JP2018519328A - オキシステロールおよびそれらの使用の方法 - Google Patents
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Abstract
に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩ならびにその薬学的組成物が提供され;式中、R1、R2、およびR5は、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、種々の症状の予防および処置に有用であると予想される。NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
Description
本願は、2015年7月6日に出願された米国仮出願第62/189,068号および2016年5月6日に出願された同第62/332,931号に対する優先権を主張し、これらの米国仮出願の各々の内容は、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
NMDAレセプターは、NR1、NR2および/またはNR3サブユニットを含むヘテロマー複合体であり、外来性リガンドおよび内在性リガンドに対して異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンに対する結合部位ならびにグルタメートアゴニストおよび調節因子に対する結合部位を含む。NMDAレセプターは、末梢組織およびCNSにおいて発現され、それらにおいて興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターの活性化は、いくつかの状況ではシナプス可塑性に寄与し、他の状況では興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートおよびグリシンの結合後にCa2+を受け入れるリガンド開口型(ligand−gated)イオンチャネルであり、興奮性神経伝達および正常なCNS機能に必須である。正の調節因子は、向知性薬として、およびグルタミン酸作動性の伝達が低下または欠損している精神障害の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る(例えば、Horakら、J.of Neuroscience,2004,24(46),10318−10325を参照のこと)。対照的に、負の調節因子は、グルタミン酸作動性の伝達が病理学的に増加している精神障害(例えば、処置抵抗性うつ)の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、コレステロールに由来し、NMDAレセプターの機能を強力かつ選択的に調節すると示されている。NMDAの発現および機能に関連する症状を予防および処置するための、NMDAレセプターを調節する新規のおよび改善されたオキシステロールが必要である。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
1つの局面において、式(I):
いくつかの実施形態において、R1は、水素である。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、非置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチル(例えば、−CH3)またはエチル(例えば、−CH2CH3)である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1〜6アルキルまたはカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、R2は、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、非置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、置換C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、非置換C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、C1〜3アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、置換C1〜3アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、非置換C1〜3アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、メチル、エチル(例えば、−CH2CH3、−CH2CF3、−CH(CH3)(CF3))、イソプロピル、tertブチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、R2は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、−CH2CF3または−CH(CH3)(CF3)である。
いくつかの実施形態において、R1およびR2は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アルキルであり、R2は、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルであり、R2は、非置換または置換C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル)である。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルであり、R2は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−A)または式(I−B):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−B−i)または式(I−B−ii):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−C):
いくつかの実施形態において、式(I−C)の化合物は、式(I−C−i)または(I−C−ii):
いくつかの実施形態において、式(I−C−i)の化合物は、式(I−C−i−a)または(I−C−i−b):
いくつかの実施形態において、式(I−C−ii)の化合物は、式(I−C−ii−a)または(I−C−ii−b):
いくつかの実施形態において、R2は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、C1〜6ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(II):
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−A)または式(II−B):
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−C)または式(II−D):
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−E):
いくつかの実施形態において、式(II−E)の化合物は、式(II−E−i)または式(II−E−ii):
いくつかの実施形態において、式(II−E−i)の化合物は、式(II−E−i−a)または式(II−E−i−b):
いくつかの実施形態において、式(II−E−ii)の化合物は、式(II−E−ii−a)または式(II−E−ii−b):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VII):
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−A)または式(VII−B):
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−C)または式(VII−D):
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−E):
いくつかの実施形態において、式(VII−E)の化合物は、式(VII−E−i)または式(VII−E−ii):
いくつかの実施形態において、式(VII−E−i)の化合物は、式(VII−E−i−a)または式(VII−E−i−b):
いくつかの実施形態において、式(VII−E−ii)の化合物は、式(VII−E−ii−a)または式(VII−E−ii−b):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(III):
いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、式(III−A)または式(III−B):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV):
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は、式(IV−A)または式(IV−B):
いくつかの実施形態において、R2は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、R2は、カルボシクリル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である。
いくつかの実施形態において、R2は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、R2は、酸素含有複素環(例えば、テトラヒドロピラン)である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(V):
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−A−i)または式(V−A−ii):
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−B):
いくつかの実施形態において、Xは、−CH2−である。
いくつかの実施形態において、Xは、−O−である。
いくつかの実施形態において、mは、0、1、2または3である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−B−i):
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−C):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VI):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VI−A)または式(VI−B):
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチル(例えば、−CH3)である。いくつかの実施形態において、R1は、エチル(例えば、−CH2CH3)である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、
定義
化学的定義
または炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccで置き換えられ;
Raaの各存在は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されているか;または2個のジェミナルRdd置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;
Reeの各存在は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は、対イオンである。
他の定義
[1]
本明細書中に広く記載されるように、本発明は、NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用なオキシステロールを提供する。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。
化合物
いくつかの実施形態において、R1は、水素である。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(X):
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、非置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、R1は、メチル(例えば、−CH3)またはエチル(例えば、−CH2CH3)である。
いくつかの実施形態において、R2は、C1〜6アルキルまたはカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、R2は、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、非置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、メチル(例えば、−CH3)、エチル(例えば、−CH2CH3、−CH2CF3、−CH(CH3)(CF3))、イソプロピル、tertブチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、R2は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、−CH2CF3または−CH(CH3)(CF3)である。いくつかの実施形態において、R1およびR2は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アルキルであり、R2は、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルであり、R2は、非置換または置換C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル)である。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルであり、R2は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−B−i)または式(I−B−ii):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−C):
いくつかの実施形態において、式(I−C)の化合物は、式(I−C−i)または(I−C−ii):
いくつかの実施形態において、式(I−C−i)の化合物は、式(I−C−i−a)または(I−C−i−b):
いくつかの実施形態において、式(I−C−ii)の化合物は、式(I−C−ii−a)または(I−C−ii−b):
いくつかの実施形態において、R2は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(II):
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−A)または式(II−B):
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−C)または式(II−D):
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−E):
いくつかの実施形態において、式(II−E)の化合物は、式(II−E−i)または式(II−E−ii):
いくつかの実施形態において、式(II−E−i)の化合物は、式(II−E−i−a)または式(II−E−i−b):
いくつかの実施形態において、式(II−E−ii)の化合物は、式(II−E−ii−a)または式(II−E−ii−b):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VII):
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−A)または式(VII−B):
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−C)または式(VII−D):
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VII−E):
いくつかの実施形態において、式(VII−E)の化合物は、式(VII−E−i)または式(VII−E−ii):
いくつかの実施形態において、式(VII−E−i)の化合物は、式(VII−E−i−a)または式(VII−E−i−b):
いくつかの実施形態において、式(VII−E−ii)の化合物は、式(VII−E−ii−a)または式(VII−E−ii−b):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(III):
いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、式(III−A)または式(III−B):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV):
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は、式(IV−A)または式(IV−B):
いくつかの実施形態において、R2は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、R2は、カルボシクリル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である。
いくつかの実施形態において、R2は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、R2は、酸素含有複素環(例えば、テトラヒドロピラン)である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(V):
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−A−i)または式(V−A−ii):
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−B):
いくつかの実施形態において、Xは、−CH2−である。
いくつかの実施形態において、Xは、−O−である。
いくつかの実施形態において、mは、0、1、2または3である。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−B−i):
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(V−C):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(VI):
いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物は、式(VI−A)または式(VI−B):
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、R1は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、
薬学的組成物
処置方法および使用方法
疾患および障害
ステロール合成障害を処置する方法が本明細書中に記載される。例示的な障害は、本明細書中に記載される。その方法は、被験体、例えば、SLOSなどのステロール合成障害に罹患している被験体に、NMDAレセプター調節化合物を投与することを含む。例示的な化合物は、本明細書中に記載される。
ステロール合成障害
スミス・レムリ・オピッツ症候群
デスモステロローシス
シトステロール血症
脳腱黄色腫症(CTX)
メバロン酸キナーゼ欠損症症候群(MKD)
SC4MOL遺伝子変異(SMO欠損症)
ニーマン・ピック病
自閉症
フェニルケトン尿症に関連する障害
Me:メチル;Ac:アセチル;Bu:ブチル;t−Bu:tert−ブチル;Ph:フェニル;THF:テトラヒドロフラン;Na2SO4:硫酸ナトリウム;NaHCO3:炭酸水素ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;DCM:ジクロロメタン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;Et:エチル;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;MeOH:メチルアルコール;t−BuLi:tert−ブチルリチウム;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;HMPA:ヘキサメチルリン酸トリアミド;n−BuLi:n−ブチルリチウム;TsCl:4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド;Ph3PMeBr:メチルトリフェニルホスホニウムブロミド;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t−BuOK:カリウムtert−ブトキシド;TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム;TBSCl:tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン;AlMe3:トリメチルアルミニウム;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;(i−PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド);n−BuLi:ノルマル−ブチルリチウム;BHT:2,6−ジ−t−ブチル−p−クレゾール(ブチル化ヒドロキシトルエン);DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;NCS:N−クロロスクシンイミド;iPrMgBr:イソプロピルマグネシウムブロミド。
工程2。中間体A−2の合成。DCM(2000mL)中のA−1(184g,585mmol)の溶液に、DMP(496g,1.17mol)を25℃において小分けにして添加した後、水(42mL)を添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌し、水(1500mL)およびNaHCO3(750g)を小分けにして添加したところガス発生(gas evolvolution)が生じた。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、固体をDCM(500mL)で洗浄した。濾液の有機層を分離し、Na2S2O3(1000mL,飽和)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中の30℃未満で濃縮して、A−2(250g,粗)の淡黄色ゴム状物を得た。その粗生成物を次の工程で直接使用した。
工程3。中間体A−3の合成。トルエン(1500mL)中のBHT(769g,3.49mol)の溶液に、AlMe3(870mL,トルエン中2M,1.74mol)を0℃において添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を−78℃に冷却し、トルエン(1000mL)中のA−2(250g粗,理論的質量:182g,582mmol)の溶液を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、MeMgBr(580mL,エーテル中3M,1.74mmol)を−78℃において添加し、この混合物を−78℃でさらに1時間撹拌した。この混合物を、クエン酸(4000mL,20%水溶液)に小分けにして注ぐことによってクエンチしたところガスが放出した。別の2バッチを行い、合わせた。この混合物をEtOAc(10L)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5L,10%)、NaHCO3(5L,飽和水溶液)、ブライン(5L,飽和)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(PEからEtOAcで溶出)により精製して、粗A−3(440g)を淡黄色固体として得た。DCM(6L)中の粗A−3(440g)の溶液に、DMAP(24.4g)およびAc2O(51g)を添加した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。この混合物に、NaHCO3(1L,飽和水溶液)を添加し、10分間撹拌した。有機層を分離し、減圧中で濃縮し、その残渣を、PE(2L)を用いて磨砕した。固体をPE(3×500mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、A−3(262g)をオフホワイトの固体として得た。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(PE/EtOAc=50/1〜8/1)により精製し、PE(1L)を用いて磨砕して、A−3(30g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.82-1.33 (m, 14H), 1.29-1.08 (m, 7H), 1.02 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 1H), 0.59 (s, 3H)。
工程4。中間体A−4の合成。A−3(100g,304mmol)を、N2下、0℃の9−BBN(1.21L,THF中0.5M,608mmol)に溶解した。この溶液を65℃で1時間撹拌し、10℃に再冷却した。オフホワイトの固体が沈殿した。その混合物にエタノール(279g,6080mmol)およびNaOH水溶液(304mL,5M,1520mmol)を10℃未満において滴下により添加して、透明の溶液を得た。次いで、過酸化水素(343g,30%水溶液,3040mmol)を10℃未満において滴下により添加した。この反応混合物を75℃で1時間撹拌した。20℃に再冷却した後、白色固体が沈殿し、これを濾過により回収した。濾過ケーキを水(3×500mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、白色固体を得、これを還流しながらエタノール(1.5L)中で磨砕して、A−4(92g,88%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.29 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 2.42 (d, J = 12.4, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.88-1.63 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H), 1.40-0.90 (m, 16H), 0.70 (s, 3H)。
工程5。中間体A−5の合成。クロロホルム(1L)およびピリジン(700mL)中のA−4(124.5g,357mmol)の溶液に、TsCl(204g,1071mmol)を15℃において添加した。この混合物を15℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、ほとんどのクロロホルムを除去した。このピリジン混合物を水(6L)に添加した。オフホワイトの固体が生成し、それを濾過により回収し、これを水(6×1L)で洗浄した。オフホワイトの固体をDCM(3.5L)に溶解し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、A−5(163g,92%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29-5.28 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.77-1.39 (m, 11H), 1.26-0.86 (m, 16H), 0.64 (s, 3H)。
工程6。化合物A−6の合成。DMF(1.7L)中のA−5(163g,325mmol)の溶液に、KI(258g,1560mmol)を15℃において添加し、この混合物を60℃で2時間撹拌した。ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(195g,975mmol)を添加し、この混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を25℃に冷却し、83gのA−5からの別のバッチと合わせた。合わせた混合物を水(20L)に注いだところ、いくらか黄色の固体が生成した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを水(3×2L)で洗浄した。得られた濾過ケーキをDCM(5L)に溶解し、水(2×1L)、ブライン(2×1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得、これをトルエン(2.5L)中で再結晶させて、A−6(150g,65%)を淡黄色固体として得た。この再結晶化濾液を減圧中で濃縮して、さらなる粗A−6(30g)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 5.28-5.27 (m, 1H), 3.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.25-0.85 (m, 15H), 0.65 (s, 3H). LCMS Rt=2.057分(3.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C29H41O2S[M+H−H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453。
工程7。化合物1−2の合成。N2下、−70℃のTHF(2mL)に、n−BuLi(1.69mL,4.24mmol)を添加し、THF(5mL)中のA−6(500mg,1.06mmol)の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−70℃で30分間撹拌した後、THF(2mL)中の化合物1−1(212mg,2.12mmol)の溶液を添加した。この反応物を−70℃で10分間撹拌し、25℃で16時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE/EtOAc=10/1)により精製して、化合物1−2(500mg,粗)を黄色固体として得、これを直接使用した。
工程8。化合物1の合成。MeOH(10mL)中の化合物1−2(500mg,0.876mmol)の溶液に、Mg粉末(630mg,26.3mmol)を60℃において添加した。この混合物を60℃で2時間撹拌し、別のバッチのMg粉末(630mg,26.3mmol)を添加した。この反応物を60℃でさらに16時間撹拌した。冷却した後、この混合物を、反応物が透明になるまでHCl(100mL,1M)でクエンチし、DCMで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(PE/EtOAc=10/1〜8/1)により精製して、化合物1(104mg,28%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.91-1.57 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 11H), 1.74-1.12 (m, 10H), 1.11-1.01 (m, 5H), 0.90 (s, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.564分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C29H47[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値395、実測値395。
工程9。化合物1(0.83g)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm、5um)、0.1%NH3H2O ETOH、勾配:30%〜100%、流速(ml/分):60mL/分、25℃)により精製して、化合物1−A(379mg,46%)および化合物1−B(338mg,41%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物1−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 3H), 1.21-1.09 (m, 5H), 1.09-1.03 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 4H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.361分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C29H47[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値395、実測値395。
化合物1−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.30 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.90-1.66 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.24 (m, 5H), 1.21-1.09 (m, 5H), 1.09-0.95 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.361分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C29H47[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値395、実測値395。
実施例2.化合物2の合成
化合物2の合成。MeOH(10mL)中の化合物2−2(560mg,0.98mmol)の溶液に、NiCl2(127mg,0.980mmol)を添加した。55℃に加熱した後、Mg削り状(938mg)を添加し、この混合物を55℃で30分間撹拌した。その後、別のバッチのMg削り状(938mg)を添加し、この反応物を55℃で16時間撹拌した。冷却した後、この混合物を、反応物が透明になるまでHCl(100mL,1N)でクエンチし、DCMで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラム(PE/DCM(v/v=2/1)中の0〜10%のEtOAc)により精製して、化合物2(26mg,6%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.85-1.58 (m, 4H), 1.56-1.24 (m, 18H), 1.23-0.92 (m, 19H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.359分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C29H47[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値395、実測値395。
実施例3.化合物3および4の合成
化合物3−3の合成。MeOH(10mL)中の化合物3−2(500mg,1.24mmol)の溶液に、NaBH4(93.8mg,2.48mmol)を小分けにして添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)により精製して、化合物3−3(500mg,粗)を得、これを分取HPLCにより精製して、化合物3−3(60mg,12%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 14H), 1.57-0.92 (m, 26H), 0.67 (s, 3H)。
化合物3および4の合成。MeOH(5mL)中の化合物3−3(60mg,149μmol)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um);条件:塩基−EtOH)によって分離して、ピーク1を化合物3(33.6mg,56%)としておよびピーク2を化合物4(18.3mg,31%)としてオフホワイトの固体として得た。化合物3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 11H), 1.54-0.92 (m, 29H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.443分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C27H45O[M−H2O+H]+のMS ESI計算値385、実測値385。化合物4:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-.28 (m, 1H), 3.48-3.46 (m , 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.02-1.57 (m, 11H), 1.54-0.92 (m, 29H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.446分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C27H45O[M−H2O+H]+MS ESI計算値385、実測値385。
実施例4.化合物6および7の合成
化合物6:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.55-0.90 (m, 38H), 0.64 (s, 3H).LCMS Rt=1.484分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C27H45[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値369、実測値369。化合物7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49-3.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 4H), 1.53-1.24 (m, 19H), 1.23-0.82 (m, 15H), 0.80 (s, 3H), 0.64-0.63 (m, 4H).LCMS Rt=1.474分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C27H45[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値369、実測値369。
実施例5.化合物8および9の合成
化合物9:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47-3.46 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 6H), 1.50-0.90 (m, 35H), 0.64-0.63 (m, 4H). LCMS Rt=1.472分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C27H45[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値369、実測値369。
実施例6.化合物10および11の合成
化合物6−3の合成。MeOH(8mL)中の化合物6−2(500mg,1.16mmol)の懸濁液に、NaBH4(87.7mg,2.32mmol)を小分けにして添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、H2O(30mL)を添加した。オフホワイトの固体が沈殿し、濾過し、回収し、減圧によって乾燥させて、化合物6−3(500mg,100%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.26 (m,1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.04-1.63 (m, 7H), 1.55-1.25 (m, 15H), 1.23-0.84 (m, 22H), 0.67 (s, 3H)。
化合物10および11の合成。MeOH(10mL)中の化合物6−3(500mg,1.16mmol)を塩基性条件のSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um);条件:塩基−MeOH)によって分離し、化合物10としてピーク1および化合物11としてピーク2(230mg,46%)をオフホワイトの固体として得た。化合物10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.24 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.90-1.57 (m, 10H), 1.55-1.25 (m, 9H), 1.23-0.82 (m, 22H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.648分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C29H49O[M−H2O+H]+のMS ESI計算値413、実測値413。化合物11:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.25 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.04-1.57 (m, 6H), 1.54-1.25 (m, 17H), 1.23-0.84 (m, 21H), 0.68 (s, 3H) LCMS Rt=1.641分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C29H49O[M−H2O+H]+のMS ESI計算値413、実測値413。
実施例7.化合物12および13の合成
実施例8.化合物14および15の合成
LCMS Rt=1.702分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C29H49[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値397、実測値397。化合物15:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.5.57-1.25 (m, 18H), 1.25-0.70 (m, 23H), 0.64-0.63 (m, 4H). LCMS Rt=1.686分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C29H49[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値397、実測値397。
実施例9.化合物16および17の合成
化合物9−3の合成。N2下、0℃の無水DCM(100mL)中の化合物9−2(13g,39.5mmol)およびプロピオール酸メチル(8.29g,98.7mmol)の溶液に、塩化ジエチルアルミニウム(ヘキサン中1M,158mL,158mmol)を滴下により添加した。この混合物を20℃で16時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した(3×300mL)。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)により精製して、化合物9−3(14g,86%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 6.93 (dd, J = 15.6Hz, 8.0Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 9H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-0.95 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.78 (s, 3H)。
化合物9−4の合成。THF(100mL)中の化合物9−3(9g,21.8mmol)の溶液に、Pd/C(2g,湿10%)を15℃において添加した。3回脱気しH2で充填し直した後、反応混合物を、H2バルーンを用いて15℃で16時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過した。濾過したものを減圧中で濃縮して、粗化合物9−4(8.7g,粗)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40-2.15 (m, 4H), 2.10-1.40 (m, 17H), 2.15-0.80 (m, 16H), 0.70 (s, 3H)。
化合物9−5の合成。THF(100mL)中の化合物9−4(5g,12.0mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1.13g,30.0mmol)を0℃において添加した。次いで、この反応物を25℃で5分間撹拌した。次いで、この反応をNH4Cl水溶液(50mL)およびクエン酸水溶液(30mL)によってpH=4〜5にクエンチした。次いで、この反応溶液をEtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物の化合物9−5(4g,80%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.35-5.25 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 18H), 1.80-0.80 (m, 19H), 0.68 (s, 3H)。
化合物9−6の合成。DCM(15mL)およびTHF(15mL)中の化合物9−5(1g,2.57mmol)の溶液に、PCC(1.10g,5.14mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で2時間撹拌した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物9−6(700mg,70%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 9.77 (s, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.04-1.57 (m, 12H), 1.50-0.83 (m, 23H), 0.68 (m, 3H)。
化合物9−7の合成。THF(5mL)中の化合物9−6(100mg,0.258mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(0.513ml,1.54mmol)をN2下で添加した。得られた反応混合物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、次いで、濃縮して、残渣を得、これをEtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物9−7(10mg,10%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400MHz δ 5.30-5.24 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.05-0.83 (m, 40H), 0.68 (m, 3H). C27H45O[M−H2O+H]+のLCMS MS ESI計算値385、実測値385。
化合物16および17の合成。化合物9−7(150mg,0.372mmol)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm,10um)、条件:塩基−MEOH)により精製して、化合物16(10.6mg,7%)および化合物17(25.2mg,17%)をオフホワイトの固体として得た。化合物16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 40H), 0.67 (s, 3H). LCMS tR=1.221分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C27H45O[M−H2O+H]+のMS ESI計算値385、実測値385。化合物17:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 40H), 0.67 (s, 3H). LCMS tR=1.216分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C27H45O[M−H2O+H]+のMS ESI計算値385、実測値385。
実施例10.化合物18および19の合成
化合物10−3の合成。THF(25mL)中の化合物10−2(1.8g,4.47mmol)の溶液に、THF(5mL)中のLiAlH4(339mg,8.94mmol)の溶液を15℃未満で滴下により添加した。この溶液を15℃で2時間撹拌した。この反応物を、0℃の飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(2×30mL)、減圧中で濃縮して、化合物10−3(1.6g,粗)を淡黄色固体として得た。
化合物10−4の合成。DCM(10mL)およびTHF(10mL)中の化合物10−3(1.6g,4.27mmol)の混合物を、PCC(2.27g,10.6mmol)に25℃において添加した。この反応物を25℃で3時間撹拌した。この溶液を濾過し、濾過ケーキをDCM(25mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=8/1で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物10−4(0.9g,54%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物10−5の合成。THF(30mL)中の化合物10−4(0.9g,2.41mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(3.61mL,7.23mmol,THF中2M)を−78℃において滴下により添加した。この混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで、この混合物を25℃まで加温し、3時間撹拌した。この反応物を水(100mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=5/1で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物10−5(0.6g,57%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物18および19の合成。化合物10−5(0.6g)を塩基性条件のSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um);条件:塩基−MEOH)により精製して、化合物18(140mg,23%)としてピーク1をオフホワイトの固体として、およびピーク2の化合物19(220mg,37%)を淡黄色固体として得た。化合物18:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.27 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 7H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 7H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.97-0.87 (m, 10H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.298分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C28H47O[M−H2O+H]+のMS ESI計算値399、実測値399。化合物19:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.25 (m, 1H), 3.30 (br. s., 1H), 2.41 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.51-1.04 (m, 19H), 1.03-0.96 (m, 4H), 0.95-0.85 (m, 10H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.294分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C28H47O[M−H2O+H]+のMS ESI計算値399、実測値399。
実施例11.化合物20の合成
実施例12.化合物21の合成
実施例13.化合物22および23の合成
化合物23のさらなる精製。化合物23(54mg,129μmol、不純)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm、5um);条件:塩基−MEOH)により精製して、淡黄色固体(34mg)を得、これをn−ヘキサンからのトリチュレーション(trituration)によりさらに精製して、化合物23(8.5mg,16%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.69-1.35 (m, 18H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.23-0.91 (m, 13H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H).LCMS Rt=2.340分(4分間のクロマトグラフィー、50−100AB)、C28H47O[[M−H2O+H]+のMS ESI計算値399、実測値399。
実施例14.化合物24、25および26の合成
化合物25および26の合成:90mgの化合物24(90mg,0.209mmol)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um);条件:塩基−MEOH)により精製して、化合物25(24.0mg,27%)としてピーク1および化合物26(11.1mg,12%)としてピーク2をオフホワイトの固体として得た。化合物25:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS tR=1.280分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C29H45[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値393、実測値393。化合物26:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 38H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt=1.282分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C29H45[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値393、実測値393。
実施例15.化合物27、28および29の合成
化合物28および29の合成。0.17gの化合物27(170mg,0.409mmol)をSFC(カラム:AY(250mm*30mm,10um);条件:塩基−IPA)により精製して、化合物28(37mg,22%)としてピーク1および化合物29(50mg,30%)としてピーク2をオフホワイトの固体として得た。化合物28:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 36H), 0.67 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H).LCMS Rt=1.217分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C28H43[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値379、実測値379。化合物29:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.05-0.80 (m, 36H), 0.68 (s, 3H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt=1.218分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C28H43[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値379、実測値379。
実施例16.化合物30の合成
化合物16−3の合成。DCM(200mL)中の化合物16−2(11g,28.1mmol)の溶液に、シリカゲル(9g)およびPCC(9.07g,42.1mmol)を添加した。この混合物は、黒っぽくなり、それを15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。黒っぽい残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/DCM=15/1/1)により精製して、化合物16−3(10.5g,96%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.43-2.16 (m, 5H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 3H), 1.43-1.23 (m, 8H), 1.18-0.98 (m, 7H), 0.94-0.83 (m, 4H), 0.76-0.65 (m, 4H). LCMS Rt=1.257分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C25H41O3[M+H]+のMS ESI計算値389、実測値389。
化合物16−4の合成。N2下、0℃の無水トルエン(70mL)中の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(20.41g,92.5mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M,23.1mL,46.2mmol)を滴下により添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、−70℃に冷却した。上記溶液に、無水トルエン(100mL)中の化合物16−3(6g,15.4mmol)の溶液を滴下により添加した。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M,15.4mL,46.2mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を−70℃で2時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAcおよびTHF(200mL/50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/THF=20/1/1)により精製して、化合物16−4(6g,96%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.68-0.83 (m, 29H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt=1.273分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C26H43O2[M−H2O+H]+のMS ESI計算値387、実測値387。
化合物16−5の合成。0℃の無水THF(50mL)中の化合物16−4(3g,7.41mmol)の溶液に、LiAlH4(421mg,11.1mmol)を小分けにして添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を水(5mL)でクエンチし、NaOH水溶液(10%、5mL)を滴下により添加し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾過ケーキをTHFで洗浄した(5×20mL)。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物16−5(2.5g,90%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61 (s, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 6H), 1.50-1.18 (m, 16H),1.17-0.84 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).LCMS Rt=1.137分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C25H43O[M−H2O+H]+のMS ESI計算値359、実測値359。
化合物16−6の合成。無水DCM(30mL)中の化合物16−5(2g,5.31mmol)の溶液に、シリカゲル(2.5g)およびPCC(2.28g,10.6mmol)を添加した。この混合物を15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/THF=20/1/1)により精製して、化合物16−6(1.3g,66%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 2.51-2.26 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 3H), 1.69-1.18 (m, 19H), 1.17-0.83 (m, 10H), 0.80 (s, 3H), 0.72-0.59 (m, 4H). LCMS Rt=1.212分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C25H39[M−2H2O+H−]+のMS ESI計算値339、実測値339。
化合物30の合成。N2下のシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M,21.2mL,10.6mmol)に、化合物16−6(200mg,0.533mmol)を25℃において添加した。この混合物を50℃で16時間撹拌した。この反応混合物をNH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(3×50mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)により精製して、化合物30(100mg,45%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.73-0.83 (m, 34H), 0.80 (s, 3H), 0.70-0.59 (m, 4H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.30-0.16 (m, 2H) LCMS Rt=1.443分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C28H45[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値381、実測値381。
実施例17.化合物31および32の合成
化合物17−3および17−4の合成。化合物17−2の混合物をSFC分離(カラム:AD(250mm*30mm,10um)勾配:A中のB(A=NH3.H2O、B=EtOH)、流速:30mL/分)により精製して、化合物17−3(170mg,41%)としてピーク1をオフホワイトの固体として、および化合物17−4(160mg,38%)としてピーク2をオフホワイトの固体として得た。化合物17−3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.11-0.77 (m, 37H), 0.73-0.55 (m, 5H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 1H). 化合物17−3:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.11-0.77 (m, 37H), 0.73-0.55 (m, 5H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 1H)。
化合物31の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物17−3(50mg,0.08mmol)の溶液に、NaOH(63.5mg,1.59mmol)およびH2O(1mL)を25℃において添加した。この溶液を50℃で16時間撹拌した。この反応溶液をEtOAcで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物の化合物31(4.0mg,12%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.76-0.75 (m, 37H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.30-0.15 (m, 2H). LCMS Rt=1.437分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C28H45のMS ESI計算値381([M−2H2O+H]+)、実測値381。
化合物32の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物17−4(50mg,0.08mmol)の溶液に、NaOH(63.5mg,1.59mmol)およびH2O(1mL)を25℃において添加した。この反応溶液をEtOAcで抽出した(5mL×2)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム(PE/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物の化合物32(8.0mg,24%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.84-2.76 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.73-0.83 (m, 34H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.61 (m, 4H), 0.58-0.44 (m, 2H), 0.29-0.19 (m, 2H). LCMS Rt=1.436分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C28H45のMS ESI計算値381([M−2H2O+H]+)、実測値381。
実施例18.化合物33の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.94 (td, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.56-0.84 (m, 28H), 0.82 (s, 3H), 0.64 (s, 4H)。
化合物18−3の合成。LiAlH4(500mg,13.17mmol)をTHF(50mL)にN2下、0℃において添加した。この混合物に、0℃のTHF(15mL)中の化合物18−2(1.5g,3.58mmol)の溶液を添加した。この混合物を0℃で20分間撹拌した。THF(1mL)中の水(1mL)を添加したところ、その溶液からオフホワイトの固体が形成した。この混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、化合物18−3(700mg,粗)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.70-3.55 (brs, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.72-0.72 (m, 39H), 0.64 (s, 3H)。
化合物18−4の合成。DCM(5mL)中の化合物18−3(100mg,粗)の溶液に、デス・マーチン試薬(215mg)をN2下、0℃において添加した。この混合物を20℃で2時間撹拌した。水(10mL)中のNaHCO3(215mg)およびNa2S2O3(348mg)の溶液を添加した。この混合物を石油エーテルで抽出した(3×10mL)。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜8/1)により精製して、化合物18−4(52mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 2.51-2.24 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.54-0.77 (m, 30H), 0.65 (s, 5H)。
化合物33の合成。THF(1mL)中の化合物18−4(52mg,0.134mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(0.5mL,1.5mmol,エーテル中3M)をN2下、−70℃において添加した。この混合物を20℃で20分間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl(4mL)、EtOAc(5mL)およびH2O(3mL)を添加した。この混合物をEtOAcで抽出し(3×6mL)、飽和NaClで洗浄し(2×15mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜12/1)により精製して、化合物33(18.4mg,30%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.70 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.68-0.80 (m, 41H), 0.65 (s, 4H). LCMS Rt=1.448分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB_E)、C27H45[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値369、実測値369。
実施例19.化合物34の合成
実施例20.化合物35および36の合成
化合物および20−3および20−4の合成。(SFC)。化合物20−2(70mg,粗)をSFC(カラム:IC(250mm*30mm,10um);条件:塩基−IPA;勾配:35%B;流速:80mL/分)により分離して、化合物20−3(18mg,Rt=5.988分)および化合物20−4(30mg,Rt=6.229分)を得た。
化合物35の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物20−3(18mg,0.03442mmol)の溶液に、NaOH水溶液(1mL,20%)を添加した。この混合物を20℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、EtOAcで抽出し(2×2mL)、NaHCO3(3×4mL)およびブライン(2×3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物35(8.5mg,59%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-0.85 (m, 36H), 0.82 (s, 3H), 0.65-0.60 (m, 4H). LCMS tR=1.322分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C28H47[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値383、実測値383。
化合物36の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物20−4(30mg,0.057mmol)の溶液に、NaOH水溶液(1mL,20%)を添加した。この混合物を20℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、EtOAcで抽出し(2×2mL)、NaHCO3(3×4mL)およびブライン(2×3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物36(5.2mg,22%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.40 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.50-0.85 (m, 36H), 0.82 (s, 3H) , 0.65-0.60 (m, 4H) LCMS tR=1.507分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C28H47[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値383、実測値383。
実施例21.化合物37の合成
実施例22.化合物38の合成
実施例23.化合物39および40の合成
化合物23−3および23−4の合成。化合物23−2(80mg,粗)をSFC(カラム:IC(250mm*30mm,10um);条件:塩基−IPA;勾配:30%B;流速:50mL/分)により分離して、化合物23−3(23mg,Rt=6.153)および化合物23−4(35mg,Rt=6.357)を得た。
化合物39の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物23−3(23mg,0.04mmol)の溶液に、NaOH水溶液(2mL,20%)を添加した。この混合物を20℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、EtOAcで抽出し(2×2mL)、NaHCO3(3×4mL)およびブライン(2×3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜8/1)により精製して、化合物39(9mg,49%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.55-0.89 (m, 30H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H) LCMS tR=1.484分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C29H47[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値395、実測値395。
化合物40の合成。THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物23−4(35mg,0.065mmol)の溶液に、NaOH水溶液(2mL,20%)を添加した。この混合物を20℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、EtOAcで抽出し(2×2mL)、NaHCO3(3×4mL)およびブライン(2×3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、化合物40(14mg,50%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.75 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.55-0.85 (m, 34H), 0.82 (s, 3H), 0.65 (m, 4H), 0.56-0.43 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H) LCMS tR=1.510分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C29H47[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値395、実測値395。
実施例24.化合物41の合成
工程2。N2下のTHF(2mL)に、G1a(0.87mL,THFおよびペンタン中0.46M,0.402mmol)を−70℃において添加した。−70℃で5分間撹拌した後、THF(3mL)中の化合物10−4(50mg,0.314mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を10時間にわたって徐々に15℃に加温した。この混合物を10mLの飽和NH4Clでクエンチし、50mLのEtOAcで抽出した。分離した有機相を10mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=10/1〜2/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物41(7.3mg,13%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.35-5.25 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.05-1.71 (m, 12H), 1.50-0.86 (m, 29H), 0.72-0.63 (m, 3H).LCMS Rt=1.300分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E.M)、C29H45[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値393、実測値393。
工程3。化合物41(800mg,1.86mmol)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um).条件:0.1%NH3H2O ETOH.勾配:40%B.流速:40mL/分)により分離して、化合物41−A(123mg,15%)をオフホワイトの固体としておよび化合物41−B(109mg,14%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物41−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.28 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.02-1.67 (m, 13H), 1.55-1.36 (m, 8H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.19-1.06 (m, 8H), 1.05-0.89 (m, 10H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.321分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C29H45[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値393、実測値393。
化合物41−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.04-1.66 (m, 12H), 1.53-1.22 (m, 10H), 1.20-0.98 (m, 12H), 0.96-0.77 (m, 7H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.316分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C29H45[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値393、実測値393。
実施例25.化合物42の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.35-5.25 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 12H), 1.55-0.82 (m, 32H), 0.72-0.61 (m, 3H).LCMS Rt=1.389分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E.M)、C30H47[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値407、実測値407。
実施例26.化合物43の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.40-5.25 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 10H), 1.55-0.85 (m, 33H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.490分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E.M)、C31H49[M−2H2O+H]+のMS ESI計算値421、実測値421。
実施例27.化合物44の合成
工程2。N2下のTHF(2mL)に、G5(0.402mL,THF中1.0M,0.402mmol)を−70℃において添加した。−70℃で5分間撹拌した後、THF(3mL)中の化合物10−4(50mg,0.314mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を徐々に15℃に加温し、18時間撹拌した。この混合物を10mLの飽和NH4Clでクエンチし、50mLのEtOAcで抽出した。分離した有機相を10mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=10/1〜2/1で溶出するフラッシュカラムにより精製して、化合物44(10mg,16%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.25 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 2H), 3.42-3.24 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.53-1.45 (m, 14H), 1.40-0.86 (m, 17H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.187分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E.M)、C30H49O2[M−H2O+H]+のMS ESI計算値441、実測値441。
工程3。生成物の化合物44(830mg,1.80mmol)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um);条件:0.1%NH3H2O IPA;勾配40%B;勾配時間(分):30;流速(ml/分):60)により精製して、化合物44−A(142mg,17%)を白色固体としておよび化合物44−B(220mg,27%)を白色固体として得た。
化合物44−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.28 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.91-1.66 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 10H), 1.40-1.20 (m, 5H), 1.19-1.06 (m, 7H), 1.05-0.88 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.167分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C30H49O2[M+H−H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441。
化合物44−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.27 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 9H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.21-1.07 (m, 7H), 1.06-0.90 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.163分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C30H49O2[M+H−H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441。
実施例28.化合物45および46の合成
化合物45および46の合成。25mLの乾燥MeOH中の化合物28−1(1.15g,1.92mmol)の溶液に、N2下でマグネシウム削り状(0.2g,8.22mmol)(0.5%HCl水溶液、水、乾燥EtOHおよびMTBEで活性化される)およびNiCl2(49.7mg,0.384mmol)を50℃において撹拌しながら添加して、連続的な水素の発生を惹起した。10バッチの0.2gのマグネシウム削り状を添加した後、反応混合物を、固体が溶解するまで10℃の2M HCl(250mL)によってクエンチした。この混合物をEtOAc(400mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE:EtOAc=20:1〜5:1で溶出するフラッシュカラムにより精製して、300mgの不純な生成物をオフホワイトの固体として得た。この不純な生成物を、SFC(カラム:Chiralpak AD−3 150×4.6mm I.D.,3um 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05%DEA)勾配:5分間で5%〜40%のBおよび2.5分間40%で保持、次いで、2.5分間5%のB、流速:2.5mL/分 カラム温度:35℃)によりさらに精製して、化合物45(99.9mg,11%)および化合物46(84mg,10%)を得た。
化合物45:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.25 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.87-1.63 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H), 1.40-0.83 (m, 16H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.203分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C27H42F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値439、実測値439。SFC Rt=4.933分(10分間のクロマトグラフィー、AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML)。
化合物46:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.25 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H), 1.40-0.83 (m, 16H), 0.69 (s, 3H). LCMS Rt=1.205分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C27H42F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値439、実測値439。SFC Rt=5.640分(10分間のクロマトグラフィー、AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML)。
実施例29.化合物47の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.94 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.66-0.62 (m, 4H). LCMS Rt=1.220分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C27H44F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441。
実施例30.化合物48の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.95 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.66-0.64 (m, 4H). LCMS Rt=1.218分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C27H44F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441。
実施例31.化合物49、50および51の合成
K3の合成。K2(52g,138mmol)を減圧中で6時間、P2O5で乾燥させて、50gの黄色固体を得た。この黄色固体を20℃の150mLのTHFに溶解した。ピリジン(11.1g,140mmol)を添加した。20℃で10分間撹拌した後、黄色の結晶性固体が得られた。濾過後、濾過ケーキをTHF(50mL)、MTBE(200mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、48gの粗K3を黄色固体として得、これを直接使用した。
化合物29−2の合成。N2下、−70℃のTHF(80mL)中のジイソプロピルアミン(1.81mL,12.9mmol)の溶液に、n−BuLiの溶液(5.15mL,12.9mmol,ヘキサン中2.5M)を滴下により添加した。−70℃で10分間撹拌した後、反応混合物を0.5時間にわたって徐々に10℃に加温した。−70℃に冷却した後、THF(20mL)中の化合物29−1(2g,10.8mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を0.5時間撹拌した。K3(7.06g,16.2mmol)を添加した。−20℃で3時間撹拌した後、この混合物を200mLの飽和Na2SO3でクエンチし、MTBEで抽出した(2×200mL)。合わせた有機相を100mLのブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2.1gの粗生成物を茶色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 4.55 (s, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物29−3の合成。THF(100mL)中の化合物29−2(2.1g,10.4mmol)の溶液に、LiAlH4(789mg,20.8mmol)を小分けにしてN2下、−10℃において添加した。この反応混合物を15℃で2時間撹拌した。この反応を、水(1mL)、15%NaOH水溶液(1mL)および水(3mL)の0℃における滴下による添加によりクエンチした。15℃で15分間撹拌した後、2gのMgSO4を15℃において添加した。この混合物をこの温度で1時間撹拌した。減圧中においてセライトで濾過し、DCMで洗浄した後(2×100mL)、有機層を減圧中で濃縮して、2gの粗生成物を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 4.09-4.03 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物29−4の合成。ピリジン(15mL)中の化合物29−3(2g,12.6mmol)の溶液に、TsCl(2.87g,15.1mmol)を0℃において5分の間に小分けにして添加した。この反応溶液を15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を2N HCl(95mL)でpH=1〜2まで0℃においてクエンチした。内部温度を30℃未満で維持し、この混合物をMTBEで抽出した(2×250mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム(PE中の0〜20%のEtOAc)により精製して、化合物29−4(2.1g,53%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物29−5の合成。N2下、−70℃のTHF(3.5mL)に、ジイソプロピルアミン(2.35mmol,237mg)を添加した後、n−BuLi(2.22mmol,0.89mL,ヘキサン中2.5M)を添加した。この反応物を15℃に加温し、−70℃に再度冷却した。THF(1.5mL)中のA−6(0.637mmol,300mg)の懸濁液を滴下により添加して、淡黄色懸濁液を得た。−70℃で30分間撹拌した後、THF(1.5mL)中の化合物29−4(700μmol,218mg)の溶液を5分間にわたって添加した(わずかに発熱性、内部温度を<−70℃で維持)。この反応物を15℃で12時間撹拌した。この反応を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物29−5(400mg,粗)を淡黄色泡状物として得、これを次の工程で直接使用した。
化合物49の合成。MeOH(5mL)中の化合物29−5(400mg,0.654mmol)の溶液に、Mg粉末(940mg,39.2mmol)を55℃において添加した。この混合物を55℃で16時間撹拌した。この混合物が透明になるまでこの混合物をHCl(30mL,1N)でクエンチし、DCMで抽出した(3×10mL)。合わせた有機相を飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物49(80mg,26%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.62 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 5H), 1.15-1.10 (m, 4H), 1.09-1.07 (m, 1H), 1.06-1.03 (m, 4H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.295分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C28H44F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453。
化合物50および51の合成。化合物49(55mg,0.116mmol)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um)、勾配:(A=0.05%NH3/H2O、B=MeOH)流速:120mL/分)により分離して、化合物50(15mg,27%)および化合物51(11mg,20%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物50:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 5H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 10H), 1.10-0.85 (m, 9H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.292分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C28H44F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453。
SFC Rt=5.077分(10分間のクロマトグラフィー、AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML(UV210nm))。
化合物51:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ. 5.31-5.30 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.90-1.58 (m, 6H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 9H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.96-0.90 (m, 4H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.294分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C28H44F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453。SFC Rt=5.412分(10分間のクロマトグラフィー、AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML(UV210nm))。
実施例32.化合物52、53および54の合成
工程2。20mLの乾燥MeOH中の32−2(1.4g,2.29mmol)の溶液に、Mg粉末(1.64g,68.7mmol)をN2下、60℃において添加した。この反応混合物を、固体が溶解するまで、10℃の2M HCl(250mL)によってクエンチした。EtOAc(400mL)で抽出した後、有機層を飽和NaHCO3(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=20:1〜5:1で溶出されるフラッシュカラムにより精製して、化合物52(510mg,47%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.28 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 6H), 1.96-1.60 (m, 6H), 1.57-1.04 (m, 11H), 1.03-0.92 (m, 8H), 0.86-0.83 (m, 6H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.299分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C28H44F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453。
工程3。化合物52(510mg,1.08mmol)をSFC分離(カラム:AD(250mm*30mm,5um);移動相:超臨界CO2/MeOH+NH3H2O=40/40;流速:60ml/分;波長:220nm)により精製して、化合物53(208mg,41%)をオフホワイトの固体としておよび化合物54(212mg,42%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物53:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 8H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 10H), 0.96-0.93 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)
LCMS Rt=1.304分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C28H44F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453。
化合物54:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29-5.27 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 2.41-2.16 (m, 3H), 2.08-1.79 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 9H), 1.32-1.16 (m, 3H), 1.16-0.96 (m, 8H), 0.94-0.92 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.305分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C28H44F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453。
実施例33.化合物55の合成
実施例34.化合物56の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.93 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.55-1.26 (m, 8H), 1.24-1.20 (m, 11H), 1.19-0.93 (m, 11H), 0.82 (s, 3H), 0.66-0.64 (m, 4H). LCMS Rt=1.268分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C28H46F3O[M+H−H2O]+のMS ESI計算値455、実測値455。
実施例35.化合物57および58の合成
工程2。440mgの35−1をSFC(器具:SFC−14;方法:カラム:AD(250mm*30mm,5um);条件:0.1%NH3H2O EtOH;開始B:40%;終了B:40%;勾配時間(分):100%B 保持時間(分):流速(ml/分):60ML/分;注入量:160)により分離して、化合物57(100mg,23%、50mgが供給される)および化合物58(130mg,SFC不純)を得た。この不純な化合物57(130mg)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um);条件:0.1%NH3H2O ETOH、40%B;流速(ml/分):60)により精製して、化合物58(112mg,26%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物57:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.22 (m, 1H), 3.480-3.37 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 13H), 1.20-0.89 (m, 14H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H). HPLC Rt=5.51分(8.0分間のクロマトグラフィー、50−100_AB_E)。C30H49O[M+H−H2O]+のMS MS ESI計算値425.3778、実測値425.3770。
化合物58:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.22 (m, 1H), 3.480-3.37 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.09-1.61 (m, 13H), 1.55-1.21 (m, 14H), 1.20-0.89 (m, 13H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.361分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C30H47[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値407、実測値407。
実施例36.化合物36−6、59、59−A、59−B、60、60−Aおよび60−Bの合成
工程2。N2下、0℃の無水トルエン(100mL)中のBHT(73.9g,336mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M,77.5mL,155mmol)を滴下により添加した。この混合物を15℃で1時間撹拌し、−70℃に冷却した。トルエン(50mL)中の36−1(20g,51.7mmol)の溶液を−60℃未満において添加した。得られた混合物を−70℃で1時間撹拌した。エチルマグネシウムブロミド(51.6mL,ジエチルエーテル中3.0M,155mmol)を−60℃未満において滴下により添加した。この反応混合物を−70℃においてさらに1時間撹拌した。この反応混合物を−70℃の飽和クエン酸(400mL)によってクエンチした。この混合物を15℃にゆっくり加温し、酢酸エチルで抽出した(3×400mL)。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE中の0%〜20%のEtOAc)により精製して、36−2(13g,60%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.25 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.47-2.16 (m, 4H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.66-1.59 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 6H), 1.36-1.23 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 7H), 0.98-0.81 (m, 7H), 0.67 (s, 3H)。
工程3。N2下、0℃のTHF(500mL)中の36−2(25g,60.0mmol)の溶液に、LiAlH4(3.41g,90.0mmol)を小分けにして添加した。この反応物を0℃において30分間撹拌した。この反応を0℃の1M HCl(300mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×300mL)。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜20%のEtOAc)により精製して、36−3(3g,純粋)および(10g,不純)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.24 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.55-1.33 (m, 10H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.17-1.01 (m, 8H), 1.00-0.89 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。
工程4。DCM(100mL)中の36−3(3g,7.71mmol)の溶液に、DMP(6.52g,15.4mmol)を20℃において添加した。この反応混合物を20℃で10分間撹拌した。この反応混合物を20℃の飽和NaHCO3水溶液(100mL)でクエンチした。この混合物を濾過した。DCM層を分離し、水相をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和Na2S2O3水溶液(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、36−4(3g,粗)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80-9.73 (m, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H), 2.51-2.29 (m, 3H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.50-1.24 (m, 10H), 1.21-1.04 (m, 5H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.98-0.82 (m, 8H), 0.68 (s, 3H)。
工程5。N2下のTHF(2mL)中の、Mg(1.76g,72.8mmol)削り状およびヨウ素(46.1mg,0.182mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(68.3mg,0.364mmol)、および4−クロロテトラヒドロ−2H−ピラン(4.4g,36.4mmol)のTHF(18mL)中の溶液のうちの10%を添加した。この混合物を60℃に加熱し、この反応混合物が透明になり、グリニャールが生じたら、THF中の4−クロロテトラヒドロ−2H−ピランの溶液の残りを30分間にわたってゆっくり添加した。この反応混合物を65℃において2時間撹拌して、THF中の(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)マグネシウムクロリドの溶液(約2M)を得た。このグリニャール溶液を、いかなるさらなる精製も行わずに使用した。N2下、THF(150mL)中の36−4(800mg,2.06mmol)の溶液を、15℃においてグリニャール試薬に一度に添加した。15℃で2分間撹拌した後、この混合物を200mLの飽和NH4Clによってクエンチし、200mLのEtOAcで抽出した。分離した有機相を200mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、36−5(550mg,56%)をオフホワイトの固体として得、50mgの36−5を供給した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 6H), 1.77-1.60 (m, 7H), 1.51-1.38 (m, 10H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.16-1.01 (m, 8H), 0.97-0.90 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.71-0.66 (m, 3H). LCMS Rt=1.212分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C31H51O2[M+H−H2O]+のMS ESI計算値455、実測値455。
工程5。36−5(500mg,1.05mmol)をSFC(カラム:AD(250mm*30mm、5um);条件:0.1%NH3H2O IPA;勾配 40%B;勾配時間(分):30;流速(ml/分):60)により精製して、化合物59(210mg,42%,50mgが供給される)をオフホワイトの固体として、および化合物60(200mg,40%,45mgが供給される)をオフホワイトの固体として得た。
化合物59(ピーク1):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.25 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 14H), 1.34-1.17 (m, 5H), 1.15-0.90 (m, 12H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).LCMS Rt=1.221分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C31H51O2[M+H−H2O]+のMS ESI計算値455、実測値455。
化合物60 (ピーク2):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.26 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.88-1.61 (m, 9H), 1.54-1.38 (m, 9H), 1.34-1.06 (m, 8H), 1.05-0.90 (m, 9H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.218分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C31H51O2[M+H−H2O]+のMS ESI計算値455、実測値455。
工程6。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物59(150mg,0.317mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびH2でのパージを数回行い、次いで、50psiのH2下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、THFで洗浄した(2×5mL)。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0〜30%のEtOAc)により精製して、化合物59−A(20mg,13%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.94 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 2.00-1.67 (m, 6H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 13H), 1.29-1.12 (m, 11H), 1.07-0.89 (m, 12H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=1.261分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C31H51O[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値439、実測値439。
工程7。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物59(50mg,0.105mmol)の溶液に、乾燥Pd(OH)2(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびH2でのパージを数回行い、50psiのH2下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、THFで洗浄した(2×5mL)。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、化合物59−B(10mg,20%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05-3.95 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.89-1.58 (m, 6H), 1.56-1.35 (m, 14H), 1.33-1.16 (m, 8H), 1.14-0.95 (m, 6H), 0.94-0.80 (m, 10H), 0.69-0.58 (m, 4H).LCMS Rt=1.253分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C31H51O[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値439、実測値439。
工程8。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物60(150mg,0.317mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびH2でのパージを数回行い、50psiのH2下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、THFで洗浄した(2×5mL)。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、化合物60−A(33mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.95 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 9H), 1.53-1.35 (m, 11H), 1.34-1.10 (m, 13H), 1.08-0.84 (m, 13H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=1.261分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C31H51O[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値439、実測値439。
工程9。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の化合物60(150mg,0.317mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびH2でのパージを数回行い、50psiのH2下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、Pd/Cを除去し、濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、化合物60−B(40mg,26%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.95 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 8H), 1.54-1.34 (m, 10H), 1.33-1.15 (m, 8H), 1.15-0.96 (m, 7H), 0.94-0.79 (m, 10H), 0.72-0.56 (m, 4H). LCMS Rt=1.250分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C31H51O[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値439、実測値439。
工程10。MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の36−5(150mg,0.317mmol)の溶液に、乾燥Pd/C(300mg)を15℃において添加した。この混合物の脱気およびH2でのパージを数回行い、50psiのH2下、55℃で72時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、THFで洗浄した(2×5mL)。濾液を濃縮した。その残渣をコンビフラッシュ(PE/DCM(v/v=1/1)中の0%〜30%のEtOAc)により精製して、36−6(30mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-3.94 (m, 2H), 3.43-3.25 (m, 3H), 2.00-1.59 (m, 7H), 1.50-1.36 (m, 11H), 1.34-1.10 (m, 15H), 1.07-0.82 (m, 13H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=1.261分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C31H51O[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値439、実測値439。
実施例37.10、11、13および15の代替合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.31 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 2.8, 16.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.56-1.39 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18-0.99 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。
工程3。トルエン(400mL)中のBHT(405g,1839mmol)の混合物に、AlMe3(459mL,2M,919mmol)を0℃において滴下により添加した。得られた混合物を15℃で1時間撹拌した。トルエン(500mL)中の37−2(115g,368mmol)を−70℃において滴下により添加した。この混合物を−70℃で1時間撹拌した。EtMgBr(368mL,3M,1104mmol)を−70℃において滴下により添加した。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和クエン酸(saturated critic acid)水溶液(2L)に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した(2×1.5L)。合わせた有機相をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、オフホワイトの固体を得、これをMeCN(900mL)中での再結晶化により精製して、37−3(80g,63%)をオフホワイトの固体として得た。濾液を減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製して、オフホワイトの固体を得、これをMeCN(150mL)中での再結晶化によりさらに精製して、37−3(17g,14%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.24 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.73-1.52 (m, 8H), 1.50-1.32 (m, 4H), 1.29-1.05 (m, 5H), 1.05-0.90 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (s, 3H)。
工程4。37−3(97g,283mmol)および9−BBN二量体(79g,324mmol)の混合物に、THF(650mL)をN2下、15℃において添加した。この反応混合物を30℃で1時間撹拌した。この混合物を15℃に冷却した。エタノール(129g,2.83mmol)を15℃において添加した。NaOH水溶液(478mL,5M,2390mmol)を15℃において滴下により添加した。H2O2(320g,30%,2.83mmol)を15℃において滴下により添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を20℃に冷却した。オフホワイトの固体が生成した。この固体を濾過し、水で洗浄した(2×800mL)。合わせた固体を、MeCN(200mL)中での磨砕により精製して、15−3a−1(91g,不純)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 3H), 1.56-1.24 (m, 9H), 1.23-1.07 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。
工程5。クロロホルム(500mL)およびピリジン(350mL)中の37−4(91g,252mmol)の溶液に、TsCl(132.2g,694mmol)を15℃において添加した。この混合物を15℃で2時間撹拌した。合わせた反応混合物を減圧中で濃縮して、クロロホルムの大部分を除去した。得られたピリジン混合物に、水(3L)を添加した。オフホワイトの固体が生成し、これを濾過して、オフホワイトの固体を得、これを水で洗浄した(6×4L)。このオフホワイトの固体をDCM(3.5L)に溶解し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、37−5(127g,98%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.55-1.30 (m, 5H), 1.25-0.95 (m, 13H), 0.90-0.80 (m, 5H), 0.64 (s, 3H)。
工程6。DMF(1L)中の37−5(127g,246mmol)の溶液に、KI(196g,1.18mol)を15℃において添加した。この混合物を50℃で1時間撹拌した。得られた混合物に、PhSO2Na(148g,737mmol)を添加した。この混合物を50℃で16時間撹拌した。この反応混合物を水(4L)に注ぎ、いくらか黄色の固体が生成した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄した(3×2L)。得られた濾過ケーキをDCM(3L)に溶解し、水(3×1L)、ブライン(2×2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得、これをMeCN(400mL)中で再結晶させて、32−1(45g,34%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 7H), 1.24-0.98 (m, 13H), 0.90-0.80 (m, 4H), 0.65 (s, 3H)。
工程7。N2下、−70℃のTHF(20mL)中のジイソプロピルアミン(7.28g,72.1mmol)の溶液に、n−BuLi(27.1mL,2.5M,67.9mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を−70℃に再度冷却した。この混合物に、−70℃のTHF(50mL)中の32−1(10g,20.6mmol)を添加した。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。THF(10mL)中の2−イソプロピルオキシラン(2.12g,24.7mmol)を−70℃において添加した。この反応混合物を15℃にゆっくり加温し、15℃で16時間撹拌した。この反応混合物を0℃の飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した(2×200mL)。合わせた有機相をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、37−6(12g,粗)を黄色固体として得た。LCMS Rt=3.784および3.859分(7分間のクロマトグラフィー、30−90AB_7MIN_E.M)、C35H53O3S[M+H−H2O]+のMS ESI計算値553、実測値553。
工程8。200mLの無水MeOH中の37−6(12g,21.0mmol)の溶液に、Mg粉末(30.6g,1260mmol)およびNiCl2(27.0mg,0.21mmol)をN2下、50℃において撹拌しながら添加して、連続的な水素の発生を惹起した。固体が溶解するまで、この反応混合物を2M HCl(100mL)によってクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した(3×200mL)。合わせた有機層を飽和NaHCO3(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc=20/1〜8/1で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5.6gのオフホワイトの固体を得、これをSFC(カラム:Chiralpak AD 250×30mm I.D.,5um 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1%NH3H2O)勾配:35%から35%のB、流速:60mL/分)により精製して、化合物10(2.2g,24%)、化合物11(2.2g,24%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 6H), 1.53-1.22 (m, 11H), 1.19-0.98 (m, 9H), 0.98-0.80 (m, 14H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.346分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C29H47[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値395、実測値395。
化合物11:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32-5.23 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.50-1.22 (m, 11H), 1.19-0.98 (m, 9H), 0.98-0.80 (m, 14H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.344分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C29H47[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値395、実測値395。
工程8A。MeOH/THF(130mL/20mL)中の化合物10(1.6g,3.71mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,10%,5g)をAr下で添加した。N2で3回脱気した後、反応混合物をH2で3回脱気した。この反応混合物を、H2雰囲気(50Psi)において55℃で16時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(PE中のEtOAc、5%〜10%)により精製して、化合物13(815mg,50%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m , 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.93-0.85 (m, 13H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt=1.392分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C29H49[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値397、実測値397。
工程8B。酢酸エチル(250mL)中の化合物11(1.6g,3.71mmol)およびPd/C(5g,10%,乾燥)の混合物をH2(50psi)下、50℃において16時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾過ケーキをTHFで洗浄した(4×20mL)。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)により精製して、化合物15(974mg,61%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.30 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 8H), 1.30-1.16 (m, 7H), 1.15-0.94 (m, 6H), 0.93-0.85 (m, 13H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). LCMS Rt=1.389分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_2MIN_E.M)、C29H49[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値397、実測値397。
実施例38.化合物66、67、68および69の合成
工程2。MeOH(20mL)中の38−1(0.6g,15.4mmol)の溶液をprep−SFCにより精製して、化合物66(180mg,30%)および化合物67(240mg,40%)を得た。化合物66および化合物67の絶対配置をMosher法により確認した。
1H NMR (化合物66):(400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.28 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.07-1.65 (m, 10H), 1.65-1.20 (m, 13H), 1.20-0.95 (m, 12H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H)。
1H NMR (化合物67):(400 MHz, CDCl3) δ 5.34-5.28 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.68-1.21 (m, 15H), 1.20-0.96 (m, 16H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。
工程3A。EtOAc(5mL)中の化合物化合物66(140mg,0.36mmol)の溶液に、5%Pd/C(56mg)をN2下で添加した。この懸濁液の減圧中での脱気およびH2でのパージを数回行った。次いで、この混合物をH2(50psi)下、50℃で12時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをEtOAcで洗浄した(2×5mL)。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/EtOAc=12/1〜10/1)により精製して、化合物68(80mg,57%)および化合物69(18mg,13%)をオフホワイトの粉末として得た。
1H NMR (化合物68)(400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.67-1.27 (m, 16H), 1.24-0.94 (m, 14H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.80 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.62 (m, 4H)。
1H NMR (化合物69)(400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.64-1.23 (m, 18H), 1.23-1.00 (m, 14H), 0.96 (s, 3H) 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H)。
工程3B。EtOAc(5mL)中の化合物化合物67(120mg,0.30mmol)の溶液に、5%Pd/C(48mg)をN2下で添加した。この懸濁液の減圧中での脱気およびH2でのパージを数回行った。次いで、この混合物をH2(50psi)下、50℃で12時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをEtOAcで洗浄した(2×5mL)。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc/EtOAc=12/1〜10/1)により精製して、化合物70(78mg,65%)および化合物71(26mg,21%)をオフホワイトの粉末として得た。
化合物70:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.67-1.35 (m, 18H), 1.24-0.85 (m, 19H), 0.80 (s, 3H), 0.67-0.61(m, 4H)。
化合物71:1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.67-1.25 (m, 19H), 1.25-0.80 (m, 18H), 0.64 (s, 3H)。
実施例39.化合物72、73、74−A、74−B、75−Aおよび75−Bの合成
工程2。MeOH(30mL)中の39−1(700mg,1.19mmol)の溶液を55℃で加熱した。Mg粉末(1.15g,47.5mml)を一度に添加した。この混合物を55℃で2時間撹拌した。この混合物を、反応物が透明になるまでHCl(2N,100mL)でクエンチし、DCMで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、39−2(400mg,76%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).LCMS tR=1.375分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C30H49[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値409、実測値409。
工程3。350mgの39−2をSFC(カラム:AD(250mm*30mm,5um)、勾配:30〜30%B(A=0.05%NH3/H2O、B=MeOH)、流速:60mL/分)から分離して、化合物72(160mg,46%)および化合物73(120mg,34%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物72:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS tR=1.389分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C30H49[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値409、実測値409。
化合物73:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 10H), 1.32-1.22 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.82-0.78 (m, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS tR=1.424分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C30H49[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値409、実測値409。
工程4。化合物74−Aおよび74−Bの合成。MeOH(30mL)中の化合物72(110mg,0.247mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,200mg)を添加した。この混合物をH2(50psi)下、50℃で72時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物74−A(19mg,17%)をオフホワイトの固体として、および化合物74−B(18mg,16%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物74−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.06 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 5H), 1.39-1.58 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 13H), 1.20-1.11 (m, 5H), 1.10-0.97 (m, 5H), 0.96 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 5H), 0.89 (s, 9H), 0.65 (s, 3H).
LCMS tR=1.425分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、純度99.4%、C30H51[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値411、実測値411。
化合物74−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11-3.07 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 6H), 1.56-1.40 (m, 5H), 1.39-1.15 (m, 10H), 1.13-1.02 (m, 5H), 1.01-0.96 (m, 3H), 0.95-0.92 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 12H), 0.81 (s, 3H), 0.70-0.50 (m, 4H). LCMS tR=1.424分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C30H51[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値411、実測値411。
工程5。化合物75−Aおよび75−Bの合成。MeOH(30mL)中の化合物73(70mg,0.157mmol)の溶液に、Pd/C(乾燥,150mg)を添加した。この混合物をH2(50psi)下、50℃で72時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜15%のEtOAc)により精製して、化合物75−A(10mg,14%)をオフホワイトの固体として、および化合物75−B(12mg,17%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物75−A:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.20-3.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.70-1.10 (m, 19H), 1.20-1.00 (m, 9H), 1.00-0.80 (m, 17H), 0.65 (s, 3H).LCMS tR=1.424分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C30H51[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値411、実測値411。
化合物75−B:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16-3.13 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.34-1.16 (m, 9H), 1.15-0.96 (m, 7H), 0.95-0.91 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.88-0.84 (m, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H).LCMS tR=1.416分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、純度98.0%、C30H51[M+H−2H2O]+のMS ESI計算値411、実測値411。
材料および方法
NMDA増強
哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ(Ionworks Barracuda(IWB))
ホールセルパッチクランプ法を用いて、哺乳動物細胞において発現されたGlunN1/GluN2Aグルタメートレセプターに対する化合物の作用を調べた。結果を表1に示す。
HEK293細胞をアデノウイルス5DNAで形質転換し、ヒトGRIN1/GRIN2A遺伝子をコードするcDNAでトランスフェクトした。安定したトランスフェクタントを、発現プラスミドに組み込まれたG418遺伝子およびゼオシン耐性遺伝子ならびに培地中のG418およびゼオシンで維持される選択圧を用いて選択した。細胞を、10%ウシ胎児血清、100μg/mlペニシリンGナトリウム、100μg/ml硫酸ストレプトマイシン、100μg/mlゼオシン、5μg/mlブラストサイジンおよび500μg/ml G418が補充されたダルベッコ改変イーグル培地/栄養分混合物(D−MEM/F−12)中で培養した。
被験物質の効果を、8点の濃度反応形式(4連ウェル/濃度)で評価した。すべての試験溶液およびコントロール溶液が、0.3%DMSOおよび0.01%Kolliphor(登録商標)EL(C5135,Sigma)を含んだ。被験物質製剤を、自動化された液体ハンドリングシステム(SciClone ALH3000,Caliper LifeScienses)を用いて384ウェル化合物プレートに充填した。この手順に従ってIon Works Barracudaプラットフォームを用いて測定を行った:
電気生理学的手順:
a)細胞内溶液(mM):50mM CsCl、90mM CsF、2mM MgCl2、5mM EGTA、10mM HEPES。CsOHでpH7.2に調整する。
b)細胞外溶液、HB−PS(mMを単位とする組成):NaCl、137;KCl、1.0;CaCl2、5;HEPES、10;グルコース、10;pHをNaOHで7.4に調整する(使用するまで冷蔵する)。
c)保持電位:−70mV、アゴニスト/PAM適用中の電位:−40mV。
記録手順:
a)細胞外緩衝液をPPCプレートのウェルに充填する(1ウェルあたり11μL)。細胞懸濁液を、PPC平坦電極のウェルにピペットで添加する(1ウェルあたり9μL)。b)ホールセル記録の設定をパッチ穿孔によって確立し、膜電流を内蔵のパッチクランプ増幅器によって記録する。
c)2回の記録(走査)を行う。1回目は被験物質のみの事前適用中(事前適用の持続時間、5分)、2回目は被験物質およびアゴニスト(EC20L−グルタメートおよび30μMグリシン)の同時適用中に記録を行って、被験物質の正の調節作用を検出する。
被験物質の投与:1回目の事前適用は、10μL/s(2秒間の総適用時間)での、20μLの2×濃縮被験物質溶液の添加からなり、2回目は、20μLの1×濃縮被験物質およびアゴニストの添加からなる。
他の実施形態
Claims (31)
- 式(I):
R1は、またはC1〜6アルキルであり;
R2は、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R5は、存在しないか、または水素であり;
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R1が、C1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、置換C1〜6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、非置換C1〜6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、メチル(例えば、−CH3、−CF3−CH2OCH3または−CH(CH3)(CF3))、エチルまたはイソプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチル(例えば、−CH3)またはエチル(例えば、−CH2CH3)である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、C1〜6アルキルまたはカルボシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである、請求項9に記載の化合物。
- R2が、酸素含有複素環(例えば、テトラヒドロピラン)である、請求項9に記載の化合物。
-
- 式(I)の化合物が、式(I−A)または式(I−B):
- 式(I)の化合物が、式(II):
- 式(II)の化合物が、式(II−A)または式(II−B):
- 式(I)の化合物が、式(III):
- 式(I)の化合物が、式(III−A)または式(III−B):
- 式(I)の化合物が、式(IV):
- 式(I)の化合物が、式(IV−A)または式(IV−B):
- 式(I)の化合物が、式(V):
- 式(I)の化合物が、式(V−A)または式(V−B):
- 式(I)の化合物が、
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 鎮静または麻酔を誘導する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む、方法。
- 本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記障害が、胃腸(GI)障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、GIに影響する構造障害、肛門障害(例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻)、結腸ポリープ、がん、大腸炎である、請求項25に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性腸疾患である、請求項26に記載の方法。
- 前記障害が、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、請求項26に記載の方法。
- CNS関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記CNS関連症状が、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ(例えば、産後うつ)、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む)、統合失調症または他の精神病性障害(統合失調感情障害を含む)、睡眠障害(不眠を含む)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害を含む)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(例えば、Shank3)に対する変異を伴うものを含む)、神経発達障害(レット症候群、結節性硬化症症候群を含む)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛を含む)、ある病状に続発する脳症(肝性脳症および抗NMDAレセプター脳炎を含む)、発作性障害(てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンチントン病およびパーキンソン病を含む)、視覚障害、聴力損失および耳鳴である、請求項29に記載の方法。
- 前記障害が、ステロール合成障害である、請求項29に記載の方法。
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