CN112585132A - 蛋白酶体活性增强化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(Ib)或式(III)的化合物及其药用盐、溶剂化物和包合物、其组合物，以及所述化合物在用于治疗与蛋白稳态功能障碍有关的病症的方法中的用途。

Description

蛋白酶体活性增强化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月27日提交的序列号为62/690,563的美国专利申请的优先权的权益，其公开内容通过引用以其全文所示并入本文。本申请要求于2018年6月27日提交的序列号为62/690,565的美国专利申请的优先权的权益，其公开内容通过引用以其全文所示并入本文。
背景技术
细胞通常可利用通路的传感物和网络，维持蛋白质合成、折叠、运输、聚集和降解之间的平衡，称为蛋白质稳态[Sitia et al.,Nature 426:891-894,2003；Ron et al.,NatRev Mol Cell Biol 8:519-529,2007]。蛋白质稳态(或称为蛋白稳态)的细胞维持是指控制组成蛋白质组的单个蛋白质的构象、结合相互作用、位置和浓度。体内蛋白质折叠是通过折叠的多肽链和大分子细胞组分间相互作用来完成的，包括多类分子伴侣和折叠酶，这可最大程度地减少聚集[Wiseman等人，Cell 131:809-821,2007]。给定蛋白质在某种类型的细胞中是否折叠取决于分子伴侣、折叠酶、代谢物等的分布、浓度和亚细胞定位[Wiseman等人]人类功能丧失性疾病通常是正常蛋白质稳态遭到破坏的结果，而这通常是给定蛋白质的突变破坏其细胞折叠，导致有效降解所引起的[Cohen et al.,Nature 426:905-909,2003]。人类患有功能性疾病同样通常是蛋白质稳态遭到破坏的结果，诸如错误折叠的蛋白质累积导致蛋白质聚集[Balch等人(2008),Science 319:916-919]。
蛋白酶体是具有多个亚基的大蛋白质复合体，其可作为蛋白酶以降解错误折叠的蛋白质。大多数蛋白酶体底物通过蛋白酶体识别的泛素部分的共价连接从而靶向进行降解[Lee等人(2010),Nature 467(7312):179-184]。与泛素链较短的蛋白质相比，泛素链较长的蛋白质往往与蛋白酶体有着更强的关联性[Lee等人(2010)；Proctor et al.(2007),BMCSystems Biology 1:17]。泛素链长度在某种程度上受蛋白酶体相关去泛素化酶的调节。一种这样的哺乳动物去泛素化酶是Usp14，已证明其可作为蛋白酶体的抑制剂[Lee等人(2010)]。
蛋白酶体功能障碍和蛋白稳态功能障碍均与多种疾病有关，包括神经退行性疾病、代谢性疾病、炎性疾病和癌症。在许多此类疾病和病症中，蛋白酶体降解错误折叠或异常蛋白质的能力下降，导致出现毒性蛋白质聚集体。另外，对于以蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体通路的其他组分的活性缺乏为特征的任何疾病，包括但不限于冯希佩尔-林道病(von Hippel-Lindau disease)、脊髓小脑性共济失调1型、安格曼综合征(Angelmansyndrome)、巨轴突神经病、伴佩吉特氏骨病的包涵体肌病(inclusion body myopathywith Paget disease of bone)和额颞叶痴呆的包涵体肌病(IBMPFD)及其他蛋白酶体活性的增强具有治疗意义[Lehman,N.L.,(2009),Acta Neuropathologica,118(3),329-347；Weihl等人，(2007),Neuromuscular Disorders,17,87-87]。增强蛋白酶体活性对于涉及蛋白酶体底物并有助于病理但不满足对蛋白质病的严格定义的疾病也具有治疗作用。例如，许多癌蛋白为蛋白酶体的底物，其增强癌症的能力可能通过增强蛋白酶体活性而减弱。
因此，需要化合物和药物组合物来治疗与蛋白稳态功能障碍相关的病症和/或提供基于增强蛋白酶体活性的疗法。
发明内容
本发明部分基于发现本发明的化合物可抑制Usp14。本发明涉及涵盖式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物和其药用盐、溶剂化物、包合物和前药中的任一项及其组合物、用于治疗与蛋白稳态功能障碍相关的病症的方法、用于增强蛋白酶体活性的方法以及用于治疗癌症或肿瘤的方法。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002947736470000031
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
E选自由任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基组成的组；R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
在其他实施例中，本发明涉及具有式(Ib)的化合物：
Figure BDA0002947736470000041
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
R3b和R3c各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R4选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
其中任选地取代的Z、R1、R2、R3b、R3c、R4和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；
n各自独立地是0、1或2。
在又一实施例中，本发明涉及具有式(II)的化合物：
Figure BDA0002947736470000061
Figure BDA0002947736470000071
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
E选自由任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基组成的组；R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
Z1是任选地取代的N-杂环；
R3a、R3b和R3d各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
V选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基组成的组，其各自任选地被取代；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
其中任选地取代的E、Z、V、W、R3a、R3b、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2；并且
p是0、1或2。
在某些方面，本发明涉及式(III)所涵盖的化合物：
Figure BDA0002947736470000081
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1选自由氢、任选地取代的C1-C4烷基和卤代组成的组；
R2选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂芳基、卤代和CN；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；
R4选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基、卤代和CN组成的组；
R6选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；并且
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
其中任选地取代的Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、Si(Rc)3、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
在另一些实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含药用载体或赋形剂以及式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
在另一方面，本发明涉及一种抑制Usp14蛋白的去泛素化活性的方法，其包括使Usp14蛋白与有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以抑制Usp14蛋白的去泛素化活性。
在又一实施例中，本发明涉及一种增强细胞的蛋白酶体对蛋白质的降解的方法，其包括使细胞与有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以增强蛋白酶体对蛋白质的降解。
在另一些实施例中，本发明涵盖一种治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
在另一方面，本发明涉及一种增强有需要的受试者的蛋白酶体功能的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
在进一步的实施例中，本发明涉及一种治疗以受试者的蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体通路的其他组分缺乏为特征的病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
在又一实施例中，本发明涵盖一种治疗有需要的受试者的癌症或肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
在又一方面，本发明是一种药物组合物，其包括：
药用载体或赋形剂；
制剂选自由蛋白稳态调节剂和药理分子伴侣组成的组；和
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、
(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)中的任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
具体实施方式
下面描述本发明的优选实施例。
如本文所用，除非另有说明，词语“一”和“一个”旨在包括一个或多个。例如，术语“一个细胞”既涵盖单个细胞又涵盖两个或更多个细胞的组合。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物
在一些实施例中，本发明涵盖(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其药物组合物，其在治疗与蛋白稳态功能障碍有关的病症中的使用方法，增强蛋白酶体活性的方法和治疗癌症或肿瘤的方法。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002947736470000111
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
E选自由任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基组成的组；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
在某些方面，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5是任选地取代的C1-C4烷基。在另一些实施例中，R5是甲基或乙基。在其他实施例中，R5是甲基。
在另一些实施例中，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自氢和任选地取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R1和R2各自是氢。
在其他实施例中，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是任选地取代的杂芳基。
在进一步的实施例中，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是任选地取代的芳基。在一些实施例中，E是任选地取代的苯基。在又一些实施例中，E是对位取代的苯基，其中该苯基任选地被进一步取代。在另一些方面，E是未取代的苯基。在一些实施例中，E是被一个或多个R4取代的苯基，其中R4各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；在另一些方面，R4选自由以下项组成的组：氢、卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。在其他实施例中，R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。在其他实施例中，E是在对位上被R4取代的苯基，其中R4选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在另一些方面，R4选自由以下项组成的组：氢、卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。在其他实施例中，R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。
在另一些实施例中，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤代、NRdRd、NO2、CN、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、C(O)ORc、C(O)Rc NRdC(O)Rc、OC(O)Rc和ORc。在一些方面，R3a和R3d各自是氢。
在另一些方面，化合物具有式(Ia)，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470000141
其中V选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基组成的组，其各自任选地被取代；W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；Rm选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且p是0、1或2。在一些实施例中，V是任选地取代的C1-C6亚烷基。在其他方面，V是任选地取代的C2-C4亚烷基。在本发明的进一步方面，W选自由以下项组成的组：S(O)pRm、CN、
Figure BDA0002947736470000151
其中Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在一些实施例中，Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
在一些方面，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470000152
其中W是S(O)pRm。在某些实施例中，W是S(O)2Rm或SRm，其中Rm是任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C3-C6环烷基。
在其他方面，W是CN。在某些实施例中，W是CN，并且V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在另一些实施例中，W是CN，并且V是C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在又一些实施例中，W是CN，并且V是C2-C4亚烷基。
在进一步的实施例中，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470000161
其中W是任选地取代的杂芳基。在某些实施例中，W是任选地取代的杂芳基，并且V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在另一些实施例中，W是任选地取代的杂芳基，并且V是C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在又一些实施例中，W是任选地取代的杂芳基，并且V是C2-C4亚烷基。
在另一些方面，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470000162
其中W是任选地取代的杂环。
在另一些实施例中，W选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000163
Figure BDA0002947736470000164
其中Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在另一些实施例中，Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、C(O)ORc、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在一些实施例中，Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。在某些实施例中，V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在另一些实施例中，V是C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在又一些实施例中，V是C2-C4亚烷基。
在另一些实施例中，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环。在另一些方面，Z是任选地取代的6至9元桥连N-杂环。在又一些实施例中，Z是任选地取代的6至8元桥连N-杂环。在其他方面，Z是任选地取代的7元桥连N-杂环或任选地取代的8元桥连N-杂环。在某些实施例中，Z是：
Figure BDA0002947736470000171
其中桥连的杂环是任选地取代，其中t是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，Z是：
Figure BDA0002947736470000172
其中桥连的杂环被一个或多个R6任选地取代，其中R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基，和其中t是0、1、2、3、4、5或6。在另一些实施例中，t是1、2、3或4。在又一些实施例中，t是1、2或3。
在一些实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000181
各自任选地被取代。
在一些实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000182
其中桥连的杂环各自被一个或多个R6任选地取代，其中R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。
在进一步的实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000191
其中Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；以及Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。在其他方面，Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；以及Rv选自由氢、ORc和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。在又一些实施例中，Rv是任选地取代的C1-C4烷基、ORc或氢。在进一步的实施例中，Rt选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基和ORc组成的组；以及Rv是任选地取代的C1-C4烷基、ORc或氢。在另一些实施例中，Rt选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基和OH组成的组；以及Rv是任选地取代的C1-C4烷基、OH或氢。
在另一些实施例中，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、卤代、ORc、CN、S(O)nRc、杂环基和杂芳基。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(Ib)的化合物：
Figure BDA0002947736470000201
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
R3b和R3c各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R4选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
其中任选地取代的Z、R1、R2、R3b、R3c、R4和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；
n各自独立地是0、1或2。
在另一些实施例中，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3c、R3d、R4和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
在另一些实施例中，化合物具有式(Ia)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自氢和任选地取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R1和R2各自是氢。
在另一些方面，R4选自由以下项组成的组：氢、卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。在其他实施例中，R4选自由卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd组成的组。在一些实施例中，R4是卤代，诸如Cl。
在某些实施例中，化合物具有式(Ib)或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5是任选取代的C1-C4烷基。在另一些实施例中，R5是甲基或乙基。在其他实施例中，R5是甲基。
在另一些实施例中，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3b是氢。
在其他实施例中，化合物具有式(Ib)，其中R3c选自由以下项组成的组：氢、卤代、NRdRd、NO2、CN、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、C(O)ORc、C(O)RcNRdC(O)Rc、OC(O)Rc和ORc。在其他实施例中，R3c选自由任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基和任选地取代的C2-C10炔基组成的组。
在又一些实施例中，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470000231
其中V选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基组成的组，其各自任选地被取代；W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；Rm选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且p是0、1或2。在一些实施例中，V是任选地取代的C1-C6亚烷基。在其他方面，V是任选地取代的C2-C4亚烷基。
在本发明的进一步方面，W选自由以下项组成的组：S(O)pRm、CN、
Figure BDA0002947736470000232
其中Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在一些实施例中，Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
在一些方面，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470000241
其中W是S(O)pRm。在另一些方面，W是S(O)2Rm或SRm，其中Rm是任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C3-C6环烷基。
在其他方面，W是CN。在某些实施例中，W是CN，并且V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在另一些实施例中，W是CN，并且V是C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在又一些实施例中，W是CN，并且V是C2-C4亚烷基。
在进一步的实施例中，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是
Figure BDA0002947736470000242
其中W是任选地取代的杂芳基。在某些实施例中，W是任选地取代的杂芳基，并且V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在另一些实施例中，V是C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在又一些实施例中，V是C2-C4亚烷基。
在另一些方面，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470000251
其中W是任选地取代的杂环。
在另一些实施例中，W选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000252
Figure BDA0002947736470000253
其中Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在另一些实施例中，Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、C(O)ORc、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在一些实施例中，Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。在某些实施例中，V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在另一些实施例中，V是C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在又一些实施例中，V是C2-C4亚烷基。
在进一步的实施例中，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，R4选自由以下项组成的组：氢、卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。在另一些方面，R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。在另一些方面，R4是氯。
在其他实施例中，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环。在一些方面，Z是任选地取代的6至9元桥连N-杂环。在另一些实施例中，Z是任选地取代的6至8元桥连N-杂环。在进一步的实施例中，Z是任选地取代的7元桥连N-杂环或任选地取代的8元桥连N-杂环。
在某些实施例中，Z是：
Figure BDA0002947736470000261
其中桥连的杂环是任选地取代，其中t是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，Z是：
Figure BDA0002947736470000262
其中桥连的杂环被一个或多个R6任选地取代，其中R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基，和其中t是0、1、2、3、4、5或6。在另一些实施例中，t是1、2、3或4。在又一些实施例中，t是1、2或3。
在一些实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000271
各自任选地被取代。
在一些实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000272
其中桥连的杂环各自被一个或多个R6任选地取代，其中R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。
在进一步的实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000281
其中Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；以及Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。在其他方面，Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；以及Rv选自由氢、ORc和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。在又一些实施例中，Rv是任选地取代的C1-C4烷基、ORc或氢。在进一步的实施例中，Rt选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基和ORc组成的组；以及Rv是任选地取代的C1-C4烷基、ORc或氢。在另一些实施例中，Rt选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基和OH组成的组；以及Rv是任选地取代的C1-C4烷基、OH或氢。
在另一些实施例中，化合物具有式(Ib)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3c、R3d、R4、和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、卤代、ORc、CN、S(O)nRc、杂环基和杂芳基。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(Ic)或式(Id)的化合物：
Figure BDA0002947736470000291
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；
其中：
Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组；
R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
nn是1、2或3；和
p是0、1或2。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(Ic)或式(Id)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt和Rv独立地选自由氢、羟基、-OCH3和-C(CH3)3组成的组。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(Ic)或式(Id)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是氯。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(Ic)或式(Id)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由–SO2CH3、-CN、
Figure BDA0002947736470000301
组成的组。
在一些实施例中，化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药选自下表1所示的组：
表1.
Figure BDA0002947736470000311
Figure BDA0002947736470000321
Figure BDA0002947736470000331
Figure BDA0002947736470000341
Figure BDA0002947736470000351
式(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物
在本发明的进一步实施例中，化合物具有式(II)：
Figure BDA0002947736470000352
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
E选自由任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基组成的组；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
Z1是任选地取代的N-杂环；
R3a、R3b和R3d各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
V选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基组成的组，其各自任选地被取代；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
其中任选地取代的E、Z、V、W、R1、R2、R3a、R3b、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；
Rc选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
n各自独立地是0、1或2；并且
p是0、1或2。
在另一些实施例中，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自氢和任选地取代的C1-C10烷基。在其他实施例中，R1和R2各自是氢。
在进一步的实施例中，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5是任选地取代的C1-C4烷基。在另一些实施例中，R5是甲基或乙基。在其他实施例中，R5是甲基。
在另一些方面，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是任选地取代的苯基。在一些实施例中，E是对位取代的苯基，其中该苯基任选地被进一步取代。在另一些实施例中，E是对位取代的苯基，其中该苯基未被进一步取代。在另一些方面，E是未取代的苯基。
在一些实施例中，E是被一个或多个R4取代的苯基，其中R4各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
在另一些方面，R4选自由以下项组成的组：氢、卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。在其他实施例中，R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。
在其他实施例中，E是在对位被R4取代的苯基，其中R4选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。
在另一些方面，R4选自由以下项组成的组：氢、卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。在其他实施例中，R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd。
在另一些实施例中，化合物具有式(II)，其中Z1是任选地取代的5至12元N-杂环。在其他实施例中，Z1是任选地取代的5至7元N-杂环。在进一步的实施例中，Z1选自由任选地取代的1-吡咯烷基和任选地取代的1-哌啶基组成的组。
在进一步的实施例中，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z1是任选地取代的6至12元桥连N-杂环。在又一些实施例中，Z1是任选地取代的6至10元桥连N-杂环。在进一步的实施例中，Z1是任选地取代的6至8元桥连N-杂环。
在某些实施例中，Z1是：
Figure BDA0002947736470000391
其中桥连的杂环是任选地取代，其中t是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，Z1是：
Figure BDA0002947736470000392
其中桥连的杂环被一个或多个R6任选地取代，其中R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基，和其中t是0、1、2、3、4、5或6。在另一些实施例中，t是1、2、3或4。在又一些实施例中，t是1、2或3。
在一些实施例中，Z1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000401
各自任选地被取代。
在一些实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000402
其中桥连的杂环各自被一个或多个R6任选地取代，其中R6各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。
在进一步的实施例中，Z1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000411
其中Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；以及Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。在其他方面，Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；以及Rv选自由氢、ORc和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。在又一些实施例中，Rv是任选地取代的C1-C4烷基、ORc或氢。在进一步的实施例中，Rt选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基和ORc组成的组；以及Rv是任选地取代的C1-C4烷基、ORc或氢。在另一些实施例中，Rt选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基和OH组成的组；以及Rv是任选地取代的C1-C4烷基、OH或氢。
在一些实施例中，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中V是任选地取代的C1-C6亚烷基。在其他方面，V是任选地取代的C2-C4亚烷基。在本发明的进一步方面，W选自由以下项组成的组：S(O)pRm、CN、
Figure BDA0002947736470000421
其中Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在一些实施例中，Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
在一些方面，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是S(O)pRm，例如，W是S(O)2Rm或SRm，其中Rm是任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C3-C6环烷基。
在其他方面，W是CN。在某些实施例中，W是CN，并且V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在另一些实施例中，W是CN，并且V是C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在又一些实施例中，W是CN，并且V是C2-C4亚烷基。
在进一步的实施例中，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是任选地取代的杂芳基。在某些实施例中，V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。
在另一些方面，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是任选地取代的杂环。在另一些实施例中，W选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000431
其中Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在另一些实施例中，Rn、Rp和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、C(O)ORc、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。在一些实施例中，Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。在某些实施例中，W是杂环，并且V是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在另一些实施例中，W是杂环，并且V是C2-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。在又一些实施例中，W是杂环，并且V是C2-C4亚烷基。
应当理解，本文描述的具体实施例可以与本文描述的其他具体实施例结合使用。例如，对于式(Ia)的化合物，Z在某些实施例中被描述为任选地取代的7元桥连N-杂环，E在某些实施例中被描述为任选地取代的苯基，R5在一些实施例中被描述为甲基。因此，应当理解，本发明特别地涵盖式(Ia)的化合物，其中Z是任选地取代的7元桥连N-杂环，E是任选地取代的苯基，R5是甲基。
在另一些实施例中，化合物具有式(II)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中任选地取代的E、Z、V、W、R1、R2、R3a、R3b、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、卤代、ORc、CN、S(O)nRc、杂环基和杂芳基。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)的化合物：
Figure BDA0002947736470000441
Figure BDA0002947736470000451
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中：
Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组；
R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
nn是1、2或3；和
p是0、1或2。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt和Rv独立地选自由氢、羟基、-OCH3和-C(CH3)3组成的组。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是氯。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由–SO2CH3、-CN、
Figure BDA0002947736470000461
组成的组。
本发明另外涵盖下表2所示的化合物：
表2.
Figure BDA0002947736470000462
Figure BDA0002947736470000471
Figure BDA0002947736470000481
Figure BDA0002947736470000491
Figure BDA0002947736470000501
Figure BDA0002947736470000511
Figure BDA0002947736470000521
制备方法
在一些实施例中，本文所述的可用于合成式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的方法，已报道于文献中，例如：1)Zhu,L.等人“SimpleCopper Salt-Catalyzed N-Arylation of Nitrogen-Containing Heterocycles withAryl and Heteroaryl Halides”J.Org.Chem.2007,72,8535；2)Zhang,H.等人“Amino AcidPromoted CuI-Catalyzed C-N Bond Formation between Aryl Halides and Amines orN-Containing Heterocycles”J.Org.Chem.2005,70,5164；3)Murakami,Y.等人“Chemicalconfirmation of the structure of a mutagenic aminophenylnorharman,9-(4'-aminophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole:an authentic synthesis of 9-(4'-nitrophenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole as its relay compound”Heterocycles,2010,80,455；4)Wang,L.等人“Gold-Catalyzed Deacylative Cycloisomerization Reactionsof 3-Acylindole/ynes:A New Approach for Carbazole Synthesis”Org.Lett.2011,13,3786；5)Golubeva,G.A.等人“Electrophilic substitution in alkylated 2-aminoindoles”Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1985,7,946；6)Sawada,Y.等人“Eight-Membered Oxygen Hetercycles by Brook Rearrangement-mediated[3+4]Annulation”Org.Lett.2004,6,2277；7)Aubé,J.等人“Synthetic Aspects of anAsymmetric Nitrogen-Insertion Process:Preparation of Chiral,Non-RacemicCaprolactams and Valerolactams.Total Synthesis of(-)-Alloyohimbane”J.Am.Chem.Soc.1990,112,4879；8)Antila,J.C.等人“The Copper-Catalyzed N-Arylation of Indoles”J.Am.Chem.Soc.2002,124,11684；9)Larock,R.C.等人“Synthesisof 2,3-Disubstituted Indoles via Palladium-Catalyzed Annulation of InternalAlkynes”J.Org.Chem.1998,63,7652；10)Harcken,C.等人“A general and efficientsynthesis of azaindoles and diazaindoles”Synlett.2005,20,3121；10)Wei,Y.等人“Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative Cyclization of N-Aryl Imines:IndoleSynthesis from Anilines and Ketones”J.Am.Chem.Soc.2012,134,9098；11)Kaila,N.等人“Diazine Indole Acetic Acids as Potent,Selective,and Orally BioavailableAntagonists of Chemoattractant Receptor Homologous Molecule Expressed onTh2Cells(CRTH2)for the Treatment of Allergic Inflammatory Diseases”J.Med.Chem.2012,55,5088；12)Carpita,A.等人“Microwave-assisted synthesis ofindole-and azaindole-derivatives in water via cycloisomerization of 2-alkynylanilines and alkynylpyridinamines promoted by amines or catalyticamounts of neutral or basic salts”Tetrahedron.2010,66,7169。
制备本发明的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的示例性合成路线如下面的方案I至III所示。如本领域技术人员将理解的，可以使用柱色谱法将非对映异构体与反应混合物分离。
方案I
Figure BDA0002947736470000531
用取代的卤代苯对取代的Α型吲哚进行铜催化的芳基化反应制得中间体Β(方案I)。1,2另外，用吲哚Α对缺电子的苯进行亲核芳族取代可得到的产物Β。3用酰氯或氯乙酰氯与基于铝的路易斯酸和/或吡啶进行Friedel-Crafts酰化可制得化合物Δ。4,5在中间体Δ中，氯化物很容易被各种基于O6和N7的亲核试剂取代，在某些情况下通过进一步的修饰，提供所需的Ε型化合物。
方案II
Figure BDA0002947736470000541
当在铜(I)试剂存在下用取代的芳基和杂芳基化合物处理吲哚(Α，方案II)时，提供中间体Ι。8类似于Ι的中间体可以通过与上述类似的方法进一步修饰(方案I)，制得化合物K。
方案III
Figure BDA0002947736470000542
通过Larock吲哚合成由取代的炔烃和Μ型卤代苯胺制备Α型取代的吲哚(方案III)。9,10Α型化合物也可以通过用酮、铜(II)盐、钯(II)盐处理Μ型化合物直接制备。10另外，Α型化合物也可以通过步进方式制备，即从Μ型化合物通过与末端炔烃进行Sonogoshira偶联制得Ν型化合物11,12，然后通过用碱处理环化为Α型化合物。12
式(III)的化合物
在一些实施例中，本发明涵盖(III)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其药物组合物，其在治疗与蛋白稳态功能障碍有关的病症中的使用方法，增强蛋白酶体活性的方法和治疗癌症或肿瘤的方法。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(III)的化合物：
Figure BDA0002947736470000551
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1选自由氢、任选地取代的C1-C4烷基和卤代组成的组；
R2选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂芳基、卤代和CN；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；
R6独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；
R4选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基、卤代和CN组成的组；以及
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
其中任选地取代的Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、Si(Rc)3、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(III)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1选自由任选地取代的C1-C4烷基和卤代组成的组。在另一些方面，R1是任选地取代的C1-C4烷基。在其他实施例中，R1是甲基或乙基。在另一些方面，R1是甲基。
在某些实施例中，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3a、R3b、R3c和R3d中的至少两个是氢。在其他方面，R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。在另一些方面，R3a和R3d各自独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组，并且R3b和R3c各自是氢。
在其他方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1选自由任选地取代的C1-C4烷基和卤代组成的组，R3a、R3b、R3c和R3d中的至少两个是氢。
本发明还涵盖具有式(III)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6选自由CN和卤代组成的组。在某些方面，R6是CN。在某些另外的方面，R6是卤代。在其他方面，R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢，以及R6是CN。在其他方面，R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢，以及R6是卤代。在另一些方面，R3a和R3d各自独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；R3b和R3c各自是氢；以及R6是CN。在另一些方面，R3a和R3d各自独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；R3b和R3c各自是氢；以及R6是卤代。
在另一些实施例中，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基和任选地取代的C3-C12环烯基。
在其他方面，R2选自由任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C2-C6烯基和任选地取代的C2-C6炔基组成的组。
在又一些方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc1、NRd1Rd1、C(O)ORe1、NO2、CN、C(O)Re1、C(O)C(O)Re1、C(O)NRd1Rd1、NRd1C(O)Re1、NRd1S(O)nRe1、N(Rd1)(COORe1)、NRd1C(O)C(O)Re1、NRd1C(O)NRd1Rd1、NRd1S(O)nNRd1Rd1、NRd1S(O)nRc1、S(O)nRe1、S(O)nNRd1Rd1、OC(O)ORe1、(C＝NRd1)Re1、OC(O)Re1、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、任选地取代的4至12元杂环、和任选地取代的4至12元杂芳基；
其中Rc1和Re1各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；
其中Rd1各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；或者两个偕Rd1基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的4至12元杂环或任选地取代的4至12元杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2；或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
在又一些方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc1、NRd1Rd1、C(O)ORe1、NO2、CN、C(O)Re1、C(O)C(O)Re1、C(O)NRd1Rd1、NRd1C(O)Re1、NRd1S(O)nRe1、N(Rd1)(COORe1)、NRd1C(O)C(O)Re1、NRd1C(O)NRd1Rd1、NRd1S(O)nNRd1Rd1、NRd1S(O)nRc1、S(O)nRe1、S(O)nNRd1Rd1、OC(O)ORe1、(C＝NRd1)Re1、OC(O)Re1、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、4至12元杂环、和4至12元杂芳基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、4至12元杂环和4至12元杂芳基各自任选地被一个或多个R’取代；
Rc1和Re1各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、4至12元杂环、芳基、和4至12元杂芳基；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基各自任选地被一个或多个R”取代，并且C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、4至12元杂环、芳基、和4至12元杂芳基各自任选地被一个或多个R’取代；和
Rd1各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、4至12元杂环、芳基、和4至12元杂芳基；或两个偕Rd1基团与其所连接的氮原子一起形成4至12元杂环或4至12元杂芳基；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C1-C10烷氧基各自任选地被一个或多个R”取代；C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、4至12元杂环、芳基和4至12元杂芳基各自任选地被一个或多个R’取代；和
n各自独立地是0、1或2；
其中R’各自独立地选自由C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、CN、卤代和氧代组成的组；和
其中R”各自选自由CN和卤代组成的组。
在其他方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、卤代、ORc1、S(O)nRe1、任选地取代的4至12元杂芳基、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基，
其中Re1独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；在某些方面，Re1独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、4至12元杂环、芳基、和4至12元杂芳基；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基各自任选地被一个或多个R”取代，以及C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、4至12元杂环、芳基和4至12元杂芳基各自任选地被一个或多个R’取代；以及其中R’和R”各自如上定义。
在其他方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、卤代、ORc1、S(O)nRe1、4至12元杂芳基、芳基、4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基，其中C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、4至12元杂芳基、芳基和4至12元各自任选地被一个或多个R’取代；以及其中Rc1和Re1各自独立地选自由氢和任选地被一个或多个R”取代的C1-C6烷基组成的组；其中R’和R”各自如上定义。
在又一方面，R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下项组成的组：
卤代；
SH；
S-C1-C4烷基；
S(O)2H；
S(O)2-C1-C4烷基；
C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个R’取代；
4至6元杂环，其任选地被一个或多个R’取代(例如，含至少一个环氧原子的4至6元杂环，其任选地被一个或多个R’取代；更具体的示例包括：四氢吡喃基，其任选地被一个或多个R’取代；氧杂环丁烷基，其任选地被一个或多个R’取代；和呋喃基，其任选地被一个或多个R’取代；
CN；
OH；
O-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任选地被一个或多个R”取代；
NH2；
4至6元杂芳基，其任选地被一个或多个R’取代(例如，含至少一个环氮原子的4至6元杂芳基，其任选地被一个或多个R’取代；更具体的示例包括：咪唑基，其任选地被一个或多个R’取代；吡唑基，其任选地被一个或多个R’取代；和噻唑基，其任选地被一个或多个R’取代)；和
三(C1-C4烷基)甲硅烷基；
其中R’和R”各自如上定义。
在其他方面，R2选自由C3-C12环烷基或C3-C12环烯基组成的组，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、卤代、ORe1、S(O)nRe1、任选地取代的4至12元杂芳基、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基；
其中Re1独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；以及n如上定义。
在又一方面，R2是C3-C12环烷基或C3-C12环烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤代、ORe1、S(O)nRe1、4至12元杂芳基、4至12元杂环、芳基、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基；其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基各自任选地被一个或多个R”取代，以及其中所述4至12元杂芳基、芳基和4至12杂环各自任选地被一个或多个R’取代；以及其中Re1选自由氢和任选地被一个或多个R”取代的C1-C6烷基组成的组；以及其中R’和R”各自如上定义。
在进一步的实施例中，R2是C3-C12环烷基或C3-C12环烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤代和任选地被一个或多个R”取代的C1-C4烷基组成的组。
在其他方面，R2是任选地取代的C3-C6环烷基。
在另一些方面，R2是C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、卤代、ORe1、S(O)nRe1、任选地取代的4至12元杂芳基、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基；
其中Re1独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；以及n如上定义。
在又一方面，R2是C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤代、ORe1、S(O)nRe1、4至12元杂芳基、4至12元杂环、芳基、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基；其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基各自任选地被一个或多个R”取代，以及其中所述4至12元杂芳基、芳基和4至12杂环各自任选地被一个或多个R’取代；以及其中Re1选自由氢和任选地被一个或多个R”取代的C1-C6烷基组成的组；以及其中R’和R”各自如上定义。
在进一步的实施例中，R2是C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤代和任选地被一个或多个R”取代的C1-C4烷基组成的组。
在另一些方面，R2选自由任选地取代的苯基和任选地取代的4至8元杂芳基组成的组。在另一些方面，R2选自由任选地取代的苯基和任选地取代的噻唑基组成的组。在其他方面，R2选自由取代的苯基和噻唑基组成的组，其中所述苯基和噻唑基各自任选地被一个或多个R’取代。
在其他实施例中，R2是C1-C6卤代烷基、卤代或CN。
在又一些方面，R1是甲基，以及R2是C1-C6烷基。在某些方面，R1是甲基，以及R2是甲基。
在其他方面，R1是甲基，以及R2是C1-C6卤代烷基、卤代或CN。
在另一些实施例中，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、卤代、ORc、CN、S(O)nRc、Si(Rc)3、杂环基和杂芳基。
在某些实施例中，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2选自由以下项组成的组：-Cl、-Br、–CH3、–CH(CH3)2、–CH(CH3)CH2CH3、–C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CN、-CH2CH2Si(CH3)3、–CH2CH2CH2OCH3、–CH2CH2CH2OCF3、–CH2CH2CH2CH2SCH3、–CH2CH2CH2SO2CH3、–CH＝CHCH2NH2、–CH＝CHCH2SO2CH3、-CH(CH3)CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CH2CN、-CH2OCH2CH2CN、
Figure BDA0002947736470000621
Figure BDA0002947736470000622
Figure BDA0002947736470000631
Figure BDA0002947736470000641
在某些实施例中，本发明具有式(III)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4选自由氢、任选地取代的C1-C4烷基、卤代和CN组成的组。在其他方面，R4是氢。在又一些方面，R4是卤代。在其他方面，R1是甲基，以及R4是氢。在其他方面，R1是甲基，以及R4是卤代。在一些实施例中,R4是甲基或乙基。在又一些方面，R4是C1-C4卤代烷基。在另一些实施例中，R4是CN。在另一些实施例中，R4是-Cl、-F、-Br、-CN、甲基、乙基、-CF3或–CH2CH2CH2SO2CH3。在另一些实施例中，R4选自由氢、甲基、氯和CN组成的组。
在某些方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环。在其他方面，Z是6至10元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc2、NRd2Rd2、C(O)ORe2、NO2、CN、C(O)Re2、C(O)C(O)Re2、C(O)NRd2Rd2、NRd2C(O)Re2、NRd2S(O)nRe2、N(Rd2)(COORe2)、NRdC(O)C(O)Re2、NRd2C(O)NRd2Rd2、NRd2S(O)nNRd2Rd2、NRd2S(O)nRe2、S(O)nRe2、S(O)nNRd2Rd2、OC(O)ORe2、(C＝NRd2)Re2、OC(O)Re、任选地取代的4至12元杂环和任选地取代的4至12元杂芳基；
Rc2和Re2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；并且
Rd2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的4至12元杂环或任选地取代的4至12元杂芳基；
和n各自独立地是0、1或2；
在其他实施例中，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是6至10元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组。在其他方面，Z是6至10元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH3取代的C1-C4烷基。在另一些方面，Z是6至10元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、OH和卤代烷基组成的组。在其他方面，Z是未取代的6至10元桥连N-杂环。
在一些实施例中，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至9元桥连N-杂环。在其他方面，化合物具有式(III)，其中Z是6至9元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组。在其他方面，Z是6至9元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH3取代的C1-C4烷基。在另一些方面，Z是6至9元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、OH和卤代烷基组成的组。在其他方面，Z是未取代的6至9元桥连N-杂环。
在另一些实施例中，Z是任选地取代的6至8元桥连N-杂环。
在其他方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是6至8元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组。在其他方面，Z是6至8元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH3取代的C1-C4烷基。在另一些方面，Z是6至8元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、OH和卤代烷基组成的组。
在其他方面，Z是未取代的6至8元桥连N-杂环。
在又一些方面，Z是任选地取代的7元桥连N-杂环。在另一方面，Z是任选地取代的8元桥连N-杂环。
在某些其他实施例中，Z是9元桥连N-杂环。进一步，Z是9元桥连杂环，其中桥连N-杂环包括环氧原子。
在其他方面，Z是10元桥连N-杂环。在又一些方面，Z是10元桥连杂环，其中桥连N-杂环包括环氧原子。
在某些实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000671
各自任选地被取代。
在又一些方面，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000672
其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组。在其他方面，所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH取代的C1-C4烷基组成的组。在另一些方面，所述一个或多个取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、OH和卤代烷基组成的组。
在某些方面，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000681
各自任选地被取代。
在其他方面，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000682
其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组；其中Rc2和Re2各自如上定义。在其他方面，所述一个或多个取代基独立地选自由C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH取代的C1-C4烷基组成的组。在另一些方面，所述一个或多个取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、OH和卤代烷基组成的组。
在其他实施例中，Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470000691
其中：
Rt选自由氢、任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组；在某些方面，Rt是任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2；
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组；以及
Rc2和Re2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基。
在一些实施例中，Rt选自由任选地取代的C1-C10烷基和ORc2组成的组。在另一些方面，Rt选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH3取代的C1-C4烷基。在另一些方面，Rt选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH3取代的C1-C4烷基；以及Rv是氢。在其他方面，Rt是OH。在另一些方面，Rt是OH，以及Rv是氢。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是卤代；以及R6是CN。在其他方面，Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R6是CN；以及R4是氟。在另一些方面，Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是卤代；R6是CN，并且R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。在其他方面，Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是氟；R6是CN，并且R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。在又一些方面，Z是任选地取代的7元或8元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是卤代；R6是CN，并且R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。在又一些方面，Z是任选地取代的7元或8元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是氟；R6是CN，并且R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。在某些方面，Z是任选地取代的7元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是卤代；R6是CN，并且R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。在某些方面，Z是任选地取代的7元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是氟；R6是CN，并且R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。
在其他方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是氢；以及R6是CN。
在又一些方面，化合物具有式(III)、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R4是氢；R6是CN；以及R2选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基组成的组，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、卤代、ORc、S(O)nRe、任选地取代的4至12元杂芳基、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基。在又一些方面，Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R4是氢；R6是CN；以及R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、卤代、ORc1、S(O)nRe1、4至12元杂芳基、芳基、4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基，其中所述C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、4至12元杂芳基、芳基和4至12元各自任选地被一个或多个R'取代；其中Rc1和Re1各自独立地选自由氢和任选地被一个或多个R”取代的C1-C6烷基组成的组；其中R’和R”各自如上定义。
应当理解，本文描述的具体实施例可以与本文描述的其他具体实施例结合使用。例如，Z在某些实施例中被描述为任选地取代的7元桥连N-杂环，R4在一些实施例中被描述为卤代，R1在一些实施例中被描述为甲基。因此，应当理解，本发明具体涵盖式(III)的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的7元桥连N-杂环，R4是卤代，以及R1是甲基。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)或式(IIIe)的化合物：
Figure BDA0002947736470000711
Figure BDA0002947736470000721
Figure BDA0002947736470000731
其中：
Rt选自由任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组，或任何两个Rt一起形成5元或6元杂环；
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组；以及
Rc2和Re2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；
R2选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂芳基、卤代和CN；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地是氢或氟；
R4是–H、–Cl、-F、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3或–CH2CH2CH2SO2CH3；以及
R6是CN或Cl。
在一些实施例中，Rt和Rv独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-COOH、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)3和-C(CF3)3，或任何两个Rt一起形成–CH2OCH2–或–CH2CH2O–。
在一些实施例中，R2选自由以下项组成的组：-Cl、-Br、–CH3、–CH(CH3)2、–CH(CH3)CH2CH3、–C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CN、-CH2CH2Si(CH3)3、–CH2CH2CH2OCH3、–CH2CH2CH2OCF3、–CH2CH2CH2CH2SCH3、–CH2CH2CH2SO2CH3、–CH＝CHCH2NH2、–CH＝CHCH2SO2CH3、-CH(CH3)CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CH2CN、-CH2OCH2CH2CN、
Figure BDA0002947736470000741
Figure BDA0002947736470000742
Figure BDA0002947736470000751
Figure BDA0002947736470000761
式(III)的化合物的非限制性实例如下表3所示：
表3.
Figure BDA0002947736470000771
Figure BDA0002947736470000781
Figure BDA0002947736470000791
Figure BDA0002947736470000801
Figure BDA0002947736470000811
Figure BDA0002947736470000821
Figure BDA0002947736470000831
Figure BDA0002947736470000841
Figure BDA0002947736470000851
Figure BDA0002947736470000861
Figure BDA0002947736470000871
Figure BDA0002947736470000881
Figure BDA0002947736470000891
Figure BDA0002947736470000901
Figure BDA0002947736470000911
Figure BDA0002947736470000921
Figure BDA0002947736470000931
Figure BDA0002947736470000941
Figure BDA0002947736470000951
Figure BDA0002947736470000961
Figure BDA0002947736470000971
Figure BDA0002947736470000981
Figure BDA0002947736470000991
Figure BDA0002947736470001001
Figure BDA0002947736470001011
制备方法
在一些实施例中，本文所述的可用于合成式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)的化合物的方法，已报道于文献中，例如：1)Banik,B.等人“SimpleSynthesis of Substituted Pyrroles”J.Org.Chem,2004,69,213；2)Sawada,Y.等人“Eight-Membered Oxygen Hetercycles by Brook Rearrangement-mediated[3+4]Annulation”Org.Lett.2004,6,2277；3)Aubé,J.等人“Synthetic Aspects of anAsymmetric Nitrogen-Insertion Process:Preparation of Chiral,Non-RacemicCaprolactams and Valerolactams.Total Synthesis of(-)-Alloyohimbane”J.Am.Chem.Soc.1990,112,4879；4)Antilla,J.C.等人“Copper-diamine-catalyzed N-arylation of pyrroles,pyrazoles,indazoles,imidazoles,and triazoles”J.Org.Chem.2004,69,5578；5)Huang,K.H.等人“Benzene,pyridine,and pyridazinederivatives as HSP-90inhibitors and their preparation,pharmaceuticalcompositions and use in the treatment of proliferative diseases”WO2008024978；6)Taylor,J.等人“Friedel-Crafts Acylation of Pyrroles and Indolesusing 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene(DBN)as a Nucleophilic Catalyst”Org.Lett.2010,12,5740；7)Sinha,N.等人“Preparation of pyrrole derivatives asalpha 7nAChR modulators for treatment of neurological disorders and otherdiseases”WO 2014203150；8)Greenhouse,R.等人“Synthesis of alkylpyrroles by thesodium borohydride reduction of acylpyrroles”J.Org.Chem.1995,50,2961；9)Stevens,R.W.等人“Preparation of 3-aminoindole compounds as cyclooxygenase(COX-2)inhibitors”WO 1999005104；10)Davidson,J.E.P.等人“New isoindoline orisoquinoline derivatives,their preparation as pro-apoptotic and antitumoragents and their pharmaceutical compositions containing them”WO 2015011164；11)Pfaff,U.等人“Electronically Strongly Coupled Divinylheterocyclic-BridgedDiruthenium Complexes”Chemistry-A European J.2016,22,783；12)Toguem,S.-M.T.等人“2,5,6-Trisubstituted N-methylindoles from site-selective Suzuki-Miyauracross-coupling,twofold Heck and 6π-electrocyclization-dehydrogenationreactions of 2,3,5-tribromo-N-methylpyrrole”Synlett,2011,4,513；其每一项的内容明确地以引用方式并入本文。
制备本发明的式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)的化合物的示例性合成路线在以下方案1-3中示出。如本领域技术人员将理解的，可以使用柱色谱法将非对映异构体与反应混合物分离。
方案1.
Figure BDA0002947736470001021
如方案1所示，利用苯胺和适当的二酮进行Paal-Knorr吡咯合成制得吡咯A。1用氯乙酰氯和基于铝的路易斯酸(如AlCl3或二乙基氯化铝)进行Friedel-Crafts酰化反应制得中间体B。氯可以容易地被各种基于O2、N3、S和C的亲核试剂取代，以提供所需的化合物，诸如分子骨架C。
方案2.
Figure BDA0002947736470001031
方案2中描述了用于制备本发明所述化合物的另一种示例性方法。芳基吡咯D是通过吡咯和适当取代的芳基基团之间的金属催化偶合4或亲核芳族取代5制备的，并用酰氯6或类似结构的酰胺通过Vilsmeir化学酰化产生酮E。7可以用硼烷或相关的硼氢化物试剂将酮E完全还原为吡咯F，其中如方案1所示，可以进一步处理吡咯产物F，以获得本发明的化合物。可替代地，吡咯F以两步法转化获得溴酮G，9将其进一步处理以获得本发明的化合物。
方案3.
Figure BDA0002947736470001032
方案3描述了制备本发明所述化合物的另一方法。吡咯I是通过类似于为吡咯D(方案2)所示方法制备的，在其5位卤化生成吡咯J。10用取代的炔烃或烯烃通过Sonagoshira11或Heck12化学方法分别偶联吡咯J，得到吡咯K和L，其可以如方案1和2中所示直接处理以生成与本发明有关的化合物。可替代地，吡咯K和L可以通过普通的氢化方法还原，并如上所述进行进一步处理，以进一步获得与本发明有关的化合物。
定义
除非另有说明，否则本文所用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基基团；例如，“C1-C10烷基”表示具有1至10个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
本文所用的术语“烯基”是指具有指定碳原子数且具有至少一个碳-碳双键的直链和支链部分。
本文所用的术语“炔基”是指具有指定碳原子数且具有至少一个碳-碳三键的直链和支链部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基，例如，-CH2-或–CH2CH2CH2-。
术语“亚烯基”是指二价烯基，例如，-CH＝CH-。
术语“亚炔基”是指二价炔基。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3个或更多个碳原子(例如3至12、或3至10、或3至8、或3至7、或3至6个碳原子)的环状烷基部分。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
本文所用术语“环烯基”是指具有3个或更多个碳原子(例如3至12、或3至10、或3至8、或3至7、或3至6个碳原子)的环状烯基部分。
本文所用术语“环炔基”是指具有5个或更多个碳原子(例如5至12、或5至10或5至8个碳原子)的环状炔基部分。
术语“杂环”是指其中一个或多个环原子是杂原子并且不是芳香族的环系统。术语“杂环”涵盖杂环烷基、杂环烯基、杂双环烷基、杂双环烯基、杂多环烷基、杂多环烯基等。术语“杂环”包括稠环、螺环或桥连的杂环环系统。在某些方面，杂环是双环、三环或四环系统。杂环烷基是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的环烷基基团。本文所用的杂环烯基是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的环烯基基团。杂双环烷基是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的双环烷基基团。本文所用的杂双环烯基是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的双环烯基基团。杂环可以具有3个或更多个原子。例如，杂环可以是3至15元杂环。在一些实施例中，杂环是3至12元杂环。在其他方面，杂环是4至12元杂环或4至10元杂环。前述杂环基团可以是C-连接的或杂原子连接的(在可能的情况下)。本文所用的术语N-杂环表示杂环基基团是N-连接的(氮-连接的)。
环烷基、环烯基、杂环基还包括与以上针对这些各个类别各自所述的基团相似的基团，但是其被一个或多个氧代部分取代。
本文所用的术语“芳基”是指单环或多环芳香族碳环系统。多环芳基是包含至少一个芳香环的多环系统。多环芳基可以包含稠环、共价连接的环或其组合。术语“芳基”包括芳香基，诸如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。芳基基团可以是取代的或未取代的。在一些实施例中，芳基是C4-C10芳基。在一些实施例中，芳基是苯基。
本文所用的术语“杂芳基”是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的芳香族碳环基团。杂芳基基团可以是单环或多环的。杂芳基基团可以另外被取代或未被取代。本发明的杂芳基基团还可以包括被一个或多个氧代部分取代的环系统。多环杂芳基可以包含稠环、共价连接的环或其组合。多环杂芳基是包括至少一个芳香环的多环系统，所述芳香环在环内包含一个或多个杂原子。在某些方面，杂芳基是双环、三环或四环系统。多环芳基可以包含稠环、共价连接的环或其组合。杂芳基基团的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基和氮杂吲哚基。前述杂芳基基团可以是C-连接的或杂原子连接的(在可能的情况下)。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。在一些实施例中，杂芳基是4至12元杂芳基。在另一些实施例中，杂芳基是4至10元杂芳基。
“桥连N-杂环”是指包含至少一个环氮原子并且具有至少一个桥的多环(诸如双环)杂环系统；所述桥连N-杂环可以是饱和的或部分不饱和的。优选地，桥连N-杂环是双环、三环或四环系统。“桥”是原子或连接两个桥头的原子的直链，其中“桥头”是与三个或三个以上骨架原子(不包括氢)键合的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连N-杂环具有6至12个环成员，包括至少一个环氮原子，并且可以包含一个或多个附加的环杂原子。桥连N-杂环基团在本领域中是众所周知的，包括本文所述的那些，包括本文所述的具体实例化合物中的那些，例如在以下表和实例中所示的那些。在一些实施例中，取代基“Z”的桥连N-杂环被N-连接(通过环氮原子)到式(I)中的亚甲基基团。
术语“取代的”是指通过使用取代基独立地取代一个、两个或三个或更多个氢原子进行取代，所述取代基包括但不限于-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、C3-C12环炔基、-杂环、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NH2、氧代、硫代、-NHRx、-NRxRx、二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-ORx、-C(O)Ry、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)C(O)Ry、-OCO2Ry、-OC(O)Ry、OC(O)C(O)Ry、-NHC(O)Ry、-NHCO2Ry、-NHC(O)C(O)Ry、NHC(S)NH2、-NHC(S)NHRx、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NHRx、-NHC(NH)Rx、-C(NH)NHRx、(C＝NRx)Rx；-NRxC(O)Rx、-NRxC(O)N(Rx)2、-NRxCO2Ry、-NRxC(O)C(O)Ry、-NRxC(S)NH2、-NRxC(S)NHRx、-NRxC(NH)NH2、-NRxC(NH)NHRx、-NRxC(NH)Rx、-C(NRx)NHRx、-S(O)2Rx、-S(O)2Ry、-S(O)Ry、-NHSO2Rx、-SO2N(Rx)2、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-杂环、-C3-C12-环烷基、-C3-C12环烯基、-C1-C12卤代烷基、-O-C1-C12卤代烷基、-聚烷氧基烷基、-聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-Rx、-甲硫基甲基、或甲硅烷基，其中Rx选自由氢、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基和-杂环组成的组，以及-Ry选自由以下项组成的组：氢、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环、-NH2、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基和-NH-杂环。应当理解，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。
本文所用的术语“卤代烷基”是指具有1至(2n+1)个取代基的烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br或I，其中n是烷基基团中最大碳原子数。
如本领域技术人员应理解的，“H”是氢的符号、“N”是氮的符号、“S”是硫的符号、“O”是氧的符号。“Me”是甲基的缩写。
任选地取代的芳基的非限制性实例是苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基。
本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心，以及因此可以产生对映异构体、非对映异构体、和其他可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。旋光的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术离析。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子在空间中排列方式不同的异构体。“对映异构体”是一对彼此互不重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R--S系统指定的。当化合物是纯的对映异构体时，手性碳各自的立体化学可由R或S来指定。其绝对构型未知的已离析化合物可根据其旋转钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。当本文所述的化合物含有烯键式双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则旨在表示这些化合物同时包含E和Z几何异构体。同样，也旨在包含所有互变异构形式。
术语“对映体纯的”是指化合物的立体异构纯的组合物。例如，立体化学纯的的组合物是不含或基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。在另一实例中，对于具有一个手性中心的化合物，该化合物的对映体纯的组合物不含或基本上不含另一种对映体。在另一实例中，对于具有两个手性中心的化合物，对映体纯的组合物不含或基本上不含其他非对映异构体。
在描述或描绘特定的立体化学时，其意指特定对映异构体相对于其他对映异构体过量存在。当在特定位置具有R构型的化合物与在该位置具有S构型的化合物相比过量存在，则化合物具有R构型。当在特定位置具有S构型的化合物与在该位置具有R构型的化合物相比过量存在，则化合物具有S构型。
同样，也旨在包含所有互变异构形式。在描述或描绘特定化合物时，其旨在涵盖该化学结构以及该结构的互变异构体。
应当理解，构成本发明化合物的原子旨在包括这些原子的同位素形式。本文所用的同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。氢的同位素包括例如氚和氘，以及碳的同位素包括例如13C和14C。因此，本发明涵盖多个实施例，其中式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物的一个或多个氢原子被氘取代。本发明还涵盖多个实施例，其中式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物的一个或多个碳原子被硅原子取代。
本发明另外涵盖多个实施例，其中式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物的一个或多个氮原子被氧化为N-氧化物。
本发明涵盖本文所述化合物的药用盐。因此，在某些方面，本发明涉及本发明化合物的药用盐及其药物组合物。“药用盐”包括所公开的化合物与酸或碱之间反应的含离子键的产物，其适合施用于受试者。药用盐是本领域已知的，并且描述于例如Berge等人(1977),Pharmaceutical Salts.Journal of Pharmaceutical Sciences,69(1):1-19，其内容以引用方式并入本文。药用盐的非限制性实例是含有胺或其他碱性基团的化合物的酸盐，其可以通过使化合物与合适的有机或无机酸反应而获得。药用盐的实例也可以是金属盐，包括但不限于钠、镁、钙、锂和铝盐。药用盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(诸如谷氨酸)的盐。在一些方面，本发明涉及式(I)化合物的三氟乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或乙酸盐。当化合物包含酸官能团(诸如–C(O)OH或-SO3H)时，也可以与合适的有机碱形成盐。适用于与本发明的化合物形成药用碱加成盐的此类碱包括无毒且强度足以与酸官能团反应的有机碱。这样的有机碱是本领域已知的，并且包括氨基酸，诸如精氨酸和赖氨酸、单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、胆碱、单烷基胺、二单烷基胺和三烷基胺，诸如甲胺、二甲胺和三甲胺、胍、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡萄糖胺、N-甲基哌嗪、吗啉、乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷等。
本发明还包括本文描述的化合物的水合物，包括例如本文描述的化合物的溶剂化物，包含该溶剂化物的药物组合物和该溶剂化物的使用方法。在一些实施例中，本发明是式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物的溶剂化物、或其药物组合物。
本发明还包括本文所述化合物的前药，例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物的前药、或其任何药物组合物、或前药的使用方法。
本发明另外包括本文所述的化合物的包合物、包含包合物的药物组合物、以及包合物的使用方法。在一些实施例中，本发明涉及式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物的包合物、或其药物组合物。
治疗方法
本发明涵盖用于抑制Usp14蛋白的去泛素化活性的方法，包括使Usp14蛋白与本文所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以抑制Usp14蛋白的去泛素化活性。在某些实施例中，使细胞与本文所述的化合物或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以抑制Usp14蛋白的去泛素化活性。
在其他方面，本发明涉及用于治疗受试者的病症的方法，该病症可以通过抑制Usp14而得到改善，包括向所述受试者施用有效量的本文所述的任何化学式的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
本发明还涵盖用于增强细胞的蛋白酶体对蛋白质的降解的方法，包括使细胞与本文所述化合物或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以增强蛋白酶体对蛋白质的降解。
在一些实施例中，本发明包括药物组合物，其包含药用载体或赋形剂和本文所述的化合物。式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物、或药用盐、溶剂化物、包合物或前药、或本文所述化合物可以在包含药用载体或赋形剂的药物组合物中施用。可以基于治疗应用中组合物的预期施用途径来选择赋形剂。组合物的施用途径取决于待治疗的病症。例如，静脉注射可优选用于治疗系统性障碍，而口服施用可优选用于治疗胃肠道障碍。施用途径和待施用的组合物的剂量可以由技术人员在不进行过多实验的情况下结合标准剂量反应研究来确定。在进行这些确定时要考虑的相关情况包括待治疗的一种或多种病症，待施用组合物的选择，个体患者的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重程度。
药物组合物(其包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物，或药用盐、溶剂化物、包合物或前药、或本文所述的化合物)可以通过多种途径施用，包括但不限于肠胃外、口服、肺、眼、鼻、直肠、阴道、耳、局部、颊、经皮、静脉内、肌内、皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴内、关节内、鞘内和腹膜内。
制剂
取决于所需的制剂，组合物还可以包含药用无毒载体或稀释剂，其定义为通常用于配制施用于动物或人类的药物组合物的载剂。选择稀释剂以不影响药理剂或组合物的生物活性。这样的稀释剂的实例是蒸馏水、生理性磷酸盐缓冲盐水、Ringer's溶液、右旋糖溶液和Hank's溶液。另外，药物组合物或制剂还可以包含其他载体、佐剂、或无毒、无治疗、无免疫原性的稳定剂等。药物组合物还可以包括大的缓慢代谢的大分子诸如蛋白质、多糖(诸如壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸)和共聚物(诸如乳胶官能化的SEPHAROSETM、琼脂糖、纤维素等)、聚氨基酸、氨基酸共聚物、和脂质聚集体(诸如油滴或脂质体)。
该组合物可以肠胃外施用，诸如通过静脉内、肌肉内、鞘内或皮下注射。肠胃外施用可以通过将组合物掺入溶液或悬浮液中来完成。这样的溶液或悬浮液也可以包括无菌稀释剂，诸如注射用水、盐溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。肠胃外制剂还可以包括抗菌剂(例如像苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯)、抗氧化剂(例如像抗坏血酸或亚硫酸氢钠)和螯合剂(诸如EDTA)。也可以加入缓冲剂(诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)和用于调节张力的试剂(诸如氯化钠或葡萄糖)。肠胃外制剂可以装入玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
另外，组合物中可以存在辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、表面活性剂、pH缓冲物质等。药物组合物的其他组分是石油、动物、植物或合成来源(例如花生油、大豆油和矿物油)。通常，二元醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液。
可注射制剂可以制成液体溶液或悬浮液形式；还可以制备适合于在注射之前溶解或悬浮在液体载剂中的固体形式。还可以将制备物乳化或包封在脂质体或微粒(诸如聚丙交酯、聚乙交酯或共聚物)中，以增强佐剂作用[Langer,Science 249:1527,1990和Hanes,Advanced Drug Delivery Reviews 28:97-119,1997]。本文所述的组合物和药理剂可以以贮库注射物或植入制备物的形式施用，其可以以允许活性成分持续或搏动释放的方式配制。
适用于其他施用方式的其他制剂包括口服、鼻内和肺部制剂、栓剂、经皮施用和眼部递送。对于栓剂，粘合剂和载体包括例如聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；此类栓剂可以由包含约0.5％至约10％、优选地约1％至约2％范围内的活性成分的混合物形成。口服制剂包括赋形剂，诸如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。局部应用可以导致经皮或皮内递送。经皮递送可以使用皮肤贴剂或传递体来实现。[Paul等人，Eur.J.Immunol.25:3521-24,1995；Cevc等人，Biochem.Biophys.Acta 1368:201-15,1998]。
为了口服治疗施用，药物组合物可以与赋形剂结合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等形式使用。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等也可以包含粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。粘合剂的一些实例包括微晶纤维素、黄芪胶或明胶。赋形剂的实例包括淀粉或乳糖。崩解剂的一些实例包括藻酸、玉米淀粉等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁或硬脂酸钾。助流剂的一个实例是胶体二氧化硅。甜味剂的一些实例包括蔗糖、糖精等。调味剂的实例包括薄荷、水杨酸甲酯、桔调味剂等。制备这些各种组合物所用的材料应为药学上纯的，并且其使用量无毒。在另一个实施例中，组合物以片剂或胶囊形式施用。
各种其他材料可以作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者来包衣。糖浆剂或酏剂除活性成分外还可以包含蔗糖(作为甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)、染料和调味剂(诸如樱桃或桔调味剂)等。对于阴道施用，药物组合物可以以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在。
药物组合物也可以通过鼻施用。本文所用的经鼻施用或鼻施用包括将所述组合物施用至患者的鼻道或鼻腔的粘膜。本文所用的用于鼻施用组合物的药物组合物包括治疗有效量的通过众所周知的方法制备的化合物，例如其以鼻喷雾剂、滴鼻剂、悬浮液、凝胶、软膏、乳膏或散剂的形式施用。组合物的施用也可以使用鼻棉塞或鼻海绵进行。
对于局部施用，合适的制剂可以包括生物相容性油、蜡、凝胶、散剂、聚合物或其他液体或固体载体。可以通过直接施用于受影响的组织来施用这样的制剂，例如，可以将用于治疗结膜组织感染的液体制剂逐滴施用于受试者的眼睛，或者可以将乳膏制剂施用于皮肤。
直肠施用包括将药物组合物施用到直肠或大肠中。这可以使用栓剂或灌肠剂来完成。栓剂可以通过本领域已知的方法容易地制备。例如，可以通过将甘油加热到约120℃，将药物组合物溶解在甘油中，混合加热的甘油，然后加入纯净水，然后将热混合物倒入栓剂模具中来制备栓剂。
经皮施用包括通过皮肤经皮吸收的组合物。经皮制剂包括贴剂、软膏、乳膏、凝胶、药膏等。
除了向主要功能是与外部环境进行气体交换的任何部分、组织或器官施用本文所述的制剂的通常含义外，为了本发明的目的，“肺”还意指包括取决于呼吸道的组织或腔体，特别是鼻窦。对于肺部施用，考虑了包含活性剂的气雾制剂、手动泵喷雾剂、雾化剂或加压定量吸入剂、以及干粉制剂。这种类型的合适制剂还可以包括其他试剂，诸如抗静电剂，以将所公开的化合物维持为有效气雾剂。
用于递送气雾剂的药物递送装置包括合适的具有计量阀的气雾剂罐和致动器壳体，所述气雾剂罐具有如上所述的药物气雾制剂，所述致动器壳体适于保持该罐并允许药物递送。药物递送装置中的罐的顶部空间大于罐总体积的约15％。通常，意在用于肺部施用的化合物在溶剂、表面活性剂和推进剂的混合物中溶解、悬浮或乳化。将混合物维持在已用计量阀密封的罐中的压力下。
本发明还涵盖治疗患有与蛋白质稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
“治疗”(treating或treatment)包括预防或延缓疾病的症状、并发症或生化指标的发作，减轻或改善症状，或阻止或抑制疾病、病症或障碍的进一步发展。“受试者”是待治疗或需要治疗的动物。“患者”是需要治疗的人类受试者。
“有效量”是指足以实现所需的和/或列举的作用的试剂的量。在治疗剂的背景中，“有效量”的治疗剂足以改善一种或多种障碍的症状和/或防止障碍的进展，引起障碍消退和/或实现所需效果。
本文所用的术语“抑制”或“减少”涵盖通过直接或间接手段导致净减少。术语“增加”或“增强”是指通过直接或间接手段产生净收益。
本发明涵盖与蛋白稳态功能障碍有关的病症的治疗。蛋白稳态是指蛋白质稳态。蛋白质稳态功能障碍是蛋白质错误折叠、蛋白质聚集、蛋白质运输缺陷或蛋白质降解的结果。可能存在蛋白稳态功能障碍的示例性蛋白质，例如可以以错误折叠的状态存在，包括但不限于：葡萄糖脑苷脂酶、己糖胺A、囊性纤维化跨膜电导调节剂、天冬氨酰葡萄糖胺酶、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运蛋白、酸性脑神经酰胺酶、酸性a-L-岩藻糖苷酶、保护蛋白、组织蛋白酶A、酸性β-葡萄糖苷酶、酸性β-半乳糖苷酶、艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖醛酸酶、半乳糖脑苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶、酸性β-半乳糖苷酶、N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸转移酶、酸性鞘磷脂酶、NPC-1、酸性α-葡萄糖苷酶、β-己糖胺B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰葡萄糖胺糖苷酶、胰岛淀粉样多肽(IAPP或胰淀素)、α-氨基葡萄糖苷N-乙酰基转移酶、N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯硫酸酯酶、a1抗胰蛋白酶、α-N-乙酰半乳糖苷酶、α-神经酰胺酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-己糖胺A和酸性脂肪酶、聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白、Aβ肽、τ蛋白、hERG钾通道、胰岛淀粉样多肽、甲状腺素转运蛋白、亨廷素(Huntingtin)、超氧化物歧化酶、TARDNA结合蛋白43(TDP-43)、共剂失调素3(ataxin-3)、超氧化物歧化酶(SOD)和视紫红质。
在某些实施例中，蛋白质选自由亨廷素(Huntingtin)、τ蛋白、α-突触核蛋白、α1抗胰蛋白酶和超氧化物歧化酶组成的组。
蛋白质构象疾病涵盖功能获得性障碍和功能丧失性障碍。在一个实施例中，蛋白质构象疾病是功能获得性障碍。术语“功能获得性障碍”、“功能获得性疾病”、“毒性功能获得性障碍”和“毒性功能获得性疾病”在本文中可互换使用。功能获得性障碍是以聚集相关蛋白毒性增加为特征的疾病。在这些疾病中，聚集超过细胞内部和/或外部的清除。功能获得性疾病包括但不限于：与聚谷氨酰胺聚集有关的神经退行性疾病、路易体病(Lewy bodydiseases)、肌萎缩性侧索硬化、甲状腺素转运蛋白相关的聚集性疾病、阿尔茨海默氏病、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、脑B-淀粉样血管病、视网膜神经节细胞变性、τ蛋白病(tautopathies)(进行性核上性麻痹、皮质基底变性、额颞叶变性)、淀粉样变性脑出血、亚力山大病(Alexander disease)、丝氨酸蛋白酶抑制剂病变(Serpinopathies)、家族性淀粉样变性神经病、老年性全身性淀粉样变性、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析性淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、白内障、甲状腺髓样癌、心房淀粉样变性、垂体泌乳素瘤、遗传性晶状角膜营养不良、皮肤苔藓状淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉积症、牙源性肿瘤淀粉样蛋白、精囊性淀粉样蛋白、镰状细胞病、重症肌病、冯希佩尔-林道病(von Hippel-Lindau disease)、脊髓小脑共济失调1型、安格曼综合征(Angelman syndrome)、、巨轴突神经病、伴佩吉特氏骨病的包涵体肌病(inclusion body myopathy with Paget disease of bone)和额颞叶痴呆(IBMPFD)和朊病毒疾病。与聚谷氨酰胺聚集有关的神经退行性疾病包括但不限于亨廷顿舞蹈病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、几种形式的脊髓小脑性共济失调、以及髓和延髓性肌萎缩。阿尔茨海默氏病的特征是形成两种聚集体：Aβ肽的细胞外聚集体和微管相关蛋白τ的细胞内聚集体。甲状腺素转运蛋白相关的聚集性疾病包括，例如，老年性全身性淀粉样变性和家族性淀粉样变性神经病。路易体病的特征在于-突触核蛋白的聚集，包括例如帕金森氏病。朊病毒疾病(也称为传染性海绵状脑病或TSE)的特征是朊病毒蛋白的聚集。示例性的人类病毒病是克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)(CJD)、变型克雅氏病(VariantCreutzfeldt-Jakob Disease)、杰斯曼-斯托司勒-克茵克综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome)、致命性家族性失眠和库鲁病(Kuru)。其他神经退行性疾病包括τ蛋白病、额叶痴呆(FLD)、痴呆(包括但不限于路易体痴呆(DLB)、家族性痴呆、丝氨酸蛋白酶抑制剂病变、唐氏综合症痴呆)、多发性硬化症和神经性疼痛。
在进一步的实施例中，蛋白质构象疾病是功能丧失性疾病。术语“功能丧失性疾病”和“功能丧失性障碍”在本文中可互换使用。功能丧失性疾病是一组疾病，其特征在于蛋白质折叠效率低下，导致蛋白质过度降解。功能丧失性疾病包括例如溶酶体贮积病。溶酶体贮积病是以特定的溶酶体酶缺乏为特征的一组疾病，其可能在多种组织中发生，导致通常由缺乏的酶降解的分子的积累。溶酶体酶缺乏可以是溶酶体水解酶或溶酶体运输中涉及的蛋白质。溶酶体贮积病包括但不限于天冬氨酰葡糖胺尿症、Fabry's病、Batten病、胱氨酸病、Farber病、岩藻糖病、半乳糖唾液酸病(Galactasidosialidosis)、Gaucher's病(包括1、2和3型)、Gm1神经节病、Hunter's病、Hurler-Scheie's病、Krabbe's病、α-甘露糖苷病、β-甘露糖苷病、Maroteaux-Lamy's病、异色性白细胞营养不良、Morquio A综合征、Morquio B综合征、粘多糖症II型、粘多糖症III型、Neimann-Pick病(包括A、B和C型)、Pompe's病、Sandhoff病、Sanfilippo综合征(包括A、B、C和D型)、Schindler病、Schindler-Kanzaki病、唾液酸病(Sialidosis)、Sly综合征、Tay-Sach's病和Wolman病。
在其他实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的疾病是肌病。在一些实施例中，肌病选自由以下项组成的组：杜兴肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)(DMD)、贝克尔肌营养不良(Becker's muscular dystrophy)(BMD)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、脊髓-延髓肌萎缩症(Spinal-Bulbar Muscular Atrophy)(SBMA)、包涵体肌炎、弗赖德里希共济失调(Freidreich's Ataxia)、多系统萎缩、脊髓小脑共济失调和seipin蛋白病变(seipinopathies)。
在另一个实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的疾病是心血管疾病。心血管疾病包括但不限于冠状动脉疾病、心肌梗塞、中风、再狭窄和动脉硬化。与蛋白稳态功能障碍有关的病症还包括缺血性病症，诸如缺血/再灌注损伤、心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病和脑缺血。
在又一实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的疾病是糖尿病和/或糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性视网膜病、心肌病、神经病、肾病和伤口愈合受损。
在进一步的实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的疾病是眼病，包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性视网膜病、青光眼、白内障、色素性视网膜炎(RP)和干性黄斑变性。
在一些实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的病症选自由以下项组成的组：亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病及其并发症、眼病和癌症或肿瘤。
与蛋白稳态功能障碍相关的其他病症包括血红蛋白病、炎性疾病、中间丝病、药物引起的肺损伤和听力损失。本发明还涵盖用于治疗血红蛋白病(诸如镰状细胞性贫血)、炎性疾病(诸如炎性肠病、结肠炎、强直性脊柱炎)、中间丝病(诸如非酒精性和酒精性脂肪肝病)和药物引起的肺损伤(诸如甲氨蝶呤引起的肺损伤)的方法。本发明另外涵盖用于治疗听力损失的方法，所述听力损失诸如噪声引起的听力损失、氨基糖苷引起的听力损失和顺铂引起的听力损失。
除了与蛋白稳态功能障碍有关的病症之外，本发明的化合物还可用于治疗以蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体通路的其他组分活性缺乏为特征的疾病或病症。这些病症包括，例如，希佩尔-林道病(Hippel-Lindau disease)、脊髓小脑共济失调1型、安格曼综合征、巨轴突神经病、伴佩吉特氏骨病的包涵体肌病和额颞叶痴呆。
在某些实施例中，本发明涵盖用于治疗选自以下项组成的组的病症的方法：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、额颞叶性痴呆(FTLD)、进行性核上性麻痹(PSP)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓小脑共济失调(SCA)、色素性视网膜炎、朊病毒疾病和自闭症。
在某些实施例中，本发明包括用于治疗与蛋白稳态功能障碍有关的病症的方法，包括向有需要的患者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物，或其任何式的任何化合物的药用盐、溶剂化物、包合物或前药，以及第二药剂(例如第二治疗剂)。共同施用的药剂、化合物或治疗剂不必完全同时施用。然而，在某些实施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物、或其任何式的化合物的药用盐、溶剂化物、包合物或前药基本上同时作为第二药剂施用。“基本上同时”是指在施用第二药剂之前、同时和/或之后，施用式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物、或其任何式的化合物的药用盐、溶剂化物、包合物或前药，并且涵盖例如在同一治疗疗程内或作为同一治疗方案的一部分施用。示例性的第二药剂包括药理分子伴侣和蛋白稳态调节剂(诸如下文所述的那些)。
在其他方面，本发明涵盖用于治疗以蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体通路的其他组分缺乏为特征的病症的方法，包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
在另一个实施例中，本发明涉及药物组合物，其包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物，或其任何式的任何化合物的药用盐、溶剂化物、包合物或前药，以及第二药剂，其中第二药剂选自由药理分子伴侣和蛋白稳态调节剂组成的组。本发明还涵盖用于治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，包括施用治疗有效量的本发明化合物和第二药剂，其中第二药剂是药理分子伴侣。药理分子伴侣或动力学稳定剂是指结合折叠的突变蛋白的现有稳态水平，并通过稳定折叠来化学增强折叠平衡的化合物[Bouvier,Chem Biol 14:241-242,2007；Fan等人，Nat Med 5:112-115,1999；Sawkar等人，Proc Natl Acad Sci U S A 99:15428-15433,2002；Johnson和Kelly，Accounts of Chemical Research 38:911-921,2005]。以与本文所述的化合物组合的量施用药理分子伴侣，所述的化合物的量足以治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者。示例性的药理分子伴侣描述于美国专利申请公开号20080056994、20080009516、20070281975、20050130972、20050137223、20050203019、20060264467和20060287358，其各自内容以引用方式并入本文。
在另一个实施例中，本发明是治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的本文所述的化合物或其任何的药用盐、溶剂化物、包合物或前药，和第二药剂，其中第二药剂是蛋白稳态调节剂。术语“蛋白稳态调节剂”是指增强细胞蛋白质稳态的小分子、siRNA和生物制品(包括例如蛋白质)。例如，蛋白稳态调节剂可以是影响蛋白质合成、折叠、运输和降解通路的药剂。蛋白稳态调节剂包括刺激热休克反应(HSR)信号传导活性的药剂。蛋白稳态调节剂通过操纵信号传导通路起作用，包括但不限于热休克反应或未折叠的蛋白质反应或两者组合，从而导致蛋白稳态网络组分的转录和翻译。蛋白稳态调节剂可以增强蛋白质(例如突变蛋白质)的折叠、运输和功能。蛋白稳态调节剂还可以通过上调蛋白质分子伴侣的转录或翻译、或抑制蛋白质分子伴侣的降解，来调节蛋白质分子伴侣。蛋白稳态调节剂通常可以通过分子伴侣和折叠酶水平以及与部分折叠构象团簇结合的大分子的协同增加来影响折叠的生物学，从而使它们发展为具有更多天然结构的中间体，并最终增加折叠的用于输出的突变蛋白的浓度。一方面，蛋白稳态调节剂与分子伴侣的区别在于，蛋白稳态调节剂可以增强突变蛋白的稳态，但不结合突变蛋白。另外，蛋白稳态调节剂可以上调聚集通路或解聚集酶活性。示例性的蛋白稳态调节剂是南蛇藤醇(celastrol)、MG-132和L型Ca2+通道阻滞剂(例如地尔硫卓和维拉帕米)。术语“南蛇藤醇”是南蛇藤醇及其衍生物或类似物，包括但不限于在Westerheide等人，J Biol Chem,2004.279(53):p.56053-60中描述的那些南蛇藤醇衍生物，其内容以引用方式明确地并入本文。南蛇藤醇衍生物包括例如，南蛇藤醇甲酯、二氢南蛇藤醇二乙酸酯、南蛇藤醇丁基醚、二氢南蛇藤醇、南蛇藤醇苄基酯、普利美固醇(primesterol)、普利美固醇二乙酸酯(primesteroldiacetate)和南蛇藤醇三乙酸酯。在某些方面，蛋白稳态调节剂是热休克反应活化剂。热休克反应活化剂是间接或直接激活热休克反应的药剂，例如，通过直接或间接激活热休克转录因子1(HSF1)、抑制Hsp90和/或激活分子伴侣表达(Westerheide等人，J Biol Chem,2004.279(53):p.56053-60，其内容以引用方式明确地并入本文)。术语“热休克反应活化剂”、“热休克活化剂”、“热休克反应引发剂”和“热休克引发剂”在本文中可互换使用。热休克反应活化剂的非限制性实例是南蛇藤醇、非甾体抗炎药、安沙霉素、格尔德霉素(geldenamycin)、根赤壳菌素(radiciol)、葡萄糖醛酸和三丁基锡(tributylin)。热休克反应活化剂也已经描述在例如美国专利申请公开号20070259820、20070207992、20070179087、20060148767中，其内容各自以引用方式明确地并入本文。在一些实施例中，热休克反应活化剂是小分子热休克反应活化剂。
本发明还涵盖用于治疗有需要的患者的癌症或肿瘤的方法，包括向所述患者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物，或其任何式的任何化合物的药用盐、溶剂化物、包合物或前药。本发明另外涵盖用于治疗有需要的患者的癌症或肿瘤的方法，包括向所述患者施用有效量的本文所述化合物。可以根据本发明的方法治疗的癌症包括但不限于：乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、神经母细胞瘤、血液癌、横纹肌肉瘤、肝癌、皮肤癌、白血病、基底细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、淋巴瘤和胃肠道癌。
在另一个实施例中，本发明是用于治疗癌症或肿瘤的方法，包括施用式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物，或其任何式的任何化合物的药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其与化疗剂组合施用。可以使用的化疗剂包括但不限于：烷基化剂，诸如环磷酰胺
Figure BDA0002947736470001201
烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美多巴(meturedopa)和乌多巴(uredopa)；乙烯亚胺(ethylenimine)和甲基密胺(methylamelamine)，包括六甲密胺(altretamine)、三亚乙基密胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲基密胺(trimethylolomelamine)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、环磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0002947736470001211
雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如，紫杉醇(
Figure BDA0002947736470001221
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西他赛(
Figure BDA0002947736470001222
Aventis Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；诺维本(navelbine)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；柔红霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯培拉霉素(esperamicins)；卡培他滨；以及上述任何的药用盐、酸或衍生物。在此定义中还包括抗激素药剂，其可调节或抑制对肿瘤的激素作用，诸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任何的药用盐、酸或衍生物。
在进一步的实施例中，本发明是用于治疗癌症或肿瘤的方法，包括向有需要的患者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物，或其任何式的任何化合物的药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其与放射疗法组合施用。
在其他实施例中，本发明是用于治疗病毒感染的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的任何化合物；或式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的任何化合物；或式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的任何化合物或本文所述的任何化合物，或其任何式的任何化合物的药用盐、溶剂化物、包合物或前药。在某些实施例中，病毒感染是黄病毒家族病毒的感染。黄病毒家族中的病毒的实例包括例如登革热病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒和森林蜱传脑炎病毒。在另一个实施例中，病毒是拉克罗斯病毒。在另一个实施例中，病毒是登革热病毒或西尼罗河病毒。
本文提供了进一步的实施例。
实施例1：一种具有式(IA)的化合物：
Figure BDA0002947736470001231
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
E选自由任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基组成的组；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
实施例2：根据实施例1所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5是任选地取代的C1-C4烷基。
实施例3：根据实施例1所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5是甲基。
实施例4：根据实施例1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。
实施例5：根据实施例1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自是氢。
实施例6：根据实施例1至5中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是任选地取代的杂芳基。
实施例7：根据实施例1至5中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是任选地取代的芳基。
实施例8：根据实施例1至5中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是任选地取代的苯基。
实施例9：根据实施例1至5中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是对位取代的苯基，其中苯基任选地被进一步取代。
实施例10：根据实施例1至9中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由以下项组成的组：氢、卤代、NRdRd、NO2、CN、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、C(O)ORc、C(O)Rc NRdC(O)Rc、OC(O)Rc和ORc。
实施例11：根据实施例1至10中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3a和R3d各自是氢。
实施例12：根据实施例1至11中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470001251
其中V选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基组成的组，其各自任选地被取代；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
Rm选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
p是0、1或2。
实施例13：根据实施例12所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中V是任选地取代的C1-C6亚烷基。
实施例14：根据实施例12所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中V是任选地取代的C2-C4亚烷基。
实施例15：根据实施例12至14中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001261
其中Rn和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；并且
Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
实施例16：根据实施例12至14中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是S(O)pRm。
实施例17：根据实施例12至14中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是S(O)2Rm，其中Rm是任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C3-C6环烷基。
实施例18：根据实施例12至14中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是SRm，其中Rm是任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C3-C6环烷基。
实施例19：根据实施例12至14中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是CN。
实施例20：根据实施例12至14中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是任选地取代的杂芳基。
实施例21：根据实施例12至14中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是任选地取代的杂环。
实施例22：根据实施例12至14中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001271
其中Rn和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；并且
Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
实施例23：根据实施例1至22中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环。
实施例24：根据实施例1至22中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至9元桥连N-杂环。
实施例25：根据实施例1至22中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至8元桥连N-杂环。
实施例26：根据实施例1至22中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的7元桥连N-杂环。
实施例27：根据实施例1至22中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的8元桥连N-杂环。
实施例28：根据实施例1至22中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001281
各自任选地被取代。
实施例29：根据实施例1至22中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001282
其中：
Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；并且
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。
实施例30：根据实施例29所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt选自由任选地取代的C1-C10烷基和ORc组成的组。
实施例31：根据实施例1所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中所述化合物具有式(Ib)：
Figure BDA0002947736470001291
其中R4选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
其中任选地取代的Z、R1、R2、R3b、R3c、R4和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
实施例32：根据实施例31所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3b是氢。
实施例33：根据实施例31或32所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4选自由氢、卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd组成的组。
实施例34：根据实施例31或32所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4选自由卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd组成的组。
实施例35：根据实施例31或32所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是Cl。
实施例36：根据实施例31至35中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c选自由以下项组成的组：氢、卤代、NRdRd、NO2、CN、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、C(O)ORc、C(O)Rc NRdC(O)Rc、OC(O)Rc和ORc。
实施例37：根据实施例31至35中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基和任选地取代的C2-C10炔基组成的组。
实施例38：根据实施例31至35中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3c是：
Figure BDA0002947736470001311
其中V选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基组成的组，其各自任选地被取代；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
Rm选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
p是0、1或2。
实施例39：根据实施例38所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中V是任选地取代的C1-C6亚烷基。
实施例40：根据实施例38所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中V是任选地取代的C2-C4亚烷基。
实施例41：根据实施例38至40中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由以下项组成的组：S(O)pRm、CN、
Figure BDA0002947736470001321
其中Rn和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；并且
Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
实施例42：根据实施例38至40中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是S(O)pRm。
实施例43：根据实施例38至40中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是S(O)2Rm，其中Rm是任选地取代的C1-C6。
实施例44：根据权利要求38至40中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是SRm，其中Rm是任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C3-C6环烷基。
实施例45：根据实施例38至40中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是CN。
实施例46：根据实施例38至40中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是任选地取代的杂芳基。
实施例47：根据实施例38至40中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是任选地取代的杂环。
实施例48：根据实施例38至40中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001331
其中Rn和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；和
Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
实施例49：根据实施例31至48中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环。
实施例50：根据实施例31至48中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至9元桥连N-杂环。
实施例51：根据实施例31至48中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至8元桥连N-杂环。
实施例52：根据实施例31至48中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的7元桥连N-杂环。
实施例53：根据实施例31至48中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的8元桥连N-杂环。
实施例54：根据实施例31至48中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001341
各自任选地被取代。
实施例55：根据实施例31至48中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001342
其中：
Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；并且
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。
实施例56：根据实施例55所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt选自由任选地取代的C1-C10烷基和ORc组成的组。
实施例57：根据实施例1所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中所述化合物具有式(Ic)或式(Id)：
Figure BDA0002947736470001351
其中：
Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组；
R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
nn是1、2或3；和
p是0、1或2。
实施例58：根据实施例57所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt和Rv独立地选自由氢、羟基、-OCH3和-C(CH3)3组成的组。
实施例59：根据实施例57或58所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是氯。
实施例60：根据实施例57至59中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由–SO2CH3、-CN、
Figure BDA0002947736470001361
组成的组。
实施例61：根据实施例1所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中所述化合物选自由以下项组成的组：1A、2A、3A、4A、5A、6A、8A、10A、11A、12A、13A、15A、16A、17A、18A、19A、20A、21A、22A、23A、24A、25A、26A、27A、28A、29A、30A、31A、32A和33A。
实施例62：一种具有式(II)的化合物：
Figure BDA0002947736470001371
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
E选自由任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基组成的组；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
Z1是任选地取代的N-杂环；
R3a、R3b和R3d各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
V选自由C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基组成的组，其各自任选地被取代；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
其中任选地取代的E、Z、V、W、R1、R2、R3a、R3b、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；
Rc选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
n各自独立地是0、1或2；并且
p是0、1或2。
实施例63：根据实施例62所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。
实施例64：根据实施例62所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自是氢。
实施例65：根据实施例62至64中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5是任选地取代的C1-C4烷基。
实施例66：根据实施例62至64中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5是甲基。
实施例67：根据实施例62至66中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是任选地取代的苯基。
实施例68：根据实施例62至66中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是对位取代的苯基，其中苯基任选地被进一步取代。
实施例69：根据实施例62至66中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中E是在对位被R4取代的苯基，其中R4选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基。
实施例70：根据实施例69所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4选自由氢、卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd组成的组。
实施例71：根据实施例69所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4选自由卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd组成的组。
实施例72：根据实施例69所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是Cl。
实施例73：根据实施例62至72中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z1是任选地取代的5至12元N-杂环。
实施例74：根据实施例62至72中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z1是任选地取代的5至7元N-杂环。
实施例75：根据实施例62至72中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z1选自由任选地取代的1-吡咯烷基和任选地取代的1-哌啶基组成的组。
实施例76：根据实施例62至72中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z1是任选地取代的6至12元桥连N-杂环。
实施例77：根据实施例62至72中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z1是任选地取代的6至10元桥连N-杂环。
实施例78：根据实施例62至72中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z1是任选地取代的6至8元桥连N-杂环。
实施例79：根据实施例62至78中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中V是任选地取代的C1-C6亚烷基。
实施例80：根据实施例62至78中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中V是任选地取代的C2-C4亚烷基。
实施例81：根据实施例62至80中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由以下项组成的组：
S(O)pRm、CN、
Figure BDA0002947736470001401
其中Rn和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；并且
Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
实施例82：根据实施例62至80中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是S(O)pRm。
实施例83：根据实施例81所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rm是任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C3-C6环烷基。
实施例84：根据实施例62至80中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是SRm，其中Rm是任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C3-C6环烷基。
实施例85：根据实施例62至80中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是CN。
实施例86：根据实施例62至80中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是任选地取代的杂芳基。
实施例87：根据实施例62至80中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W是任选地取代的杂环。
实施例88：根据实施例62至80中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001421
其中Rn和Rq各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、ORc、NRdRd、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；并且
Rp选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
实施例89：根据实施例62所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中所述化合物具有式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)：
Figure BDA0002947736470001431
Figure BDA0002947736470001441
其中：
Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组；
R4选自由以下项组成的组：卤代、N3、C(O)ORc、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NO2和NRdRd；
W选自由S(O)pRm、CN、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环组成的组；
nn是1、2或3；和
p是0、1或2。
实施例90：根据实施例89所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt和Rv独立地选自由氢、羟基、-OCH3和-C(CH3)3组成的组。
实施例91：根据实施例89或90所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是氯。
实施例92：根据实施例89至91中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中W选自由–SO2CH3、-CN、
Figure BDA0002947736470001442
组成的组。
实施例93：根据实施例62所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中所述化合物选自由以下项组成的组：1A、2A、3A、4A、5A、6A、7A、8A、9A、10A、11A、12A、13A、14A、15A、16A、17A、18A、19A、20A、21A、22A、23A、24A、25A、26A、27A、28A、29A、30A、31A、32A和33A。
实施例94：一种具有式(III)的化合物：
Figure BDA0002947736470001451
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1选自由氢、任选地取代的C1-C4烷基和卤代组成的组；
R2选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂芳基、卤代和CN；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；
R6独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；
R4选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基、卤代和CN组成的组；以及Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；和
其中任选地取代的Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、Si(Rc)3、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
实施例95：根据实施例94所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1是任选地取代的C1-C4烷基。
实施例96：根据实施例94所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1是甲基。
实施例97：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2选自由任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基和任选地取代的C3-C12环烯基组成的组。
实施例98：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2选自由任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C2-C6烯基和任选地取代的C2-C6炔基组成的组。
实施例99：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc1、NRd1Rd1、C(O)ORe1、NO2、CN、C(O)Re1、C(O)C(O)Re1、C(O)NRd1Rd1、NRd1C(O)Re1、NRd1S(O)nRe1、N(Rd1)(COORe1)、NRd1C(O)C(O)Re1、NRd1C(O)NRd1Rd1、NRd1S(O)nNRd1Rd1、NRd1S(O)nRc1、S(O)nRe1、S(O)nNRd1Rd1、OC(O)ORe1、(C＝NRd1)Re1、OC(O)Re1、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、任选地取代的4至12元杂环和任选地取代的4至12元杂芳基；
Rc1和Re1各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；并且
Rd1各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；或者两个偕Rd1基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的4至12元杂环或任选地取代的4至12元杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
实施例100：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、卤代、ORc1、S(O)nRe1、任选地取代的4至12元杂芳基、任选地取代的4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基。
实施例101：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C3-C12环烷基或C3-C12环烯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、卤代、ORe1、S(O)nRe1、任选地取代的4至12元杂芳基、任选地取代的4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基；
Re1选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基。
实施例102：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是任选地取代的C3-C6环烷基。
实施例103：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C1-C6烷基。
实施例104：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是甲基。
实施例105：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是C1-C6卤代烷基。
实施例106：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是卤代。
实施例107：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是Br、Cl或F。
实施例108：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2是CN。
实施例109：根据实施例94至96中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2选自由以下项组成的组：-Cl、-Br、–CH3、–CH(CH3)2、–CH(CH3)CH2CH3、–C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CN、-CH2CH2Si(CH3)3、–CH2CH2CH2OCH3、–CH2CH2CH2OCF3、–CH2CH2CH2CH2SCH3、–CH2CH2CH2SO2CH3、–CH＝CHCH2NH2、–CH＝CHCH2SO2CH3、-CH(CH3)CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CH2CN、-CH2OCH2CH2CN、
Figure BDA0002947736470001481
Figure BDA0002947736470001482
Figure BDA0002947736470001491
Figure BDA0002947736470001501
Figure BDA0002947736470001511
实施例110：根据实施例94至109中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6选自由CN和卤代组成的组。
实施例111：根据实施例94至109中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6选自由CN和Cl组成的组。
实施例112：根据实施例94至109中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6是CN。
实施例113：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。
实施例114：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3a和R3d各自独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组，以及R3b和R3c各自是氢。
实施例115：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4选自由氢、任选地取代的C1-C4烷基、卤代和CN组成的组。
实施例116：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是氢。
实施例117：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是F、Cl或Br。
实施例118：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是F。
实施例119：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是甲基或乙基。
实施例120：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是甲基。
实施例121：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是C1-C4卤代烷基。
实施例122：根据实施例94至112中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是–Cl、-F、-Br、-CN、甲基、乙基、-CF3或–CH2CH2CH2SO2CH3。
实施例123：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环。
实施例124：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是6至10元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc2、NRd2Rd2、C(O)ORe2、NO2、CN、C(O)Re2、C(O)C(O)Re2、C(O)NRd2Rd2、NRd2C(O)Re2、NRd2S(O)nRe2、N(Rd2)(COORe2)、NRdC(O)C(O)Re2、NRd2C(O)NRd2Rd2、NRd2S(O)nNRd2Rd2、NRd2S(O)nRe2、S(O)nRe2、S(O)nNRd2Rd2、OC(O)ORe2、(C＝NRd2)Re2、OC(O)Re、任选地取代的4至12元杂环和任选地取代的4至12元杂芳基；
Rc2和Re2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；
Rd2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的4至12元杂环或任选地取代的4至12元杂芳基；
n是0、1或2。
实施例125：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是6至10元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2。
实施例126：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是6至10元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH3取代的C1-C4烷基。
实施例127：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是6至10元桥连N-杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由任选地取代的C1-C4烷基、OH和卤代烷基组成的组。
实施例128：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是未取代的6至10元桥连N-杂环。
实施例129：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至9元桥连N-杂环。
实施例130：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至8元桥连N-杂环。
实施例131：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的7元桥连N-杂环。
实施例132：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的8元桥连N-杂环。
实施例133：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001541
各自任选地被取代。
实施例134：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736470001542
其中：
Rt选自由任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组；
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组；以及
Rc2和Re2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基。
实施例135：根据实施例134所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt选自由任选地取代的C1-C10烷基和ORc2组成的组。
实施例136：根据实施例134所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt选自由C1-C4烷基、OH、OCH3、OCF3、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3和被OH或OCH3取代的C1-C4烷基组成的组。
实施例137：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是卤代；以及R6是CN。
实施例138：根据实施例137所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。
实施例139：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的7元或8元桥连N-杂环。
实施例140：根据实施例权利要求94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的7元桥连N-杂环。
实施例141：根据实施例140所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4是F。
实施例142：根据实施例94至122中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；R1是甲基；R2是甲基；R4是氢；以及R6是CN。
实施例143：根据实施例94所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中：
Z是任选地取代的6至10元桥连N-杂环；
R1是甲基；
R4是氢；
R6是CN；和
R2选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基组成的组，其被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、卤代、ORc、S(O)nRe、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂芳基、任选地取代的4至12元杂环、CN和三(C1-C4烷基)甲硅烷基。
实施例144：根据实施例94所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中所述化合物具有式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)或式(IIIe)：
Figure BDA0002947736470001561
Figure BDA0002947736470001571
其中：
Rt选自由任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组，或任何两个Rt一起形成5元或6元杂环；
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组；以及
Rc2和Re2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；
R2选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂芳基、卤代和CN；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地是氢或氟；
R4是–H、–Cl、-F、-Br、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3或–CH2CH2CH2SO2CH3；以及
R6是CN或Cl。
实施例145：根据实施例144所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Rt和Rv独立地选自由氢、羟基、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-COOH、-OCH3、-OCF3、-C(CH3)3和-C(CF3)3组成的组，或任何两个Rt一起形成–CH2OCH2–或–CH2CH2O–。
实施例146：根据实施例144或145所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2选自由以下项组成的组：-Cl、-Br、–CH3、–CH(CH3)2、–CH(CH3)CH2CH3、–C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CN、-CH2CH2Si(CH3)3、–CH2CH2CH2OCH3、–CH2CH2CH2OCF3、–CH2CH2CH2CH2SCH3、–CH2CH2CH2SO2CH3、–CH＝CHCH2NH2、–CH＝CHCH2SO2CH3、-CH(CH3)CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CH2CN、-CH2OCH2CH2CN、
Figure BDA0002947736470001581
Figure BDA0002947736470001582
Figure BDA0002947736470001591
Figure BDA0002947736470001601
Figure BDA0002947736470001611
实施例147：根据实施例94所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，其中所述化合物选自由以下项组成的组：1B、2B、3B、4B、5B、6B、7B、8B、9B、10B、11B、12B、14B、15B、16B、17B、18B、19B、20B、21B、22B、23B、24B、25B、26B、27B、28B、29B、30B、31B、32B、33B、34B、35B、36B、37B、38B、39B、40B、41B、42B、43B、44B、45B、46B、47B、50B、51B、52B、53B、54B、55B、56B、57B、63B、64B、66B、67B、68B、69B、70B、71B、72B、73B、74B、75B、76B、77B、78B、79B、80B、81B、82B、83B、84B、85B、86B、87B、88B、89B、90B、91B、92B、94B、95B、96B、97B、98B、99B、100B、101B、102B、103B、104B、105B、106B、107B、108B、109B、110B、111B、112B、113、114B、115B、116B、117B、118B、119B、120B、121B、122B、124B、125B、126B、127B、128B、129B、130B、131B、132B、133B、134B、135B、136B、137B、138B、139B、140B、141B、142B、143B、144B、145B、146B、147B、148B、149B、150B、151B、153B、155B、156B、157B和158B。
实施例148：一种药物组合物，其包含药用载体或赋形剂以及实施例1至147中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
实施例149：一种用于抑制Usp14蛋白的去泛素化活性的方法，其包括使Usp14蛋白与有效量的实施例1至147中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以抑制Usp14蛋白的去泛素化活性。
实施例150：一种用于增强细胞中蛋白酶体对蛋白质的降解的方法，其包括使细胞与有效量的实施例1至147中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量应足以增强蛋白酶体对蛋白质的降解。
实施例151：一种用于治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据实施例1至147中任一项所述的化合物。
实施例152：根据实施例151所述的方法，其中与蛋白稳态功能障碍有关的病症是功能获得性病症。
实施例153：根据实施例151所述的方法，其中与蛋白质稳态功能障碍有关的病症是功能丧失性病症。
实施例154：根据实施例151所述的方法，其中所述病症与蛋白质的蛋白稳态功能障碍相关，所述蛋白质选自由以下项组成的组：己糖胺A、囊性纤维化跨膜电导调节剂、天冬氨酰葡萄糖胺酶、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运蛋白、酸性脑神经酰胺酶、酸性a-L-岩藻糖苷酶、保护蛋白、组织蛋白酶A、酸性β-葡萄糖苷酶、酸性β-半乳糖苷酶、艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖醛酸酶、半乳糖脑苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶、酸性β-半乳糖苷酶、N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸转移酶、酸性鞘磷脂酶、NPC-1、酸性α-葡萄糖苷酶、β-己糖胺B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰葡萄糖胺糖苷酶、胰岛淀粉样多肽(IAPP或胰淀素)、α-氨基葡萄糖苷N-乙酰基转移酶、N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯硫酸酯酶、a1抗胰蛋白酶、α-N-乙酰半乳糖苷酶、α-神经酰胺酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-己糖胺A和酸性脂肪酶、聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白、Aβ肽、τ蛋白、hERG钾通道、胰岛淀粉样多肽、甲状腺素转运蛋白、亨廷素(Huntingtin)、超氧化物歧化酶、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)、共剂失调素3(ataxin-3)、超氧化物歧化酶(SOD)和视紫红质。
实施例155：根据实施例151所述的方法，其中所述病症与蛋白质的蛋白稳态功能障碍相关，所述蛋白质选自由亨廷素(Huntingtin)、τ蛋白、α-突触核蛋白、a1抗胰蛋白酶和超氧化物歧化酶组成的组。
实施例156：根据实施例151所述的方法，其中所述病症选自由亨廷顿舞蹈病、’阿尔茨海默氏病、’帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病和糖尿病并发症组成的组。
实施例157：根据实施例151所述的方法，其中所述病症选自由’帕金森氏病、’阿尔茨海默氏病、额颞叶性痴呆(FTLD)、进行性核上性麻痹(PSP)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓小脑共济失调(SCA)、色素性视网膜炎、朊病毒疾病和自闭症组成的组。
实施例158：根据实施例151所述的方法，其进一步包括施用第二试剂，所述第二试剂选自由蛋白稳态调节剂和药理分子伴侣组成的组。
实施例159：一种用于增强受试者中蛋白酶体功能的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施例1至147中任一项所述的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
实施例160：一种用于治疗受试者的以蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体通路的其他组分缺乏为特征的病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施例1至147中任一项所述的化合物或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
实施例161：一种用于治疗有需要的受试者的癌症或肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施例1至147中任一项的化合物、或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药。
示例性实施例
通过以下实例说明本发明，这些实例不以任何方式进行限制。
式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)以及式(II)、(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物的示例
缩写列表
Figure BDA0002947736470001631
Figure BDA0002947736470001641
实例A.通过IVA的中间体IA的制备
中间体IA的制备：(乙烯磺酰基)环丙烷
Figure BDA0002947736470001642
向250mL的3颈圆底烧瓶中放入环丙烷磺酰氯(7.05g,50.2mmol)的THF(50mL)溶液。在氮气下向溶液中加入乙烯基溴化镁(6.55g,49.9mmol)。将反应在60℃下搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温，并用100mL冷盐水淬灭。用EtOAc(3x100mL)萃取所得溶液。用盐水(2x80mL)洗涤混合有机层，用无水Na2SO4使其干燥，并真空浓缩。使用EtOAc/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗制产物，制得798mg(12％)浅黄色油状的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.74-6.78(m,1H),6.42-6.38(d,1H,J＝13.8Hz),6.11-6.09(d,1H,J＝10.0Hz),2.41-2.35(m,1H),1.34-1.22(m,2H),1.14-1.05(m,2H)。
中间体IIA的制备：(1R,3R,5S)-3-(叔丁基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
Figure BDA0002947736470001651
A.(1R,3R,5S)-3-(叔丁基)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯
向用N2吹扫过的250mL的3颈圆底烧瓶中放入LaCl3(23mL,13.9mmol)和苄基(1R,5S)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(3.00g,11.6mmol)的THF(15mL)溶液。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后将溶液冷却至0℃，并逐滴滴加叔丁基氯化镁溶液(14mL)。使反应升温至室温，然后搅拌1小时。用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1:6)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制产物，制得2.64g(72％)白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H28NO3的计算值：318(M+H)；实测值：318。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39-7.30(m,5H),5.13-5.16(m,2H),4.33(3,2H),2.18-2.12(m,4H),1.93-1.90(m,2H),1.44-1.49(m,2H),1.27(brs,2H),0.82(s,9H)。
Figure BDA0002947736470001652
B.(1R,3R,5S)-3-(叔丁基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
向100mL的圆底烧瓶中放入3-叔丁基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(1.20g，3.78mmol，如前述步骤制备)的MeOH(45mL)溶液。向混合物中加入Pd/C(200mg)，然后将溶液脱气，并且用H2反吹。将反应在室温搅拌140分钟，然后将悬浮液过滤，并且将滤液减压浓缩制得800mg(定量)黄色液体状的粗标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C11H22NO的计算值：184(M+H)；实测值：184。
中间体IIIA的制备：(1R,3R,5S)-3-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
Figure BDA0002947736470001661
A.(1R,3R,5S)-3-羟基-3-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯
向用N2吹扫的250mL的3颈圆底烧瓶中放入(1R,5S)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(4.078g,15.73mmol)的THF(40mL)溶液，然后加入LaCl3(LiCl)2(0.6N)(31.5mL,18.88mmol)。将溶液在室温搅拌1小时，然后将反应冷却至0℃，并逐滴滴加异丙基溴化镁(19mL,18.88mmol)。将反应在0℃搅拌1小时，然后通过加入水淬灭，并且用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制产物，制得3.8g(80％)白色固体状的标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.30(m,5H),5.14(s,2H),4.33(s,2H),2.19-2.12(m,2H),1.93-1.85(m,4H),1.64-1.59(d,2H,J＝9.0Hz),1.41-1.32(m,1H),1.08-1.01(m,1H),0.83-0.81(d,6H,J＝6.6Hz),1.76-1.73(m,4H)。
Figure BDA0002947736470001662
B.(1R,3R,5S)-3-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
向250mL的圆底烧瓶中放入(1R,3R,5S)-3-羟基-3-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(1.80g，5.93mmol，如前述步骤制备)的MeOH(50mL)溶液。向混合物中加入Pd/C(200mg)，然后将溶液脱气，并且用H2反吹。将反应在室温搅拌2小时，然后将悬浮液过滤，并且将滤液减压浓缩制得1.00g(定量)白色固体状的粗制标题化合物。质谱(LCMS,ESIpos.)：C10H20NO的计算值：170(M+H)；实测值：170。
中间体IVA的制备：(±)-(1R,2R,4S)-2-甲氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
Figure BDA0002947736470001671
A.(1R,2R,4S)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向用N2吹扫的100mL的圆底烧瓶中放入2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(900mg,4.26mmol)的MeOH(15mL)溶液，然后加入NaBH4(243mg,6.4mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。通过加入100mL水淬灭反应，然后用EtOAc(3x100mL)萃取混合物。合并有机萃取物，用盐水(3x100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1:4)洗脱，通过使用硅胶柱的柱色谱法纯化残余物，制得550mg(61％)无色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C11H20NO3的计算值：214(M+H)；实测值：214。
Figure BDA0002947736470001672
B.(1R,2R,4S)-2-甲氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向用N2吹扫的100mL的圆底烧瓶中放入(1R,2S,4S)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(358mg，1.68mmol，如前述步骤制备)和NaH(81mg,3.38mmol)的DMF(5mL)溶液。随后加入碘甲烷(477mg,3.36mmol)，然后将反应在室温搅拌过夜。通过加入100mL水淬灭反应，并且用EtOAc(3x100mL)萃取所得混合物。合并有机萃取物，用盐水(3x100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制产物，制得281mg(74％)无色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H22NO3的计算值：228(M+H)；实测值：228。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.29-4.26(m,1H),4.14-4.11(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.28(s,3H),2.17-2.14(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.61-1.58(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.45(s,9H),1.11-1.08(m,1H)。
C.(±)-(1R,2R,4S)-2-甲氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
向用N2吹扫的50mL的圆底烧瓶中放入(1R,2S,4S)-2-甲氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(280mg，1.23mmol，如前述步骤制备)和HCl的二噁烷(3mL)溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后将反应减压浓缩，制得140mg白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C7H14NO的计算值：128(M+H)；实测值：128。
实例1A.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(2-(甲 基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮(1A)
Figure BDA0002947736470001681
A.6-溴-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向用N2吹扫过的100mL的圆底烧瓶中放入6-溴-2-甲基-1H-吲哚(1.00g,4.76mmol)和DMAP(58mg,0.47mmol)的THF(15mL)溶液，然后加入Boc2O(1.565g,7.17mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后减压去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗制产物，制得1.32g(89％)黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H17BrNO2的计算值：310；实测值：310[M+H]。
Figure BDA0002947736470001691
B.(E)-2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吲哚
向用N2吹扫的20mL的微波管中放入6-溴-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.27g，4.08mmol，如前述步骤制备)、DIPEA(1.58g,12.3mmol)和乙烯基甲基砜(651mg,6.13mmol)的DMF(15mL)溶液。向搅拌的溶液中加入Pd(OAc)2(46.0mg,0.200mmol)和P(o-Tolyl)3(125mg,0.41mmol)。在微波下将反应加热至160℃保持2.5小时，然后过滤反应，并且减压浓缩滤液。粗制产物通过制备型HPLC((IntelFlash-1)纯化：柱，C18；流动相，ACN:H2O＝5:95至50:50持续20分钟，然后ACN:H2O＝50:50至95:5持续10分钟)纯化，制得437mg(46％)黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H14NO2S的计算值：236(M+H)；实测值：236。
Figure BDA0002947736470001692
C.2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吲哚
向用N2吹扫过的100mL的圆底烧瓶中加入6-[(E)-2-甲磺酰基乙烯基]-2-甲基-1H-吲哚(337mg，1.43mmol，如前述步骤制备)的EtOAc(20mL)溶液，然后加入Pd/C(65mg)。将所得溶液脱气并用H2反吹，然后将混合物在室温在H2气氛下搅拌3小时。从烧瓶中排出H2，然后将反应过滤，并且减压浓缩滤液，制得290mg(85％)黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H16NO2S的计算值：238(M+H)；实测值：238。
Figure BDA0002947736470001693
D.1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吲哚
向用N2吹扫的20mL的微波管中放入6-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基-1H-吲哚(340mg，1.43mmol，如前述步骤制备)、1-氯-4-碘苯(512mg,2.15mmol)和K3PO4(608mg,2.86mmol)的二噁烷(10mL)溶液。然后加入(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(33mg,0.29mmol)和CuI(27mg,0.14mmol)。在微波中将反应加热至130℃持续3小时。将反应过滤，并且用100mL盐水稀释滤液。用DCM(3x150mL)萃取混合物，合并萃取物，用无水MgSO4干燥，并且减压浓缩。粗制产物通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，ACN:H2O＝5:95至60:40持续15分钟，然后ACN:H2O＝60:40持续10分钟)纯化，制得220mg(44％)黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H19ClNO2S的计算值：348(M+H)；实测值：348。
Figure BDA0002947736470001701
E.2-氯-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮
向用N2吹扫的50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(4-氯苯基)-6-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基-1H-吲哚(100mg，0.290mmol，如前述步骤制备)的DCM(2mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后边搅拌边逐滴滴加Et2AlCl的溶液(0.55mL,0.493mmol)。将溶液在0℃搅拌30分钟，然后将2-氯乙酰氯(40.0μL,0.503mmol)逐滴滴加到搅拌的反应中。将溶液在0℃搅拌30分钟，然后加热至室温并搅拌1小时。用10mL盐水稀释反应混合物，然后用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至8。用DCM(2x30mL)萃取混合物，合并有机萃取物，用盐水(3x10mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压去除溶剂，制得120mg(98％)粗制黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESIpos.)：C20H20Cl2NO3S的计算值：424(M+H)；实测值：424。
Figure BDA0002947736470001711
F.2-((1S,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮(1A)
向用N2吹扫的50mL的圆底烧瓶中放入2-氯-1-[1-(4-氯苯基)-6-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙-1-酮(120mg，0.28mmol，如前述步骤制备)的DMF(2mL)溶液。然后加入7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(194mg,2.00mmol)和K2CO3(160mg,1.16mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。粗制产物通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，ACN:H2O(带有0.05％NH3.H2O)＝0:100至95:5持续15分钟，然后MeOH(带有0.05％NH3.H2O):H2O(带有0.05％NH3.H2O)＝95:5持续10分钟)纯化，制得47.5mg(35％)黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C26H30ClN2O3S的计算值：485.2(M+H)；实测值：485.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),3.71(s,2H),3.43-3.35(m,4H),3.05-3.00(m,2H),2.94(s,3H),1.73-1.67(m,4H),1.30-1.23(m,4H)。
使用实例1A中所述的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470001721
Figure BDA0002947736470001731
Figure BDA0002947736470001741
Figure BDA0002947736470001751
Figure BDA0002947736470001761
Figure BDA0002947736470001771
Figure BDA0002947736470001781
实例2A.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-((甲基 磺酰基)甲基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮(3A)
Figure BDA0002947736470001791
A.1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
向用N2吹扫的25mL的密封管中放入2-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1.5g,7.93mmol)、1-氯-4-碘苯(3.8g,15.94mmol)和K3PO4(5.3g,24.97mmol)的二噁烷(10mL)溶液。向搅拌的溶液中加入CuI(310mg,1.63mmol)和(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(390mg,3.42mmol)。将所得溶液在120℃搅拌8小时。将反应冷却到室温，用100mL水淬灭，然后用EtOAc(2x500mL)萃取混合物。合并有机萃取物，用盐水(2x50mL)洗涤，然后减压浓缩，制得2.3g(97％)棕色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C17H15ClNO2的计算值：300(M+H)；实测值：300
Figure BDA0002947736470001792
B.(1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基)甲醇
向用N2吹扫的500mL的圆底烧瓶中放入1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(2.3g，7.67mmol，如前述步骤制备)的THF(200mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后分批加入LiAlH4(585mg,17.24mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后通过加入10mL水淬灭。通过过滤除去固体，然后减压浓缩滤液，制得1.6g(77％)白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESIpos.)：C16H15ClNO的计算值：272(M+H)；实测值：272。
Figure BDA0002947736470001801
C.6-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚
向用N2吹扫的250mL的圆底烧瓶中放入[1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基]甲醇(1.0g，3.68mmol，如前述步骤制备)的DCM(20mL)溶液。向溶液中加入TEA(900mg,8.89mmol)和MsCl(600mg,5.24mmol)，然后将反应在室温搅拌16小时。通过加入100mL水淬灭反应，并用EtOAc(2x200mL)萃取混合物。合并有机萃取物，用盐水(2x100mL)洗涤，减压浓缩，制得100mg(9％)白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C16H14Cl2N的计算值：290(M+H)；实测值：290。
Figure BDA0002947736470001802
D.1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-((甲基磺酰基)甲基)-1H-吲哚
向用N2吹扫的50mL的圆底烧瓶中放入6-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚(200mg，0.69mmol，如前述步骤制备)的DMF(5mL)溶液。向溶液中加入甲烷亚磺酸钠(351mg,3.44mmol)，将反应在120℃搅拌1小时。通过加入10mL水淬灭反应，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层混合，用盐水(2x10mL)洗涤，并减压浓缩，制得118mg(51％)黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69-7.66(m,2H),7.53-7.48(m,3H),7.12-7.08(m,2H),6.46(s,1H),4.45(s,1H),2.82(s,3H),2.78(s,3H)。
Figure BDA0002947736470001811
E.2-氯-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-((甲基磺酰基)甲基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮
向用N2吹扫的50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(4-氯苯基)-6-(甲磺酰基甲基)-2-甲基-1H-吲哚(200mg，0.60mmol，如前述步骤制备)的DCM(5mL)溶液。向溶液中加入Et2AlCl(1mL,0.89mmol)和2-氯乙酰氯(100mg,0.89mmol)。将所得溶液在室温搅拌5小时，然后用水(10mL)淬灭反应，并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(2x10mL)洗涤，减压浓缩，制得棕色固体状的140mg粗制标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H18Cl2NO3S的计算值：410(M+H)；实测值：410。
Figure BDA0002947736470001812
F.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-((甲基磺酰基)甲基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮(3A)
向用N2吹扫过的50mL的圆底烧瓶中放入2-氯-1-[1-(4-氯苯基)-6-(甲磺酰基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙-1-酮(144mg，0.35mmol，如前述步骤制备)的DMF(3mL)溶液，然后加入K2CO3(242mg,1.74mmol)和4-氯环己-1-胺(233mg,1.74mmol)。将所得溶液在室温搅拌5小时。粗制产物通过快速制备型HPLC((IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，H2O/ACN＝100:1至45:55持续30分钟)纯化，制得29mg(18％)黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H28ClN2O3S的计算值：471(M+H)；实测值：471。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.11(d,J＝8.4Hz,1H),δ7.76-7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.49(s,2H),3.69(s,2H),3.40(s,2H),2.83(s,3H),2.57(s,3H),1.72-1.70(m,4H),1.29-1.27(m,4H)。
实例3A.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(氧杂 环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮(11A)
Figure BDA0002947736470001821
A.1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-甲醛
向用N2吹扫的50mL的圆底烧瓶中放入[1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基]甲醇(770mg，2.84mmol，如实例2A的步骤B制备)的DCM(30mL)溶液。向溶液中添加DMP(1.33g,3.11mmol)，并将所得溶液在室温搅拌2小时。用EtOAc/石油醚(1/10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制反应混合物，制得577mg(75％)浅黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESIpos.)：C16H13ClNO的计算值：270(M+H)；实测值：270。
Figure BDA0002947736470001831
B.2-((1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基)亚甲基)丙二酸二乙酯
向具有N2的100mL的圆底烧瓶中加入1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-甲醛(1.377g，5.12mmol，如前述步骤制备)、丙二酸二乙酯(3.9mL,25.6mmol)、哌啶(0.48mL,4.86mmol)和苯甲酸(384mg,3.14mmol)的甲苯(50mL)溶液，然后将反应在油浴中于110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用50mL EtOAc稀释、用盐水(3x15mL)洗涤、干燥、减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1/10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制产物，制得1.781g(85％)浅黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C23H23ClNO4的计算值：412(M+H)；实测值：412。
Figure BDA0002947736470001832
C.2-((1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)丙二酸二乙酯
向100mL的圆底烧瓶中放入2-[[1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基]亚甲基]丙二酸1,3-二乙酯(1.781g，4.33mmol，如前述步骤制备)和Pd/C(178mg)的EtOAc(50mL)溶液。将所得溶液脱气并用H2反吹，然后室温在H2下搅拌过夜。过滤悬浮液，减压浓缩滤液。用EtOAc/石油醚(1/10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制产物，制得1.58g(88％)黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C23H24ClNO4的计算值：414(M+H)；实测值：414。
Figure BDA0002947736470001841
D.2-((1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)丙烷-1,3-二醇
向用N2吹扫的100mL的圆底烧瓶中放入2-[[1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基]甲基]丙二酸1,3-二乙酯(1.580g，3.82mmol，如前述步骤制备)的THF(50mL)溶液，随后边搅拌边逐滴滴加DIBAL-H(30.6mL,30.6mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时，然后通过加入30mL甲醇/饱和罗谢尔盐水溶液淬灭反应。过滤混合物，然后用盐水(2x20mL)洗涤滤液、干燥、减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制产物，制得731mg(58％)浅黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H21ClNO2的计算值：330(M+H)；实测值：330。
Figure BDA0002947736470001842
E.1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚
向用N2吹扫的100mL的圆底烧瓶中放入2-[[1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基]甲基]丙烷-1,3-二醇(1.20g，3.64mmol，如前述步骤制备)的THF(50mL)溶液，然后将溶液冷却至0℃，并逐滴滴加正丁基锂(1.46mL,3.64mmol)。30分钟后，加入TsCl(693mg,3.63mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。将正丁基锂(1.57mL,4.00mmol)逐滴滴加到0℃的搅拌的反应混合物中，然后将反应加热到60℃并搅拌3小时。将反应冷却至室温，通过加入30mL盐水淬灭，用EtOAc(3x30mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(1x30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1/10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制产物，制得795mg(70％)浅黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H19ClNO的计算值：312(M+H)；实测值：312。
Figure BDA0002947736470001851
F.2-氯-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮。
向用N2吹扫的25mL的圆底烧瓶中放入1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚(110mg，0.35mmol，如前述步骤制备)的DCM(10mL)溶液，然后加入2-氯乙酰氯(80.0μL,1.01mmol)和Et2AlCl(0.78mL,0.70mmol)。将所得溶液在0℃搅拌40分钟，然后将混合物减压浓缩，制得142mg黄色油状的(粗制)标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H20Cl2NO2的计算值：388(M+H)；实测值：388。
Figure BDA0002947736470001852
G.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮(11A)
向用N2吹扫的25mL的圆底烧瓶中放入2-氯-1-[1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙-1-酮(111mg，0.286mmol，如前述步骤制备)的DMF(5mL)溶液，然后加入7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(77mg,0.572mmol)和K2CO3(59.0mg,0.427mmol)。将反应在室温搅拌过夜，然后将粗制产物通过制备型HPLC(柱，X-bridgeRP18，19×150mm；流动相：水(0.05％NH4HCO3)/ACN 85:15至40:60持续10分钟)纯化，制得42.8mg(33％)白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C27H30ClN2O2的计算值：449(M+H)；实测值：449。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.74(s,1H),4.75-4.71(m,2H),4.45-4.41(m,2H),3.89(s,2H),3.58(s,2H),3.31-3.21(m,1H),3.04(d,J＝7.8Hz,2H),2.59(s,3H),1.90-1.88(m,4H),1.39-1.36(m,4H)。
使用实例3A中所述的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470001861
Figure BDA0002947736470001871
实例4A.1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(2-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1R,3S,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮(28A)
Figure BDA0002947736470001881
1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-6-(2-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1R,3S,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮(28A)。
向25mL的圆底烧瓶中放入3-(1-(4-氯苯基)-3-(2-((1R,3S,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基)丙腈(212mg，0.46mmol，如实例1A中所制备)的MeOH和DCM(10mL)的混合物溶液。将氯化氢气体引入烧瓶中，然后加入TEA(252mg,2.49mmol)和(2-氨基乙基)(甲基)胺(68mg,0.92mmol)。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时，然后加热至室温并搅拌24小时。将粗制反应混合物(6mL)通过快速制备型HPLC((CombiFlash-1)柱，C18硅胶；流动相，水/MeOH＝95:5至50:50持续35分钟)纯化，制得19mg(8％)白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C30H36ClN4O2的计算值：519(M+H)；实测值：519。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92-7.93(m,1H),7.57-7.59(m,2H),7.26-7.28(m,2H),7.15-7.18(m,1H),6.86(s,1H),3.95-3.99(m,1H),3.92(s,2H),3.66-3.71(m,2H),3.51(brs,2H),3.31-3.36(m,2H),3.01-3.05(m,2H),2.71(s,3H),2.60(s,3H),2.54-2.58(m,2H),2.07-2.09(m,2H),1.87-1.88(m,2H),1.74-1.79(m,2H),1.61-1.66(m,2H)。
使用实例4A中所述的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470001882
Figure BDA0002947736470001891
通用方案
方案IV
Figure BDA0002947736470001892
方案V
Figure BDA0002947736470001901
方案VI
Figure BDA0002947736470001911
方案VII
Figure BDA0002947736470001912
方案VIII
Figure BDA0002947736470001913
方案IX
Figure BDA0002947736470001921
方案X
Figure BDA0002947736470001922
实例5A:Usp14抑制测定
使用先前描述的方法[B.H.Lee等人Nature 2010,467(9),179，其内容以引用方式明确并入本文]，选择化合物，本文所述抑制USP14的化合物，如表4所示。下表中的“I”表示IC50>0.1μM，下表中的“II”表示IC50在0.05μM至0.1μM之间，“III”表示IC50<0.05μM。下表中的IC50值代表至少两次实验测定的平均值。
表4.
Figure BDA0002947736470001923
Figure BDA0002947736470001931
式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的化合物的实例
缩写列表
Figure BDA0002947736470001932
Figure BDA0002947736470001941
实例B.中间体IB至XXXIB的制备
中间体IB的制备：4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
Figure BDA0002947736470001942
A.4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向2L的3颈圆底烧瓶中加入1-(2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(30.0g,244mmol)、4-氟苄腈(44.0g,363mmol)、Cs2CO3(156g,479mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(400mL)的混合物。将所得混合物在130℃加热16小时，然后冷却至室温。将混合物用水(1.2L)稀释，然后用乙酸乙酯(3x600mL)萃取。用盐水(2x200mL)洗涤合并的有机萃取物，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得45g(82％)白色固体状的4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H12N2O的计算值：225(M+H)；实测值：225。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83-7.81(m,2H),7.45-7.43(m,2H),6.72(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(d,J＝3.2Hz,1H),2.51(s,3H),2.47(s,3H)。
Figure BDA0002947736470001951
B.4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气气氛下的2L的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(20.0g,89.2mmol)的二氯甲烷(1L)溶液。向溶液中加入固体N-碘琥珀酰亚胺(40.0g,178mmol)，并将所得混合物在40℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物用Na2S2O3的饱和水溶液(3x400mL)洗涤，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得30g(96％)白色固体状的4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H11IN2O的计算值：350(M+H)；实测值：350。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.84(m,2H),7.36-7.34(m,2H),6.89(s,1H),2.44(s,3H),2.40(s,3H)。
中间体IIB的制备：1-(5-溴-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0002947736470001952
A.1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯
将4-氧代-戊醛(5.00g,50.00mmol)和4-氯苯胺(6.35g,50.00mmol)的乙酸(50mL)混合物在120℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中，将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空浓缩。用己烷洗脱，在60-120目硅胶上通过柱色谱法纯化剩余的粗制产物，制得无色液体状的1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯(3.0g,31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(brt,J＝2.1Hz 1H),6.18(brt,J＝3.1Hz,1H),6.03(brs,1H),2.19(s,3H)。
Figure BDA0002947736470001961
B.1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向250mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯(4.0g,20.87mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后加入乙酰氯(2.46g,31.34mmol)、和二乙基氯化铝溶液(25％wt在甲苯中，35mL)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用冰冷的水(100mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取，将合并的有机萃取物用5％碳酸氢钠水溶液(3x100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:20)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.7g(35％)白色固体状的1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H12ClNO的计算值：234(M+H)；实测值：234。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),6.36(s,1H),2.31(s,3H),3.10(s,3H)。
Figure BDA0002947736470001962
C.1-(5-溴-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(1.10g,4.71mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将溶液冷却至-10℃，然后将固体NBS(838mg,4.71mmol)加入烧瓶中。使所得混合物在-10℃搅拌2小时，然后用冰冷的水(30mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，将合并的有机萃取物真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(20:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.45g(99％)黄色固体状的1-(5-溴-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H11BrClNO的计算值：312(M+H)；实测值：312。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.68(m,2H),7.38-7.42(m,2H),6.89(s,1H),2.36(s,3H),2.25(s,3H)。
中间体IIIB的制备：4-(丁-3-炔-1-基)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0002947736470001971
向100mL的圆底烧瓶中放入(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.5g,7.81mmol)的甲醇(30mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(2.2g,15.92mmol)和3-(氧杂环己烷-4-基)丙醛(560mg,3.94mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取两相混合物，并用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:6)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物。该方法制得100mg(18％)无色油状的部分纯的4-(丁-3-炔-1-基)噁烷。
中间体IVB的制备：3-(丁-3-炔-1-基)氧杂环丁烷
Figure BDA0002947736470001972
A.3-(氧杂环丁烷-3-基)丙醛
向100mL的圆底烧瓶中加入3-(氧杂环丁烷-3-基)丙烷-1-醇(700mg,6.03mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。向溶液中加入戴斯-马丁试剂(2.68g,6.32mmol)，将所得混合物在室温搅拌2小时。浓缩异质混合物，用30mL的石油醚/乙酸乙酯(5:1)处理剩余的残余物。将混合物搅拌10分钟，然后过滤。浓缩滤液制得0.7g浅黄色油状的(粗制)3-(氧杂环丁烷-3-基)丙醛。
Figure BDA0002947736470001973
B.3-(丁-3-炔-1-基)氧杂环丁烷
向100mL的圆底烧瓶中放入(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.2g)的甲醇(20mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(1.45g,10.42mmol)，将所得混合物在室温搅拌10分钟。然后将异质混合物用3-(氧杂环丁烷-3-基)丙醛(600mg,5.26mmol)的甲醇(2mL)溶液逐滴滴加处理。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后用水(50mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(2x30mL)萃取，将合并的有机萃取物真空浓缩，制得600mg浅黄色油状的(粗制)3-(丁-3-炔-1-基)氧杂环丁烷。
中间体VB的制备：3-(丙-2-炔-1-基)氧杂环丁烷
Figure BDA0002947736470001981
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的圆底烧瓶中加入碳酸钾(4.14g,29.95mmol)和甲醇(75mL)的混合物。将烧瓶冷却至0℃，然后将(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.45g,17.96mmol)逐滴滴加到烧瓶中。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后加入2-(氧杂环丁烷-3-基)乙醛(1.5g,14.98mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌3小时，然后用水(75mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x70mL)萃取，将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、真空浓缩，制得1.44g无色油状的(粗制)3-(丙-2-炔-1-基)氧杂环丁烷。
中间体VIB的制备：(E)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)烯丙基)-1H-吡唑
Figure BDA0002947736470001982
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑(330mg,3.11mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环硼戊烷)(1.19g,4.67mmol)的乙醇(10mL)混合物。然后将铜砂(20mg)和甲醇钠(34mg)加入到烧瓶中。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后将有机相用盐水(3x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，制得1.2g黄色油状的(粗制)(E)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)烯丙基)-1H-吡唑。质谱(LCMS,ESIpos.)：C12H19BN2O2的计算值：235(M+H)；实测值：235。
中间体VIIB的制备：(E)-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)戊-4-烯腈
Figure BDA0002947736470001991
A.2,2-二甲基戊-4-炔腈
向250mL的3颈圆底烧瓶中放入2-甲基丙腈(750mg,10.85mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将系统冷却至-78℃，然后在15分钟内逐滴滴加LDA的四氢呋喃(2.0M,8.25mL)溶液。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在5分钟内逐滴滴加3-溴丙-1-炔(2.6g,21.86mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温，然后再搅拌2小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩，制得1.0g黄色油状的(粗制)2,2-二甲基戊-4-炔腈。
Figure BDA0002947736470001992
B.(E)-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)戊-4-烯腈
向100mL的圆底烧瓶中放入2,2-二甲基戊-4-炔腈(1.0g,9.33mmol)的乙醇(30mL)溶液。将铜砂(64mg,1.01mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环硼戊烷)(5.08g,20.00mmol)和甲醇钠(540mg,3.00mmol,0.30当量)加入到烧瓶中。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物，并用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.1g(50％)白色固体状的(E)-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)戊-4-烯腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H22BNO2的计算值：236(M+H)；实测值：236。
中间体VIIIB的制备：3-乙炔基氧杂环丁烷
Figure BDA0002947736470002001
向100mL的圆底烧瓶中放入1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(3.74g,19.48mmol)、K2CO3(4.42g,31.75mmol)和甲醇(75mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后加入氧杂环丁烷-3-甲醛(1.17g,13.59mmol)。将所得混合物加热至室温并搅拌2小时。用水(150mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并且然后浓缩，制得1.37g浅黄色油状的(粗制)3-乙炔基氧杂环丁烷。
中间体IXB的制备：3-甲基-3-(丙-2-炔-1-基)氧杂环丁烷
Figure BDA0002947736470002002
A.2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙醛
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙-1-醇(1.1g,9.47mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后分批加入戴斯-马丁试剂(4.8g,11.3mmol)。将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并将剩余的残余物重新溶解在乙酸乙酯中。将有机混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(1x30mL)洗涤，硫酸钠干燥，并且然后真空浓缩，制得1.0g(93％)黄色油状的粗制2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙醛。
Figure BDA0002947736470002003
B.3-甲基-3-(丙-2-炔-1-基)氧杂环丁烷
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙醛(800mg,7.01mmol)的甲醇(20mL)溶液。冷却至0℃后，将溶液先用固体碳酸钾(1.90g,13.8mmol)处理，然后用(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.62g,8.37mmol)的甲醇(3mL)溶液处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将剩余的材料重新溶解在乙酸乙酯(200mL)中。将有机混合物用盐水(3x100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩，制得770mg粗制黄色油状的(粗制)3-甲基-3-(丙-2-炔-1-基)氧杂环丁烷。
中间体XB的制备：4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
Figure BDA0002947736470002011
A.4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
将对氨基苄腈(2.0g,0.01mol)和己烷-2,5-二酮(5.7g,0.05mol)的乙酸(30mL)混合物回流加热2小时。冷却至室温后，真空去除过量的乙酸，用水稀释剩余的物质。将含水混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并且然后真空浓缩。用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，在100-200目硅胶上通过柱色谱法纯化粗制产物，制得白色固体状的4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(3.0g,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),5.92(s,2H),2.03(s,6H)。
Figure BDA0002947736470002012
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向无水三氯化铝(2.6g,0.019mol)的无水二氯甲烷(50mL)冷悬浮液中加入氯乙酰氯(2.2g,0.019mol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后单次加入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(3.3g,0.018mol)的二氯甲烷(30mL)溶液。将反应混合物加热至室温并搅拌2小时，然后将其倒入冰水中。将两相混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，在100-200目硅胶上通过柱色谱法纯化剩余的残余物，制得黑色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.4g,31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,2H),7.35(d,2H),6.35(s,1H),4.46(s,2H),2.33(s,3H),2.01(s,3H)。
中间体XIB的制备：(±)-(1R,2R,4S)-2-甲氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
Figure BDA0002947736470002021
A.(1R,2R,4S)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向用N2吹扫的100mL的圆底烧瓶中放入2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(900mg,4.26mmol)的MeOH(15mL)溶液，然后加入NaBH4(243mg,6.4mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。通过加入100mL水淬灭反应，然后用EtOAc(3x100mL)萃取混合物。合并有机萃取物，用盐水(3x100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1:4)洗脱，通过使用硅胶柱的柱色谱法纯化残余物，制得550mg(61％)无色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C11H20NO3的计算值：214(M+H)；实测值：214。
Figure BDA0002947736470002022
B.(1R,2R,4S)-2-甲氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向用N2吹扫的100mL的圆底烧瓶中放入(1R,2S,4S)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(358mg，1.68mmol，如前述步骤制备)和NaH(81mg,3.38mmol)的DMF(5mL)溶液。随后加入碘甲烷(477mg,3.36mmol)，然后将反应在室温搅拌过夜。通过加入100mL水淬灭反应，并且用EtOAc(3x100mL)萃取所得混合物。合并有机萃取物，用盐水(3x100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩。用EtOAc/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗制产物，制得281mg(74％)无色油状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H22NO3的计算值：228(M+H)；实测值：228。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.29-4.26(m,1H),4.14-4.11(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.28(s,3H),2.17-2.14(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.61-1.58(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.45(s,9H),1.11-1.08(m,1H)。
Figure BDA0002947736470002031
C.(±)-(1R,2R,4S)-2-甲氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
向用N2吹扫的50mL的圆底烧瓶中放入(1R,2S,4S)-2-甲氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(280mg，1.23mmol，如前述步骤制备)和HCl的二噁烷(3mL)溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后将反应减压浓缩，制得140mg白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C7H14NO的计算值：128(M+H)；实测值：128。
中间体XIIB的制备：(±)-(1R,2R,4S)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐
Figure BDA0002947736470002032
A.(1R,2R,4S)-2-羟基-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中放入外消旋的2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.5g,7.10mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。将溶液冷却至-10℃，然后加入甲基溴化镁(7.1mL，3M在醚中)。将所得混合物在-10℃搅拌1小时，然后用氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取含水混合物，将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得680mg(42％)白色固体状的外消旋2-羟基-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H21NO3的计算值：228(M+H)；实测值：228。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.15(s,1H),3.81(s,1H),2.22-2.19(m,1H),1.87-1.51(m,3H),1.50(s,9H),1.48(s,3H),1.39-1.29(m,1H)。
Figure BDA0002947736470002041
B.(±)-(1R,2R,4S)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐
向25mL的圆底烧瓶中加入外消旋的2-羟基-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(300mg,1.32mmol)，然后用氯化氢的1,4-二噁烷(4M,10mL)溶液处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，制得300mg浅棕色固体状的粗制外消旋的2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇氯化氢。质谱(LCMS,ESI pos.)：C7H13NO的计算值：128(M+H)；实测值：128。
中间体XIIIB的制备：(±)-(1R,2S,4S)-2-(叔丁基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐
Figure BDA0002947736470002042
A.(1R,2S,4S)-2-(叔丁基)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入外消旋的2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.08g,5.11mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，然后放入LaCl3(LiCl)2(3.6mL,1.20当量)。将所得混合物冷却至0℃，并且然后用叔丁基氯化镁溶液(6mL,1.20当量)处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后加热至室温，再搅拌16小时。将反应混合物用盐水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得570mg(41％)白色固体状的外消旋的2-叔丁基-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H27NO3的计算值：270(M+H)；实测值：270。
Figure BDA0002947736470002051
B.(±)-(1R,2S,4S)-2-(叔丁基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐
向维持在氮气惰性气氛中的50mL的圆底烧瓶中放入2-叔丁基-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(570mg,2.12mmol)，然后用氯化氢的1,4-二噁烷(10mL)溶液处理。将所得混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，制得358mg白色固体状的粗制外消旋2-叔丁基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇。质谱(LCMS,ESI pos.)：C10H19NO的计算值：170(M+H)；实测值：170。
中间体XIVB的制备：(±)-(1R,2R,4S)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐
Figure BDA0002947736470002052
A.(1R,2R,4S)-2-(三氟甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入外消旋2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.05g,4.97mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(860mg,6.05mmol)和四丁基氟化铵(20mg,0.08mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液混合物。将反应混合物在室温搅拌2小时，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:6)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.5g(85％)无色油状的外消旋2-(三氟甲基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0002947736470002053
B.(1R,2R,4S)-2-羟基-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.5g,7.10mmol)和四丁基氟化铵(2.2g,8.41mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释。将混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得500mg(25％)白色固体状的外消旋2-羟基-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0002947736470002061
C.(±)-(1R,2R,4S)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐
向维持在氮气惰性气氛中的25mL的圆底烧瓶中放入2-羟基-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(560mg,1.99mmol)，然后用氯化氢的1,4-二噁烷(10mL)溶液处理。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。此方法制得700mg浅棕色固体状的外消旋的粗制2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐。
中间体XVB和XVIB的制备：(1R,3s,5S)-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇和(1R,3r,5S)-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
Figure BDA0002947736470002062
A.3-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯
向维持在惰性氮气氛围下的100mL的3颈圆底烧瓶中放入3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(5.2g,20.1mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后加入三甲基(三氟甲基)硅烷(3.4g)和四丁基氟化铵(40mg,0.15mmol)。将所得混合物加热至室温并搅拌1小时。通过加入碳酸氢钠水溶液中和反应混合物的pH，然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得7.2g(87％)黄色油状的3-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H26F3NO3Si的计算值：402(M+H)；实测值：402。
Figure BDA0002947736470002071
B.3-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯
向50mL的圆底烧瓶中加入3-(三氟甲基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(7.2g,17.9mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，然后用浓氯化氢水溶液处理。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和pH。用乙酸乙酯萃取含水混合物，将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使用乙酸乙酯/己烷(1:8至1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得2.5g(42％)白色固体状的3-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C16H18F3NO3的计算值：330(M+H)；实测值：330。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.39-7.29(m,5H),5.98-5.75(m,1H),5.13-5.05(m,2H),4.26(s,2H),2.26-2.16(m,2H),2.10-1.57(m,6H)。
Figure BDA0002947736470002072
C.(1R,3s,5S)-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇和(1R,3r,5S)-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇
向50mL的圆底烧瓶中放入(1R,3s,5S)-3-羟基-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(1.5g,4.55mmol)的甲醇(25mL)溶液，然后向其中加入碳载钯(225mg)。向所得混合物中通入氢气，然后在室温下搅拌2小时。从反应中过滤出固体并真空浓缩滤液，制得700mg(79％)白色固体状的(1R,3s,5S)-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇和(1R,3r,5S)-3-(三氟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的混合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C8H12F3NO的计算值：196(M+H)；实测值：196。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.54(s,1H),3.53(s,1H),3.41(s,1H),2.20-1.96(m,2H),1.78-1.67(m,6H)。
中间体XVIIB和XVIIIB的制备：(±)-(1S,2S,4R)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(±)-(1S,2R,4R)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
Figure BDA0002947736470002081
A.(1S,4R)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向100mL的圆底烧瓶中放入2-亚甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(800mg,3.83mmol)的甲醇(10mL)溶液，向其中加入碳载钯(200mg)。向所得混合物中通入氢气，并且然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物用甲醇(20mL)稀释，然后过滤。真空浓缩滤液，制得770mg(95％)粗制油状的2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H21NO2的计算值：213(M+H)；实测值：213。
Figure BDA0002947736470002082
B.(±)-(1S,2S,4R)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(±)-(1S,2R,4R)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
向100mL的圆底烧瓶中放入2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(670mg,3.17mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液，然后用浓盐酸水溶液(2mL)处理。将所得混合物在室温搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，制得620mg黄色油状的粗制(±)-(1S,2S,4R)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(±)-(1S,2R,4R)-2-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐的混合物。
中间体XIXB的制备：(±)-(3aR,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基异苯并呋喃盐酸盐
Figure BDA0002947736470002091
A.(±)-(3aR,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基异苯并呋喃-8-羧酸叔丁酯
向50mL的3颈圆底烧瓶中加入外消旋(2R,3S)-2,3-双(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(880mg,3.42mmol)的干燥的四氢呋喃(20mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后加入正丁基锂(1.4mL，2.45M在己烷中)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后将甲苯磺酰氯(650mg,3.41mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到烧瓶中，然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。将另一份正丁基锂(1.4mL，2.5M在己烷中)加入烧瓶中，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用水(15mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得560mg(68％)黄色固体状的外消旋(3aR,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基异苯并呋喃-8-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H21NO3的计算值：240(M+H)；实测值：240。
Figure BDA0002947736470002092
B.(±)-(3aR,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基异苯并呋喃盐酸盐
向50mL的圆底烧瓶中放入外消旋(3aR,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基异苯并呋喃-8-羧酸叔丁酯(560mg,2.34mmol)的1,4-二噁烷(12mL)溶液，然后用浓氯化氢水溶液(1mL)处理。将所得混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，制得470mg黄色油状的粗制外消旋(3aR,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基异苯并呋喃盐酸盐。质谱(LCMS,ESIpos.)：C8H13NO的计算值：140(M+H)；实测值：140。
中间体XXB、XXIB和XXIIB的制备：(1R,2S,3S,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(1R,2S,3R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(±)-(1R,2S,3R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
Figure BDA0002947736470002101
A.(1R,2R,3S,4S)-2,3-双((甲苯磺酰氧基)甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向100mL的圆底烧瓶中放入甲苯磺酰氯(10.4g,0.055mol)的吡啶(30mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用(1R,2R,3S,4S)-2,3-双(羟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(680mg,2.64mmol)的吡啶(2mL)溶液处理。将所得混合物加热至室温，并搅拌过夜。用水(30mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用盐水(3x50mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得719mg(48％)黄色固体状的(1R,2R,3S,4S)-2,3-双((甲苯磺酰氧基)甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESIpos.)：C27H35NO8S2的计算值：566(M+H)；实测值：566。
Figure BDA0002947736470002102
B.(1R,4S)-2,3-二亚甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向50mL的圆底烧瓶中放入(1R,2R,3S,4S)-2,3-双((甲苯磺酰氧基)甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(719mg,1.27mmol)的二甲亚砜(5mL)溶液，然后用叔丁醇钾(356mg,3.17mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。用盐水(3x30mL)洗涤合并的有机萃取物，并用无水硫酸钠使其干燥。真空浓缩有机相，制得280mg黄色油状的(粗制)(1R,4S)-2,3-二亚甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H19NO2的计算值：222(M+H)；实测值：222。
Figure BDA0002947736470002111
C.(1R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向50mL的圆底烧瓶中放入粗制(1R,4S)-2,3-二亚甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(280mg,1.27mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液，然后用固体Pd/C(28mg)处理。将悬浮液真空脱气，并用氢气回填几次。将混合物在氢气气氛下于室温搅拌16小时。从反应混合物中过滤出固体，并真空浓缩滤液。此方法制得280mg(98％)无色油状的(1R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H23NO2的计算值：226(M+H)；实测值：226。
Figure BDA0002947736470002112
D.(1R,2S,3S,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(1R,2S,3R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(±)-(1R,2S,3R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
向25mL的圆底烧瓶中放入(1R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(270mg,1.20mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液，然后用浓盐酸水溶液(1mL)处理。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，制得220mg黄色固体状的(1R,2S,3S,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐、(1R,2S,3R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和(1R,2S,3R,4S)-2,3-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐的混合物。
中间体XXIIIB的制备：(±)-(E)-5,5-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)烯丙基)二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure BDA0002947736470002113
向维持在氮气惰性气氛下的5mL的密封管中加入5,5-二甲基-3-(丙-2-炔基-1-基)二氢呋喃-2(3H)-酮(152mg,1.00mmol)的乙醇(3mL)溶液。向溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环硼戊烷)(381mg,1.50mmol)、甲醇钠(11mg,0.20mmol)和铜粉(6.4mg,0.10mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取含水混合物，并用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使用乙酸乙酯/乙酸乙酯(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得240mg(86％)黄色油状的(±)-(E)-5,5-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)烯丙基)二氢呋喃-2(3H)-酮。
中间体XXIVB和XXVB的制备：(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯盐酸盐和(±)-(1S,2S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
Figure BDA0002947736470002121
A.(±)-(1S,4R)-2-亚肼基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的250mL圆底烧瓶中放入外消旋的2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.11g,10.0mmol)的甲醇(50mL)溶液。将溶液用N2H4.H2O(5.0g,100mmol)处理，将所得混合物在65℃加热过夜。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物并用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得3.0g黄色油状的(粗制)(±)-(1S,4R)-2-亚肼基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C11H19N3O2的计算值：226(M+H)；实测值：226。
Figure BDA0002947736470002122
B.(±)-(1S,4R)-2-碘-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入碘(6.76g,26.6mmol)、1,1,3,3-四甲基胍(7.59g,66.5mmol)、四氢呋喃(40mL)和二乙醚(20mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，搅拌30分钟，然后用(±)-(1S,4R)-2-亚肼基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(2.99g,13.3mmol)的溶液处理。使反应混合物加热至室温，并再搅拌20小时。通过加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:15)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得340mg(8％)黄色固体状的(±)-(1S,4R)-2-碘代-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C11H16INO2的计算值：322(M+H)；实测值：322。
Figure BDA0002947736470002131
C.(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入(±)-(1S,4R)-2-碘-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯(561mg,1.75mmol)、六甲基磷酰胺(3.76g,21.0mmol)、碘化铜(I)(2.00g,10.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物。将所得混合物用2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.36g,17.5mmol)处理，然后在70℃加热24小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用氯化铵水溶液(3x50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:15)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得398mg(87％)黄色油状的(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H16F3NO2的计算值：264(M+H)；实测值：264。
Figure BDA0002947736470002132
D.(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯盐酸盐
向50mL的圆底烧瓶中加入(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯混合物(398mg,1.51mmol)和氯化氢的1,4-二噁烷(4M,10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，制得300mg黄色油状的(粗制)(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯盐酸盐。质谱(LCMS,ESI pos.)：C7H8F3N的计算值：164(M+H)；实测值：164。
Figure BDA0002947736470002133
E.(±)-(1S,2S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基
向30mL的压力罐反应器中加入(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯(428mg,1.63mmol)的甲醇(25mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(86mg)，并将所得混合物用氢气鼓泡。用氢气将反应器加压至5atm，然后在50℃加热3小时。将反应器冷却并排气后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后过滤。真空浓缩滤液，制得322mg(75％)黄色油状的(±)-(1S,2S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H18F3NO2的计算值：266(M+H)；实测值：266。
Figure BDA0002947736470002141
F.(±)-(1S,2S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
向50mL的圆底烧瓶中加入(±)-(1S,2S,4R)-2-(三氟甲基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯混合物(322mg,1.22mmol)和氯化氢的1,4-二噁烷(8mL,4M)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，制得105mg(43％)黄色油状的(±)-2-(三氟甲基)-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。
中间体XXVIB的制备：(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
Figure BDA0002947736470002142
A.(±)-(1S,4R)-2-(((甲硫基)硫代羰基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在惰性氮气气氛下的100mL圆底烧瓶中放入外消旋2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.07g,5.00mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用氢化钠(240mg,10.0mmol)处理。使所得混合物加热至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物再次冷却至0℃，然后在5分钟内将二硫化碳(1.9g,25.0mmol,5.00当量)逐滴滴加到烧瓶中。将反应混合物加热至室温，并再搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，然后加入CH3I(1.42g,10.0mmol)。将反应混合物减温搅拌1小时，然后用氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取含水混合物，并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。真空浓缩有机相，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.1g(73％)黄色油状的(±)-(1S,4R)-2-(((甲硫基)硫代羰基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。
Figure BDA0002947736470002151
B.(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.45g,25.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。将溶液冷却至-40℃，然后逐滴滴加氟化氢-吡啶(70％,5mL)和吡啶(2.3mL)。使所得混合物加热至室温，搅拌5分钟，然后冷却至0℃。将混合物用2-[[(甲基硫烷基)甲硫基]氧基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.52g,5.00mmol)处理，并搅拌1小时。加入氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调节至10，然后用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用盐水(3x40mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得200mg(14％)黄色油状的(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H18F3NO3的计算值：282(M+H)；实测值：282。
Figure BDA0002947736470002152
C.(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
向25mL的圆底烧瓶中加入(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯混合物(281mg,1.00mmol)和氯化氢的1,4-二噁烷(8mL,4.0M)溶液。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，制得217mg黄色油状的(粗制)(±)-(1S,4R)-2-(三氟甲氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。
中间体XXVIIB的制备：(1s,4s)-1-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
Figure BDA0002947736470002153
A.(1s,4s)-1-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.0g,5.08mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(884mg,7.62mmol)的二乙醚(30mL)溶液。将混合物冷却至0℃，然后逐滴滴加仲丁基锂(1M,7.62mL,7.62mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后将纯碘甲烷(1.44g,10.2mmol)加入到烧瓶中。使所得混合物加热至室温并搅拌16小时，然后用氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取混合物，并用硫酸钠干燥有机萃取物。真空浓缩有机相，制得1.12g黄色油状的(粗制)1-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H21NO2的计算值：212(M+H)；实测值：212。
Figure BDA0002947736470002161
B.(1s,4s)-1-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
向100mL的圆底烧瓶中加入1-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯混合物(670mg,3.17mmol)和氯化氢的1,4-二噁烷(4M,14mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，制得572mg黄色油状的(粗制)(1s,4s)-1-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。
中间体XXVIIIB的制备：(±)-(3aS,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基苯并呋喃氢-4-甲基苯磺酸盐
Figure BDA0002947736470002162
A.(±)-(1R,2S,4S)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的圆底烧瓶中加入正丁基锂(16mL,2.5M,2.00当量)的四氢呋喃(100mL)溶液。将溶液冷却至-78℃，然后将外消旋(1R,4S)-2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(4.22g,20.0mmol)加入烧瓶中。将所得混合物降温搅拌30分钟，然后用2-溴乙酸乙酯(9mL,0.08mmol)处理。使反应混合物加热至室温，再搅拌1小时。用氯化铵水溶液稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用盐水(3x30mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得4.23g(71％)浅黄色油状的(±)-(1R,2S,4S)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H23NO5的计算值：298(M+H)；实测值：298。
Figure BDA0002947736470002171
B.(±)-(1S,2S,3S,4R)-2-羟基-3-(2-羟乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的25mL圆底烧瓶中放入(±)-(1R,2S,4S)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(297mg,1.00mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将该溶液冷却至0℃，然后分批用氢化锂铝(114mg,3.00mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌3小时，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)处理。用乙酸乙酯(3x15mL)萃取混合物，并用盐水(2x15mL)洗涤合并的有机萃取物。用硫酸钠干燥有机相并真空浓缩，制得115mg(45％)浅黄色油状的(±)-(1S,2S,3S,4R)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H23NO4的计算值：258(M+H)；实测值：258。
Figure BDA0002947736470002172
C.(±)-(3aS,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基苯并呋喃氢-4-甲基苯磺酸盐
向维持在惰性氮气气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入(±)-(1S,2S,3S,4R)-2-羟基-3-(2-羟乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(464mg,1.80mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。然后将溶液用正丁基锂(0.74mL,1.00当量)逐滴滴加处理。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后逐滴滴加4-甲基苯磺酰氯(343mg,1.80mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3x15mL)萃取混合物，并真空浓缩合并的有机萃取物，制得白色固体状的210mg(37％)(±)-(3aS,4R,7S,7aS)-八氢-4,7-环亚氨基苯并呋喃氢-4-甲基苯磺酸盐。质谱(LCMS,ESI pos.)：C8H13NO的计算值：140(M+H)；实测值：140。
中间体XXIXB的制备：(±)-1-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002947736470002181
A.(1s,4s)-1-甲酰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(1.18g,5.99mmol)、N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(1.04g,8.98mmol)和二乙醚(10mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，然后逐滴滴加仲丁基锂(576mg,1.50当量)处理。将混合物在0℃搅拌1.5小时，然后用甲酸乙酯(1.33g,18.0mmol)的二乙醚(5mL)溶液处理。使反应混合物加热至室温，再搅拌14小时，然后用饱和氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取混合物，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得352mg(26％)黄色油状的(1s,4s)-1-甲酰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H19NO3的计算值：226(M+H)；实测值：226。
Figure BDA0002947736470002182
B.(±)-(1s,4s)-1-(1-羟乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在惰性氮气气氛下的50mL圆底烧瓶中放入(1s,4s)-1-甲酰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(291mg,1.30mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后逐滴滴加甲基溴化镁溶液(1M,2.62mL,2.62mmol)处理。将所得混合物加热至室温并搅拌2小时，然后将其用盐水稀释。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取含水混合物，并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。真空浓缩有机相，制得152mg(49％)黄色油状的(±)-(1s,4S)-1-(1-羟乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H23NO3的计算值：242(M+H)；实测值：242。
Figure BDA0002947736470002191
C.(±)-1-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙-1-醇盐酸盐
向50mL的圆底烧瓶中加入(±)-(1s,4s)-1-(1-羟乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯混合物(352mg,1.46mmol)和氯化氢的1,4-二噁烷(8mL,4M)溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，制得312mg黄色油状的(粗制)(±)-1-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙-1-醇盐酸盐。
中间体XXXB的制备：(±)-1-((1S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐
Figure BDA0002947736470002192
A.(±)-(1S,4R)-2-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.7g,12.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后用叔丁醇钾(1.34g,12.0mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后逐滴滴加外消旋2-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(848mg,4.01mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液处理。使反应混合物加热至室温并搅拌48小时，然后用水(50mL)稀释混合物。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.02g(90％)浅黄色固体状的(±)-(1S,4R)-2-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H23NO4的计算值：282(M+H)；实测值：282。
Figure BDA0002947736470002201
B.(±)-(1S,4R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向50mL的圆底烧瓶中加入(1S,4R)-2-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(500mg,1.78mmol)的甲醇(20mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(0.1g)，并将所得混合物用氢气鼓泡。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后从混合物中滤出固体。真空浓缩滤液，制得0.46g(91％)黄色油状的(±)-(1S,4R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H25NO4的计算值：284(M+H)；实测值：284。
Figure BDA0002947736470002202
C.(±)-(1S,4R)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯
向维持在惰性氮气气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入(±)-(1S,4R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(500mg,1.76mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将该溶液冷却至0℃，然后用甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M,17.6mL,17.6mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后用水(15mL)稀释。用乙酸乙酯(3x15mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。真空浓缩有机相，制得343mg(72％)黄色油状的(±)-(1S,4R)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯。
质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H27NO3的计算值：270(M+H)；实测值：270。
Figure BDA0002947736470002203
D.(±)-1-((1S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐
向维持在惰性氮气气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入(±)-(1S,4R)-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁酯(430mg,1.60mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液，然后用浓盐酸(3mL)逐滴滴加处理。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，制得253mg(94％)黄色油状的(±)-1-((1S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐。质谱(LCMS,ESI pos.)：C10H19NO的计算值：170(M+H)；实测值：170。
中间体XXXIB的制备：2-溴-1-(3,3-二氟环丁基)乙-1-酮
Figure BDA0002947736470002211
向250mL的圆底烧瓶中加入3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(4.0g,29.4mmol)、四氢呋喃(60mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物。将混合物用草酰氯(5.6g,44.1mmol)逐滴滴加处理，然后在室温搅拌1小时。然后将混合物用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(14.7mL,1.00当量)处理。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后逐滴滴加溴化氢(7.14g,88.2mmol)。将反应混合物在室温再搅拌4小时，然后用水(500mL)稀释。用乙酸乙酯(2x500mL)萃取含水混合物，用盐水(3x500mL)洗涤合并的有机萃取物。用无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩，制得6.4g黄色粗制油状物的2-溴-1-(3,3-二氟环丁基)乙-1-酮。
实例1B.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化 四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(25B)
Figure BDA0002947736470002212
A.4-亚甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
向被吹扫且维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中加入金属锌(0.79g,12.1mmol)和二碘甲烷(1.81g,6.76mmol)的THF(20mL)混合物。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时。然后将四氯化钛(256mg,1.35mmol)的THF(1.35mL)溶液添加至反应容器中，并将所得混合物在0℃搅拌0.5小时。向反应容器中加入四氢-4H-噻喃-4-酮1,1-二氧化物(200mg,1.35mmol)的氧戊环(4mL)溶液，将所得混合物缓慢加热至室温并再搅拌2小时。然后用1N盐酸水溶液(100mL)稀释反应混合物，并将混合物用二氯甲烷(5x50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得160mg(81％)白色固体状的4-亚甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.95(s,2H),3.08-3.04(m,2H),2.75-2.72(m,2H)。
Figure BDA0002947736470002221
B.1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-4H-噻喃-4-亚基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向维持在氮气气氛下的25mL的密封管中加入1-(5-溴-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(500mg,1.60mmol)、亚甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(469mg,3.21mmol)和二异丙基乙胺(622mg,4.81mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物。向混合物中加入P(o-Tol)3(195mg,0.64mmol)和Pd(OAc)2(72mg,0.32mmol)。将所得系统在160℃加热1小时，然后冷却至室温。用水稀释反应混合物，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化剩余的残余物，制得黄色油状的1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-4H-噻喃-4-亚基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(225mg,37％)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H20ClNO3S的计算值：378(M+H)；实测值：378。
Figure BDA0002947736470002222
C.1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向被吹扫和维持在氮气氛围下的50mL的圆底烧瓶中放入1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-4H-噻喃-4-亚基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(280mg,0.74mmol)和PtO2(30mg)的乙酸乙酯溶液(5mL)。将所得混合物脱气，并用氢气回填。将系统在室温搅拌2小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化剩余的残余物，制得浅黄色油状的1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(150mg,53％)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H22ClNO3S的计算值：380(M+H)；实测值：380。
Figure BDA0002947736470002231
D.2-溴-1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向维持在氮气气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入1-(1-(4-(氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮)(120mg,0.32mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。向烧瓶中加入二异丙基乙胺(163mg,1.26mmol)，将所得混合物在0℃搅拌1小时。然后向烧瓶中加入TMSOTf(140mg,0.63mmol)，逐滴滴加NBS(56mg,0.31mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入水淬灭。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤合并的有机萃取物，并用无水硫酸钠干燥。真空过滤并浓缩滤液，制得黄色油状的2-溴-1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(120mg，粗制)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H21BrClNO3S的计算值：458(M+H)；实测值：458。
Figure BDA0002947736470002241
E.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(25B)
向50mL的圆底烧瓶中放入2-溴-1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(120mg,0.26mmol)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷氯化氢(70mg,0.52mmol)和碳酸钾(144mg,1.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物。将所得混合物在室温搅拌16小时，并且然后稀释，然后用水稀释。过滤收集形成的固体，然后用水和甲醇洗涤，制得白色固体状的2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-5-((1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(25B)(24mg,19％)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H31ClN2O3S的计算值：475(M+H)；实测值：475。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.61(d,2H,J＝8.4Hz),7.37-7.34(d,2H,J＝8.4Hz),6.52(s,1H),3.50(s,2H),3.06-2.94(m,4H),2.27-2.25(d,2H,J＝6.6Hz),2.19(s,3H),1.85-1.81(m,2H),1.67-1.64(m,5H),1.51-1.43(m,2H),1.24-1.22(m,5H),0.85-0.83(m,1H)。
实例2B.4,4'-(4-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-3,5-二甲基-1H- 吡咯-1,2-二基)二苄腈(16B)
Figure BDA0002947736470002242
Figure BDA0002947736470002251
A.4-(2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的圆底烧瓶中加入2,4-二甲基-1H-吡咯(6.01g,63.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液。向溶液中加入4-氟苄腈(11.5g,94.7mmol)和Cs2CO3(30.9g,94.7mmol)。将所得混合物在130℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(200mL)稀释，并将所得混合物用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。用盐水(3x200mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:50)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得9.05g(73％)黄色油状的4-(2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H12N2的计算值：197(M+H)；实测值：197。
Figure BDA0002947736470002252
B.4-(3-乙酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入4-(2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(3.00g,15.3mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。向溶液中加入乙酰氯(1.43g,18.2mmol)和氯二乙基铝(3.70g,30.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释，将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得875mg(24％)白色固体状的4-(3-乙酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H14N2O的计算值：239(M+H)；实测值：239。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(s,1H),2.48(s,3H),2.44(s,3H),2.30(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002261
C.4-(3-乙酰基-5-碘-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(600mg,2.52mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液。向溶液中加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(1.13g,5.04mmol)，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(100mL)稀释，将两相混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得860mg(94％)白色固体状的4-(3-乙酰基-5-碘-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H13IN2O的计算值：365(M+H)；实测值：365。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85-7.83(m,2H),7.34-7.32(m,2H),2.49(s,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002262
D.4,4'-(4-乙酰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-1,2-二基)二苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(300mg,0.82mmol)的1,4-二噁烷(4mL)溶液。向溶液中加入Cs2CO3(538mg,1.65mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(243mg,1.65mmol)和Pd(dppf)Cl2(59mg,0.08mmol)。将所得混合物在100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(100mL)稀释，将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得150mg(54％)黄色固体状的4,4'-(4-乙酰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-1,2-二基)二苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C22H17N3O的计算值：340(M+H)；实测值：340。
Figure BDA0002947736470002271
E.4,4'-(4-(2-溴乙酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-1,2-二基)二苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入4,4'-(4-乙酰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-1,2-二基)二苄腈(264mg,0.78mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。向溶液中加入二异丙基乙胺(403mg,3.12mmol)、TMSOTf(346mg,1.56mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(139mg,0.78mmol)。将所得混合物在室温搅拌5小时，然后用硫代硫酸钠水溶液(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取两相混合物，用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得80mg黄色固体状的(粗制)4,4'-(4-(2-溴乙酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-1,2-二基)二苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C22H16BrN3O的计算值：418(M+H)；实测值：418。
Figure BDA0002947736470002272
F.4,4'-(4-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-1,2-二基)二苄腈(16B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中加入4,4'-(4-(2-溴乙酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-1,2-二基)二苄腈(30mg,0.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。向溶液中加入K2CO3(19mg,0.14mmol)和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(19mg,0.14mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取两相混合物，用盐水(3x50mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/甲醇(10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得25mg(79％)白色固体状的4,4'-(4-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-1,2-二基)二苄腈(16B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C28H26N4O的计算值：435(M+H)；实测值：435。1H NMR(400MHz，甲醇-d4):δ7.80-7.76(m,2H),7.62-7.60(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.25-7.22(m,2H),3.99(brs,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),2.14-2.07(m,4H),1.72-1.70(m,4H)。
实例3B.4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4- (甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(1B)
Figure BDA0002947736470002281
A.4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向50mL的圆底烧瓶中加入4-[3-(2-[7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]乙酰基)-5-[(1E)-4-甲磺酰基丁-1-烯-1-基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基]苄腈(化合物36B)(21mg,0.05mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液。向溶液中加入固体碳载钯(5mg)。将混合物和反应容器用氢气吹扫，将得到的系统在室温搅拌过夜。除去溶剂后，将粗制产物在以下条件下通过制备型HPLC纯化：XBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM 19*100mm柱；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10.0％CH3CN在10分钟内上升到90.0％，1.5分钟内上升到95.0％，1.5分钟内下降到10.0％)；检测器-254nm。纯化制得4mg(19％)白色固体状的4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(1B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C26H33N3O3S的计算值：468(M+H)；实测值：468。1H NMR(400MHz，甲醇-d4):δ8.01-7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.50(d,J＝8.4Hz,2H),4.45-4.44(m,1H),4.21(s,2H),2.99-2.95(m,2H),2.90(s,3H),2.52-2.48(t,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),2.21-2.16(m,5H),1.89-1.87(m,4H),1.66-1.61(m,2H),1.43-1.35(m,2H)。
实例4B.(E)-4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5- (4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(32)和(Z)-4-(3-(2-(7-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1- 基)苄腈(36B)
Figure BDA0002947736470002291
A.(E)-4-(3-乙酰基-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2,4-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(600mg,1.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。向溶液中加入二异丙基乙胺(426mg,3.30mmol)、4-甲磺酰基丁-1-烯(442mg,3.29mmol)、P(o-Tol)3(148mg,0.49mmol)和(乙酰氧基)乙酸钯(100mg,0.33mmol)。将所得混合物在120℃加热过夜。冷却至室温后，将反应用水(100mL)稀释，然后将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得200mg(33％)黄色固体状的(E)-4-(3-乙酰基-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H22N2O3S的计算值：371(M+H)；实测值：371。
Figure BDA0002947736470002301
B.(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-乙酰基-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(256mg,0.69mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液、二异丙基乙胺(357mg,2.76mmol)、三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(307mg,1.38mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(123mg,0.69mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(100mL)稀释。用乙酸乙酯(100mL)萃取两相混合物，用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得60mg(19％)黄色固体状的(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H21BrN2O3S的计算值：449(M+H)；实测值：449。
Figure BDA0002947736470002302
C.(E)-4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(32B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中加入(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(50mg,0.11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(30mg,0.22mmol)和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(30mg,0.22mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-XBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM 19*100mm；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(20.0％CH3CN在15分钟内上升到80.0％，5分钟内上升到95.0％，3分钟内下降到10.0％)；检测器-UV 254nm。此方法制得17mg白色固体状的(E)-4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(32B)和4mg(7％)(Z)-4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(36B)。质谱(LCMS,ESIpos.)：C26H31N3O3S的计算值：466(M+H)；实测值：466。1H NMR(400MHz，甲醇-d4):δ7.95-7.93(m,2H),7.45-7.43(m,2H),6.01-5.97(d,J＝15.6Hz,1H),5.60-5.56(m,1H),3.95(s,2H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),2.92(s,3H),2.57-2.52(m,2H),2.39(s,3H),2.30(s,3H),2.07-2.05(m,4H),1.70-1.68(m,4H),1.29(brs,5H)。
Figure BDA0002947736470002311
D.(Z)-4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4-二甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(36B)
参见上文合成程序的条目C。质谱(LCMS,ESI pos.)：C26H31N3O3S的计算值：466(M+H)；实测值：466。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03-8.00(m,2H),7.53-7.48(m,2H),5.78-5.62(m,2H),5.08-5.04(m,1H),3.74-3.72(d,J＝7.6Hz,1H),3.48-3.45(d,J＝11.6Hz,2H),3.23-3.08(m,2H),2.95(s,2H),2.81(s,2H),2.44-2.41(m,1H),2.29(s,2H),2.20-2.19(d,J＝2.8Hz,3H),2.13(s,1H),1.68-1.64(m,4H),1.25-1.23(m,4H)。
实例5B.(±)-4-(5-((E)-4-氰基丁-1-烯-1-基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双 环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(20B)
Figure BDA0002947736470002321
A.4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.0g,5.71mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，然后放入CuI(54mg,0.28mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(200mg,0.28mmol)。向混合物中加入戊-4-炔腈(686mg,8.67mmol)和三乙胺(5.77g,57.02mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将反应用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.3g(76％)棕色泡沫的4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H15N3O的计算值：302(M+H)；实测值：302。
Figure BDA0002947736470002322
B.(E)-4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.0g,6.64mmol)的甲苯(35mL)溶液，然后放入Pd(dppf)Cl2(308mg,0.42mmol)、dppf(770mg,1.39mmol)、CuSO4(672mg,4.21mmol)、三乙基硅烷(2.44g,20.3mmol)和水(3.5mL)。将所得混合物在100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:6至1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.5g标题化合物。然后在下列条件通过制备型SFC纯化物质：(prepSFC 350)柱-Phenomenex Lux 5u Cellulose-3,5*25cm,5μm；流动相-CO2(70％)、2-丙醇(30％)；检测器-UV 220nm。此方法制得520mg(26％)黄色固体状的(E)-4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H17N3O的计算值：304(M+H)；实测值：304。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06-8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),5.98-5.83(m,2H),4.35-4.33(m,1H),3.46-3.42(m,1H),2.54-2.49(m,2H),2.46(s,3H),2.33-2.19(m,2H),1.06-1.01(m,2H)。
Figure BDA0002947736470002331
C.(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-5-(4-氰基丁-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的3颈圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(120mg,0.40mmol)和二异丙基乙胺(205mg,1.59mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物冷却至-30℃，然后加入TMSOTf(132mg,0.59mmol)。将反应混合物加热至室温，然后搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至0℃，然后加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(78mg,0.44mmol)。将所得混合物加热至室温并搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得80mg(53％)浅黄色固体状的(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-5-(4-氰基丁-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H16BrN3O的计算值：382(M+H)；实测值：382。
Figure BDA0002947736470002341
D.(±)-4-(5-((E)-4-氰基丁-1-烯-1-基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(20B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-[3-(2-溴乙酰基)-5-[(1E)-4-氰基丁-1-烯-1-基]-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苄腈(80mg,0.21mmol,1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入(±)-(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(63mg,0.42mmol,2.01当量)和碳酸钾(116mg,0.84mmol,4.01当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将所得溶液用H2O稀释。将溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，然后用无水硫酸钠干燥混合有机层，并真空浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物(Waters)：柱，XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19*150mm 5μm 13nm；流动相，含0.5％NH4HCO3的水和ACN(30.0％ACN在8分钟内上升到70.0％)；检测器，UV 254/220nm。制得白色固体状的23.4mg(27％)4-[5-[(1E)-4-氰基丁-1-烯-1-基]-3-[2-[(1R,2R,4S)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]乙酰基]-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苄腈(20B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H26N4O2的计算值：415(M+H)；实测值：415。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(s,1H),5.98-5.88(m,2H),4.66(d,J＝3.9Hz,1H),4.06-4.03(m,1H),3.66(s,2H),3.28-3.25(m,2H),2.55-2.53(m,2H),2.32-2.28(m,5H),2.08-1.96(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.55-1.52(m,1H),1.35-1.28(m,1H),0.85-0.72(m,1H)。
实例6B.(±)-4-(5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7- 氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(17B)
Figure BDA0002947736470002351
A.(E)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)戊-4-烯腈
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的3颈圆底烧瓶中放入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环硼戊烷)(11.6g,45.7mmol)、铜粉(248mg,3.90mmol)、甲醇钠(1.4g，25.9mmol，30％在甲醇中)和乙醇(50mL)。向混合物中加入戊-4-炔腈(3.0g,37.9mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。用水(100mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3x100mL)萃取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:80至1:40)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.5g(19％)白色固体状的(E)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)戊-4-烯腈。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.60-6.54(m,1H),6.59-6.53(d,J＝18.0Hz,1H),2.52-2.43(m,4H),1.27(s,12H)。
Figure BDA0002947736470002352
B.(±)-3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)环丙基)丙腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，随后加入二乙基锌溶液(5mL，1M在己烷中)。将溶液冷却至78℃，然后逐滴滴加CH2I2(2.60g,9.71mmol)。将反应混合物减压搅拌30分钟，然后将(E)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)戊-4-烯腈(500mg,2.41mmol)的溶液加入到混合物中。将所得系统加热至室温，然后搅拌3小时。将反应用1M HCl水溶液(5mL)稀释，并将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用碳酸钠水溶液(3x15mL)、盐水(2x20mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥。浓缩有机滤液，制得600mg黄色油状的粗制(±)-3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)环丙基)丙腈。
质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H20BNO2的计算值：222(M+H)；实测值：222。
Figure BDA0002947736470002361
C.(±)-4-(3-乙酰基-5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向被吹扫和维持在氮气惰性气氛中的20mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(300mg,0.99mmol)、(±)-3-((1S,2S)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)环丙基)丙腈(350mg,1.58mmol)、Cs2CO3(1.02g,3.13mmol)和Pd(dppf)Cl2(75mg,0.10mmol)、二噁烷(12mL)和水(3mL)。将所得混合物在微波反应器内于100℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物，并用盐水(3x20mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过制备型TLC纯化剩余的残余物，制得100mg(32％)白色固体状的(±)-4-(3-乙酰基-5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H19N3O的计算值：318(M+H)；实测值：318。
Figure BDA0002947736470002371
D.(±)-4-(3-(2-溴乙酰基)-5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中放入(±)-4-(3-乙酰基-5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(100mg,0.32mmol)的THF(15mL)溶液。然后向溶液中加入二异丙基乙胺(170mg,1.32mmol)和TMSOTf(150mg,0.68mmol)。将反应混合物冷却至0℃并搅拌1小时，然后加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(70mg,0.39mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌10分钟，然后用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取混合物，并用盐水(2x20mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过制备型TLC纯化剩余的残余物，制得40mg(32％)黄色固体状的(±)-4-(3-(2-溴乙酰基)-5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H18BrN3O的计算值：396(M+H)；实测值：396。
Figure BDA0002947736470002372
E.(±)-4-(5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(17B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入(±)-4-(3-(2-溴乙酰基)-5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(35mg,0.09mmol)、(±)-(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(30mg,0.27mmol)、K2CO3(68mg,0.49mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将所得混合物在室温搅拌5小时，然后用水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取混合物，并用盐水(2x25mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。使用二氯甲烷/甲醇(10:1)作为洗脱剂，通过制备型TLC纯化剩余的残余物，制得8mg(21％)灰白色固体状的(±)-4-(5-((1R,2R)-2-(2-氰基乙基)环丙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(17B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C26H28N4O2的计算值：429(M+H)；实测值：429。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),6.40(s,1H),4.67(brs,1H),4.06-4.00(m,1H),3.54(s,2H),3.30(brs,2H),2.32-2.30(m,2H),2.23(s,3H),1.99-1.95(m,2H),1.76-1.72(m,1H),1.54-1.50(m,1H),1.45-1.23(m,6H),0.90-0.88(m,2H),0.83-0.76(m,2H),0.59-0.53(m,1H)。
实例7B.(±)-4-(3-氯-2-((E)-4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-4-(2-((2R)-2-羟 基-7-氮杂双环[2.2.1]庚基-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(46B)
Figure BDA0002947736470002381
A.(E)-4-(3-乙酰基-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(900mg,2.97mmol)、(E)-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)戊-4-烯腈(860mg,3.66mmol)、碳酸铯(2.95g,9.05mmol)和Pd(dppf)Cl2(225mg,0.31mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)的混合物。在氮气气氛下将所得混合物加热至100℃保持6小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用盐水(2x30mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:6至1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得白色固体状的(E)-4-(3-乙酰基-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H21N3O的计算值：332(M+H)；实测值：332。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.38(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(s,1H),6.03-5.93(m,1H),5.87(d,J＝15.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.35(s,3H),2.25(d,J＝6.0Hz,2H),1.32(s,6H)。
Figure BDA0002947736470002391
B.(E)-4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-乙酰基-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(500mg,1.51mmol)的乙腈(30mL)溶液。向溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(300mg,2.25mmol)，并将所得混合物在室温搅拌3天。将反应混合物真空浓缩，并将剩余的残余物用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取含水混合物，并用盐水(2x20mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为显影液，通过硅胶制备型TLC纯化剩余的残余物，制得240mg(43％)白色固体状的(E)-4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H20ClN3O的计算值：366(M+H)；实测值：366。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),5.97-5.85(m,2H),2.63(s,3H),2.26(s,3H),2.23(d,J＝8.0Hz,2H),1.27(s,6H)。
Figure BDA0002947736470002401
C.(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.55mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后逐滴滴加二异丙基乙胺(290mg,2.24mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(280mg)。将所得混合物在0℃搅拌1.5小时，然后用N-溴琥珀酰亚胺(150mg,0.84mmol)处理。将反应混合物在0℃再搅拌10分钟，然后用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取混合物，并用盐水(2x25mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机相用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，制得150mg(62％)棕色油状的(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C21H19BrClN3O的计算值：444(M+H)；实测值：444。
Figure BDA0002947736470002402
D.(±)-4-(3-氯-2-((E)-4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚基-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(46B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.34mmol)、外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(120mg,1.06mmol)、碳酸钾(250mg,1.81mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物。将所得混合物在氮气氛围下在室温搅拌过夜。用水(50mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用盐水(2x25mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-X Bridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相A-含有0.05％三氟乙酸的水，流动相B-乙腈，梯度：20％B在7分钟内上升到65％B；检测器-UV 254/220nm。此方法制得34mg(21％)白色固体状的(±)-4-(3-氯-2-((E)-4-氰基-4-甲基戊-1-烯-1-基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(46B)质谱(LCMS,ESI pos.)：C27H29ClN4O2的计算值：477(M+H)；实测值：477。1H NMR(300MHz,CH3OH-d4):δ7.96(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.04(d,J＝16.2Hz,1H),5.91-5.81(m,1H),4.68(s,2H),4.61-4.57(m,1H),4.18-4.14(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.36(s,3H),2.26-2.24(d,J＝7.8Hz,2H),2.19-2.12(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.51-1.45(m,1H),1.22(s,6H)。
实例8B.(±)-4-(3-氯-2-(4-氰基丁基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环 [2.2.1]庚基-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(48B)
Figure BDA0002947736470002411
A.4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的20mL的密封管中放入1-(2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(615mg,5.00mmol)、磷酸钾(2.12g,10.0mmol)、4-溴-2-氟苄腈(1.99g,10.0mmol)、碘化铜(I)(190mg,1.00mmol)、外消旋(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(228mg,2.00mmol)和1,4-二噁烷(20mL)的混合物。将所得混合物在110℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用盐水稀释，并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。用盐水(3x30mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得320mg(26％)黄色固体状的4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H1FN2O的计算值：243(M+H)；实测值：243。
Figure BDA0002947736470002421
B.4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(1.37g,5.66mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(1.40g,6.22mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。将混合物用盐水(3x15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得760mg(37％)白色固体状的4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H10FIN2O的计算值：368(M+H)；实测值：368。
Figure BDA0002947736470002422
C.4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向被吹扫并维持在氮气惰性气氛中的20mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(1.34g,5.00mmol)、三乙胺(5.05g,49.9mmol)、戊-4-炔腈(790mg,10.00mmol)、碘化铜(I)(190mg,1.00mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.40g,2.00mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物。将反应混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用盐水稀释，并且然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。用盐水(3x15mL)洗涤有机层，用硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得882mg(76％)黄色油状的4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H14FN3O的计算值：320(M+H)；实测值：320。
Figure BDA0002947736470002431
D.4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(274mg,0.86mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(55mg)，并将所得混合物用氢气鼓泡。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。从反应混合物中过滤出固体，然后将滤液真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得172mg(62％)黄色油状的4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H18FN3O的计算值：324(M+H)；实测值：324。
Figure BDA0002947736470002441
E.4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(323mg,1.00mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。将该溶液冷却至0℃，然后用硫酰氯在5分钟内逐滴滴加处理。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜，然后用盐水稀释。将混合物用二氯甲烷(50mL)萃取，用盐水(3x20mL)洗涤有机层，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得183mg(51％)浅黄色油状的4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C19H17ClFN3O的计算值：358(M+H)；实测值：358。
Figure BDA0002947736470002442
F.4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(183mg,0.51mmol)、二异丙基乙胺(199mg,1.54mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，然后用三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(217mg)处理。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(110mg,0.62mmol)。将反应混合物加热至室温，再搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用盐水(3x20mL)洗涤混合物，用硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得360mg黄色固体状的(半粗制)4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H16BrClFN3O的计算值：436(M+H)；实测值：436。
Figure BDA0002947736470002451
G.(±)-4-(3-氯-2-(4-氰基丁基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(48B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(228mg,0.52mmol)、碳酸钾(144mg,1.04mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(138mg,0.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中滤出固体，并在以下条件通过制备型HPLC纯化滤液：柱-X Bridge Prep C18 OBD柱，5μm，19*150nm；流动相-H2O(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(30％的乙腈在10分钟内上升到60％)；检测器-UV 254nm。此方法制得32mg(13％)白色固体状的(±)-4-(3-氯-2-(4-氰基丁基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(48B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H26ClFN4O2的计算值：469(M+H)；实测值：469。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.13(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.51(s,1H),4.67(d,J＝3.6Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.67(s,2H),3.23-3.22(m,2H),2.48-2.43(m,2H),2.35-2.32(m,2H),2.17(s,3H),2.02-1.95(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.39-1.21(m,5H),0.82-0.75(m,1H)。
实例9B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(9B)
Figure BDA0002947736470002461
A.(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-乙炔基四氢-2H-吡喃(2.0g,18.2mmol)的乙醇(20mL)溶液。向溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环硼戊烷)(6.5g,25.6mmol)、铜粉(110mg,1.72mmol)和甲醇钠(899mg,16.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取混合物，并用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机相用无水硫酸钠干燥，并且然后真空浓缩，制得1.2g(28％)黄色固体状的(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.57-6.49(m,1H),5.43-5.36(m,1H),3.96-3.90(m,2H),3.42-3.34(m,2H),2.29-2.22(m,1H),1.52-1.38(m,4H),1.24-1.19(m,12H)。
Figure BDA0002947736470002462
B.(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的密封管中放入(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1,3,2-二氧杂环硼戊烷(358mg,1.50mmol)的1,4-二噁烷(6mL)溶液。向溶液中加入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(527mg,1.51mmol)、碳酸钾(623mg,4.51mmol)的水(2mL)溶液和Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)。将所得混合物在100℃加热2小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩，制得150mg(30％)黄色固体状的(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H22N2O2的计算值：335(M+H)；实测值：335。
Figure BDA0002947736470002471
C.4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(100mg,0.30mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(25mg)，并将所得混合物用氢气鼓泡。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物，并用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机项用无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩，制得90mg(89％)黄色固体状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H24N2O2的计算值：337(M+H)；实测值：337。
Figure BDA0002947736470002472
D.4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(100mg,0.30mmol)、二异丙基乙胺(153mg,1.18mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(132mg,0.59mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后将固体N-溴琥珀酰亚胺(180mg,1.01mmol)加入到烧瓶中。将反应混合物加热至室温并搅拌1小时，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取含水混合物，并用盐水(2x10mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机相用无水硫酸钠干燥，并且然后真空浓缩，制得120mg黄色固体状的(粗制)4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H23BrN2O2的计算值：415(M+H)；实测值：415。
Figure BDA0002947736470002481
E.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(9B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(130mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(130mg,0.94mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(37mg,0.25mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。在以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱-Xbridge Jrep shield RP18，5nm，19X150mm；流动相-含有0.05％NH4HCO3的水和乙腈(20％乙腈在8分钟内上升到60％)；检测器-UV 254/220nm。此方法制得40mg(26％)黄色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(9B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C27H33N3O3的计算值：448(M+H)；实测值：448。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(s,1H),4.66-4.65(m,1H),4.03-4.02(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.54(s,2H),2.26-3.14(m,4H),2.32-2.27(m,2H),2.18(s,3H),1.98-1.96(m,2H),1.75-1.74(m,1H),1.55-1.34(m,7H),1.10-0.95(m,2H),0.81-0.73(m,1H)。
使用实例9B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470002491
实例10B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(57B)
Figure BDA0002947736470002501
A.4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气气氛中的25mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(612mg,1.75mmol)、3-乙炔基氧杂环丁烷(715mg,8.71mmol)、碘化铜(I)(66mg,0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(509mg,0.70mmol)和三乙胺(5mL)的混合物。将所得混合物在30℃加热2天，然后在30℃用二氯甲烷(50mL)稀释。将反应混合物用盐水(2x20mL)洗涤，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得315mg(59％)黄色油状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H16N2O2的计算值：305(M+H)；实测值：305。
Figure BDA0002947736470002502
B.4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.49mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后将二异丙基乙胺(255mg,1.98mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(240mg)加入到烧瓶中。将混合物在0℃搅拌1小时，然后用N-溴琥珀酰亚胺(132mg,0.74mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液处理。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后加热至室温，再搅拌0.5小时。用水(50mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(5x50mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，制得180mg浅黄色固体状的粗制4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H15BrN2O2的计算值：383(M+H)；实测值：383。
Figure BDA0002947736470002511
C.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(57B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(176mg,0.46mmol)、碳酸钾(329mg,2.38mmol)、外消旋(1S,2S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(159mg,1.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中滤出固体，并在以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱-X Bridge Prep C18 OBD柱，19*150mm，5μm C-0013；流动相-A相：水(10mmol/L NH4HCO3)，B相：乙腈(23％B在8分钟内上升到42％)；检测器-UV 254/220nm。此方法制得21mg(11％)白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(57B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H25N3O3的计算值：416(M+H)；实测值：416。1H NMR(400MHz,CH3OH-d4):δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(s,1H),4.90(s,2H),4.79-4.76(m,2H),4.46-4.43(m,2H),4.35-4.31(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.51-3.43(m,2H),2.43(s,3H),2.23-2.13(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.73-1.69(m,1H),1.55-1.49(m,1H),1.02-0.98(m,1H)。
实例11B.(±)-4-(5-((2-氰基乙氧基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(5B)
Figure BDA0002947736470002521
A.4-(2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向250mL的圆底烧瓶中放入5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(8g,73.4mmol)的DMF(80mL)溶液。向溶液中加入4-氟苄腈(17.8g,147mmol)和Cs2CO3(47.9g,147mmol)。将所得混合物在120℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。用盐水(3x200mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得7g(45％)黄色固体状的4-(2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H10N2O的计算值：211(M+H)；实测值：211。
Figure BDA0002947736470002522
B.4-(3-乙酰基-5-甲酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向250mL的圆底烧瓶中放入4-(2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(7.7g,36.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。向溶液中加入醋酸酐(5.61g,55mmol)和SnCl4(20.1g,77mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用碳酸钠水溶液(500mL)稀释。用乙酸乙酯(3x500mL)萃取混合物，并用盐水(3x500mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4使其干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得4g(43％)黄色固体状的4-(3-乙酰基-5-甲酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。
质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H12N2O2的计算值：253(M+H)；实测值：253。
Figure BDA0002947736470002531
C.4-(3-乙酰基-5-(羟甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入4-(3-乙酰基-5-甲酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(110mg,0.4mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。向溶液中添加ZnBH4(32mg,0.40mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得100mg(90％)黄色固体状的4-[3-乙酰基-5-(羟甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H14N2O2的计算值：255(M+H)；实测值：255。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.51(s,1H),4.00(s,2H),2.45(s,3H),2.33(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002532
D.4-(3-乙酰基-5-((2-氰基乙氧基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-[3-乙酰基-5-(羟甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苄腈(300mg,1.18mmol)和3-溴丙烷腈(1.58g,11.8mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物。将混合物冷却至0℃，加入氢化钠(566mg,23.58mmol)。将所得混合物在室温搅拌5小时，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取混合物，并用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得70mg(19％)黄色固体状的4-(3-乙酰基-5-((2-氰基乙氧基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H17N3O2的计算值：308(M+H)；实测值：308。
Figure BDA0002947736470002541
E.4-(3-(2-溴乙酰基)-5-((2-氰基乙氧基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中加入4-(3-乙酰基-5-((2-氰基乙氧基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(70mg,0.23mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。向溶液中加入二异丙基乙胺(118mg,0.91mmol)和TMSOTf(101mg,0.45mmol)。将混合物冷却至0℃并搅拌30分钟，然后加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(41mg,0.23mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌2小时，然后用硫代硫酸钠水溶液(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取所得混合物，并用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得35mg(40％)黄色固体状的4-(3-(2-溴乙酰基)-5-((2-氰基乙氧基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H16BrN3O2的计算值：386(M+H)；实测值：386。
Figure BDA0002947736470002551
F.(±)-4-(5-((2-氰基乙氧基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(5B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-5-((2-氰基乙氧基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(35mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(62mg,0.45mmol)和(±)-(1R,2S,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(41mg,0.36mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。除去沉淀后，将粗制产物在以下条件通过制备型HPLC纯化：柱-XBridge Prep C18 OBD柱19*100mm 5μm C-0013；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(33.0％CH3CN在10分钟内上升到67.0％，1.5分钟内上升到95.0％，1.5分钟内下降到30.0％)；检测器-UV 254nm。此方法制得14mg(37％)白色固体状的(±)-4-(5-((2-氰基乙氧基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(5B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C24H26N4O3的计算值：419(M+H)；实测值：419。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.96-7.94(m,2H),7.61-7.59(m,2H),6.84(s,1H),4.90(s,2H),4.34-4.31(m,1H),4.27(s,2H),3.84-3.82(m,1H),3.49-3.42(m,4H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.23-2.12(m,2H),1.96-1.90(m,1H),1.73-1.69(m,1H),1.54-1.48(m,1H),1.02-0.98(m,1H)。
实例12B.(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷- 7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(33B)
Figure BDA0002947736470002561
A.4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向250mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(4.0g,20.38mmol)的乙腈(100mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后在10分钟内分批加入NIS(4.82g,21.42mmol)。将所得混合物加热至室温并搅拌30分钟，然后将其用亚硫酸钠水溶液(150mL)稀释。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取所得混合物，并用盐水(2x200mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥并真空浓缩，制得6.2g(94％)黄色固体状的4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.98(m,2H),7.56-7.53(m,2H),6.06(s,1H),1.99(s,3H),1.97(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002562
B.1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的密封管中放入4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(322mg,1.00mmol)的二甲基乙酰胺(2mL)溶液。然后将碳酸钠(106mg,1.00mmol,K4[Fe(CN)6](74mg,0.20mmol)和Pd(OAc)2(11mg,0.05mmol)加入到反应容器中。将所得混合物在120℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用盐水稀释，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得95mg(43％)黄色固体状的1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H11N3的计算值：222(M+H)；实测值：222。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.07(m,2H),7.67-7.64(m,2H),6.33(s,1H),2.12(s,3H),1.97(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002571
C.4-(2-氯乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中加入AlCl3(451mg,3.39mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后逐滴滴加2-氯乙酰氯(383mg,3.39mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时，然后将1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈(150mg,0.68mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液逐滴滴加到反应混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后加热至室温，再搅拌1小时。将反应混合物用盐水稀释，并且然后用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩，制得200mg(99％)黄色固体状的4-(2-氯乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C16H12ClN3O的计算值：298(M+H)；实测值：298。
Figure BDA0002947736470002572
D.(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(33B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中加入4-(2-氯乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(200mg,0.67mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。然后将碳酸钾(139mg,1.01mmol)和(±)-(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(121mg,0.81mmol)加入到烧瓶中。将所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中滤出沉淀，在以下条件通过制备型HPLC纯化滤液：柱-SunFire C18 OBD Prep柱，5μm,19mm X 250mm；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和乙腈(30.0％乙腈在8分钟内上升到60.0％)；检测器-UV 254&220nm。此方法制得143mg(57％)白色固体状的(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(33B)。质谱(LCMS,ESIpos.)：C22H22N4O2的计算值：375(M+H)；实测值：375。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(d,J＝4.0Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.23-3.16(m,2H),2.24(s,3H),2.11(s,3H),2.04-1.93(m,2H),1.75(m,1H),1.54-1.48(m,1H),1.38-1.35(m,1H),0.88-0.72(m,1H)。
实例13B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(39B)
Figure BDA0002947736470002581
A.2-((1-(4-腈基苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基)亚甲基)丙二酸二乙酯
向500mL的圆底烧瓶中放入4-(2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.0g，9.51mmol；来自实例11B)的甲苯(200mL)溶液。向溶液中加入苯甲酸(128mg,1.05mmol)，1,3-二乙基丙二酸酯(3.28g,20.5mmol)和哌啶(399mg,4.69mmol)。将所得混合物在130℃加热，并且冷却至室温后，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:6)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得3.83g浅黄色油状的2-((1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)丙二酸二乙酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H20N2O4的计算值：353(M+H)；实测值：353。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13-8.08(m,2H),7.62-7.55(m,2H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H),6.28(d,J＝3.0Hz,1H),4.33-4.26(m,2H),4.11-4.01(m,2H),3.31(s,1H),2.07(s,3H),1.26(t,J＝6.0Hz,3H),1.22(t,J＝6.0Hz,3H)。
Figure BDA0002947736470002591
B.2-((1-(4-腈基苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)丙二酸二乙酯
向250mL的圆底烧瓶中放入2-((1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)丙二酸二乙酯(3.83g,10.9mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(386mg)，并将所得混合物用氢气鼓泡。将系统维持在氢气气氛下，并在室温搅拌6小时。然后从反应混合物中过滤出固体，并真空浓缩滤液。用乙酸乙酯/石油醚(1:11)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得2.18g(57％)黄绿色油状的2-((1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)丙二酸二乙酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H22N2O4的计算值：355(M+H)；实测值：355。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.51(m,2H),7.22-7.19(m,2H),5.80(s,2H),4.10-3.95(m,4H),3.54-3.49(m,1H),2.83-2.80(m,2H),1.93(s,3H),1.11-1.06(m,6H)。
Figure BDA0002947736470002592
C.4-(2-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入2-((1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)丙二酸二乙酯(1.04g,2.93mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。向溶液中加入硼氢化锂(165mg)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用盐水(5mL)稀释，并将两相混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得286mg的4-(2-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C16H18N2O2的计算值：271(M+H)；实测值：271。
Figure BDA0002947736470002601
D.3-(1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(羟甲基)丙基-4-甲基苯磺酸酯
向维持在氮气气氛下的250mL的圆底烧瓶中加入4-(2-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.56g,5.75mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后加入正丁基锂(2.5M在己烷中，2.2mL)。将混合物在降低的温度下搅拌0.5小时，然后用甲苯磺酰氯(1.10g,5.74mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液处理。将所得混合物在0℃再搅拌0.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取含水混合物，并将合并的有机萃取物真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得995mg(41％)黄色油状的3-(1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(羟甲基)丙基-4-甲基苯磺酸酯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C23H24N2O4S的计算值：425(M+H)；实测值：425。
Figure BDA0002947736470002602
E.4-(2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入3-(1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(羟甲基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(995mg,2.34mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将溶液用氢化钠(160mg,6.67mmol)处理，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用盐水(5mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得420mg(71％)黄色油状的4-(2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C16H16N2O的计算值：253(M+H)；实测值：253。
Figure BDA0002947736470002611
F.4-(3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入3-(1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(羟甲基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(277mg,1.10mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后加入2-氯乙酰氯(0.25mL)和二乙基氯化铝(1M在甲苯中，2.44mL)。将所得混合物在0℃搅拌6小时，然后用盐水(5mL)稀释。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将含水混合物的pH调节至8，然后将其用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，制得376mg暗红色固体状的粗制4-(3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H17ClN2O2的计算值：329(M+H)；实测值：329。
Figure BDA0002947736470002621
G.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(39B)
向50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(162mg,0.49mmol)、碳酸钾(369mg,2.67mmol)、外消旋(1S,2S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(160mg,1.07mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中滤出沉淀，在以下条件通过制备型HPLC纯化滤液：柱-X Bridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19*150mm 5μm C-0013；流动相-A相水(10mmol/L NH4HCO3)，B相ACN(30％B在10分钟内上升到40％)；检测器-UV 254/220nm。此方法制得28mg白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(39B)。质谱(LCMS,ESIpos.)：C24H27N3O3的计算值：406(M+H)；实测值：406。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(s,1H),4.69(d,J＝4.2Hz,1H),4.64-4.60(m,2H),4.18-4.14(m,2H),4.06-4.04(m,1H),3.54(s,2H),3.28-3.25(m,2H),3.14-3.06(m,1H),2.63(d,J＝7.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.76-1.71(m,1H),1.59-1.43(m,1H),1.39-1.28(m,1H),0.85-0.75(m,1H)。
使用实例13B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470002631
Figure BDA0002947736470002641
实例14B.(±)-4-(3-氯-2-(4-氰基丁基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环 [2.2.1]庚基-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(40B)
Figure BDA0002947736470002642
A.4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的20mL的密封管中放入1-(2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(615mg,5.00mmol)、磷酸钾(2.12g,10.0mmol)、4-溴-2-氟苄腈(1.99g,10.0mmol)、碘化铜(I)(190mg,1.00mmol)、外消旋(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(228mg,2.00mmol)和1,4-二噁烷(20mL)混合物。将所得混合物在110℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水/冰浴冷却并且然后用盐水稀释。将所得含水混合物用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。用盐水(3x30mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得320mg(26％)黄色固体状的4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H11FN2O的计算值：243(M+H)；实测值：243。
Figure BDA0002947736470002651
B.4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(1.37g,5.66mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(1.40g,6.22mmol)二氯甲烷(20mL)的混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用盐水(3x15mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相并且减压浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得760mg(37％)白色固体状的4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H10FIN2O的计算值：368(M+H)；实测值：368。
Figure BDA0002947736470002652
C.4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的20mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(1.34g,5.00mmol)、三乙胺(5.05g,49.9mmol)、戊-4-腈(790mg,10.0mmol)、碘化铜(I)(190mg,1.00mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.40g,2.00mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物。将所得混合物在60℃加热过夜。然后用盐水稀释反应混合物，并且将所得含水混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。用盐水(3x15mL)洗涤有机相，用Na2SO4使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得882mg(76％)黄色油状的4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H14FN3O的计算值：320(M+H)；实测值：320。
Figure BDA0002947736470002661
D.4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(274mg,0.86mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(55mg)并将所得异质混合物用氢气鼓泡。在氢气气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且过滤。将滤液真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得172mg(62％)黄色油状的4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H18FN3O的计算值：324(M+H)；实测值：324。
Figure BDA0002947736470002662
E.4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(323mg,1.00mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。将该溶液冷却至0℃，并且然后用纯硫酰氯在5分钟内逐滴滴加处理。在升温至室温后，使反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用盐水稀释，并且将所得溶液用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机相用盐水(3x20mL)洗涤，并且真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得183mg(51％)浅黄色油状的4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H17ClFN3O的计算值：358(M+H)；实测值：358。
Figure BDA0002947736470002671
F.4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(183mg,0.51mmol)、二异丙基乙胺(199mg,1.54mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将反应容器冷却至0℃，并且然后在0℃下纯TMSOTf(218mg)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，并且然后将固体N-溴琥珀酰亚胺(110mg,0.62mmol)加入到烧瓶中。将反应混合物加热至室温并搅拌4小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，并且然后用盐水(3x20mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得360mg黄色固体状的半粗制4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H16BrClFN3O的计算值：436(M+H)；实测值：436。
Figure BDA0002947736470002681
G.(±)-4-(3-氯-2-(4-氰基丁基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚基-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(40B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-4-氯-5-(4-氰基丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(228mg,0.52mmol)、碳酸钾(144mg,1.04mmol)、5-氨基-2-氯环己烷-1-醇(138mg,0.92mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后从混合物中滤出固体。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-X Bridge Prep C18 OBD柱，5μm，19*150nm；流动相-H2O(10mmol/LNH4HCO3)和乙腈(30％的乙腈在10分钟内上升到60％)；检测器-UV 254nm。此方法制得32mg(13％)白色固体状的(±)-4-(3-氯-2-(4-氰基丁基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(40B)。质谱(LCMS,ESIpos.)：C25H26ClFN4O2的计算值：469(M+H)；实测值：469。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.13(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.52-7.50(m,1H),4.67(d,J＝3.6Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.67(s,2H),3.23-3.22(m,2H),2.48-2.43(m,2H),2.35-2.32(m,2H),2.17(s,3H),2.02-1.95(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.39-1.21(m,5H),0.82-0.75(m,1H)。
实例15B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(41B)
Figure BDA0002947736470002691
A.4-(2-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的圆底烧瓶中放入4-(2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(4.0g，19.0mmol；来自实例11B)的四氢呋喃(30mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用溴(乙炔基)镁(2.6g,20.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液处理。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用氯化铵水溶液(50mL)稀释。用二氯甲烷(3x100mL)萃取含水混合物，并且用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，制得4.0g(89％)棕色油状的4-(2-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H12N2O的计算值：237(M+H)；实测值：237。
Figure BDA0002947736470002692
B.4-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL圆底烧瓶中放入4-(2-(1-羟基丙-2-炔-1-基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(4.0g,16.9mmol)的氯苯(50mL)溶液。向溶液中加入乙硫酰胺(1.52g,20.2mmol)和三氟甲磺酸银(I)(440mg,1.71mmol)。将所得混合物在130℃下加热3小时。使其冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，并且将剩余的物质溶解在二氯甲烷(100mL)中。将所得混合物用水(2x100mL)洗涤，并且然后将有机相真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:20至1:15)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得3.0g(60％)黑色油状的4-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C17H15N3S的计算值：294(M+H)；实测值：294。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.69-7.65(m,2H),7.25-7.21(m,2H),6.44(s,1H),6.03-6.01(m,1H),5.97-5.96(m,1H),3.83(s,2H),2.59(s,3H),2.00(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002701
C.4-(3-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.0g,3.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用二乙基氯化铝的甲苯(25％wt,7.5mL)溶液逐滴滴加处理2分钟。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在2分钟内逐逐滴滴加入乙酰氯(534mg,6.80mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物加热至室温并且搅拌12小时。反应混合物为冰冷的水(50mL)，并且将所得混合物用二氯甲烷(2x50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并且然后真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化剩余的残余物，制得0.7g(61％)黑色油状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H17N3OS的计算值：336(M+H)；实测值：336。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80-7.72(m,2H),7.30-7.22(m,2H),6.48(dd,J＝3.9,1.0Hz,2H),3.83(s,2H),2.65(d,J＝1.4Hz,3H),2.45(s,3H),2.31(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002702
D.4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.45mmol)、二异丙基乙胺(231mg)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将混合物冷却至0℃TMSOTf(149mg,1.50当量)的四氢呋喃(2mL)溶液。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，并且然后用N-溴琥珀酰亚胺(96mg,0.54mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液处理。使反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用冰水(50mL)稀释。用二氯甲烷(3x30mL)萃取含水混合物，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。真空浓缩有机相制得150mg(81％)棕色油状的粗制4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈，其无需进一步纯化即可使用。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H16BrN3OS的计算值：414(M+H)；实测值：414。
Figure BDA0002947736470002711
E.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(41B)
向25mL圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。然后向溶液加入碳酸钾(150mg,1.09mmol)和外消旋(1S,2S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(65mg,0.43mmol)。将所得混合物在室温下搅拌13小时，然后将其真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝9:1)纯化剩余的残余物，制得90mg(56％)浅黄色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(41B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H26N4O2S的计算值：447(M+H)；实测值：447。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(s,1H),6.54(s,1H),4.79(s,1H),4.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.67(s,2H),3.34(s,2H),2.49(s,3H),2.18(s,3H),2.11-1.92(m,2H),1.76(s,1H),1.53(s,1H),1.34(s,1H),0.94-0.71(m,1H)。
实例16B.(±)-4-(3-溴-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙 酰基)-5-甲基-2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(129B)
Figure BDA0002947736470002721
A.4-(3-乙酰基-4-溴-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(360mg，1.07mmol，来自实例15B)的二氯甲烷(10mL)溶液。向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(192mg,1.08mmol)，并且然后将所得混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得270mg(61％)浅黄色固体状的4-(3-乙酰基-4-溴-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H16BrN3OS的计算值：414(M+H)；实测值：414。1H NMR(400MHz,CH3OH-d4):δ7.86-7.82(m,2H),7.41-7.35(m,2H),6.63(s,1H),3.95(s,2H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),2.25(s,2H)。
Figure BDA0002947736470002731
B.4-(3-溴-4-(2-溴乙酰基)-5-甲基-2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-4-溴-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(272mg,0.66mmol)、二异丙基乙胺(339mg,2.62mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物将混合物冷却至0℃，并且然后用三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(292mg,1.31mmol)逐滴滴加处理。将所得混合物在0℃搅拌1小时，并且然后将固体N-溴琥珀酰亚胺(129mg,0.72mmol)加入到烧瓶中。将反应混合物加热至室温并搅拌20分钟，然后用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(3x15mL)萃取含水混合物，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，制得200mg(62％)浅黄色固体状的4-(3-溴-4-(2-溴乙酰基)-5-甲基-2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H15Br2N3OS的计算值：493(M+H)；实测值：493。
Figure BDA0002947736470002732
C.(±)-4-(3-溴-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(129B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-溴-4-(2-溴乙酰基)-5-甲基-2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(224mg,1.62mmol)和外消旋(1S,2S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(92mg,0.61mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-X Bridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相-水(0.05％三氟乙酸)和乙腈(15％乙腈在8分钟内上升到50％)；检测器-UV 254nm。此方法制得23mg(11％)白色固体状的(±)-4-(3-溴-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(129B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H25BrN4O2S的计算值：525(M+H)；实测值：525。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),4.75-4.65(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.82(s,2H),3.75-3.65(m,2H),3.30-3.28(m,2H),2.48(s,3H),2.15(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.60-1.45(m,1H),1.38-1.32(m,1H),0.81-0.75(m,1H)。
使用实例16B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470002741
实例17B.(±)-4-(5-(((1r,3R)-3-氰基环丁基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮 杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(45B)
Figure BDA0002947736470002751
A.(1s,3s)-3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷-1-羧酸苄酯
向100mL的圆底烧瓶中放入(1s,3s)-3-羟基环丁烷羧酸苄酯(5.0g,24.2mmol)、三乙胺(4.9g,48.5mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后逐逐滴滴加入甲磺酰氯(3.33g,29.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将所得混合物加热至室温并搅拌2小时。用水(100mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，制得6.0g(87％)无色油状的(1s,3s)-3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷-1-羧酸苄酯。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.26-7.24(m,5H),5.01(s,2H),4.83-4.80(m,1H),3.05(s,3H),2.84-2.62(m,1H),2.64-2.48(m,2H),2.34-2.18(m,2H)。
Figure BDA0002947736470002752
B.(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羧酸苄酯
向100mL的圆底烧瓶中放入(1s,3s)-3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷-1-羧酸苄酯(6.0g,21.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液。然后向溶液中加入氰化钠(2.07g,42.2mmol)和15-冠-5(464mg)。将反应混合物在80℃加热14小时，并且然后冷却至室温。用FeSO4的饱和水溶液稀释反应混合物，并且然后用二氯甲烷(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并且用乙酸乙酯/己烷(1:20至1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得2.0g(44％)浅黄色液体状的(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羧酸苄酯。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.27(m,5H),5.14(s,2H),3.48-3.15(m,2H),2.83-2.53(m,4H)。
Figure BDA0002947736470002761
C.(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羧酸
向100mL的圆底烧瓶中放入(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羧酸苄酯(2.0g,9.29mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(300mg)。将所得混合物用氢气鼓泡，并且然后在氢气气氛下，使其在室温搅拌12小时。将固体从反应混合物中滤出，并且将滤液真空浓缩，制得1.0g(86％)无色液体状的(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羧酸。
Figure BDA0002947736470002762
D.(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羰基氯
向50mL的圆底烧瓶中放入(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羧酸(1.0g,7.99mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。向溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(100mg,1.37mmol)和草酰二氯(2.03g)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，制得1.0g(87％)棕色油状的(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羰基氯。
Figure BDA0002947736470002763
E.(1r,3r)-3-氰基-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺
向100mL的圆底烧瓶中放入二甲胺(在H2O中70％，5mL)的四氢呋喃(20mL)溶液，然后将其冷却至0℃。然后将二甲胺溶液用(1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羰基氯(1.0g,6.97mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液逐滴滴加处理。将所得混合物加热至室温并搅拌2小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:5至1:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得0.7g(66％)浅黄色液体状的(1r,3r)-3-氰基-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.45-3.34(m,1H),3.34-3.23(m,1H),2.86(s,3H),2.81(s,3H),2.57-2.46(m,2H),2.45-2.34(m,2H)。
Figure BDA0002947736470002771
F.4-(2-((1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向50mL的圆底烧瓶中放入(1r,3r)-3-氰基-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(700mg,4.60mmol)、三氯化磷(1.06g,6.91mmol)和氯仿(10mL)的混合物。将其冷却至0℃，并且然后向混合物加入纯4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.25g,6.86mmol)。将反应混合物加热至室温，并且然后在70℃加热14小时。冷却至室温后，用碳酸钾(50mL)的饱和水溶液稀释反应混合物。将所得混合物再加热回流3小时，并且然后在冷却至室温后，用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并用乙酸乙酯/己烷(1:10至1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.0g(75％)淡黄色固体状的4-(2-((1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80-7.76(m,2H),7.33-7.27(m,2H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.13(d,J＝4.0Hz,1H),3.81-3.71(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.59-2.48(m,2H),2.03(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002772
G.4-(2-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(2-((1r,3r)-3-氰基环丁烷-1-羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(500mg,1.73mmol)的乙腈(50mL)溶液，然后将其用BH3(在THF中1.0M，14mL)的溶液处理。将所得混合物在50℃加热1小时。冷却至室温后，将反应用冰水(30mL)稀释。将所得混合物真空浓缩，并且通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化剩余的残余物，制得170mg(36％)浅黄色油状的4-(2-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.78(m,2H),7.34-7.29(m,2H),5.95(d,J＝3.6Hz,1H),5.88(d,J＝3.2Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.51-2.40(m,4H),2.06-1.96(m,5H)。
Figure BDA0002947736470002781
H.4-(3-乙酰基-5-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向50mL的圆底烧瓶中放入4-(2-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(170mg,0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用乙酰氯(145mg,1.85mmol)逐滴滴加处理。然后将所得混合物用二乙基氯化铝的甲苯(1M,1.37mL)溶液逐滴滴加处理。将反应混合物加热至室温并搅拌13小时。用冰水(10mL)稀释反应混合物，并且然后用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩并且通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化剩余的残余物，制得100mg(51％)浅黄色油状的4-(3-乙酰基-5-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1H NMR(400MHz，甲醇-d4):δ7.95-7.88(m,2H),7.48-7.44(m,2H),6.41(s,1H),3.19-3.09(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.49-2.46(d,J＝12Hz,2H),2.39-2.30(m,5H),2.22(s,3H),2.09-1.99(m,2H)。
Figure BDA0002947736470002782
I.4-(3-(2-溴乙酰基)-5-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(140mg,0.44mmol)、二异丙基乙胺(230mg,1.78mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且用TMSOTf(195mg,0.88mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液分批处理。将反应混合物在0℃搅拌2小时，并且然后逐滴添加N-溴琥珀酰亚胺(94mg,0.53mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将所得混合物在0℃搅拌1小时，并且然后用冰水(20mL)稀释。用二氯甲烷(2x20mL)萃取含水混合物，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，制得70mg(40％)黄色油状的4-(3-(2-溴乙酰基)-5-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H18BrN3O2的计算值：396(M+H)；实测值：396。
Figure BDA0002947736470002791
J.(±)-4-(5-(((1r,3R)-3-氰基环丁基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(45B)
向25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-5-(((1r,3r)-3-氰基环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(70mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。向溶液中加入固体碳酸钾(100mg,0.72mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(47mg,0.31mmol)。将所得混合物在室温搅拌14小时，然后真空浓缩。通过硅胶制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化剩余的残余物，制得57mg(76％)浅黄色固体状的(±)-4-(5-(((1r,3R)-3-氰基环丁基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(45B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C26H28N4O2的计算值：492(M+H)；实测值：492。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(s,1H),4.68(d,J＝3.9Hz,1H),4.05-4.03(m,1H),3.54(s,2H),3.35-3.32(m,1H),3.26-3.25(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.38-2.29(m,2H),2.19(s,3H),2.01-1.93(m,4H),1.80-1.75(m,1H),1.51-1.46(m,1H),1.34-1.28(m,2H),0.80-0.75(m,1H)。
实例18B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(19B)
Figure BDA0002947736470002801
A.4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向250mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(4.0g,20.38mmol)的乙腈(100mL)溶液。将溶液冷却至0℃，然后在10分钟内分批加入NIS(4.82g,21.42mmol)。将所得混合物加热至室温并搅拌30分钟，然后将其用亚硫酸钠水溶液(150mL)稀释。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取所得混合物，并且用盐水(2x200mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥并真空浓缩，制得6.2g(94％)黄色固体状的4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.98(m,2H),7.56-7.53(m,2H),6.06(s,1H),1.99(s,3H),1.97(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002802
B.4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.0g,6.21mmol)的乙腈(40mL)溶液。向溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(693mg,0.60mmol)、碘化铜(I)(114mg,0.60mmol)、三乙胺(20mL)和4-(甲基磺酰基)丁-1-炔(1.58g,12.0mmol)。将所得混合物在80℃加热3小时，然后冷却至室温。用水(300mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。用盐水(2x300mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得320mg(16％)黄色油状的4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H18N2O2S的计算值：327(M+H)；实测值：327。
Figure BDA0002947736470002811
C.4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向25mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(315mg,0.97mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(32mg)。将反应混合物用氢气冲洗，并且然后在氢气气氛下，使其在室温搅拌6小时。然后将固体从反应混合物中滤出，并且将滤液真空浓缩，制得280mg(88％)黄色油状的4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H18N2O2S的计算值：331(M+H)；实测值：331。
Figure BDA0002947736470002812
D.4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向50mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(280mg,0.85mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。向溶液中加入二乙基氯化铝(25％wt在甲苯中，2.54mL)和2-氯乙酰氯(287mg,2.54mmol)的溶液。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物，并用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥并真空浓缩，制得350mg(粗制)黄色油状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H23ClN2O3S的计算值：407(M+H)；实测值：407。
Figure BDA0002947736470002821
E.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(19B)
向25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(153mg,1.11mmol)和(±)-(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(55mg,0.37mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后将其过滤。通过制备型HPLC在以下条件纯化滤液：柱-Xbridge Phenyl OBD柱，5μm，19*150mm；流动相-含0.5％NH4HCO3的水和乙腈(40.0％乙腈在8分钟内上升到60.0％)；检测器-UV 254/220nm。此方法制得25mg(14％)浅黄色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(19B)。质谱(LCMS,ESIpos.)：C26H33N3O4S的计算值：484(M+H)；实测值：484。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),4.67(d,J＝3.6Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.45(s,2H),3.28(brs,2H),3.14-3.12(m,2H),2.95(s,3H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.22(s,3H),2.02-1.95(m,2H),1.86(s,3H),1.75-1.67(m,3H),1.55-1.45(m,3H),1.38-1.24(m,1H),0.75-0.71(m,1H)。
实例19B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(11B)
Figure BDA0002947736470002831
A.(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈和4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向20mL密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.18g,3.37mmol)、4-甲磺酰基丁-1-烯(905mg,6.74mmol)、二异丙基乙胺(1.31g,10.1mmol)、乙酸钯(II)(76mg,0.34mmol)、三邻甲苯基膦(205mg,0.67mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物。将反应混合物在80℃加热1小时，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且将固体从混合物中滤出。将滤液用水(3x50mL)洗涤，用硫酸钠使其干燥，并且真空浓缩。用乙酸乙酯:石油醚(3:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得885mg(74％)无色油状的(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈和4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈的混合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H20N2O3S的计算值：357(M+H)；实测值：357。
Figure BDA0002947736470002841
B.4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈和4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈和4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.25g,3.51mmol)的乙酸乙酯(20mL)的混合物。将碳载钯(400mg)加入烧瓶，并且将所得混合物用氢气鼓泡。在氢气气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且将固体从混合物中滤出。将滤液真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(2:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得83mg(7％)灰白色固体状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈和110mg灰白色固体状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。
4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈的分析数据：质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H22N2O3S的计算值：359(M+H)；实测值：359。1H NMR(300MHz,CDCl3)δδ7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H)),6.38(s,1H),4.18-4.09(m,1H),2.97-2.92(m,2H),2.88(s,3H),2.43(s,3H),2.38-2.34(m,2H),2.29(s,3H),1.87-1.77(m,2H),1.68-1.58(m,3H)。
4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈的分析数据：质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H22N2O3S的计算值：359(M+H)；实测值：359。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(s,1H),3.04-2.96(m,2H),2.90(s,3H),2.38-2.30(m,5H),2.21(s,3H),1.66-1.44(m,4H)。
Figure BDA0002947736470002851
C.4-(3-(2-碘乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(106mg,0.30mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将溶液冷却至-20℃，并且然后用二异丙基乙胺(152mg,1.18mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(132mg,1.00mmol)处理。将所得混合物在-20℃搅拌1小时，并且然后将固体N-碘琥珀酰亚胺(71mg,0.32mmol)加入到烧瓶中。将反应混合物在-20℃搅拌10分钟，然后用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取反应混合物，并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得79mg(55％)淡黄色固体状的4-(3-(2-碘乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H21IN2O3S的计算值：485(M+H)；实测值：485。
Figure BDA0002947736470002852
D.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(11B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-碘乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(80mg,0.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(50mg,0.44mmol)和碳酸钾(118mg,0.86mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中滤出固体，并在以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱-XBridge Prep C18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和乙腈(20％乙腈在8分钟内上升到70％)；检测器-UV 254/220nm。此方法制得20mg(19％)灰白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(11B)的非对映异构体混合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H31N3O4S的计算值：470(M+H)；实测值：470。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.60(m,2H),6.60(s,1H),4.67(s,1H),4.06-4.04(m,1H),3.59-3.57(m,2H),3.32-3.28(m,2H),2.99-2.90(m,6H),2.59-2.50(m,1H),2.18(s,3H),1.98-1.93(m,2H),1.89-1.84(m,1H),1.74-1.69(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.35-1.28(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,2H),0.80-0.76(m,1H)。
实例20B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(37B)
Figure BDA0002947736470002861
A.(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气气氛下的20mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.00g,6.60mmol)和丁-3-烯-1-基(甲基)硫烷(1.34g,13.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物。向混合物中加入P(o-Tol)3(800mg,2.63mol)、二异丙基乙胺(2.50g,19.38mmol)和Pd(OAc)2(300mg,1.34mol)。将系统在微波反应器中在160℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯/己烷(1:15)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物。通过制备型HPLC在以下条件纯化柱色谱法后得到的物质：IntelFlash-1柱-C18；流动相-CH3CN/H2O＝0/100在30分钟内增至CH3CN/H2O＝90/10；检测器-UV 254nm。此方法制得600mg(28％)浅黄色油状的(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H20N2OS的计算值：325(M+H)；实测值：325。
Figure BDA0002947736470002871
B.(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.46mmol)的THF(20mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后加入二异丙基乙胺(179mg,1.39mmol)和TMSOTf(154mg,0.693mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时。然后将NBS(90mg,0.51mmol)的THF(2mL)溶液加入到反应混合物。将所得混合物在0℃搅拌5分钟，然后用冰冷的水(50mL)稀释。用二氯甲烷(2x30mL)萃取混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物并浓缩至干。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化剩余的残余物，制得70mg(38％)黄色油状的(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C19H19N2OS的计算值：403(M+H)；实测值：403。
Figure BDA0002947736470002881
C.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-((E)-4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向25mL的圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(120mg,0.30mmol)和(±)-(2R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(68mg,0.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物。向混合物中加入碳酸钾(124mg,0.90mmol)，并且将所得异质混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：IntelFlash-2柱C18；流动相-CH3CN:H2O＝0:100在30分钟内增至CH3CN:H2O＝90:10；检测器-UV 254nm。此方法制得100mg(77％)无色油状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-((E)-4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H29N3O2S的计算值：436(M+H)；实测值：436。
Figure BDA0002947736470002882
D.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(37B)
向100mL的圆底烧瓶中放入(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-((E)-4-(甲硫基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(100mg,0.23mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(100mg)。将混合物用氢气吹扫，并且使所得混合物在室温搅拌3天。将反应混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化剩余的残余物，并且然后通过制备型HPLC在以下条件进一步纯化：柱-C18；流动相，含0.05％NH4HCO3的水、0.1％NH4OH和CH3CN(10％CH3CN在30分钟内上升到90％)；检测器-UV 254nm。此方法制得16mg(16％)白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲硫基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(37B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H31N3O2S的计算值：438(M+H)；实测值：438。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝6.8Hz,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.33-4.42(m,1H),3.75-3.92(m,1H),3.42-3.63(m,2H),3.31(s,2H),2.35-2.45(m,4H),2.30(s,4H),2.15-2.32(m,2H),2.01(s,3H),1.82-2.01(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.42-1.59(m,5H),0.91-1.13(m,1H)。
实例21B和22B.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5- (4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(18B)和(E)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷- 7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙- 1-酮(34B)
Figure BDA0002947736470002891
A.(E)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向维持在氮气惰性气氛下的5mL的密封管中放入1-(5-溴-1-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(400mg,1.28mmol)、4-甲磺酰基丁-1-烯(343mg,2.56mmol)、二异丙基乙胺(0.5mL)和乙酸钯(II)(60mg,0.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的混合物。向烧瓶中加入P(o-Tol)3(160mg,0.53mmol)，并且将所得混合物在160℃下2小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，并且通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化剩余的残余物，制得190mg(41％)黄色油状的(E)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H20ClNO3S的计算值：366(M+H)；实测值：366。
Figure BDA0002947736470002901
B.(E)-2-溴-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向50mL的3颈圆底烧瓶中放入(E)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(200mg,0.55mmol)、二异丙基乙胺(1mL,5.74mmol)、三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(0.5mL,2.76mmol)和四氢呋喃(15mL)溶液。将所得混合物冷却至0℃并且搅拌0.5小时。然后将反应混合物用NBS(195mg,1.10mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液处理。将混合物在0℃搅拌1小时，然后用冷水(50mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。真空浓缩有机相制得200mg棕色油状的粗制(E)-2-溴-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮。该粗制残余物不经进一步纯化，直接用于下一步。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H19BrClNO3S的计算值：444(M+H)；实测值：444。
Figure BDA0002947736470002902
C.(E)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(34B)
向25mL的圆底烧瓶中放入(E)-2-溴-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(100mg,0.22mmol)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(60mg,0.62mmol)、K2CO3(120mg,0.86mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后将固体从混合物中滤出。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-C18；流动相，甲醇/H2O＝0:100在20分钟内增至甲醇/H2O＝90:10；检测器-UV 254nm。此方法制得100mg的(E)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(34B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C24H29ClN2O3S的计算值：461(M+H)；实测值：461。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.65(m,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(s,1H),5.72-5.75(m,1H),5.48-5.54(m,2H),3.56(s,2H),3.30-3.32(m,2H),3.25-3.27(m,2H),3.01(s,3H),2.73-2.80(m,2H),2.26(s,3H),1.67-1.69(m,4H),1.23-1.25(m,4H)。
Figure BDA0002947736470002911
D.2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(18B)
向50mL的圆底烧瓶中放入(E)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(34B)(200mg,0.43mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液，然后向其中加入碳载钯(50mg)。将混合物用氢气吹扫，并且使混合物在室温搅拌12小时。从反应混合物中滤出固体，并真空浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱(Waters)-X Bridge C18，19*150mm，5μm；流动相A-含0.5％NH4HCO3的水，流动相B-ACN；流速-20mL/min；梯度-在10分钟内35％B至65％B；检测器-UV254nm。此方法制得12mg(6％)灰白色固体状的2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(18B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C24H31ClN2O3S的计算值：463(M+H)；实测值：463。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.62-7.64(m,2H),7.31-7.39(m,2H),6.77(s,0.3H),6.49(s,0.7H),3.51(s,2H),3.33-3.34(m,4H),3.00-3.02(m,2H),2.90(s,3H),2.28-2.32(m,2H),2.21(s,3H),1.49-1.67(m,8H),1.23-1.25(m,4H)。
实例23B.4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基 磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(30B)
Figure BDA0002947736470002921
A.4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.25g，3.51mmol；通过类似于实例19B中所述的方法制备)、乙酸乙酯(20mL)和碳载钯(400mg)的混合物。用氢气吹扫，并且使所得混合物在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并且过滤以去除固体。将滤液真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(2:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得83mg(7％)灰白色固体状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H22N2O3S的计算值：359(M+H)；实测值：359。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,2H,J＝8.4Hz),7.60(d,2H,J＝8.4Hz),6.55(s,1H),3.04-2.96(m,2H),2.90(s,3H),2.38-2.30(m,5H),2.21(s,3H),1.66-1.44(m,4H)。
Figure BDA0002947736470002931
B.4-(3-(2-碘乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(83mg,0.23mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。向溶液中加入TMSOTf(103mg,0.46mmol)和二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)。将所得混合物在-16℃搅拌1小时，并且然后加入N-碘琥珀酰亚胺(66mg,0.30mmol)。将所得混合物在-16℃搅拌1小时，然后用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(3:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得80mg(71％)淡黄色固体状的4-(3-(2-碘乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H21IN2O3S的计算值：485(M+H)；实测值：485。
Figure BDA0002947736470002932
C.4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(30B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-碘乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(83mg,0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(118mg,0.86mmol)和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(50mg,0.51mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中过滤出不溶物质，并且将滤液真空浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化剩余的残余物：柱-XBridge C18 OBD Prep柱，5μm，19mm X 150mm；流动相-含0.5％NH4HCO3的水和ACN(15.0％ACN在6分钟内上升到45.0％)；检测器-UV 254nm。此方法制得49mg(62％)灰白色固体状的4-(3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)丁基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(30B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H31N3O3S的计算值：454(M+H)；实测值：454。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,2H,J＝8.4Hz),7.60(d,2H,J＝8.4Hz),6.54(s,1H),3.53(s,2H),3.35-3.33(m,2H),3.02-3.00(m,2H),2.90(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.23(s,3H),1.63-1.57(m,6H),1.52-1.48(m,2H),1.27-1.25(m,4H)。
使用实例19B至23B中的方法，以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470002941
Figure BDA0002947736470002951
Figure BDA0002947736470002961
实例24B.(±)-4-(5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(10B)
Figure BDA0002947736470002971
A.4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气气氛下的250mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(5.00g,14.3mmol)、戊-4-炔腈(1.7g,21.5mmol)、碘化铜(I)(135mg,0.71mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg,0.71mmol)和四氢呋喃(100mL)的混合物。向混合物中加入三乙胺(14.2g,140mmol)，并且将所得混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(300mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得3.78g(88％)棕色固体状的4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H15N3O的计算值：302(M+H)；实测值：302。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85-7.82(m,2H),7.45-7.43(m,2H),6.88(s,1H),2.63-2.60(m,2H),2.48-2.45(m,2H),2.44(s,3H),2.40(s,3H)。
Figure BDA0002947736470002972
B.4-(3-(2-溴乙酰基)-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(300mg,1.00mmol)、二异丙基乙胺(516mg,3.99mmol)和四氢呋喃(25mL)的混合物。然后将混合物冷却至0℃并且用TMSOTf(450mg,2.02mmol)逐滴滴加处理。将所得混合物在0℃搅拌1小时，并且然后加入NBS(190mg,1.07mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)，通过制备型TLC纯化剩余的残余物，制得50mg(13％)黄色固体状的4-(3-(2-溴乙酰基)-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H14BrN3O的计算值：380(M+H)；实测值：380。
Figure BDA0002947736470002981
C.(±)-4-(5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(10B)
向维持在氮气气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.53mmol)、(±)-(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(298mg,1.99mmol)、碳酸钾(460mg,3.33mmol)和四氢呋喃(25mL)的混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取含水混合物，并且用盐水(2x25mL)洗涤混合有机层，用Na2SO4使其干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化剩余的残余物：柱-XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19*150mm 5μm；流动相A：含0.05％NH4HCO3的水，流动相B：ACN，梯度-30％B在7分钟内上升到65％B；检测器-UV 254nm。此方法制得29mg(13％)白色固体状的(±)-4-(5-(4-氰基丁-1-炔-1-基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(10B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H24N4O2的计算值：413(M+H)；实测值：413。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02-8.01(m,2H),7.63-7.61(m,2H),7.11(s,1H),4.66(s,1H),4.03-4.00(m,1H),3.55(s,2H),3.23-3.20(m,2H),2.61-2.56(m,4H),2.31(s,3H),1.98-1.95(m,2H),1.73-1.71(m,1H),1.52-1.48(m,1H),1.32-1.27(m,1H),0.78-0.74(m,1H)。
使用实例24B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470002991
实例25B.(±)-4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(24B)
Figure BDA0002947736470002992
Figure BDA0002947736470003001
A.4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(350mg,1.00mmol)和1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑(159mg,1.50mmol)的四氢呋喃(5mL)的混合物。向混合物中加入三乙胺(1.01g,9.98mmol)、CuI(10mg,0.05mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol)。将所得产物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且将混合物用盐水(3x50mL)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得140mg(43％)的4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H16N4O的计算值：329(M+H)；实测值：329。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.25-6.24(m,1H),5.12(s,2H),2.44(s,3H),2.42(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003002
B.4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-炔-1-基)-3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(300mg,0.91mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液。将固体碳载钯(60mg)加入烧瓶。将所得混合物用氢气吹扫，并且然后保持在稳定的氢气气氛中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液真空浓缩，制得290mg(95％)黄色固体状的4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H20N4O的计算值：333(M+H)；实测值：333。
Figure BDA0002947736470003011
C.4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(310mg,0.93mmol)和二异丙基乙胺(361mg,2.79mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用TMSOTf(415mg,1.87mmol)逐滴滴加处理。将溶液在0℃搅拌1小时，并且然后逐逐滴滴加入NBS(199mg,1.12mmol)的THF溶液。将所得混合物加热至室温并搅拌1小时，然后用盐水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2x150mL)萃取两相混合物，并且用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠使其干燥，并且真空浓缩。用石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得250mg(65％)黄色固体状的4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H19BrN4O的计算值：411(M+H)；实测值：411。
Figure BDA0002947736470003012
D.(±)-4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(24B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(250mg,0.61mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。向其中加入固体碳酸钾(252mg,1.82mmol)和(±)-(1S,2S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(137mg,0.91mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液真空浓缩并且通过制备型HPLC在以下条件纯化剩余的粗制产物：柱-XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相-流动相A：含0.05％NH4HCO3的水，流动相B：乙腈；流速-25mL/min；梯度-在8分钟内35％B至40％B；检测器-254nm。此方法制得148mg(55％)浅黄色固体状的(±)-4-(5-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(24B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C26H29N5O2的计算值：444(M+H)；实测值：444。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),6.53(s,1H),6.16-6.15(m,1H),4.65(d,J＝4.2Hz,1H),4.09-3.99(m,3H),3.55(s,2H),3.25-3.22(m,2H),2.27-2.19(m,5H),2.00-1.70(m,5H),1.58-1.42(m,1H),1.37-1.24(m,1H),0.82-0.70(m,1H)。
实例26B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(50B)
Figure BDA0002947736470003021
Figure BDA0002947736470003031
A.4-(3-乙酰基-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的20mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.05g,3.00mmol)、三乙胺(3.03g,30.0mmol)、乙炔基三甲基硅烷(588mg,6.00mmol)、碘化铜(I)(114mg,0.60mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(843mg,1.20mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将所得混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用盐水稀释，并且然后用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用盐水(2x40mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得945mg(99％)黄色固体状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H20N2OSi的计算值：321(M+H)；实测值：321。
Figure BDA0002947736470003032
B.4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向30mL的压力釜式反应器中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(302mg,0.94mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(60mg)，并将所得混合物用氢气鼓泡。用氢气将反应器加压至5atm，并且在室温搅拌5小时。排空反应器后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且然后过滤。将滤液真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得280mg(92％)黄色油状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H24N2OSi的计算值：325(M+H)；实测值：325。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.82(m,2H),7.35-7.32(m,2H),6.37(s,1H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),2.29-2.26(m,2H),0.68-0.64(m,2H),0.01(s,9H)。
Figure BDA0002947736470003041
C.4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(172mg,0.53mmol)、二异丙基乙胺(206mg,1.59mmol)和四氢呋喃(8mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(236mg,1.06mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌1.5小时，并且然后逐逐滴滴加入N-溴琥珀酰亚胺(142mg,0.80mmol)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用盐水稀释。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取含水混合物，并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机层真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得340mg(半粗制)黄色油状的4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H23BrN2OSi的计算值：403(M+H)；实测值：403。
Figure BDA0002947736470003042
D.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(50B)
向50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(340mg,0.84mmol)、外消旋(1R,2R,5S)-5-氨基-2-氯环己烷-1-醇(189mg,1.26mmol)、碳酸钾(232mg,1.68mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-X Bridge C18 OBDPrep柱，19mm X 250mm；流动相-水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(55％乙腈在8分钟内上升到70％)；检测器-UV 254/220nm。此方法制得130mg(35％)白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(50B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H33N3O2Si的计算值：436(M+H)；实测值：436。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),4.83(d,J＝4.0Hz,1H),4.22-4.18(m,1H),3.71(s,2H),3.45-3.41(m,2H),2.47-2.43(m,2H),2.37(s,3H),2.16-2.11(m,2H),1.91-1.90(m,1H),1.50-1.47(m,1H),1.35-1.27(m,1H),0.95-0.92(m,1H),0.61-0.50(m,2H),0.00(s,9H)。
使用实例25B和26B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470003061
Figure BDA0002947736470003071
Figure BDA0002947736470003081
Figure BDA0002947736470003091
Figure BDA0002947736470003101
实例27B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-((E)-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(6B)
Figure BDA0002947736470003102
A.(E)-2-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)烯丙基)-1H-咪唑
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入2-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-咪唑(120mg,1.00mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二噁硼烷)(381mg,1.50mmol)的乙醇(3mL)混合物。然后将铜砂(6mg,0.09mmol)和甲醇钠(11mg,0.20mmol)加入到烧瓶中。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用盐水(3x50mL)洗涤。然后将有机相用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩，制得340mg绿色粗制油状的(E)-2-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)烯丙基)-1H-咪唑。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H21BN2O2的计算值：249(M+H)；实测值：249。
Figure BDA0002947736470003111
B.(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.40g,4.00mmol)、(E)-2-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)烯丙基)-1H-咪唑(1.98g,8.00mmol)和碳酸钾(1.65g,11.94mmol)的1,4-二噁烷(18mL)和水(6mL)的混合物。然后将Pd(dppf)Cl2(293mg,0.40mmol)加入到烧瓶中。将所得混合物在100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用盐水(100mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1-10:1)的梯度，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得870mg(63％)黄色固体状的(E)-4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H20N4O的计算值：345(M+H)；实测值：345。
Figure BDA0002947736470003112
C.(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入(E)-2-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)烯丙基)-1H-咪唑(250mg,0.73mmol)和二异丙基乙胺(281mg,2.17mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将烧瓶冷却至0℃，并且然后逐逐滴滴加入TMSOTf(323mg,1.45mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，并且然后逐逐滴滴加入NBS(155mg,0.87mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时，并且然后加热至室温并且再搅拌1小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，并且然后用盐水(3x100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得50mg(16％)黄色固体状的(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C21H19BrN4O的计算值：423(M+H)；实测值：423。
Figure BDA0002947736470003121
D.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-((E)-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(6B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入(E)-4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(50mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。然后将固体碳酸钾(24mg,0.17mmol)和(±)-(1S,2S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(21mg,0.14mmol)加入到烧瓶中。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后过滤反应混合物，并且通过制备型HPLC通过以下条件纯化滤液：柱-XBridge C18OBD Prep柱，19mm X 250mm，5μm 13nm；流动相A-含0.05％NH4HCO3的水，流动相B-乙腈；流速-20mL/min；梯度-在8分钟内25％B至40％B；检测器-UV 254nm。此方法制得5mg(9％)黄色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-((E)-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(6B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C27H29N5O2的计算值：456(M+H)；实测值：456。1H NMR(300MHz,CH3OH-d4):δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.84(s,1H),6.71(s,1H),6.06-5.97(m,1H),5.61(d,J＝15.6Hz,1H),4.53(d,J＝5.7Hz,2H),4.31-4.27(m,1H),3.82-3.80(m,1H),3.46-3.40(m,2H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),2.16-2.07(m,2H),1.93-1.69(m,1H),1.65-1.51(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.27-1.25(m,1H),0.99-0.93(m,1H)。
使用实例27B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470003131
Figure BDA0002947736470003141
实例28B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(64B)
Figure BDA0002947736470003142
向25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(100mg,0.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入(±)-(1S,2S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(62mg,0.55mmol)和碳酸钾(152mg)。使所得混合物在室温搅拌2小时。将固体从反应混合物中滤出，并且通过制备型HPLC在以下条件纯化滤液：IntelFlash-1柱-C18；流动相-H2O:CH3CN＝75:25在20分钟内上升到H2O:CH3CN＝25:75；检测器-UV254nm。此方法制得71mg(56％)黄色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(64B)。质谱(LCMS,ESIpos.)：C21H23N3O2的计算值：350(M+H)；实测值：350。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),4.56-4.55(m,2H),3.77(d,J＝6.8Hz,2H),3.66(brs,1H),3.57(brs,1H),2.44-2.41(m,1H),2.32(s,3H),2.22-2.19(m,1H),1.99(s,3H),1.92-1.89(m,2H),1.74-1.68(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.06-1.03(m,1H)。
使用实例28B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470003151
Figure BDA0002947736470003161
Figure BDA0002947736470003171
Figure BDA0002947736470003181
Figure BDA0002947736470003191
Figure BDA0002947736470003201
Figure BDA0002947736470003211
Figure BDA0002947736470003221
Figure BDA0002947736470003231
Figure BDA0002947736470003241
实例29B.(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷- 7-基)
乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈(47B)
Figure BDA0002947736470003251
A.4-乙酰基-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈
向维持在氮气惰性气氛下的30mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.10g,6.01mmol)、氰化铜(I)(815mg)和叔丁醇钾(141mg,1.26mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20mL)混合物。然后向混合物加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(470mg)。将反应混合物在120℃加热5小时，并且冷却至室温后，然后用氢氧化铵(1mL)溶液稀释。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取所得混合物，并将合并的有机萃取物真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得368mg浅黄色固体状的4-乙酰基-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H11N3O的计算值：250(M+H)；实测值：250。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94-7.91(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.36(s,1H),2.51(s,3H),2.48(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003252
B.4-(2-溴乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈
向用氮气吹扫的并且维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-乙酰基-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈(227mg,0.91mmol,1.00当量)和DIEA(475mg,3.68mmol,4.04当量)的四氢呋喃(20mL)溶液。在0℃在冰/水中向溶液中加入TMSOTf(613mg)，并且将溶液搅拌2小时。然后还在0℃加入NBS(230mg,1.29mmol,1.42当量)，并且将混合物再搅拌0.5小时。然后用50mL水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得溶液。将混合有机层真空浓缩。这制得257mg(粗制)微红固体状的4-(2-溴乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H10BrN3O的计算值：328(M+H)；实测值：328。
Figure BDA0002947736470003261
C.(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈(47B)
向维持在氮气气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(2-溴乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈(257mg,0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。将溶液用碳酸钾(542mg,3.92mmol)和外消旋(1S,2S,4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(154mg,1.36mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(5x50mL)萃取含水混合物，并将合并的有机萃取物真空浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-X Bridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19*150mm 5μm C-0013；流动相-相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，相B：乙腈(25％B在10分钟内上升到45％，在1.5分钟内上升到95％，在1.5分钟内下降到25％)；检测器-UV 254。此方法制得108mg(38％)浅黄色固体状的(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-2-腈(47B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H20N4O2的计算值：361(M+H)；实测值：361。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.14(m,2H),7.88(s,1H),7.82-7.80(m,2H),4.70(d,J＝4.4Hz,1H),4.08-4.03(m,1H),3.62(s,2H),3.24-3.22(m,2H),2.36(s,3H),2.00-1.96(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.58-1.48(m,1H),1.36-1.28(m,1H),0.81-0.77(m,1H)。
使用实例29B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470003271
实例30B.(±)-4-(3-氟-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙 酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(78B)
Figure BDA0002947736470003272
Figure BDA0002947736470003281
A.4-(3-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向250mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(5.0g，25.5mmol，来自中间体XB的制备)的乙腈(100mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用Selectfluor(1.23g,51.3mmol)分批处理。将所得混合物加热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得280mg(5％)白色固体状的4-(3-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C13H11FN2的计算值：215(M+H)；实测值：215。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.03-7.98(m,2H),7.57-7.53(m,2H),5.89(s,1H),1.99(s,3H),1.92(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003282
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(100mg,0.47mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用2-氯乙酰氯(0.05mL)和二乙基氯化铝(0.78mL)处理。将所得混合物加热至室温，并搅拌过夜。将反应用水稀释，并通过加入碳酸钠水溶液将混合物的pH调节至8。将混合物用二氯甲烷(3x10mL)萃取，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得60mg(44％)黄色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H12ClFN2O的计算值：291(M+H)；实测值：291。
Figure BDA0002947736470003291
C.(±)-4-(3-氟-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(78B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(180mg,0.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。然后向溶液中加入外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(112mg,0.75mmol)和碳酸钾(340mg,2.46mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。用乙酸乙酯(2x5mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩并且通过制备型HPLC在以下条件纯化剩余的粗制产物：柱-Xbridge C18 OBD Prep柱，5μm，19mm X 250mm；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和乙腈(26％乙腈在8分钟内上升到62％)；检测器-UV 254nm。此方法制得31mg(14％)白色固体状的(±)-4-(3-氟-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(78B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H22FN3O2的计算值：368(M+H)；实测值：368。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),4.69(brs,2H),4.10-4.08(m,2H),3.57-3.54(m,2H),2.23(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.91(s,3H),1.74(brs,1H),1.53-1.35(m,2H),0.85-0.82(m,1H)。
使用实例30B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470003301
Figure BDA0002947736470003311
实例31B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(76B)
Figure BDA0002947736470003312
A.4-(2,3,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的20mL的密封管中放入4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.0g，3.10mmol，来自实例12B)的1,4-二噁烷(15mL)溶液。向溶液中加入甲基硼酸(373mg,6.23mmol)、碳酸铯(2.02g,6.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(454mg,0.62mmol)。将所得混合物在80℃加热16小时。冷却至室温后，用盐水稀释反应混合物，并且然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化剩余的粗制产物：柱-C18；流动相-CH3CN/H2O＝0:50在20分钟内上升到CH3CN/H2O＝95:5；检测器-UV 254nm。此方法制得95mg(15％)黄色固体状的4-(2,3,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97-7.95(m,2H),7.47-7.45(m,2H),5.74(s,1H),1.95(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003321
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-2,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(2,3,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(95mg,0.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后向烧瓶中加入2-氯乙酰氯(0.11mL)和二乙基氯化铝(1.0mL)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后用盐水稀释。通过加入碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调节至8。然后用二氯甲烷萃取混合物，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，制得129mg(粗制)浅黄色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C16H15ClN2O的计算值：287(M+H)；实测值：287。
Figure BDA0002947736470003322
C.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(76B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(129mg,0.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。向溶液中加入外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(136mg,0.91mmol)和碳酸钾(125mg,0.91mmol)。将所得混合物在室温搅拌20小时，然后将沉淀物从混合物中滤出。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-XBridge C18 OBD Prep柱，19x150mm；流动相-水(0.05％NH4HCO3):CH3CN(25％CH3CN在10分钟内上升到85％，在1.5分钟内上升到95％，在1.5分钟内下降到25％)；检测器-UV 254nm。此方法制得65mg(39％)灰白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,4,5-三甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(76B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C22H25N3O2的计算值：364(M+H)；实测值：364。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.65-4.64(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.48-3.40(m,2H),3.20(brs,2H),2.18-2.16(m,6H),2.00-1.94(m,2H),1.84(s,3H),1.73-1.69(m,1H),1.51-1.46(m,1H),1.33-1.32(m,1H),0.80-0.75(m,1H)。
实例32B.(±)-4-(3-氯-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙 酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(77B)
Figure BDA0002947736470003331
A.4-(3-氯-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.0g,5.10mmol)的乙腈(30mL)溶液，然后用N-氯琥珀酰亚胺(749mg,5.61mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取含水混合物，并用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗制产物：柱-C18；流动相-H2O(0.5％NH4HCO3)/乙腈＝80/20在35分钟内上升到H2O(0.5％NH4HCO3)/乙腈＝40/60；检测器-UV 254nm。此方法制得400mg(34％)浅黄色固体状的4-(3-氯-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04-8.01(m,2H),7.59-7.56(m,2H),6.00(s,1H),1.98(s,3H),1.96(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003341
B.4-(3-氯-4-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-氯-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(300mg,1.30mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。向溶液中加入二乙基氯化铝(3.9mL)和2-氯乙酰氯(441mg,3.90mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物，并用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机萃取物。用无水硫酸钠干燥有机相，随后真空浓缩，制得370mg(93％)黄色固体状的4-(3-氯-4-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H12Cl2N2O的计算值：307(M+H)；实测值：307。
Figure BDA0002947736470003342
C.(±)-4-(3-氯-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(77B)
向25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-氯-4-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(460mg,1.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(621mg,4.49mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(269mg,1.80mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗制产物：柱-C18；流动相-H2O(0.5％NH4HCO3)/乙腈＝95/5在35分钟内上升到H2O(0.5％NH4HCO3)/乙腈＝5/95；检测器-UV 254nm。此方法制得112mg(19％)浅黄色固体状的(±)-4-(3-氯-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(77B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H22ClN3O2的计算值：384(M+H)；实测值：384。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),4.69(d,J＝4.2Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.68(s,2H),3.25-3.22(m,2H),2.19(s,3H),2.04-1.94(m,5H),1.74-1.72(m,1H),1.55-1.31(m,2H),0.81-0.78(m,1H)。
实例33B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(79B)
Figure BDA0002947736470003351
A.4-(3-乙酰基-4-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(4.0g，12.4mmol，来自实例12B)的二氯甲烷(20mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用二乙基氯化铝(50mL)和乙酰氯(1.46g,18.6mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用水(100mL)稀释。用二氯甲烷(2x50mL)萃取混合物，并且用碳酸氢钠水溶液(2x100mL)洗涤合并的有机萃取物。用硫酸钠干燥有机相，随后真空浓缩，制得5g黄色固体状的(粗制)4-(3-乙酰基-4-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C15H13IN2O的计算值：365(M+H)；实测值：365。
Figure BDA0002947736470003361
B.4-(3-乙酰基-2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-4-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.0g,5.49mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(4.22g,22.0mmol)、碘化铜(I)(1.05g,5.51mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物。将反应混合物在100℃加热过夜，并且然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯/己烷(1:15-1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.4g(83％)浅黄色固体状的4-(3-乙酰基-2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C16H13F3N2O的计算值：307(M+H)；实测值：307。
Figure BDA0002947736470003362
C.4-(3-(2-溴乙酰基)-2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.65mmol)、二异丙基乙胺(250mg,1.94mmol)、三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(216mg,0.97mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物。将所得混合物在0℃搅拌1小时，并且然后加入N-溴琥珀酰亚胺(127mg,0.71mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将反应混合物再搅拌10分钟，然后用冰水(10mL)稀释。用二氯甲烷(3x20mL)萃取含水混合物，并且用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，制得200mg(粗制)黄色固体状的4-(3-(2-溴乙酰基)-2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈，其无需进一步纯化即可使用。
Figure BDA0002947736470003371
D.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(79B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.52mmol)、外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(88mg,0.78mmol)、碳酸钾(143mg,1.03mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化剩余的残余物，制得60mg(28％)白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(79B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C22H22F3N3O2的计算值：418(M+H)；实测值：418。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,2H,J＝8.4Hz),7.65(d,2H,J＝8.4Hz),4.72(s,1H),4.00(brs,1H),3.51(brs,2H),3.18(brs,2H),2.09(s,3H),2.02(s,3H),1.99-1.95(m,2H),1.71-1.63(m,1H),1.36-1.32(m,1H),0.79-0.76(m,1H)。
实例34B.(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷- 7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(95B)
Figure BDA0002947736470003381
A.1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈
向维持在氮气惰性气氛下的5mL的压力釜式反应器中放入4-(3-碘-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(322mg,1.00mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液。然后将碳酸钠(106mg,1.00mmol)、K4[Fe(CN)6](74mg,0.20mmol)和乙酸钯(II)(11mg,0.05mmol)加入反应器中。将所得混合物在120℃加热过夜，然后冷却至室温。用盐水稀释反应混合物，并且然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得95mg(43％)黄色固体状的1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H11N3的计算值：222(M+H)；实测值：222。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10-8.07(m,2H),7.67-7.64(m,2H),6.33(s,1H),2.12(s,3H),1.97(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003382
B.4-(2-氯乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入氯化铝(451mg,3.39mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用2-氯乙酰氯(383mg,3.39mmol)逐滴处理。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后逐逐滴滴加入1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(150mg,0.68mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，并且然后加热至室温，并且再搅拌1小时。将反应混合物用盐水稀释，并且然后用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩，制得200mg(99％)黄色固体状的4-(2-氯乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C16H12ClN3O的计算值：298(M+H)；实测值：298。
Figure BDA0002947736470003391
C.(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(95B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中加入4-(2-氯乙酰基)-1-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(200mg,0.67mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。然后加入碳酸钾(139mg,1.01mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(121mg,0.81mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后从混合物中滤出固体。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗制产物：柱-SunFire C18 OBD Prep柱，5μm，19mm X 250mm；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和乙腈(30％乙腈在8分钟内上升到60％)；检测器-UV 254&220nm。此方法制得143mg(57％)白色固体状的(±)-1-(4-氰基苯基)-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-腈(95B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C22H22N3O2的计算值：375(M+H)；实测值：375。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(d,J＝4.0Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.23-3.16(m,2H),2.24(s,3H),2.11(s,3H),2.04-1.93(m,2H),1.75(m,1H),1.54-1.48(m,1H),1.38-1.35(m,1H),0.88-0.72(m,1H)。
实例35B.(±)-4-(5-氯-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙 酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(96B)
Figure BDA0002947736470003401
A.4-(3-乙酰基-5-氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.0g，4.46mmol，来自中间体IB)的二氯甲烷(10mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用SO2Cl2(4.6mL)逐滴处理。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后用水(20mL)稀释。用二氯甲烷(2x50mL)萃取混合物，并且用碳酸氢钠水溶液(1x20mL)洗涤合并的有机萃取物。用盐水(2x30mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为显影液，通过硅胶制备型TLC纯化剩余的残余物，制得600mg(52％)白色固体状的4-(3-乙酰基-5-氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H11ClN2O的计算值：259(M+H)；实测值：259。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝6.0Hz,2H),6.53(s,1H),2.39(s,3H),2.32(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003411
B.4-(3-(2-溴乙酰基)-5-氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(300mg,1.16mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后将二异丙基乙胺(620mg,4.80mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(580mg)加入到烧瓶中。将所得混合物在0℃搅拌1.5小时，并且然后加入固体N-溴琥珀酰亚胺(320mg,1.80mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取含水混合物，并用盐水(2x20mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为显影液，通过硅胶制备型TLC纯化剩余的残余物，制得180mg(46％)白色固体状的4-(3-(2-溴乙酰基)-5-氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H10BrClN2O的计算值：337(M+H)；实测值：337。
Figure BDA0002947736470003412
C.(±)-4-(5-氯-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(96B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-5-氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.44mmol)、外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(138mg,1.22mmol)、碳酸钾(320mg,2.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取混合物，并且用盐水(3x30mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10/1)作为显影剂，通过硅胶制备型TLC纯化剩余的残余物，制得49mg(30％)白色固体状的(±)-4-(5-氯-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(96B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H20ClN3O2的计算值：370(M+H)；实测值：370。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(s,1H),4.67(d,J＝3.9Hz,1H),4.06-4.03(m,1H),3.56(s,2H),3.24(brs,2H),2.27(s,3H),2.01-1.94(m,2H),1.75-1.74(m,1H),1.52-1.50(m,1H),1.36-1.32(m,1H),0.81-0.76(m,1H)。
实例36B.(±)-4-(2,3-二氯-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(97B)
Figure BDA0002947736470003421
A.4-(3-乙酰基-4,5-二氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(700mg，3.12mmol，来自中间体IB)的二氯甲烷(25mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用SO2Cl2(6.2mL)逐滴滴加处理。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用水(30mL)稀释。用二氯甲烷(2x50mL)萃取混合物，并且用碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤合并的有机萃取物。进一步用盐水(3x30mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:9)作为洗脱剂，通过硅胶制备型TLC纯化剩余的残余物，制得240mg(26％)浅黄色固体状的4-(3-乙酰基-4,5-二氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H10Cl2N2O的计算值：293(M+H)；实测值：293。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝12.0Hz,2H),7.38(d,J＝12.0Hz,2H),2.61(s,3H),2.31(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003431
B.4-(3-(2-溴乙酰基)-4,5-二氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-4,5-二氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.68mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用二异丙基乙胺(360mg,2.79mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(300mg)处理。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用N-溴琥珀酰亚胺(180mg,1.01mmol)处理。将反应混合物在降低的温度下再搅拌10分钟，并且然后用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取混合物，并用盐水(2x25mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机相用无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩，制得200mg(79％)棕色油状的4-(3-(2-溴乙酰基)-4,5-二氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H9BrCl2N2O的计算值：371(M+H)；实测值：371。
Figure BDA0002947736470003432
C.(±)-4-(2,3-二氯-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(97B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-4,5-二氯-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.54mmol)、外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(168mg,1.48mmol)、碳酸钾(380mg,2.75mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物。将反应混合物在室温搅拌8小时，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取含水混合物，并用盐水(2x25mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)作为显影液，通过硅胶制备型TLC纯化剩余的残余物，制得28mg(13％)灰白色固体状的(±)-4-(2,3-二氯-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(97B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H19Cl2N3O2的计算值：404(M+H)；实测值：404。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),4.69(s,1H),4.04-4.03(m,1H),3.67(brs,2H),3.31(brs,2H),2.23(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.73-1.69(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.37-1.32(m,1H),0.80-0.78(m,1H)。
实例37B.(±)-4-(5-溴-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙 酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(119B)
Figure BDA0002947736470003441
A.4-(5-溴-3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(250mg，0.82mmol，使用N-溴琥珀酰亚胺以类似于中间体IB的方式制备)的四氢呋喃(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(0.368g)和二异丙基乙胺(428mg，3.31mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时，并且然后将N-溴琥珀酰亚胺(163mg,0.92mmol)的溶液加入到烧瓶中。将反应混合物在降低的温度下再搅拌1小时，然后用水(5mL)稀释。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。真空浓缩有机相制得0.25g(79％)黄色油状的4-(5-溴-3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H10Br2N2O的计算值：381(M+H)；实测值：381。
Figure BDA0002947736470003451
B.(±)-4-(5-溴-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(119B)
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(5-溴-3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(180mg,0.47mmol)、外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(82mg,0.72mmol)、碳酸钾(0.20g)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取含水混合物，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，随后真空浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗制产物：柱-XBridge C18 OBD Prep柱
Figure BDA0002947736470003452
10μm，19mm X 250mm；流动相A-水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B-乙腈，流速：20mL/分钟，梯度：在8分钟内15％B至70％B；检测器-UV254nm。此方法制得60mg(31％)白色固体状的(±)-4-(5-溴-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(119B)。质谱(LCMS,ESIpos.)：C20H20BrN3O2的计算值：416(M+H)；实测值：416。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08(m,2H),7.62-7.60(m,2H),6.97(s,1H),4.66(brs,1H),4.04(brs,1H),3.55(s,2H),3.23-3.21(m,2H),2.25(s,3H),1.97-1.95(m,2H),1.74(brs,1H),1.50(brs,1H),1.31(brs,1H),0.78-0.76(m,1H)。
实例38B.(±)-2-氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙 酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(90B)
Figure BDA0002947736470003461
A.4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向250mL的圆底烧瓶中放入4-氨基-2-氟苄腈(5.0g,36.7mmol)的甲苯(40mL)溶液。向溶液中加入己烷-2,5-二酮(6.3g,55.2mmol)和乙酸(10mL)。将所得混合物在90℃加热过夜，并且然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并将剩余的残余物用水处理。用乙酸乙酯(3x40mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得5.32g(68％)黄色固体状的4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C13H11FN2的计算值：215(M+H)；实测值：215。
Figure BDA0002947736470003471
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(500mg,2.33mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用2-氯乙酰氯(0.264mL)逐滴滴加处理。向其中加入二乙基氯化铝(3.9mL)，并且将所得混合物加热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并且通过加入碳酸钠水溶液将系统的pH调节至8。用二氯甲烷(3x10mL)萃取混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得560mg(83％)黄色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H12ClFN2O的计算值：291(M+H)；实测值：291。
Figure BDA0002947736470003472
C.(±)-2-氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(90B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(240mg,0.83mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。向溶液中加入外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(148mg,0.99mmol)和碳酸钾(456mg,3.30mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并且然后用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得48mg(16％)浅黄色固体状的(±)-2-氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(90B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H22FN3O2的计算值：368(M+H)；实测值：368。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.13(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.48-7.45(m,1H),6.50(s,1H),4.67(d,J＝3.0Hz,1H),4.05-4.02(m,1H),3.52(s,2H),3.26-3.22(m,2H),2.27(s,3H),1.99(s,3H),1.96-1.95(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.53-1.47(m,1H),1.34-1.28(m,1H),0.80-0.75(m,1H)。
实例39B.(±)-3-氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙 酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(91B)
Figure BDA0002947736470003481
A.4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-氟苄腈
向250mL的圆底烧瓶中放入4-氨基-3-氟苄腈(5.5g,40.4mmol)的甲苯(50mL)溶液。向溶液中加入己烷-2,5-二酮(6.8g,59.6mmol)和乙酸(10mL)。将所得混合物在100℃加热过夜，并且然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并将剩余的残余物用水稀释。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得3.83g(44％)白色固体状的4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-氟苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C13H11FN3的计算值：215(M+H)；实测值：215。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.13(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.69-7.63(m,1H),6.87(s,1H),1.93(s,6H)。
Figure BDA0002947736470003491
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-氟苄腈
向100mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-氟苄腈(500mg,2.33mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用2-氯乙酰氯(0.264mL)处理并然后用二乙基氯化铝(3.9mL)处理。将所得混合物加热至室温并且搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，并且通过加入碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调节至8。用二氯甲烷(3x10mL)萃取含水混合物，并用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩，制得470mg(69％)淡黄色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H12ClFN2O的计算值：291(M+H)；实测值：291。
Figure BDA0002947736470003492
C.(±)-3-氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(91B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-氟苄腈(470mg,1.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液。向溶液中加入外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(290mg,1.94mmol)和碳酸钾(892mg,6.45mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。用乙酸乙酯(2x8mL)萃取含水混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，并用二氯甲烷/甲醇(10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得124mg(21％)灰白色固体状的(±)-3-氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(91B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H22FN3O2的计算值：368(M+H)；实测值：368。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(dd,J＝9.6Hz,1.5Hz,1H),7.96-7.93(m,1H),7.79-7.74(m,1H),6.52(s,1H),4.67(d,J＝4.2Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.54(s,2H),3.25-3.24(m,2H),2.20(s,3H),2.01-1.97(m,2H),1.94(s,3H),1.75-1.72(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.35-1.31(m,1H),0.82-0.75(m,1H)。
实例40B.(±)-2,6-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(94B)
Figure BDA0002947736470003501
A.4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,6-二氟苄腈
向100mL的3颈圆底烧瓶中放入己烷-2,5-二酮(2.2g,19.3mmol)的甲苯(20mL)溶液。向溶液中加入4-氨基-2,6-二氟苄腈(2.0g,13.0mmol)和乙酸(15mL)。将所得混合物在110℃加热16小时，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得2.2g(73％)灰白色固体状的4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,6-二氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H10F2N2的计算值：233(M+H)；实测值：233。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.94-6.90(m,2H),5.93(s,2H)。
Figure BDA0002947736470003511
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,6-二氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,6-二氟苄腈(500mg,2.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用二乙基氯化铝(390mg,3.25mmol)逐滴滴加处理。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，并且然后在0℃用2-氯乙酰氯(360mg,3.19mmol)处理。将反应混合物加热至室温并搅拌1小时，然后用盐水(10mL)稀释。用碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调节至7，并且然后用二氯甲烷(4x50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并真空浓缩，制得503mg(76％)灰白色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,6-二氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H11ClF2N2O的计算值：309(M+H)；实测值：309。
Figure BDA0002947736470003512
C.(±)-2,6-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(94B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,6-二氟苄腈(200mg,0.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(134mg,0.97mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(97mg,0.65mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释。用二氯甲烷(3x10mL)萃取含水混合物，并且然后真空浓缩合并的有机萃取物。用石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的粗制产物，制得70mg(28％)浅黄色固体状的(±)-2,6-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(94B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H21F2N3O2的计算值：386(M+H)；实测值：386。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74-7.62(m,2H),6.49(s,1H),4.66(d,J＝4.4Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.55(s,2H),3.23-3.20(m,2H),2.28(s,3H),2.01(s,3H),1.99-1.91(m,2H),1.73-1.69(m,1H),1.51-1.47(m,1H),1.33-1.26(m,1H),0.78-0.74(m,1H)。
实例41B.(±)-2,3-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(99B)
Figure BDA0002947736470003521
A.4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,3-二氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-氨基-2,3-二氟苄腈(1.54g,9.99mmol)的甲苯(12mL)溶液。向溶液中加入己烷-2,5-二酮(3.42g,30.0mmol)和乙酸(10mL)。将所得混合物在80℃加热过夜，并且然后冷却至室温。用碳酸钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，并且然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得2.15g(93％)黄色固体状的4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,3-二氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H10F2N2的计算值：233(M+H)；实测值：233。
Figure BDA0002947736470003531
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,3-二氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,3-二氟苄腈(942mg,4.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用2-氯乙酰氯(1.36g,12.0mmol)和二乙基氯化铝(1.45g,12.0mmol)处理。将所得混合物加热至室温并搅拌4小时。用碳酸钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，并且然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.03g(82％)黄色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,3-二氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H11ClF2N2O的计算值：309(M+H)；实测值：309。
Figure BDA0002947736470003541
C.(±)-2,3-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(99B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,3-二氟苄腈(100mg,0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。向溶液中加入外消旋(1R,2S,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(94mg,0.63mmol)和K2CO3(224mg,1.62mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗制产物：柱-XBridge Prep C18 OBD柱19*100mm 5μmC-0013；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(30.0％CH3CN在10分钟内上升到75.0％，在1.5分钟上升到95.0％，在1.5分钟内下降到30.0％)；检测器，254nm。此方法制得28mg(22％)白色固体状的(±)-2,3-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(99B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H21F2N3O2的计算值：386(M+H)；实测值：386。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03-7.99(m,1H),7.63-7.59(m,1H),6.54(s,1H),4.68(d,J＝4.0Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.26-3.23(m,2H),2.24(s,3H),2.01-1.97(m,5H),1.76-1.72(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.38-1.33(m,1H),0.80-0.75(m,1H)。
实例42B.(±)-2,5-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(107B)
Figure BDA0002947736470003551
A.4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,5-二氟苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-氨基-2,5-二氟苄腈(1.54g,10mmol)的甲苯(13mL)溶液。向溶液中加入己烷-2,5-二酮(3.42g,30mmol)和乙酸(10mL)。将所得混合物在80℃加热过夜，并且然后冷却至室温。用碳酸钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，并且然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.34g(58％)黄色固体状的4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,5-二氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H10F2N2的计算值：233(M+H)；实测值：233。
Figure BDA0002947736470003552
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,5-二氟苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,5-二氟苄腈(800mg,3.44mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。向溶液中加入2-氯乙酰氯(1.17g,10.4mmol)和二乙基氯化铝(835mg,6.93mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取两相混合物，并用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:6)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.14g黄色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,5-二氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H11ClF2N2O的计算值：309(M+H)；实测值：309。
Figure BDA0002947736470003561
C.(±)-2,5-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(107B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2,5-二氟苄腈(200mg,0.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。向溶液中加入外消旋(1R,2S,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(146mg,0.98mmol)和碳酸钾(270mg,1.94mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗制产物：柱-XBridge Prep C18 OBD柱19*100mm 5μmC-0013；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10.0％CH3CN在10分钟内上升到90.0％，在1.5分钟内上升到95.0％，在1.5分钟内下降到10.0％)；检测器-254nm。此方法制得136mg(54％)白色固体状的(±)-2,5-二氟-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(107B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H21F2N3O2的计算值：386(M+H)；实测值：386。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38-9.33(m,1H),8.01-7.96(m,1H),6.53(s,1H),4.67(d,J＝3.9Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.54(s,2H),3.25-3.24(m,2H),2.24(s,3H),2.01-1.95(m,5H),1.82-1.75(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.36-1.29(m,1H),0.81-0.76(m,1H)。
实例43B.(±)-4-(3-(2-((1r,3r)-2-氧杂-6-氮杂金刚烷-6-基)乙酰基)-4-氟- 2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(116B)
Figure BDA0002947736470003571
A.2-氟-4-(3-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向1000mL的圆底烧瓶中放入4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(2.5g，11.7mmol；来自实例38B)的乙腈(500mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用
Figure BDA0002947736470003573
(4.56g,12.9mmol)分批处理。将所得混合物加热至室温，并且搅拌过夜，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:30)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得170mg(6％)白色固体状的2-氟-4-(3-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C13H10F2N2的计算值：233(M+H)；实测值：233。
Figure BDA0002947736470003572
B.4-(3-(2-氯乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的3颈圆底烧瓶中放入2-氟-4-(3-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.4g,10.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用二乙基氯化铝(17.2mL,1.50当量)逐滴滴加处理。然后将所得混合物用2-氯乙酰氯(1.16mL)逐滴滴加处理。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。将两相混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，并将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。然后将有机相真空浓缩，制得3g(94％)棕色固体状的4-(3-(2-氯乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H11ClF2N2O的计算值：309(M+H)；实测值：309。
Figure BDA0002947736470003581
C.(±)-4-(3-(2-((1r,3r)-2-氧杂-6-氮杂金刚烷-6-基)乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(116B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(265mg,0.85mmol)、碳酸钾(469mg,3.39mmol)和(1r,3r,5r,7r)-2-氧杂-6-氮杂金刚烷盐酸盐(150mg,0.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。用水(10mL)稀释剩余的残余物，并且然后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得11mg(3％)白色固体状的(±)-4-(3-(2-((1r,3r)-2-氧杂-6-氮杂金刚烷-6-基)乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(116B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C23H23F2N3O2的计算值：412(M+H)；实测值：412。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20-8.15(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.50-7.48(m,1H),3.97(brs,2H),3.78(s,2H),2.99(s,2H),2.22(s,3H),1.93(s,3H),1.88-1.86(m,4H),1.75-1.73(m,4H)。
实例44B.(±)-2-氟-4-(3-氟-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(120B)
Figure BDA0002947736470003591
向250mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-4-氟-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苄腈(3g，9.72mmol，来自实例38B)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。向其中加入碳酸钾(5.36g,38.8mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(1.75g,11.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。用水(20mL)稀释剩余的残余物，并且然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10/1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件进一步纯化半粗制产物：柱-C18；流动相-乙腈:水(10mmol/L NH4HCO3)＝5:95在30分钟内上升到乙腈:水(10mmol/L NH4HCO3)＝80:20；检测器-UV 254nm。此方法制得2.02g(54％)灰白色固体状的(±)-2-氟-4-(3-氟-4-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(120B)。质谱(LCMS,ESIpos.)：C21H21F2N3O2的计算值：386(M+H)；实测值：386。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.51-7.49(m,1H),4.69(d,J＝4.4Hz,1H),4.05-4.02(m,1H),3.52(s,2H),3.25-3.22(m,2H),2.24(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.93(s,3H),1.73-1.65(m,1H),1.51-1.44(m,1H),1.35-1.28(m,1H),0.80-0.72(m,1H)。
实例45B.(±)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-((2R)-2- 羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙-1-酮(117B)
Figure BDA0002947736470003601
A.1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的圆底烧瓶中放入4-氯-3-氟苯胺(10g,68.7mmol)和己烷-2,5-二酮(11.8g,103mmol)、乙酸(50mL)和甲苯(50mL)的混合物。将反应混合物在110℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化剩余的残余物，制得7g浅黄色固体状的1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H11ClFN的计算值：224(M+H)；实测值：224。
Figure BDA0002947736470003602
B.2-氯-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(223mg,1.00mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用二乙基氯化铝(1.7mL,1.50当量)处理。将所得混合物在0℃搅拌20分钟，并且然后用2-氯乙酰氯(0.113mL)分批处理。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜，然后用水稀释。将两相混合物用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机萃取物真空浓缩，制得349mg棕色液体状的粗制2-氯-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H12Cl2FNO的计算值：300(M+H)；实测值：300。
Figure BDA0002947736470003611
C.(±)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙-1-酮(117B)
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入2-氯-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(349mg,1.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(414mg,3.00mmol)和外消旋(2R)-双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(165mg,1.10mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中滤出固体，并且然后通过制备型HPLC在以下条件纯化粗制产物：柱-XBridge Prep C18 OBD柱，19*250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈，流速-25mL/min，梯度：在8分钟内15％B至60％B；检测器-254/220nm。此方法制得749mg(17％)白色固体状的(±)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙-1-酮(117B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H22ClFN2O2的计算值：377(M+H)；实测值：377。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.76(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.46(s,1H),4.66(d,J＝3.9Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.52(s,2H),3.31-3.22(m,2H),2.24(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.97(s,3H),1.75-1.71(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.35-1.34(m,1H),0.80-076(m,1H)。
实例46B.(±)-1-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2- ((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙-1-酮(118B)
Figure BDA0002947736470003621
A.1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的圆底烧瓶中放入4-氯-3,5-二氟苯胺(10g,61.1mmol)己烷-2,5-二酮(11.8g,103mmol)、乙酸(50mL)和甲苯(50mL)的混合物。将反应混合物在110℃加热过夜，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得8g浅黄固体状的1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯。质谱(LCMS,ESI pos.)：C12H10ClF2N的计算值：242(M+H)；实测值：242。
Figure BDA0002947736470003622
B.2-氯-1-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(240mg,0.99mmol)、二乙基氯化铝(1.7mL,1.50当量)和二氯甲烷(5mL)的混合物。将混合物冷却至0℃并且搅拌20分钟，然后用2-氯乙酰氯(167mg,1.48mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌过夜，并且然后用水稀释。将两相混合物用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机萃取物真空浓缩，制得331mg棕色液体状的粗制2-氯-1-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H11Cl2F2NO的计算值：318(M+H)；实测值：318。
Figure BDA0002947736470003631
C.(±)-1-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙-1-酮(118B)
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入2-氯-1-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(331mg,1.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(414mg,3.00mmol)和外消旋(2R)-双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(165mg,1.10mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中滤出固体，并且然后通过制备型HPLC在以下条件纯化粗制产物：柱-XBridge C18 OBD 19*250mm，10μm；流动相A-水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：20mL/min；梯度：在8分钟内40％B至70％B；检测器-254/220nm。此方法制得72mg(17％)白色固体状的(±)-1-(1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙-1-酮(118B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H21ClF2N2O2的计算值：395(M+H)；实测值：395。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.57-7.54(m,2H),6.47(s,1H),4.66(d,J＝3.9Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.46(s,2H),3.25-3.23(m,2H),2.27(s,3H),2.03(s,3H),2.00-1.94(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.34-1.27(m,1H),0.80-0.75(m,1H)。
实例47B.(±)-4-(5-环丙基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(98B)
Figure BDA0002947736470003641
A.4-(3-乙酰基-5-环丙基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.0g，2.86mmol，中间体IB)、环丙基硼酸(300mg,3.49mmol)、碳酸铯(2.74g,8.41mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(180mg,0.22mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)的混合物。将反应混合物在80℃加热5小时，并且然后使其冷却，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用盐水(2x30mL)洗涤混合物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为显影液，通过制备型TLC纯化剩余的残余物，制得500mg(66％)白色固体状的4-(3-乙酰基-5-环丙基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C17H16N2O的计算值：265(M+H)；实测值：265。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88-7.82(m,2H),7.45-7.41(m,2H),6.21(s,1H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),1.37-1.28(m,1H),0.76-0.68(m,2H),0.65-0.54(m,2H)。
Figure BDA0002947736470003642
B.4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环丙基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-环丙基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(500mg,1.89mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用二异丙基乙胺(980mg,7.58mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(850mg)处理。将混合物在0℃搅拌1小时，并且然后加入N-溴琥珀酰亚胺(350mg,1.97mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，并且然后用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取混合物，并用盐水(2x20mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机相用无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩，制得300mg(46％)棕色固体状的4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环丙基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C17H15BrN2O的计算值：343(M+H)；实测值：343。
Figure BDA0002947736470003651
C.(±)-4-(5-环丙基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(98B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环丙基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(300mg,0.87mmol)、外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(150mg,1.33mmol)、碳酸钾(620mg,4.49mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物。将反应反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取混合物，并用盐水(2x25mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：流动相A-含0.05％三氟乙酸的水，流动相B-乙腈；流速-20μL/min；梯度-在8分钟内20％B至70％B；检测器-UV 254nm。此方法制得87mg(27％)白色固体状的(±)-4-(5-环丙基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(98B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C23H25N3O2的计算值：376(M+H)；实测值：376。1H NMR(400MHz,CH3OH-d4):δ7.98-7.96(m,2H),7.57-7.55(m,2H),6.41(s,1H),4.60-4.56(m,1H),4.52-4.51(m,1H),4.16-4.11(m,2H),2.61-2.55(m,2H),2.36(s,3H),2.25-1.18(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.51-1.47(m,1H),1.42-1.38(m,1H),0.73-0.69(m,2H),0.62-0.59(m,2H)。
实例48B.(±)-4-(5-环丁基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(108B)
Figure BDA0002947736470003661
A.4-(3-乙酰基-5-环丁基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(530mg，1.51mmol，中间体IB)、碘化铜(I)(67mg,0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(132mg,0.16mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物。然后将混合物用溴(环丁基)锌(3.6mL,0.70当量)的四氢呋喃溶液逐滴滴加处理。将所得混合物在60℃加热16小时，然后冷却至室温。用水(20mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用盐水(2x20mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并且真空浓缩，制得95mg(23％)黄色固体状的4-(3-乙酰基-5-环丁基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H18N2O的计算值：279(M+H)；实测值：279。
Figure BDA0002947736470003671
B.4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环丁基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-环丁基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.72mmol)、二异丙基乙胺(370mg,2.87mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(318mg,1.43mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时后，在30分钟内加入固体N-溴琥珀酰亚胺(382mg,2.15mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取含水混合物，用盐水(2x20mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机相用无水硫酸钠干燥，并且然后真空浓缩，制得120mg(47％)黄色油状的4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环丁基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H17BrN2O的计算值：357(M+H)；实测值：357。
Figure BDA0002947736470003672
C.(±)-4-(5-环丁基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(108B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环丁基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(120mg,0.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(139mg,1.01mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(75mg,0.50mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后从混合物中滤出固体。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-XBridge C18 OBD Prep柱
Figure BDA0002947736470003682
10μm，19mm X 250mm；流动相-含10mM NH4HCO3的水和乙腈(20％乙腈在8分钟内上升到67％)；检测器-UV 254nm。此方法制得61mg(47％)黄色固体状的(±)-4-(5-环丁基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(108B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C24H27N3O2的计算值：390(M+H)；实测值：390。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(s,1H),4.68(d,J＝3.0Hz,1H),4.07(brs,1H),3.60(s,2H),3.28-3.23(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.20(s,3H),2.02-1.88(m,6H),1.78-1.71(m,3H),1.55-1.48(m,1H),1.36-1.31(m,1H),0.82-0.77(m,1H)。
实例49B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(109B)
Figure BDA0002947736470003681
A.4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(525mg，1.50mmol，中间体IB)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。然后将溶液用碘化铜(I)(285mg,1.50mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.15g,5.99mmol)处理。将所得混合物在100℃加热16小时，然后冷却至室温。将反应混合物用水稀释，并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得305mg(70％)黄色油状的4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H13F3N2O的计算值：293(M+H)；实测值：293。
Figure BDA0002947736470003691
B.4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(305mg,1.04mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(0.38mL)和二异丙基乙胺(0.52mL)处理。将混合物在0℃搅拌30分钟，并且然后加入固体N-溴琥珀酰亚胺(223mg,1.25mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后用盐水稀释。将含水混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机萃取物浓缩，制得500mg棕色油状的粗制4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C15H10BrF3N2O的计算值：371(M+H)；实测值：371。
Figure BDA0002947736470003692
C.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(109B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(385mg,1.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。向溶液中加入碳酸钾(432mg,3.13mmol)和外消旋(2R)-双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(235mg,1.57mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后从混合物中滤出固体。将反应混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC在以下条件纯化剩余的残余物：柱-X Bridge BEH130 Prep C18OBD柱，19x250mm，10μm；流动相A：含10mM NH4HCO3的水，流动相B-乙腈；流速：20mL/min；梯度：在7分钟内37％B至47％B；检测器-254nm。此方法制得159mg(38％)白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(109B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C21H20F3N3O2的计算值：404(M+H)；实测值：404。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),4.69(d,J＝3.9Hz,1H),4.07-4.04(m,1H),3.72(brs,2H),3.26-3.16(m,2H),2.22(s,3H),2.13-1.96(m,2H),1.77-1.73(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.37-1.29(m,1H),0.85-0.79(m,1H)。
实例50B.(±)-4-(5-环戊基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(110B)
Figure BDA0002947736470003701
A.4-(3-乙酰基-5-(环戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的10mL的密封管中放入4-(3-乙酰基-5-碘-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(500mg，1.65mmol；中间体IB)、(环戊-1-烯-1-基)硼酸(280mg,2.50mmol)、碳酸铯(1.6g,5.00mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)的混合物。向混合物加入四(三苯基膦)钯(0)(190mg,0.16mmol)并且将所得系统在100℃的微波中加热1小时在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，并且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2:1显影液)纯化剩余的残余物，制得450mg(94％)棕色固体状的4-(3-乙酰基-5-(环戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H18N2O的计算值：291(M+H)；实测值：291。
Figure BDA0002947736470003711
B.4-(3-乙酰基-5-环戊基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-(环戊-1-烯-1-基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(450mg,1.55mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液。向溶液中加入碳载钯(100mg,1.13mmol)，并将所得混合物用氢气鼓泡。在氢气气氛下，将反应混合物在室温搅拌10小时。从反应混合物中过滤出固体，并且然后将滤液真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2:1显影液)纯化剩余的残余物，制得300mg(66％)浅黄色固体状的4-(3-乙酰基-5-环戊基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H20N2O的计算值：293(M+H)；实测值：293。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10-8.02(m,2H),7.59-7.54(m,2H),6.89(s,1H),4.61-4.58(m,1H),2.53-2.47(m,4H),2.37(s,2H),2.25-2.17(m,2H),2.20(s,3H),1.79-1.69(m,2H)。
Figure BDA0002947736470003712
C.4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环戊基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(3-乙酰基-5-环戊基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(170mg,0.58mmol)、二异丙基乙胺(225mg,1.74mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(194mg)处理。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，并且然后加入N-溴琥珀酰亚胺(124mg,0.70mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将反应混合物在0℃再搅拌2小时，然后用水(50mL)稀释。用二氯甲烷(3x20mL)萃取含水混合物，并将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩，制得170mg(79％)浅黄色油状的4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环戊基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H19BrN2O的计算值：371(M+H)；实测值：371。
Figure BDA0002947736470003721
D.(±)-4-(5-环戊基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(110B)
向25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-溴乙酰基)-5-环戊基-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(170mg,0.46mmol)、外消旋(2R)-双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(140mg,1.05mmol)、碳酸钾(194mg,1.40mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物。将反应混合物在室温搅拌13小时，然后真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1显影液)纯化剩余的残余物，制得164mg(89％)浅黄色固体状的(±)-4-(5-环戊基-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(110B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H29N3O2的计算值：404(M+H)；实测值：404。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),6.53(s,1H),4.67(d,J＝4.0Hz,1H),4.08-4.03(m,1H),3.57(s,2H),3.27-3.26(m,2H),2.65-2.61(m,1H),2.19(s,3H),2.02-1.95(m,2H),1.76-1.73(m,1H),1.62-1.28(m,11H),0.81-0.76(m,1H)。
使用实例47B至50B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470003731
Figure BDA0002947736470003741
实例51B.(±)-4-(5-(叔丁基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7- 基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(113B)
Figure BDA0002947736470003742
A.4-(2-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入6,6-二甲基庚烷-2,5-二酮(200mg,1.28mmol)的甲苯(8mL)溶液。向溶液中加入4-氨基苄腈(302mg,2.56mmol)和乙酸(5mL)。将反应混合物在110℃加热过夜，然后冷却至室温。用水(100mL)稀释反应混合物，并且然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化剩余的残余物，制得170mg(56％)白色固体状的4-(2-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.76(m,2H),7.46-7.43(m,2H),6.02-6.01(m,1H),5.94-5.92(m,1H),1.84(s,3H),1.13(s,9H)。
Figure BDA0002947736470003751
B.4-(5-(叔丁基)-3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(2-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(170mg,0.71mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。向溶液中加入二乙基氯化铝(170mg,1.40mmol)和2-氯乙酰氯(158mg,1.40mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取两相混合物，并且用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得270mg黄色固体状的4-(5-(叔丁基)-3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H19ClN2O的计算值：315(M+H)；实测值：315。
Figure BDA0002947736470003752
C.(±)-4-(5-(叔丁基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(113B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(5-(叔丁基)-3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(270mg,0.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。向溶液中加入外消旋(1R,2S,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(258mg,1.72mmol)和碳酸钾(594mg,4.30mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-SunFire PrepC18，19*150mm 5μm；流动相-含0.05％NH4HCO3的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内上升到90％，在1.5分钟内上升到95％，在1.5分钟内下降到10％)；检测器-254nm。此方法制得102mg(30％)浅黄色固体状的(±)-4-(5-(叔丁基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(113B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C24H29N3O2的计算值：392(M+H)；实测值：392。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.53(s,1H),4.66(d,J＝4.2Hz,1H),4.07-4.03(m,1H),3.56(s,2H),3.28-3.24(m,2H),2.03(s,3H),2.00-1.94(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.35-1.32(m,1H),1.01(s,9H),0.80-0.75(m,1H)。
实例52B.(±)-4-(5-(3-氟环丁基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚 烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(132B)
Figure BDA0002947736470003761
A.1-(3-氟环丁基)戊烷-1,4-二酮
向250mL的圆底烧瓶中放入3-氟环丁烷-1-甲醛(3.46g,34.0mmol)的乙醇(50mL)溶液。向溶液中加入丁-3-烯-2-酮(4.76g,68.0mmol)、三乙胺(10.3g,102mmol)和3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-3-鎓氯化物(1.84g,6.80mmol)。将所得混合物在80℃加热过夜，然后冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并将剩余的残余物重新溶解在乙酸乙酯(100mL)中。用盐水(3x100mL)洗涤混合物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1g(17％)黄色油状的1-(3-氟环丁基)戊烷-1,4-二酮。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.04-4.91(m,0.5H),4.85-4.78(m,0.5H),2.80-2.66(m,5H),2.63-2.30(m,4H),2.15(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003771
B.4-(2-(3-氟环丁基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入1-(3-氟环丁基)戊烷-1,4-二酮(660mg,3.83mmol)的甲苯(6mL)溶液。向溶液中加入4-氨基苄腈(906mg,7.67mmol)和乙酸(5mL)。将所得混合物在100℃加热过夜，然后冷却至室温。用碳酸钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，并且然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得700mg(72％)黄色固体状的4-(2-(3-氟环丁基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.77-7.74(m,2H),7.30-7.25(m,2H),6.04-6.01(m,1H),5.99-5.95(m,1H),2.52-2.39(m,3H),2.35-2.16(m,3H),1.99(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003772
C.4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(3-氟环丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(2-(3-氟环丁基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(230mg,0.90mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。向溶液中加入2-氯乙酰氯(203mg,1.80mmol)和二乙基氯化铝(1.5mL,0.9M)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取两相混合物，并且用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠使其干燥并真空浓缩，制得290mg(97％)浅黄色固体状的粗制4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(3-氟环丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H16ClFN2O的计算值：331(M+H)；实测值：331。
Figure BDA0002947736470003781
D.(±)-4-(5-(3-氟环丁基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(132B)
向100mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(3-氟环丁基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(290mg,0.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。向溶液中加入外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇(264mg,1.76mmol)和碳酸钾(607mg,4.40mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-SunFire PrepC18，19*150mm 5μm；流动相-含0.05％三氟乙酸的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内上升到30％，在2分钟内上升到100％，在1分钟内下降到10％)；检测器-254nm。此方法制得17mg(5％)白色固体状的(±)-4-(5-(3-氟环丁基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(132B)和非对映异构体的混合物。质谱(LCMS,ESI pos.)：C24H26FN3O2的计算值：408(M+H)；实测值：408。1H NMR(300MHz,CH3OH-d4)δ7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.54(s,1H),4.87-4.84(m,1H),4.82(s,2H),4.68-4.63(m,0.5H),4.31-4.28(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.47-3.40(m,2H),2.54-2.52(m,1H),2.41-2.36(m,2H),2.25(s,3H),2.23-2.07(m,4H),1.93-1.89(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.51-1.45(m,1H),0.98-0.93(m,1H)。
使用实例51B和52B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470003791
Figure BDA0002947736470003801
实例53B.(±)-4-(5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(135B)
Figure BDA0002947736470003802
Figure BDA0002947736470003811
A.4-(2-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入3,3-二氟-N,N-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(2.15g,13.2mmol)和三氯氧化磷(2.03g,13.2mmol)的混合物。将混合物在0℃保持1小时并搅拌。然后将4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(2.0g,11.0mmol)的氯仿(30mL)溶液加入到烧瓶中。将所得混合物加热至室温，并且然后在80℃加热14小时。将反应混合物冷却至室温，并且用水(50mL)稀释。用二氯甲烷(2x50mL)萃取所得混合物，并且将合并的有机萃取物真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:30至1:20)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得3g(91％)浅黄色固体状的4-(2-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C17H14F2N2O的计算值：301(M+H)；实测值：301。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.82-7.77(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.01(d,J＝4.0Hz,1H),6.18-6.16(m,1H),3.66-3.51(m,1H),2.93-2.67(m,4H),2.05(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003812
B.4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的圆底烧瓶中放入4-(2-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.50g,4.99mmol)的乙腈(100mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用硼烷/四氢呋喃溶液(30mL,6.00当量)逐滴滴加处理。将所得混合物加热至室温，并且然后在50℃加热1小时。冷却后，用甲醇(20mL)稀释反应混合物并且然后真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:50至1:30)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得200mg(14％)无色晶体状的4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C17H16F2N2的计算值：287(M+H)；实测值：287。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.78(m,2H),7.35-7.32(m,2H),5.96-5.90(m,2H),2.72-2.57(m,1H),2.53(d,J＝7.5Hz,2H),2.26-2.08(m,4H),2.02(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003821
C.4-(3-(2-氯乙酰基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的3颈圆底烧瓶中放入4-(2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(200mg,0.70mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后用二乙基氯化铝(1.17mL,1.50当量)处理，随后用2-氯乙酰氯(118mg,1.04mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用冰水(30mL)稀释。通过加入碳酸钠水溶液将水相的pH调节至9。用二氯甲烷(3x10mL)萃取两相混合物，并且真空浓缩合并的有机萃取物。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1，显影液)纯化剩余的残余物，制得150mg(59％)棕色油状的4-(3-(2-氯乙酰基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C19H17ClF2N2O的计算值：363(M+H)；实测值：363。
Figure BDA0002947736470003822
D.(±)-4-(5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(135B)
向25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.0g,54.7mmol)溶液。向溶液中加入碳酸钾(304mg,2.20mmol)和外消旋(1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(164mg,1.10mmol)。将所得混合物在室温搅拌14小时。真空浓缩反应混合物，并且通过制备型HPLC在以下条件纯化剩余的残余物：柱-X Bridge C18 OBD Prep柱
Figure BDA0002947736470003832
10μm，19mm X 250mm；流动相A-水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B-乙腈；流速-20mL/min；梯度-在8分钟内45％B至75％B；254/220nm。此方法制得50mg(28％)白色固体状的(±)-4-(5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(135)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C25H27F2N3O2的计算值：440(M+H)；实测值：440。1H NMR(400MHz,CH3OH-d4):δ8.01-7.97(m,2H),7.54-7.50(m,2H),6.50(s,1H),4.90(s,2H),4.35-4.32(m,1H),3.52-3.44(m,2H),2.67-2.60(m,2H),2.55(d,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.27-2.10(m,5H),1.96-1.93(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.03-0.99(m,1H)。
使用实例53B中的方法、以及本领域技术人员已知的试剂、起始原料和条件，制备了以下代表本发明的化合物：
Figure BDA0002947736470003831
Figure BDA0002947736470003841
实例54B和55B.(±)-4-(5-((S)-1-环丁基乙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双 环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(150)和4-(5-((R)-1-环丁基 乙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1- 基)苄腈(151B)
Figure BDA0002947736470003851
A.4-(2-(环丁烷羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的500mL的圆底烧瓶中放入三氯氧磷(8.13g,53.0mmol)和N,N-二甲基环丁烷甲酰胺(4.5g,35.4mmol)溶液。将溶液冷却至0℃并搅拌30分钟。然后将溶液用4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(7.74g,42.5mmol)的1,2-二氯乙烷(40mL)溶液处理。将所得混合物加热至室温，并且然后在80℃过夜。冷却至室温后，通过加入氢氧化钾水溶液将混合物的pH调节至10。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取所得混合物，并且用盐水(3x200mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得4.2g(37％)黄色固体状的4-(2-(环丁烷羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C17H16N2O的计算值：265(M+H)；实测值：265。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.94(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.10(d,J＝4.0Hz,1H),6.18(d,J＝4.0Hz,1H),3.92-3.84(m,1H),2.18-2.07(m,4H),2.02-1.92(m,4H),1.75-1.66(m,1H)。
Figure BDA0002947736470003852
B.4-(2-(1-环丁基-1-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的250mL的圆底烧瓶中放入4-(2-(环丁烷羰基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.0g,3.78mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。用甲基溴化镁的乙醚溶液(1.52mL,3M)处理溶液。将所得混合物在室温搅拌5小时，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取含水混合物，用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得600mg(57％)黄色固体状的4-(2-(1-环丁基-1-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H20N2O的计算值：281(M+H)；实测值：281。
Figure BDA0002947736470003861
C.(S)-4-(2-(1-环丁基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈和(R)-4-(2-(1-环丁基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(2-(1-环丁基-1-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(600mg,2.14mmol)、二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(4mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用三乙基硅烷(4mL)处理。将所得混合物在0℃搅拌3小时，并且然后用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。用二氯甲烷(2x100mL)萃取两相混合物，并且用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，提供对映异构体混合物的产物。通过制备型SFC在以下条件分离对映异构体：柱-Phenomenex Lux Cellulose-3；流动相：己烷(0.1％二乙胺)/乙醇＝99:1；检测器-UV 220nm。此方法制得150mg白色固体状的(R)-4-(2-(1-环丁基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(第一峰)和135mg白色固体状的(S)-4-(2-(1-环丁基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(第二峰)。没有为对映异构体各自确定手性中心的绝对立体化学，并且出于命名目的进行了任意分配。
(S)-4-(2-(1-环丁基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈的分析数据：质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H20N2的计算值：265(M+H)；实测值：265。
(R)-4-(2-(1-环丁基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈的分析数据：质谱(LCMS,ESI pos.)：C18H20N2的计算值：265(M+H)；实测值：265。
Figure BDA0002947736470003871
D.(S)-4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(1-环丁基乙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的密封管中放入(S)-4-(2-(1-环丁基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.57mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后加入二乙基氯化铝(1mL)和2-氯乙酰氯(110mg,0.97mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用水(100mL)稀释。用二氯甲烷(1x100mL)萃取反应混合物，并且用碳酸钠水溶液(1x100mL)洗涤有机相。将有机相进一步用盐水(1x100mL)洗涤，并且然后真空浓缩，制得178mg(92％)棕色油状的(S)-4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(1-环丁基乙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H21ClN2O的计算值：341(M+H)；实测值：341。
Figure BDA0002947736470003872
E.(±)-4-(5-((S)-1-环丁基乙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(150B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入(S)-4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(1-环丁基乙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(178mg,0.52mmol)、外消旋(1R,2S,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(156mg,1.04mmol)、碳酸钾(359mg,2.58mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物。将混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件(Waters)纯化粗产物：柱-SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相-含0.05％三氟乙酸的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内上升到30％，在2分钟内上升到100％，在1分钟内下降到10％)；检测器-UV 220/254nm。此方法制得65mg(31％)白色固体状的(±)-4-(5-((S)-1-环丁基乙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(150B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C26H31N3O2的计算值：418(M+H)；实测值：418。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09-8.06(m,2H),7.60-7.56(m,2H),6.47(s,1H),4.67(s,1H),4.05-4.03(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.42-2.37(m,1H),2.32-2.28(m,1H),2.18(s,3H),1.98-1.87(m,4H),1.75-1.71(m,2H),1.60-1.41(m,4H),1.35-1.28(m,1H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.80-0.76(m,1H)。没有为对映异构体各自确定苄基手性中心的绝对立体化学，并且出于命名目的进行了任意分配。
Figure BDA0002947736470003881
F.(R)-4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(1-环丁基乙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的密封管中放入(R)-4-(2-(1-环丁基乙基)-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(150mg,0.57mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将溶液冷却至0℃，并且然后加入二乙基氯化铝(1mL)和2-氯乙酰氯(110mg,0.97mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用水(100mL)稀释。用二氯甲烷(2x100mL)萃取混合物，并且用碳酸钠水溶液(1x100mL)洗涤合并的有机萃取物。将有机相进一步用盐水(1x100mL)洗涤，并且然后真空浓缩，制得178mg(92％)棕色油状的(R)-4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(1-环丁基乙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C20H21ClN2O的计算值：341(M+H)；实测值：341。
Figure BDA0002947736470003891
G.4-(5-((R)-1-环丁基乙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(151B)
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入(R)-4-(3-(2-氯乙酰基)-5-(1-环丁基乙基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(167mg,0.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。将溶液用外消旋(1R,2S,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(147mg,0.98mmol)和碳酸钾(338mg,2.43mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-SunFire Prep C18，19*150mm，5μm；流动相-含0.05％三氟乙酸的水和CH3CN(10％CH3CN在10分钟内上升到30％，在2分钟内上升到100％，在1分钟内下降到10％)；检测器-254nm。此方法制得72mg(35％)白色固体状的4-(5-((R)-1-环丁基乙基)-3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(151)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C26H31N3O2的计算值：418(M+H)；实测值：418。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09-8.06(m,2H),7.59-7.56(m,2H),6.47(s,1H),4.67(d,J＝3.2Hz,1H),4.05-4.03(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.42-2.37(m,1H),2.32-2.28(m,1H),2.18(s,3H),1.98-1.87(m,4H),1.75-1.71(m,2H),1.60-1.41(m,4H),1.35-1.25(m,1H),0.84-0.82(d,J＝6.8Hz,1H),0.80-0.76(m,1H)。
实例56B.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)- 2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(115B)
Figure BDA0002947736470003901
A.4-(2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.08g，5.14mmol，来自实例11B)、三甲基(三氟甲基)硅烷(1.09g,7.69mmol)和四氢呋喃(30mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用TBAF(13mg,0.05mmol)处理。将所得混合物加热至室温并搅拌2小时，然后用1M氯化氢水溶液(30mL)稀释。将反应混合物在室温搅拌过夜，并且然后用盐水稀释。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取含水混合物，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。将有机相真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:6)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得1.62g白色固体状的半粗制4-(2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.83(m,2H),7.55-7.46(m,2H),6.53-6.52(m,1H),6.11-6.10(m,1H),4.57-4.52(m,1H),2.24(s,1H),2.08(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003902
B.4-(2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的100mL的圆底烧瓶中放入4-(2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.4g,5.00mmol)、三氟乙酸(1.14g,10.0mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用三乙基硅烷(5.8g,50.0mmol)处理。将所得物加热至室温并搅拌1小时，然后用碳酸氢钠水溶液稀释。将两相混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的残余物，制得132mg(10％)黄色油状的4-(2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESI pos.)：C14H11F3N2的计算值：265(M+H)；实测值：265。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83-7.78(m,2H),7.35-7.32(m,2H),6.27(d,J＝3.0Hz,1H),6.04(d,J＝3.0Hz,1H),3.18(q,J＝9.0Hz,1H),2.02(s,3H)。
Figure BDA0002947736470003911
C.4-(3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈
向维持在氮气惰性气氛下的50mL的圆底烧瓶中放入4-(2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(210mg,0.795mmol)、2-氯乙酰氯(134mg,1.20mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物。将混合物冷却至0℃，并且然后用二乙基氯化铝(144mg,1.20mmol)处理。将所得混合物加热至室温并搅拌2小时，然后将其用盐水稀释。将两相混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化剩余的残余物，制得172mg(64％)黄色油状的4-(3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈。质谱(LCMS,ESIpos.)：C16H12ClF3N2O的计算值：341(M+H)；实测值：341。
Figure BDA0002947736470003921
D.(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(115B)
向维持在氮气惰性气氛下的25mL的圆底烧瓶中放入4-(3-(2-氯乙酰基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(180mg,0.53mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。然后将溶液用碳酸钾(146mg,1.05mmol)和外消旋(1R,2S,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-醇盐酸盐(119mg,0.80mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC在以下条件纯化粗产物：柱-X Bridge Prep C18 OBD柱19*150nm；流动相-水(10mmol/LNH4HCO3)和乙腈(在10分钟内30％乙腈上升到60％)；检测器-UV 254nm。此方法制得115mg(52％)白色固体状的(±)-4-(3-(2-((2R)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰基)-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(115B)。质谱(LCMS,ESI pos.)：C22H22F3N3O2的计算值：418(M+H)；实测值：418。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,1H),4.67(d,J＝4.0Hz,1H),4.04(m,1H),3.60(s,2H),3.48-3.43(m,2H),3.25-3.22(m,2H),2.22(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.75-1.70(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.34-1.27(m,1H),0.79-0.75(m,1H)。
实例57B：Usp14抑制测定
使用先前描述的方法[B.H.Lee等人Nature 2010,467(9),179，其内容以引用方式明确并入本文]，选择化合物，本文所述抑制USP14的化合物，如表5所示。下表中的“I”表示IC50>0.5μM，下表中的“II”表示IC50在0.05μM至0.5μM之间，以及“III”表示IC50<0.05μM。下表中的IC50值代表至少两次实验测定的平均值。
表5.
Figure BDA0002947736470003931
Figure BDA0002947736470003941
Figure BDA0002947736470003951
Figure BDA0002947736470003961
尽管已经参考本发明的优选实施例对本发明进行具体地示出和描述，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求书所涵盖的本发明范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (33)

1.一种具有式(Ib)的化合物：
Figure FDA0002947736460000011
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基；
R3b和R3c各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R4选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；
其中任选地取代的Z、R1、R2、R3b、R3c、R4和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；
n各自独立地是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和R5的取代基各自独立地选自由C1-C4烷基、卤代、ORc、CN、S(O)nRc、杂环基和杂芳基组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自是氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是卤代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是Cl。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是氢或C1-C10烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R5是甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3b是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R2各自是氢；
R4是Cl；
R5是甲基；并且
R3b是氢。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3c独立地选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基，其中
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3c独立地选自由以下项组成的组：被CN取代的C1-C10烷基；S(O)nRc，其中Rc是C1-C10烷基或C3-C12环烷基，并且n是2；任选地取代的杂环；或任选地取代的杂芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是：
Figure FDA0002947736460000041
其中Rt选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、任选地取代的杂环和任选地取代的杂芳基；其中
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2；并且
Rv选自由氢和任选地取代的C1-C10烷基组成的组。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Rt选自由氢、C1-C10烷基和ORc组成的组，其中Rc是氢或C1-C10烷基；并且Rv是氢或C1-C4烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002947736460000051
Figure FDA0002947736460000061
Figure FDA0002947736460000071
Figure FDA0002947736460000081
Figure FDA0002947736460000091
15.一种式(III)化合物：
Figure FDA0002947736460000092
Figure FDA0002947736460000101
或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1选自由氢、任选地取代的C1-C4烷基和卤代组成的组；
R2选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂芳基、卤代和CN；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；
R4选自由氢、任选地取代的C1-C10烷基、卤代和CN组成的组；
R6选自由氢、任选地取代的C1-C6烷基、CN和卤代组成的组；并且
Z是任选地取代的6至12元桥连N-杂环；
其中任选地取代的Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、OC(O)Rc、Si(Rc)3、杂环和杂芳基；
Rc各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rd各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C1-C10烷氧基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或者两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的杂环或任选地取代的杂芳基；并且
n各自独立地是0、1或2。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中任选地取代的E、Z、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、卤代、ORc、CN、S(O)nRc、Si(Rc)3、杂环基和杂芳基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中R1是氢或C1-C10烷基。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R1是甲基。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中R4选自由氢、甲基、氯和CN组成的组。
21.根据权利要求15所述的化合物，其中R6是CN或卤代。
22.根据权利要求15所述的化合物，其中R6是Cl。
23.根据权利要求15所述的化合物，其中
R1是甲基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自是氢；
R4选自由氢、甲基、氯和CN组成的组；并且
R6是CN或氯。
24.根据权利要求15所述的化合物，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002947736460000121
Figure FDA0002947736460000122
其中
Rt选自由氢、任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C2-C4烯基、ORc2和C(O)ORe2组成的组，其中
Rc2和Re2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基和任选地取代的4至12元杂芳基；并且
Rv是氢或任选地取代的C1-C10烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中Rt是羟基，并且Rv选自氢。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中Rt选自由氢、羟基、甲醇、甲基、三氟甲基、O-CF3和甲氧基组成的组。
27.根据权利要求15所述的化合物，其中R2选自由以下项组成的组：任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C2-C10烯基、任选地取代的C2-C10炔基、任选地取代的C3-C12环烷基、任选地取代的C3-C12环烯基、任选地取代的4至12元杂环、任选地取代的芳基、任选地取代的4至12元杂芳基、卤代和CN。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中任选地取代的R2的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：C1-C4烷基、卤代、ORc、CN、S(O)nRc、Si(Rc)3、杂环基和杂芳基。
29.根据权利要求15所述的化合物或其药用盐、溶剂化物、包合物或前药，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002947736460000131
Figure FDA0002947736460000141
Figure FDA0002947736460000151
Figure FDA0002947736460000161
Figure FDA0002947736460000171
Figure FDA0002947736460000181
Figure FDA0002947736460000191
Figure FDA0002947736460000201
Figure FDA0002947736460000211
Figure FDA0002947736460000221
Figure FDA0002947736460000231
Figure FDA0002947736460000241
Figure FDA0002947736460000251
Figure FDA0002947736460000261
Figure FDA0002947736460000271
Figure FDA0002947736460000281
Figure FDA0002947736460000291
Figure FDA0002947736460000301
Figure FDA0002947736460000311
Figure FDA0002947736460000321
Figure FDA0002947736460000331
Figure FDA0002947736460000341
Figure FDA0002947736460000351
Figure FDA0002947736460000361
Figure FDA0002947736460000371
30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，以及药用的赋形剂。
31.一种治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物。
32.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法。
33.一种制备根据权利要求15所述的化合物的方法。
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