMS (ESI): m/z 618 [M++1]。
キラルHPLC:Rt=13.39分(Chiralpak IA、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
CH2Cl2(20mL)中化合物12−F1(0.4g,0.60mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(2mL)中2N−HClを0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた材料をEtOAcとともに研和し、真空乾燥してCM−8A(0.22g,66%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.35 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 2.56-2.34 (m, 5H), 2.28-2.20 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.15-1.11 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 518 [M++1]。
HPLC純度: 97%。
旋光度[α25 D]: +18.8 (水中C=1%)。
CH2Cl2(20mL)中化合物12−F2(0.25g,0.40mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(2mL)中2N−HClを0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた材料をEtOAcとともに研和し、真空乾燥してCM−8B(130mg,62%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.35-7.23 (m, 2H), 7.12-7.00 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.94-3.75 (m, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.56-2.05 (m, 10H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.25 (d, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 518 [M++1]。
HPLC純度: 92%。
旋光度[α25 D]: -104.9 (水中C=1%)。
次の反応順序(スキームI)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−9A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−9B)を合成した:
エタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の撹拌溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、真空濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。
CH2Cl2中化合物1(170g,947mmol)の撹拌溶液にEt3N(398ml,2.83mol)を加えた。30分撹拌した後、Cbz−Cl(1.136mol)を反応混合物に加えてさらに12時間室温で撹拌を続けた。反応混合物を水で洗い、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
THF(100mL)中化合物2(10g,0.018mol)の撹拌溶液に不活性雰囲気下−78℃でLiHMDS(THF中1M)(76mL,0.076mol)を加え1時間撹拌した。これに3−フルオロベンジルブロミド(5.6mL,0.045mol)を−30℃で滴下して加え、3時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで12%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(11g,78%)を液体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.58 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 7H), 5.22-5.12 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.19 (t, 2H), 1.05 (t, 1H), 0.92-0.89 (m, 1H)。
LCMS (ESI): 372 [M++1]。
メタノール(50mL)と水(50mL)中化合物3(11g,0.029mol)の撹拌溶液に2NのNaOH水溶液(3.5g,0.089mol)を加え、3時間かけて60℃に加熱した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を氷冷水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で洗った。水性層をpH約2まで2NのHClを用いて酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物4(9.5g,90%)を液体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.22 (m, 10H), 5.24-5.19 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.19 (t, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 1H)。
LCMS (ESI): 358 [M++1]。
CH2Cl2(100mL)中化合物4(9.5g,26.6mmol)の撹拌溶液にEDCI.HCl(6.1g,31.9mmol)、次いでHOBt(5.4g,39.9mmol)とDIPEA(14mL,79.8mmol)をゼロ℃で加えた。10分撹拌した後、L−スレオニンメチルエステルの塩酸塩(4.97g,29.2mmol)を反応混合物に加え、室温でさらに16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をCH2Cl2(150mL)で希釈し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し濃縮して化合物5(13g、未精製)を得た。
LCMS (ESI): 473.7 [M++1]。
CH2Cl2(100mL)中化合物5(13g,27.5mmol)の撹拌溶液にEt3N(5.8mL,41.3mmol)、次いでAc2O(3.23mL,33.0mmol)を0℃で加え、10分撹拌した。これにDMAP(1.2g)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で洗い、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して未精製物を得、この未精製物をカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し化合物6(9.5g,67%)を淡黄色の液体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.39-7.23 (m, 6H), 7.05 (t, 1H), 6.95-6.78 (m, 2H), 5.27-5.21 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 4H)。
LCMS (ESI): 515 [M++1]。
メタノール(100mL)中化合物6(9.5g,18.4mmol)の撹拌溶液に湿潤の10%Pd/C(1.2g)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気(バルーン圧)下で3時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物7(6.3g,90%)を液体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.22 (br s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.60 (d, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.95 (d, 3H), 1.65-1.51 (m, 3H), 1.10 (d, 2H), 0.75 (d, 1H)。
LCMS m/z: 381 [M++1]。
CH2Cl2(50mL)と水(50mL)中化合物7(6.2g,16.3mmol)の撹拌溶液にNa2CO3(4.3g,40.7mmol)を加え、0℃で5分撹拌した。(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(17.93mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で洗い、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。分離した有機層を真空濃縮し、得られた未精製材料をカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物8(7.3g,73%)を液体として得た。(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを以下のように合成した。CH2Cl2(20mL)中(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(4.87g,19.5mmol)の溶液にSOCl2(3.0mL,40.7mmol)を0℃で滴下して加え、2時間還流した。揮発成分を減圧下で除去して(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.50 (br s, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 7H), 5.42-5.05 (m, 3H), 4.79-4.59 (m, 1H), 4.15 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69-3.50 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.45-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.44-1.19 (m, 6H)。
LCMS m/z: 612 [M++1], 613 [M++2]。
MeOH(80mL)中化合物8(7.2g,11.78mmol)の撹拌溶液に湿潤の10%Pd/C(1.2g)を不活性雰囲気下で加え、16時間H2雰囲気(バルーン圧)下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して化合物9(5.2g,92%)を液体として得た。
DMF(500mL)中2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(Boc−Thr)(50g,228.3mmol)の溶液にK2CO3(63g,456.6mmol)を加え、室温で15分撹拌した。これに臭化ベンジル(46.83g,273.9mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエートA(52g,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, 3H)。
質量m/z: 310.0 [M++1], 210 [M+-De Boc]。
CH2Cl2(500mL)中化合物A(52g,168.2mmol)の撹拌溶液にAc2O(20.5g,201.9mmol)、Et3N(25.4g,252.4mmol)およびDMAP(3.5g)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をEtOAc(750mL)で希釈し、冷たい0.5NのHCl溶液(2×200mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートB(52g,88%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (d, 1H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, 3H)。
質量m/z: 252 [M++1-De Boc]。
MeOH(1L)中化合物B(52g,148.1mmol)の撹拌溶液に10%Pd/CをN2雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、得られたろ液を真空蒸発させ、未精製残渣をヘキサンとともに研和して(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸C(35g,90%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, 3H)。
質量m/z: 260.0 [M-1]。
CH2Cl2(50mL)中化合物C(3.41g,13.0mmol)の撹拌溶液にEDCI(3.12g,16.3mmol)、HOBt(2.2g,16.3mmol)、次いでDIPEA(5.7mL,32.7mmol)を0℃で加え、10分撹拌した。これに化合物9(5.2g,10.9mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(2×75ml)で抽出し、分離した有機層をNaHCO3水溶液(100mL)、クエン酸水溶液(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィーで2%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物10(6.0g,77%)を液体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.71-7.55 (m, 3H), 7.34-7.05 (m, 2H), 5.35-5.20 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.78-4.35 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 12H), 1.39 (d, 9H), 1.35-1.25 (m, 8H), 0.85 (d, 1H)。
LCMS (ESI): m/z 478.4 [M++1], 479.4 [M++2]。
メタノール性NH3(50mL)中化合物10(3g,4.1mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して未精製物を得、この未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで4%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物11(1.7g、未精製)を白色固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.51 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79-6.60 (m, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.21-1.85 (m, 5H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.91-0.85 (m, 1H)。
LCMS (ESI): m/z 622 [M++1]。
異性体のキラル分取HPLC:
化合物11(1.7g)の異性体をキラル分取HPLCで分離して化合物11(0.4g)と化合物11−F2(0.3g)を得た。
化合物11の分析データ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.51 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79-6.60 (m, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.21-1.85 (m, 5H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.91-0.85 (m, 1H)。
UPLC: 87%。
LCMS (ESI): m/z 622 [M++1]。
キラルHPLC:Rt=10.32分(Chiralpak IA、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
化合物11−F2の分析データ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.51 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79-6.60 (m, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.21-1.85 (m, 5H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.91-0.85 (m, 1H)。
UPLC: 91%。
LCMS (ESI): m/z 622 [M++1]。
キラルHPLC:Rt=15.37分(Chiralpak IA、250×4.6mm、5μ;移動相(A)n−ヘキサン中0.1%TFA(B)EtOH(4/1):A:B(80:20);流量:1.00mL/分)。
CH2Cl2(5mL)中化合物11−F1(0.4g,0.64mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(2mL)中4N−HClを0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた未精製材料をEtOAc(20mL)、次いでn−ペンタン(20mL)で洗い、真空乾燥してCM−9A(0.2g,59%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.89 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.79 (m, 5H), 3.35 (q, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H)。
LCMS (ESI) m/z: 522 [M++1], 523 [M++2]。
UPLC純度: 97%。
キラルHPLC純度: 99%。
旋光度[α20 D]: +15.6 (水中C=1%)。
CH2Cl2(5mL)中化合物11−F2(0.2g,0.32mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(2mL)中4N−HClを0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた未精製材料をEtOAc(20mL)、次いでn−ペンタン(20mL)で洗い、真空乾燥してCM−9B(0.1g,59%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.89 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.94-3.79 (m, 5H), 3.35 (q, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H)。
LCMS (ESI) m/z: 522 [M++1], 523 [M++2]。
UPLC 純度: 98%。
キラルHPLC純度: 98%。
旋光度[α20 D]: -101.46 (水中C=1%)。
次の反応順序(スキームJ)を用いてN−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−ベンジルピロリジン−2−カルボキサミド(CM−10)を合成した:
スキームJ CM−10の合成
エタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の撹拌溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、真空濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。
CH2Cl2中化合物1(170g,947mmol)の撹拌溶液にTEA(398ml,2.83mol)を加え、30分後にCbz−Cl(1.136mol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で洗い、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた未精製材料をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
THF(800mL)中(S)−1−ベンジル2−エチルピロリジン−1,2−ジカルボキシレート2(87g,314mmol)の溶液に不活性雰囲気下−25℃でLiHMDS(THF中1M)(351mL,351mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル(45mL,376mmol)を−25℃で滴下して加えた。室温に温まるまで放置し、2時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで5%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(80g,69%)を液体として得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.32 (m, 5H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.29-5.06 (m, 2H), 4.16-3.89 (m, 2H), 3.57-3.33 (m, 2H), 3.02-2.78 (m, 2H), 2.13-1.89 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.21-1.04 (m, 3H), 0.93-0.79 (m, 1H)。
質量m/z: 368.2 [M++1]。
CH3OH(700mL)中化合物3(125g,340mmol)の撹拌溶液に2NのNaOH水溶液(680mmol)を加え、16時間かけて100℃まで加熱した。減圧下で揮発成分を蒸発させた。得られた残渣を氷冷水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で洗った。水性層をpH約2まで2NのHClを用いて酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物4(90g,78%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (br s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.27-5.02 (m, 2H), 3.59-3.32 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H), 0.90-0.77 (m, 1H)。
質量m/z: 340.1 [M++1]。
DCM(500mL)中化合物4(50g,147.9mmol)、L−スレオニンメチルエステル(25g,147.9mmol)の撹拌懸濁液にHATU(56.2g,147.9mmol)とDIPEA(64mL,36.98mmol)を5℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。EtOAc(150mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで50%EtOAc/ヘキサンを溶離液として精製して化合物5(49.6g,74%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.59 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.25-5.24 (m, 1H), 5.12-4.94 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 3H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 4H)。
質量m/z: 455.1 [M++1], 477.3 [M+Na]。
THF(30mL)中化合物5(49g,107.9mmol)の撹拌溶液にEt3N(22.7mL,161.8mmol)とAc2O(13.2g,129.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣をCH2Cl2で希釈し、希HClで洗った。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製残渣をカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、化合物6(42g,80%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.15-7.71 (m, 1H), 7.42-7.04 (m, 10H), 5.30-5.19 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 3H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 3H), 1.02-0.86 (m, 1H)。
LCMS m/z: 497.4 [M++1]。
メタノール(1.5L)中化合物6(50g,100.9mmol)の撹拌溶液にN2雰囲気下で10%Pd/Cを加えた。反応混合物をH2雰囲気(バルーン圧)下で4時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物7(28g,77%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.22-8.17 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 5H), 5.17 (t, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.60-3.54 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 3H), 1.10 (2d, 3H)。
LCMS m/z: 363 [M++1], 385 [M+Na]。
CH2Cl2:H2O(200mL,1:1)中化合物7(25g,69.1mmol)とNa2CO3(18.3g,172.6mmol)の撹拌混合液にCH2Cl2中(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(100mL)で希釈し、濾過し、ろ液を真空濃縮した。未精製残渣をカラムクロマトグラフィーで60%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、化合物8(30g,73%)を得た。(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを以下のように合成した。CH2Cl2(20mL)中(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(20.6g,82.8mmol)の溶液にSOCl2(20.5g,172.6mmol)を0℃で滴下して加え、2時間還流した。揮発成分を減圧下で除去して(S)−ベンジル2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.36-7.23 (m, 8H), 7.15-7.12 (m, 3H), 5.21-5.15 (m, 2H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 3H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.17 (s, 2H), 1.06 (s, 2H)。
質量m/z: 594.1 [M++1]。
MeOH(300mL)中化合物8(30g,50.05mmol)の撹拌溶液に10%Pd/Cを不活性雰囲気下で加え、12時間H2雰囲気(バルーン圧)下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテル(10mL)とともに研和して化合物9(21g,90%)を固体として得た。
1H-NMR: (500 MHz, CDCl3) (回転異性体): δ 7.88-7.87 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.13-7.12 (d, 2H), 5.44-5.43 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 3H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 5H), 1.27-1.24 (m, 3H)。
質量m/z: 460(M+1)。
THF:H2O(1L,1:1)中2−アミノブタン酸A(50g,0.47mol)の撹拌溶液にNaHCO3(80g,0.95mol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。これにBoc無水物(124g,0.57mol)を滴下して加え、室温で16時間放置した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応をエーテルで洗い、水性層をHCl水溶液(pH約4〜5)で中和してEtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して化合物B(40g,41%)を無色の濃厚なシロップとして得た。
CH2Cl2(10mL)中化合物9(0.6g,1.30mmol)と化合物B(267mg,1.30mmol)の撹拌混合液にEDCI(248mg,1.30mmol)、HOBt(351mg,2.60mmol)、次いでDIPEA(167mg,1.30mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌し、さらに室温で16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水で希釈し、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。分離した有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで50%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物10(0.5g,59%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.30-7.24 (m, 6H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.79-4.60 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.79-3.60 (m, 11H), 2.21-1.87 (m, 11H), 1.36 (s, 9H), 1.25-1.15 (m, 4H)。
LCMS (ESI): 647(M+1)。
メタノール性NH3(5mL)中化合物10(0.5g,0.77mmol)の溶液を封管に入れ、24時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物を減圧下で濃縮して未精製物を得た。得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで10%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、化合物11(275mg,60%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 7.35-7.20 (m, 6H), 7.15 (d, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.75 (t, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.74-3.49 (m, 6H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.23-1.91 (m, 6H), 1.80-1.56 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (d, 3H), 0.89-0.80 (m, 1H)。
LCMS (ESI): 590(M+1)。
質量(m/z): 590(M+1)。
ジオキサン(3mL)中化合物11(175mg,0.29mmol)の撹拌溶液に1,4ジオキサン(2mL)中4N−HClをN2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、さらに15分撹拌した。エーテル層をデカントし、真空乾燥してCM−10(108mg,74%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) (回転異性体): δ 8.29 (br s, 3H), 7.39-7.20 (m, 7H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.69-3.55 (m, 5H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 6H), 1.08 (s, 3H)。
LCMS (ESI): 490(M+2)。
次の反応順序(スキームK)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−11A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−11B)を合成した:
スキームK CM−11AとCM−11Bの合成
エタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、減圧下で濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。この材料をさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
DCM中1(170g,947mmol)の溶液にTEA(398ml,2.83mol)を加え、30分後Cbz−Cl(1.136mol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で洗い、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
THF(100mL)中化合物2(10g,0.038mol)の溶液に不活性雰囲気下−25℃でLiHMDS(THF中1M)(76mL,0.076mol)を加え、2時間撹拌した。4−メトキシベンジルブロミド(11.5g,0.057mol)を−25℃で滴下して加え、室温に温まるまで放置して2時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで10%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(11g,75%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.29 (m, 6H), 7.01 (t, 2H), 6.81-6.79 (m, 2H), 5.32 (t, 1H), 5.15 (d, 1H), 3.82 (d, 5H), 3.55 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 1H)。
LCMS (m/z):384.3 [M++1]。
CH3OH(50mL)中化合物3(1g,0.026mol)の撹拌溶液に2NのNaOH水溶液(25mL)を加え、16時間かけて100℃まで加熱した。減圧下で揮発成分を蒸発させた。得られた残渣を氷冷水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で洗った。水性層をpH約2まで2NのHClを用いて酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物4(10g,94%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (br s, 1H), 7.49-7.65 (m, 5H), 6.99 (t, 2H), 6.78-6.75 (m, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 1H)。
LCMS (m/z):368.3 [M+-1]
HPLC (純度): 95%。
DCM(100mL)中化合物4(10g,0.027mol)、L−スレオニンメチルエステル(4.5g,0.027mol)の懸濁液にHATU(10.2g,0.027mol)とDIPEA(11.8mL,0.067mol)を5℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、水(2×30mL)、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで50%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、化合物5(7.8g,59%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.42 (m, 6H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 5.35-5.24 (m, 1H), 5.12-4.95 (m, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 2.71 (s, 5H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 3H)。
LCMS (m/z):4858.3 [M++1]。
DCM(100mL)中化合物5(7.8g,0.016mol)の撹拌溶液にEt3N(3.36mL,0.024mol)とAc2O(1.9g,0.019mol)を室温で加え、2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣をCH2Cl2で希釈し、希HClで洗った。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製残渣をカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、化合物6(7.6g,90%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45-7.40 (m, 5H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.31-5.25 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 4H)。
LCMS (m/z):527.4 [M++1]。
メタノール(100mL)中化合物6(7.6g,0.014mol)の撹拌溶液に10%Pd/C(1.5g)を加え、反応混合物をH2雰囲気(バルーン圧)下で12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物7(4.5g,80%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (br s, 1H), 6.81 (t, 2H), 5.2-5.17 (m, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.73 (d, 3H), 3.64 (d, 3H), 3.05 (br s, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.95 (d, 3H), 1.71-1.62 (br m, 3H), 1.12 (d, 1H), 0.82 (d, 1H)。
LCMS (m/z):393.3 [M++1]。
CH2Cl2(54mL)とH2O(36mL)中化合物7(4.5g,11.4mmol)とNa2CO3(3.0g,28.0mmol)の撹拌溶液にCH2Cl2中酸塩化物(3.4g,13.0mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(100mL)で希釈し、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。未精製残渣をカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製し、化合物8(7.0g,96%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45-7.36 (m, 4H), 7.22-6.69 (m, 3H), 5.27-5.05 (m, 2H), 4.69-4.55 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 3H), 3.25-3.01 (m, 1H), 2.31-1.85 (m, 6H), 1.75-1.45 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 3H)。
MeOH(100mL)中化合物8(7.0g,11.2mmol)の溶液に10%Pd/C(2.0g)を加え、H2雰囲気(バルーン圧)下で12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した減圧下で濃縮して化合物9(5.4g,99%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (br m, 1H), 8.01-7.85 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.44-4.22 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49 (d, 3H), 3.39-3.30 (m, 5H), 3.15-3.09 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.02 (s, 9H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.21 (t, 3H)。
LCMS (m/z):490.4 [M++1]。
CH2Cl2(100mL)中化合物9(5.4g,81.1mmol)の溶液に不活性雰囲気下でEDCI.HCl(3.1g,16.0mmol)、HOBt(2.2g,16.0mmol)、次いでDIPEA(4.2g,33.0mmol)と化合物C(3.4g,13.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×75ml)で抽出し、分離した有機層を水(200mL)、次いでブライン(200mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮した。未精製材料をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物10(5.8g,72%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22-7.01 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.25-5.05 (m, 1H), 4.65-4.20 (m, 2H), 3.85-3.42 (m, 7H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.22-1.85 (m, 8H), 1.52 (d, 6H), 1.29-1.10 (m, 5H)。
メタノール性NH3(40mL)中化合物10(4g,5.45mmol)の溶液を室温で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーと、次いで分取精製により精製して化合物11−Fr−1(200mg)と化合物−11−Fr−2(150mg)を得た。
DCM(3mL)中化合物11−Fr−1(0.2g,0.3mmol)の溶液に1,4ジオキサン(2mL)中4N−HClを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CM−11A(0.12g,66%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.99-4.95 (m, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (d, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.21-1.15 (m, 1H)。
LCMS (m/z):534.5 [M++1]。
HPLC純度: 97%.
旋光度[α20 D]: 34.33 (水中C=1%)。
DCM(3mL)中化合物11−Fr−2(0.15g,0.2mmol)の溶液に1,4ジオキサン(2mL)中4N−HClを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CM−11B(90mg,66%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.99-4.95 (m, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (d, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.21-1.15 (m, 1H)。
LCMS (m/z):534.5 [M++1]。
HPLC純度: 92%。
旋光度[α20 D]: -108.63 (水中C=1%)。
DMF(500mL)中2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(Boc−Thr)(50g,228.3mmol)の溶液にK2CO3(63g,456.6mmol)を加え、室温で15分撹拌した。臭化ベンジル(46.83g,273.9mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料を20%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエートA(52g,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.76 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
質量m/z: 310.0 [M++1], 210 [M+-De Boc]。
DCM(500mL)中ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエートA(52g,168.2mmol)の撹拌溶液にAc2O(20.5g,201.9mmol)、Et3N(25.4g,252.4mmol)およびDMAP(3.5g)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をEtOAc(750mL)で希釈し、冷たい0.5NのHCl溶液(2×200mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートB(52g,88%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, J = 3 Hz, 3H)。
質量m/z: 252 [M++1-De Boc]。
ベンジル−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートB(52g,148.1mmol)をMeOH(1L)に溶解させ、10%Pd/Cを加えて反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて未精製残渣をヘキサンとともに研和し、(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸C(35g,90%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
質量m/z: 260.0 [M-1]。
次の反応順序(スキームL)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3,5−ジブロモベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−12A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3,5−ジブロモベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−12B)を合成した:
スキームL CM−12AとCM−12Bの合成:
メタノール(800mL)中ピロリジン−2−カルボン酸(SM)(100g,0.87mol)の撹拌溶液に0℃で静かに塩化チオニル(76.9mL,1.04mol)を加えた。反応混合物を加熱して12時間還流した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を減圧下で濃縮し、化合物1(143.9g,HCl塩)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) (回転異性体): δ 3.89 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.27-2.05 (m, 3H)。
LCMS (m/z): 166 [M++1]。
CH2Cl2(175mL)中化合物1(35g,0.22mol)の撹拌溶液にEt3N(90mL,0.65mol)、次いでBoc無水物(56.9mL,0.26mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで30%EtOAc/n−ヘキサンで溶出して精製し、化合物2(41g,95%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) (回転異性体): δ 4.25-4.21 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.26 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 1H), 1.99-1.75 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。
LCMS (m/z): 130 [(M++1)-Boc]。
THF(50mL)中化合物2(10g,0.043mol)の撹拌溶液にLiHMDS(65.5mL,0.065mol)を−25℃で加え、2時間撹拌した。これに3,5−ジブロモベンジルブロミド(17.1g,0.052mol)を−25℃で滴下して加え、室温で2時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を0℃でNH4Clでクエンチした。分離した有機層を水で洗い、EtOAcで抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し減圧下で濃縮して未精製生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3(10g,50%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.69 (d, 3H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.19-1.12 (m, 1H)。
LCMS (m/z): 419.1 [(M++1)-Boc]。
メタノール(20mL)中化合物3(10g,0.016mol)の撹拌溶液にMeOH.HCl(80mL)をN2雰囲気下で加え、室温で8時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させて化合物4(8g,93%)を白色固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.22 (br s, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H)。
LCMS (m/z): 378 [(M+-HCl]。
1,4−ジオキサン(50mL)と水(100mL)中(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(SM)(5g,0.043mol)の撹拌溶液にNa2CO3(11.5g,0.11mol)、次いでアリルクロロホルマート(6.2g,0.052mol)を0℃で加え、12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2x75mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して未精製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物A(3.28g,37%)を得た。
DCM:H2O(150mL,3:2)中化合物4(8g,0.019mol)とNa2CO3(5.1g,0.048mol)の撹拌溶液に酸塩化物Bの溶液を加え、室温で2時間撹拌した。水性層をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。分離した有機層を水(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5(8g,74%)を得た。酸塩化物Bを次のように調製した。DCM中化合物A(4.6g,0.023mol)の溶液にSOCl2(5.7g,0.048mol)を0℃で滴下して加え、得られた溶液を2時間還流し、反応から溶媒を減圧下で除去した。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.22 (br s, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H)。
LCMS (m/z): 559.3 [(M++1]。
MeOH(50mL)中化合物5(8g,0.014mol)の撹拌溶液に2NのNaOH溶液(10mL)を加え、加熱して5時間還流した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、エーテルで洗った。水性層をpH約2まで2NのHCl溶液を用いて酸性化し、EtOAcで抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物6(7g,90%)を得た。この材料をさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
LCMS (m/z):543.3 [(M+-1]。
メタノール(1.2L)中(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(200g,1.68mol)の撹拌溶液にSOCl2(244mL,3.36mol)を0℃で滴下して加え、1時間撹拌した。得られた反応混合物を24時間還流した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物を室温に温め、減圧下で濃縮し、n−ヘキサン(2×50mL)で洗った。残渣をEtOH(1L)に溶解させ、Et3N(471mL,3.36mol)で中和し、再び2時間撹拌した。沈殿固体を濾過して取り除き、得られたろ液を減圧下で濃縮して化合物C(195g,80%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (br s, 3H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 1.20 (d, 3H)。
LCMS (m/z): 134.1 [M++1]。
IPA(2L)中化合物C(190g,1.35mol)の溶液をオートクレーブに入れ、NH3ガス(7〜8kg)をパージして35℃で24時間撹拌した。次いでNH3ガスを除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2を加えて濾過した。得られた固体をEtOH中78℃で1時間還流した。反応塊を加熱条件下で濾過し、ろ液にn−ヘキサンを加えてさらに4時間再び撹拌した。得られた沈殿固体を濾過し、減圧下で乾燥して化合物D(160g,47%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (br s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.72 (br m, 1H), 1.05 (d, 3H)。
LCMS (m/z): 119.1 [M++1]。
UPLC (ELSD純度): 99.9%。
CH2Cl2(100mL)中化合物6(5g,9.19mmol)の撹拌溶液にHOBt(1.8g,13.7mmol)、EDCI.HCl(2.6g,13.7mmol)、次いでDIPEA(3.5g,27.0mmol)と化合物D(1.3g,11.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水でクエンチし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7(5g,84%)を得た。
THF(50mL)中化合物7(1g,1.35mmol)の撹拌溶液にDABCO(1.3g,12.4mmol)、次いでPd(PPh3)4(358mg,0.3mmol)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物をEtOAc(75mL)と飽和NaHCO3溶液(75mL)で希釈した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物8(560mg,64%)を得た。この材料をさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
CH2Cl2(100mL)中化合物8(1.8g,3.20mmol)の撹拌溶液にEDCI.HCl(0.916g,4.80mmol)、HOBt(0.65g,4.80mmol)次いでDIPEA(1.7mL,9.60mmol)と(2S,3R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(0.84g,3.80mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。分離した有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して未精製生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製に次いで分取HPLCで精製して化合物9−Fr−1(140mg)と化合物9−Fr−2(150mg)を得た。
化合物9−Fr−1のキラルHPLCデータ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.99-6.75 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 5H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 0.99-0.95 (m, 1H)。
HPLC: 99.83%。
LCMS (m/z): 762.3 [M++1]。
化合物9−Fr−2のキラルHPLCデータ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.99-6.75 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 5H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 0.99-0.95 (m, 1H)。
HPLC: 92%。
LCMS (m/z):762.2 [M++1]。
CH2Cl2(3mL)中化合物9−Fr−1(140mg,0.183mmol)の撹拌溶液にジオキサン.HCl(2mL)を0℃でN2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してCM−12A(120mg,93%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 4.39 (d, 4H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
LCMS (m/z):662 (M+1)。
HPLC: 97.55%。
旋光度[α20 D]: +29.21 (水中C=0.5%)。
CH2Cl2(3mL)中化合物9−Fr−2(150mg,0.197mmol)の撹拌溶液にジオキサン.HCl(2mL)を0℃でN2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してCM−12B(130mg,94%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 4.39 (d, 4H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
LCMS (m/z):662 (M+1)。
HPLC: 92.11%。
旋光度[α20 D]: -78.70 (水中C=0.5%)。
次の反応順序(スキームM)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−13A)およびN−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−13B)を合成した:
スキームM CM−13AとCM−13Bの合成:
水(1L)中(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(250g,2.17mol)の撹拌溶液にNa2CO3(576g,5.43mol)を加えて1時間撹拌した。0℃まで冷却した後、反応混合物にベンジルクロロホルマート(444g,2.61mol)を滴下して加え、再び1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに24時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水(1L)とエーテル(1.5L)で希釈した。分離した水性層をPhCH3(1.5L)で処理し、6NのHClを用いて酸性化した。水性層をEtOAc(3×1.5L)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物A(450g,84%)を淡黄色のシロップとして得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (br s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.19-5.01 (m, 2H), 4.25 (dd, 1H), 3.51-3.50 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 3H)。
LCMS (m/z): 250 [M++1]。
CH2Cl2(50mL)中化合物A(2.5g,0.01mol)の撹拌溶液にSOCl2(2.7g,0.02mol)を0℃で加え、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して化合物Bを未精製物として得た。この材料をさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
水(1L)中NaHCO3(529g,6.30mol)の撹拌溶液に(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(250g,2.10mol)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、反応にCbz−Cl(850mL,2.52mol,PhCH3の50%)を滴下して加え、1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに28時間撹拌した。これにMTBE(1L)を加え、20分撹拌した。分離した水性層をトルエンとともに撹拌し、20分撹拌した。水性層を1NのHClで酸性化し(pH約1〜2)、EtOAc(3×1.5mL)で抽出した。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をジシクロヘキシルアミン(819mL,4.20mol)と共に4時間撹拌して白色固体を得、濾過して乾燥した。得られた固体をEtOAc(1.5L)で1時間還流してから濾過した。固体材料を水(1L)に溶解させ、希H2SO4で酸性化し、再び30分撹拌した。水性層をEtOAc(3×1L)で抽出した。分離した有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた未精製材料をn−ヘキサンとともに2時間研和して白色固体を得た。得られた固体材料を濾過し、減圧下で乾燥して化合物E(230g,43%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.32 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 1.02 (d, 3H)。
LCMS (m/z):254.1(M+1)。
UPLC (ELSD純度): 99.82%。
メタノール(1.2L)中(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(200g,1.68mol)の撹拌溶液にSOCl2(244mL,3.36mol)を0℃で滴下して加え、1時間撹拌した。得られた反応混合物を24時間還流した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物を室温に温め、減圧下で濃縮し、n−ヘキサン(2×50mL)で洗った。残渣をEtOH(1L)に溶解させ、Et3N(471mL,3.36mol)で中和し、再び2時間撹拌した。沈殿固体を濾過して取り除き、得られたろ液を減圧下で濃縮して化合物C(195g,80%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (br s, 3H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 1.20 (d, 3H)。
LCMS (m/z):134.1 [M++1]。
IPA(2L)中化合物F(190g,1.35mol)の溶液をオートクレーブに入れ、NH3ガス(7〜8kg)をパージして35℃で24時間撹拌した。次いでNH3ガスを除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2を加えて濾過した。得られた固体をEtOH中78℃で1時間還流した。反応塊を加熱条件下で濾過し、ろ液にn−ヘキサンを加えてさらに4時間再び撹拌した。得られた沈殿固体を濾過し、減圧下で乾燥して化合物D(160g,47%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (br s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.72 (br m, 1H), 1.05 (d, 3H)。
LCMS (m/z): 119.1 [M++1]。
UPLC (ELSD純度): 99.9%。
エタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、減圧下で濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。
DCM中1(170g,947mmol)の溶液にTEA(398ml,2.83mol)を加え、30分後Cbz−Cl(1.136mol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で洗い、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
乾燥THF(100mL)中化合物2(10g,37.9mmol)の溶液に不活性雰囲気下−25℃でLiHMDS(THF中1M)(76mL,0.076mol)を加え、2時間撹拌した。3−メトキシベンジルブロミド(9.21g,45.59mmol)を−25℃で滴下して加え、室温に温まるまで放置して30分撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで10%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(10g,69%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.32 (m, 5H), 7.19-7.09 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.65 (d, 2H), 5.30 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 3.79-3.70 (m, 5H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.10-0.99 (m, 1H)。
CH3OH(100mL)中化合物3(10g,26.17mmol)の撹拌溶液にPd/C(3g)を加え、H2雰囲気下室温で10時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗った。得られたろ液を減圧下で濃縮して化合物4(5.3g,82%)を得た。この材料をさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (t, 1H), 6.59-6.55 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 2.85-2.81 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 3H)。
LCMS (m/z):250.2 [M++1]。
DCM:H2O(700mL,2:5)中化合物4(4.3g,17.47mmol)の懸濁液にNa2CO3(4.6g,43.69mmol)に次いでDCM中Int−B(5.2g,20.97mmol)の溶液を室温で加え、2時間撹拌した。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物5(7g)を未精製物として得た。この材料をさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
MeOH(100mL)中化合物5(7g,14.58mmol)の撹拌溶液に1NのNaOH溶液(100mL)を加え、還流温度で5時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、飽和クエン酸溶液を用いてpH約2に調節した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物6(7.6g)を未精製物として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (br s, 1H), 7.85-7.75 (m, 4H), 6.99-6.82 (m, 2H), 5.34-5.29 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.65-3.41 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.01 (t, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.12 (t, 1H)。
LCMS (m/z):467 [M++1]。
CH2Cl2(30mL)中化合物6(2g,4.29mmol)の撹拌溶液にEDCI.HCl(1.23g,6.43mmol)、HOBt(869mg,6.43mmol)、次いでDIPEA(1.66g,12.87mmol)と化合物D(506mg,4.29mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水でクエンチし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7(1.5g,61%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49-7.37 (m, 6H), 7.11-6.92 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 5.35-5.01 (m, 2H), 4.89-4.52 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.01-3.84 (m, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.22-1.75 (m, 5H), 1.09 (br s, 3H)。
MeOH(20mL)中化合物7(1.5g,2.65mmol)の撹拌溶液に10%Pd/C(0.4g)を加え、H2雰囲気下室温で6時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物8(1g,87%)を白色固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22-7.18 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.23 (t, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 5H), 1.08 (d, 3H)。
LCMS (m/z): 433 [M++1]。
CH2Cl2(30mL)中化合物8(2g,4.62mmol)の撹拌溶液にHOBt(937mg,6.94mmol)、EDCI.HCl(1.32g,6.93mmol)に次いでDIPEA(1.79g,13.82mmol)と化合物E(1.17g,4.62mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水でクエンチし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製してから分取HPLCで精製して化合物9−Fr−1(0.5g)と化合物9−Fr−2(0.1g)を白色固体として得た。
化合物9−Fr−1のキラルHPLCデータ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (s, 4H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.07-3.87 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 5H), 1.72 (br m, 1H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.05 (t, 2H)。
HPLC: 41.56%。
LCMS (m/z): 668 [M++1]。
化合物9−Fr−2のキラルHPLCデータ:
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.391 (s, 4H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.07-3.87 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 5H), 1.72 (br m, 1H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.05 (t, 2H)。
HPLC: 58.43%。
LCMS (m/z): 762.2 [M++1]。
DCM(2mL)中化合物9−Fr−1(0.5g,0.0.09mol)の溶液にエーテルHCl(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CM−13A(45mg,84%)を白色固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (br s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.49 (br s, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.09 (br m, 1H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.41 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。
LCMS (m/z): 534 [M++1]。
HPLC純度: 94%。
DCM(3mL)中化合物9−Fr−2(0.1g,0.187mmol)の溶液にエーテルHCl(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CM−13B(80mg,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (br s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.49 (br s, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.09 (br m, 1H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.41 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。
LCMS (m/z): 534 [M++1]。
HPLC純度: 92%。
次の反応順序(スキームN)を用いて(R)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−14A)および(S)−N−((2S,3R)−1−アミノ−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル)−1−((S)−1−((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−2−カルボニル)−2−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド(CM−14B)を合成した:
スキームN CM−14AとCM−14Bの合成:
水(1L)中(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(250g,2.17mol)の撹拌溶液にNa2CO3(576g,5.43mol)を加えて1時間撹拌した。0℃まで冷却した後、反応混合物にベンジルクロロホルマート(444g,2.61mol)を滴下して加え、再び1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温め、さらに24時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水(1L)とエーテル(1.5L)で希釈した。分離した水性層をPhCH3(1.5L)で処理し、6NのHClを用いて酸性化した。水性層をEtOAc(3×1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物A(450g,84%)を淡黄色のシロップとして得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (br s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.19-5.01 (m, 2H), 4.25 (dd, 1H), 3.51-3.50 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 3H)。
LCMS (m/z): 250 [M++1]。
CH2Cl2(50mL)中化合物A(2.5g,0.01mol)の撹拌溶液にSOCl2(2.7g,0.02mol)を0℃で加え、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して化合物Bを未精製物として得た。この材料をさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
メタノール(1.2L)中(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(200g,1.68mol)の撹拌溶液にSOCl2(244mL,3.36mol)を0℃で滴下して加え、1時間撹拌した。得られた反応混合物を24時間還流した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物を室温に温め、減圧下で濃縮し、n−ヘキサン(2×50mL)でデカントした。残渣をEtOH(1L)に溶解させ、Et3N(471mL,3.36mol)で中和し、再び2時間撹拌した。沈殿固体を濾過して取り除き、得られたろ液を減圧下で濃縮して化合物C(195g,80%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (br s, 3H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 1.20 (d, 3H)。
LCMS (m/z):134.1 [M++1]。
IPA(2L)中化合物F(190g,1.35mol)の溶液をオートクレーブに入れ、NH3ガス(7〜8kg)をパージして35℃で24時間撹拌した。次いでNH3ガスを除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2を加えて濾過した。得られた固体をEtOH中78℃で1時間還流した。反応塊を加熱条件下で濾過し、ろ液にn−ヘキサンを加えてさらに4時間再び撹拌した。得られた沈殿固体を濾過し、減圧下で乾燥して化合物D(160g,47%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (br s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.72 (br m, 1H), 1.05 (d, 3H)。
LCMS (m/z): 119.1 [M++1]。
UPLC (ELSD純度): 99.9%。
DMF(500mL)中2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタン酸(50g,228.3mmol)の溶液にK2CO3(63g,456.6mmol)を加え、室温で15分撹拌した。これに臭化ベンジル(46.83g,273.9mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×750mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで20%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ベンジル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシブタノエートE(52g,73%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.09 (d, 3H)。
質量m/z: 310.0 [M++1], 210 [M+-De Boc]。
CH2Cl2(500mL)中化合物E(52g,168.2mmol)の撹拌溶液にAc2O(20.5g,201.9mmol)、Et3N(25.4g,252.4mmol)およびDMAP(3.5g)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をEtOAc(750mL)で希釈し、冷たい0.5NのHCl溶液(2×200mL)で洗った。有機層をブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートF(52g,88%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.34 (m, 5H), 7.27-7.25 (d, 1H), 5.18-5.06 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (d, 3H)。
質量m/z: 252 [M++1-De Boc]。
MeOH(1L)中化合物F(52g,148.1mmol)の撹拌溶液に10%Pd/CをN2雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、得られたろ液を真空蒸発させ、未精製残渣をヘキサンとともに研和して(2S,3R)−3−アセトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸G(35g,90%)を得た。
1H-NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (d, 3H)。
質量m/z: 260.0 [M-1]。
メタノール中L−プロリン(SM)(110g,956.5mmol)の溶液に塩化チオニル(141ml,1911.3mmol)を加え、16時間還流した。反応混合物を室温化し、減圧下で濃縮して化合物1を塩酸塩(170g,99%)として得た。
DCM中1(170g,947mmol)の溶液にTEA(398ml,2.83mol)を加え、30分後Cbz−Cl(1.136mol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で洗い、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物2(230g,88%)を得た。
1H-NMR: (200 MHz, DMSO-d6): δ7.42-7.31(m, 5H), 5.09 (m, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.90-1.81(m, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H)。
質量m/z: 278 [M++1]。
乾燥THF(60mL)中化合物2(3.4g,12.9mmol)の溶液に不活性雰囲気下−25℃でLiHMDS(THF中1M)(25mL,25.0mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に5−(ブロモメチル)−1,2,3−トリメトキシベンゼン(4g,15.5mmol)を−25℃で滴下して加えた。室温に温まるまで放置し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水性層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで15%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、化合物3(4.8g,84%)を得た。
LCMS (m/z):444.4 [M++1]。
HPLC: 92%。
CH3OH(40mL)中化合物3(4.8g,10.8mmol)の撹拌溶液にPd/C(1.5g)を加え、H2雰囲気下室温で16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗った。得られたろ液を減圧下で濃縮して化合物4(3.0g,90%)を得た。
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.49 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.61 (s, 6H), 2.99 (d, 1H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 3H)。
LCMS (m/z): 310.2 [M++1]。
DCM:H2O(45mL,5:4)中化合物5(3g,9.70mmol)の懸濁液にNa2CO3(2.5g,24.20mmol)に次いでDCM中Int−B(3.2g,11.60mmol)の溶液を室温で加え、2時間撹拌した。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物5(4.6g)を未精製物として得た。この材料をさらなる精製なしに次ステップに直接使用した。
LCMS (m/z):541.3 [M++1]。
MeOH(40mL)中化合物5(4.6g,8.80mmol)の撹拌溶液に2NのNaOH溶液(10mL)を加え、還流温度で16時間撹拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、1NのHCl溶液を用いてpH約2に調節した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物6(4g)を未精製物として得た。
CH2Cl2(50mL)中化合物6(4g,7.60mmol)の撹拌溶液にHOBt(1.5g,11.40mmol)、EDCI.HCl(2.10g,11.40mmol)、次いでDIPEA(4.1mL,22.8mmol)と化合物D(987mg,8.00mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水でクエンチし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し減圧下で濃縮して未精製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して化合物7(3g,63%)を得た。
LCMS (m/z):625.6 [M+-1]。
MeOH(30mL)中化合物7(3g,4.79mmol)の撹拌溶液にN2雰囲気下で10%Pd/C(0.7g)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下室温で16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物8(2.1g,91%)を白色固体として得た。
CH2Cl2(30mL)中化合物8(2g,4.00mmol)の撹拌溶液にHOBt(823mg,6.00mmol)、EDCI.HCl(1.16g,6.00mmol)、次いでDIPEA(2.2mL,11.6mmol)と化合物G(1.068g,4.80mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質の(TLCによる)消費後、反応を水でクエンチし、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製してから分取HPLCで精製して化合物9−Fr−1(0.12g)と化合物9−Fr−2(0.2g)を白色固体として得た。
化合物9−Fr−1のキラルHPLCデータ:
LCMS (m/z): 594.5 [(M++1)-Boc]。
HPLC: 94%。
化合物9−Fr−2のキラルHPLCデータ:
LCMS (m/z):594.5 [(M++1)-Boc]。
HPLC: 95%。
DCM(2.5mL)中化合物9−Fr−1(0.12g,0.17mmol)の溶液に1,4−ジオキサンHCl(2.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CM−14A(80mg)をHCl塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 6.89 (s, 2H), 4.99 (t, 1H), 4.45-4.40 (m, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.85 (s, 4H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.51 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 4H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.15-1.09 (m, 1H)。
LCMS (m/z):594.5 [M++1]
HPLC純度: 93%。
旋光度[α19.9 D]: +21.91 (水中C=0.5%)。
DCM(2.5mL)中化合物9−Fr−2(0.2g,0.20mmol)の溶液に1,4−ジオキサンHCl(2.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CM−14B(170mg)をHCl塩として得た。
1H-NMR: (400 MHz, D2O): δ 6.89 (s, 2H), 4.99 (t, 1H), 4.45-4.40 (m, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.85 (s, 4H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.51 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 4H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.15-1.09 (m, 1H)。
LCMS (m/z):594.5 [M++1]
HPLC純度: 95%。
旋光度[α19.9 D]: -92.57(水中C=0.5%)。
この実施例は試験化合物の薬物代謝および薬物動態特性を示す。
手順 動態学的水溶性(pION法)を以下のパラメータを用いて評価した:
原液調製:DMSO
緩衝液:無リン酸緩衝液
pH条件:pH7.4
試験濃度:1%DMSOで200μM(n=3)
培養時間:16時間
濾過:0.22μフィルタープレート
分析:LC−MS/MS
代謝安定性はいくつかの化合物を用いて肝臓ミクロソームならびに肝細胞において評価した。
種:ラットとヒト
試験濃度:1μM(n=2)
タンパク質濃度:0.125mg/mL
時点:0、5、15、30および60分
対照:マイナスNADPHおよび緩衝液
分析:親化合物モニタリングLC−MS/MS(ピーク面積比率)
原液調製:DMSO
緩衝液:Krebs Henseleit緩衝液
全培養量:1000μL
細胞密度:100万個/mL
試験濃度:0.5%DMSOで10μM(n=2)
時点:0分と60分
分析:LC−MS/MS
手順 試験化合物の浸透性をMDCK(メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞)を使用して以下のパラメータを用いて評価した。
試験濃度:5μM(n=3)
緩衝液:HBSSpH7.4
時点:0、15、30、60および90分
分析:LC−MS/MSを用いての親化合物モニタリング
手順 2〜3月齢の雄(1mg/kg静脈内と10mg/kg経口)および雄と雌(0.1および1mg/kg経口)のスプラーグドーリーラットに無菌食塩水ビヒクル中CM−4A(1mg/kg[尾静脈内]または0.1、1または10mg/kg経口[胃管栄養法];n=5〜6/群)を投与し、外側尾静脈採血またはK2−EDTA処置シリンジを用いての心臓穿刺により様々な時点で採血を繰り返した。性別による差異が見られないとして雄と雌の1mg/kg経口投与のデータをまとめた。血漿を遠心分離し(1,000×Gで10分4℃)血漿試料をアッセイ時まで−80℃で保存した。試料をアッセイ時まで−80℃で保存した。アッセイ当日、試料とスパイク血漿標準物を4℃で解凍し、3倍体積の氷冷アセトニトリルに抽出し、25,000×Gで10分4℃で遠心分離し、上清をオートサンプラーバイアルにロードした(4℃)。試料をAgilent QQQLC/MS/MS機器を用いて複数の反応モニタリングモードで分析し(504.3−>171.1,199.1,386.1m/z)、CM−4Aの保持時間は9.3分であり、約10秒の対称的なピークがあった。
この実施例は、候補NMDA受容体調節剤のアゴニスト的および/またはアゴニスト的特性の評価に使用され得る[3H]MK−801結合アッセイを示す。
この実施例では、試験化合物がNMDAR電流に及ぼす影響を決定するアッセイを示す。
この実施例では、試験化合物がLTPに及ぼす影響を決定するアッセイを示す。
この実施例では、試験化合物がLTPに及ぼす影響を決定するアッセイを示す。
この実施例は、試験化合物の抗鬱剤活性を評価するポーソルト試験を示す。
この実施例は、試験化合物の抗鬱剤活性を評価するポーソルト試験を示す。
ラットNIH試験は以下のように実施した。動物を試験前夜に絶食させ、食餌(lab chow)をオープンフィールドの中央チャンバに配置した。NIH試験後、動物のホームケージ内での摂食潜時を対照とした。即効性の抗鬱剤ならびに即効性ではない長時間作用性のSSRI処置は、新奇ケージ内では摂食潜時を減少させたが、動物のホームケージでは減少しなかった。図13は、単回10分の試験セッションの1時間前にCM−4A(1mg/kg経口)または無菌食塩水ビヒクル(1ml/kg経口)で処置された2−3月齢の雄SDラットのNIH試験における平均±標準誤差ライン接触潜時を示す。N=12匹/群。*P<0.05。CM−4A(1mg/kg経口)は、ラットNIH試験において、抗鬱剤/抗不安剤様の効果を生じる。
図14Aと14Bは、ラットUSV試験の結果を示す。正の情動的学習をくすぐり無条件刺激(UCS)トライアル前の条件刺激(CS)の間測定した(図14A)。動物は各6CSと6UCSトライアルからなる15秒のトライアル(全3分)を受けた。3分のセッションの終わりに、動物が自己投与的くすぐりに走る速度も測定した。図14Bは、試験1時間前にCM−4A(1mg/kg経口)または無菌食塩水ビヒクル(1ml/kg経口)で処置した2〜3月齢の雄SDラットのラットUSV試験における平均値±標準誤差快感と忌避USVを示す。N=7〜8匹。*P<0.05。結果は、ラットUSV試験においてCM−4Aが正の情動的学習を増加させ、忌避20−kHzUSVを減少させることを示し、抗鬱剤効果が示唆される。
図15は、単回10分セッションの1時間前にCM−4A(1mg/kg経口)または無菌食塩水ビヒクル(1ml/kg経口)で処置した2〜3月齢の雄SDラットの、オープンフィールドでの平均±標準誤差ライン横断、中央コンパートメント横断および中央コンパートメント時間を示す。N=7〜8匹。*P<0.05。結果は、CM−4Aが、歩行運動行動をもたらすことなしに、ラットオープンフィールド試験において抗不安剤様効果を生じることを示す。
図16は、食塩水ビヒクル(1ml/kg経口)、CM−4A(1、10または100mg/kg経口)または陽性対照ケタミン(30mg/kg皮下)で前処置した2〜3月齢の雄SDラットにおける加速ロータロッド試験(300秒で4〜40RPM)の平均±標準誤差落下潜時(秒)を示す。動物を、対象内計画を用いて投与の直前(0分)、投与後30分および投与後60分で試験した。試験の1日前、動物は各セッションの間隔が少なくとも30分で3回のロータロッド習慣化セッションを受け、最終習慣化セッションのロータロッドの成績は試験中0分時点との有意差がなかった。ビヒクルとCM−4A投与N=5匹、ケタミンはN=3匹。*P<0.05。結果は、ラット加速ロータロッド試験においてCM−4A(10−100mg/kg経口)は、鎮静剤/運動失調様の効果を生じないことを示す。
当業者であれば、ルーチンの実験を用いるだけでもここに記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するかまたは確認できよう。そのような等価物は以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
全ての特許、公開特許出願、ウェブサイトおよび本明細書で引用したその他の参考文献の全容を、特に参照としてここに組み込む。
Claims (16)
-
(式中、
R11、R12およびR13は、H、ハロゲン、C1−3アルコキシおよびC1−3アルキル(所望により1、2または3つのハロゲンで置換されている)からなる群よりそれぞれ独立して選択され;
X1はOHかNH2であり、
X2はHかOHである)
で表される化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、立体異性体および水和物。 - ハロゲンが、Cl、BrおよびFからなる群より各出現で独立して選択される、請求項1の化合物。
- 化合物が、患者に経口投与されると、
で表されるペプチジル化合物の患者への経口投与よりも実質的に有効である、請求項1または2の化合物。 - X2がOHであり、X1がNH2である、請求項1から3のいずれか一項の化合物。
- R11、R12およびR13がそれぞれHである、請求項1から4のいずれか一項の化合物。
- R11とR13がHであり、R12がF、Br、Cl、CH3、CF3および−OCH3からなる群より選択される、請求項1から5のいずれか一項の化合物。
-
(式中、
R1、R2、R3およびR4が水素;ハロゲン、C1〜C6アルキルおよび−OHからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R5はHまたは−CH2−フェニル(ここでフェニルは、所望によりハロゲン、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル(所望により1、2または3つのハロゲンで置換されている)からなる群より選択される1、2または3つの置換基で置換されている))であり、ただしR1とR3が−OHでありR2とR4がメチルである場合、R5は−CH2−フェニルであり;
XはORxとNRxRxからなる群より選択され、ここでRXは水素およびC1〜C6アルキルからなる群より各出現で独立して選択される)
で表される化合物、その薬剤的に許容可能な塩、立体異性体および水和物。 -
で表される、請求項7の化合物。 -
で表される、請求項7の化合物。 -
で表される、請求項7の化合物。 -
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または
で表される、請求項7の化合物。 - 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 注射に適している、請求項11の医薬組成物。
- 治療を必要とする患者における、鬱病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、ADHD、統合失調症または不安症を治療する方法であって、前記患者に薬剤的有効量の請求項1から12のいずれか一項の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 治療を必要とする患者における、鬱病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、ADHD、統合失調症または不安症を治療する方法であって、前記患者に薬剤的有効量の請求項1から6のいずれか一項の化合物を経口投与することを含む、前記方法。
- 治療を必要とする患者における、鬱病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、ADHD、統合失調症または不安症を治療する方法であって、前記患者に薬剤的有効量の請求項8から11のいずれか一項の化合物を皮下または静脈内投与することを含む、前記方法。
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