JP2018519328A - オキシステロールおよびそれらの使用の方法 - Google Patents

オキシステロールおよびそれらの使用の方法 Download PDF

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Abstract

式(I)

に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩ならびにその薬学的組成物が提供され;式中、R、R、およびRは、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、種々の症状の予防および処置に有用であると予想される。NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。

Description

関連出願
本願は、2015年7月6日に出願された米国仮出願第62/189,068号および2016年5月6日に出願された同第62/332,931号に対する優先権を主張し、これらの米国仮出願の各々の内容は、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
発明の背景
NMDAレセプターは、NR1、NR2および/またはNR3サブユニットを含むヘテロマー複合体であり、外来性リガンドおよび内在性リガンドに対して異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンに対する結合部位ならびにグルタメートアゴニストおよび調節因子に対する結合部位を含む。NMDAレセプターは、末梢組織およびCNSにおいて発現され、それらにおいて興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターの活性化は、いくつかの状況ではシナプス可塑性に寄与し、他の状況では興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートおよびグリシンの結合後にCa2+を受け入れるリガンド開口型(ligand−gated)イオンチャネルであり、興奮性神経伝達および正常なCNS機能に必須である。正の調節因子は、向知性薬として、およびグルタミン酸作動性の伝達が低下または欠損している精神障害の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る(例えば、Horakら、J.of Neuroscience,2004,24(46),10318−10325を参照のこと)。対照的に、負の調節因子は、グルタミン酸作動性の伝達が病理学的に増加している精神障害(例えば、処置抵抗性うつ)の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、コレステロールに由来し、NMDAレセプターの機能を強力かつ選択的に調節すると示されている。NMDAの発現および機能に関連する症状を予防および処置するための、NMDAレセプターを調節する新規のおよび改善されたオキシステロールが必要である。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
Horakら、J.of Neuroscience,2004,24(46),10318−10325
発明の要旨
NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
1つの局面において、式(I):
に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式中、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり;Rは、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;Rは、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
が二重結合であるとき、他方の
は単結合であり、かつRは存在しない。
いくつかの実施形態において、Rは、水素である。
いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、非置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル(例えば、−CH、−CFまたは−CHOCH)、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル(例えば、−CH)またはエチル(例えば、−CHCH)である。
いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルまたはカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、非置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、置換C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、非置換C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、C1〜3アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、置換C1〜3アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、非置換C1〜3アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチル(例えば、−CHCH、−CHCF、−CH(CH)(CF))、イソプロピル、tertブチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Rは、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、−CHCFまたは−CH(CH)(CF)である。
いくつかの実施形態において、RおよびRは、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルであり、Rは、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチルまたはエチルであり、Rは、非置換または置換C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル)である。いくつかの実施形態において、Rは、メチルまたはエチルであり、Rは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、
は、単結合を表す。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−A)または式(I−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−B−i)または式(I−B−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−C):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I−C)の化合物は、式(I−C−i)または(I−C−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I−C−i)の化合物は、式(I−C−i−a)または(I−C−i−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I−C−ii)の化合物は、式(I−C−ii−a)または(I−C−ii−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(II):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−A)または式(II−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−C)または式(II−D):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−E):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II−E)の化合物は、式(II−E−i)または式(II−E−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II−E−i)の化合物は、式(II−E−i−a)または式(II−E−i−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II−E−ii)の化合物は、式(II−E−ii−a)または式(II−E−ii−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VII):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−A)または式(VII−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−C)または式(VII−D):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−E):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII−E)の化合物は、式(VII−E−i)または式(VII−E−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII−E−i)の化合物は、式(VII−E−i−a)または式(VII−E−i−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII−E−ii)の化合物は、式(VII−E−ii−a)または式(VII−E−ii−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(III):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、式(III−A)または式(III−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は、式(IV−A)または式(IV−B):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Rは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、カルボシクリル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である。
いくつかの実施形態において、Rは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、酸素含有複素環(例えば、テトラヒドロピラン)である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(V):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、Xは、−CH−、−O−、−S−または−NR−であり、mは、0、1、2、3、4または5から選択される整数であり;Rは、水素、アルキル、−C(O)R、−C(O)N(Rまたは−SON(Rであり;各Rは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Xは、−CH−、−O−、−S−または−NH−である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−A−i)または式(V−A−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Xは、−CH−である。
いくつかの実施形態において、Xは、−O−である。
いくつかの実施形態において、mは、0、1、2または3である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−B−i):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−C):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VI):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VI−A)または式(VI−B):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル(例えば、−CH、−CFまたは−CHOCH)、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル(例えば、−CH)である。いくつかの実施形態において、Rは、エチル(例えば、−CHCH)である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
ある局面において、本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩)、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が本明細書中に提供される。
ある局面において、鎮静または麻酔を誘導する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩)、あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
ある局面において、本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法が本明細書中に提供され、その方法は、その処置または予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩)、あるいはその薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、障害は、胃腸(GI)障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群(irritable blowel syndrome)(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、GIに影響する構造障害、肛門障害(例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻)、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。
いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態において、障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である。
ある局面において、CNS関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩)、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、CNS関連症状は、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ(例えば、産後うつ)、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む)、統合失調症または他の精神病性障害(統合失調感情障害を含む)、睡眠障害(不眠を含む)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害を含む)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(例えば、Shank3)に対する変異を伴うものを含む)、神経発達障害(レット症候群、結節性硬化症症候群を含む)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛を含む)、ある病状に続発する脳症(肝性脳症および抗NMDAレセプター脳炎を含む)、発作性障害(てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンチントン病およびパーキンソン病を含む)、視覚障害、聴力損失および耳鳴である
いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
本明細書中に記載される化合物は、1つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物(ラセミ混合物、および1つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む)の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得るか;または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
本明細書中に記載される化合物はまた、1つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Hは、H、H(Dまたは重水素)、およびH(Tまたは三重水素)を含む任意の同位体形態であり得る;Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形態であり得る;Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であり得る;などである。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「C1〜6アルキル」は、C、C、C、C、C、C、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6のアルキルを包含すると意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物ならびにそのような化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明するとき、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載されるとき、以後の下記で定義される部分のいずれもが、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義が、下記に示されるような範囲内に、そのような置換された部分を含むと意図されることも理解されるべきである。別段述べられない限り、用語「置換(される)」は、下記で示されるように定義されるべきである。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用されるとき、相互交換可能であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。冠詞「a」および「an」は、その冠詞の1つのまたは1つより多い(すなわち少なくとも1つの)文法上の物体に言及するために本明細書中で使用され得る。例としては、「アナログ(an analogue)」は、1つのアナログまたは1つより多いアナログを意味する。
「脂肪族」とは、本明細書中で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニルまたはカルボシクリル基のことを指す。
「アルキル」とは、1個〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル(「C1〜20アルキル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜12個の炭素原子を有する(「C1〜12アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜10個の炭素原子を有する(「C1〜10アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜9個の炭素原子を有する(「C1〜9アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜7個の炭素原子を有する(「C1〜7アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜6個の炭素原子を有する(本明細書中で「低級アルキル」とも称される「C1〜6アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「Cアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、2個〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例としては、メチル(C)、エチル(C)、n−プロピル(C)、イソプロピル(C)、n−ブチル(C)、tert−ブチル(C)、sec−ブチル(C)、iso−ブチル(C)、n−ペンチル(C)、3−ペンタニル(C)、アミル(C)、ネオペンチル(C)、3−メチル−2−ブタニル(C)、第3級アミル(C)およびn−ヘキシル(C)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n−ヘプチル(C)、n−オクチル(C)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基;例えば、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(例えば、−CH)である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1〜10アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Me(−CH)、Et(−CHCH)、iPr(−CH(CH)、nPr(−CHCHCH)、n−Bu(−CHCHCHCH)、またはi−Bu(−CHCH(CH)が挙げられる。
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基に対して提供されるとき、その範囲または数は、二価の炭素直鎖における炭素の範囲または数のことを指すと理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような1つまたはそれを超える置換基で置換されてもよいし、非置換であってもよい。
「アルキレン」とは、2つの水素が除去されて二価のラジカルを提供するアルキル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。非置換アルキレン基としては、メチレン(−CH−)、エチレン(−CHCH−)、プロピレン(−CHCHCH−)、ブチレン(−CHCHCHCH−)、ペンチレン(−CHCHCHCHCH−)、ヘキシレン(−CHCHCHCHCHCH−)などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基、例えば、1つまたはそれを超えるアルキル(メチル)基で置換されたアルキレン基としては、置換メチレン(−CH(CH)−、(−C(CH−)、置換エチレン(−CH(CH)CH−、−CHCH(CH)−、−C(CHCH−、−CHC(CH−)、置換プロピレン(−CH(CH)CHCH−、−CHCH(CH)CH−、−CHCHCH(CH)−、−C(CHCHCH−、−CHC(CHCH−、−CHCHC(CH−)などが挙げられるがこれらに限定されない。
「アルケニル」とは、2個〜20個の炭素原子、1つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合(例えば、1、2、3または4個の炭素−炭素二重結合)および必要に応じて1つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合(例えば、1、2、3または4個の炭素−炭素三重結合)を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル(「C2〜20アルケニル」)のことを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「Cアルケニル」)。1つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る(例えば、2−ブテニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1−ブテニル)。C2〜4アルケニル基の例としては、エテニル(C)、1−プロペニル(C)、2−プロペニル(C)、1−ブテニル(C)、2−ブテニル(C)、ブタジエニル(C)などが挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては、上述のC2〜4アルケニル基、ならびにペンテニル(C)、ペンタジエニル(C)、ヘキセニル(C)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C)、オクテニル(C)、オクタトリエニル(C)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルケニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基、例えば、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。
「アルケニレン」とは、2つの水素が除去されて二価のラジカルを提供するアルケニル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例示的な二価の非置換アルケニレン基としては、エテニレン(−CH=CH−)およびプロペニレン(例えば、−CH=CHCH−、−CH−CH=CH−)が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基、例えば、1つまたはそれを超えるアルキル(メチル)基で置換されたアルケニレン基としては、置換エチレン(−C(CH)=CH−、−CH=C(CH)−)、置換プロピレン(例えば、−C(CH)=CHCH−、−CH=C(CH)CH−、−CH=CHCH(CH)−、−CH=CHC(CH−、−CH(CH)−CH=CH−、−C(CH−CH=CH−、−CH−C(CH)=CH−、−CH−CH=C(CH)−)などが挙げられるがこれらに限定されない。
「アルキニル」とは、2個〜20個の炭素原子、1つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合(例えば、1、2、3または4個の炭素−炭素三重結合)および必要に応じて1つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合(例えば、1、2、3または4個の炭素−炭素二重結合)を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル(「C2〜20アルキニル」)のことを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「Cアルキニル」)。1つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る(例えば、2−ブチニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1−ブチニル)。C2〜4アルキニル基の例としては、エチニル(C)、1−プロピニル(C)、2−プロピニル(C)、1−ブチニル(C)、2−ブチニル(C)などが挙げられるがこれらに限定されない。C2〜6アルケニル基の例としては、上述のC2〜4アルキニル基、ならびにペンチニル(C)、ヘキシニル(C)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C)、オクチニル(C)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基;例えば、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。
「アルキニレン」とは、2つの水素が除去されて二価のラジカルを提供する直鎖状のアルキニル基のことを指し、これは、置換されてもよいし、非置換であってもよい。例示的な二価のアルキニレン基としては、置換または非置換エチニレン、置換または非置換プロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、親鎖の中に1つまたはそれを超える(例えば、1、2、3または4個の)ヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)をさらに含む本明細書中で定義されるようなアルキル基のことを指し、ここで、その1つまたはそれを超えるヘテロ原子は、その親炭素鎖の中の隣り合った炭素原子の間に挿入され、かつ/または1つまたはそれを超えるヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、1個〜10個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜10アルキル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜9個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜9アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜8個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜8アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜7個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜7アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜6個の炭素原子および1、2または3個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC1〜6アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜5個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜5アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜4個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜4アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜3アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜2アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロCアルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、2〜6個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC2〜6アルキル」)である。別段特定されない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロアルキル」)か、または1つもしくはそれを超える置換基で置換される(「置換ヘテロアルキル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1〜10アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1〜10アルキルである。
用語「ヘテロアルケニル」は、本明細書中で使用されるとき、1つまたはそれを超える(例えば、1、2、3または4個の)ヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)をさらに含む本明細書中で定義されるようなアルケニル基のことを指し、ここで、その1つまたはそれを超えるヘテロ原子は、その親炭素鎖の中の隣り合った炭素原子の間に挿入され、そして/あるいは1つまたはそれを超えるヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基とは、2〜10個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2〜10アルケニル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜9個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜8個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜7個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1、2または3個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜5個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜4個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜3個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。別段特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各場合は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロアルケニル」)か、または1つもしくはそれを超える置換基で置換される(「置換ヘテロアルケニル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロC2〜10アルケニルである。
用語「ヘテロアルキニル」は、本明細書中で使用されるとき、1つまたはそれを超える(例えば、1、2、3または4個の)ヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)をさらに含む本明細書中で定義されるようなアルキニル基のことを指し、ここで、その1つまたはそれを超えるヘテロ原子は、その親炭素鎖の中の隣り合った炭素原子の間に挿入され、そして/あるいは1つまたはそれを超えるヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基とは、2〜10個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2〜10アルキニル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜9個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜8個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜7個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1、2または3個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜5個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜4個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜3個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの三重結合および1または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。別段特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各場合は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロアルキニル」)か、または1つもしくはそれを超える置換基で置換される(「置換ヘテロアルキニル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2〜10アルキニルである。
本明細書中で使用されるとき、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」とは、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル基、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」または「ヘテロアルキニレン」基に対して提供されるとき、その範囲または数は、二価の炭素直鎖における炭素の範囲または数のことを指すと理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような1つまたはそれを超える置換基で置換されてもよいし、非置換であってもよい。
「アリール」とは、6〜14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式(例えば、二環式もしくは三環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列において共有される6、10または14個のπ電子を有する)のラジカル(「C6〜14アリール」)のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「Cアリール」;例えば、フェニル)。いくつかの実施形態において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1−ナフチルおよび2−ナフチルなどのナフチル)。いくつかの実施形態において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン(pleiadene)、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アリール」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、C〜Cアルコキシおよびアミノから選択される、1つまたはそれより多くの基で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる:
ここで、R56およびR57の一方は、水素であり得、R56およびR57の少なくとも1つは、各々独立して、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C〜Cアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO59、COOアルキル、COOアリール、CONR5859、CONR58OR59、NR5859、SONR5859、S−アルキル、SOアルキル、SOアルキル、Sアリール、SOアリール、SOアリールから選択されるか;またはR56およびR57は、連結されて、5〜8個の原子(必要に応じて、N、OまたはSの群から選択される1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む)の環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキル、C〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C〜C10アリール、置換C〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは置換5〜10員ヘテロアリールである。
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの2つを、第2のアリール環もしくはヘテロアリール環またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通して有するアリールのことを指す。
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換される、必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5〜10員の単環式または二環式の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列において共有される6または10個のπ電子を有する)のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。1つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系内の環メンバーの数を指摘する。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2−インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5−インドリル)上に存在し得る。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5〜10員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5〜8員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5〜6員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロアリール」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロアリール」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5〜14員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5〜14員ヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。3または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な5,6−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な6,6−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下:
が挙げられ、ここで、各Zは、カルボニル、N、NR65、OおよびSから選択され;R65は、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールである。
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換される、必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に3〜10個の環炭素原子(「C3〜10カルボシクリル」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基としては、シクロプロピル(C)、シクロプロペニル(C)、シクロブチル(C)、シクロブテニル(C)、シクロペンチル(C)、シクロペンテニル(C)、シクロヘキシル(C)、シクロヘキセニル(C)、シクロヘキサジエニル(C)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3〜8カルボシクリル基としては、上述のC3〜6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C)、シクロヘプテニル(C)、シクロヘプタジエニル(C)、シクロヘプタトリエニル(C)、シクロオクチル(C)、シクロオクテニル(C)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3〜10カルボシクリル基としては、上述のC3〜8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C)、シクロノネニル(C)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、3〜10個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基(「C3〜10シクロアルキル」)である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3個〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3個〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C)およびシクロヘキシル(C)が挙げられる。C3〜6シクロアルキル基の例としては、上述のC5〜6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C)およびシクロブチル(C)が挙げられる。C3〜8シクロアルキル基の例としては、上述のC3〜6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C)およびシクロオクチル(C)が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない(「非置換シクロアルキル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換シクロアルキル」)。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3〜10シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「3〜10員ヘテロシクリル」)。1つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系(「単環式ヘテロシクリル」)または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」))であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3〜10員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−2,5−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−2−オンが挙げられるがこれらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Cアリール環に縮合された例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書中で5,6−二環式複素環式環とも称される)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書中で6,6−二環式複素環式環とも称される)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用されるとき、その化合物または基における1つまたはそれを超える炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1〜5個、特に1〜3個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクリル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニルなどに適用され得る。
「アシル」とは、−C(O)R20ラジカルのことを指し、ここで、R20は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、R20が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル(−CHO)、アセチル(−C(=O)CH)、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル(−C(=O)Ph)、ベンジルカルボニル(−C(=O)CHPh)、−−C(O)−C−Cアルキル、−C(O)−(CH(C−C10アリール)、−C(O)−(CH(5〜10員ヘテロアリール)、−C(O)−(CH(C−C10シクロアルキル)および−C(O)−(CH(4〜10員ヘテロシクリル)(tは、0〜4の整数である)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、R21は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC〜Cアルキル;またはC〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(それらの各々は、非置換C〜Cアルキル、ハロ、非置換C〜Cアルコキシ、非置換C〜Cハロアルキル、非置換C〜Cヒドロキシアルキルもしくは非置換C〜Cハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)である。
「アルコキシ」とは、−OR29基のことを指し、ここで、R29は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシおよび1,2−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、1〜6個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、1個〜4個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、R29は、アミノ、置換アミノ、C〜C10アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、C〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、ハロゲン、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−S(O)−、アリール−S(O)−、アルキル−S(O)−およびアリール−S(O)−からなる群より選択される1個またはそれより多くの置換基、例えば、1〜5個の置換基、特に、1〜3個の置換基、特に、1個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−O−(CH(C〜C10アリール)、−O−(CH(5〜10員ヘテロアリール)、−O−(CH(C〜C10シクロアルキル)および−O−(CH(4〜10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C〜Cアルキル、ハロ、非置換C〜Cアルコキシ、非置換C〜Cハロアルキル、非置換C〜Cヒドロキシアルキルまたは非置換C〜Cハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−OCF、−OCHCF、−OCHPh、−OCH−シクロプロピル、−OCHCHOHおよび−OCHCHNMeである。
「アミノ」とは、−NHラジカルのことを指す。
「置換アミノ」とは、式−N(R38のアミノ基のことを指し、ここで、R38は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、R38の少なくとも1つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各R38は、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクリルもしくはC〜C10シクロアルキル;またはハロもしくはヒドロキシで置換されたC〜Cアルキル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC〜Cアルケニル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC〜Cアルキニル、あるいは−(CH(C〜C10アリール)、−(CH(5〜10員ヘテロアリール)、−(CH(C〜C10シクロアルキル)または−(CH(4〜10員ヘテロシクリル)から選択され、ここで、tは、0〜8の整数であり、それらの各々は、非置換C〜Cアルキル、ハロ、非置換C〜Cアルコキシ、非置換C〜Cハロアルキル、非置換C〜Cヒドロキシアルキルまたは非置換C〜Cハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか;あるいは両方のR38基が連結して、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、−NR39−C〜Cアルキル、−NR39−(CH(C〜C10アリール)、−NR39−(CH(5〜10員ヘテロアリール)、−NR39−(CH(C〜C10シクロアルキル)および−NR39−(CH(4〜10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0〜4、例えば、1または2の整数であり、各R39は、独立して、HまたはC〜Cアルキルを表し;存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得;存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C〜Cアルキル、ハロ、非置換C〜Cアルコキシ、非置換C〜Cハロアルキル、非置換C〜Cヒドロキシアルキルまたは非置換C〜Cハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
「カルボキシ」とは、ラジカル−C(O)OHのことを指す。
「シアノ」とは、ラジカル−CNのことを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)およびヨード(I)のことを指す。特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」とは、ラジカル−OHのことを指す。
「ニトロ」とは、ラジカル−NOのことを指す。
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも1つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン(例えば、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、2−ピロリジニルおよび3−ピロリジニル)、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、2−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびN−アルキルピペラジン(例えば、N−メチルピペラジン)を含む4〜7員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
「チオケト」とは、基=Sのことを指す。
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基(例えば、炭素または窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換(例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの)を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の1つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の2つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および/または任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−CN、−NO、−N、−SOH、−SOH、−OH、−ORaa、−ON(Rbb、−N(Rbb、−N(Rbb 、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−COH、−CHO、−C(ORcc、−COaa、−OC(=O)Raa、−OCOaa、−C(=O)N(Rbb、−OC(=O)N(Rbb、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCOaa、−NRbbC(=O)N(Rbb、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb、−OC(=NRbb)N(Rbb、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb、−C(=O)NRbbSOaa、−NRbbSOaa、−SON(Rbb、−SOaa、−SOORaa、−OSOaa、−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa、−OSi(Raa −C(=S)N(Rbb、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)aa、−OP(=O)aa、−P(=O)(Raa、−OP(=O)(Raa、−OP(=O)(ORcc、−P(=O)N(Rbb、−OP(=O)N(Rbb、−P(=O)(NRbb、−OP(=O)(NRbb、−NRbbP(=O)(ORcc、−NRbbP(=O)(NRbb、−P(Rcc、−P(Rcc、−OP(Rcc、−OP(Rcc、−B(Raa、−B(ORcc、−BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換されているか;
または炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)aa、=NRbb、もしくは=NORccで置き換えられ;
aaの各存在は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
bbの各存在は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc、−COaa、−SOaa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc、−SON(Rcc、−SOcc、−SOORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)aa、−P(=O)(Raa、−P(=O)N(Rcc、−P(=O)(NRcc、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
ccの各存在は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
ddの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO、−N、−SOH、−SOH、−OH、−ORee、−ON(Rff、−N(Rff、−N(Rff 、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−COH、−COee、−OC(=O)Ree、−OCOee、−C(=O)N(Rff、−OC(=O)N(Rff、−NRffC(=O)Ree、−NRffCOee、−NRffC(=O)N(Rff、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff、−OC(=NRff)N(Rff、−NRffC(=NRff)N(Rff、−NRffSOee、−SON(Rff、−SOee、−SOORee、−OSOee、−S(=O)Ree、−Si(Ree、−OSi(Ree、−C(=S)N(Rff、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)ee、−P(=O)(Ree、−OP(=O)(Ree、−OP(=O)(ORee、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されているか;または2個のジェミナルRdd置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;
eeの各存在は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
ffの各存在は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
ggの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO、−N、−SOH、−SOH、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル) 、−NH(C1〜6アルキル) 、−NH(C1〜6アルキル)、−NH 、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−COH、−CO(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH、−C(=O)N(C1〜6アルキル)、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)、−NHC(=NH)NH、−NHSO(C1〜6アルキル)、−SON(C1〜6アルキル)、−SONH(C1〜6アルキル)、−SONH、−SO1〜6アルキル、−SOOC1〜6アルキル、−OSO1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)、−OSi(C1〜6アルキル) −C(=S)N(C1〜6アルキル)、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)、−OP(=O)(C1〜6アルキル)、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、Xは、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第4級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン(例えば、F、Cl、Br、I)、NO 、ClO 、OH、HPO 、HSO 、SO −2スルホネートイオン(例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、10−カンファースルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホネート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホネートなど)およびカルボキシレートイオン(例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど)が挙げられる。
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第1級、第2級、第3級および第4級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc、−COaa、−SOaa、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc、−SON(Rcc、−SOcc、−SOORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)aa、−P(=O)(Raa、−P(=O)N(Rcc、−P(=O)(NRcc、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した2つのRcc基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、RccおよびRddは、上で定義されたとおりである。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応など無しにヒトおよび下等動物の組織との接触において使用するのに適し、かつ合理的なベネフィット/リスク比に見合う、塩のことを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1−19において薬学的に受容可能な塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な無毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸)と形成されるかあるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN(C1〜4アルキル)塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切なとき、対イオン(例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン)を用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンの塩が挙げられる。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト(すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体(例えば、乳児、小児、青年)または成人被験体(例えば、若年成人、中年成人または高齢成人)の男性または女性)および/または非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび/またはイヌ)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する(treat)」、「処置する(treating)」および「処置(treatment)」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為(「治療処置」)を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為(「予防処置」)を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する1つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する1つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
[1]
本明細書中に広く記載されるように、本発明は、NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用なオキシステロールを提供する。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。
化合物
1つの局面において、本発明は、式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とし、式中、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり;Rは、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;Rは、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
が二重結合であるとき、他方の
は単結合であり、かつRは存在しない。
いくつかの実施形態において、Rは、水素である。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(X):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、Rは、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;Rは、存在しないか、または水素であり;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
が二重結合であるとき、他方の
は単結合であり、かつRは存在しない。
いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、非置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル(例えば、−CH、−CFまたは−CHOCH)、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Rは、メチル(例えば、−CH)またはエチル(例えば、−CHCH)である。
いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルまたはカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、非置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル(例えば、−CH)、エチル(例えば、−CHCH、−CHCF、−CH(CH)(CF))、イソプロピル、tertブチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Rは、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、−CHCFまたは−CH(CH)(CF)である。いくつかの実施形態において、RおよびRは、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルであり、Rは、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチルまたはエチルであり、Rは、非置換または置換C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル)である。いくつかの実施形態において、Rは、メチルまたはエチルであり、Rは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、
は、単結合を表す。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−A)または式(I−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−B−i)または式(I−B−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−C):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I−C)の化合物は、式(I−C−i)または(I−C−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I−C−i)の化合物は、式(I−C−i−a)または(I−C−i−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I−C−ii)の化合物は、式(I−C−ii−a)または(I−C−ii−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(II):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−A)または式(II−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−C)または式(II−D):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−E):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II−E)の化合物は、式(II−E−i)または式(II−E−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II−E−i)の化合物は、式(II−E−i−a)または式(II−E−i−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(II−E−ii)の化合物は、式(II−E−ii−a)または式(II−E−ii−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VII):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−A)または式(VII−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−C)または式(VII−D):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−E):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII−E)の化合物は、式(VII−E−i)または式(VII−E−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII−E−i)の化合物は、式(VII−E−i−a)または式(VII−E−i−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(VII−E−ii)の化合物は、式(VII−E−ii−a)または式(VII−E−ii−b):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(III):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、式(III−A)または式(III−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は、式(IV−A)または式(IV−B):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Rは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、カルボシクリル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である。
いくつかの実施形態において、Rは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Rは、酸素含有複素環(例えば、テトラヒドロピラン)である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(V):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中、Xは、−CH−、−O−、−S−または−NR−であり、mは、0、1、2、3、4または5から選択される整数であり;Rは、水素、アルキル、−C(O)R、−C(O)N(Rまたは−SON(Rであり;各Rは、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Xは、−CH−、−O−、−S−または−NH−である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−A−i)または式(V−A−ii):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−B):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、Xは、−CH−である。
いくつかの実施形態において、Xは、−O−である。
いくつかの実施形態において、mは、0、1、2または3である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−B−i):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−C):
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VI):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物は、式(VI−A)または式(VI−B):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、Rは、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル(例えば、−CH、−CFまたは−CHOCH)、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書中に提供される化合物は、医薬として使用されるとき、通常、薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製され得、少なくとも1つの活性な化合物を含む。
1つの実施形態において、薬学的組成物に関して、キャリアは、非経口キャリア、経口または局所キャリアである。
本発明は、医薬品または薬として使用するための本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的組成物)にも関する。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況(処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む)に照らして、医師によって決定される。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路によって投与され得る。意図される送達経路に応じて、本明細書中に提供される化合物は、好ましくは、注射可能な組成物、または経口用の組成物、または軟膏、ローションもしくはパッチ(すべて経皮的投与用)として製剤化される。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分(約0.1〜約50重量%または好ましくは約1〜約40重量%)であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤(dispensing agents)、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約0.05〜10重量%である微量の成分であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
経皮的組成物は、一般に約0.01〜約20重量%、好ましくは、約0.1〜約20重量%、好ましくは、約0.1〜約10重量%、より好ましくは、約0.5〜約15重量%の範囲の量で活性成分(単数または複数)を通常含む、局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分またはその製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,PennsylvaniaのPart8(参照により本明細書中に援用される)に示されている。
経口的に投与可能な組成物、注射可能な組成物または局所的に投与可能な組成物のための上に記載された構成要素は、単なる代表である。他の材料ならびに加工手法などは、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,Publisher:Lippincott Williams & WilkinsのPart8(参照により本明細書中に援用される)に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。
本発明は、本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物)の薬学的に受容可能な製剤にも関する。1つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、この製剤は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて1個またはそれより多くの置換基(それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない)を含む、それぞれ6個、7個および8個のα−1,4−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Captisol(登録商標)としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第5,376,645号を参照のこと。特定の実施形態において、この製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、この製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン(水中10〜50%)を含む。
本発明は、本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物)の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩(例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など)を形成する酸である。
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
例示的な製剤1−錠剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において240〜270mgの錠剤(錠剤1つあたり80〜90mgの活性な化合物)に形成される。
例示的な製剤2−カプセル剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、乾燥粉末として、デンプン希釈剤とおよそ1:1の重量比で混合され得る。その混合物は、250mgのカプセル剤(カプセル剤1つあたり125mgの活性な化合物)に充填される。
例示的な製剤3−液剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)(125mg)が、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)と混合され得、得られた混合物が混和され、No.10メッシュのU.S.篩に通され、次いで、先に調製されていた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合され得る。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料および着色料が水で希釈され、撹拌しながら添加される。次いで、5mLの合計体積となるように、十分な水が添加され得る。
例示的な製剤4−錠剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性な化合物)に形成される。
例示的な製剤5−注射剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、滅菌された緩衝食塩水である注射可能な水性媒質に、およそ5mg/mLの濃度に溶解または懸濁され得る。
例示的な製剤6−錠剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において90〜150mgの錠剤(錠剤1つあたり30〜50mgの活性な化合物)に形成される。
例示的な製剤7−錠剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の重量比でおそらく混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において30〜90mgの錠剤(錠剤1つあたり10〜30mgの活性な化合物)に形成される。
例示的な製剤8−錠剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において0.3〜30mgの錠剤(錠剤1つあたり0.1〜10mgの活性な化合物)に形成される。
例示的な製剤9−錠剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において150〜240mgの錠剤(錠剤1つあたり50〜80mgの活性な化合物)に形成される。
例示的な製剤10−錠剤:本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩)が、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加される。その混合物は、打錠機において270〜450mgの錠剤(錠剤1つあたり90〜150mgの活性な化合物)に形成される。
注射剤の用量レベルは、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲であり、すべて約1〜約120時間、特に、24〜96時間にわたる。約0.1mg/kg〜約10mg/kgまたはそれより多くの前負荷ボーラス(preloading bolus)も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者にとって約2g/日を越えると予想されない。
長期間の症状の予防および/または処置の場合、処置のためのレジメンは、通常、何ヶ月または何年にも及ぶので、患者の利便性および許容のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日あたり1〜5回、特に2〜4回、典型的には3回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約0.01〜約20mg/kgの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約0.1〜約10mg/kg、特に、約1〜約5mg/kgをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択される。
CNS障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
処置方法および使用方法
本発明の化合物(例えば、本明細書中に記載されるような式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩)は、通常、NMDAの機能を調節するように、およびゆえに例えば被験体におけるCNS関連の症状の処置および予防のためのオキシステロールとして作用するように、デザインされる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物(例えば、本明細書中に記載されるような式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩)は、通常、血液脳関門を透過するようにデザインされる(例えば、血液脳関門を越えて輸送されるようにデザインされる)。調節は、本明細書中で使用されるとき、例えば、NMDAレセプターの機能の阻害または増強のことを指す。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩)は、NMDAのネガティブアロステリック調節因子(NAM)として作用し得、NMDAレセプターの機能を阻害し得る。特定の実施形態において、本発明、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、NMDAのポジティブアロステリック調節因子(PAM)として作用し得、NMDAレセプターの機能を増強し得る。特定の(ceratin)実施形態において、本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩)は、NMDAの機能を調節するが、NMDAのネガティブアロステリック調節因子(NAM)としてもポジティブアロステリック調節因子(PAM)としても作用しない。
いくつかの実施形態において、障害は、がんである。いくつかの実施形態において、障害は、糖尿病である。いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。いくつかの実施形態において、障害は、胃腸(GI)障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、GIに影響する構造障害、肛門障害(例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻)、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態において、障害は、スミス・レムリ・オピッツ症候群(SLOS)である。いくつかの実施形態において、障害は、デスモステロローシスである。いくつかの実施形態において、障害は、シトステロール血症である。いくつかの実施形態において、障害は、脳腱黄色腫症(CTX)である。いくつかの実施形態において、障害は、メバロン酸キナーゼ欠損症(MKD)である。いくつかの実施形態において、障害は、SC4MOL遺伝子変異(SMO欠損症)である。いくつかの実施形態において、障害は、ニーマン・ピック病である。いくつかの実施形態において、障害は、自閉症スペクトラム障害(ASD)である。いくつかの実施形態において、障害は、フェニルケトン尿症に関連する。
NMDA調節に関連する例示的な症状としては、胃腸(GI)障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、GIに影響する構造障害、肛門障害(例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻)、結腸ポリープ、がん、大腸炎およびCNSの症状、例えば、本明細書中に記載されるようなものが挙げられるが、これらに限定されない。
NMDA調節に関連する例示的なCNSの症状としては、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害を含む)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の認知症(例えば、前頭側頭型認知症)を含む)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ(例えば、産後うつ)、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む)、統合失調症または他の精神病性障害(統合失調感情障害を含む)、睡眠障害(不眠を含む)、物質乱用関連障害、人格障害(強迫性人格障害を含む)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(例えば、Shank3)に対する変異を伴うものを含む)、神経発達障害(レット症候群を含む)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛;頭痛、例えば、片頭痛を含む)、発作性障害(てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病および結節性硬化症症候群(TSC)を含む)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンチントン病およびパーキンソン病を含む)および耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、鎮静または麻酔を誘導するために使用され得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物(例えば、式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩)は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、統合失調症または他の精神病性障害、睡眠障害、物質関連障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、ステロール合成障害、疼痛、発作性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害および視覚障害、聴力損失ならびに耳鳴の処置または予防において有用である。いくつかの実施形態において、障害は、ハンチントン病である。いくつかの実施形態において、障害は、パーキンソン病である。いくつかの実施形態において、障害は、炎症性疾患(例えば、狼瘡)である。
別の局面において、脳の興奮性に関連する症状を起こしやすいかまたはその症状に苦しんでいる被験体における脳の興奮性を処置するかまたは予防する方法が提供され、その方法は、その被験体に有効量の本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む。
なおも別の局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、別の薬理学的に活性な作用物質との併用を提供する。本明細書中に提供される化合物は、唯一の活性な作用物質として投与され得るか、または他の作用物質と併用して投与され得る。併用での投与は、例えば、別個の投与、連続的な投与、同時の投与および交互の投与を含む、当業者にとって明らかな任意の手法によって進められ得る。
疾患および障害
ステロール合成障害を処置する方法が本明細書中に記載される。例示的な障害は、本明細書中に記載される。その方法は、被験体、例えば、SLOSなどのステロール合成障害に罹患している被験体に、NMDAレセプター調節化合物を投与することを含む。例示的な化合物は、本明細書中に記載される。
ステロール合成障害
1つの局面において、ステロール合成障害を処置するための方法が本明細書中に記載される。コレステロールは、成長および発生において不可欠な規則を有する。コレステロールは、膜脂質であり、また、細胞の成長および分化、タンパク質のグリコシル化ならびにシグナル伝達経路において重要な役割を果たす多くの分子の前駆体である。コレステロールの生合成には、いくつかの酵素および中間体が関わる。コレステロールの生合成に関わるいずれかの酵素の欠損に起因する障害は、中間体の蓄積および生体分子の不均衡をもたらし、先天性の骨格奇形、異形顔面特徴(dysmorphic facial feature)、精神運動遅滞および成長障害をはじめとした障害をもたらす。ある実施形態において、ステロール合成障害またはステロール合成障害の症候は、ステロール合成障害に罹患している被験体に、本明細書中に記載される化合物(例えば、本明細書中に記載されるようなNMDAレセプター調節化合物)を投与することによって処置され得る。さらなる障害が、下記に記載される。
スミス・レムリ・オピッツ症候群
1つの局面において、スミス・レムリ・オピッツ症候群(もしくはSLOS、または7−デヒドロコレステロールレダクターゼ欠損症)を処置するための方法が本明細書中に記載される。SLOSは、コレステロール合成の先天異常である。小頭症、中等度から重度の知的障害、感覚過敏症、常同行動、異形顔面特徴および第2/第3足指の合指症に加えて、この疾患の特徴は、低レベルのセレブロステロール(24(S)−ヒドロキシコレステロール)である。SLOSは、コレステロール合成経路の最後の酵素の欠損に起因する、常染色体劣性遺伝子の症状であり、低レベルまたは低レベル〜正常レベルの血漿コレステロールならびに高レベルの7−および8−デヒドロコレステロール(DHC;7DHCおよび8DHC)を引き起こす。現在用いられている一般的な治療としては、食事由来のコレステロール補充、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害剤(スタチンとしても知られるHMG CoAレダクターゼ阻害剤)による処置、ならびにコレステロールの産生および/または累積を高める作用物質による処置;ならびに潜在的に毒性のコレステロール前駆体である7DHCおよび8DHCの蓄積を減少させることが挙げられる。
デスモステロローシス
デスモステロローシスは、デスモステロールレダクターゼの欠乏であり、SLOSと類似の表現型を有する。1つの局面において、本明細書中に記載される化合物でデスモステロローシスを処置するための方法が本明細書中に記載される。
シトステロール血症
シトステロール血症は、2つのATP結合カセット(ABC)トランスポーター遺伝子(ABCG5およびABCG8)における変異が原因の珍しい常染色体劣性障害である。シトステロール血症は、腸からの植物ステロールおよびコレステロールの吸収を高める。患者は、通常、腱黄色腫および結節状黄色腫ならびに早発性の冠動脈疾患を示す。1つの局面において、本明細書中に記載される化合物でシトステロール血症を処置するための方法が本明細書中に記載される。
脳腱黄色腫症(CTX)
1つの局面において、本明細書中に記載される化合物で脳腱黄色腫症(大脳コレステリン沈着症またはVan Bogaert−Scherer−Epstein症候群とも称される)を処置するための方法が本明細書中に記載される。CTXは、ステロール27−ヒドロキシラーゼ酵素を産生するCYP27A1遺伝子における変異が原因であり得る。ステロール27−ヒドロキシラーゼは、コレステロールを、腸における脂肪の吸収において重要な胆汁酸(例えば、ケノデオキシコール酸)に代謝する。酵素の機能不全は、組織におけるコレステロール蓄積をもたらし得る。CTXは、小児における下痢、成人における白内障、腱黄色腫、低い精神能力(reduced mental capability)および異常運動を特徴とする。
メバロン酸キナーゼ欠損症症候群(MKD)
メバロン酸キナーゼ欠損症(メバロン酸尿症(MKDのより重度の形態)、または周期性発熱症候群を伴う高IgD症候群(HIDSすなわち高グロブリンD血症)(MKDのより良性の形態)とも称される)は、メバロン酸キナーゼの不十分な活性の結果として、尿中のメバロン酸の蓄積を引き起こす。MKDは、発育遅延、筋緊張低下、貧血、肝脾腫大、異形特徴、精神遅滞および全般的な成長障害をもたらし得る。メバロン酸尿症は、身体および精神の発達の遅れ、成長障害、嘔吐および下痢を伴う発熱の反復性エピソード、肝臓、脾臓およびリンパ節の肥大、小頭症(小さい頭のサイズ)、白内障、低筋緊張、低身長(short statute)、独特の顔面特徴、運動失調ならびに貧血を特徴とする。HIDSは、リンパ節の腫大、関節痛、胃腸の問題および発疹を伴う発熱の再発性エピソードを特徴とする。1つの局面において、本明細書中に記載される化合物でMKDを処置するための方法が本明細書中に記載される。
SC4MOL遺伝子変異(SMO欠損症)
SC4MOL遺伝子欠損は、コレステロール生合成経路における遺伝的障害(例えば、新規ステロールオキシダーゼをコードするSC4MOL遺伝子における変異)である。SC$MOL欠損は、血液、皮膚薄片または初代皮膚線維芽細胞において検出され得るジメチルステロールおよびモノメチルステロールの蓄積を特徴とする。1つの局面において、本明細書中に記載される化合物でSMO欠損症を処置するための方法が本明細書中に記載される。
ニーマン・ピック病
ニーマン・ピック病は、代謝に影響する遺伝子変異に起因するリソソーム蓄積症である。ニーマン・ピック病は、身体がコレステロールおよび他の脂肪性物質(脂質)を輸送できないことに起因して、それらの物質の異常な蓄積に至る。この蓄積は、患部を損傷する。
自閉症
1つの局面において、自閉症スペクトラム障害または自閉症を処置するための方法が本明細書中に記載される。自閉症スペクトラム障害(ASD)および自閉症とは、脳の発達の複雑な障害の一群のことを指す。自閉症は、通常、社会的な相互作用、例えば、言語によるコミュニケーションおよび言語によらないコミュニケーションが困難であることを特徴とする。自閉症を有する個体には、反復性の行動が見られることも多い。自閉症は、知的障害、運動協調性および注意の困難、ならびに身体的な健康問題、例えば、睡眠障害および胃腸障害を伴い得る。自閉症を有する個体は、視覚的な技術、音楽、数学および芸術に優れることもある。自閉症とは、自閉症障害、小児期崩壊性障害、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)およびアスペルガー症候群のことを指し得る。自閉症とは、一遺伝子が原因の自閉症、例えば、シナプトパチー(synaptophathy’s)、例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群のことも指す。
フェニルケトン尿症に関連する障害
1つの局面において、本明細書中に記載される化合物でフェニルケトン尿症に関連する障害(例えば、認知障害)を処置するための方法が本明細書中に記載される。フェニルケトン尿症は、低コレステロール血症(hypochesterolemia)および低ビタミンD状態に至り得る。総コレステロールおよび低密度コレステロールならびに25−ヒドロキシビタミンDは、フェニルケトン尿症に罹患していない被験体と比べて、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において低下していると見出された(Clin.Chim.Acta 2013,416:54−59)。24S−ヒドロキシコレステロールおよび27S−ヒドロキシコレステロールおよび7α−ヒドロキシコレステロール(例えば、それぞれ末梢および肝臓のコレステロールの排泄を代表する)は、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において有意に低下していると示された一方で、7β−ヒドロキシコレステロール(例えば、酸化ストレスを反映する)は、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において有意に増加した。24S−OHCおよび7β−ヒドロキシコレステロールのレベルの変化は、フェニルアラニンのレベルと相関し、27S−ヒドロキシコレステロールのレベルは、フェニルケトン尿症に罹患している被験体において25−ヒドロキシビタミンDのレベルと相関し得る。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。合成方法または中間体は、例えば、WO2014/160480に見出され得る。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
本明細書中で割り当てられる立体化学(例えば、ステロイドのC24位への「R」または「S」の割り当て)は、暫定的に(例えば、ランダムに)割り当てられ得る。例えば、C24位は、絶対配置が「S」であるとき、「R」配置で描かれることがある。また、C24位は、絶対配置が「R」であるとき、「S」配置で描かれることがある。
省略形(Abbreviaton)のリスト
Me:メチル;Ac:アセチル;Bu:ブチル;t−Bu:tert−ブチル;Ph:フェニル;THF:テトラヒドロフラン;NaSO:硫酸ナトリウム;NaHCO:炭酸水素ナトリウム;Na:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;DCM:ジクロロメタン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;Et:エチル;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;MeOH:メチルアルコール;t−BuLi:tert−ブチルリチウム;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;HMPA:ヘキサメチルリン酸トリアミド;n−BuLi:n−ブチルリチウム;TsCl:4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド;PhPMeBr:メチルトリフェニルホスホニウムブロミド;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t−BuOK:カリウムtert−ブトキシド;TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム;TBSCl:tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン;AlMe:トリメチルアルミニウム;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;(i−PrO)Ti:チタンテトライソプロポキシド;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド);n−BuLi:ノルマル−ブチルリチウム;BHT:2,6−ジ−t−ブチル−p−クレゾール(ブチル化ヒドロキシトルエン);DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;NCS:N−クロロスクシンイミド;iPrMgBr:イソプロピルマグネシウムブロミド。
合成方法
実施例1.化合物1の合成
工程1。中間体A−1の合成。THF(3000mL)中のPPhMeBr(2.13kg,5.97mol)の懸濁液に、t−BuOK(688g,6.14mol)を20℃において添加した。その懸濁液の色が黄色になった。50℃で1時間撹拌した後、プレグネノロン(630g,2.05mol)を50℃において添加した。この反応混合物を50℃で2時間撹拌した。20℃に冷却した後、この混合物をNHCl(10%水溶液,5L)およびヘプタン(3.5L)で処理し、15分間撹拌した。有機層を分離し、減圧中で濃縮して、粗材料を濃厚な油状物として得、これをMTBE(10L)に激しく撹拌しながら注ぎ、この混合物を室温で16時間撹拌した。オフホワイトの固体が形成し、それを濾過により回収し、MTBE(3L)で洗浄した。合わせた濾液をMeOH(10L)と混合し、減圧中で6Lに濃縮した。オフホワイトの固体が形成し、それを濾過により回収し、MeOH(3L)で洗浄し、風乾して、700gの湿ったオフホワイトの固体を得た。合わせたMeOH濾液を減圧中で濃縮して、濃厚な油状物を得た。この油状物をMTBE(3L)に激しく撹拌しながら注ぎ、この混合物を3時間撹拌した。オフホワイトの固体が形成し、それを濾過により回収し、MTBE(1L)で洗浄した。合わせた濾液をMeOH(3L)と混合し、減圧中で1.5Lに濃縮した。オフホワイトの固体が形成し、それを濾過により回収し、MeOH(500mL)で洗浄し、風乾して、150gの湿ったオフホワイトの固体を得た。先の700gと150gのバッチを合わせ、減圧中で乾燥させて、A−1(552g,88%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.30 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.48 (m, 9H), 1.38-1.03 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 1.00-0.91 (m, 1H), 0.58 (s, 3H)。
工程2。中間体A−2の合成。DCM(2000mL)中のA−1(184g,585mmol)の溶液に、DMP(496g,1.17mol)を25℃において小分けにして添加した後、水(42mL)を添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌し、水(1500mL)およびNaHCO(750g)を小分けにして添加したところガス発生(gas evolvolution)が生じた。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、固体をDCM(500mL)で洗浄した。濾液の有機層を分離し、Na(1000mL,飽和)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中の30℃未満で濃縮して、A−2(250g,粗)の淡黄色ゴム状物を得た。その粗生成物を次の工程で直接使用した。
工程3。中間体A−3の合成。トルエン(1500mL)中のBHT(769g,3.49mol)の溶液に、AlMe(870mL,トルエン中2M,1.74mol)を0℃において添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を−78℃に冷却し、トルエン(1000mL)中のA−2(250g粗,理論的質量:182g,582mmol)の溶液を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、MeMgBr(580mL,エーテル中3M,1.74mmol)を−78℃において添加し、この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌した。この混合物を、クエン酸(4000mL,20%水溶液)に小分けにして注ぐことによってクエンチしたところガスが放出した。別の2バッチを行い、合わせた。この混合物をEtOAc(10L)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5L,10%)、NaHCO(5L,飽和水溶液)、ブライン(5L,飽和)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(PEからEtOAcで溶出)により精製して、粗A−3(440g)を淡黄色固体として得た。DCM(6L)中の粗A−3(440g)の溶液に、DMAP(24.4g)およびAcO(51g)を添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物に、NaHCO(1L,飽和水溶液)を添加し、10分間撹拌した。有機層を分離し、減圧中で濃縮し、その残渣を、PE(2L)を用いて磨砕した。固体をPE(3×500mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、A−3(262g)をオフホワイトの固体として得た。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(PE/EtOAc=50/1〜8/1)により精製し、PE(1L)を用いて磨砕して、A−3(30g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.82-1.33 (m, 14H), 1.29-1.08 (m, 7H), 1.02 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 1H), 0.59 (s, 3H)。
工程4。中間体A−4の合成。A−3(100g,304mmol)を、N下、0℃の9−BBN(1.21L,THF中0.5M,608mmol)に溶解した。この溶液を65℃で1時間撹拌し、10℃に再冷却した。オフホワイトの固体が沈殿した。その混合物にエタノール(279g,6080mmol)およびNaOH水溶液(304mL,5M,1520mmol)を10℃未満において滴下により添加して、透明の溶液を得た。次いで、過酸化水素(343g,30%水溶液,3040mmol)を10℃未満において滴下により添加した。この反応混合物を75℃で1時間撹拌した。20℃に再冷却した後、白色固体が沈殿し、これを濾過により回収した。濾過ケーキを水(3×500mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、白色固体を得、これを還流しながらエタノール(1.5L)中で磨砕して、A−4(92g,88%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.29 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 2.42 (d, J = 12.4, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H), 1.40-0.90 (m, 16H), 0.70 (s, 3H)。
工程5。中間体A−5の合成。クロロホルム(1L)およびピリジン(700mL)中のA−4(124.5g,357mmol)の溶液に、TsCl(204g,1071mmol)を15℃において添加した。この混合物を15℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、ほとんどのクロロホルムを除去した。このピリジン混合物を水(6L)に添加した。オフホワイトの固体が生成し、それを濾過により回収し、これを水(6×1L)で洗浄した。オフホワイトの固体をDCM(3.5L)に溶解し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、A−5(163g,92%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29-5.28 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.77-1.39 (m, 11H), 1.26-0.86 (m, 16H), 0.64 (s, 3H)。
工程6。化合物A−6の合成。DMF(1.7L)中のA−5(163g,325mmol)の溶液に、KI(258g,1560mmol)を15℃において添加し、この混合物を60℃で2時間撹拌した。ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(195g,975mmol)を添加し、この混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を25℃に冷却し、83gのA−5からの別のバッチと合わせた。合わせた混合物を水(20L)に注いだところ、いくらか黄色の固体が生成した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを水(3×2L)で洗浄した。得られた濾過ケーキをDCM(5L)に溶解し、水(2×1L)、ブライン(2×1L)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得、これをトルエン(2.5L)中で再結晶させて、A−6(150g,65%)を淡黄色固体として得た。この再結晶化濾液を減圧中で濃縮して、さらなる粗A−6(30g)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 5.28-5.27 (m, 1H), 3.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.25-0.85 (m, 15H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=2.057分(3.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2941S[M+H−HO]のMS ESI計算値453、実測値453。
工程7。化合物1−2の合成。N下、−70℃のTHF(2mL)に、n−BuLi(1.69mL,4.24mmol)を添加し、THF(5mL)中のA−6(500mg,1.06mmol)の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−70℃で30分間撹拌した後、THF(2mL)中の化合物1−1(212mg,2.12mmol)の溶液を添加した。この反応物を−70℃で10分間撹拌し、25℃で16時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE/EtOAc=10/1)により精製して、化合物1−2(500mg,粗)を黄色固体として得、これを直接使用した。
工程8。化合物1の合成。MeOH(10mL)中の化合物1−2(500mg,0.876mmol)の溶液に、Mg粉末(630mg,26.3mmol)を60℃において添加した。この混合物を60℃で2時間撹拌し、別のバッチのMg粉末(630mg,26.3mmol)を添加した。この反応物を60℃でさらに16時間撹拌した。冷却した後、この混合物を、反応物が透明になるまでHCl(100mL,1M)でクエンチし、DCMで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(PE/EtOAc=10/1〜8/1)により精製して、化合物1(104mg,28%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.91-1.57 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 11H), 1.74-1.12 (m, 10H), 1.11-1.01 (m, 5H), 0.90 (s, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.564分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2947[M+H−2HO]のMS ESI計算値395、実測値395。
工程9。化合物1(0.83g)をSFC(カラム:AD(250mm30mm、5um)、0.1%NHO ETOH、勾配:30%〜100%、流速(ml/分):60mL/分、25℃)により精製して、化合物1−A(379mg,46%)および化合物1−B(338mg,41%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物1−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 3H), 1.21-1.09 (m, 5H), 1.09-1.03 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 4H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.361分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2947[M+H−2HO]のMS ESI計算値395、実測値395。
化合物1−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.30 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 5H), 1.21-1.09 (m, 5H), 1.09-0.95 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.361分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2947[M+H−2HO]のMS ESI計算値395、実測値395。
実施例2.化合物2の合成
化合物2−2の合成。THF(6mL)に、n−BuLi(2.5M,2.65mmol,1.05mL,2.5当量)をN下、−70℃において添加し、THF(3mL)中のA−6(1.06mmol,500mg,1.0当量)の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−70℃で30分間撹拌した後、THF(1mL)中の化合物2−1(1.27mmol,127mg,1.2当量)の溶液を滴下により添加した。この反応物を15℃で12時間撹拌した。この反応を飽和NHCl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物2−2(560mg,粗)を淡黄色泡状物として得、これを次の工程で直接使用した。
化合物2の合成。MeOH(10mL)中の化合物2−2(560mg,0.98mmol)の溶液に、NiCl(127mg,0.980mmol)を添加した。55℃に加熱した後、Mg削り状(938mg)を添加し、この混合物を55℃で30分間撹拌した。その後、別のバッチのMg削り状(938mg)を添加し、この反応物を55℃で16時間撹拌した。冷却した後、この混合物を、反応物が透明になるまでHCl(100mL,1N)でクエンチし、DCMで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラム(PE/DCM(v/v=2/1)中の0〜10%のEtOAc)により精製して、化合物2(26mg,6%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.85-1.58 (m, 4H), 1.56-1.24 (m, 18H), 1.23-0.92 (m, 19H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.359分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2947[M+H−2HO]のMS ESI計算値395、実測値395。
実施例3.化合物3および4の合成
化合物3−2の合成。THF(70mL)中の化合物3−1(7.0g,16.2mmol)の溶液に、エチルマグネシウムブロミド(26.9mL,80.9mmol,EtO中3M)を窒素雰囲気下、0℃において滴下により添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を飽和NHCl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×200mL)。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)により精製して、化合物3−2(500mg,8%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 2.42-2.39 (m , 5H), 1.98-1.63 (m, 8H), 1.53-0.84 (m, 27H), 0.66 (s, 3H)。
化合物3−3の合成。MeOH(10mL)中の化合物3−2(500mg,1.24mmol)の溶液に、NaBH(93.8mg,2.48mmol)を小分けにして添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NHCl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)により精製して、化合物3−3(500mg,粗)を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物3−3(60mg,12%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 14H), 1.57-0.92 (m, 26H), 0.67 (s, 3H)。
化合物3および4の合成。MeOH(5mL)中の化合物3−3(60mg,149μmol)をSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um);条件:塩基−EtOH)によって分離して、ピーク1を化合物3(33.6mg,56%)としておよびピーク2を化合物4(18.3mg,31%)としてオフホワイトの固体として得た。化合物3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 11H), 1.54-0.92 (m, 29H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.443分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2745O[M−HO+H]のMS ESI計算値385、実測値385。化合物4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-.28 (m, 1H), 3.48-3.46 (m , 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 11H), 1.54-0.92 (m, 29H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.446分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2745O[M−HO+H]MS ESI計算値385、実測値385。
実施例4.化合物6および7の合成
EtOAc(10mL)中の化合物3(90mg,223μmol)の溶液に、Pd/C(100mg,10%,乾燥)を添加し、次いで、この混合物を水素(50psi)下、50℃において12時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜10/1)により精製して、化合物6(4.8mg,5%)および化合物7(44.5mg,49%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物6:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.55-0.90 (m, 38H), 0.64 (s, 3H).LCMS Rt=1.484分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2745[M−2HO+H]のMS ESI計算値369、実測値369。化合物7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49-3.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 4H), 1.53-1.24 (m, 19H), 1.23-0.82 (m, 15H), 0.80 (s, 3H), 0.64-0.63 (m, 4H).LCMS Rt=1.474分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2745[M−2HO+H]のMS ESI計算値369、実測値369。
実施例5.化合物8および9の合成
EtOAc(10mL)中の化合物4(90mg,223umol)の溶液に、Pd/C(100mg,10%,乾燥)を添加し、次いで、この混合物を水素(50psi)下、50℃において12時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜10/1)により精製して、化合物8(5.5mg,6%)および化合物9(64.7mg,72%)をオフホワイトの固体として得た。化合物8:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.65-0.90 (m, 40H), 0.64 (s, 3H). LCMS Rt=1.484分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2745[M−2HO+H]のMS ESI計算値369、実測値369。
化合物9:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 6H), 1.50-0.90 (m, 35H), 0.64-0.63 (m, 4H). LCMS Rt=1.472分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2745[M−2HO+H]のMS ESI計算値369、実測値369。
実施例6.化合物10および11の合成
化合物6−2の合成。THF(50mL)中の化合物6−1(3.6g,8.07mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(16.1mL,32.2mmol,THF中2M)を窒素雰囲気下、0℃において滴下により添加した。この反応混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を飽和NHCl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)により精製して、化合物6−2(600mg,17%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.26 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 3H), 2.01-1.59 (m, 8H), 1.55-1.25 (m, 11H), 1.23-0.83 (m, 21H), 0.67 (s, 3H)。
化合物6−3の合成。MeOH(8mL)中の化合物6−2(500mg,1.16mmol)の懸濁液に、NaBH(87.7mg,2.32mmol)を小分けにして添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NHCl水溶液(10mL)でクエンチし、HO(30mL)を添加した。オフホワイトの固体が沈殿し、濾過し、回収し、減圧によって乾燥させて、化合物6−3(500mg,100%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.26 (m,1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.04-1.63 (m, 7H), 1.55-1.25 (m, 15H), 1.23-0.84 (m, 22H), 0.67 (s, 3H)。
化合物10および11の合成。MeOH(10mL)中の化合物6−3(500mg,1.16mmol)を塩基性条件のSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um);条件:塩基−MeOH)によって分離し、化合物10としてピーク1および化合物11としてピーク2(230mg,46%)をオフホワイトの固体として得た。化合物10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.24 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.90-1.57 (m, 10H), 1.55-1.25 (m, 9H), 1.23-0.82 (m, 22H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.648分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2949O[M−HO+H]のMS ESI計算値413、実測値413。化合物11:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.25 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.04-1.57 (m, 6H), 1.54-1.25 (m, 17H), 1.23-0.84 (m, 21H), 0.68 (s, 3H) LCMS Rt=1.641分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2949O[M−HO+H]のMS ESI計算値413、実測値413。
実施例7.化合物12および13の合成
EtOAc(15mL)中の化合物10(150mg,348μmol)の溶液に、Pd/C(200mg,10%,乾燥)を添加し、次いで、この混合物を水素(50psi)下、50℃において12時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=30/1〜20/1)により精製して、化合物12(10.8mg,7%)および化合物13(82.7mg,55%)をオフホワイトの固体として得た。化合物12:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.58 (m, 5H), 1.50-1.10 (m, 22H), 1.10-0.88 (m, 21H), 0.64 (s, 3H).LCMS Rt=1.680分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2949[M−2HO+H]のMS ESI計算値397、実測値397。化合物13:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m , 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.58-1.25 (m, 17H), 1.25-0.82 (m, 24H), 0.64-0.63 (m, 4H).LCMS Rt=1.682分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2949[M−2HO+H]のMS ESI計算値397、実測値397。
実施例8.化合物14および15の合成
EtOAc(15mL)中の化合物11(150mg,348μmol)の溶液に、Pd/C(200mg,10%,乾燥)を添加し、次いで、この混合物を水素(50psi)下、50℃において12時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=30/1〜20/1)により精製して、化合物14(10.1mg,7%)および化合物15(65.8mg,44%)をオフホワイトの固体として得た。化合物14:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.57 (m, 7H), 1.50-1.10 (m, 22H), 1.10-0.90 (m, 19H), 0.65 (s, 3H).
LCMS Rt=1.702分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2949[M−2HO+H]のMS ESI計算値397、実測値397。化合物15:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.5.57-1.25 (m, 18H), 1.25-0.70 (m, 23H), 0.64-0.63 (m, 4H). LCMS Rt=1.686分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2949[M−2HO+H]のMS ESI計算値397、実測値397。
実施例9.化合物16および17の合成
化合物9−2の合成。トルエン(250mL)中の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(220g,1.0mol)の溶液に、AlMe(250mL,501mmol,トルエン中2M)を25℃未満において滴下により添加した。この溶液を25℃で1時間撹拌した。次いで、DCM(400mL)中の化合物9−1(50g,167mmol)の溶液を−78℃において滴下により添加した。−78℃で1時間撹拌した後、EtMgBr(167mL,501mmol,エチルエーテル中3M)を−78℃において滴下により添加した。得られた溶液を−78℃〜−50℃において3時間撹拌した。この反応を−78℃の飽和クエン酸(100mL)によってクエンチした。25℃で0.5時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この反応を並行して2回行った。粗生成物を合わせ、シリカゲルカラム(PE/EtOAc=5/1)により精製して、38gの粗生成物を白色固体として得、これをPEから再結晶させて、化合物9−2をオフホワイトの固体として得た(13.5g,13%)。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.33-5.26 (m, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 2.45-1.90 (m, 6 H), 1.78-0.70 (m, 28H)。
化合物9−3の合成。N下、0℃の無水DCM(100mL)中の化合物9−2(13g,39.5mmol)およびプロピオール酸メチル(8.29g,98.7mmol)の溶液に、塩化ジエチルアルミニウム(ヘキサン中1M,158mL,158mmol)を滴下により添加した。この混合物を20℃で16時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した(3×300mL)。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)により精製して、化合物9−3(14g,86%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 6.93 (dd, J = 15.6Hz, 8.0Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 9H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-0.95 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物9−4の合成。THF(100mL)中の化合物9−3(9g,21.8mmol)の溶液に、Pd/C(2g,湿10%)を15℃において添加した。3回脱気しHで充填し直した後、反応混合物を、Hバルーンを用いて15℃で16時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過した。濾過したものを減圧中で濃縮して、粗化合物9−4(8.7g,粗)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40-2.15 (m, 4H), 2.10-1.40 (m, 17H), 2.15-0.80 (m, 16H), 0.70 (s, 3H)。
化合物9−5の合成。THF(100mL)中の化合物9−4(5g,12.0mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1.13g,30.0mmol)を0℃において添加した。次いで、この反応物を25℃で5分間撹拌した。次いで、この反応をNHCl水溶液(50mL)およびクエン酸水溶液(30mL)によってpH=4〜5にクエンチした。次いで、この反応溶液をEtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物の化合物9−5(4g,80%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 18H), 1.80-0.80 (m, 19H), 0.68 (s, 3H)。
化合物9−6の合成。DCM(15mL)およびTHF(15mL)中の化合物9−5(1g,2.57mmol)の溶液に、PCC(1.10g,5.14mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で2時間撹拌した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物9−6(700mg,70%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 9.77 (s, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.04-1.57 (m, 12H), 1.50-0.83 (m, 23H), 0.68 (m, 3H)。
化合物9−7の合成。THF(5mL)中の化合物9−6(100mg,0.258mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(0.513ml,1.54mmol)をN下で添加した。得られた反応混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NHCl溶液(10mL)でクエンチし、次いで、濃縮して、残渣を得、これをEtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物9−7(10mg,10%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.30-5.24 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.05-0.83 (m, 40H), 0.68 (m, 3H). C2745O[M−HO+H]のLCMS MS ESI計算値385、実測値385。
化合物16および17の合成。化合物9−7(150mg,0.372mmol)をSFC(カラム:AD(250mm30mm,10um)、条件:塩基−MEOH)により精製して、化合物16(10.6mg,7%)および化合物17(25.2mg,17%)をオフホワイトの固体として得た。化合物16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 40H), 0.67 (s, 3H). LCMS t=1.221分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2745O[M−HO+H]のMS ESI計算値385、実測値385。化合物17:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 40H), 0.67 (s, 3H). LCMS t=1.216分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2745O[M−HO+H]のMS ESI計算値385、実測値385。
実施例10.化合物18および19の合成
化合物10−2の合成。THF(30mL)中の、化合物10−1(2g,5.01mmol)およびPd/C(200mg,10%)の溶液を25℃で3時間、15psiの水素下で水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、化合物10−2(1.8g,粗)をオフホワイトの固体として得た。
化合物10−3の合成。THF(25mL)中の化合物10−2(1.8g,4.47mmol)の溶液に、THF(5mL)中のLiAlH(339mg,8.94mmol)の溶液を15℃未満で滴下により添加した。この溶液を15℃で2時間撹拌した。この反応物を、0℃の飽和NHCl水溶液(20mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(2×30mL)、減圧中で濃縮して、化合物10−3(1.6g,粗)を淡黄色固体として得た。
化合物10−4の合成。DCM(10mL)およびTHF(10mL)中の化合物10−3(1.6g,4.27mmol)の混合物を、PCC(2.27g,10.6mmol)に25℃において添加した。この反応物を25℃で3時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾過ケーキをDCM(25mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=8/1で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物10−4(0.9g,54%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物10−5の合成。THF(30mL)中の化合物10−4(0.9g,2.41mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(3.61mL,7.23mmol,THF中2M)を−78℃において滴下により添加した。この混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を25℃まで加温し、3時間撹拌した。この反応物を水(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=5/1で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物10−5(0.6g,57%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物18および19の合成。化合物10−5(0.6g)を塩基性条件のSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um);条件:塩基−MEOH)により精製して、化合物18(140mg,23%)としてピーク1をオフホワイトの固体として、およびピーク2の化合物19(220mg,37%)を淡黄色固体として得た。化合物18:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.27 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 7H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 7H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.97-0.87 (m, 10H), 0.68 (s, 3H). LCMS R=1.298分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2847O[M−HO+H]のMS ESI計算値399、実測値399。化合物19:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.25 (m, 1H), 3.30 (br. s., 1H), 2.41 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.51-1.04 (m, 19H), 1.03-0.96 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 10H), 0.67 (s, 3H). LCMS R=1.294分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2847O[M−HO+H]のMS ESI計算値399、実測値399。
実施例11.化合物20の合成
EtOH(10mL)中の、化合物18(50mg,119μmol)およびPd/C(50mg,10%)の混合物を、H(50psi)下、50℃において12時間水素化した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのパッドをEtOAcで洗浄した(2×20mL)。合わせた濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜10/1)により精製して、化合物20(38.5mg,76%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.54-0.80 (m, 39H), 0.65-064 (m, 4H).LCMS Rt=1.578分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2847[M−2HO+H]のMS ESI計算値383、実測値383。
実施例12.化合物21の合成
EtOH(10mL)中の、化合物19(50mg,119μmol)およびPd/C(50mg,10%)の混合物を、H(50psi)下、50℃において12時間水素化した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのパッドをEtOAcで洗浄した(20mL×2)。合わせた濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜10/1)により精製して、化合物21(9.8mg,20%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 27H), 1.54-0.80 (m, 16H ), 0.65-064 (m, 4H). LCMS Rt=1.535分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2847[M−2HO+H]のMS ESI計算値383、実測値383。
実施例13.化合物22および23の合成
化合物22および23の合成。0℃のTHF(20mL)中の化合物9−6(340mg,879μmol)の溶液に、エチルマグネシウムブロミド(876μL、3.0M,2.63mmol)を添加した。この反応混合物を15℃で2時間撹拌し、次いで、飽和NHCl(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をブライン(60mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物13−1をオフホワイトの固体として得た(240mg)。この固体をSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um);条件:塩基−MeOH)により精製して、化合物22(13mg,4%)としてピーク1をオフホワイトの固体として、および化合物23(54.0mg,不純)としてピーク2をオフホワイトの固体として得た。化合物22:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 1H), 2.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.37 (m, 16H), 1.35-1.23 (m, 4H), 1.22-0.92 (m, 14H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS R=2.334分(4分間のクロマトグラフィー、50−100AB)、C2847O[[M−HO+H]のMS ESI計算値399、実測値399。
化合物23のさらなる精製。化合物23(54mg,129μmol、不純)をSFC(カラム:AD(250mm30mm、5um);条件:塩基−MEOH)により精製して、淡黄色固体(34mg)を得、これをn−ヘキサンからのトリチュレーション(trituration)によりさらに精製して、化合物23(8.5mg,16%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.69-1.35 (m, 18H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.23-0.91 (m, 13H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LCMS R=2.340分(4分間のクロマトグラフィー、50−100AB)、C2847O[[M−HO+H]のMS ESI計算値399、実測値399。
実施例14.化合物24、25および26の合成
化合物24の合成:THF(10mL)中の化合物9−6(0.7g,1.80mmol)の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(180mL,90mmol,THF中0.5M)を小分けにして添加した。この混合物を15℃で16時間撹拌した。この混合物を飽和NHCl溶液(100mL)でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより精製して、化合物24(50mg,6%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.85 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.60-0.45 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt=1.284分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2945[M−2HO+H]のMS ESI計算値393、実測値393。
化合物25および26の合成:90mgの化合物24(90mg,0.209mmol)をSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um);条件:塩基−MEOH)により精製して、化合物25(24.0mg,27%)としてピーク1および化合物26(11.1mg,12%)としてピーク2をオフホワイトの固体として得た。化合物25:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS t=1.280分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2945[M−2HO+H]のMS ESI計算値393、実測値393。化合物26:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS R=1.282分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2945[M−2HO+H]のMS ESI計算値393、実測値393。
実施例15.化合物27、28および29の合成
THF(50mL)中の化合物10−4(4g,10.7mmol)の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(428mL,214mmol,THF中0.5M)を小分けにして添加した。この混合物を15℃で16時間撹拌した。この混合物を飽和NHCl溶液(500mL)でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜20%のEtOAc)により精製して、化合物27(2g,45%)をオフホワイトの固体として得た。化合物27:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.02-1.43 (m, 16H), 1.40-0.80 (m, 20H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt=1.231分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2843[M−2HO+H]のMS ESI計算値379、実測値379。
化合物28および29の合成。0.17gの化合物27(170mg,0.409mmol)をSFC(カラム:AY(250mm30mm,10um);条件:塩基−IPA)により精製して、化合物28(37mg,22%)としてピーク1および化合物29(50mg,30%)としてピーク2をオフホワイトの固体として得た。化合物28:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 36H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).LCMS Rt=1.217分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2843[M−2HO+H]のMS ESI計算値379、実測値379。化合物29:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 36H), 0.68 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt=1.218分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2843[M−2HO+H]のMS ESI計算値379、実測値379。
実施例16.化合物30の合成
化合物16−2の合成。エタノール(100mL)中の化合物16−1(5g,12.8mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥、炭素担持10%、1g)を添加した。この混合物を脱気し、それにHをパージすることを3回行い、50psi下、50℃において16時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキをDCM(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、化合物16−2(5g,100%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.86-1.55 (m, 6H), 1.51-1.17 (m, 12H), 1.15-0.95 (m, 5H), 0.94-0.82 (m, 5H), 0.79 (s, 3H), 0.67-0.56 (m, 4H)。
化合物16−3の合成。DCM(200mL)中の化合物16−2(11g,28.1mmol)の溶液に、シリカゲル(9g)およびPCC(9.07g,42.1mmol)を添加した。この混合物は、黒っぽくなり、それを15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。黒っぽい残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/DCM=15/1/1)により精製して、化合物16−3(10.5g,96%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.43-2.16 (m, 5H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 3H), 1.43-1.23 (m, 8H), 1.18-0.98 (m, 7H), 0.94-0.83 (m, 4H), 0.76-0.65 (m, 4H). LCMS Rt=1.257分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2541[M+H]のMS ESI計算値389、実測値389。
化合物16−4の合成。N下、0℃の無水トルエン(70mL)中の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(20.41g,92.5mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M,23.1mL,46.2mmol)を滴下により添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、−70℃に冷却した。上記溶液に、無水トルエン(100mL)中の化合物16−3(6g,15.4mmol)の溶液を滴下により添加した。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M,15.4mL,46.2mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を−70℃で2時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAcおよびTHF(200mL/50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/THF=20/1/1)により精製して、化合物16−4(6g,96%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.68-0.83 (m, 29H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt=1.273分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2643[M−HO+H]のMS ESI計算値387、実測値387。
化合物16−5の合成。0℃の無水THF(50mL)中の化合物16−4(3g,7.41mmol)の溶液に、LiAlH(421mg,11.1mmol)を小分けにして添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を水(5mL)でクエンチし、NaOH水溶液(10%、5mL)を滴下により添加し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾過ケーキをTHFで洗浄した(5×20mL)。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物16−5(2.5g,90%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 6H), 1.50-1.18 (m, 16H),1.17-0.84 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).LCMS Rt=1.137分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2543O[M−HO+H]のMS ESI計算値359、実測値359。
化合物16−6の合成。無水DCM(30mL)中の化合物16−5(2g,5.31mmol)の溶液に、シリカゲル(2.5g)およびPCC(2.28g,10.6mmol)を添加した。この混合物を15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/THF=20/1/1)により精製して、化合物16−6(1.3g,66%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 2.51-2.26 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 3H), 1.69-1.18 (m, 19H), 1.17-0.83 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.72-0.59 (m, 4H). LCMS Rt=1.212分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2539[M−2HO+H−]のMS ESI計算値339、実測値339。
化合物30の合成。N下のシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M,21.2mL,10.6mmol)に、化合物16−6(200mg,0.533mmol)を25℃において添加した。この混合物を50℃で16時間撹拌した。この反応混合物をNHCl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(3×50mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)により精製して、化合物30(100mg,45%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.73-0.83 (m, 34H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.59 (m, 4H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.30-0.16 (m, 2H) LCMS Rt=1.443分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2845[M−2HO+H]のMS ESI計算値381、実測値381。
実施例17.化合物31および32の合成
化合物17−2の合成。ピリジン(10mL)中の化合物30(440mg,1.05mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(295mg,2.10mmol)を25℃において添加した。次いで、この反応物を50℃で16時間撹拌した。この反応を、水(10mL)の添加によってクエンチし、EtOAcで抽出した(2×10mL)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム(PE/EtOAC=40/1)により精製して、化合物17−2(420mg,64%)を黄色油状物として得た。
化合物17−3および17−4の合成。化合物17−2の混合物をSFC分離(カラム:AD(250mm30mm,10um)勾配:A中のB(A=NH.HO、B=EtOH)、流速:30mL/分)により精製して、化合物17−3(170mg,41%)としてピーク1をオフホワイトの固体として、および化合物17−4(160mg,38%)としてピーク2をオフホワイトの固体として得た。化合物17−3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.11-0.77 (m, 37H), 0.73-0.55 (m, 5H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 1H). 化合物17−3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.11-0.77 (m, 37H), 0.73-0.55 (m, 5H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 1H)。
化合物31の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物17−3(50mg,0.08mmol)の溶液に、NaOH(63.5mg,1.59mmol)およびHO(1mL)を25℃において添加した。この溶液を50℃で16時間撹拌した。この反応溶液をEtOAcで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物の化合物31(4.0mg,12%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.76-0.75 (m, 37H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt=1.437分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2845のMS ESI計算値381([M−2HO+H])、実測値381。
化合物32の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物17−4(50mg,0.08mmol)の溶液に、NaOH(63.5mg,1.59mmol)およびHO(1mL)を25℃において添加した。この反応溶液をEtOAcで抽出した(5mL×2)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物の化合物32(8.0mg,24%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.84-2.76 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.73-0.83 (m, 34H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.61 (m, 4H), 0.58-0.44 (m, 2H), 0.29-0.19 (m, 2H). LCMS Rt=1.436分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C2845のMS ESI計算値381([M−2HO+H])、実測値381。
実施例18.化合物33の合成
化合物18−2の合成。トルエン(50mL)中の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(17g,77.1mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(19.2mL,トルエン中2M)を10℃において添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この溶液に、トルエン(20mL)中の化合物16−3(5g,12.8mmol)の溶液をN下、−70℃において滴下により添加した。この混合物を−70℃で1時間撹拌した。EtMgBrの溶液(12.7mL,3M)を−70℃において滴下により添加した。この混合物を−70℃でさらに3時間撹拌し、次いで、この反応混合物をクエン酸(150mL,飽和水溶液)でクエンチした。この反応物を25℃に加温した。有機層を分離し、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=200/1〜10/1)により精製して、化合物18−2(3.8g)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.94 (td, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.56-0.84 (m, 28H), 0.82 (s, 3H), 0.64 (s, 4H)。
化合物18−3の合成。LiAlH(500mg,13.17mmol)をTHF(50mL)にN下、0℃において添加した。この混合物に、0℃のTHF(15mL)中の化合物18−2(1.5g,3.58mmol)の溶液を添加した。この混合物を0℃で20分間撹拌した。THF(1mL)中の水(1mL)を添加したところ、その溶液からオフホワイトの固体が形成した。この混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、化合物18−3(700mg,粗)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.70-3.55 (brs, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.72-0.72 (m, 39H), 0.64 (s, 3H)。
化合物18−4の合成。DCM(5mL)中の化合物18−3(100mg,粗)の溶液に、デス・マーチン試薬(215mg)をN下、0℃において添加した。この混合物を20℃で2時間撹拌した。水(10mL)中のNaHCO(215mg)およびNa(348mg)の溶液を添加した。この混合物を石油エーテルで抽出した(3×10mL)。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜8/1)により精製して、化合物18−4(52mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 2.51-2.24 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.54-0.77 (m, 30H), 0.65 (s, 5H)。
化合物33の合成。THF(1mL)中の化合物18−4(52mg,0.134mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(0.5mL,1.5mmol,エーテル中3M)をN下、−70℃において添加した。この混合物を20℃で20分間撹拌し、次いで、飽和NHCl(4mL)、EtOAc(5mL)およびHO(3mL)を添加した。この混合物をEtOAcで抽出し(3×6mL)、飽和NaClで洗浄し(2×15mL)、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜12/1)により精製して、化合物33(18.4mg,30%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.70 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.68-0.80 (m, 41H), 0.65 (s, 4H). LCMS R=1.448分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB_E)、C2745[M−2HO+H]のMS ESI計算値369、実測値369。
実施例19.化合物34の合成
化合物34の合成。THF(20mL)中の化合物18−4(250mg,粗)の溶液に、エチルマグネシウムブロミド(2.2mL,6.6mmol,エーテル中3M)をN下、−70℃において添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl(20mL)、EtOAc(20mL)およびHO(10mL)を添加した。この混合物をEtOAcで抽出し(20mL×3)、飽和NaClで洗浄し(60mL×2)、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜12/1)により精製して、化合物34(80mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53-3.42 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.56-0.84 (m, 37H), 0.82 (s, 3H), 0.68-0.59 (m, 4H). LCMS R=1.526分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB_E)、C2847[M−2HO+H]のMS ESI計算値383、実測値383。
実施例20.化合物35および36の合成
化合物20−2の合成。ピリジン(3mL)中の化合物34(64mg,0.153mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(32.2mg,0.229mmol)およびトリエチルアミン(23.1mg,0.229mmol)を添加した。この混合物を25℃で5時間撹拌し、次いで、この反応混合物を飽和NHCl(6mL)でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し(3×6mL)、飽和NaClで洗浄し(2×15mL)、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1〜10/1)により精製して、化合物20−2(70mg,粗)を得た。LCMS R=1.257分(1.5分間のクロマトグラフィー、5−95AB)、C2847[M−BzOH−HO+H]のMS ESI計算値383、実測値383。
化合物および20−3および20−4の合成。(SFC)。化合物20−2(70mg,粗)をSFC(カラム:IC(250mm30mm,10um);条件:塩基−IPA;勾配:35%B;流速:80mL/分)により分離して、化合物20−3(18mg,Rt=5.988分)および化合物20−4(30mg,Rt=6.229分)を得た。
化合物35の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物20−3(18mg,0.03442mmol)の溶液に、NaOH水溶液(1mL,20%)を添加した。この混合物を20℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、EtOAcで抽出し(2×2mL)、NaHCO(3×4mL)およびブライン(2×3mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物35(8.5mg,59%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-0.85 (m, 36H), 0.82 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 4H). LCMS t=1.322分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C2847[M−2HO+H]のMS ESI計算値383、実測値383。
化合物36の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物20−4(30mg,0.057mmol)の溶液に、NaOH水溶液(1mL,20%)を添加した。この混合物を20℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、EtOAcで抽出し(2×2mL)、NaHCO(3×4mL)およびブライン(2×3mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物36(5.2mg,22%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-0.85 (m, 36H), 0.82 (s, 3H) , 0.65-0.60 (m, 4H) LCMS t=1.507分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C2847[M−2HO+H]のMS ESI計算値383、実測値383。
実施例21.化合物37の合成
THF(20mL)中の化合物18−4(50mg,粗)の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(3.2mL,6.4mmol,THF中2M)をN下、−70℃において添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物に、飽和NHCl(20mL)、EtOAc(20mL)およびHO(10mL)を添加した。この混合物をEtOAcで抽出し(3×20mL)、飽和NaClで洗浄し(2×60mL)、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜12/1)により精製して、化合物37(5.3mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35-3.27 (m., 1H), 1.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.53-0.84 (m, 37H), 0.82 (s, 3H), 0.68-0.59 (m, 4H).LCMS t=1.371分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C2949[M−2HO+H]のMS ESI計算値397、実測値397。
実施例22.化合物38の合成
THF(20mL)中の化合物18−4(250mg,粗)の溶液をシクロプロピルマグネシウムブロミド(12.8mL,6.4mmol,THF中0.5M)にN下、−70℃において添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物に、飽和NHCl(20mL)、EtOAc(20mL)およびHO(10mL)を添加した。この混合物をEtOAcで抽出し(3×20mL)、飽和NaClで洗浄し(2×60mL)、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜12/1)により精製して、化合物38(110mg,40%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.55-0.85 (m, 32H), 0.82 (s, 3H), 0.65 (s, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H). LCMS t=1.518分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB_E)、C2947[M−2HO+H]のMS ESI計算値395、実測値395。
実施例23.化合物39および40の合成
化合物23−2の合成。ピリジン(3mL)中の化合物38(80mg,0.186mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(39.1mg,0.279mmol)およびトリエチルアミン(28.1mg,0.279mmol)を添加した。この混合物を25℃で5時間撹拌した。この反応混合物を飽和NHCl(6mL)でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し(3×6mL)、飽和NaClで洗浄し(2×15mL)、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/1〜10/1)により精製して、化合物23−2(80mg,粗)を得た。LCMS t=1.247分(1.5分間のクロマトグラフィー、5−95AB_E)、C2947[M−BzOH−HO+H]のMS ESI計算値395、実測値395。
化合物23−3および23−4の合成。化合物23−2(80mg,粗)をSFC(カラム:IC(250mm30mm,10um);条件:塩基−IPA;勾配:30%B;流速:50mL/分)により分離して、化合物23−3(23mg,Rt=6.153)および化合物23−4(35mg,Rt=6.357)を得た。
化合物39の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物23−3(23mg,0.04mmol)の溶液に、NaOH水溶液(2mL,20%)を添加した。この混合物を20℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、EtOAcで抽出し(2×2mL)、NaHCO(3×4mL)およびブライン(2×3mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜8/1)により精製して、化合物39(9mg,49%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.55-0.89 (m, 30H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H) LCMS t=1.484分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C2947[M−2HO+H]のMS ESI計算値395、実測値395。
化合物40の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物23−4(35mg,0.065mmol)の溶液に、NaOH水溶液(2mL,20%)を添加した。この混合物を20℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、EtOAcで抽出し(2×2mL)、NaHCO(3×4mL)およびブライン(2×3mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物40(14mg,50%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.55-0.85 (m, 34H), 0.82 (s, 3H), 0.65 (m, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H) LCMS t=1.510分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C2947[M−2HO+H]のMS ESI計算値395、実測値395。
実施例24.化合物41の合成
工程1。N下のTHF(7mL)中のG1a−1(1g,7.4mmol)の溶液に、t−BuLi(9.25mL,ペンタン中1.6M,14.8mmol)を−60℃において滴下により添加した。添加後、この混合物を、0.5時間にわたってゆっくり−40℃に加温して、THF中のG1aの溶液を得、これを次の工程のために直接使用した。
工程2。N下のTHF(2mL)に、G1a(0.87mL,THFおよびペンタン中0.46M,0.402mmol)を−70℃において添加した。−70℃で5分間撹拌した後、THF(3mL)中の化合物10−4(50mg,0.314mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を10時間にわたって徐々に15℃に加温した。この混合物を10mLの飽和NHClでクエンチし、50mLのEtOAcで抽出した。分離した有機相を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=10/1〜2/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物41(7.3mg,13%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.35-5.25 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.05-1.71 (m, 12H), 1.50-0.86 (m, 29H), 0.72-0.63 (m, 3H).LCMS Rt=1.300分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E.M)、C2945[M−2HO+H]のMS ESI計算値393、実測値393。
工程3。化合物41(800mg,1.86mmol)をSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um).条件:0.1%NHO ETOH.勾配:40%B.流速:40mL/分)により分離して、化合物41−A(123mg,15%)をオフホワイトの固体としておよび化合物41−B(109mg,14%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物41−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.02-1.67 (m, 13H), 1.55-1.36 (m, 8H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.19-1.06 (m, 8H), 1.05-0.89 (m, 10H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.321分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2945[M+H−2HO]のMS ESI計算値393、実測値393。
化合物41−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.04-1.66 (m, 12H), 1.53-1.22 (m, 10H), 1.20-0.98 (m, 12H), 0.96-0.77 (m, 7H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.316分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2945[M+H−2HO]のMS ESI計算値393、実測値393。
実施例25.化合物42の合成
下のTHF(1mL)に、シクロペンチルマグネシウムクロリド(0.402mL,THF中1.0M,0.402mmol)を−70℃において添加した。−70℃で5分間撹拌した後、THF(4mL)中の化合物10−4(50mg,0.134mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を18時間にわたって徐々に15℃に加温した。この混合物を10mLの飽和NHClでクエンチし、50mLのEtOAcで抽出した。分離した有機相を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=10/1〜2/1で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物42(4.1mg,7%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.35-5.25 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 12H), 1.55-0.82 (m, 32H), 0.72-0.61 (m, 3H).LCMS Rt=1.389分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E.M)、C3047[M−2HO+H]のMS ESI計算値407、実測値407。
実施例26.化合物43の合成
下のTHF(1mL)に、シクロヘキシルマグネシウムクロリド(0.402mL,THF中2.0M,0.804mmol)を−70℃において添加した。−70℃で5分間撹拌した後、THF(1mL)中の化合物10−4(100mg,0.268mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を18時間にわたって徐々に15℃に加温した。この混合物を10mLの飽和NHClでクエンチし、50mLのEtOAcで抽出した。分離した有機相を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc,10/1〜2/1で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物43(20mg,16%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.40-5.25 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 10H), 1.55-0.85 (m, 33H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.490分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E.M)、C3149[M−2HO+H]のMS ESI計算値421、実測値421。
実施例27.化合物44の合成
工程1。N下のTHF(5mL)中の、Mg削り状(602mg,24.8mmol)およびヨウ素(31.3mg,0.124mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、G5−1(0.15g,1.24mmol)を添加した。この混合物を60℃に加熱した。反応が開始した後、THF(6mL)中のG5−1(1.35g,11.16mmol)をゆっくり添加した。添加後、この混合物を60℃で2時間撹拌して、THF中のG5の灰色懸濁液を得、これを次の工程のために直接使用した。
工程2。N下のTHF(2mL)に、G5(0.402mL,THF中1.0M,0.402mmol)を−70℃において添加した。−70℃で5分間撹拌した後、THF(3mL)中の化合物10−4(50mg,0.314mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を徐々に15℃に加温し、18時間撹拌した。この混合物を10mLの飽和NHClでクエンチし、50mLのEtOAcで抽出した。分離した有機相を10mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=10/1〜2/1で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物44(10mg,16%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.25 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 2H), 3.42-3.24 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.53-1.45 (m, 14H), 1.40-0.86 (m, 17H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.187分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E.M)、C3049[M−HO+H]のMS ESI計算値441、実測値441。
工程3。生成物の化合物44(830mg,1.80mmol)をSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um);条件:0.1%NHO IPA;勾配40%B;勾配時間(分):30;流速(ml/分):60)により精製して、化合物44−A(142mg,17%)を白色固体としておよび化合物44−B(220mg,27%)を白色固体として得た。
化合物44−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.91-1.66 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 10H), 1.40-1.20 (m, 5H), 1.19-1.06 (m, 7H), 1.05-0.88 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.167分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C3049[M+H−HO]のMS ESI計算値441、実測値441。
化合物44−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.27 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 9H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.21-1.07 (m, 7H), 1.06-0.90 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.163分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C3049[M+H−HO]のMS ESI計算値441、実測値441。
実施例28.化合物45および46の合成
化合物28−1の合成。N下、−70℃のTHF(5mL)に、n−BuLi(2.96mL,ヘキサン中2.5M,7.42mmol)を添加した。その後、THF(8mL)中のA−6(1g,2.12mmol)の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−70℃で30分間撹拌した後、THF(5mL)中の2−(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシラン(320mg,2.52mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を−70℃で10分間撹拌し、15℃に加温し、16時間撹拌した。この反応を飽和NHCl(40mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物28−1(1.15g,粗)を淡黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
化合物45および46の合成。25mLの乾燥MeOH中の化合物28−1(1.15g,1.92mmol)の溶液に、N下でマグネシウム削り状(0.2g,8.22mmol)(0.5%HCl水溶液、水、乾燥EtOHおよびMTBEで活性化される)およびNiCl(49.7mg,0.384mmol)を50℃において撹拌しながら添加して、連続的な水素の発生を惹起した。10バッチの0.2gのマグネシウム削り状を添加した後、反応混合物を、固体が溶解するまで10℃の2M HCl(250mL)によってクエンチした。この混合物をEtOAc(400mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE:EtOAc=20:1〜5:1で溶出するフラッシュカラムにより精製して、300mgの不純な生成物をオフホワイトの固体として得た。この不純な生成物を、SFC(カラム:Chiralpak AD−3 150×4.6mm I.D.,3um 移動相:A:CO B:メタノール(0.05%DEA)勾配:5分間で5%〜40%のBおよび2.5分間40%で保持、次いで、2.5分間5%のB、流速:2.5mL/分 カラム温度:35℃)によりさらに精製して、化合物45(99.9mg,11%)および化合物46(84mg,10%)を得た。
化合物45:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.25 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.87-1.63 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H), 1.40-0.83 (m, 16H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.203分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C2742O[M+H−HO]のMS ESI計算値439、実測値439。SFC Rt=4.933分(10分間のクロマトグラフィー、AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML)。
化合物46:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H), 1.40-0.83 (m, 16H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.205分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C2742O[M+H−HO]のMS ESI計算値439、実測値439。SFC Rt=5.640分(10分間のクロマトグラフィー、AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML)。
実施例29.化合物47の合成
MeOH/THF(10mL/1mL)中の化合物45(140mg,0.307mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,10%,350mg)をAr下で添加した。Nで3回脱気した後、反応混合物をHで3回脱気した。この反応混合物を、H雰囲気(50Psi)中、55℃で16時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE中のEtOAc、10%〜15%)により精製して、化合物47(30mg,21%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.94 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.66-0.62 (m, 4H). LCMS Rt=1.220分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2744O[M+H−HO]のMS ESI計算値441、実測値441。
実施例30.化合物48の合成
MeOH/THF(10mL/1mL)中の化合物46(102mg,0.223mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,10%,350mg)をAr下で添加した。Nで3回脱気した後、反応混合物をHで3回脱気した。この反応混合物を、H雰囲気(50Psi)下、55℃で16時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE中のEtOAc、10%〜15%)により精製して、化合物48(25mg,24%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.95 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.66-0.64 (m, 4H). LCMS Rt=1.218分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2744O[M+H−HO]のMS ESI計算値441、実測値441。
実施例31.化合物49、50および51の合成
K2の合成。150mLの30%H水溶液に、MoO(3g,208mmol)を添加した。この混合物を40℃で5時間撹拌して、懸濁された白色固体を含む黄色溶液を形成した。20℃に冷却した後、この懸濁液を1cmのセライトマットで濾過した。この黄色濾液を、10℃に冷却し(氷浴および磁性撹拌を用いて)、HMPA(37.2g,208mmol)を滴下により添加した。黄色の結晶性沈殿物が生成した。濾過後、この黄色生成物を−20℃の100mLのEtOHから再結晶させて、52gの粗K2を黄色固体として得た。
K3の合成。K2(52g,138mmol)を減圧中で6時間、Pで乾燥させて、50gの黄色固体を得た。この黄色固体を20℃の150mLのTHFに溶解した。ピリジン(11.1g,140mmol)を添加した。20℃で10分間撹拌した後、黄色の結晶性固体が得られた。濾過後、濾過ケーキをTHF(50mL)、MTBE(200mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、48gの粗K3を黄色固体として得、これを直接使用した。
化合物29−2の合成。N下、−70℃のTHF(80mL)中のジイソプロピルアミン(1.81mL,12.9mmol)の溶液に、n−BuLiの溶液(5.15mL,12.9mmol,ヘキサン中2.5M)を滴下により添加した。−70℃で10分間撹拌した後、反応混合物を0.5時間にわたって徐々に10℃に加温した。−70℃に冷却した後、THF(20mL)中の化合物29−1(2g,10.8mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を0.5時間撹拌した。K3(7.06g,16.2mmol)を添加した。−20℃で3時間撹拌した後、この混合物を200mLの飽和NaSOでクエンチし、MTBEで抽出した(2×200mL)。合わせた有機相を100mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2.1gの粗生成物を茶色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 4.55 (s, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物29−3の合成。THF(100mL)中の化合物29−2(2.1g,10.4mmol)の溶液に、LiAlH(789mg,20.8mmol)を小分けにしてN下、−10℃において添加した。この反応混合物を15℃で2時間撹拌した。この反応を、水(1mL)、15%NaOH水溶液(1mL)および水(3mL)の0℃における滴下による添加によりクエンチした。15℃で15分間撹拌した後、2gのMgSOを15℃において添加した。この混合物をこの温度で1時間撹拌した。減圧中においてセライトで濾過し、DCMで洗浄した後(2×100mL)、有機層を減圧中で濃縮して、2gの粗生成物を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 4.09-4.03 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物29−4の合成。ピリジン(15mL)中の化合物29−3(2g,12.6mmol)の溶液に、TsCl(2.87g,15.1mmol)を0℃において5分の間に小分けにして添加した。この反応溶液を15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を2N HCl(95mL)でpH=1〜2まで0℃においてクエンチした。内部温度を30℃未満で維持し、この混合物をMTBEで抽出した(2×250mL)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム(PE中の0〜20%のEtOAc)により精製して、化合物29−4(2.1g,53%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物29−5の合成。N下、−70℃のTHF(3.5mL)に、ジイソプロピルアミン(2.35mmol,237mg)を添加した後、n−BuLi(2.22mmol,0.89mL,ヘキサン中2.5M)を添加した。この反応物を15℃に加温し、−70℃に再度冷却した。THF(1.5mL)中のA−6(0.637mmol,300mg)の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−70℃で30分間撹拌した後、THF(1.5mL)中の化合物29−4(700μmol,218mg)の溶液を5分間にわたって添加した(わずかに発熱性、内部温度を<−70℃で維持)。この反応物を15℃で12時間撹拌した。この反応を飽和NHCl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物29−5(400mg,粗)を淡黄色泡状物として得、これを次の工程で直接使用した。
化合物49の合成。MeOH(5mL)中の化合物29−5(400mg,0.654mmol)の溶液に、Mg粉末(940mg,39.2mmol)を55℃において添加した。この混合物を55℃で16時間撹拌した。この混合物が透明になるまでこの混合物をHCl(30mL,1N)でクエンチし、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせた有機相を飽和NaHCO(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物49(80mg,26%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.62 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 5H), 1.15-1.10 (m, 4H), 1.09-1.07 (m, 1H), 1.06-1.03 (m, 4H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.295分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2844O[M+H−HO]のMS ESI計算値453、実測値453。
化合物50および51の合成。化合物49(55mg,0.116mmol)をSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um)、勾配:(A=0.05%NH/HO、B=MeOH)流速:120mL/分)により分離して、化合物50(15mg,27%)および化合物51(11mg,20%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物50:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 5H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 10H), 1.10-0.85 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.292分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2844O[M+H−HO]のMS ESI計算値453、実測値453。
SFC Rt=5.077分(10分間のクロマトグラフィー、AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML(UV210nm))。
化合物51:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 6H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 9H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.96-0.90 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.294分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C2844O[M+H−HO]のMS ESI計算値453、実測値453。SFC Rt=5.412分(10分間のクロマトグラフィー、AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML(UV210nm))。
実施例32.化合物52、53および54の合成
工程1。THF(8mL)中のジイソプロピルアミン(781mg,7.72mmol)の溶液に、n−BuLiの溶液(2.8mL,ヘキサン中2.5M,7.10mmol)をN下、−78℃において滴下により添加した。この混合物を0℃に加温した。THF(15mL)中の32−1(1.5g,3.09mmol)の懸濁液に、調製されたばかりのLDA溶液をN下、−78℃において滴下により添加した。この混合物を−78℃で30分間撹拌した。THF(6mL)中の2−(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシラン(583mg,4.63mmol)の溶液を添加した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、25℃に加温し、48時間撹拌した。この反応混合物を、15℃においてpH=5になるまで水(100mL)およびHCl(1M,水溶液)によってクエンチした。この混合物をEtOAc(500mL)で抽出した。分離した有機相をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム(PE中の10〜50%のEtOAc)により精製して、32−2(1.4g,74%)をオフホワイトの固体として得、これを直接使用した。
工程2。20mLの乾燥MeOH中の32−2(1.4g,2.29mmol)の溶液に、Mg粉末(1.64g,68.7mmol)をN下、60℃において添加した。この反応混合物を、固体が溶解するまで、10℃の2M HCl(250mL)によってクエンチした。EtOAc(400mL)で抽出した後、有機層を飽和NaHCO(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=20:1〜5:1で溶出されるフラッシュカラムにより精製して、化合物52(510mg,47%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 6H), 1.96-1.60 (m, 6H), 1.57-1.04 (m, 11H), 1.03-0.92 (m, 8H), 0.86-0.83 (m, 6H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.299分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2844O[M+H−HO]のMS ESI計算値453、実測値453。
工程3。化合物52(510mg,1.08mmol)をSFC分離(カラム:AD(250mm30mm,5um);移動相:超臨界CO/MeOH+NHO=40/40;流速:60ml/分;波長:220nm)により精製して、化合物53(208mg,41%)をオフホワイトの固体としておよび化合物54(212mg,42%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物53:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 8H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 10H), 0.96-0.93 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)
LCMS Rt=1.304分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2844O[M+H−HO]のMS ESI計算値453、実測値453。
化合物54:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.41-2.16 (m, 3H), 2.08-1.79 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 9H), 1.32-1.16 (m, 3H), 1.16-0.96 (m, 8H), 0.94-0.92 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.305分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2844O[M+H−HO]のMS ESI計算値453、実測値453。
実施例33.化合物55の合成
MeOH(20mL)中の化合物54(186mg,0.395mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,10%,350mg)をAr下で添加した。Nで3回脱気した後、反応混合物をHで3回脱気した。この反応混合物を、H雰囲気(50Psi)下、55℃で16時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE中のEtOAc、10%〜15%)により精製して、化合物55(26mg,13%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.94 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 8H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.82 (s, 3H), 0.67-0.61 (m, 4H). LCMS Rt=1.273分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2846O[M+H−HO]のMS ESI計算値455、実測値455。
実施例34.化合物56の合成
MeOH(20mL)中の化合物53(183mg,0.389mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,10%,350mg)をAr下で添加した。Nで3回脱気した後、反応混合物をHで3回脱気した。この反応混合物を、H雰囲気(50Psi)下、55℃で16時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE中のEtOAc、10%〜15%)により精製して、化合物56(20mg,10%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.93 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 8H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.82 (s, 3H), 0.66-0.64 (m, 4H). LCMS Rt=1.268分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C2846O[M+H−HO]のMS ESI計算値455、実測値455。
実施例35.化合物57および58の合成
工程1。THF(1mL)中の、Mg(1g,41.1mmol)およびI(10mg)の懸濁液に、THF(4mL)中のブロモシクロブタン(2.5g,18.5mmol)の溶液を60℃において滴下により添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、シクロブチルマグネシウムブロミド(15mLのTHF中、18.55mmol)溶液を、THF(10mL)中の9−6(0.5g,1.29mmol)の溶液に0℃において添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、NHCl(10mL,飽和水溶液)でクエンチした。この混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層を分離し、減圧中で濃縮し、シリカゲル(PE/EtOAc=10/1〜7/1)により精製して、粗生成物を得、これをMeCN(50mL)から再結晶させて、35−1(100mg,18%,50mgが供給される)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.21 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 13H), 1.20-0.89 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.70-0.64 (m, 3H). LCMS Rt=1.612分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E、弱いMS)、C3049O[M+H−HO]のMS MS ESI計算値425.3778、実測値425.3779。
工程2。440mgの35−1をSFC(器具:SFC−14;方法:カラム:AD(250mm30mm,5um);条件:0.1%NHO EtOH;開始B:40%;終了B:40%;勾配時間(分):100%B 保持時間(分):流速(ml/分):60ML/分;注入量:160)により分離して、化合物57(100mg,23%、50mgが供給される)および化合物58(130mg,SFC不純)を得た。この不純な化合物57(130mg)をSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um);条件:0.1%NHO ETOH、40%B;流速(ml/分):60)により精製して、化合物58(112mg,26%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物57:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.22 (m, 1H), 3.480-3.37 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 13H), 1.20-0.89 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). HPLC Rt=5.51分(8.0分間のクロマトグラフィー、50−100_AB_E)。C3049O[M+H−HO]のMS MS ESI計算値425.3778、実測値425.3770。
化合物58:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.22 (m, 1H), 3.480-3.37 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 14H), 1.20-0.89 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.361分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C30H47[M+H−2HO]のMS ESI計算値407、実測値407。
実施例36.化合物36−6、59、59−A、59−B、60、60−Aおよび60−Bの合成
工程1。DCM(200mL)中の16−1(20g,51.4mmol)の溶液に、DMP(43.2g,102mmol)を30℃において添加した。この反応混合物を30℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO水溶液(100mL)でクエンチした。この混合物を濾過した。DCM層を分離し、水相をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和Na水溶液(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、36−1(20g,粗)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37-5.31 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.49-2.19 (m, 5H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 5H), 1.38-1.27 (m, 5H), 1.20-1.01 (m, 5H), 0.94-0.91 (m, 3H), 0.73-0.66 (m, 4H)。
工程2。N下、0℃の無水トルエン(100mL)中のBHT(73.9g,336mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M,77.5mL,155mmol)を滴下により添加した。この混合物を15℃で1時間撹拌し、−70℃に冷却した。トルエン(50mL)中の36−1(20g,51.7mmol)の溶液を−60℃未満において添加した。得られた混合物を−70℃で1時間撹拌した。エチルマグネシウムブロミド(51.6mL,ジエチルエーテル中3.0M,155mmol)を−60℃未満において滴下により添加した。この反応混合物を−70℃においてさらに1時間撹拌した。この反応混合物を−70℃の飽和クエン酸(400mL)によってクエンチした。この混合物を15℃にゆっくり加温し、酢酸エチルで抽出した(3×400mL)。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE中の0%〜20%のEtOAc)により精製して、36−2(13g,60%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.25 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.47-2.16 (m, 4H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 6H), 1.36-1.23 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 7H), 0.98-0.81 (m, 7H), 0.67 (s, 3H)。
工程3。N下、0℃のTHF(500mL)中の36−2(25g,60.0mmol)の溶液に、LiAlH(3.41g,90.0mmol)を小分けにして添加した。この反応物を0℃において30分間撹拌した。この反応を0℃の1M HCl(300mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×300mL)。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜20%のEtOAc)により精製して、36−3(3g,純粋)および(10g,不純)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.24 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.55-1.33 (m, 10H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.17-1.01 (m, 8H), 1.00-0.89 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。
工程4。DCM(100mL)中の36−3(3g,7.71mmol)の溶液に、DMP(6.52g,15.4mmol)を20℃において添加した。この反応混合物を20℃で10分間撹拌した。この反応混合物を20℃の飽和NaHCO水溶液(100mL)でクエンチした。この混合物を濾過した。DCM層を分離し、水相をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和Na水溶液(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、36−4(3g,粗)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80-9.73 (m, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H), 2.51-2.29 (m, 3H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.50-1.24 (m, 10H), 1.21-1.04 (m, 5H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.98-0.82 (m, 8H), 0.68 (s, 3H)。
工程5。N下のTHF(2mL)中の、Mg(1.76g,72.8mmol)削り状およびヨウ素(46.1mg,0.182mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(68.3mg,0.364mmol)、および4−クロロテトラヒドロ−2H−ピラン(4.4g,36.4mmol)のTHF(18mL)中の溶液のうちの10%を添加した。この混合物を60℃に加熱し、この反応混合物が透明になり、グリニャールが生じたら、THF中の4−クロロテトラヒドロ−2H−ピランの溶液の残りを30分間にわたってゆっくり添加した。この反応混合物を65℃において2時間撹拌して、THF中の(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)マグネシウムクロリドの溶液(約2M)を得た。このグリニャール溶液を、いかなるさらなる精製も行わずに使用した。N下、THF(150mL)中の36−4(800mg,2.06mmol)の溶液を、15℃においてグリニャール試薬に一度に添加した。15℃で2分間撹拌した後、この混合物を200mLの飽和NHClによってクエンチし、200mLのEtOAcで抽出した。分離した有機相を200mLのブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、36−5(550mg,56%)をオフホワイトの固体として得、50mgの36−5を供給した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 6H), 1.77-1.60 (m, 7H), 1.51-1.38 (m, 10H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.16-1.01 (m, 8H), 0.97-0.90 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.71-0.66 (m, 3H). LCMS Rt=1.212分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C3151[M+H−HO]のMS ESI計算値455、実測値455。
工程5。36−5(500mg,1.05mmol)をSFC(カラム:AD(250mm30mm、5um);条件:0.1%NHO IPA;勾配 40%B;勾配時間(分):30;流速(ml/分):60)により精製して、化合物59(210mg,42%,50mgが供給される)をオフホワイトの固体として、および化合物60(200mg,40%,45mgが供給される)をオフホワイトの固体として得た。
化合物59(ピーク1):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 14H), 1.34-1.17 (m, 5H), 1.15-0.90 (m, 12H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.221分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C3151[M+H−HO]のMS ESI計算値455、実測値455。
化合物60 (ピーク2):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.26 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.88-1.61 (m, 9H), 1.54-1.38 (m, 9H), 1.34-1.06 (m, 8H), 1.05-0.90 (m, 9H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.218分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C3151[M+H−HO]のMS ESI計算値455、実測値455。
工程6。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物59(150mg,0.317mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびHでのパージを数回行い、次いで、50psiのH下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、THFで洗浄した(2×5mL)。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0〜30%のEtOAc)により精製して、化合物59−A(20mg,13%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.94 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 2.00-1.67 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 13H), 1.29-1.12 (m, 11H), 1.07-0.89 (m, 12H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=1.261分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C3151O[M+H−2HO]のMS ESI計算値439、実測値439。
工程7。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物59(50mg,0.105mmol)の溶液に、乾燥Pd(OH)(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびHでのパージを数回行い、50psiのH下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、THFで洗浄した(2×5mL)。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、化合物59−B(10mg,20%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05-3.95 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.58 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 14H), 1.33-1.16 (m, 8H), 1.14-0.95 (m, 6H), 0.94-0.80 (m, 10H), 0.69-0.58 (m, 4H).LCMS Rt=1.253分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C3151O[M+H−2HO]のMS ESI計算値439、実測値439。
工程8。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物60(150mg,0.317mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびHでのパージを数回行い、50psiのH下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、THFで洗浄した(2×5mL)。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、化合物60−A(33mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.95 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 9H), 1.53-1.35 (m, 11H), 1.34-1.10 (m, 13H), 1.08-0.84 (m, 13H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=1.261分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C3151O[M+H−2HO]のMS ESI計算値439、実測値439。
工程9。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物60(150mg,0.317mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびHでのパージを数回行い、50psiのH下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、Pd/Cを除去し、濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、化合物60−B(40mg,26%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.95 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 8H), 1.54-1.34 (m, 10H), 1.33-1.15 (m, 8H), 1.15-0.96 (m, 7H), 0.94-0.79 (m, 10H), 0.72-0.56 (m, 4H). LCMS Rt=1.250分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C3151O[M+H−2HO]のMS ESI計算値439、実測値439。
工程10。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の36−5(150mg,0.317mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびHでのパージを数回行い、50psiのH下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、THFで洗浄した(2×5mL)。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、36−6(30mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-3.94 (m, 2H), 3.43-3.25 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 7H), 1.50-1.36 (m, 11H), 1.34-1.10 (m, 15H), 1.07-0.82 (m, 13H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=1.261分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C3151O[M+H−2HO]のMS ESI計算値439、実測値439。
実施例37.10、11、13および15の代替合成
工程2。DCM(800mL)中のDMP(539g,1271mmol)の混合物に、DCM(2.2L)中の37−1(200g,636mmol)を30℃において添加した。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。この反応混合物を10℃の飽和NaHCO水溶液(1.2L)でクエンチした。この混合物を濾過した。濾液中のDCM相を分離し、飽和NaHCO/Na水溶液(1:1,2×1L)、ブライン(1L)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをMeCN(700mL)中で磨砕して、37−2(115g,58%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.31 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 2.8, 16.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.56-1.39 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18-0.99 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。
工程3。トルエン(400mL)中のBHT(405g,1839mmol)の混合物に、AlMe(459mL,2M,919mmol)を0℃において滴下により添加した。得られた混合物を15℃で1時間撹拌した。トルエン(500mL)中の37−2(115g,368mmol)を−70℃において滴下により添加した。この混合物を−70℃で1時間撹拌した。EtMgBr(368mL,3M,1104mmol)を−70℃において滴下により添加した。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和クエン酸(saturated critic acid)水溶液(2L)に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した(2×1.5L)。合わせた有機相をブライン(2L)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、オフホワイトの固体を得、これをMeCN(900mL)中での再結晶化により精製して、37−3(80g,63%)をオフホワイトの固体として得た。濾液を減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製して、オフホワイトの固体を得、これをMeCN(150mL)中での再結晶化によりさらに精製して、37−3(17g,14%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.24 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.73-1.52 (m, 8H), 1.50-1.32 (m, 4H), 1.29-1.05 (m, 5H), 1.05-0.90 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (s, 3H)。
工程4。37−3(97g,283mmol)および9−BBN二量体(79g,324mmol)の混合物に、THF(650mL)をN下、15℃において添加した。この反応混合物を30℃で1時間撹拌した。この混合物を15℃に冷却した。エタノール(129g,2.83mmol)を15℃において添加した。NaOH水溶液(478mL,5M,2390mmol)を15℃において滴下により添加した。H(320g,30%,2.83mmol)を15℃において滴下により添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を20℃に冷却した。オフホワイトの固体が生成した。この固体を濾過し、水で洗浄した(2×800mL)。合わせた固体を、MeCN(200mL)中での磨砕により精製して、15−3a−1(91g,不純)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 3H), 1.56-1.24 (m, 9H), 1.23-1.07 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。
工程5。クロロホルム(500mL)およびピリジン(350mL)中の37−4(91g,252mmol)の溶液に、TsCl(132.2g,694mmol)を15℃において添加した。この混合物を15℃で2時間撹拌した。合わせた反応混合物を減圧中で濃縮して、クロロホルムの大部分を除去した。得られたピリジン混合物に、水(3L)を添加した。オフホワイトの固体が生成し、これを濾過して、オフホワイトの固体を得、これを水で洗浄した(6×4L)。このオフホワイトの固体をDCM(3.5L)に溶解し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、37−5(127g,98%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.55-1.30 (m, 5H), 1.25-0.95 (m, 13H), 0.90-0.80 (m, 5H), 0.64 (s, 3H)。
工程6。DMF(1L)中の37−5(127g,246mmol)の溶液に、KI(196g,1.18mol)を15℃において添加した。この混合物を50℃で1時間撹拌した。得られた混合物に、PhSONa(148g,737mmol)を添加した。この混合物を50℃で16時間撹拌した。この反応混合物を水(4L)に注ぎ、いくらか黄色の固体が生成した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄した(3×2L)。得られた濾過ケーキをDCM(3L)に溶解し、水(3×1L)、ブライン(2×2L)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得、これをMeCN(400mL)中で再結晶させて、32−1(45g,34%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 7H), 1.24-0.98 (m, 13H), 0.90-0.80 (m, 4H), 0.65 (s, 3H)。
工程7。N下、−70℃のTHF(20mL)中のジイソプロピルアミン(7.28g,72.1mmol)の溶液に、n−BuLi(27.1mL,2.5M,67.9mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を−70℃に再度冷却した。この混合物に、−70℃のTHF(50mL)中の32−1(10g,20.6mmol)を添加した。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。THF(10mL)中の2−イソプロピルオキシラン(2.12g,24.7mmol)を−70℃において添加した。この反応混合物を15℃にゆっくり加温し、15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を0℃の飽和NHCl水溶液(100mL)でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した(2×200mL)。合わせた有機相をブライン(150mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、37−6(12g,粗)を黄色固体として得た。LCMS Rt=3.784および3.859分(7分間のクロマトグラフィー、30−90AB_7MIN_E.M)、C3553S[M+H−HO]のMS ESI計算値553、実測値553。
工程8。200mLの無水MeOH中の37−6(12g,21.0mmol)の溶液に、Mg粉末(30.6g,1260mmol)およびNiCl(27.0mg,0.21mmol)をN下、50℃において撹拌しながら添加して、連続的な水素の発生を惹起した。固体が溶解するまで、この反応混合物を2M HCl(100mL)によってクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した(3×200mL)。合わせた有機層を飽和NaHCO(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=20/1〜8/1で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5.6gのオフホワイトの固体を得、これをSFC(カラム:Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1%NHO)勾配:35%から35%のB、流速:60mL/分)により精製して、化合物10(2.2g,24%)、化合物11(2.2g,24%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.53-1.22 (m, 11H), 1.19-0.98 (m, 9H), 0.98-0.80 (m, 14H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.346分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C2947[M+H−2HO]のMS ESI計算値395、実測値395。
化合物11:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.50-1.22 (m, 11H), 1.19-0.98 (m, 9H), 0.98-0.80 (m, 14H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.344分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C2947[M+H−2HO]のMS ESI計算値395、実測値395。
工程8A。MeOH/THF(130mL/20mL)中の化合物10(1.6g,3.71mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,10%,5g)をAr下で添加した。Nで3回脱気した後、反応混合物をHで3回脱気した。この反応混合物を、H雰囲気(50Psi)において55℃で16時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE中のEtOAc、5%〜10%)により精製して、化合物13(815mg,50%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m , 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.93-0.85 (m, 13H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt=1.392分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C2949[M+H−2HO]のMS ESI計算値397、実測値397。
工程8B。酢酸エチル(250mL)中の化合物11(1.6g,3.71mmol)およびPd/C(5g,10%,乾燥)の混合物をH(50psi)下、50℃において16時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾過ケーキをTHFで洗浄した(4×20mL)。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製して、化合物15(974mg,61%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.93-0.85 (m, 13H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt=1.389分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C2949[M+H−2HO]のMS ESI計算値397、実測値397。
実施例38.化合物66、67、68および69の合成
工程1。MeOH(15mL)中の化合物38−1(1.0g,2.60mmol)の溶液に、NaBH(0.21g,5.7mmol)を小分けにして0℃において添加した。次いで、この反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NHCl水溶液(5mL)でクエンチし、CHClで抽出した(3×20mL)。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=15/1〜10/1)により精製して、所望の生成物(0.82g,82%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.29 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.94-1.68 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.51.63-1.19 (m, 18H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。
工程2。MeOH(20mL)中の38−1(0.6g,15.4mmol)の溶液をprep−SFCにより精製して、化合物66(180mg,30%)および化合物67(240mg,40%)を得た。化合物66および化合物67の絶対配置をMosher法により確認した。
1H NMR (化合物66):(400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.07-1.65 (m, 10H), 1.65-1.20 (m, 13H), 1.20-0.95 (m, 12H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H)。
1H NMR (化合物67):(400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.28 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.68-1.21 (m, 15H), 1.20-0.96 (m, 16H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。
工程3A。EtOAc(5mL)中の化合物化合物66(140mg,0.36mmol)の溶液に、5%Pd/C(56mg)をN下で添加した。この懸濁液の減圧中での脱気およびHでのパージを数回行った。次いで、この混合物をH(50psi)下、50℃で12時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをEtOAcで洗浄した(2×5mL)。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/EtOAc=12/1〜10/1)により精製して、化合物68(80mg,57%)および化合物69(18mg,13%)をオフホワイトの粉末として得た。
1H NMR (化合物68)(400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.67-1.27 (m, 16H), 1.24-0.94 (m, 14H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.62 (m, 4H)。
1H NMR (化合物69)(400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.64-1.23 (m, 18H), 1.23-1.00 (m, 14H), 0.96 (s, 3H) 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H)。
工程3B。EtOAc(5mL)中の化合物化合物67(120mg,0.30mmol)の溶液に、5%Pd/C(48mg)をN下で添加した。この懸濁液の減圧中での脱気およびHでのパージを数回行った。次いで、この混合物をH(50psi)下、50℃で12時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをEtOAcで洗浄した(2×5mL)。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/EtOAc=12/1〜10/1)により精製して、化合物70(78mg,65%)および化合物71(26mg,21%)をオフホワイトの粉末として得た。
化合物70:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.67-1.35 (m, 18H), 1.24-0.85 (m, 19H), 0.80 (s, 3H), 0.67-0.61(m, 4H)。
化合物71:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.67-1.25 (m, 19H), 1.25-0.80 (m, 18H), 0.64 (s, 3H)。
実施例39.化合物72、73、74−A、74−B、75−Aおよび75−Bの合成
工程1。nBuLi(2.06mL,ヘキサン中2.5M,5.15mmol)を、N下、−70℃においてTHF(3mL)に滴下により添加した後、THF(5mL)中の32−1(1g,2.06mmol)の懸濁液を添加した。−70℃で30分間撹拌した後、THF(2mL)中の、2−(tert−ブチル)オキシラン(309mg,3.09mmol)の溶液を滴下により添加した。この混合物を−70℃で30分間撹拌し、20℃に加温し、20℃で16時間撹拌した。この反応混合物を、20℃における30mLの飽和NHClの添加によってクエンチした。有機層を分離した。水相をEtOAcで抽出した(2×30mL)。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、不純な39−1(700mg,不純)をオフホワイトの固体として得た。
工程2。MeOH(30mL)中の39−1(700mg,1.19mmol)の溶液を55℃で加熱した。Mg粉末(1.15g,47.5mml)を一度に添加した。この混合物を55℃で2時間撹拌した。この混合物を、反応物が透明になるまでHCl(2N,100mL)でクエンチし、DCMで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相を飽和NaHCO(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、39−2(400mg,76%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).LCMS t=1.375分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C3049[M+H−2HO]のMS ESI計算値409、実測値409。
工程3。350mgの39−2をSFC(カラム:AD(250mm30mm,5um)、勾配:30〜30%B(A=0.05%NH/HO、B=MeOH)、流速:60mL/分)から分離して、化合物72(160mg,46%)および化合物73(120mg,34%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物72:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS t=1.389分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C3049[M+H−2HO]のMS ESI計算値409、実測値409。
化合物73:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS t=1.424分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C3049[M+H−2HO]のMS ESI計算値409、実測値409。
工程4。化合物74−Aおよび74−Bの合成。MeOH(30mL)中の化合物72(110mg,0.247mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,200mg)を添加した。この混合物をH(50psi)下、50℃で72時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物74−A(19mg,17%)をオフホワイトの固体として、および化合物74−B(18mg,16%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物74−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.06 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 5H), 1.39-1.58 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 13H), 1.20-1.11 (m, 5H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.96 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 5H), 0.89 (s, 9H), 0.65 (s, 3H).
LCMS t=1.425分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、純度99.4%、C3051[M+H−2HO]のMS ESI計算値411、実測値411。
化合物74−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11-3.07 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 6H), 1.56-1.40 (m, 5H), 1.39-1.15 (m, 10H), 1.13-1.02 (m, 5H), 1.01-0.96 (m, 3H), 0.95-0.92 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 12H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.50 (m, 4H). LCMS t=1.424分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C3051[M+H−2HO]のMS ESI計算値411、実測値411。
工程5。化合物75−Aおよび75−Bの合成。MeOH(30mL)中の化合物73(70mg,0.157mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,150mg)を添加した。この混合物をH(50psi)下、50℃で72時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物75−A(10mg,14%)をオフホワイトの固体として、および化合物75−B(12mg,17%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物75−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.20-3.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.70-1.10 (m, 19H), 1.20-1.00 (m, 9H), 1.00-0.80 (m, 17H), 0.65 (s, 3H).LCMS t=1.424分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C3051[M+H−2HO]のMS ESI計算値411、実測値411。
化合物75−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16-3.13 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.34-1.16 (m, 9H), 1.15-0.96 (m, 7H), 0.95-0.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.88-0.84 (m, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).LCMS t=1.416分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、純度98.0%、C3051[M+H−2HO]のMS ESI計算値411、実測値411。
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から、例えば、WO 2013/036835およびWO 2014/160480に記載されるように調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第2版,Wiley,New York,1991およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、HPLC、または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が挙げられる(がこれらに限定されない)。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー/ジアステレオマーの分離/精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、CHIRALPAK(登録商標)AD−10、CHIRALCEL(登録商標)OB、CHIRALCEL(登録商標)OB−H、CHIRALCEL(登録商標)OD、CHIRALCEL(登録商標)OD−H、CHIRALCEL(登録商標)OF、CHIRALCEL(登録商標)OG、CHIRALCEL(登録商標)OJおよびCHIRALCEL(登録商標)OKが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で報告されるH−NMR(例えば、約1〜約4ppmのδ(ppm)領域について)は、化合物のNMRスペクトル(例えば、例示的なピーク積分値(peak integratations))の例示的な解釈であると理解されるだろう。分取HPLCのための例示的な一般方法:カラム:Waters RBridge prep 10μm C18、19×250mm。移動相:アセトニトリル、水(NHHCO)(30Lの水、24gのNHHCO、30mLのNH.HO)。流量:25mL/分
分析HPLCのための例示的な一般方法:移動相:A:水(10mMのNHHCO)、B:アセトニトリル、勾配:5%〜95%のBを1.6分間または2分間 流量:1.8または2mL/分;カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、45℃
NMDA増強
NMDA増強を、NMDAレセプターを発現する哺乳動物細胞のいずれかのホールセルパッチクランプを用いて評価した。
哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ(Ionworks Barracuda(IWB))
ホールセルパッチクランプ法を用いて、哺乳動物細胞において発現されたGlunN1/GluN2Aグルタメートレセプターに対する化合物の作用を調べた。結果を表1に示す。
HEK293細胞をアデノウイルス5DNAで形質転換し、ヒトGRIN1/GRIN2A遺伝子をコードするcDNAでトランスフェクトした。安定したトランスフェクタントを、発現プラスミドに組み込まれたG418遺伝子およびゼオシン耐性遺伝子ならびに培地中のG418およびゼオシンで維持される選択圧を用いて選択した。細胞を、10%ウシ胎児血清、100μg/mlペニシリンGナトリウム、100μg/ml硫酸ストレプトマイシン、100μg/mlゼオシン、5μg/mlブラストサイジンおよび500μg/ml G418が補充されたダルベッコ改変イーグル培地/栄養分混合物(D−MEM/F−12)中で培養した。
被験物質の効果を、8点の濃度反応形式(4連ウェル/濃度)で評価した。すべての試験溶液およびコントロール溶液が、0.3%DMSOおよび0.01%Kolliphor(登録商標)EL(C5135,Sigma)を含んだ。被験物質製剤を、自動化された液体ハンドリングシステム(SciClone ALH3000,Caliper LifeScienses)を用いて384ウェル化合物プレートに充填した。この手順に従ってIon Works Barracudaプラットフォームを用いて測定を行った:
電気生理学的手順:
a)細胞内溶液(mM):50mM CsCl、90mM CsF、2mM MgCl、5mM EGTA、10mM HEPES。CsOHでpH7.2に調整する。
b)細胞外溶液、HB−PS(mMを単位とする組成):NaCl、137;KCl、1.0;CaCl、5;HEPES、10;グルコース、10;pHをNaOHで7.4に調整する(使用するまで冷蔵する)。
c)保持電位:−70mV、アゴニスト/PAM適用中の電位:−40mV。
記録手順:
a)細胞外緩衝液をPPCプレートのウェルに充填する(1ウェルあたり11μL)。細胞懸濁液を、PPC平坦電極のウェルにピペットで添加する(1ウェルあたり9μL)。b)ホールセル記録の設定をパッチ穿孔によって確立し、膜電流を内蔵のパッチクランプ増幅器によって記録する。
c)2回の記録(走査)を行う。1回目は被験物質のみの事前適用中(事前適用の持続時間、5分)、2回目は被験物質およびアゴニスト(EC20L−グルタメートおよび30μMグリシン)の同時適用中に記録を行って、被験物質の正の調節作用を検出する。
被験物質の投与:1回目の事前適用は、10μL/s(2秒間の総適用時間)での、20μLの2×濃縮被験物質溶液の添加からなり、2回目は、20μLの1×濃縮被験物質およびアゴニストの添加からなる。
表1において、「A」は、10〜75%を示し、「B」は、>75%〜150%の増強を示し;「C」は、>150%の増強を示し;「ND」は、測定できなかったことまたは測定されなかったことを示す。
他の実施形態
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の1つ以上からの1つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる1つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび/または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび/もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む(comprising)」および「含む(containing)」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の10分の1まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物(これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される)について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる、本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の1つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。

Claims (31)

  1. 式(I):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
    は、またはC1〜6アルキルであり;
    は、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
    は、存在しないか、または水素であり;
    は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
    が二重結合であるとき、他方の
    は単結合であり、かつRは存在しない、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. が、C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  3. が、置換C1〜6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
  4. が、非置換C1〜6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
  5. が、メチル(例えば、−CH、−CF−CHOCHまたは−CH(CH)(CF))、エチルまたはイソプロピルである、請求項1に記載の化合物。
  6. が、メチル(例えば、−CH)またはエチル(例えば、−CHCH)である、請求項1に記載の化合物。
  7. が、C1〜6アルキルまたはカルボシクリルである、請求項1に記載の化合物。
  8. が、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物。
  9. が、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
  10. が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである、請求項9に記載の化合物。
  11. が、酸素含有複素環(例えば、テトラヒドロピラン)である、請求項9に記載の化合物。
  12. が、単結合を表す、請求項1に記載の化合物。
  13. 式(I)の化合物が、式(I−A)または式(I−B):
    の化合物である、請求項1に記載の化合物。
  14. 式(I)の化合物が、式(II):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
  15. 式(II)の化合物が、式(II−A)または式(II−B):
    の化合物である、請求項14に記載の化合物。
  16. 式(I)の化合物が、式(III):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
  17. 式(I)の化合物が、式(III−A)または式(III−B):
    の化合物である、請求項16に記載の化合物。
  18. 式(I)の化合物が、式(IV):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
  19. 式(I)の化合物が、式(IV−A)または式(IV−B):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項18に記載の化合物。
  20. 式(I)の化合物が、式(V):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
  21. 式(I)の化合物が、式(V−A)または式(V−B):
    の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項19に記載の化合物。
  22. 式(I)の化合物が、
    またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
  23. 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
  24. 鎮静または麻酔を誘導する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む、方法。
  25. 本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
  26. 前記障害が、胃腸(GI)障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、GIに影響する構造障害、肛門障害(例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻)、結腸ポリープ、がん、大腸炎である、請求項25に記載の方法。
  27. 前記障害が、炎症性腸疾患である、請求項26に記載の方法。
  28. 前記障害が、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、請求項26に記載の方法。
  29. CNS関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
  30. 前記CNS関連症状が、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ(例えば、産後うつ)、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む)、統合失調症または他の精神病性障害(統合失調感情障害を含む)、睡眠障害(不眠を含む)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害を含む)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(例えば、Shank3)に対する変異を伴うものを含む)、神経発達障害(レット症候群、結節性硬化症症候群を含む)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛を含む)、ある病状に続発する脳症(肝性脳症および抗NMDAレセプター脳炎を含む)、発作性障害(てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンチントン病およびパーキンソン病を含む)、視覚障害、聴力損失および耳鳴である、請求項29に記載の方法。
  31. 前記障害が、ステロール合成障害である、請求項29に記載の方法。
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