KR20180026742A - 옥시스테롤 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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프란체스코 지. 살리투로
알베르 장 로비쇼
가브리엘 마르티네즈 보텔라
보이드 엘. 해리슨
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세이지 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물이 제공된다.
Figure pct00166

여기서 R1, R2, 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 다양한 상태의 예방 및 치료에 유용한 것으로 예상된다.

Description

옥시스테롤 및 그의 사용 방법
관련 출원
본 출원은 2015년 7월 6일 및 2016년 5월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/189,068 및 62/332,931에 대한 우선권을 청구하며, 이들의 각각의 내용은 그의 전문이 참조로 포함된다.
NMDA 수용체는 NR1, NR2 및/또는 NR3 서브유닛으로 이루어진 헤테로머 복합체이며, 외인성 및 내인성 리간드에 대한 별개의 인식 부위를 갖는다. 이들 인식 부위는 글리신, 및 글루타메이트 효능제 및 조정제에 대한 결합 부위를 포함한다. NMDA 수용체는 말초 조직 및 CNS에서 발현되며, 여기서 이들은 흥분성 시냅스 전달에 관여한다. 이들 수용체의 활성화는 일부 상황에서 시냅스 가소성에 기여하며, 기타의 상황에서는 흥분독성에 기여한다. 이들 수용체는 글루타메이트 및 글리신의 결합 후 Ca2+를 허용하는 리간드-게이트 이온 채널이며, 흥분성 신경전달 및 정상의 CNS 기능에 필수적이다. 양성 조정제는 인식 인핸서로서 및 글루타메이트성 전달이 감소되거나 또는 결손성인 정신병 장애의 치료에서 잠재적 임상적 용도를 갖는 치료제로서 유용할 수 있다 (예를 들면 문헌 [Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325] 참조). 대조적으로, 음성 조정제는 글루타메이트성 전달이 병리학적으로 증가된 정신병 장애 (예, 치료 저항성 우울증)의 치료에서 잠재적 임상적 용도를 갖는 치료제로서 유용할 수 있다.
옥시스테롤은 콜레스테롤에서 유래되고, 유력하게 및 선택적으로 NMDA 수용체 기능을 조정하는 것으로 제시된 바 있다. NMDA 발현 및 기능과 연관된 상태의 예방 및 치료를 위한, NMDA 수용체를 조정하는 신규 및 개선된 옥시스테롤이 필요하다. 본원에 기재된 화합물, 조성물, 및 방법도 이러한 목적에 관한 것이다.
NMDA-매개 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 광범위한 장애를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 치환된 옥시스테롤이 본원에 제공된다. 이들 화합물은 다른 옥시스테롤과 비교하여 개선된 생체내 효력, 약동학 (PK) 특성, 경구 생체이용률, 제제화 가능성, 안정성, 및/또는 안전성을 나타내는 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 및 치료 방법이 추가로 제공된다.
한 측면에서, 하기 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
Figure pct00001
여기서
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고; R2는 C1-6 알킬, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이고; R5는 부재하거나 또는 수소이고;
Figure pct00002
은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 1개의
Figure pct00003
이 이중 결합인 경우에, 다른
Figure pct00004
은 단일 결합이고, R5는 부재한다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3, -CF3 또는 -CH2OCH3), 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3) 또는 에틸 (예를 들어, -CH2CH3)이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬 또는 카르보시클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸 (예를 들어, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)(CF3)), 이소프로필, tert부틸, 또는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2CF3 또는 -CH(CH3)(CF3)이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이고 R2는 C1-6 알킬, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 비치환된 또는 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 할로알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00005
은 단일 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-B)의 화합물이다.
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B-i) 또는 화학식 (I-B-ii)의 화합물이다.
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-C)의 화합물이다.
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C)의 화합물은 화학식 (I-C-i) 또는 (I-C-ii)의 화합물이다.
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C-i)의 화합물은 화학식 (I-C-i-a) 또는 (I-C-i-b)의 화합물이다.
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C-ii)의 화합물은 화학식 (I-C-ii-a) 또는 (I-C-ii-b)의 화합물이다.
Figure pct00011
일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)의 화합물이다.
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-C) 또는 화학식 (II-D)의 화합물이다.
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-E)의 화합물이다.
Figure pct00015
일부 실시양태에서, 화학식 (II-E)의 화합물은 화학식 (II-E-i) 또는 화학식 (II-E-ii)의 화합물이다.
Figure pct00016
일부 실시양태에서, 화학식 (II-E-i)의 화합물은 화학식 (II-E-i-a) 또는 화학식 (II-E-i-b)의 화합물이다.
Figure pct00017
일부 실시양태에서, 화학식 (II-E-ii)의 화합물은 화학식 (II-E-ii-a) 또는 화학식 (II-E-ii-b)의 화합물이다.
Figure pct00018
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00019
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VII-A) 또는 화학식 (VII-B)의 화합물이다.
Figure pct00020
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VII-C) 또는 화학식 (VII-D)의 화합물이다.
Figure pct00021
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VII-E)의 화합물이다.
Figure pct00022
일부 실시양태에서, 화학식 (VII-E)의 화합물은 화학식 (VII-E-i) 또는 화학식 (VII-E-ii)의 화합물이다.
Figure pct00023
일부 실시양태에서, 화학식 (VII-E-i)의 화합물은 화학식 (VII-E-i-a) 또는 화학식 (VII-E-i-b)의 화합물이다.
Figure pct00024
일부 실시양태에서, 화학식 (VII-E-ii)의 화합물은 화학식 (VII-E-ii-a) 또는 화학식 (VII-E-ii-b)의 화합물이다.
Figure pct00025
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00026
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III-A) 또는 화학식 (III-B)의 화합물이다.
Figure pct00027
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00028
일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV-A) 또는 화학식 (IV-B)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00029
일부 실시양태에서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, R2는 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 산소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 테트라히드로피란)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00030
여기서 X는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NRA-이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택된 정수이며; 여기서 RA는 수소, 알킬, -C(O)RC, -C(O)N(RC)2, 또는 -SO2N(RC)2이고; 각각의 RC은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NH-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-A-i) 또는 화학식 (V-A-ii)의 화합물이다.
Figure pct00031
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-B)의 화합물이다.
Figure pct00032
일부 실시양태에서, X는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, X는 -O-이다.
일부 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-B-i)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00033
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-C)의 화합물이다.
Figure pct00034
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00035
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI-A) 또는 화학식 (VI-B)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00036
일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3, -CF3 또는 -CH2OCH3), 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3)이다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸 (예를 들어, -CH2CH3)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 진정 또는 마취를 유도하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 장애는 위장 (GI) 장애 예를 들어, 변비, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) (예를 들면, 궤양성 결장염, 크론병), GI에 영향을 미치는 구조적 장애, 항문 장애 (예를 들면, 치핵, 내치핵, 외치핵, 치열, 항문주위 농양, 치루), 결장 폴립, 암, 결장염이다.
일부 실시양태에서, 장애는 염증성 장 질환이다.
일부 실시양태에서, 장애는 암, 당뇨병, 또는 스테롤 합성 장애이다.
한 측면에서, CNS-관련 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염), 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CNS-관련 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 상태는 적응 장애, 불안 장애 (강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 사회 공포증 포함), 인지 장애 (알츠하이머병 및 치매의 다른 형태 포함), 해리성 장애, 섭식 장애, 기분 장애 (우울증 (예를 들어, 산후 우울증), 양극성 장애, 기분저하 장애, 자살경향성 포함), 정신분열증 또는 다른 정신병적 장애 (분열정동 장애 포함), 수면 장애 (불면증 포함), 물질-관련 장애, 인격 장애 (강박 인격 장애 포함), 자폐증 스펙트럼 장애 (생크 (Shank) 군 단백질 (예를 들어, 생크3)에 대한 돌연변이를 수반하는 장애 포함), 신경발달 장애 (레트 증후군, 결절성 경화증 복합증 포함), 다발성 경화증, 스테롤 합성 장애, 통증 (급성 및 만성 통증 포함), 의학적 상태에 속발성인 뇌병증 (간성 뇌병증 및 항-NMDA 수용체 뇌염 포함), 발작 장애 (간질 지속상태 및 단일유전자 형태의 간질 예컨대 드라베 질환 포함), 졸중, 외상성 뇌 손상, 운동 장애 (헌팅톤병 및 파킨슨병 포함), 시각 장애, 청각 상실, 및 이명이다.
일부 실시양태에서, 장애는 스테롤 합성 장애이다.
다른 목적 및 이점은 하기의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.
정의
화학적 정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 안쪽 표지의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 식별되며, 구체적 관능기는 일반적으로 그에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체가 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 추가적으로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고, 기타일 수 있다.
값의 범위가 열거되는 경우에, 이는 해당 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖도록 의도되며, 상세한 설명 및 본 발명의 의도하는 범주를 이해하는데 있어서 유용하다. 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그러한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함할 수 있는 본 발명의 기재시, 하기 용어는 존재할 경우 다른 의미로 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다. 또한, 본원에서 기재시 하기에서 정의된 임의의 모이어티는 각종 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 하기 명시된 바와 같은 그의 범주 내에서 상기 치환된 모이어티를 포함하고자 한다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, 용어 "치환된"은 하기 명시된 바와 같이 정의하고자 한다. 추가로, 용어 "기" 및 "라디칼"은 본원에서 사용시 상호교환 가능한 것으로 간주될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 단수 표현은 그 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (즉 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에 사용될 수 있다. 예를 들어, "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.
"지방족"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 카르보시클릴 기를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-20 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬", 또한 본원에서 "저급 알킬"로 지칭됨). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5), 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 하나 이상의 치환기; 예를 들어, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예를 들어, -CH3)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다. 통상의 알킬 약어는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 2가 라디칼을 지칭한다. 특정한 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌" 기에 대하여 탄소의 범위 또는 개수가 제공될 경우, 범위 또는 개수는 선형 탄소 2가 쇄에서 탄소의 범위 또는 개수를 지칭하는 것으로 이해한다. "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌" 기는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
"알킬렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하며, 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 알킬 기를 지칭한다. 비치환된 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥실렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면 하나 이상의 알킬 (메틸) 기로 치환된 예시의 치환된 알킬렌 기는 치환된 메틸렌 (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), 치환된 에틸렌 -CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-), 치환된 프로필렌 (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합) 및 임의로 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-20 알케닐")을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 임의의 삼중 결합을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐에서와 같음) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐에서와 같음)일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기 예를 들어, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다.
"알케닐렌"은 2개의 수소를 제거하여 2가 라디칼을 제공하며, 치환된 또는 비치환될 수 있는 알케닐 기를 지칭한다. 예시의 비치환된 2가 알케닐렌 기는 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 프로페닐렌 (예, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면 하나 이상의 알킬 (메틸) 기로 치환된 예시의 치환된 알케닐렌 기는 치환된 에틸렌 (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), 치환된 프로필렌 (예, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합) 및 임의로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-20 알키닐")을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 임의의 이중 결합을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐에서와 같음) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐에서와 같음)일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 하나 이상의 치환기; 예를 들어, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"알키닐렌"은 2개의 수소를 제거하여 2가 라디칼을 제공하며, 치환된 또는 비치환될 수 있는 선형 알키닐 기를 지칭한다. 예시의 2가 알키닐렌 기는 치환된 또는 비치환된 에티닐렌, 치환된 또는 비치환된 프로피닐렌 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 모 쇄 내에서 1개 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자 (예, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 더 포함하며, 여기서 하나 이상의 헤테로원자가 모 탄소쇄 내에서 이웃하는 탄소 원자 사이에 삽입되며 및/또는 하나 이상의 헤테로원자가 탄소 원자 및 모 분자 사이에, 즉 결합점 사이에 삽입되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-10 알킬")를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-9 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-8 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-7 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 기 ("헤테로C1-6 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-5 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-4 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-3 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-2알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C2-6 알킬")이다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알케닐"은 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자 (예, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 추가로 포함하며, 여기서 하나 이상의 헤테로원자가 모 탄소쇄 내에서 이웃하는 탄소 원자 사이에 삽입되거나 및/또는 하나 이상의 헤테로원자가 탄소 원자 및 모 분자 사이에, 즉 결합점 사이에 삽입되는 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기 ("헤테로C2-10알케닐")를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알케닐"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알케닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알키닐"은 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자 (예, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 더 포함하며, 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소쇄내에서 이웃하는 탄소 원자 사이에 삽입되며 및/또는 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자 및 모 분자 사이에, 즉 결합점 사이에 삽입되는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기 ("헤테로C2-10알키닐")를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-4알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-3알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C2-6 알키닐"). 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알키닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C2-10 알키닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌"은 알킬, 알케닐, 알키닐 기, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 기 각각의 2가 라디칼을 지칭한다. 특정한 "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 또는 "헤테로알키닐렌" 기에 대하여 탄소의 범위 또는 개수를 제공할 경우, 범위 또는 개수는 선형 탄소 2가 쇄에서 탄소의 범위 또는 개수를 지칭하는 것으로 이해한다. "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌" 기는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환된 또는 비치환될 수 있다.
"아릴"은 방향족 고리계 ("C6-14 아릴")에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자 ("C6 아릴"; 예를 들면, 페닐)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자 ("C10 아릴"; 예를 들면, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자 ("C14 아릴"; 예를 들면, 안트라실)를 갖는다. "아릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같이, 아릴 고리가 라디칼 또는 부착 지점이 아릴 고리 상에 있는 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계에서의 탄소 원자의 수로 계속해서 지정한다. 전형적인 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌 및 트리나프탈렌으로부터 유도된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되는데, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
특정 실시양태에서, 아릴 기는 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 시아노, 히드록시, C1-C8 알콕시, 및 아미노로부터 선택된 기 중 하나 이상으로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00046
여기서 R56 및 R57 중 1개는 수소일 수 있으며, R56 및 R57 중 1개 이상은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 알카노일, C1-C8 알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COO알킬, COO아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴로부터 선택되거나; 또는 R56 및 R57은 연결되어 N, O 또는 S의 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 8개의 원자의 시클릭 고리 (포화 또는 불포화)를 형성할 수 있다. R60 및 R61은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
"융합된 아릴"은 그의 고리 탄소 중 2개를 제2의 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리와 공동으로 갖는 아릴을 지칭한다.
"아르알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 및 아릴의 하위세트이며, 임의로 치환된 아릴 기에 의하여 치환된 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다 ("5-10원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 고리 중 어느 하나, 즉 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00047
여기서 각각의 Z는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; R65은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴이다.
"헤테로아르알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 및 헤테로아릴의 하위세트이며, 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 의하여 치환된 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기를 갖는 라디칼을 지칭한다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는 비제한적으로 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예로서, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭이거나 ("모노시클릭 카르보시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계를 함유하고 ("비시클릭 카르보시클릴"), 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 포함하며, 이러한 경우에, 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 것인 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-10원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 포함하며, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 것인 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
화합물 상에 존재하는 기 또는 화합물을 기재하는데 사용시 "헤테로"는 화합물 또는 기에서의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의하여 대체되었다는 것을 의미한다. 헤테로는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 상기 기재된 임의의 히드로카르빌 기, 예컨대 알킬, 예를 들면 헤테로알킬, 시클로알킬, 예를 들면 헤테로시클릴, 아릴, 예를 들면 헤테로아릴, 시클로알케닐, 예를 들면 시클로헤테로알케닐 등에도 적용될 수 있다.
"아실"은 라디칼 -C(O)R20을 지칭하고, 여기서 R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (본원에 정의된 바와 같음)이다. "알카노일"은 R20이 수소가 아닌 기인 아실 기이다. 대표적인 아실 기는 포르밀 (-CHO), 아세틸 (-C(=O)CH3), 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일 (-C(=O)Ph), 벤질카르보닐 (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -C(O)-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이다. 특정 실시양태에서, R21은 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 기 -OR29을 지칭하고, 여기서 R29은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 기는 저급 알콕시, 즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 추가의 특정한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
특정 실시양태에서, R29는 아미노, 치환된 아미노, C6-C10 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 할로겐, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된, 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기, 특히 1개의 치환기를 갖는 기이다. 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -O-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -O-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체가 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 특히 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-시클로프로필, -OCH2CH2OH, 및 -OCH2CH2NMe2이다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 화학식 -N(R38)2의 아미노 기를 지칭하고, 여기서 R38은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이고, R38 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, 각각의 R38은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, 또는 C3-C10 시클로알킬; 또는 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알케닐; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알키닐; 또는 각각 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환된 -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 또는 -(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴) (여기서, t는 0 내지 8의 정수임)으로부터 선택되거나; 또는 R38 기 둘 다가 연결되어 알킬렌 기를 형성한다.
예시의 "치환된 아미노" 기는 -NR39-C1-C8 알킬, -NR39-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR39-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -NR39-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 및 -NR39-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수, 예를 들면 1 또는 2이며, 각각의 R39은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내며; 존재하는 임의의 알킬 기는 그 자체가 할로, 치환된 또는 비치환된 아미노 또는 히드록시에 의하여 치환될 수 있으며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체가 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의하여 치환될 수 있다. 의심을 피하기 위해 용어 '치환된 아미노'는 하기 정의되는 바와 같은 기 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 디알킬아미노, 및 치환된 디알킬아미노를 포함한다. 치환된 아미노는 일치환된 아미노 및 이치환된 아미노 기를 둘 다 포함한다.
"카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 할로 기는 플루오로 또는 클로로이다.
"히드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
"시클로알킬알킬"은 알킬 기가 시클로알킬 기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 통상의 시클로알킬알킬 기는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸에틸 및 시클로옥틸에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 알킬 기가 헤테로시클릴 기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 통상의 헤테로시클릴알킬 기는 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"질소-함유 헤테로시클릴" 기는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 비-방향족 시클릭 기, 예를 들어 비제한적으로, 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진 예컨대 N-메틸 피페라진을 의미한다. 특정한 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.
"티오케토"는 기 =S를 지칭한다.
본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 앞에 있든지 아니든지, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환시에 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해서와 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우에, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 가져오는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 생성하는 수소 치환기 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)( C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4급 아미노 기와 연관된 음으로 하전된 기이다. 예시적 반대이온으로는 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, SO4 -2 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등) 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 들 수 있다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있으며, 1급, 2급, 3급 또는 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에서 더 상세하게 기재된다. 본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으도로 제한하도록 의도된 것은 아니다.
다른 정의
용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게르 (Berge) 등은 제약상 허용되는 염을 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
투여를 고려하는 "대상체"는 인간 (즉 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
질환, 장애 및 상태는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 느리게 하는, 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있으면서 발생하는 조치를 고려하며 ("치료적 치료"), 또한 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 이전에 발생하는 조치를 고려한다 ("예방적 치료").
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 규명하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종말점, 화합물의 약리역학, 처치되는 질환, 투여의 방식 및 대상체의 연령, 건강 및 상태와 같은 인자에 의존하여 변경될 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나, 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피시키거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은 NMDA-매개 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 광범위한 장애를 예방 및/또는 치료하기에 유용한 옥시스테롤을 제공한다. 이들 화합물은 다른 옥시스테롤과 비교하여 개선된 생체내 효력, 약동학적 (PK) 특성, 경구 생체이용률, 제제화 가능성, 안정성 및/또는 안전성을 나타내는 것으로 기대된다.
화합물
한 측면에서, 본 발명 특색 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00048
여기서
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고; R2는 C1-6 알킬, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이고; R5는 부재하거나 또는 수소이고;
Figure pct00049
은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 1개의
Figure pct00050
이 이중 결합인 경우에, 다른
Figure pct00051
은 단일 결합이고, R5는 부재한다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00052
여기서
R2는 C1-6 알킬, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이고; R5는 부재하거나 또는 수소이며;
Figure pct00053
은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 1개의
Figure pct00054
이 이중 결합인 경우에, 다른
Figure pct00055
은 단일 결합이고 R5는 부재한다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3, -CF3 또는 -CH2OCH3), 에틸, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3) 또는 에틸 (예를 들어, -CH2CH3)이다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬 또는 카르보시클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 비치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸 (예를 들어, -CH3), 에틸 (예를 들어, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)(CF3)), 이소프로필, tert부틸, 또는 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2CF3 또는 -CH(CH3)(CF3)이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이고, R2는 C1-6 알킬, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 비치환된 또는 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 할로알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00056
은 단일 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-B)의 화합물이다.
Figure pct00057
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B-i) 또는 화학식 (I-B-ii)의 화합물이다.
Figure pct00058
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-C)의 화합물이다.
Figure pct00059
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C)의 화합물은 화학식 (I-C-i) 또는 (I-C-ii)의 화합물이다.
Figure pct00060
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C-i)의 화합물은 화학식 (I-C-i-a) 또는 (I-C-i-b)의 화합물이다.
Figure pct00061
일부 실시양태에서, 화학식 (I-C-ii)의 화합물은 화학식 (I-C-ii-a) 또는 (I-C-ii-b)의 화합물이다.
Figure pct00062
일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00063
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)의 화합물이다.
Figure pct00064
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-C) 또는 화학식 (II-D)의 화합물이다.
Figure pct00065
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-E)의 화합물이다.
Figure pct00066
일부 실시양태에서, 화학식 (II-E)의 화합물은 화학식 (II-E-i) 또는 화학식 (II-E-ii)의 화합물이다.
Figure pct00067
일부 실시양태에서, 화학식 (II-E-i)의 화합물은 화학식 (II-E-i-a) 또는 화학식 (II-E-i-b)의 화합물이다.
Figure pct00068
일부 실시양태에서, 화학식 (II-E-ii)의 화합물은 화학식 (II-E-ii-a) 또는 화학식 (II-E-ii-b)의 화합물이다.
Figure pct00069
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00070
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VII-A) 또는 화학식 (VII-B)의 화합물이다.
Figure pct00071
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VII-C) 또는 화학식 (VII-D)의 화합물이다.
Figure pct00072
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VII-E)의 화합물이다.
Figure pct00073
일부 실시양태에서, 화학식 (VII-E)의 화합물은 화학식 (VII-E-i) 또는 화학식 (VII-E-ii)의 화합물이다.
Figure pct00074
일부 실시양태에서, 화학식 (VII-E-i)의 화합물은 화학식 (VII-E-i-a) 또는 화학식 (VII-E-i-b)의 화합물이다.
Figure pct00075
일부 실시양태에서, 화학식 (VII-E-ii)의 화합물은 화학식 (VII-E-ii-a) 또는 화학식 (VII-E-ii-b)의 화합물이다.
Figure pct00076
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00077
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III-A) 또는 화학식 (III-B)의 화합물이다.
Figure pct00078
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00079
일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV-A) 또는 화학식 (IV-B)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00080
일부 실시양태에서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, R2는 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 산소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 테트라히드로피란)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00081
여기서
X는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NRA-이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택된 정수이며; 여기서 RA는 수소, 알킬, -C(O)RC, -C(O)N(RC)2, 또는 -SO2N(RC)2이고; 각각의 RC는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, X는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NH-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-A-i) 또는 화학식 (V-A-ii)의 화합물이다.
Figure pct00082
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-B)의 화합물이다.
Figure pct00083
일부 실시양태에서, X는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, X는 -O-이다.
일부 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-B-i)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00084
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-C)의 화합물이다.
Figure pct00085
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00086
일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VI-A) 또는 화학식 (VI-B)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00087
일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3, -CF3 또는 -CH2OCH3), 에틸, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
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Figure pct00096
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 유효량의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물).
약제로서 사용될 경우, 본원에 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 익히 공지된 방법으로 제조되고 적어도 1종의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물과 관련하여 담체는 비경구 담체, 경구 또는 국소 담체이다.
본 발명은 또한 제약 또는 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약 조성물) 또는 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 본원에서 제공된 화합물은 치료 유효량으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 포함한 다양한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 전달의 의도한 경로에 의존하여, 본원에서 제공된 화합물은 바람직하게는 주사제 또는 경구 조성물로서 또는 경피 투여를 위한 살브로서, 로션으로서 또는 패치로서 제제화된다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로는 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위하여 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전계측된 앰풀 또는 시린지 또는, 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 소수의 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 각종 비히클 또는 담체 및 원하는 투여 형태를 형성하는 것을 돕는 가공 조제이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁화 및 분산제, 착색제, 향미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지색 향미제.
주사제 조성물은 통상적으로 관련 기술분야에 공지된 주사제 무균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 기타 주사제 담체에 기초한다. 상기와 같이, 이러한 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로 종종 약 0.05 내지 10 중량%인 소수의 성분이며, 나머지는 주사용 담체 등이다.
경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위 내의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제제화된다. 연고로서 제제화될 때, 활성 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 대안으로, 활성 성분은 예를 들어 수중유 크림 베이스와 함께 크림 중에 제제화될 수 있다. 상기 경피 제제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제제의 피부 침투 안정성을 향상시키는 추가의 성분을 포함한다. 모든 상기 공지의 경피 제제 및 성분은 본원에 제공된 범주내에 포함된다.
본원에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 다양체의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
경구로 투여가능한, 주사가능한 또는 국소 투여가능한 조성물을 위한 상기-기재된 성분은 단지 예시일 뿐이다. 다른 물질뿐 아니라, 가공 기술 등은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 8에 열거되어 있다.
경구 투여가능한, 주사 가능한 또는 국소 투여가능한 조성물에 대한 상기 기재된 성분은 단지 예시일 뿐이다. 다른 물질뿐 아니라, 가공 기술 등은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins]의 파트 8에 열거되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달계로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물)의 제약상 허용되는 제제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제제는 물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 가장 흔한 시클로덱스트린은 결합된 당 모이어티에서 1개 이상의 치환기를 임의로 포함하는 6, 7 및 8α-1,4-연결 글루코스 단위로 이루어진 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이며, 이는 메틸화, 히드록시알킬화, 아실화, 및 술포알킬에테르 치환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 β-시클로덱스트린, 예컨대, 예를 들어, 또한 캅티솔(Captisol)®로 공지된 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이다. 예를 들어, US 5,376,645를 참조한다. 특정 실시양태에서, 제제는 헥사프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, 제제는 헥사프로필-β-시클로덱스트린 (물 중 10-50%)을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 제약상 허용되는 산 부가염과 관련된다. 제약상 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트 등을 형성하는 것이다.
하기 제제예는 본 발명에 의해 생성될 수 있는 대표적인 제약 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기 제약 조성물로 한정되지는 않는다.
예시적인 제제 1 - 정제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 건조 분말로서 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스내에서 240-270 mg 정제 (정제당 80-90 mg의 활성 화합물)로 형성하였다.
예시적인 제제 2 - 캡슐: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 건조 분말로서 대략 1:1 중량비로 전분 희석제와 혼합할 수 있다. 혼합물을 250 mg 캡슐 (캡슐당 125 mg의 활성 화합물)에 충전하였다.
예시적인 제제 3 - 액제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염) (125 mg)은, 수크로스 (1.75 g) 및 크산탄 검 (4 mg)과 혼합할 수 있으며, 생성된 혼합물을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 물 중의 미정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (11:89, 50 mg)로 미리 제조한 용액과 혼합할 수 있다. 벤조산나트륨 (10 mg), 풍미제, 및 색소를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 그 후, 충분한 물을 첨가하여 총 부피 5 mL로 생성할 수 있다.
예시적인 제제 4 - 정제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 건조 분말로서 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스내에서 450-900 mg 정제 (150-300 mg의 활성 화합물)로 형성하였다.
예시적인 제제 5 - 주사제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 대략 5 mg/mL의 농도로 완충 멸균 염수 주사가능한 수성 매질에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
예시적인 제제 6 - 정제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 건조 분말로서 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스내에서 90-150 mg 정제 (정제당 30-50 mg의 활성 화합물)로 형성하였다.
예시적인 제제 7 - 정제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 건조 분말로서 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스내에서 30-90 mg 정제 (정제당 10-30 mg의 활성 화합물)로 형성하였다.
예시적인 제제 8 - 정제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 건조 분말로서 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스내에서 0.3-30 mg 정제 (정제당 0.1-10 mg의 활성 화합물)로 형성하였다.
예시적인 제제 9 - 정제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 건조 분말로서 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스내에서 150-240 mg 정제 (정제당 50-80 mg의 활성 화합물)로 형성하였다.
예시적인 제제 10 - 정제: 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)은, 건조 분말로서 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 혼합할 수 있다. 소량의 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 첨가하였다. 혼합물을 정제 프레스내에서 270-450 mg 정제 (정제당 90-150 mg의 활성 화합물)로 형성하였다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120시간, 특히 24 내지 96시간 동안 약 0.1 mg/㎏/시 내지 적어도 10 mg/㎏/시 범위 내이다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 그 초과의 사전로딩 볼루스가 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자의 경우 약 2 g/일을 초과하는 것으로 예상되지 않는다.
장기간 상태의 예방 및/또는 치료의 경우, 치료 요법은 일반적으로 수개월 또는 수년에 걸쳐 연장되므로 환자 편의성 및 용인성을 위하여 경구 투여가 바람직하게 된다. 경구 투여의 경우, 1일 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 통상적으로 3회의 경구 투여가 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하면, 각각의 용량은 본원에서 제공된 화합물 약 0.01 내지 약 20 mg/kg을 제공하며, 바람직한 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.
경피 투여는 일반적으로 주사 투여를 사용하여 달성되는 것과 유사하거나 또는 그보다 적은 혈액 농도를 제공하도록 선택된다.
CNS-장애의 개시를 방지하는데 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물은 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에게, 전형적으로 의사의 권고 감독하에 상기 기재된 투여량 수준에서 투여될 것이다. 특정한 상태가 발생할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 상태의 가족력이 있거나 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 상태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.
치료 방법 및 용도
본 발명의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)은, 본원에 기재된 바와 같이, NMDA 기능을 조정하고, 따라서, 예를 들어, 대상체에서 CNS-관련 상태의 치료 및 예방에 대한 옥시스테롤로서 역할을 하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)은, 본원에 기재된 바와 같이, 일반적으로 혈액 뇌 장벽을 침투하도록 설계된다 (예를 들어, 혈액 뇌 장벽을 가로질러 수송되도록 설계됨). 본원에 사용된 조정은, 예를 들어, NMDA 수용체 기능의 억제 또는 강화를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)은 NMDA의 음성 알로스테릭 조정제 (NAM)로서 역할을 하고, NMDA 수용체 기능을 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, NMDA의 양성 알로스테릭 조정제 (PAM)로서 역할을 하고, NMDA 수용체 기능을 강화할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염)은 NMDA 기능을 조정하지만, NMDA의 음성 알로스테릭 조정제 (NAM) 또는 양성 알로스테릭 조정제 (PAM)로서 역할을 하지는 않는다.
일부 실시양태에서, 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 장애는 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 스테롤 합성 장애이다. 일부 실시양태에서, 장애는 위장 (GI) 장애, 예를 들어, 변비, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) (예를 들면, 궤양성 결장염, 크론병), GI에 영향을 미치는 구조적 장애, 항문 장애 (예를 들면, 치핵, 내치핵, 외치핵, 치열, 항문주위 농양, 치루), 결장 폴립, 암, 결장염이다. 일부 실시양태에서, 장애는 염증성 장 질환이다.
일부 실시양태에서, 장애는 스미스-렘리-오피츠 증후군 (SLOS)이다. 일부 실시양태에서, 장애는 데스모스테롤로시스이다. 일부 실시양태에서, 장애는 시토스테롤혈증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 뇌건성 황색종증 (CTX)이다. 일부 실시양태에서, 장애는 메발로네이트 키나제 결핍 (MKD)이다. 일부 실시양태에서, 장애는 SC4MOL 유전자 돌연변이 (SMO 결핍)이다. 일부 실시양태에서, 장애는 니만-픽 질환이다. 일부 실시양태에서, 장애는 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD)이다. 일부 실시양태에서, 장애는 페닐케톤뇨증에 연관된다.
NMDA-조정과 관련된 예시적인 상태는 위장 (GI) 장애, 예를 들어, 변비, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) (예를 들면, 궤양성 결장염, 크론병), GI에 영향을 미치는 구조적 장애, 항문 장애 (예를 들면, 치핵, 내치핵, 외치핵, 치열, 항문주위 농양, 치루), 결장 폴립, 암, 결장염, 및 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 CNS 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
NMDA-조정과 관련된 예시적인 CNS 상태는 적응 장애, 불안 장애 (강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 공포증, 범불안 장애 포함), 인지 장애 (알츠하이머병 및 치매의 다른 형태 (예를 들면, 전두측두엽 치매) 포함), 해리성 장애, 섭식 장애, 기분 장애 (우울증 (예를 들면, 산후 우울증), 양극성 장애, 기분저하 장애, 자살경향성 포함), 정신분열증 또는 다른 정신병적 장애 (분열정동 장애 포함), 수면 장애 (불면증 포함), 물질 오용-관련 장애, 인격 장애 (강박 인격 장애 포함), 자폐증 스펙트럼 장애 (생크 군 단백질 (예를 들어, 생크3)에 대한 돌연변이를 수반하는 장애 포함), 신경발달 장애 (레트 증후군 포함), 다발성 경화증, 스테롤 합성 장애, 통증 (급성 및 만성 통증; 두통, 예를 들어, 편두통성 두통 포함), 발작 장애 (간질 지속상태 및 단일유전자 형태의 간질 예컨대 드라베 질환 및 결절성 경화증 복합증 (TSC) 포함), 졸중, 외상성 뇌 손상, 운동 장애 (헌팅턴병 및 파킨슨병 포함) 및 이명을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 진정 또는 마취를 유도하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)은, 적응 장애, 불안 장애, 인지 장애, 해리성 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 정신분열증 또는 다른 정신병적 장애, 수면 장애, 물질-관련 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 신경발달 장애, 스테롤 합성 장애, 통증, 발작 장애, 졸중, 외상성 뇌 손상, 운동 장애 및 시각 장애, 청각 상실, 및 이명의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 장애는 헌팅턴병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 파킨슨병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 염증성 질환 (예를 들면, 루푸스)이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 뇌 흥분성과 연관된 상태에 걸리기 쉽거나 앓는 대상체에서 뇌 흥분성을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 약리학적 활성제의 조합을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 조합 투여는 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함하나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.
질환 및 장애
스테롤 합성 장애를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 예시적인 장애는 본원에 기재된다. 방법은 대상체, 예를 들어, 스테롤 합성 장애 예컨대 SLOS를 앓는 대상체에게 NMDA 수용체 조정 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 화합물은 본원에 기재된다.
스테롤 합성 장애
한 측면에서, 본원에는 스테롤 합성 장애의 치료 방법이 기재되어 있다. 콜레스테롤은 성장 및 발달에서 필수적인 규칙을 갖는다. 다수의 분자에 대한 막 지질 및 전구체는 세포 성장 및 분화, 단백질 글리코실화 및 신호 경로에서 중요한 역할을 한다. 콜레스테롤의 생합성은 다수의 효소 및 중간체를 수반한다. 콜레스테롤 생합성에 관련된 임의의 효소에서의 결핍으로부터 발생하는 장애는 중간체의 축적 및 생체분자에서의 불균형을 야기하여 선천적 골격 기형, 이형 안면 특징, 정신운동 지연 및 성장 장애를 포함한 장애를 초래한다. 한 실시양태에서, 스테롤 합성 장애 또는 스테롤 합성 장애의 증상은 스테롤 합성 장애를 앓고 있는 대상체에게 본원에 기재된 화합물, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 NMDA 수용체 조정 화합물을 투여하여 치료될 수 있다. 추가의 장애는 하기에 기재되어 있다.
스미스-렘리-오피츠 증후군
한 측면에서, 스미스-렘리-오피츠 증후군 (또는 SLOS 또는 7-데히드로콜레스테롤 리덕타제 결핍)의 치료 방법이 기재되어 있다. SLOS는 콜레스테롤 합성의 선천 이상이다. 소두증, 중등도 내지 중증 지적 장애, 감각 과민성, 상동 행동, 이형 안면 특징 및 두번째/세번째 발가락의 합지증 이외에, 질환의 특징은 감소된 세레브로스테롤 (24(S)-히드록시콜레스테롤) 수준이다. SLOS는 콜레스테롤 합성 경로의 최종 효소에서의 결핍으로부터 발생하는 보통염색체 열성 유전 병태이며, 낮은 또는 낮은-정상 혈장 콜레스테롤 수준 및 증가된 7- 및 8-데히드로콜레스테롤 (DHC; 7DHC 및 8DHC) 수준을 야기한다. 통상적으로 사용되는 통상의 요법은 식이 콜레스테롤 보충, 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제 억제제 (HMG CoA 리덕타제 억제제, 또한 스타틴으로서 공지됨)를 사용한 처치 및 콜레스테롤 생성 및/또는 부착을 향상시키는 약제를 사용한 처치를 포함하며, 콜레스테롤의 잠재적 독성 전구체인 7DHC 및 8DHC의 축적을 감소시킨다.
데스모스테롤로시스
데스모스테롤로시스는 데스모스테롤 리덕타제의 결핍이며, SLOS와 유사한 표현형을 갖는다. 한 측면에서, 데스모스테롤로시스를 본원에 기재된 화합물로 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
시토스테롤혈증
시토스테롤혈증은 2종의 ATP-결합 카세트 (ABC) 수송체 유전자 (ABCG5 및 ABCG8)에서 변이에 의하여 야기되는 드문 보통염색체 열성 장애이다. 시토스테롤혈증은 장으로부터 식물성 스테롤 및 콜레스테롤의 흡수를 향상시킨다. 환자는 통상적으로 건 및 결절 황색종 및 조기 관상 동맥 질환을 나타낸다. 한 측면에서, 시토스테롤혈증을 본원에 기재된 화합물로 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
뇌건성 황색종증 (CTX)
한 측면에서, 뇌건성 황색종증 (또한 뇌 콜레스테롤증 또는 반 보게르트-쉐러-엡스라인 증후군으로서 지칭됨)을 본원에 기재된 화합물로 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. CTX는 스테롤 27-히드록실라제 효소를 생성하는, CYP27A1 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기될 수 있다. 스테롤 27-히드록실라제는 콜레스테롤을 장에서 지방의 흡수에 중요한 담즙산 (예, 케노데옥시콜산)으로 대사시킨다. 효소 기능이상은 조직내에서 콜레스테롤 축적을 초래할 수 있다. CTX는 성인에서의 비정상적 움직임, 저하된 정신 능력, 건 황색종, 백내장 및 유아기 설사를 특징으로 한다.
메발로네이트 키나제 결핍 증후군 (MKD)
메발로네이트 키나제 결핍 (또한 메발론산뇨증 (MKD의 더욱 중증인 형태) 또는 주기성 발열 증후군 (MKD의 보다 양성인 형태)을 갖는 고 IgD 증후군 (HIDS 또는 고이뮤노글로불린혈증 D로도 지칭됨)은 메발로네이트 키나제의 불충분한 활성의 결과로서 소변 중의 메발론산의 축적을 유발한다. MKD는 발달 지체, 근육긴장저하, 빈혈, 간비장비대, 이형 양상, 정신 지체 및 전반적 성장 장애를 초래할 수 있다. 메발론산뇨증은 지연된 신체적 및 정신 발달, 성장 장애, 구토 및 설사와 함께 열의 재발 에피소드, 비대 간, 비장 및 림프절, 소두증 (작은 머리 크기), 백내장, 근긴장 저하, 저 신장증, 뚜렷한 안면 양상, 실조 및 빈혈을 특징으로 한다. HIDS는 종대성 림프절, 관절 통증, 위장관 문제 및 피부 발진과 관련된 열의 재발 에피소드를 특징으로 한다. 한 측면에서, MKD를 본원에 기재된 화합물로 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
SC4MOL 유전자 변이 (SMO 결핍증)
SC4MOL 유전자 결핍은 콜레스테롤 생합성 경로에서의 유전 장애 (예, 신규한 스테롤 옥시다제를 코딩하는 SC4MOL 유전자에서의 변이)이다. SC4MOL 결핍은 혈액, 피부 박편 또는 원발성 피부 섬유모세포에서 검출될 수 있는 디메틸 및 모노메틸 스테롤의 축적을 특징으로 한다. 한 측면에서, SMO 결핍을 본원에 기재된 화합물로 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
니만-피크병
니만-피크병은 대사에 영향을 미치는 유전적 변이로부터 발생하는 리소좀 축적병이다. 니만-피크병은 신체의 물질 수송 불능으로 인하여 콜레스테롤 및 기타 지방 물질 (지질)의 비정상적인 축적을 초래한다. 축적은 발병된 부위를 손상시킨다.
자폐증
한 측면에서, 본원에는 자폐 스펙트럼 장애 또는 자폐증의 치료 방법이 기재되어 있다. 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 및 자폐증은 뇌 발달의 복합 장애의 군을 지칭한다. 자폐증은 통상적으로 사회적 상호작용, 예를 들면 언어적 및 비언어적 소통의 어려움을 특징으로 한다. 반복적 행동 또한 자폐증을 갖는 개체에서 보여진다. 자폐증은 지능 장애, 운동 협응 및 주의력 및 신체적 건강 문제, 예를 들면 수면 및 위장관 장애에서의 어려움과 관련될 수 있다. 자폐증을 갖는 개체는 시각적 기술, 음악, 수학 및 미술에서 탁월할 수 있다. 자폐증은 자폐 장애, 아동기 붕괴성 장애, 상세불명의 전반적 발달 장애 (PDD-NOS) 및 아스퍼 증후군을 지칭할 수 있다. 자폐증은 또한 시냅스뇌질환, 예를 들면 레트(Rett) 증후군, 유약 X 증후군, 앙겔만 증후군과 같은 자폐증의 단생 원인을 지칭한다.
페닐케톤뇨증과 관련된 장애
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물로 페닐케톤뇨증과 관련된 장애 (예, 인지 장애)를 치료하는 방법이 본원에 기재된다. 페닐케톤뇨증은 저콜레스테롤혈증 및 감소된 비타민 D 상태를 초래할 수 있다. 총 및 저-밀도의 콜레스테롤 및 25-히드록시 비타민 D는 페닐케톤뇨증을 않지 않는 대상체와 비교하여 페닐케톤뇨증을 앓는 대상체에서 감소되는 것으로 확인되었다 (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). 24S-히드록시콜레스테롤 및 27S-히드록시콜레스테롤 및 7α-히드록시콜레스테롤 (예를 들어, 각각 말초 및 간 콜레스테롤 제거를 나타냄)은 페닐케톤뇨증을 앓는 대상체에서 현저하게 감소되고, 7β-히드록시콜레스테롤 (예를 들어, 산화성 스트레스를 반영함)은 페닐케톤뇨증을 앓고 있는 대상체에서 현저하게 증가된 것으로 밝혀졌다. 24S-OHC 및 7β-히드록시콜레스테롤의 수준의 변화는 페닐알라닌 수준과 상관관계를 가지며, 27S-히드록시콜레스테롤 수준은 페닐케톤뇨증을 앓고 있는 대상체에서 25-히드록시 비타민 D 수준과 상관관계를 가질 수 있다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 합성 방법 또는 중간체는 예를 들면 WO2014/160480*에서 확인할 수 있다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 할당된 입체화학 (예를 들어, 스테로이드의 C24 위치에의 "R" 또는 "S"의 할당)은 시험적으로 (예를 들어, 무작위로) 할당될 수 있다. 예를 들어, C24 위치는 절대 배위가 "S"인 경우에 "R" 배위로 그려질 수 있다. C24 위치는 절대 배위가 "R"인 경우 또한 "S" 배위로 그려질 수 있다.
약어 목록
Me: 메틸; Ac: 아세틸; Bu: 부틸; t-Bu: tert-부틸; Ph: 페닐; THF: 테트라히드로푸란; Na2SO4: 황산나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨; Na2S2O3: 티오황산나트륨; PE: 석유 에테르; DCM: 디클로로메탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; Et: 에틸; EtOAc: 에틸아세테이트; EtOH: 에탄올; MeOH: 메틸 알콜; t-BuLi: tert-부틸 리튬; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; HMPA: 헥사메틸포스포릭 트리아미드; n-BuLi: n-부틸리튬; TsCl: 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드; Ph3PMeBr: 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트; t-BuOK: 포타슘 tert-부톡시드; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; TBSCl: tert-부틸(클로로)디메틸실란; AlMe3: 트리메틸알루미늄; DMP: 데스-마르틴 퍼아이오디난; (i-PrO)4Ti: 티타늄 테트라이소프로폭시드; LAH: 수소화알루미늄리튬; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; MAD: 메틸 알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드); n-BuLi: 노르말-부틸 리튬; BHT: 2,6-디-t-부틸-p-크레졸 (부틸화 히드록시톨루엔); DIEA: 디이소프로필에틸아민; NCS: N-클로로숙신이미드; iPrMgBr: 이소프로필마그네슘 브로마이드
합성 방법
실시예 1. 화합물 1의 합성.
Figure pct00101
단계 1. 중간체 A-1의 합성. THF (3000 mL) 중 PPh3MeBr (2.13 kg, 5.97 mol)의 현탁액에 20℃에서 t-BuOK (688 g, 6.14 mol)를 첨가하였다. 현탁액의 색상은 황색으로 변화하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 프레그네놀론 (630 g, 2.05 mol)을 50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl (10% 수성, 5 L) 및 헵탄 (3.5 L)으로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축하여 조 물질을 농후한 오일로서 수득하였으며, 이를 격렬하게 교반하면서 MTBE (10 L)에 붓고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 형성하고, 여과에 의해 수집하고, MTBE (3 L)로 세척하였다. 합한 여과물을 MeOH (10 L)와 혼합하고, 진공 하에 농축시켜 6 L를 농축하였다. 회백색 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, MeOH (3 L)로 세척하고, 공기 중에 건조시켜 습윤 회백색 고체 700 g을 수득하였다. 합한 MeOH 여과물을 진공 하에 농축시켜 농후한 오일을 수득하였다. 격렬하게 교반하면서 오일을 MTBE (3 L)에 붓고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 형성하고 여과에 의해 수집하였으며, MTBE (1 L)로 세척하였다. 합한 여과물을 MeOH (3 L)와 혼합하고, 진공 하에 1.5 L로 농축시켰다. 회백색 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, MeOH (500 mL)로 세척하고, 공기 중에 건조시켜 습윤 회백색 고체 150 g을 수득하였다. 이전 700 g 및 150 g 배치를 합하고, 진공 하에 건조시켜 A-1 (552 g, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.30 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.48 (m, 9H), 1.38-1.03 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 1.00-0.91 (m, 1H), 0.58 (s, 3H).
단계 2. 중간체 A-2의 합성. DCM (2000 mL) 중 A-1 (184 g, 585 mmol)의 용액에 DMP (496 g, 1.17 mol)를 25℃에서 조금씩 첨가한 후, 이어서 물 (42 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 기체를 발생시키면서 물 (1500 mL) 및 NaHCO3 (750 g)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 고체를 DCM (500 mL)으로 세척하였다. 여과물의 유기 층을 분리하고, Na2S2O3 (1000 mL, 포화)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 30℃ 미만에서 농축시켜 담황색 검 A-2 (250 g, 조 물질)을 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3. 중간체 A-3의 합성. 톨루엔 (1500 mL) 중 BHT (769 g, 3.49 mol)의 용액에 0℃에서 AlMe3 (870 mL, 톨루엔 중 2M, 1.74 mol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 (1000 mL) 중 A-2 (250 g 조 물질, 이론적 질량: 182 g, 582 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeMgBr (580 mL, 에테르 중 3 M, 1.74 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 가스를 방출시키면서 혼합물을 시트르산 (4000 mL, 20% 수성)에 조금씩 부어 켄칭하였다. 또 다른 2개의 배치를 수행하고 함께 합하였다. 혼합물을 EtOAc (10 L)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (5 L, 10%), NaHCO3 (5 L, 포화 수성), 염수 (5 L, 포화)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE에서 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 조 A-3 (440 g)을 담황색 고체로서 수득하였다. DCM (6 L) 중 조 A-3 (440 g)의 용액에 DMAP (24.4 g) 및 Ac2O (51 g)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaHCO3 (1 L, 포화 수성)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 PE (2 L)로 연화처리하였다. 고체를 PE (3 x 500 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 A-3 (262 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc =50/1에서 8/1)으로 정제하고, PE (1 L)로 연화처리하여 A-3 (30 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.82-1.33 (m, 14H), 1.29-1.08 (m, 7H), 1.02 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 1H), 0.59 (s, 3H).
단계 4. 중간체 A-4의 합성. A-3 (100 g, 304 mmol)을 N2 하에 0℃에서 9-BBN (1.21 L, THF 중 0.5 M, 608 mmol)에 용해시켰다. 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 10℃로 재냉각시켰다. 회백색 고체가 침전하였다. 에탄올 (279 g, 6080 mmol) 및 수성 NaOH (304 mL, 5 M, 1520 mmol)를 10℃ 미만에서 혼합물에 적가하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 과산화수소 (343 g, 물 중 30%, 3040 mmol)를 10℃ 미만에서 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 20℃로 재냉각시킨 후, 백색 고체가 침전하였고, 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물 (3 x 500 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 환류 하에 에탄올 (1.5 L)에서 연화처리하여 A-4 (92 g, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.29 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 2.42 (d, J = 12.4, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H), 1.40-0.90 (m, 16H), 0.70 (s, 3H).
단계 5. 중간체 A-5의 합성. 클로로포름 (1 L) 및 피리딘 (700 mL) 중 A-4 (124.5 g, 357 mmol)의 용액에 15℃에서 TsCl (204 g, 1071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 클로로포름을 제거하였다. 피리딘 혼합물을 물 (6 L)에 첨가하였다. 회백색 고체를 수득하고, 여과에 의해 수집하였으며, 이를 물 (6 x 1 L)로 세척하였다. 회백색 고체를 DCM (3.5 L) 중에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A-5 (163 g, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29-5.28 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.77-1.39 (m, 11H), 1.26-0.86 (m, 16H), 0.64 (s, 3H).
단계 6. 화합물 A-6의 합성. DMF (1.7 L) 중 A-5 (163 g, 325 mmol)의 용액에 15℃에서 KI (258 g, 1560 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 벤젠술피네이트 (195 g, 975 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, A-5 83 g으로부터의 또 다른 배치와 합하였다. 합한 혼합물을 물 (20 L)에 붓고, 일부 황색 고체를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (3 x 2 L)로 세척하였다. 생성된 필터 케이크를 DCM (5 L) 중에 용해시키고, 물 (2 x 1 L), 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 톨루엔 (2.5 L)으로 재결정화하여 A-6 (150 g, 65%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 재결정화 여과물을 진공 하에 농축시켜 추가의 조 A-6 (30 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 5.28-5.27 (m, 1H), 3.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.25-0.85 (m, 15H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt = 3.0분 크로마토그래피 중 2.057분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C29H41O2S [M+H-H2O]+ 453, 실측치 453.
단계 7. 화합물 1-2의 합성. -70℃에서 N2 하에 THF (2 mL)에 n-BuLi (1.69 mL, 4.24 mmol)를 첨가하고, THF (5 mL) 중 A-6 (500 mg, 1.06 mmol)의 현탁액을 적가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 화합물 1-1 (212 mg, 2.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 10분 동안 교반하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 화합물 1-2 (500 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
단계 8. 화합물 1의 합성. MeOH (10 mL) 중 화합물 1-2 (500 mg, 0.876 mmol)의 용액에 60℃에서 Mg 분말 (630 mg, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, Mg 분말 (630 mg, 26.3 mmol)의 또 다른 배치를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물이 투명해질 때까지 혼합물을 HCl (100 mL, 1M)로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc = 10/1에서 8/1)에 의해 정제하여 화합물 1 (104 mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.91-1.57 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 11H), 1.74-1.12 (m, 10H), 1.11-1.01 (m, 5H), 0.90 (s, 9H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.564분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, 실측치 395.
단계 9. 화합물 1 (0.83 g)을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um), 0.1%NH3H2O ETOH, 구배: 30%에서 100%, 유량(ml/분): 60mL/분, 25℃)에 의해 정제하여 화합물 1-A (379 mg, 46%) 및 화합물 1-B (338 mg, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1-A:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 3H), 1.21-1.09 (m, 5H), 1.09-1.03 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 4H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.361분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, 실측치 395.
화합물 1-B:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.30 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 5H), 1.21-1.09 (m, 5H), 1.09-0.95 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.69 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.361분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, 실측치 395.
실시예 2. 화합물 2의 합성.
Figure pct00102
화합물 2-2의 합성. N2 하에 -70℃에서 THF (6 mL)에 n-BuLi (2.5 M, 2.65 mmol, 1.05 mL, 2.5 당량)을 첨가하고, THF (3 mL) 중 A-6 (1.06 mmol, 500 mg, 1.0 당량)의 현탁액을 적가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 화합물 2-1 (1.27 mmol, 127 mg, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 2-2 (560 mg, 조 물질)을 담황색 발포체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 2의 합성. MeOH (10 mL) 중 화합물 2-2 (560 mg, 0.98 mmol)의 용액에 NiCl2 (127 mg, 0.980 mmol)을 첨가하였다. 55℃로 가열한 후, Mg 터닝물 (938 mg)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, Mg 터닝물 (938 mg)의 또 다른 배치를 첨가하고, 반응물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물이 투명해질 때까지 혼합물을 HCl (100 mL, 1N)로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE/DCM (v/v=2/1) 중 EtOAc 0-10%)에 의해 정제하여 화합물 2 (26 mg, 6%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.85-1.58 (m, 4H), 1.56-1.24 (m, 18H), 1.23-0.92 (m, 19H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.359분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, 실측치 395.
실시예 3. 화합물 3 및 4의 합성.
Figure pct00103
화합물 3-2의 합성. THF (70 mL) 중 화합물 3-1* (7.0 g, 16.2 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 에틸마그네슘 브로마이드 (26.9 mL, 80.9 mmol, Et2O 중 3M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc=20/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3-2 (500 mg, 8%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 5H), 1.98-1.63 (m, 8H), 1.53-0.84 (m, 27H), 0.66 (s, 3H).
화합물 3-3의 합성. MeOH (10 mL) 중 화합물 3-2 (500 mg, 1.24 mmol)의 용액에 NaBH4 (93.8 mg, 2.48 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 20/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3-3 (500 mg, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 3-3 (60 mg, 12%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 14H), 1.57-0.92 (m, 26H), 0.67 (s, 3H).
화합물 3 및 4의 합성. MeOH (5 mL) 중 화합물 3-3 (60 mg, 149 μmol)을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm,5um); 조건: 염기-EtOH)에 의해 분리하고, 화합물 3 (33.6 mg, 56%)으로서의 피크 1을, 그리고 화합물 4 (18.3 mg, 31%)로서의 피크 2를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 11H), 1.54-0.92 (m, 29H), 0.67 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.443분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C27H45O [M-H2O+H]+ 385, 실측치 385.
화합물 4:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-.28 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 11H), 1.54-0.92 (m, 29H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.446분, 10-80 AB, MS ESI 계산치C27H45O [M-H2O+H]+ 385, 실측치 385.
실시예 4. 화합물 6 및 7의 합성.
Figure pct00104
EtOAc (10 mL) 중 화합물 3 (90 mg, 223 μmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10%, 건조)을 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 수소 (50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 20/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6 (4.8 mg, 5%) 및 화합물 7 (44.5 mg, 49%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 6:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.55-0.90 (m, 38H), 0.64 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.484분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, 실측치 369.
화합물 7:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49-3.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 4H), 1.53-1.24 (m, 19H), 1.23-0.82 (m, 15H), 0.80 (s, 3H), 0.64-0.63 (m, 4H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.474분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, 실측치 369.
실시예 5. 화합물 8 및 9의 합성.
Figure pct00105
EtOAc (10 mL) 중 화합물 4 (90 mg, 223 umol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10%, 건조)를 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 수소 (50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 20/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8 (5.5 mg, 6%) 및 화합물 9 (64.7 mg, 72%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 8:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.65-0.90 (m, 40H), 0.64 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.484분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, 실측치 369.
화합물 9:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 6H), 1.50-0.90 (m, 35H), 0.64-0.63 (m, 4H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.472분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, 실측치 369.
실시예 6. 화합물 10 및 11의 합성.
Figure pct00106
화합물 6-2의 합성. THF (50 mL) 중 용액 화합물 6-1* (3.6 g, 8.07 mmol)에 질소 분위기 하에 0℃에서 이소프로필마그네슘 브로마이드 (16.1 mL, 32.2 mmol, THF 중 2M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc=20/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6-2 (600 mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.26 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 3H), 2.01-1.59 (m, 8H), 1.55-1.25 (m, 11H), 1.23-0.83 (m, 21H), 0.67 (s, 3H).
화합물 6-3의 합성. MeOH (8 mL) 중 화합물 6-2 (500 mg, 1.16 mmol)의 현탁액에 NaBH4 (87.7 mg, 2.32 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, H2O (30 mL)를 첨가하였다. 회백색 고체를 침전시키고, 여과하고, 수집하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 6-3 (500 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.26 (m,1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.04-1.63 (m, 7H), 1.55-1.25 (m, 15H), 1.23-0.84 (m, 22H), 0.67 (s, 3H).
화합물 10 및 11의 합성. MeOH (10 mL) 중 화합물 6-3 (500 mg, 1.16 mmol)을 염기성 조건 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm,5um); 조건: 염기-MeOH)에 의해 분리하여 화합물 10으로서의 피크 1을, 그리고 화합물 11 (230 mg, 46%)로서의 피크 2를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 10:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.24 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.90-1.57 (m, 10H), 1.55-1.25 (m, 9H), 1.23-0.82 (m, 22H), 0.67 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.648분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C29H49O [M-H2O+H]+ 413, 실측치 413.
화합물 11:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.25 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.04-1.57 (m, 6H), 1.54-1.25 (m, 17H), 1.23-0.84 (m, 21H), 0.68 (s, 3H)
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.641분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C29H49O [M-H2O+H]+ 413, 실측치 413.
실시예 7. 화합물 12 및 13의 합성.
Figure pct00107
EtOAc (15 mL) 중 화합물 10 (150 mg, 348 μmol)의 용액에 Pd/C (200 mg, 10%, 건조)를 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 수소 (50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 30/1에서 20/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 12 (10.8 mg, 7%) 및 화합물 13 (82.7 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 12:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.58 (m, 5H), 1.50-1.10 (m, 22H), 1.10-0.88 (m, 21H), 0.64 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.680분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, 실측치 397.
화합물 13:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.58-1.25 (m, 17H), 1.25-0.82 (m, 24H), 0.64-0.63 (m, 4H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.682분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, 실측치 397.
실시예 8. 화합물 14 및 15의 합성.
Figure pct00108
EtOAc (15 mL) 중 화합물 11 (150 mg, 348 μmol)의 용액에 Pd/C (200 mg, 10%, 건조)를 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 수소 (50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 30/1에서 20/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 14 (10.1 mg, 7%) 및 화합물 15 (65.8 mg, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 14:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.57 (m, 7H), 1.50-1.10 (m, 22H), 1.10-0.90 (m, 19H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.702분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, 실측치 397.
화합물 15:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.5.57-1.25 (m, 18H), 1.25-0.70 (m, 23H), 0.64-0.63 (m, 4H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.686분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, 실측치 397.
실시예 9. 화합물 16 및 17의 합성.
Figure pct00109
화합물 9-2의 합성. 톨루엔 (250 mL) 중 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (220 g, 1.0 mol)의 용액에 AlMe3 (250 mL, 501 mmol, 톨루엔 중 2 M)를 25℃ 미만에서 적가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM (400 mL) 중 화합물 9-1 (50 g, 167 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, EtMgBr (167 mL, 501 mmol, 에틸 에테르 중 3M)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃ 내지 -50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 시트르산 (100 mL)으로 켄칭하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 2시간 동안 병행하였다. 조 생성물을 합하고, 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 조 생성물 38 g을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 PE로부터 재결정화하여 화합물 9-2를 회백색 고체 (13.5 g, 13%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.33-5.26 (m, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 2.45-1.90 (m, 6 H), 1.78-0.70 (m, 28H).
화합물 9-3의 합성. N2 하에 0℃에서 무수 DCM (100 mL) 중 화합물 9-2 (13 g, 39.5 mmol) 및 메틸 프로피올레이트 (8.29 g, 98.7 mmol)의 용액에 디에틸알루미늄 클로라이드 (헥산, 158 mL 중 1 M, 158 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 5/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 9-3 (14 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 6.93 (dd, J = 15.6Hz, 8.0Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 9H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-0.95 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
화합물 9-4의 합성. THF (100 mL) 중 화합물 9-3 (9 g, 21.8 mmol)의 용액에 15℃에서 Pd/C (2 g, 10% 습윤)를 첨가하였다. 탈기 및 H2로 3회 재충전한 후, 반응 혼합물을 H2 풍선으로 16시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 9-4 (8.7 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40-2.15 (m, 4H), 2.10-1.40 (m, 17H), 2.15-0.80 (m, 16H), 0.70 (s, 3H).
화합물 9-5의 합성. THF (100 mL) 중 화합물 9-4 (5 g, 12.0 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (1.13 g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 수성 시트르산 (30 mL)으로 켄칭하여 pH= 4~5로 하였다. 이어서, 반응 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 화합물 9-5 (4 g, 80%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 18H), 1.80-0.80 (m, 19H), 0.68 (s, 3H).
화합물 9-6의 합성. DCM (15 mL) 및 THF (15 mL) 중 화합물 9-5 (1 g, 2.57 mmol)의 용액에 PCC (1.10 g, 5.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 화합물 9-6 (700 mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 9.77 (s, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.04-1.57 (m, 12H), 1.50-0.83 (m, 23H), 0.68 (m, 3H).
화합물 9-7의 합성. N2 하에 THF (5 mL) 중 화합물 9-6 (100 mg, 0.258 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.513 ml, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭한 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 화합물 9-7 (10 mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.30-5.24 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.05-0.83 (m, 40H), 0.68 (m, 3H).
LCMS MS ESI 계산치 C27H45O [M-H2O+H]+ 385, 실측치 385.
화합물 16 및 17의 합성. 화합물 9-7 (150 mg, 0.372 mmol)을 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm,10um), 조건: 염기-MEOH)에 의해 정제하여 화합물 16 (10.6 mg, 7%) 및 화합물 17 (25.2 mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 16:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 40H), 0.67 (s, 3H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.221분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C27H45O [M-H2O+H]+ 385, 실측치 385.
화합물 17:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 40H), 0.67 (s, 3H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.216분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C27H45O [M-H2O+H]+ 385, 실측치 385.
실시예 10. 화합물 18 및 19의 합성.
Figure pct00110
화합물 10-2의 합성. THF (30 mL) 중 화합물 10-1* (2 g, 5.01mmol) 및 Pd/C (200 mg, 10%)의 용액에 수소 15 psi 하에 25℃에서 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 10-2 (1.8 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 10-3의 합성. THF (25 mL) 중 화합물 10-2 (1.8 g, 4.47 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 LiAlH4 (339 mg, 8.94 mmol)의 용액을 15℃ 미만에서 첨가하였다. 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 10-3 (1.6 g, 조 물질)을 담황색 고체로서 수득하였다.
화합물 10-4의 합성. DCM (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 화합물 10-3 (1.6 g, 4.27 mmol)의 혼합물에 25℃에서 PCC (2.27 g, 10.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (25 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc = 8/1로 용리하면서 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 10-4 (0.9 g, 54%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 10-5의 합성. THF (30 mL) 중 화합물 10-4 (0.9 g, 2.41 mmol)의 용액에 -78℃에서 이소프로필 염화마그네슘 (3.61 mL, 7.23 mmol, THF 중 2M)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 PE/EtOAc = 5/1로 용리시키면서 정제하여 화합물 10-5 (0.6 g, 57%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 18 및 19의 합성. 화합물 10-5 (0.6 g)를 염기 조건 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm,5um); 조건: 염기-MEOH)에 의해 정제하여 화합물 18 (140 mg, 23%)로서의 피크 1을 회백색 고체로서, 그리고 화합물 19 (220 mg, 37%)로서의 피크 2를 담황색 고체로서 수득하였다.
화합물 18:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.27 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 7H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 7H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.97-0.87 (m, 10H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.298분, 30-90AB, MS ESI 계산치 C28H47O [M-H2O+H]+ 399, 실측치 399.
화합물 19:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.25 (m, 1H), 3.30 (br. s., 1H), 2.41 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.51-1.04 (m, 19H), 1.03-0.96 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 10H), 0.67 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.294분, 30-90AB, MS ESI 계산치 C28H47O [M-H2O+H]+ 399, 실측치 399.
실시예 11. 화합물 20의 합성.
Figure pct00111
EtOH (10 mL) 중 화합물 18 (50 mg, 119 μmol) 및 Pd/C (50 mg, 10%)의 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 12시간 동안 50℃에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc =20/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 20 (38.5 mg, 76%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.54-0.80 (m, 39H), 0.65-064 (m, 4H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.578분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, 실측치 383.
실시예 12. 화합물 21의 합성.
Figure pct00112
EtOH (10 mL) 중 화합물 19 (50 mg, 119 μmol) 및 Pd/C (50 mg, 10%)의 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 12시간 동안 50℃에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (20 mL x2)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc =20/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 21 (9.8 mg, 20%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 27H), 1.54-0.80 (m, 16H ), 0.65-064 (m, 4H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.535분, 10-80 AB, MS ESI 계산치 C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, 실측치 383.
실시예 13. 화합물 22 및 23의 합성.
Figure pct00113
화합물 22 및 23의 합성. 0℃에서 THF (20 mL) 중 화합물 9-6 (340 mg, 879 μmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (876 μL, 3.0 M, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 13-1을 회백색 고체 (240 mg)로서 수득하였다. 고체를 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm,5um); 조건: 염기-MeOH)에 의해 정제하여 화합물 22 (13 mg, 4%)로서의 피크 1을 회백색 고체로서, 그리고 화합물 23 (54.0 mg, 불순)으로서의 피크 2를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 22:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 1H), 2.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.37 (m, 16H), 1.35-1.23 (m, 4H), 1.22-0.92 (m, 14H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).
LCMS Rt = 4분 크로마토그래피 중 2.334분, 50-100AB, MS ESI 계산치 C28H47O [[M-H2O+H]+ 399, 실측치 399.
화합물 23의 추가 정제. 화합물 23 (54 mg, 129 μmol, 불순)을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um); 조건: 염기-MEOH)에 의해 정제하여 담황색 고체 (34 mg)를 수득하였으며, 이를 추가로 n-헥산으로부터의 연화처리에 의해 정제하여 화합물 23 (8.5 mg, 16%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.69-1.35 (m, 18H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.23-0.91 (m, 13H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).
LCMS Rt = 4분 크로마토그래피 중 2.340분, 50-100AB, MS ESI 계산치 C28H47O [[M-H2O+H]+ 399, 실측치 399.
실시예 14. 화합물 24, 25, 및 26의 합성.
Figure pct00114
화합물 24의 합성: THF (10 mL) 중 화합물 9-6 (0.7 g, 1.80 mmol)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (180 mL, 90 mmol, THF 중 0.5M)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 24 (50 mg, 6%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.85 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.60-0.45 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.284분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, 실측치 393.
화합물 25 및 26의 합성: 화합물 24 (90 mg, 0.209 mmol) 90 mg을 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um); 조건: 염기-MEOH)에 의해 정제하여 화합물 25 (24.0 mg, 27%)로서의 피크 1을, 그리고 화합물 26 (11.1 mg, 12%)로서의 피크 2를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 25:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.280분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, 실측치 393.
화합물 26:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.282분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, 실측치 393.
실시예 15. 화합물 27, 28, 및 29의 합성.
Figure pct00115
THF (50 mL) 중 화합물 10-4 (4 g, 10.7 mmol)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (428 mL, 214 mmol, THF 중 0.5M)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (500 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 화합물 27 (2 g, 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 27:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.02-1.43 (m, 16H), 1.40-0.80 (m, 20H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.231분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, 실측치 379.
화합물 28 및 화합물 29의 합성. 화합물 27 (170 mg, 0.409 mmol) 0.17 g 을 SFC (칼럼: AY(250mm*30mm,10um); 조건: 염기-IPA)에 의해 정제하여 화합물 28 (37 mg, 22%)로서의 피크 1을, 그리고 화합물 29 (50 mg, 30%)로서의 피크 2를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 28:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 36H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.217분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, 실측치 379.
화합물 29:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 36H), 0.68 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.218분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, 실측치 379.
실시예 16. 화합물 30의 합성.
Figure pct00116
화합물 16-2의 합성. 에탄올 (100 mL) 중 화합물 16-1 (5 g, 12.8 mmol)의 용액에 Pd/C (건조, 10% on 탄소, 1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하고, 50 psi 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과된 케이크를 DCM (100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 16-2 (5 g, 100%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.86-1.55 (m, 6H), 1.51-1.17 (m, 12H), 1.15-0.95 (m, 5H), 0.94-0.82 (m, 5H), 0.79 (s, 3H), 0.67-0.56 (m, 4H).
화합물 16-3의 합성. DCM (200 mL) 중 화합물 16-2 (11 g, 28.1 mmol)의 용액에 실리카 겔 (9 g) 및 PCC (9.07 g, 42.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물이 어두워지고 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 암색 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc/DCM=15/1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16-3 (10.5 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.43-2.16 (m, 5H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 3H), 1.43-1.23 (m, 8H), 1.18-0.98 (m, 7H), 0.94-0.83 (m, 4H), 0.76-0.65 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.257분, 30-90AB, MS ESI 계산치 C25H41O3 [M+H]+ 389, 실측치 389.
화합물 16-4의 합성. 무수 톨루엔 (70 mL) 중 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (20.41 g, 92.5 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 23.1 mL, 46.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 -70℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 무수 톨루엔 (100 mL) 중 화합물 16-3 (6 g, 15.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 15.4 mL, 46.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산 (200 mL)으로 켄칭하고, EtOAc 및 THF (200 mL/50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc/THF=20/1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16-4 (6 g, 96%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.68-0.83 (m, 29H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.273분, 30-90AB, MS ESI 계산치 C26H43O2 [M-H2O+H]+ 387, 실측치 387.
화합물 16-5의 합성. 0℃에서 무수 THF (50 mL) 중 화합물 16-4 (3 g, 7.41 mmol)의 용액에 LiAlH4 (421 mg, 11.1 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 수성 NaOH (10%, 5 mL) 적가로 켄칭한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 THF (5 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 16-5 (2.5 g, 90% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 6H), 1.50-1.18 (m, 16H),1.17-0.84 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.137분, 30-90AB, MS ESI 계산치 C25H43O [M-H2O+H]+ 359, 실측치 359.
화합물 16-6의 합성. 무수 DCM (30 mL) 중 화합물 16-5 (2 g, 5.31mmol)의 용액에 실리카 겔 (2.5 g) 및 PCC (2.28 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc/THF=20/1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16-6 (1.3 g, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 2.51-2.26 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 3H), 1.69-1.18 (m, 19H), 1.17-0.83 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.72-0.59 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.212분, 30-90AB, MS ESI 계산치 C25H39 [M-2H2O+H-]+ 339, 실측치 339.
화합물 30의 합성. N2 하에 25℃에서 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 0.5 M, 21.2 mL, 10.6 mmol)에 화합물 16-6 (200 mg, 0.533 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EtOAc=20/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 30 (100 mg, 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.73-0.83 (m, 34H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.59 (m, 4H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.30-0.16 (m, 2H) LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.443분, 10-80AB, MS ESI 계산치 C28H45 [M-2H2O+H]+ 381, 실측치 381.
실시예 17. 화합물 31 및 32의 합성.
Figure pct00117
화합물 17-2의 합성. 피리딘 (10 mL) 중 화합물 30 (440 mg, 1.05 mmol)의 용액에 25℃에서 벤조일 클로라이드 (295 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAC=40/1)에 의해 정제하여 화합물 17-2 (420 mg, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 17-3 및 17-4의 합성. 화합물 17-2의 혼합물을 SFC 분리 (칼럼: AD (250mm*30mm,10um) 구배: A 중 B (A= NH3.H2O, B = EtOH), 유량: 30 mL/분)에 의해 정제하여 화합물 17-3 (170 mg, 41%)로서의 피크 1을 회백색 고체로서, 그리고 화합물 17-4 (160 mg, 38%)로서의 피크 2를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 17-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.11-0.77 (m, 37H), 0.73-0.55 (m, 5H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 1H).
화합물 17-3:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.11-0.77 (m, 37H), 0.73-0.55 (m, 5H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 1H).
화합물 31의 합성. THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 화합물 17-3 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 25℃에서 NaOH (63.5 mg, 1.59 mmol) 및 H2O (1 mL)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc= 3/1)에 의해 정제하여 목적 생성물 화합물 31 (4.0 mg, 12%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.76-0.75 (m, 37H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.437분, 10-80AB, MS ESI 계산치 C28H45 381 ([M-2H2O+H]+), 실측치 381.
화합물 32의 합성. THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 화합물 17-4 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 25℃에서 NaOH (63.5 mg, 1.59 mmol) 및 H2O (1 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 EtOAc (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 목적 생성물 화합물 32 (8.0 mg, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.84-2.76 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.73-0.83 (m, 34H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.61 (m, 4H), 0.58-0.44 (m, 2H), 0.29-0.19 (m, 2H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.436분, 10-80AB, MS ESI 계산치 C28H45 381 ([M-2H2O+H]+), 실측치 381.
실시예 18. 화합물 33의 합성.
Figure pct00118
화합물 18-2의 합성. 톨루엔 (50 mL) 중 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (17 g, 77.1 mmol)의 용액에 10℃에서 트리메틸알루미늄 (19.2 mL, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액에 톨루엔 (20 mL) 중 화합물 16-3 (5 g, 12.8 mmol)의 용액을 N2 하에 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtMgBr의 용액 (12.7 mL, 3M)을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 시트르산 (150 mL, 포화 수성)로 켄칭하였다. 반응물을 25℃로 가온하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 200/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 18-2 (3.8 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.94 (td, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.56-0.84 (m, 28H), 0.82 (s, 3H), 0.64 (s, 4H).
화합물 18-3의 합성. LiAlH4 (500 mg, 13.17 mmol)를 N2 하에 0℃에서 THF (50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 THF (15 mL) 중 화합물 18-2 (1.5 g, 3.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 물 (1 mL)을 첨가하고, 회백색 고체를 용액으로부터 형성시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 18-3 (700 mg, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.70-3.55 (brs, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.72-0.72 (m, 39H), 0.64 (s, 3H).
화합물 18-4의 합성. DCM (5 mL) 중 화합물 18-3 (100 mg, 조 물질)의 용액에 N2 하에 0℃에서 데스 마르틴 시약 (215 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 중 NaHCO3 (215 mg) 및 Na2S2O3 (348 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 석유 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1에서 8/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 18-4 (52 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 2.51-2.24 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.54-0.77 (m, 30H), 0.65 (s, 5H).
화합물 33의 합성. THF (1 mL) 중 화합물 18-4 (52 mg, 0.134 mmol)의 용액에 N2 하에 -70℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (0.5 mL, 1.5 mmol, 에테르 중 3M)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (4 mL), EtOAc (5 mL) 및 H2O (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 6 mL)로 추출하고, 포화 NaCl (2 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1에서 12/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 33 (18.4 mg, 30%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.70 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.68-0.80 (m, 41H), 0.65 (s, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.448분, 10-80AB_E, MS ESI 계산치 C27H45 [M-2H2O +H]+ 369, 실측치 369.
실시예 19. 화합물 34의 합성.
Figure pct00119
화합물 34의 합성. THF (20 mL) 중 화합물 18-4 (250 mg, 조 물질)의 용액에 N2 하에 -70℃에서 에틸마그네슘 브로마이드 (2.2 mL, 6.6 mmol, 에테르 중 3M)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (20 mL), EtOAc (20 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 포화 NaCl (60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1에서 12/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 34 (80 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53-3.42 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.56-0.84 (m, 37H), 0.82 (s, 3H), 0.68-0.59 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.526분, 10-80AB_E, MS ESI 계산치 C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, 실측치 383.
실시예 20. 화합물 35 및 36의 합성.
Figure pct00120
화합물 20-2의 합성. 피리딘 (3 mL) 중 화합물 34 (64 mg, 0.153 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (32.2 mg, 0.229 mmol) 및 트리에틸아민 (23.1 mg, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (6 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 6 mL)로 추출하고, 포화 NaCl (2 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 20-2 (70 mg, 조 물질)을 수득하였다.
LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피 중 1.257분, 5-95AB, MS ESI 계산치 C28H47 [M-BzOH-H2O+H]+ 383, 실측치 383.
화합물 20-3 및 20-4의 합성. (SFC). 화합물 20-2 (70 mg, 조 물질)를 SFC (칼럼: IC (250mm*30mm,10um); 조건: 염기-IPA; 구배: 35% B; 유량: 80 mL/분)에 의해 분리하여 화합물 20-3 (18 mg, Rt = 5.988분) 및 화합물 20-4 (30 mg, Rt = 6.229분)을 수득하였다.
화합물 35의 합성. THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 화합물 20-3 (18 mg, 0.03442 mmol)의 용액에 수성 NaOH (1 mL, 20%)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하고, NaHCO3 (3 x 4 mL) 및 염수 (2 x 3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 35 (8.5 mg, 59%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-0.85 (m, 36H), 0.82 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 4H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.322분, 30-90AB_E, MS ESI 계산치 C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, 실측치 383.
화합물 36의 합성. THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 화합물 20-4 (30 mg, 0.057 mmol)의 용액에 수성 NaOH (1 mL, 20%)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하고, NaHCO3 (3 x 4 mL) 및 염수 (2 x 3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 36 (5.2 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-0.85 (m, 36H), 0.82 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 4H)
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.507분, 30-90AB_E, MS ESI 계산치 C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, 실측치 383.
실시예 21. 화합물 37의 합성.
Figure pct00121
THF (20 mL) 중 화합물 18-4 (50 mg, 조 물질)의 용액에 N2 하에 -70℃에서 이소프로필마그네슘 브로마이드 (3.2 mL, 6.4 mmol, THF 중 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NH4Cl (20 mL), EtOAc (20 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 포화 NaCl (2 x 60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1에서 12/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 37 (5.3 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35-3.27 (m., 1H), 1.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.53-0.84 (m, 37H), 0.82 (s, 3H), 0.68-0.59 (m, 4H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.371분, 30-90AB_E, MS ESI 계산치 C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, 실측치 397.
실시예 22. 화합물 38의 합성.
Figure pct00122
THF (20 mL) 중 화합물 18-4 (250 mg, 조 물질)의 용액을 N2 하에 -70℃에서 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (12.8 mL, 6.4 mmol, THF 중 0.5 M)에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NH4Cl (20 mL), EtOAc (20 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 포화 NaCl (2 x 60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1에서 12/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 38 (110 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.55-0.85 (m, 32H), 0.82 (s, 3H), 0.65 (s, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.518분, 10-80AB_E, MS ESI 계산치 C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, 실측치 395.
실시예 23. 화합물 39 및 40의 합성.
Figure pct00123
화합물 23-2의 합성. 피리딘 (3 mL) 중 화합물 38 (80 mg, 0.186 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (39.1 mg, 0.279 mmol) 및 트리에틸아민 (28.1 mg, 0.279 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (6 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 6 mL)로 추출하고, 포화 NaCl (2 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc = 50/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 23-2 (80 mg, 조 물질)을 수득하였다.
LCMS tR = 1.5분 크로마토그래피 중 1.247분, 5-95 AB_E, MS ESI 계산치 C29H47 [M-BzOH-H2O+H]+ 395, 실측치 395.
화합물 23-3 및 23-4의 합성. 화합물 23-2 (80 mg, 조 물질)을 SFC (칼럼: IC(250mm*30mm,10um); 조건: 염기-IPA; 구배: 30% B; 유량: 50 mL/분)에 의해 분리하여 화합물 23-3 (23 mg, Rt = 6.153) 및 화합물 23-4 (35 mg, Rt = 6.357)를 수득하였다.
화합물 39의 합성. THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 화합물 23-3 (23 mg, 0.04 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2 mL, 20%)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하고, NaHCO3 (3 x 4 mL) 및 염수 (2 x 3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc = 100/1에서 8/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 39 (9 mg, 49%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.55-0.89 (m, 30H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H)
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.484분, 30-90AB_E, MS ESI 계산치 C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, 실측치 395.
화합물 40의 합성. THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 화합물 23-4 (35 mg, 0.065 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2 mL, 20%)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (2 x 2 mL)로 추출하고, NaHCO3 (3 x 4 mL) 및 염수 (2 x 3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 40 (14 mg, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.55-0.85 (m, 34H), 0.82 (s, 3H), 0.65 (m, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H)
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.510분, 30-90AB_E, MS ESI 계산치 C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, 실측치 395.
실시예 24. 화합물 41의 합성.
Figure pct00124
단계 1. N2 하에 THF (7 mL) 중 G1a-1 (1 g, 7.4 mmol)의 용액에 t-BuLi (9.25 mL, 펜탄 중 1.6 M, 14.8 mmol)을 -60℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -40℃으로 0.5시간 동안 천천히 가온하여 THF 중 G1a의 용액을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. N2 하에 THF (2 mL)에 -70℃에서 G1a (0.87 mL, THF 및 펜탄 중 0.46 M, 0.402 mmol)를 첨가하였다. -70℃에서 5분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중 화합물 10-4 (50 mg, 0.314 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 10시간 동안 서서히 가온하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 10 mL로 켄칭하고, EtOAc 50 mL로 추출하였다. 분리된 유기 상을 염수 10 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc = 10/1~2/1로 용리시키면서 정제하여 화합물 41 (7.3 mg, 13%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.35-5.25 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.05-1.71 (m, 12H), 1.50-0.86 (m, 29H), 0.72-0.63 (m, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.300분, 30-90AB_E.M, MS ESI 계산치 C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, 실측치 393.
단계 3. 화합물 41 (800 mg, 1.86 mmol)을 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm,5um) 조건: 0.1%NH3H2O ETOH. 구배: 40% B. 유량: 40 mL/분)로 분리하여, 화합물 41-A (123 mg, 15%)를 회백색 고체로서, 그리고 화합물 41-B (109 mg, 14%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 41-A:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.02-1.67 (m, 13H), 1.55-1.36 (m, 8H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.19-1.06 (m, 8H), 1.05-0.89 (m, 10H), 0.67 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.321분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, 실측치 393.
화합물 41-B:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.04-1.66 (m, 12H), 1.53-1.22 (m, 10H), 1.20-0.98 (m, 12H), 0.96-0.77 (m, 7H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.316분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, 실측치 393.
실시예 25. 화합물 42의 합성.
Figure pct00125
N2 하에 THF (1 mL)에 -70℃에서 시클로펜틸마그네슘 클로라이드 (0.402 mL, THF 중 1.0 M, 0.402 mmol)을 첨가하였다. -70℃에서 5분 동안 교반한 후, THF (4 mL) 중 화합물 10-4 (50 mg, 0.134 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 18시간 동안 서서히 가온하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 10 mL로 켄칭하고, EtOAc 50 mL로 추출하였다. 분리된 유기 상을 염수 10 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 PE/EtOAc = 10/1~2/1로 용리시키면서 정제하여 화합물 42 (4.1 mg, 7%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.35-5.25 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 12H), 1.55-0.82 (m, 32H), 0.72-0.61 (m, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.389분, 30-90AB_E.M, MS ESI 계산치 C30H47 [M-2H2O+H]+ 407, 실측치 407.
실시예 26. 화합물 43의 합성.
Figure pct00126
N2 하에 THF (1 mL)에 -70℃에서 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (0.402 mL, THF 중 2.0 M, 0.804 mmol)을 첨가하였다. -70℃에서 5분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 화합물 10-4 (100 mg, 0.268 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 18시간 동안 서서히 가온하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 10 mL로 켄칭하고, EtOAc 50 mL로 추출하였다. 분리된 유기 상을 염수 10 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 PE/EtOAc, 10/1에서 2/1로 용리시키면서 정제하여 화합물 43 (20 mg, 16%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.40-5.25 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 10H), 1.55-0.85 (m, 33H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.490분, 30-90AB_E.M, MS ESI 계산치 C31H49 [M-2H2O+H]+ 421, 실측치 421.
실시예 27. 화합물 44의 합성.
Figure pct00127
단계 1. N2 하에 THF (5 mL) 중 Mg 터닝물 (602 mg, 24.8 mmol) 및 아이오딘 (31.3 mg, 0.124 mmol)의 격렬히 교반된 현탁액에 G5-1 (0.15 g, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 반응을 개시한 후, THF (6 mL) 중 G5-1 (1.35 g, 11.16 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하여 THF 중 G5의 회색 현탁액을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. N2 하에 THF (2 mL)에 -70℃에서 G5 (0.402 mL, THF 중 1.0 M, 0.402 mmol)를 첨가하였다. -70℃에서 5분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중 화합물 10-4 (50 mg, 0.314 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 서서히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 10 mL로 켄칭하고, EtOAc 50 mL로 추출하였다. 분리된 유기 상을 염수 10 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 PE/EtOAc = 10/1에서 2/1로 용리시키면서 정제하여 화합물 44 (10 mg, 16%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.25 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 2H), 3.42-3.24 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.53-1.45 (m, 14H), 1.40-0.86 (m, 17H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.187분, 30-90AB_E.M, MS ESI 계산치 C30H49O2 [M-H2O+H]+ 441, 실측치 441.
단계 3. 생성 화합물 44 (830 mg, 1.80 mmol)를 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm,5um); 조건: 0.1%NH3H2O IPA; 구배 40%B; 구배 시간(분):30; 유량(ml/분): 60.)에 의해 정제하여 화합물 44-A (142 mg, 17%)를 백색 고체로서, 그리고 화합물 44-B (220 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 44-A:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.91-1.66 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 10H), 1.40-1.20 (m, 5H), 1.19-1.06 (m, 7H), 1.05-0.88 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.167분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, 실측치 441.
화합물 44-B:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.27 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 9H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.21-1.07 (m, 7H), 1.06-0.90 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.163분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, 실측치 441.
실시예 28. 화합물 45 및 46의 합성.
Figure pct00128
화합물 28-1의 합성. THF (5 mL)에 N2 하에 -70℃에서 n-BuLi (2.96 mL, 헥산 중 2.5 M, 7.42 mmol)을 첨가하였다. 그 후, THF (8 mL) 중 A-6 (1 g, 2.12 mmol)의 현탁액을 적가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시란 (320 mg, 2.52 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반하고, 15℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 28-1 (1.15 g, 조 물질)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
화합물 45 및 46의 합성. 건조 MeOH 25 mL 중 화합물 28-1 (1.15 g, 1.92 mmol)의 용액에 N2 하에 50℃에서 교반하면서 마그네슘 터닝물 (0.2 g, 8.22 mmol) (0.5% 수성 HCl, 물, 건조 EtOH, 및 MTBE에 의해 활성화됨) 및 NiCl2 (49.7 mg, 0.384 mmol)를 첨가하여 연속 수소 발생을 개시하였다. 10개 배치의 마그네슘 터닝물 0.2 g을 첨가한 후, 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 10℃에서 2M HCl (250 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (400 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 PE:EtOAc = 20:1-5:1로 용리시키면서 정제하여 불순한 생성물 300 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 불순한 생성물을 SFC (칼럼: 키랄팩(ChiralPak) AD-3 150x4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 동안 5%에서 40% B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 2.5분 동안 5% B 유량: 2.5mL/분 칼럼 온도: 35℃)에 의해 추가로 정제하여 화합물 45 (99.9 mg, 11%) 및 화합물 46 (84 mg, 10%)을 수득하였다.
화합물 45:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.25 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.87-1.63 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H), 1.40-0.83 (m, 16H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.203분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, 실측치 439.
SFC Rt = 10분 크로마토그래피 중 4.933분, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.
화합물 46:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H), 1.40-0.83 (m, 16H), 0.69 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.205분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, 실측치 439.
SFC Rt = 10분 크로마토그래피 중 5.640분, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.
실시예 29. 화합물 47의 합성.
Figure pct00129
MeOH/THF (10 mL/1 mL) 중 화합물 45 (140 mg, 0.307 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 Pd/C (건조, 10%, 350 mg)를 첨가하였다. N2로 3회 탈기한 후, 반응 혼합물을 H2로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (50 Psi) 중에서 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 흡인에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE 중 EtOAc, 10%-15%)에 의해 정제하여 화합물 47 (30 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.94 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.66-0.62 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.220분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C27H44F3O [M+H-H2O]+ 441, 실측치 441.
실시예 30. 화합물 48의 합성.
Figure pct00130
MeOH/THF (10 mL/1 mL) 중 화합물 46 (102 mg, 0.223 mmol)의 용액에 아르곤 하에 Pd/C (건조, 10%, 350 mg)를 첨가하였다. N2로 3회 탈기한 후, 반응 혼합물을 H2로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (50 Psi) 하에 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 흡인에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE 중 EtOAc, 10%-15%)에 의해 정제하여 화합물 48 (25 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.95 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.66-0.64 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.218분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C27H44F3O [M+H-H2O]+ 441, 실측치 441.
실시예 31. 화합물 49, 50 및 51의 합성.
Figure pct00131
K2의 합성. 물 중 30% H2O2 150 mL에 MoO3 (3 g, 208 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하여 현탁된 백색 고체를 함유하는 황색 용액을 형성하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 셀라이트의 1-cm mat을 통해 여과하였다. 황색 여과물을 10℃ (빙조 및 자기 교반 포함)로 냉각시키고, HMPA (37.2 g, 208 mmol)를 적가하였다. 황색 결정질 침전물을 수득하였다. 여과한 후, 황색 생성물을 -20℃에서 EtOH 100 mL로부터 재결정화하여 조 K2 52 g을 황색 고체로서 수득하였다.
K3의 합성. 진공 하에 6시간 동안 K2 (52 g, 138 mmol)를 P2O5 상에서 건조시켜 황색 고체 50 g을 수득하였다. 황색 고체를 20℃에서 THF 150 mL 중에 용해시켰다. 피리딘 (11.1 g, 140 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 10분 동안 교반한 후, 황색 결정질 고체를 수득하였다. 여과한 후, 여과된 케이크를 THF (50 mL), MTBE (200 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 K3 48 g을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
화합물 29-2의 합성. -70℃에서 N2 하에 THF (80 mL) 중 디이소프로필아민 (1.81 mL, 12.9 mmol)의 용액에 n-BuLi의 용액 (5.15 mL, 12.9 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. -70℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10℃로 0.5시간 동안 서서히 가온하였다. -70℃로 냉각시킨 후, THF (20 mL) 중 화합물 29-1 (2 g, 10.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. K3 (7.06 g, 16.2 mmol)을 첨가하였다. -20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 Na2SO3 200 mL로 켄칭하고, MTBE (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 100 mL로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 2.1 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 4.55 (s, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 29-3의 합성. THF (100 mL) 중 화합물 29-2 (2.1 g, 10.4 mmol)의 용액에 N2 하에 -10℃에서 LiAlH4 (789 mg, 20.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (1 mL), 15% NaOH 수용액 (1 mL) 및 물 (3 mL)을 적가로 켄칭하였다. 15℃에서 15분 동안 교반한 후, MgSO4 2 g을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 셀라이트를 통해 여과하고 DCM (2 x 100 mL)으로 세척한 후, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 2 g을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 4.09-4.03 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 29-4의 합성. 피리딘 (15 mL) 중 화합물 29-3 (2 g, 12.6 mmol)의 용액에 0℃에서 5분 동안 TsCl (2.87 g, 15.1 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2N HCl (95 mL)에 의해 켄칭하여 pH = 1-2로 하였다. 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하고 혼합물을 MTBE (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 화합물 29-4 (2.1 g, 53%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 29-5의 합성. THF (3.5 mL)에 N2 하에 -70℃에서 디이소프로필아민 (2.35 mmol, 237 mg)을 첨가한 후, n-BuLi (2.22 mmol, 0.89 mL, 헥산 중 2.5M)을 첨가하였다. 반응물을 15℃로 가온되도록 하고, -70℃로 재냉각시켰다. THF (1.5 mL) 중 A-6 (0.637 mmol, 300 mg)의 현탁액을 적가하여 담황색 현탁액을 수득하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (1.5 mL) 중 화합물 29-4 (700 μmol, 218 mg)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다 (약간 발열, 내부 T < -70℃ 유지). 반응물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 29-5 (400 mg, 조 물질)을 담황색 발포체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
화합물 49의 합성. MeOH (5 mL) 중 화합물 29-5 (400 mg, 0.654 mmol)의 용액에 55℃에서 Mg 분말 (940 mg, 39.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물이 투명해질 때까지 혼합물을 HCl (30 mL, 1N)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 화합물 49 (80 mg, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.62 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 5H), 1.15-1.10 (m, 4H), 1.09-1.07 (m, 1H), 1.06-1.03 (m, 4H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.295분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, 실측치 453.
화합물 50 및 51의 합성. 화합물 49 (55 mg, 0.116 mmol)를 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm,5um), 구배: (A= 0.05%NH3/H2O, B= MeOH) 유량: 120 mL/분)에 의해 분리하여 화합물 50 (15 mg, 27%) 및 화합물 51 (11 mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 50:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 5H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 10H), 1.10-0.85 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.292분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, 실측치 453.
SFC Rt = 10분 크로마토그래피 중 5.077분, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm).
화합물 51:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 6H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 9H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.96-0.90 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.294분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, 실측치 453.
SFC Rt = 10분 크로마토그래피 중 5.412분, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm).
실시예 32. 화합물 52, 53, 및 54의 합성.
Figure pct00132
단계 1. THF (8 mL) 중 디이소프로필아민 (781 mg, 7.72 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi (2.8 mL, 헥산의 용액 중 2.5 M, 7.10 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하였다. THF (15 mL) 중 32-1 (1.5 g, 3.09 mmol)의 현탁액에 N2 하에 -78℃에서 새롭게 제조된 LDA 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (6 mL) 중 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시란 (583 mg, 4.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 25℃로 가온되도록 하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 pH = 5이 될 때까지 물 (100 mL) 및 HCl (1 M, 수성)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 10~50%)에 의해 정제하여 32-2 (1.4 g, 74%)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
단계 2. 건조 MeOH 20 mL 중 32-2 (1.4 g, 2.29 mmol)의 용액에 N2 하에 60℃에서 Mg 분말 (1.64 g, 68.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 고체가 용해될 때까지 10℃에서 2 M HCl (250 mL)로 켄칭하였다. EtOAc (400 mL)로 추출한 후, 유기 층을 포화 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 PE/EtOAc=20:1-5:1로 용리시키면서 정제하여 화합물 52 (510 mg, 47%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 6H), 1.96-1.60 (m, 6H), 1.57-1.04 (m, 11H), 1.03-0.92 (m, 8H), 0.86-0.83 (m, 6H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.299분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, 실측치 453.
단계 3. 화합물 52 (510 mg, 1.08 mmol)를 SFC 분리 (칼럼: AD (250 mm * 30 mm, 5um); 이동상: 초임계 CO2 /MeOH + NH3H2O = 40/40; 유량: 60 ml/분; 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 화합물 53 (208 mg, 41%)을 회백색 고체로서, 그리고 화합물 54 (212 mg, 42%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 53:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 8H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 10H), 0.96-0.93 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.304분, 30-90AB, MS ESI 계산치 C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, 실측치 453.
화합물 54:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.41-2.16 (m, 3H), 2.08-1.79 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 9H), 1.32-1.16 (m, 3H), 1.16-0.96 (m, 8H), 0.94-0.92 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.305분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, 실측치 453.
실시예 33. 화합물 55의 합성.
Figure pct00133
MeOH (20 mL) 중 화합물 54 (186 mg, 0.395 mmol)의 용액에 Ar 하에 Pd/C (건조, 10%, 350 mg)를 첨가하였다. N2로 3회 탈기한 후, 반응 혼합물을 H2로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (50 Psi) 하에 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 흡인에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE 중 EtOAc, 10%-15%)에 의해 정제하여 화합물 55 (26 mg, 13%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.94 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 8H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.82 (s, 3H), 0.67-0.61 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.273분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, 실측치 455.
실시예 34. 화합물 56의 합성.
Figure pct00134
Ar 하에 MeOH (20 mL) 중 화합물 53 (183 mg, 0.389 mmol)의 용액에 Pd/C (건조, 10%, 350 mg)를 첨가하였다. N2로 3회 탈기한 후, 반응 혼합물을 H2로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (50 Psi) 하에 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 흡인에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE 중 EtOAc, 10%-15%)에 의해 정제하여 화합물 56 (20 mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.93 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 8H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.82 (s, 3H), 0.66-0.64 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.268분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, 실측치 455.
실시예 35. 화합물 57 및 58의 합성.
Figure pct00135
단계 1. THF (1 mL) 중 Mg (1 g, 41.1 mmol) 및 I2 (10 mg)의 현탁액에 60℃에서 THF (4 mL) 중 브로모시클로부탄 (2.5 g, 18.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시클로부틸마그네슘 브로마이드 (THF 15 mL 중 18.55 mmol) 용액을 0℃에서 THF (10 mL) 중 9-6 (0.5 g, 1.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, NH4Cl (10 mL, 포화 수성)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 (PE/EtOAc=10/1에서 7/1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MeCN (50 mL)로부터 재결정화하여 35-1 (100 mg, 18%, 50 mg 전달됨)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.21 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 13H), 1.20-0.89 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.70-0.64 (m, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.612분, 30-90AB_E, 약한 MS. MS MS ESI 계산치 C30H49O [M+H-H2O]+ 425.3778, 실측치 425.3779.
단계 2. 35-1 440 mg을 SFC (기기: SFC-14; 방법: 칼럼: AD (250mm*30mm,5um); 조건: 0.1%NH3H2O EtOH; 시작 B: 40%; 종료 B: 40%; 구배 시간(분): 100%B 유지 시간(분): 유량(ml/분): 60ML/분; 분사: 160)로 분리하여 화합물 57 (100 mg, 23%, 50 mg 전달됨) 및 화합물 58 (130 mg, SFC 불순)을 수득하였다. 불순한 화합물 57 (130 mg)을 SFC (칼럼:AD (250mm*30mm,5um); 조건: 0.1%NH3H2O ETOH, 40% B; 유량(ml/분): 60)에 의해 정제하여 화합물 58 (112 mg, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 57:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.22 (m, 1H), 3.480-3.37 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 13H), 1.20-0.89 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H).
HPLC Rt = 8.0분 크로마토그래피 중 5.51, 50-100_AB_E. MS MS ESI 계산치 C30H49O [M+H-H2O]+ 425.3778, 실측치 425.3770.
화합물 58:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.22 (m, 1H), 3.480-3.37 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 14H), 1.20-0.89 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.361분, 30-90 AB_E, MS ESI 계산치 C30H47 [M+H-2H2O]+ 407, 실측치 407.
실시예 36. 화합물 36-6, 59, 59-A, 59-B, 60, 60-A, 및 60-B의 합성.
Figure pct00136
단계 1. DCM (200 mL) 중 16-1 (20 g, 51.4 mmol)의 용액에 30℃에서 DMP (43.2 g, 102 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수성 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하였다. DCM 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2S2O3 수성 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 36-1 (20 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37-5.31 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.49-2.19 (m, 5H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 5H), 1.38-1.27 (m, 5H), 1.20-1.01 (m, 5H), 0.94-0.91 (m, 3H), 0.73-0.66 (m, 4H).
단계 2. 무수 톨루엔 (100 mL) 중 BHT (73.9 g, 336 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 77.5 mL, 155 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, -70℃로 냉각시켰다. 톨루엔 (50 mL) 중 36-1 (20 g, 51.7 mmol)의 용액을 -60℃ 미만에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸마그네슘 브로마이드 (51.6 mL, 디에틸 에테르 중 3.0 M, 155 mmol)를 -60℃ 미만에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 포화 시트르산 (400 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 15℃로 천천히 가온하고, 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0%~20%)에 의해 정제하여 36-2 (13 g, 60%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.25 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.47-2.16 (m, 4H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 6H), 1.36-1.23 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 7H), 0.98-0.81 (m, 7H), 0.67 (s, 3H).
단계 3. THF (500 mL) 중 36-2 (25 g, 60.0 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 LiAlH4 (3.41 g, 90.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 1 M HCl (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (PE/DCM(v/v=1/1) 중 EtOAc 0%~20%)에 의해 정제하여 36-3 (3 g, 순수) 및 (10 g, 불순)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.24 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.55-1.33 (m, 10H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.17-1.01 (m, 8H), 1.00-0.89 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
단계 4. DCM (100 mL) 중 36-3 (3 g, 7.71 mmol)의 용액에 20℃에서 DMP (6.52 g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 포화 NaHCO3 수성 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하였다. DCM 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2S2O3 수성 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 36-4 (3 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80-9.73 (m, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H), 2.51-2.29 (m, 3H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.50-1.24 (m, 10H), 1.21-1.04 (m, 5H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.98-0.82 (m, 8H), 0.68 (s, 3H).
단계 5. N2 하에 THF (2 mL) 중 Mg (1.76 g, 72.8 mmol) 터닝물 및 아이오딘 (46.1 mg, 0.182 mmol)의 격렬히 교반된 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (68.3 mg, 0.364 mmol) 및 THF (18 mL) 중 4-클로로테트라히드로-2H-피란 (4.4 g, 36.4 mmol)의 10% 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 반응 혼합물이 투명해지면서, 그리냐르가 개시되고, THF 중 4-클로로테트라히드로-2H-피란의 용액의 나머지를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하여 THF 중 (테트라히드로-2H-피란-4-일)염화마그네슘 (~2M)의 용액을 수득하였다. 그리냐르 용액을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. N2 하에 THF (150 mL) 중 36-4 (800 mg, 2.06 mmol)의 용액을 15℃에서 그리냐르 시약에 한 번에 첨가하였다. 15℃에서 2분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 200 mL에 의해 켄칭하고, EtOAc 200 mL로 추출하였다. 분리된 유기 상을 염수 200 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (PE/DCM(v/v=1/1)) 중 EtOAc 0%~30%)에 의해 정제하여 36-5 (550 mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하고, 36-5 50 mg을 전달하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 6H), 1.77-1.60 (m, 7H), 1.51-1.38 (m, 10H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.16-1.01 (m, 8H), 0.97-0.90 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.71-0.66 (m, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.212분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, 실측치 455.
단계 5. 36-5 (500 mg, 1.05 mmol)를 SFC (칼럼: AD (250mm*30mm, 5um); 조건: 0.1%NH3H2O IPA; 구배 40%B; 구배 시간 (분):30; 유량 (ml/분): 60.)에 의해 정제하여 화합물 59 (210 mg, 42%, 50 mg 전달됨)를 회백색 고체로서, 그리고 화합물 60 (200 mg, 40%, 45 mg 전달됨)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 59 (피크 1):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 14H), 1.34-1.17 (m, 5H), 1.15-0.90 (m, 12H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.221분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, 실측치 455.
화합물 60 (피크 2):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.26 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.88-1.61 (m, 9H), 1.54-1.38 (m, 9H), 1.34-1.06 (m, 8H), 1.05-0.90 (m, 9H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.218분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, 실측치 455.
단계 6. MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 59 (150 mg, 0.317 mmol)의 용액에 15℃에서 건조 Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2 수회로 퍼징한 다음, 50 psi의 H2 하에 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (PE/DCM(v/v=1/1)) 중 EtOAc 0-30%)에 의해 정제하여 화합물 59-A (20 mg, 13%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.94 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 2.00-1.67 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 13H), 1.29-1.12 (m, 11H), 1.07-0.89 (m, 12H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.261분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, 실측치 439.
단계 7. MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 59 (50 mg, 0.105 mmol)의 용액에 15℃에서 건조 Pd(OH)2 (300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 여러 번 퍼징하고, H2의 50 psi 하에 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (PE/DCM (v/v=1/1)) 중 EtOAc 0%~30%)에 의해 정제하여 화합물 59-B (10 mg, 20%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05-3.95 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.58 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 14H), 1.33-1.16 (m, 8H), 1.14-0.95 (m, 6H), 0.94-0.80 (m, 10H), 0.69-0.58 (m, 4H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.253분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, 실측치 439.
단계 8. MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 60 (150 mg, 0.317 mmol)의 용액에 15℃에서 건조 Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 여러 번 퍼징하고, H2의 50 psi 하에 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (PE/DCM (v/v=1/1)) 중 EtOAc 0%~30%)에 의해 정제하여 화합물 60-A (33 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.95 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 9H), 1.53-1.35 (m, 11H), 1.34-1.10 (m, 13H), 1.08-0.84 (m, 13H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.261분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, 실측치 439.
단계 9. MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 60 (150 mg, 0.317 mmol)의 용액에 15℃에서 건조 Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 여러 번 퍼징하고, H2의 50 psi 하에 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 (PE/DCM (v/v=1/1)) 중 EtOAc 0%~30%)에 의해 정제하여 화합물 60-B (40 mg, 26%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.95 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 8H), 1.54-1.34 (m, 10H), 1.33-1.15 (m, 8H), 1.15-0.96 (m, 7H), 0.94-0.79 (m, 10H), 0.72-0.56 (m, 4H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.250분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, 실측치 439.
단계 10. MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 36-5 (150 mg, 0.317 mmol)의 용액에 15℃에서 건조 Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, H2로 여러 번 퍼징하고, H2의 50 psi 하에 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 PE/DCM (v/v=1/1)) 중 EtOAc의 콤비-플래쉬 (0%~30%에 의해 정제하여 36-6 (30 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-3.94 (m, 2H), 3.43-3.25 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 7H), 1.50-1.36 (m, 11H), 1.34-1.10 (m, 15H), 1.07-0.82 (m, 13H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피 중 1.261분, 30-90 AB, MS ESI 계산치 C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, 실측치 439.
실시예 37. 대안적 10, 11, 13, 및 15의 합성.
Figure pct00137
단계 2. DCM 중 DMP (539 g, 1271 mmol)의 혼합물 (800 mL)에 30℃에서 DCM (2.2 L) 중 37-1 (200 g, 636 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 포화 NaHCO3 수성 (1.2 L)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물 중 DCM 상을 분리하고, 포화 NaHCO3/Na2S2O3 수성 (1:1, 2 x 1 L), 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 MeCN (700 mL)으로 연화처리하여 37-2 (115 g, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.31 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 2.8, 16.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.56-1.39 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18-0.99 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).
단계 3. 톨루엔 (400 mL) 중 BHT (405 g, 1839 mmol)의 혼합물에 AlMe3 (459 mL, 2 M, 919 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (500 mL) 중 37-2 (115 g, 368 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtMgBr (368 mL, 3 M, 1104 mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 시트르산 수성 (2 L)에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 MeCN 중에서 재결정화 (900 mL)에 의해 정제하여 37-3 (80 g, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=20:1)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 MeCN 중에서 재결정화 (150 mL)에 의해 추가로 정제하여 37-3 (17 g, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.24 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.73-1.52 (m, 8H), 1.50-1.32 (m, 4H), 1.29-1.05 (m, 5H), 1.05-0.90 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (s, 3H).
단계 4. 37-3 (97 g, 283 mmol) 및 9-BBN 이량체의 혼합물 (79 g, 324 mmol)에 N2 하에 15℃에서 THF (650 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 에탄올 (129 g, 2.83 mmol)을 15℃에서 첨가하였다. NaOH 수성 (478 mL, 5 M, 2390 mmol)을 15℃에서 적가하였다. H2O2 (320 g, 30%, 2.83 mmol)을 15℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 물 (2 x 800 mL)로 세척하였다. 합한 고체를 MeCN (200 mL) 중에서의 연화처리에 의해 정제하여 15-3a-1 (91 g, 불순)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 3H), 1.56-1.24 (m, 9H), 1.23-1.07 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).
단계 5. 클로로포름 (500 mL) 및 피리딘 (350 mL) 중 37-4 (91 g, 252 mmol)의 용액에 15℃에서 TsCl (132.2 g, 694 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 클로로포름을 제거하였다. 얻어진 피리딘 혼합물에 물 (3 L)을 첨가하였다. 회백색 고체를 수득하고 여과시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 물 (6 x 4 L)로 세척하였다. 회백색 고체를 DCM (3.5 L) 중에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 37-5 (127 g, 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.55-1.30 (m, 5H), 1.25-0.95 (m, 13H), 0.90-0.80 (m, 5H), 0.64 (s, 3H).
단계 6. DMF (1 L) 중 37-5 (127 g, 246 mmol)의 용액에 15℃에서 KI (196 g, 1.18 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 PhSO2Na (148 g, 737 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4 L)에 붓고, 일부 황색 고체를 수득하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 x 2 L)로 세척하였다. 생성된 필터 케이크를 DCM (3 L) 중에 용해시키고, 물 (3 x 1 L), 염수 (2 x 2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 MeCN (400 mL) 중에 재결정화하여 32-1 (45 g, 34%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 7H), 1.24-0.98 (m, 13H), 0.90-0.80 (m, 4H), 0.65 (s, 3H).
단계 7. THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (7.28 g, 72.1 mmol)의 용액에 N2 하에 -70℃에서 n-BuLi (27.1 mL, 2.5 M, 67.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -70℃로 재냉각시켰다. 혼합물에 -70℃에서 THF (50 mL) 중 32-1 (10 g, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 2-이소프로필옥시란 (2.12 g, 24.7 mmol)을 -70℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 천천히 가온하고, 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 수성 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 37-6 (12 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS Rt = 7분 크로마토그래피 중 3.784 & 3.859분, 30-90AB_7MIN_E.M, MS ESI 계산치 C35H53O3S [M+H-H2O]+ 553, 실측치 553.
단계 8. 무수 MeOH 200 mL 중 37-6 (12 g, 21.0 mmol)의 용액에 N2 하에 50℃에서 교반하면서 Mg 분말 (30.6 g, 1260 mmol) 및 NiCl2 (27.0 mg, 0.21 mmol)를 첨가하여 연속 수소 발생을 개시하였다. 반응 혼합물을 고체가 용해될 때까지 2 M HCl (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc = 20/1~8/1로 용리시키면서 정제하여 회백색 고체 5.6 g을 수득하였으며, 이를 SFC (칼럼: 키랄팩 AD 250x30mm I.D., 5um 이동상: A: CO2 B:메탄올 (0.1% NH3H2O) 구배: 35%에서 35% B, 유량: 60mL/분)에 의해 정제하여 화합물 10 (2.2 g, 24%), 화합물 11 (2.2 g, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 10:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.53-1.22 (m, 11H), 1.19-0.98 (m, 9H), 0.98-0.80 (m, 14H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.346분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, 실측치 395.
화합물 11:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.50-1.22 (m, 11H), 1.19-0.98 (m, 9H), 0.98-0.80 (m, 14H), 0.68 (s, 3H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.344분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, 실측치 395.
단계 8A. MeOH/THF (130 mL/20 mL) 중 화합물 10 (1.6 g, 3.71 mmol)의 용액에 Ar 하에 Pd/C (건조, 10%, 5 g)를 첨가하였다. N2로 3회 탈기한 후, 반응 혼합물을 H2로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (50 Psi) 하에 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 흡인에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE 중 EtOAc, 5%-10%)에 의해 정제하여 화합물 13 (815 mg, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.93-0.85 (m, 13H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.392분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C29H49 [M+H-2H2O]+ 397, 실측치 397.
단계 8B. 에틸 아세테이트 (250 mL) 중 화합물 11 (1.6 g, 3.71 mmol) 및 Pd/C (5 g, 10%, 건조)의 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물 케이크를 THF (4 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc=20:1)에 의해 정제하여 화합물 15 (974 mg, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.93-0.85 (m, 13H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).
LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.389분, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI 계산치 C29H49 [M+H-2H2O]+ 397, 실측치 397.
실시예 38. 화합물 66, 67, 68, 및 69의 합성.
Figure pct00138
단계 1. MeOH (15 mL) 중 화합물 38-1 (1.0 g, 2.60 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.21 g, 5.7 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (PE/EtOAc = 15/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.82 g, 82%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.29 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.94-1.68 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.51.63-1.19 (m, 18H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
단계 2. MeOH (20mL) 중 38-1 (0.6 g, 15.4 mmol)의 용액을 정제용-SFC에 의해 정제하여 화합물 66 (180 mg, 30%) 및 화합물 67 (240 mg, 40%)을 수득하였다. 화합물 66 및 화합물 67의 절대 배위를 모셔 (Mosher) 방법에 의해 확인하였다.
1H NMR (화합물 66): (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.07-1.65 (m, 10H), 1.65-1.20 (m, 13H), 1.20-0.95 (m, 12H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H).
1H NMR (화합물 67): (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.28 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.68-1.21 (m, 15H), 1.20-0.96 (m, 16H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).
단계 3A. EtOAc (5 mL) 중 화합물 화합물 66 (140 mg, 0.36 mmol)의 용액에 N2 하에 5% Pd/C (56 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 여러 번 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 68 (80 mg, 57%) 및 화합물 69 (18 mg, 13%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (화합물 68) (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.67-1.27 (m, 16H), 1.24-0.94 (m, 14H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.62 (m, 4H).
1H NMR (화합물 69) (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.64-1.23 (m, 18H), 1.23-1.00 (m, 14H), 0.96 (s, 3H) 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
단계 3B. EtOAc (5 mL) 중 화합물 화합물 67 (120 mg, 0.30 mmol)의 용액에 N2 하에 5% Pd/C (48 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 여러 번 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 H2 (50 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1에서 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 70 (78 mg, 65%) 및 화합물 71 (26 mg, 21%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
화합물 70:
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.67-1.35 (m, 18H), 1.24-0.85 (m, 19H), 0.80 (s, 3H), 0.67-0.61(m, 4H).
화합물 71:
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.67-1.25 (m, 19H), 1.25-0.80 (m, 18H), 0.64 (s, 3H).
실시예 39. 화합물 72, 73, 74-A, 74-B, 75-A, 및 75-B의 합성.
Figure pct00139
단계 1. nBuLi (2.06 mL, 헥산 중 2.5 M, 5.15 mmol)을 THF (3 mL)에 N2 하에 -70℃에서 적가한 후, 이어서 THF (5 mL) 중 32-1 (1 g, 2.06 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 2-(tert-부틸)옥시란 (309 mg, 3.09 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 20℃로 가온되도록 하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 20℃에서 30 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 불순한 39-1 (700 mg, 불순)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. MeOH (30 mL) 중 39-1 (700 mg, 1.19 mmol)의 용액을 55℃에서 가열하였다. Mg 분말 (1.15 g, 47.5 mml)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 반응물이 투명해질 때까지 HCl (2 N, 100 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 39-2 (400 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.375분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, 실측치 409.
단계 3. 39-2 350 mg을 SFC (칼럼: AD(250mm*30mm,5um), 구배: 30-30% B (A= 0.05%NH3/H2O, B= MeOH), 유량: 60 mL/분)에 의해 분리하여 화합물 72 (160 mg, 46%) 및 화합물 73 (120 mg, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 72:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.389분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, 실측치 409.
화합물 73:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.424분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, 실측치 409.
단계 4. 화합물 74-A 및 74-B의 합성. MeOH (30 mL) 중 화합물 72 (110 mg, 0.247 mmol)의 용액에 Pd/C (건조, 200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 화합물 74-A (19 mg, 17%)를 회백색 고체로서, 그리고 화합물 74-B (18 mg, 16%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 74-A:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.06 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 5H), 1.39-1.58 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 13H), 1.20-1.11 (m, 5H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.96 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 5H), 0.89 (s, 9H), 0.65 (s, 3H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.425분, 30-90AB_ELSD, 순도 99.4%, MS ESI 계산치 C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, 실측치 411.
화합물 74-B:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11-3.07 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 6H), 1.56-1.40 (m, 5H), 1.39-1.15 (m, 10H), 1.13-1.02 (m, 5H), 1.01-0.96 (m, 3H), 0.95-0.92 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 12H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.50 (m, 4H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.424분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, 실측치 411.
단계 5. 화합물 75-A 및 75-B의 합성. MeOH (30 mL) 중 화합물 73 (70 mg, 0.157 mmol)의 용액에 Pd/C (건조, 150 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 화합물 75-A (10 mg, 14%)를 회백색 고체로서, 그리고 화합물 75-B (12 mg, 17%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 75-A:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.20-3.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.70-1.10 (m, 19H), 1.20-1.00 (m, 9H), 1.00-0.80 (m, 17H), 0.65 (s, 3H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.424분, 30-90AB_ELSD, MS ESI 계산치 C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, 실측치 411.
화합물 75-B:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16-3.13 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.34-1.16 (m, 9H), 1.15-0.96 (m, 7H), 0.95-0.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.88-0.84 (m, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).
LCMS tR = 2분 크로마토그래피 중 1.416분, 30-90AB_ELSD, 순도 98.0%, MS ESI 계산치 C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, 실측치 411.
물질 및 방법
본원에 제공된 화합물은, 예를 들어 WO 2013/036835 및 WO 2014/160480에 기재된 바와 같이, 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 다른 공정 조건이 또한 달리 언급되지 않는 한, 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변경될 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정한 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하는데 필요할 수 있다. 특정한 작용기에 적합한 보호기뿐 아니라, 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기 및 그의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 공지된 표준 절차에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 절차는 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, HPLC 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않음). 본원에 제공된 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지되거나 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다. 본원에 제공된 거울상이성질체/부분입체이성질체의 분리/정제에 사용하기 위해 이용가능한 예시적인 키랄 칼럼은 키랄팩® AD-10, 키랄셀(CHIRALCEL)® OB, 키랄셀® OB-H, 키랄셀® OD, 키랄셀® OD-H, 키랄셀® OF, 키랄셀® OG, 키랄셀® OJ 및 키랄셀® OK를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 보고된 1H-NMR (예를 들어, 약 1 내지 약 4 ppm의 δ (ppm) 범위의 경우)은 화합물의 NMR 스펙트럼의 예시적인 해석 (예를 들어, 예시적인 최대 통합)이라고 이해될 것이다. 정제용 HPLC에 대한 예시적 일반적인 방법: 칼럼: 워터스 알브릿지(Waters RBridge) 프렙 10 μm C18, 19*250 mm. 이동상: 아세토니트릴, 물 (NH4HCO3) (30 L 물, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). 유량: 25 ml/분
분석용 HPLC에 대한 예시적인 일반적 방법: 이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3), B: 아세토니트릴 구배: 1.6 또는 2분에서 5%-95% B 유량: 1.8 또는 2 mL/분; 칼럼: 45℃에서 엑스브리지 C18, 4.6*50mm, 3.5 μm.
NMDA 강화
NMDA 강화를 NMDA 수용체를 발현하는 포유동물 세포의 어느 전세포 패치 클램프를 사용하여 평가하였다.
포유동물 세포 (이온웍스 바라쿠다 (IWB))의 전-세포 패치 클램프
전-세포 패치-클램프를, 포유동물 세포에서 발현되는 GlunN1/GluN2A 글루타메이트 수용체에 대한 화합물의 효과를 연구하는데 사용하였다. 결과는 표 1에 제시한다.
HEK293 세포를 아데노바이러스 5 DNA에 의해 형질전환되고 인간 GRIN1/GRIN2A 유전자를 코딩하는 cDNA로 형질감염시켰다. 발현 플라스미드에 포함된 G418 및 제오신-저항 유전자 및 배지 중 G418 및 제오신으로 유지된 선택 압력을 사용하여 안정한 형질감염체를 선택하였다. 세포는 10% 태아 소 혈청, 100μg/ml 페니실린 G 나트륨, 100 μg/ml 스트렙토마이신 술페이트, 100μg/ml 제오신, 5μg/ml 블라스티시딘 및 500μg/ml G418로 보충된 둘베코 변형 이글 배지/영양소 혼합물 (D-MEM/F-12) 중에서 배양하였다.
시험 물품 효과는 8-점 집중-반응 포맷 (4개 반복 웰/농도)로 평가하였다. 모든 시험 및 대조 용액은 0.3% DMSO 및 0.01% 콜리포르(Kolliphor)® EL (C5135, 시그마(Sigma))을 함유하였다. 시험 물품 제제를 자동화 액체 취급 시스템 (사이클론(SciClone) ALH3000, 캘리퍼 라이프사이언스(Caliper LifeScienses))를 사용하여 384-웰 화합물 플레이트에 로딩하였다. 측정은 이 절차에 따라 이온 웍스 바라쿠다 플랫폼을 사용하여 수행하였다:
전기생리학적 절차:
a) 세포내 용액 (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. CsOH로 pH 7.2로 조정한다.
b) 세포외 용액, HB-PS (mM 단위의 조성): NaCl, 137; KCl, 1.0; CaCl2, 5; HEPES, 10; 글루코스, 10; pH는 NaOH로 7.4로 조정하였다 (사용할 때까지 냉각시킴).
c) 유지 전위: -70 mV, 효능제/ PAM 적용 동안 전위: -40 mV.
기록 절차:
a) 세포외 완충제를 PPC 플레이트 웰 (웰 당 11 μL) 내로 로딩할 것이다. 세포 현탁액을 PPC 평면 전극의 웰에 피펫팅 (웰 당 9 μL)할 것이다.
b) 전-세포 기록 배위를, 내장 패치 클램프 증폭기에 의해 막 전류를 기록하면서 패치 천공을 통해 확립할 것이다.
c) 2회 기록 (스캔)을 수행할 것이다. 첫째로, 시험 물품 단독의 사전-적용 동안 (사전-적용의 기간 - 5분) 및 둘째로, 양성 조정 효과를 검출하기 위한 시험 물품 및 효능제 (EC20 L-글루타메이트 및 30 μM 글리신) 공동-적용 동안.
시험 물품 투여: 제1 사전-적용은 20 μL의 2X 농축 시험 물품 용액의 첨가, 및 두번째로, 10 μL/s에서의 20 μL의 1X 농축 시험 물품 및 효능제의 첨가 (2초의 총 적용 시간)로 구성될 것이다.
표 1.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
표 1의 경우, "A"는 10 내지 75%를 지시하고, "B"는 >75% 내지 150%의 강화를 지시하고; "C"는 >150%의 강화를 지시하고; "ND"은 결정할 수 없거나 결정되지 않음을 지시한다.
다른 실시양태
청구범위에서, 단수표현은, 달리 나타내거나 또는 다르게는 문맥으로부터 명백하게 나타내지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 1종 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은, 달리 나타내거나 또는 다르게는 문맥으로부터 명백하게 나타내지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은, 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.
추가로, 본 발명은 열거된 청구범위 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속항인 임의의 청구항은 동일한 기반의 청구항에 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견된 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 지칭되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다는 것이 이해되어야 한다. 단순성의 목적상, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 주목한다. 범위가 제공된 경우에, 종점이 포함된다. 추가로, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥 및 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 기타 공개물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구범위 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본원에서 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 관계 없이, 임의의 이유로, 임의의 청구범위로부터 제외될 수 있다.
통상의 기술자는 상용을 초과하지 않는 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 상세한 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 통상의 기술자는 이러한 기재에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00143

    여기서
    R1은 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 C1-6 알킬, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    R5는 부재하거나 또는 수소이고;
    Figure pct00144
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 여기서 1개의
    Figure pct00145
    이 이중 결합인 경우에, 다른
    Figure pct00146
    은 단일 결합이고, R5는 부재한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-6 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1은 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3, -CF3, -CH2OCH3, 또는 -CH(CH3)(CF3)), 에틸, 또는 이소프로필인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 메틸 (예를 들어, -CH3) 또는 에틸 (예를 들어, -CH2CH3)인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2는 C1-6 알킬 또는 카르보시클릴인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R2는 산소-함유 헤테로사이클 (예를 들어, 테트라히드로피란)인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00147
    은 단일 결합을 나타내는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-B)의 화합물인 화합물.
    Figure pct00148
  14. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00149
  15. 제14항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)의 화합물인 화합물.
    Figure pct00150
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00151
  17. 제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (III-A) 또는 화학식 (III-B)의 화합물인 화합물.
    Figure pct00152
  18. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00153
  19. 제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (IV-A) 또는 화학식 (IV-B)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00154
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (V)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00155
  21. 제19항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (V-A) 또는 화학식 (V-B)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00156
  22. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    Figure pct00160

    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165
  23. 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 대상체에게 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 진정 또는 마취를 유도하는 방법.
  25. 본 명세서에 기재된 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 기재된 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 장애가 위장 (GI) 장애, 예를 들어, 변비, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD) (예를 들면, 궤양성 결장염, 크론병), GI에 영향을 미치는 구조적 장애, 항문 장애 (예를 들면, 치핵, 내치핵, 외치핵, 치열, 항문주위 농양, 치루), 결장 폴립, 암, 결장염인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 장애가 염증성 장 질환인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 장애가 암, 당뇨병, 또는 스테롤 합성 장애인 방법.
  29. CNS-관련 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CNS-관련 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, CNS-관련 상태가 적응 장애, 불안 장애 (강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 사회 공포증 포함), 인지 장애 (알츠하이머병 및 치매의 다른 형태 포함), 해리성 장애, 섭식 장애, 기분 장애 (우울증 (예를 들어, 산후 우울증), 양극성 장애, 기분저하 장애, 자살경향성 포함), 정신분열증 또는 다른 정신병적 장애 (분열정동 장애 포함), 수면 장애 (불면증 포함), 물질-관련 장애, 인격 장애 (강박 인격 장애 포함), 자폐증 스펙트럼 장애 (생크 (Shank) 군 단백질 (예를 들어, 생크3)에 대한 돌연변이를 수반하는 장애 포함), 신경발달 장애 (레트 증후군, 결절성 경화증 복합증 포함), 다발성 경화증, 스테롤 합성 장애, 통증 (급성 및 만성 통증 포함), 의학적 상태에 속발성인 뇌병증 (간성 뇌병증 및 항-NMDA 수용체 뇌염 포함), 발작 장애 (간질 지속상태 및 단일유전자 형태의 간질 예컨대 드라베 질환 포함), 졸중, 외상성 뇌 손상, 운동 장애 (헌팅톤병 및 파킨슨병 포함), 시각 장애, 청각 상실, 및 이명인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 장애가 스테롤 합성 장애인 방법.
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