CN101684119A - 5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其制备方法和用途,以及包含此化合物的药物组合物。更具体地,本发明公开了结构式I表示的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其制备方法和用途。经过对多种肿瘤细胞系(人乳腺癌细胞MDA-MB-435,p53缺失的低分化结肠腺癌细胞Hct116p53-/-,p53富集的低分化结肠腺癌细胞Hct116p53+/+,人乳腺癌细胞Mcf-7,NIH189,人乳腺癌细胞SkBr-3,前列腺癌细胞LnCap,LnHer,人结肠癌细胞HT29,人卵巢癌细胞HEY)的抑制生长实验表明,该类化合物对上述肿瘤细胞具有良好的抑制活性,可以用于治疗由肿瘤细胞恶性增殖引起的疾病。本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物,本发明还涉及5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物的制备方法。多种肿瘤细胞(MDA-MB-435,Hct116p53-/-,Hct116p53+/+,Mcf-7,NIH189,SkBr-3,LnCap,LnHer,HT29,HEY)抑制生长实验表明,该类化合物具有良好的抗肿瘤活性,可以用于治疗由肿瘤细胞恶性增殖引起的疾病。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。
背景技术
肿瘤(Cancer,tumor,neoplasm)的特点是细胞或变异细胞异常增殖,常形成肿块。临床上将人体瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤(Benignneoplasm)称为瘤。恶性肿瘤(Malignant neoplasm)根据发生部位不同,又分为:癌(Carcinoma)、肉瘤(Sarcoma)、母细胞瘤(Blastoma)、白血病(Leukemia)。良性肿瘤和恶性肿瘤的主要差别为:良性肿瘤包在荚膜内,增殖慢,不侵入周围组织,即不转移;恶性肿瘤不包在荚膜内,增殖迅速,能侵入周围组织(转移),潜在的危险大。恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,人类因恶性肿瘤而引起的死亡是所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。
抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药,又称抗癌药。自四十年代氮芥用于治疗恶性肿瘤以来,对于肿瘤的化学治疗已经有了很大的发展,已由单一的化学治疗进入了联合治疗和综合化疗的阶段,并且能成功的治愈病人或明显延长病人的寿命,因此,抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。此外,在对肿瘤的研究过程中,对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展,为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点,相继产生了一批具有新颖化学结构或独特作用机制的化合物。
近年来,酪氨酸蛋白酶(Protein tyrosine kinase,PTK)的研究已引起广泛的兴趣。酪氨酸蛋白酶激酶是信号传递过程种的重要因子,参与一系列细胞功能,与细胞生长、分化、增殖密切相关[Microsc Res Tech.2003 Jan1;60(1):70-5],[Trends Pharmacol Sci.2002 Dec;23(12):576-82]。
许多癌症基因的表达产物也都具有PTK活性,很多恶性转化细胞中的PTK活性远远高于正常细胞。因此若能抑制PTK活性,就有可能阻断肿瘤细胞的生长。PTK已经成为引人注目的抗肿瘤药物新靶点[Curr Drug Targets.2003 Feb;4(2):113-21]。
发明人对5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-碳酰胺类化合物的研究起源于该类结构较为新颖,而且与一些血管内皮生长因子抑制剂,EGFR抑制剂结构很相似。
引起发明人兴趣的相关文献如下列出:
WO98/13350中披露了一系列喹啉类血管内皮生长因子抑制剂。其中也包括1,8-二氮杂萘类衍生物,例如该专利中的实施例53:2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺)-1,8-二氮杂萘。
WO99/32450中披露了4-羟基喹啉-2-羧酸胺衍生物用于治疗疱疹病毒感染。
WO98/11073中披露了8-羟基喹啉-7-羧酸胺衍生物用于治疗疱疹病毒感染。
WO02/30931中披露了8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-碳酰胺类化合物用于治疗HIV-1病毒感染。
发明内容
本发明的一个目的是公开一类具有全新结构、强效抗肿瘤活性的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物。
本发明的另一目的是提供上述5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物的制备方法。
本发明的还一目的是提供上述5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物在医药领域的用途,它们可以用于治疗包括乳腺癌在内的多种肿瘤疾病。通过筛选,首次发现5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺在20μM内对下列细胞有高效的抑制活性:人乳腺癌细胞MDA-MB-435,p53缺失的低分化结肠腺癌细胞Hct116p53-/-,p53富集的低分化结肠腺癌细胞Hct116p53+/+,人乳腺癌细胞Mcf-7,NIH 189,人乳腺癌细胞SkBr-3,前列腺癌细胞LnCap,LnHer,人结肠癌细胞HT 29,人卵巢癌细胞HEY。
本发明的再一目的是提供一种包含治疗有效量的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物的药物组合物。
根据本发明,所述的抗肿瘤活性的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物如下面的结构通式I所示:
其中,
A为:(1)苯环;(2)C8-C10骈合成的双碳环,其中一个是苯环,另一个为饱和的或者不饱和的环;(3)8~10个原子骈合成的环,并含有0-3个选自N、O和S中的杂原子,其中一个是芳环或者芳杂环,另一个为饱和的或者不饱和的碳环或杂环;(4)含有1~3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元芳杂环;或(5)含有0~3个选自N、O和S中的杂原子的三元至七元脂肪环;
L是:(1)直接键;(2)C1-C6烷基;(3)C2-C6烯基;(4)(C0-C6烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6烷基);或(5)(C0-C6烷基)-M-(C0-C6烷基),其中M为N(Ra)、OC(=O)或C(=O)O;其中,(3)中的烯基和(2)、(4)、(5)中的烷基可以被1-3个各自独立的取代基取代,所述取代基选自下列原子或基团之中:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氨基、巯基、羟基、-CF3、-CN、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-COORb、-CORb、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa和-OCORb;
R1、R2、R3、R4和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、巯基、-CF3、-CN、-NO2或者未取代或各自独立地被1-3个取代基取代的下列基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、硅氧基、氨基、苯基、苄基、萘基、C5-C10芳香性杂环基或C3-C7饱和杂环基;所述取代基选自下列原子或基团之中:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、杂环基、杂环基羰基、C1-C6烷基杂环基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤素、巯基、羟基、-CF3、-CN、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-COORb、-CORb、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa和-OCORb,且NRaRb可共同组成环胺;所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子;
R5为氢、羟基或者未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的下列基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、萘基、C5-C10芳香性杂环基或C4-C7饱和杂环基;所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子;所述取代基选自下列原子或基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN和-CF3;
B为:(1)Rd或Re;(2)含有0~3个选自N、O和S中的杂原子的三元至七元脂肪环,杂环上有1-3个各自独立的从Rd或Re中选取取代基取代;(3)含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳环,杂环上有1-3个各自独立的从Rd或Re中选取取代基的取代基;或(4)8~10个碳原子骈合成的环,并含有0-3个选自N、O和S中的杂原子,其中一个是芳环,另一个为饱和的或者不饱和的碳环或杂环;杂环上有1-3个各自独立的从Rd或Re中选取取代基的取代基;
Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-C10芳烃基;
Rb为氢、羟基或者未取代或被1-3个各自独立地取代基取代的下列基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苯基、苯酚基、苄基、萘基、C5-C10芳香性杂环基或C4-C7饱和杂环基;所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子;所述取代基选自下列原子或基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN和-CF3;
Rd是:(1)饱和或者不饱和的五元或者六元环,该环包括至少一个碳原子,0~4个选自N、O和S中的杂原子;(2)饱和或者不饱和的C8-C10骈合的环,其中该环包括至少一个碳原子,0~4个选自N、O和S中的杂原子;在(1)和(2)中所包括的杂环可以是饱和的也可以是不饱和的;且可以有如下取代基:卤素、腈基、羟基、-(CH2)1-4OH、-N(Ra)(Rb)、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、-(CH2)0-4C(=O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4CO2Ra、-(CH2)0-4SO2Ra、-(CH2)1-4N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4N(Ra)C(=O)(Rb)、-(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4N(Ra)SO2(Rb)、C2-C8烷氧烷基、卤代的C2-C8烷氧烷基、苯基或苄基;
Re为:氢、卤素、羟基、氨基、硝基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、C2-C8烷氧烷基、卤代的C2-C8烷氧烷基、-(CH2)0-6N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-6Rc、-O(CH2)0-6Rc、-O(CH2)0-6ORc、-(CH2)0-6Rd、-O(CH2)0-6Rd、-C(=O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)1-6C(=O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-6N(Ra)C(=O)(Rb)、-SO2Ra、-SO2Rd、-SO2(CH2)1-6Rd、-(CH2)1-6SO2Ra、-(CH2)0-6SO2N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-6N(Ra)SO2(Rb)、-(CH2)0-6CO2Ra、-(CH2)0-6SRa、C2-C6烯基、-O-C1-6烷基-ORa、-O-C1-6烷基-SRa、-O-C1-6烷基-N(Ra)C(=O)(Rb)、-O-C1-6烷基-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)-C1-6烷基-SRa、-N(Ra)-C1-6烷基-ORa、-N(Ra)-C1-6烷基-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)-C1-6烷基-N(Ra)C(=O)(Rb)、-C2-6烯基-Rd、-C2-6炔基-Rd、-(CH2)0-6SO2N(Ra)(Rd)、-(CH2)0-6SO2N(Ra)(-C1-6-Rd)、-(CH2)0-6S(O)nRd、-(CH2)0-6C(O)(CH2)0-6Rd或-(CH2)0-6S(O)n-C1-6Rd(n=0、1或2)。
Rc为:芳基或取代的芳基;所述取代基为卤素、氰基、氨基、羟基、-(CH2)1-4OH、-N(Ra)(Rb)、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、-(CH2)0-4C(=O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4CO2Ra、-(CH2)0-4SO2Ra、-(CH2)1-4N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4N(Ra)C(=O)(Rb)、-(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4N(Ra)SO2(Rb)、C2-C8烷氧烷基或卤代的C2-C8烷氧烷基。
本发明的结构通式I表示的化合物中优选的化合物可以用结构通式II表示:
其中,R1、R2、R6和B的定义与通式I中相同,并进一步优选:
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基杂环基氨基、C6-C10芳基氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷基硅氧基、C1-C6烷基杂环基C1-C8烷基氧基、杂环基C1-C8烷基氧基、杂环基羰基C1-C8烷基氧基或C6-C10芳基C1-C8烷基氧基;其中的杂环基是指含有1~3个选自N、O和S中的杂原子的三元至七元脂肪环;R6为氢、卤素、B为氨基C1-C6烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰氨基C1-C4烷基、苯甲酰氨基C1-C4烷基、氨基苯基、氨基C3-C6环烷基或卤代苄基,或者B与所连接的N形成 R为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基。
结构通式II进一步优选:
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基杂环基氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷基硅氧基、C1-C4烷基杂环基C1-C4烷基氧基、杂环基C1-C4烷基氧基或杂环基羰基C1-C4烷基氧基;其中的杂环基是指含有1~2个选自N和O的杂原子的三元至七元脂肪环;
B为氨基C1-C6烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰氨基C1-C4烷基、苯甲酰氨基C1-C4烷基、氨基苯基、氨基C3-C6环烷基或卤代苄基,或者B与所连接的N形成 R为H或C1-C4烷基。
进一步地,上述结构通式II表示的化合物中优选的化合物可以用结构通式III表示:
其中,R1、R2和R6的定义同上与通式II中相同。
通式I所述的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物,具体地,为下述化合物:
或者S28
本发明结构通式I表示的化合物通过下面的方法制备:
其中,R6和B的定义与通式I中相同;R7为其中A、L、R1、R2、R3和R4的定义与通式I中相同,并优选为表中所示的基团。
反应试剂和条件:(a)异丙醇,回流,68%;(b)二氯亚砜,回流;(c)硼氢化钠,四氢呋喃,0℃,两步产率38%;(d)TsNHCH2COOCH3,DEAD(偶氮二甲酸二乙酯),三苯基膦,四氢呋喃,0℃;(e)甲醇钠,甲醇,0℃~室温,两步产率65%;(f)NBS(N-溴代丁二酰亚胺),二氯甲烷,室温,产率85%;(g)胺,甲苯,回流24小时,产率88%;(h)TsCl,三乙胺,三氯甲烷,产率90%;(i)胺,四氢呋喃,回流,产率75%-85%;(j)LiOH溶液/甲醇,或NaOH溶液/THF,回流;(k)二(三氯甲基)碳酸酯,DIPEA,DMF,苯胺;(l)EDCI,HOBT,DIPEA,胺,二氯甲烷;(m)三氟醋酸/二氯甲烷。
(1)化合物S1-S25和S29,S31-S43的合成方法如下:将化合物1吡啶2,3-二酸酐选择性酯化得到化合物2,产率68%。化合物3以酰氯形式选择性还原得到化合物4,产率为38%。化合物4通过Mitsunobo反应得到化合物5,化合物5在甲醇钠下关环得到1,6-二氮杂萘羰酸甲酯6,两步产率65%。化合物6与含R6的化合物(如N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺)反应得到5-R6-1,6-二氮杂萘羰酸甲酯7,产率85%。化合物7与含R7的胺酰胺化得到1,6-二氮杂萘羰酰胺化合物8,产率88%。化合物8的8位羟基用Ts保护以90%产率得到化合物9。化合物9的合成路线见参考文献WO2002030426和WO2002030930。化合物9与相应的胺发生芳基亲核取代反应得到一系列5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物S1-S25和S29,S31-S43,产率75%-85%。
(2)化合物S26的合成方法如下:化合物7在1N LiOH溶液/甲醇中回流5h得到化合物11,化合物11在三光气、DIPEA(二异丙基乙胺)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中与苯胺反应2h得到化合物S26-1。化合物S26-1再由与制备S15相似的合成方法制得5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物S26。
(3)化合物S27的合成方法如下:化合物7与TsCl和三乙胺在二氯甲烷中回流5小时得到化合物12,化合物12与对氟苄胺在三乙胺和四氢呋喃中加热回流8小时得到化合物13,化合物13在1N NaOH溶液/THF中60℃下10h生成化合物14。化合物14与胺在EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、DIPEA(二异丙基乙胺)和二氯甲烷中,常温下反应3h得到化合物15。化合物15在20%的三氟醋酸/二氯甲烷中脱除Boc生成5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物S27。
(4)化合物S28的合成方法如下:化合物S3-1与NIS(N-碘代丁二酰亚胺)在二氯甲烷中常温下搅拌1小时得到化合物S28-1,化合物S28-1与TsCl、三乙胺在二氯甲烷中回流5小时得到化合物S28-2,化合物S28-2与反式1,4-环己二胺在三乙胺、四氢呋喃中加热回流8小时得到化合物S28-3,化合物S28-3在氯化钯、三苯基膦、碘化亚铜、碳酸钾和THF中回流与丙炔酸甲酯反应得到化合物S28-4,化合物S28-4在20%三氟醋酸/二氯甲烷中脱去Boc得到5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物S28。
(5)、化合物S30的合成方法如下:化合物12与单Boc保护的反式1,4-环己二胺在K2CO3和四氢呋喃中加热回流8小时得到化合物S30-1,化合物S30-1在1N NaOH溶液/THF中60度下10h生成化合物S30-2。化合物S30-2在EDCI、HOBT、DIPEA和二氯甲烷中,常温下与相应的胺反应3h得到化合物S30-3。化合物S30-3在20%的三氟醋酸/二氯甲烷中脱除Boc生成5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物S30。
通过对多种肿瘤细胞株筛选,申请人发现:上述结构通式I表示的化合物在20μM内对下列细胞有高效的抑制活性:MDA-MB-435,Hct116p53-/-,Hct116p53+/+,Mcf-7,NIH 189,SkBr-3,LnCap,LnHer,HT 29,HEY。
因此,结构通式I表示的化合物能够有效的治疗MDA-MB-435,Hct116p53-/-,Hct116p53+/+,Mcf-7,NIH 189,SkBr-3,LnCap,LnHer,HT 29,HEY肿瘤细胞恶性增殖引起的疾病。
制剂学上允许的含有结构通式I表示的化合物的药物组合物同样能起到有效的治疗MDA-MB-435,Hct116p53-/-,Hct116p53+/+,Mcf-7,NIH 189,SkBr-3,LnCap,LnHer,HT 29,HEY肿瘤细胞恶性增殖引起的疾病。
具体实施方式
抗肿瘤活性测试:
本发明中的典型的化合物以及它们针对多种肿瘤细胞(MDA-MB-435,Hct116p53-/-,Hct116p53+/+,Mcf-7,NIH 189,SkBr-3,LnCap,LnHer,HT 29,HEY)的半生长抑制活性数据(IC50)均在标准条件下测定。
例:化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-435、SKBr-3的生长抑制实验。
(1)主要试剂的产生方法和来源
RPMII640购自Gibco公司;磺酰罗丹明B由Sigma公司购得;三氯醋酸(TCA)、醋酸(HAC)和Tris base unbuffer均为分析纯。
(2)实验操作步骤(磺酰罗丹明B(SRB)蛋白染色法)
根据细胞生长速率,分别将处于对数生长期的人乳腺癌细胞MDA-MB-435、SKBr-3以90μl/孔接种于96孔培养板,贴壁生长24小时,再加药10μl/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞凋零孔。肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时,然后倾去培养液,用10%冷TCA固定细胞,4℃放置1小时后,用蒸馏水洗涤5次,空气中自然干燥。然后加入由1%冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/mL溶液100μl/孔,室温中染色15分钟,去上清液,用1%醋酸洗涤5次,空气干燥,最后加入150μl/孔的Tris溶液,酶标仪(VERSAmax)540nm波长下测定A值。
(3)计算方法
以肿瘤细胞系A492为例,用下列公式计算肿瘤细胞生长的抑制率:
抑制率=(A492对照孔-A492给药孔)/A492对照孔×100%
活性数据见表格1和2。表中空格表示未进行相关测试,无相关数据。
表1 化合物针对多种肿瘤细胞株的抗肿瘤活性数据(IC50/μM)
表2 化合物针对多种肿瘤细胞株的抗肿瘤活性IC50(μM)
本发明的代表性化合物S24、S26对多种肿瘤细胞显示良好的抗肿瘤活性,IC50达到1μM。
基于结构通式I表示的化合物对多种肿瘤细胞有良好的抑制活性,申请人进一步对5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物的抗肿瘤机理进行了研究。申请人采用酶联免疫吸附测定(ELISA)发现5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物在10μM下对酪氨酸激酶(EGFR,Src,KDR)有很好的活性,见表3。表中空格表示未进行相关测试,无相关数据。
表3 化合物在10μM下对酪氨酸激酶(EGFR,Src,KDR)的抑制率
从表3的实验结果可以看出,本发明的化合物有效作用于上述酪氨酸激酶,是结构新颖的酪氨酸激酶抑制剂。其中以S25对Src抑制活性最好,在10μM下抑制率高达90%。
制备实施例:
下面结合制备实施例对本发明作进一步描述,但不限制本发明。
化合物的1H-NMR光谱数据测量使用Varian Mercury-300MHz或Varian Mercury-400MHz核磁共振,元素分析使用Vario EL测定仪,熔点用Buchi-510毛细管法测定,温度未经校正。红外光谱由Bio-Rad FTS-185红外光谱仪测定;质谱EI-MS用Finnigan MAT 95质谱仪,ESI-MS使用Finnigan LCQ Deca质谱仪测定。比旋光由P-1030(A012360639)自动旋光仪测定。快速柱层析在硅胶H(10-40μM)上进行。试剂纯化参照Purification of laboratory Chemicals;D.D.Perrin;W.L.F.Armarego andD.R.Perrin Eds.,Pergamon Press:Oxiford,1980。
部分化合物的纯度由双系统分析HPLC测定。柱子的型号为:Vydac C18column(10×250mm)。254nm紫外检测器。
系统A:使用的溶剂系统为:0.05%三氟醋酸的甲醇溶液/0.05%三氟醋酸的水溶液,在20分钟内梯度由30%到90%,流速为2mL/min。
系统B:使用的溶剂系统为:0.05%三氟醋酸,95%的乙腈的水溶液/0.05%三氟醋酸的水溶液,在20分钟内梯度由30%到90%,流速为2mL/min。
吡啶-2,3-二甲酸-2-异丙酯(2)
将化合物1吡啶2,3-二酸酐(48.1g,0.32mol)溶解在100mL的2-异丙醇中加热回流16小时,然后将溶液冷却到-20℃得到白色固体化合物2(44.4g,68%)。熔点:140-141℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.87(d,J=4.2Hz,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H),7.55(dd,J=5.1,8.1Hz,1H),5.36(septet(七重峰),J=6.3Hz,1H),1.41(d,J=6.3Hz,6H)。
3-羟基甲基-吡啶-2-甲酸异丙酯(4)
将化合物2(52.7g,0.25mol)溶解在400mL的二氯亚砜中加热回流至溶液成均相,然后旋干溶剂。加2×50mL无水THF旋蒸,去除残留的二氯亚砜。将所得到的红色液体溶于400mL无水THF中冷却到0℃,分批加入硼氢化钠(28.6g,0.76mol),0℃下搅拌4个小时,将反应溶液小心的倒入冰水中,3×200mL二氯甲烷萃取,加无水Na2SO4干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶2)得到黄色固体化合物4(18.8g,38%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.69(dd,J=1.5,4.7Hz,1H),7.88(dd,J=1.5,7.7Hz,1H),7.46(dd,J=4.7,7.8Hz,1H),5.35(septet,J=6.4Hz,1H),4.81(m,2H),1.45(d,J=6.3Hz,6H).EI-MS m/z:195(M)+。
3-{[甲氧羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-羧酸异丙酯(5)
将化合物4(1.734g,8.89mmol),2-对甲苯磺酰胺基乙酸甲酯(TsNHCH2COOCH3)(2.163g,8.89mmol),以及三苯基膦(3.499g,13.338mmol)溶解在100mL无水THF中,冷却到0℃,充氮气保护。DEAD(2.165mL,13.338mmol)溶解在10mL无水THF中,逐滴加入DEAD。撤去冰浴,搅拌两小时后旋干得到红色油状液体化合物5直接用于下步反应。
8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸甲酯(6)
将上步反应得到的化合物5(8.89mmol)溶解在50mL无水甲醇里,冷却到0℃。缓慢加入甲醇钠(1.681g,31.123mmol)。撤去冰浴,搅拌3个小时。旋掉溶剂,加20mL水,20mL乙酸乙酯,有机相用饱和碳酸钠反萃。合并水相,调pH到7,维持水相pH到7,用二氯甲烷萃取5次。有机相用无水硫酸钠干燥,柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到灰白色固体化合物6(0.62g,二步产率65%)。熔点:179-180℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.79(s,1H),9.20(s,1H),8.85(s,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.71(dd,J=4.1,8.2Hz,1H),4.12(s,3H)。
5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸甲酯(7-1)
常温下将NBS(30mg,0.167mmol)加入到化合物6(34mg,0.167mmol)的1mL CH2Cl2溶液中,搅拌1小时。过滤,干燥得到白色固体化合物7-1(30mg,产率85%);1H NMR(d6DMSO,300MHz)δ9.26(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.59(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),8.00(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
N-(4-氟-苄基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(8-1)
将化合物7-1(25mg,0.0883mmol)和4-氟苄胺(12mg,0.0883mmol)2mL甲苯在氮气保护下加热回流20小时,冷却至室温。过滤,固体用0.5mL甲醇洗,得到白色固体化合物8-1,熔点:178-180℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.31(s,1H),9.20(dd,J=1.4,4.2Hz,1H),8.54(dd,J=1.4,8.8Hz,1H),8.17(m,1H),7.74(dd,J=4.4,8.6Hz,1H),7.38(dd,J=5.4,8.4Hz,2H),7.07(t,J=8.4Hz,2H),4.67(d,J=6.3Hz,2H).EI-MS m/z:375(M)+,377(M+2)+;元素分析理论值C16H11BrFN3O2:C 51.08,H 2.95,N 11.17;实际值C 51.45,H 3.05,N 11.03。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-(4-氟-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(9-1)
将对甲苯磺酰氯(268mg,1.4mmol)加入到化合物8-1(283mg,0.75mmol),三乙胺(161.92mg,1.6mmol)的5mL氯仿溶液中。50℃搅拌5小时后依次用5mL的饱和氯化铵,饱和食盐水洗,干燥。柱层析(二氯甲烷∶甲醇=40∶1)得到白色固体化合物9-1(360mg,产率90%),熔点:152-154℃;1H NMR(CDCl3):δ9.03(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.58(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.96(m,1H),7.94(d,2H,J=8.1Hz),7.69(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.36(m,2H),7.32(d,2H,J=8.1Hz),7.04(t,2H,J=8.7Hz),4.60(d,J=6.6Hz,2H),2.47(s,3H);EI-MS m/z:530(M+1)+,532(M+3)+;元素分析理论值C24H20BrFN4O:C 52.09,H 3.23,N 7.92;实际值C 51.94,H 3.17,N 7.94。
N-(4-氟-苄基)-8-(3-氨基-丙基氨基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S1)
将化合物9-1甲苯-4-磺酸5-溴-7-(4-氟-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(53mg,0.1mmol),丙二胺(1.0mmol),三乙胺(30mg,0.3mmol),加入到5mL THF(四氢呋喃)中,加热回流8小时,旋干THF,加入20mL CH2Cl2(二氯甲烷),依次用20mL的饱和Na2CO3水溶液,20mL的饱和氯化铵水溶液,20mL的饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥。碱性氧化铝柱层析(二氯甲烷∶甲醇=50∶1),得到黄色固体化合物S1。产率:75-85%。熔点:78-80℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.60(t,1H,J=5.4Hz),8.97(d,1H,J=3Hz),8.42(d,1H,J=8.4Hz),8.32(t,1H,J=6.0Hz),7.60(dd,1H,J=4.5,8.4Hz),7.36(m,2H),7.04(t,2H,J=8.7Hz),4.60(d,2H,J=6.6Hz),4.19(q,2H,J=6.3Hz),3.96(t,2H,J=6.6Hz),1.93(m,2H);EI-MS m/z:431(M)+,433(M+2)+;分析HPLC tR=19.083min,100%(A),tR=12.928min,100%(B)。
N-(4-氟-苄基)-8-(2-氨基-乙基氨基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S2)
化合物S2的制备方法与化合物S1的制备方法类似,除了用乙二胺代替丙二胺。黄色固体,产率:75-85%。熔点:82-84℃;1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.73(m,1H),8.94(d,1H,J=3Hz),8.40(d,1H,J=8.4Hz),8.30(m,1H),7.57(dd,1H,J=4.5,8.4Hz),7.33(m,2H),7.02(t,2H,J=8.4Hz),4.59(d,2H,J=6.6Hz),4.19(q,2H,J=6.3Hz),3.09(t,2H,J=6.3Hz);EI-MS m/z:417(M)+,419(M+2)+;分析HPLC tR=19.475min,100%(A),tR=11.792min,99.29%(B)。
N-(4-氟-苄基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S3-1)
化合物S3-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用化合物6代替化合物7-1。白色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDC13)δ9.18(dd,J=1.8,4.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.42(m,1H),8.28(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.65(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),7.38(m,2H),7.06(m,2H),4.68(d,J=6.0Hz,2H)。
甲苯-4-磺酸7-(4-氟-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S3-2)
化合物S3-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S3-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ9.11(s,1H),9.02(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.34(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),8.12(m,1H),7.95(d,2H,J=8.1Hz),7.61(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.37(m,2H),7.33(d,2H,J=8.1Hz),7.04(t,2H,J=8.7Hz),4.62(d,J=6.0Hz,2H),2.47(s,3H);EI-MS m/z:452(M+1)+。
8-(3-氨基丙氨)-N-(4-氟苄基)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S3)
化合物S3的制备方法与化合物S1的制备方法类似,除了用化合物S3-2代替化合物9-1。棕色固体,产率:75-85%。熔点:62-64℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.59(d,1H,J=7.5Hz),8.91(dd,1H,J=1.5,3.9Hz),8.62(t,1H,J=6.3Hz),8.19(s,1H),8.08(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.48(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.34(m,2H),7.02(t,2H,J=8.7Hz),4.60(d,2H,J=6.3Hz),4.23(q,2H,J=6.6Hz),2.91(t,2H,J=6.6Hz),2.00(s,2H),1.89(m,2H);EI-MS m/z:353(M)+;分析HPLC tR=18.167min,100%(A),tR=12.742min,98.29%(B)。
8-(3-(二甲氨基)丙氨基)-N-(4-氟-苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S4)
化合物S4的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用二甲基氨基丙二胺代替丙二胺。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:60-62℃;1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.74(t,1H,J=6.6Hz),8.94(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),8.42(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.31(t,1H,J=6.3Hz),7.68(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.35(m,2H),7.04(t,2H,J=8.7Hz),4.61(d,2H,J=6.0Hz),4.17(q,2H,J=6.6Hz),2.54(m,2H),1.96(m,2H);EI-MS m/z:459(M)+,461(M+2)+;分析HPLC tR=18.867min,100%(A),tR=12.808min,100%(B)。
2-(7-(4-氟苄氨基甲酰)-5-溴-1,6-二氮杂萘-8-氨基)醋酸甲酯(S5)
化合物S5的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用甘氨酸甲酯代替丙二胺。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:184-185℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.17(br,1H),8.86(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.43(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.34(t,1H,J=6.0Hz),7.58(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.36(m,2H),7.04(t,2H,J=8.7Hz),4.82(s,2H),4.63(d,2H,J=6.3Hz),3.73(s,3H);EI-MS m/z:446(M)+,448(M+2)+;分析HPLC tR=21.025min,100%(A),tR=16.158min,100%(B)。
5-溴-8-(3-甲磺酰氨基-丙氨基)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸-4-氟-苄酰胺(S6)
化合物S6的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用N-(3-氨基丙基)-甲磺酰胺代替丙二胺。黄色固体,产率:75-85%。熔点:153-155℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.21(m,1H),9.11(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),8.53(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.40(t,1H,J=6.3Hz),7.68(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.35(m,2H),7.05(t,2H,J=8.7Hz),6.61(t,1H,J=6.0Hz),4.61(d,2H,J=6.0Hz),4.14(m,2H),3.42(q,2H,J=6.0Hz),2.91(s,3H),2.01(m,2H);EI-MS m/z:509(M)+,511(M+2)+;分析RP-HPLC tR=20.833min,100%(A),tR=6.067min,99.46%(B)。
8-(3-(苯甲酰胺)丙氨基)-N-(4-氟苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S7)
化合物S7的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用N-(3-氨基丙基)-苯甲酰胺代替丙二胺。棕色固体,产率:75-85%。熔点:144-146℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.63(br,1H),8.83(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),8.43(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.34(t,1H,J=6.3Hz),7.75(d,2H,J=6.9Hz),7.57(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.50-7.32(m,5H),7.04(t,2H,J=8.7Hz),6.68(br,1H),4.59(d,2H,J=6.6Hz),4.26(t,2H,J=6.6Hz),3.66(q,2H,J=6.3Hz),2.08(m,2H);EI-MS m/z:535(M)+,537(M+2)+;分析RP-HPLC tR=6.408min,100%(A),tR=6.208min,100%(B)。
N-(4-氟苄基)-8-(6-氨基己氨基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S8)
化合物S8的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用己二胺代替丙二胺。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:108-112℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.65(br,1H),8.91(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),8.38(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.30(t,1H,J=6.3Hz),7.56(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.35(m,2H),7.03(t,2H,J=8.7Hz),4.60(d,2H,J=6.6Hz),4.26(m,2H),2.75(m,2H),1.8-1.15(m,8H);EI-MS m/z:473(M)+,475(M+2)+;分析HPLC tR=19.558min,100%(A),tR=13.508min,96.32%(B)。
8-(4-氨基苯胺)-N-(4-氟苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S9)
化合物S9的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用对苯二胺代替丙二胺。深红色固体,产率:75-85%。熔点:190-192℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.64(s,1H),8.73(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),8.44(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.38(t,1H,J=6.3Hz),7.54(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.36(m,2H),7.03(t,2H,J=8.7Hz),6.80(d,2H,J=8.4Hz),6.56(d,2H,J=8.4Hz),4.60(d,2H,J=6.6Hz);EI-MS m/z:465(M)+,467(M+2)+;分析HPLC tR=16.067min,100%(A),tR=10.667min,99.18%(B)。
8-(3-氨基苯胺)-N-(4-氟苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S10)
化合物S10的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用间苯二胺代替丙二胺。黄色固体,产率:75-85%。熔点:167-169℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.54(s,1H),8.85(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),8.47(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.38(t,1H,J=6.3Hz),7.59(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.35(m,2H),7.04(t,2H,J=8.7Hz),6.95(t,1H,J=8.0Hz),6.36(d,1H,J=8.0Hz),6.28(m,2H),4.61(d,2H,J=6.3Hz),3.56(br,2H);EI-MS m/z:465(M)+,467(M+2)+;分析HPLC tR=16.292min,100%(A),tR=11.067min,100%(B)。
N-(4-氟苄基)-5-溴-8-(1-哌嗪)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S11)
化合物S11的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用哌嗪代替丙二胺。棕色固体,产率:75-85%。熔点:191-195℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.07(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.59(t,1H,J=6.0Hz),8.53(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.63(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.39(m,2H),7.04(t,2H,J=8.7Hz),4.66(d,2H,J=6.3Hz),3.59(t,4H,J=4.5Hz),3.13(t,4H,J=4.5Hz),2.74(br,1H);EI-MS m/z:443(M)+,445(M+2)+;分析HPLC tR=19.808min,100%(A),tR=12.050min,96.48%(B)。
叔丁基4-(7-(4-氟苄氨基甲酰)-5-溴-1,6-二氮杂萘-8-氨基)哌嗪-1-羧酸酯(S12)
化合物S12的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替丙二胺。黄色固体,产率:75-85%。熔点:118-122℃;1HNMR (300MHz,CDCl3):δ9.02(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.47(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),8.18(t,1H,J=8.7Hz),7.59(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.35(m,2H),6.99(t,2H,J=8.7Hz),4.61(d,2H,J=6.3Hz),3.59(s,4H),3.47(s,4H),1.49(s,9H);EI-MS m/z:543(M)+,545(M+2)+;分析HPLC tR=20.483min,100%(A),tR=14.767min,99.35%(B)。
N-(4-氟苄基)-5-溴-8-(哌啶-4-氨基)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S13)
化合物S13的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用4-氨基-哌啶代替丙二胺。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:>200℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.94(dd,1H,J=2.1,4.2Hz),8.46(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),8.32(t,1H,J=6.0Hz),7.63(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.33(m,2H),7.02(t,2H,J=8.7Hz),5.27(m,1H),4.56(d,2H,J=6.0Hz),3.39(m,2H),2.31(m,2H),1.84(m,2H);EI-MS m/z:571(M)+,573(M+2)+;分析HPLC tR=6.292min,100%(A),tR=12.658min,100%(B)。
4-(7-(4-氟苄氨基甲酰)-5-溴-1,6-二氮杂萘-8-氨基)哌啶-1-叔丁基羧酸酯(S14)
化合物S14的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用哌啶-1-羧酸叔丁酯代替丙二胺。黄色固体,产率:75-85%。熔点:134-137℃;1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.96(dd,1H,J=1.5,3.9Hz),8.44(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.32(t,1H,J=6.0Hz),7.61(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.35(m,2H),7.04(t,2H,J=8.7Hz),5.18(m,1H),4.60(d,2H,J=6.0Hz),3.99(m,2H),3.05(m,2H),2.06(m,2H),1.62(m,2H);1.45(s,9H);EI-MS m/z:557(M)+,559(M+2)+;分析HPLC tR=23.967min,100%(A),tR=19.517min,100%(B)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-氟苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S15)
化合物S15的制备方法与化合物S1的制备方法类似,最后一步用反式1,4-环己二胺代替丙二胺。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:147-152℃;1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.63(d,1H,J=7.5Hz),8.94(dd,1H,J=1.5,3.9Hz),8.40(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.33(t,1H,J=6.0Hz),7.58(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.35(m,2H),7.04(t,2H,J=8.7Hz),4.97(m,1H),4.60(d,2H,J=6.0Hz),2.76(m,1H),2.18(m,2H),1.92(m,4H),1.42(m,4H);EI-MS m/z:471(M)+,473(M+2)+;HR-EIMS理论值C22H23N5OFBr:471.1070,实际值:471.1063.分析HPLC tR=5.325min,93.63%(A),tR=12.692min,99.60%(B)。
N-(4-氟-苄基)-5-(1,1-二氧-16-过氢-1,2-噻嗪-2-基)-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S16-1)
将过氢-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物(制备参考J.Org.Chem.1987,52,2162)(135mg,1mmol),N-(4-氟-苄基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酰胺8-1(375mg,1mmol),以及氧化亚铜(170mg,1.2mmol)加入到1mL吡啶中,氮气保护,加热回流16小时.反应体系冷却至室温,过滤,滤渣用10mL氯仿洗,旋干滤液加入20mL氯仿,1.2g EDTA,120mL水,搅拌16小时,有机相用无水硫酸钠干燥.柱层析(二氯甲烷∶甲醇=70∶1)得到浅黄色固体化合物S16-1z。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.34(br,1H),9.19(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.61(d,J=1.5,8.7Hz,1H),7.96(m,1H),7.69(dd,J=4.8,8.7Hz,1H),7.37(m,2H),7.07(t,J=8.6Hz,2H),4.67(m,2H),3.93(m,2H),3.30(t,J=6.3Hz,2H),2.45-2.36(m,2H),2.18-2.15(m,1H),1.85-1.82(m,1H);EI-MSm/z:430(M)+;分析HPLC tR=17.042min,100%(A),tR=12.350min,99.45%(B)。
甲苯-4-磺酸5-(1,1-二氧-1λ6-过氢-1,2-噻嗪-2-基)-7-(4-氟-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S16-2)
化合物S16-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S16-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.92(d,1H,J=3.9Hz),8.60(d,1H,J=8.4Hz),7.93(d,2H,J=8.1Hz),7.59(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.49(m,1H),7.36(m,4H),7.05(t,2H,J=8.7Hz),4.63(d,J=6.0Hz,2H),4.03(m,2H),3.31(m,2H),2.47(s,3H),2.36(m,2H),1.66(m,2H);EI-MS m/z:584(M)+。
8-((1,4反式)-4-氨基环己氨基)-5-(1,1-二氧-1λ6-过氢-1,2-噻嗪-2-基)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸4-氟苄酰胺(S16)
化合物S16的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S16-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:174-176℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.65(d,1H,J=7.8Hz),8.92(m,1H),8.48(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),8.07(m,1H),7.54(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.34(dd,2H,J=5.4,8.4Hz),7.04(t,2H,J=8.4Hz),5.00(m,1H),4.56(m,2H),3.92(m,1H),3.74(m,1H),3.24(m,2H),2.75(m,1H),2.40(m,1H),2.20(m,4H),1.90(m,2H),1.65(m,2H),1.43(m,4H);EI-MS m/z:526(M)+;分析HPLC tR=17.875min,95.23%(A),tR=7.375min,100%(B)。
N-苄基-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S17-1)
化合物S17-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用苄胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(dd,J=4.2Hz,1H),8.54(d,J=7.8Hz,1H),8.21(m,1H),7.74(dd,J=4.2,7.8Hz,1H),7.40-7.29(m,5H),4.70(d,J=6.0Hz,2H)。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-苄基氨基甲酰-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S17-2)
化合物S17-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S17-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ9.04(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.56(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.93(m,3H),7.68(dd,1H,J=4.5,8.7Hz),7.38-7.30(m,7H),4.62(d,J=6.0Hz,2H),2.46(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-苄基-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S17)
化合物S17的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S17-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:123-126℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.62(d,1H,J=7.5Hz),8.94(dd,1H,J=1.5,3.9Hz),8.41(d,1H,J=8.4Hz),8.31(m,1H),7.58(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.37-7.27(m,5H),4.97(m,1H),4.63(d,2H,J=6.0Hz),2.76(m,1H),2.18(m,2H),1.92(m,4H),1.42(m,4H);EI-MS m/z:453(M)+,455(M+2)+;分析HPLC tR=5.8min,100%(A),tR=8.79min,95.72%(B)。
N-(4-甲氧基-苄基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S18-1)
化合物S18-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用对甲氧基苄胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(d,J=4.2Hz,1H),8.53(d,J=8.1Hz,1H),8.12(m,1H),7.72(dd,J=4.2,8.7Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),6.91(t,J=8.7Hz,2H),4.63(d,J=6.6Hz,2H),3.80(s,3H)。分析HPLC tR=22.47min,99.99%(A),tR=14.81min,99.81%(B)。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-(4-甲氧基-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S18-2)
化合物S18-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S18-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ8.98(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.52(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.90(d,2H,J=8.4Hz),7.87(m,1H),7.65(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.31-7.27(m,4H),6.87(d,2H,J=8.4Hz),4.52(d,2H,J=5.7Hz),3.78(s,3H),2.44(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-甲氧苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S18)
化合物S18的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S18-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:96-99℃;1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.64(d,1H,J=8.1Hz),8.93(dd,1H,J=1.2,4.2Hz),8.40(dd,1H,J=1.2,8.4Hz),8.23(m,1H),7.58(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.30(d,2H,J=8.4Hz),6.89(d,2H,J=8.4Hz),4.95(m,1H),4.56(d,2H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),2.75(m,1H),2.63(m,1H),2.18(m,2H),1.85(m,4H),1.34(m,4H);EI-MS m/z:483(M)+,485(M+2)+;分析HPLC tR=22.367min,97.28%(A),tR=13.950min,97.37%(B)。
N-(5-(1,3-苯并二噁茂)甲基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S19-1)
化合物S19-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用5-(1,3-苯并二噁茂)甲胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.32(s,1H),9.20(dd,J=1.5,3.9Hz,1H),8.54(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),8.11(m,1H),7.72(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),6.89-6.79(m,3H),5.97(s,2H),4.60(d,J=6.3Hz,2H)。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-(5-(1,3-苯并二噁茂)甲基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S19-2)
化合物S19-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用S19-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ9.01(dd,1H,J=1.2,4.2Hz),8.54(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.91(d,2H,J=8.1Hz),7.87(m,1H),7.67(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.33(d,2H,J=8.1Hz),6.86-6.75(m,3H),5.94(s,3H),4.51(d,2H,J=6.0Hz),2.46(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(5-(1,3-苯并二噁茂)甲基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S19)
化合物S19的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S19-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:131-134℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.62(d,1H,J=8.4Hz),8.93(dd,1H,J=1.2,4.2Hz),8.40(dd,1H,J=1.2,8.4Hz),8.23(m,1H),7.58(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),6.87-6.76(m,3H),5.94(s,2H),4.95(m,1H),4.53(d,2H,J=6.0Hz),2.75(m,1H),2.18(m,2H),1.92(m,4H),1.34(m,4H);EI-MS m/z:401(M)+,403(M+2)+;分析HPLC tR=14.43min,100%(A),tR=5.54min,100%(B)。
N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S20-1)
化合物S20-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用(S)-1-(4-氟苯基)乙胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.30(s,1H),9.17(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.53(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),7.40(m,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),5.30(m,1H),1.67(d,J=6.9Hz,3H)。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S20-2)
化合物S20-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S20-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ9.01(dd,1H,J=1.2,4.2Hz),8.56(d,1H,J=8.7Hz),7.88(d,2H,J=8.1Hz),7.84(m,1H),7.67(dd,1H,J=4.5,8.7Hz),7.40(m,2H),7.28(d,2H,J=8.7Hz),5.26(m,1H),2.45(s,3H),1.60(d,6H,J=6.9Hz).
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-5-溴-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S20)
化合物S20的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S20-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:129-131℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.57(d,1H,J=7.5Hz),8.93(dd,1H,J=1.5,3.9Hz),8.41(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.21(m,1H),7.58(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.37(m,2H),7.01(t,2H,J=8.7Hz),5.24(m,1H),4.97(m,1H),4.93(m,1H),2.76(m,1H),2.18(m,2H),1.92(m,2H),1.60(d,3H,J=6.9Hz),1.42(m,4H);EI-MS m/z:485(M)+,487(M+2)+;分析HPLC tR=14.31min,94.70%(A),tR=8.33min,100%(B)。
N-((2-呋喃)甲基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S21-1)
化合物S21-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用2-呋喃甲胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ13.20(brs,1H),8.19(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.54(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.13(m,1H),7.73(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.42(m,1H),6.37(m,2H),4.70(d,2H,J=6.0Hz).EI-MS m/z:347(M)+,349(M+2)+。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-((2-呋喃)甲基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S21-2)
化合物S21-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S21-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ9.03(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.56(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.91(d,2H,J=8.1Hz),7.89(m,1H),7.68(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.40(m,1H),7.32(d,2H,J=8.1Hz),6.33(m,2H),4.58(d,2H,J=6.0Hz),2.47(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-5-溴-N-((2-呋喃)甲基)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S21)
化合物S21的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S21-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:96-98℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.56(d,1H,J=8.1Hz),8.90(dd,1H,J=1.5,3.9Hz),8.37(d,1H,J=8.4Hz),8.23(m,1H),7.54(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.36(s,1H),6.30(m,2H),4.93(m,1H),4.57(d,2H,J=6.0Hz),2.71(m,1H),2.18(m,2H),1.92(m,4H),1.42(m,4H);EI-MS m/z:443(M)+,445(M+2)+;分析HPLC tR=5.91min,100%(A),tR=6.55min,100%(B)。
N-(3-甲氧基-苄基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S22-1)
化合物S22-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用3-甲氧基苄胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.14(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.48(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),8.26(m,1H),7.68(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),7.23(m,2H),6.84(m,2H),4.64(d,J=6.0Hz,2H),3.78(s,3H)。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S22-2)
化合物S22-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S22-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ8.97(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.50(dd,1H,J=1.8,7.5Hz),7.94(m,1H),7.88(d,2H,J=8.4Hz),7.64(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.28(d,2H,J=8.4Hz),7.25(m,1H),6.92(m,2H),6.80(m,1H),5.68(d,2H,J=6.0Hz),3.78(s,3H),2.42(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(3-甲氧苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S22)
化合物S22的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S22-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:84-87℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.62(d,1H,J=8.4Hz),8.92(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.39(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),8.31(m,1H),7.56(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.30(d,2H,J=8.4Hz),6.89(d,2H,J=8.4Hz),4.95(m,1H),4.56(d,2H,J=6.3Hz),3.80(s,3H),2.75(m,1H),2.63(m,1H),2.18(m,2H),1.85(m,4H),1.34(m,4H);EI-MS m/z:483(M)+,485(M+2)+;分析HPLC tR=5.71min,100%(A),tR=8.80min,99.27%(B)。
N-苯乙基-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S23-1)
化合物S23-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用2-苯基乙胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.18(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.53(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.93(m,1H),7.71(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),7.73-7.18(m,10H),3.75(q,2H,J=6.9Hz),2.98(m,4H),2.76(m,2H).EI-MS m/z:371(M)+,373(M+2)+。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-(苯乙基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S23-2)
化合物S23-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用S23-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ8.98(dd,1H,J=3.6Hz),8.51(d,1H,J=8.4Hz),7.90(d,2H,J=7.8Hz),7.65(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.64(m,1H),7.35-7.21(m,7H),3.63(q,2H,J=6.9Hz),2.90(t,2H,J=8.1Hz),2.44(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-苯乙基-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S23)
化合物S23的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S23-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:64-65℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.60(d,1H,J=8.4Hz),8.93(d,1H,J=3.9Hz),8.40(d,1H,J=8.4Hz),8.11(m,1H),7.57(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.36-7.24(m,5H),4.93(m,1H),3.65(m,2H),2.95(m,2H),2.75(m,1H),2.18(m,2H),1.94(m,2H),1.42(m,4H);EI-MS m/z:467(M)+,469(M+2)+;分析HPLC tR=15.05min,97.78%(A),tR=8.30min,99.26%(B)。
N-(4-氯-苄基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S24-1)
化合物S24-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用4-氯苄胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.20(d,J=3.9Hz,1H),8.54(d,J=9Hz,1H),8.19(m,1H),7.74(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),7.35-7.23(m,8H),4.67(d,J=6.3Hz,2H),2.85(s,2H)。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-(4-氯-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S24-2)
化合物S24-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S24-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ9.01(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.56(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.98(m,1H),7.92(d,2H,J=8.4Hz),7.68(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.32-7.30(m,6H),4.61(d,J=6.0Hz,2H),2.46(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-氯苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S24)
化合物S24的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S24-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:128-130℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.60(d,1H,J=8.1Hz),9.30(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.40(dd,1H,J=1.2,8.7Hz),8.33(m,1H),7.58(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.30(s,4H),4.96(m,1H),4.59(d,2H,J=6.0Hz),2.77(m,1H),2.17(m,2H),1.94(m,2H),1.43-1.24(m,4H);EI-MS m/z:487(M)+,489(M+2)+;HR-EIMS理论值C22H23N5OClBr:487.0775,实际值:487.0774.分析HPLC tR=30.39min,95.29%(A),tR=20.43min,100%(B)。
N-(2,4-二氯苄基)-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S25-1)
化合物S25-1的制备方法与化合物8-1的制备方法类似,除了用2,4-二氯苄胺代替对氟苄胺。黄色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.20(d,J=1.5,4.2Hz,1H),8.55(d,J=7.8Hz,1H),8.27(m,1H),7.75(dd,J=4.2,7.8Hz,1H),7.42(m,3H),4.76(d,J=6.3Hz,2H)。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-(2,4-二氯-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S25-2)
化合物S25-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用S25-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ9.02(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.57(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),8.08(m,1H),7.90(d,2H,J=8.4Hz),7.68(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.42(m,2H),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.24(m,1H),4.67(d,J=6.3Hz,2H),2.47(s,3H).
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(2,4-二氯苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S25)
化合物S25的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S25-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:72-74℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.55(d,1H,J=7.8Hz),8.94(dd,1H,J=1.5,3.9Hz),8.41(d,1H,J=7.2Hz),8.40(m,1H),7.59(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.37(s,2H),7.23(m,1H),4.96(m,1H),4.67(d,2H,J=6.0Hz),2.76(m,1H),2.18(m,2H),1.87(m,2H),1.37(m,4H);EI-MS m/z:521(M)+;HR-EIMS理论值C22H22N5OCl2Br:521.0385,实际值:521.0388.分析HPLC tR=29.56min,94.27%(A),tR=23.65min,95.94%(B)。
5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸(11)
将化合物7-1(150mg,0.735mmol)溶解在4.5mL甲醇和2.2mL 1NLiOH溶液中,加热回流5h。冷却至室温后滴加2.1mL 1N HCl溶液调节pH至3左右,旋蒸掉大部分甲醇,加稀的NaHCO3溶液调节pH至5,过滤,烘干,得固体化合物11(116mg,81%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.21(s,1H),8.57(d,1H,J=7.8Hz),7.97(s,1H).EI-MS m/z:269(M)+。
N-苯基-5-溴-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S26-1)
0度下,将三光气(150mg,0.735mmol)加入到化合物11(0.234mmol,45mg),DIPEA(0.398mmol,160μL)的DMF溶液中。搅拌1h后,常温下加过量的苯胺,搅拌16个小时后,加入50mL饱和食盐水和二氯甲烷,有机相用5×50mL饱和水食盐水洗。无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得粗品化合物S26-1,直接用于下步反应。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-苯基氨基甲酰-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S26-2)
化合物S26-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S26-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(CDCl3):δ9.36(s,1H),9.14(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.59(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.88(d,2H,J=8.1Hz),7.73(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.63(d,2H,J=8.1Hz),7.34(m,4H),7.13(m,1H),2.35(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-苯基-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S26)
化合物S26的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S26-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:208-210℃;1H NMR(300MHz,CD3OD):δ10.12(s,1H),9.02(d,1H,J=4.2Hz),8.55(d,1H,J=8.7Hz),7.77(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.71(m,2H),7.31(m,2H),7.14(m,1H),4.98(m,1H),3.18(m,1H),2.33(m,2H),2.11(m,2H),1.53(m,4H);EI-MSm/z:471(M)+,473(M+2)+;分析HPLC tR=15.07min,97.83%(A),tR=9.25min,94.67%(B)。
甲苯-4-磺酸5-溴-7-甲氧甲酰-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(12)
化合物12的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用7-1代替化合物8-1。白色固体,产率:85-95%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.06(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.60(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.86(d,2H,J=8.4Hz),7.72(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.34(d,2H,J=8.4Hz),3.83(s,3H),2.47(s,3H);EI-MS m/z:436(M)+。
8-(4-氟苄基氨基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸甲酯(13)
化合物13的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用对氟苄胺代替反式1,4-环己二胺。浅绿色固体,产率:85-95%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.15(m,1H),8.93(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.48(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.64(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.37-7.32(m,2H),7.02(m,2H),5.30(d,2H,J=6.0Hz),3.97(s,3H)。
8-(4-氟苄基氨基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸(14)
化合物14的制备方法与化合物11的制备方法类似,除了用化合物13代替化合物7-1。浅绿色固体,产率:85-95%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.37(m,1H),8.96(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.48(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.67(dd,1H,J=4.5,8.4Hz),7.35(m,2H),6.99(m,2H),5.42(d,2H,J=5.7Hz);
化合物15
将EDCI(40mg,0.2mmol)加入到化合物14(37.6mg,0.1mmol),单Boc保护的反式1,4-环己二胺(33.6mg,0.15mmol),HOBT(27mg,0.2mmol)和DIPEA(26mg,0.2mmol)的15mL无水二氯甲烷中,常温下搅拌3h。用15mL饱和NaHCO3溶液,饱和氯化铵溶液,饱和食盐水依次洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=4∶1)纯化,得浅绿色粉末化合物15(50mg,95%)。熔点:189-191℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.90(dd,1H,J=1.5,3.9Hz),8.42(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.81(m,1H),7.57(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.37(m,2H),6.97(m,2H),5.33(s,2H),4.40(m,1H),3.80(m,1H),3.48(m,2H),2.06(m,4H),1.45(s,9H),1.36(m,4H)。
8-(4-氟苄胺基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S27)
化合物S27由化合物15在TFA/DCM中脱Boc制得。黄绿色固体,产率:95%。熔点:210-213℃;1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ9.07(d,1H,J=3Hz),8.47(d,1H,J=8.7Hz),8.25(d,1H,J=7.8Hz),7.86(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.40(m,2H),7.15(m,2H),5.26(s,2H),3.72(m,2H),2.99(m,2H),2.73(m,1H),1.93(m,4H),1.48(m,4H);EI-MS m/z:471(M)+,473(M+2)+;分析HPLC tR=26.14min,100%(A),tR=29.26min,100%(B)。
N-(4-氟-苄基)-5-碘-8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S28-1)
化合物S28-1的制备方法与化合物7-1的制备方法类似,除了用化合物S3-1代替化合物6,用NIS代替NBS。黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.27(s,1H),9.14(dd,J=1.8,4.2Hz,1H),8.36(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),8.20(m,1H),7.71(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),7.39(m,2H),7.05(m,2H),4.67(d,J=6.3Hz,2H).EI-MS m/z:423(M)+。
甲苯-4-磺酸5-碘-7-(4-氟-苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘-8-羧酸酯(S28-2)
化合物S28-2的制备方法与化合物9-1的制备方法类似,除了用化合物S28-1代替化合物8-1。白色固体。1H NMR(CDCl3):δ8.09(dd,1H,J=1.5,4.5Hz),8.38(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.97(m,1H),7.92(d,2H,J=8.1Hz),7.65(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.37(m,2H),7.32(d,2H,J=8.1Hz),7.04(m,2H),4.61(d,J=6.0Hz,2H),2.46(s,3H)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-氟苄基)-5-碘-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S28-3)
化合物S28-3的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用化合物S28-2代替化合物9-1。黄绿色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.65(d,1H,J=6.0Hz),8.86(dd,1H,J=1.2,3.3Hz),8.32(m,1H),8.23(dd,1H,J=1.2,6.3Hz),7.56(dd,1H,J=3.3,6.3Hz),7.34(m,2H),7.04(m,2H),4.93(m,1H),4.60(d,2H,J=4.8Hz),4.38(m,1H),3.49(m,1H),2.18(m,2H),2.06(m,2H),1.45(s,9H),1.29(m,4H)。
化合物S28-4
将化合物S28-3(10mg,0.016mmol),丙炔酸甲酯(2.7mg,0.032mmol),氯化钯(1mg,0.05mmol),三苯基膦(2.6mg,0.01mmol),碘化亚铜(2.0mg,0.01mmol),和碳酸钾(4mg,0.03mmol)溶于3mL THF中,氮气保护,加热回流14小时。反应体系冷却,旋干THF,加入20mL二氯甲烷,饱和食盐水洗两次,有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)得到黄绿色固体化合物S28-4(6.0mg,65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.47(m,1H),8.91(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),8.57(m,1H),8.51(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.58(dd,1H,J=4.5,8.4Hz),7.35(m,2H),7.06(m,2H),5.14(m,1H),4.59(d,2H,J=6.0Hz),4.39(m,1H),3.87(s,3H),3.50(m,1H),2.23(m,2H),2.06(m,2H),1.43(s,9H),1.35(m,4H);EI-MS m/z:575(M)+。
3-{5-[8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-7-(4-氟苄基氨基甲酰)-1,6-二氮杂萘基]}丙炔酸甲酯(S28)
化合物S28由化合物S28-4在TFA/DCM中脱Boc得到。黄绿色固体,产率:95%。熔点:116-118℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.82(m,1H),9.67(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),8.89(dd,1H,J=1.8,3.9Hz),8.65(m,1H),7.59(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.42(m,2H),7.02(m,2H),5.20(m,1H),4.61(d,2H,J=6.3Hz),3.92(s,3H),2.68(m,1H),2.25(m,2H),1.97(m,2H),1.42(m,4H);EI-MS m/z:589(M+CF3COOH)+;分析HPLC tR=22.23min,96.12%(A),tR=22.10min,92.83%(B)。
N-(4-氟苄基)-5-溴-8-(4-(异丁酰胺)哌啶-1-基)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S29)
化合物S29的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用4-(异丁酰胺)哌啶代替反式1,4-环己二胺。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:200-202℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.05(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),8.63(m,1H),8.52(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.62(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),7.39(m,2H),7.07(m,2H),5.33(m,1H),4.66(d,2H,J=6.0Hz),4.09(m,1H),3.63(m,2H),3.44(m,2H),1.98(m,4H),1.22(d,2H,J=3.9Hz);EI-MS m/z:527(M)+,529(M+2)+;分析HPLC tR=4.62min,99.41%(A),tR=19.22min,92.63%(B)。
叔丁基(1r,4r)-4-(7-(甲氧碳酰基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-8-氨基)环己氨基甲酸酯(S30-1)
化合物S30-1的制备方法与化合物S15的制备方法类似,除了用K2CO3代替三乙胺。黄绿色固体,产率:75-85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.95(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.88(d,1H,J=7.5Hz),8.47(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.64(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),4.92(m,1H),4.42(m,1H),3.97(s,3H),3.47(m,1H),2.20(m,2H),2.05(m,2H),1.44(s,9H),1.43-1.23(m,4H);EI-MS m/z:478(M)+,480(M+2)+。
5-溴-8-((1r,4r)-4-叔丁氧羰基氨基环己氨基)-1,6-二氮杂萘-7-羧酸(S30-2)
化合物S30-2由化合物S30-1在1N NaOH溶液/THF中,60度下,10h水解制得,黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:122-126℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.96(dd,1H,J=1.5,4.2Hz),8.88(d,1H,J=7.5Hz),8.45(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.64(dd,1H,J=4.2,8.4Hz),4.96(m,1H),4.41(m,1H),3.47(m,1H),2.21(m,2H),2.08(m,2H),1.44(s,9H),1.43-1.23(m,4H);EI-MSm/z:464(M)+,466(M+2)+。
化合物S30-3
化合物S30-3的制备方法与化合物15的制备方法类似,除了用化合物S30-2代替化合物14。黄绿色固体,产率:87%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.93(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.68(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.43(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),7.37(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),6.70(m,1H),5.61(m,1H),5.18(m,1H),4.93(m,1H),4.69(m,1H),3.87(m,1H),3.54(m,1H),2.87(m,2H),2.37(m,5H),2.18(m,2H),2.06(m,5H),1.46(s,9H),1.37(m,2H);EI-MS m/z:675(M)+,677(M+2)+。
(8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-基)((1S,3s,5R)-3-(3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-b]吡啶-3-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基酮(S30)
化合物S30由化合物S30-3在TFA/DCM中脱Boc制得。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:135-138℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.91(d,J=3.9Hz,1H),8.68(d,J=3.9Hz,1H),8.43(d,J=7.5Hz,1H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),7.61(dd,J=4.2,8.7Hz,1H),7.36(dd,J=4.5,8.1Hz,1H),6.81(d,J=9.3Hz,1H),5.60(m,1H),5.20(m,1H),4.69(m,1H),3.98(brs,1H),2.86(m,1H),2.78(m,1H),2.23-1.93(m,10H),1.43-1.33(m,4H);EI-MS m/z:575(M)+,577(M+2)+;分析HPLC tR=7.90min,98.78%(A),tR=10.90min,96.77%(B)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(3,4-二氯苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S31)
化合物S31的制备方法与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:75-85%。熔点:141-143℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.56(d,1H,J=8.1Hz),8.94(d,1H,J=3.9Hz),8.42-8.35(m,3H),7.59(dd,1H,J=4.2,8.7Hz),7.44-7.38(m,2H),7.20(m,1H),4.96(m,1H),4.57(d,2H,J=6.0Hz),2.76(m,1H),2.18(m,2H),1.91(m,2H),1.37(m,4H);EI-MS m/z:521(M)+。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(3-三氟甲基苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S32)
与化合物S25的制备方法类似。黄绿色固体,产率:75-85%。熔点:94-96℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.59(d,1H,J=8.2Hz),8.59(s,1H),8.42(m,2H),7.61-7.44(m,5H),4.97(m,1H),4.69(d,2H,J=6.0Hz),2.78(m,1H),2.17(m,2H),2.00-1.83(m,4H),1.43-1.25(m,4H);EI-MS m/z:521(M)+,523(M+2)+。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(3-氯-4-甲氧苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S33)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:68%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.61(d,2H),8.94(d,1H,J=6Hz),8.41(d,1H,J=8.4Hz),8.28(brs,1H),7.59(q,1H,J=6Hz,8.4Hz),7.22-7.39(m,2H),6.91(d,1H,J=8.4Hz),4.98(m,1H),4.54(d,2H),3.89(s,3H),3.6(s,1H),2.82(m,1H),2.19(d,2H,J=9.9Hz),1.95(d,2H,J=11.7Hz),1.38(m,4H);MS-EI m/z:517(calcd:518.83)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-二甲胺基苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S34)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:70%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.7(d,2H),8.93(d,1H,J=2.7Hz),8.38(d,1H,J=3.9Hz),8.19(brs,1H),7.54(q,1H,J=2.7Hz,3.9Hz),7.24(d,2H,J=7.8Hz),6.72(d,2H,J=8.7Hz),45.01(m,1H),4.5(d,2H),3.23(m,1H),2.92(s,6H),2.29(m,4H),1.76(d,2H,J=11.7Hz),1.43(d,2H,J=13.2Hz);MS-EI m/z:496(calcd:497.43)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-苄氧基苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S35)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:85%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.66(d,2H),8.94(d,1H,J=4.2Hz),8.41(d,1H,J=10.2Hz),8.25(brs,1H),7.58(q,1H,J=4.2Hz,10.2Hz),7.3-7.45(m,9H),6.96(d,2H,J=8.7Hz),5.06(s,1H),4.94(m,1H),4.56(d,2H),2.76(m,1H),2.17(d,2H,J=12.3Hz),1.9(d,2H,J=13.5Hz),1.39(m,4H);MS-EI m/z:559(calcd:560.48)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-氰基苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S36)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:81%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.10(d,1H,J=8.2Hz),8.76(s,1H),8.23(d,1H),7.46(m,1H),7.39(d,2H),7.24(d,2H),6.80(s,2H),4.22(m,2H),3.15(m,1H),2.0(m,2H),2.00-1.83(m,4H),1.43-1.25(m,4H);EI-MS m/z:478(M)+,480(M+2)+。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-环己基氧苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S37)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:72%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.69(d,2H),8.95(d,1H,J=4.5Hz),8.41(d,1H,J=8.4Hz),8.25(brs,1H),7.58(q,1H,J=4.5Hz,8.4Hz),7.27(d,2H,J=10.8Hz),6.88(d,2H,J=8.7Hz),5.01(m,1H),4.55(d,2H),4.22(m,1H),3.56(m,1H),3.08(m,1H),2.27(d,2H,J=13.5Hz),2.16(d,2H,J=13.9Hz),1.97(m,4H),1.78(m,4H),1.31-1.49(m,6H);EI-MS m/z:551(calcd:552.51)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-(2-吗啡啉基乙氧)苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S38)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:70%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.25(d,1H),8.76(s,1H),8.32(d,1H),7.46(m,1H),6.95(d,2H),6.65(d,2H),4.22(s,2H),4.06(t,2H),3.52(t,4H),3.15(m,1H),2.69(t,2H),2.37(t,4H),2.0(s,2H),2.00-1.83(m,4H),1.43-1.25(m,4H);EI-MSm/z:582(M)+,584(M+2)+。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-(2-哌嗪-1-基)乙氧)苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S39)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:66%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.25(d,1H),8.76(s,1H),8.32(d,1H),7.46(m,1H),6.95(d,2H),6.65(d,2H),4.22(s,2H),4.06(t,2H),3.52(t,4H),3.15(m,1H),2.69(t,2H),2.37(t,4H),2.10(m,1H),2.0(s,2H),2.00-1.83(m,4H),1.43-1.25(m,4H);EI-MS m/z:581(M)+(计算值:581.2)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-(叔丁基二甲硅氧)苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S40)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:78%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.66(d,1H),8.94(d,1H,J=4.2Hz),8.41(d,1H,J=10.2Hz),8.24(brs,1H),7.58(dd,1H,J=4.2Hz,10.2Hz),7.23(d,2H,J=8.8Hz),6.82(d,2H,J=8.4Hz),4.96(m,1H),4.56(d,2H),2.75(m,1H),2.17(d,2H,J=12.9Hz),1.9(d,2H,J=14.1Hz),1.34(m,4H),0.98(s,9H),0.19(s,1H).EI-MS m/z:583(M)+(计算值:583.2)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(4-(2-吗啡啉基-2-乙酰氧)苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S41)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:68%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.64(d,1H),8.95(d,1H,J=3.9Hz),8.4(d,1H,J=8.4Hz),8.28(brs,1H),7.57(dd,1H,J=3.9Hz,8.4Hz),7.31(d,2H,J=8.7Hz),6.93(d,2H,J=8.4Hz),5.0(m,1H),4.69(s,2H),4.56(d,2H),3.56-3.66(m,8H),3.22(m,1H),2.28(m,4H),1.71-1.82(m,2H),1.4-1.47(m,2H);MS-EI m/z:596(计算值:597.5).
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(2,4-二甲氧苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S42)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:78%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.63(d,1H),8.92(d,1H,J=6Hz),8.45(brs,1H),8.39(d,1H,J=6.9Hz),7.56(dd,1H,J=6Hz,6.9Hz),7.25(d,1H,J=9Hz),6.49(d,1H,J=2.1Hz),6.45(dd,1H,J=9,2.1Hz),4.93(m,1H),4.55(d,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),2.75(m,1H),2.15(d,2H,J=12Hz),1.89(d,2H,J=12.6Hz),1.37(m,4H);MS-EI m/z:513(M-1)-(MW计算值:514.41)。
8-((1r,4r)-4-氨基环己氨基)-N-(3,4-二甲氧苄基)-5-溴-1,6-二氮杂萘-7-羧酸胺(S43)
与化合物S25的制备方法类似。浅黄色固体,产率:78%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.64(d,1H),8.95(d,1H,J=4.2Hz),8.42(d,1H,J=8.4Hz),8.26(br s,1H),7.59(dd,1H,J=4.2Hz,8.4Hz),6.84-6.95(m,3H),4.97(m,1H),4.57(d,2H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),2.79(m,1H),2.18(d,2H,J=12.6Hz),1.93(d,2H,J=12Hz),1.3-1.45(m,4H);MS-EI m/z:513(M-1)-(MW计算值:514.41)。
Claims (11)
1、结构通式I所示的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物:
其中,
A为:(1)苯环;(2)C8-C10骈合成的双碳环,其中一个是苯环,另一个为饱和的或者不饱和的环;(3)8~10个原子骈合成的环,并含有0-3个选自N、O和S中的杂原子,其中一个是芳环或者芳杂环,另一个为饱和的或者不饱和的碳环或杂环;(4)含有1~3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元芳杂环;或(5)含有0~3个选自N、O和S中的杂原子的三元至七元脂肪环;
L是:(1)直接键;(2)C1-C6烷基;(3)C2-C6烯基;(4)(C0-C6烷基)-(C3-C6环烷基)-(C0-C6烷基);或(5)(C0-C6烷基)-M-(C0-C6烷基),其中M为N(Ra)、OC(=O)或C(=O)O;其中,(3)中的烯基和(2)、(4)、(5)中的烷基可以被1-3个各自独立的取代基取代,所述取代基选自下列原子或基团之中:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氨基、巯基、羟基、-CF3、-CN、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-COORb、-CORb、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa和-OCORb;
R1、R2、R3、R4和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、巯基、-CF3、-CN、-NO2或者未取代或各自独立地被1-3个取代基取代的下列基团:C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、硅氧基、氨基、苯基、苄基、萘基、C5-C10芳香性杂环基或C3-C7饱和杂环基;所述取代基选自下列原子或基团之中:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、杂环基、杂环基羰基、C1-C6烷基杂环基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤素、巯基、羟基、-CF3、-CN、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-COORb、-CORb、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa和-OCORb,且NRaRb可共同组成环胺;所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子;
R5为氢、羟基或者未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的下列基团:C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、萘基、C5-C10芳香性杂环基或C3-C8饱和杂环基;所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子;所述取代基选自下列原子或基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN和-CF3;
B为:(1)Rd或Re;(2)含有0~3个选自N、O和S中的杂原子的三元至七元脂肪环,杂环上有1-3个各自独立地从Rd或Re中选取取代基取代;(3)含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳环,杂环上有1-3个各自独立的从Rd或Re中选取取代基的取代基;或(4)8~10个碳原子骈合成的环,并含有0-3个选自N、O和S中的杂原子,其中一个是芳环,另一个为饱和的或者不饱和的碳环或杂环;杂环上有1-3个各自独立的从Rd或Re中选取取代基的取代基;
Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-C10芳烃基;
Rh为氢、羟基或者未取代或被1-3个各自独立地取代基取代的下列基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苯基、苯酚基、苄基、萘基、C5-C10芳香性杂环基或C4-C7饱和杂环基;所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子;所述取代基选自下列原子或基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN和-CF3;
Rd是:(1)饱和或者不饱和的五元或者六元环,该环包括至少一个碳原子,0~4个选自N、O和S中的杂原子;(2)饱和或者不饱和的C8-C10骈合的环,其中该环包括至少一个碳原子,0~4个选自N、O和S中的杂原子;在(1)和(2)中所包括的杂环可以是饱和的也可以是不饱和的;且可以有如下取代基:卤素、腈基、羟基、-(CH2)1-4OH、-N(Ra)(Rb)、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、-(CH2)0-4C(=O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4CO2Ra、-(CH2)0-4SO2Ra、-(CH2)1-4N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4N(Ra)C(=O)(Rb)、-(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4N(Ra)SO2(Rb)、C2-C8烷氧烷基、卤代的C2-C8烷氧烷基、苯基或苄基;
Re为:氢、卤素、羟基、氨基、硝基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、C2-C8烷氧烷基、卤代的C2-C8烷氧烷基、-(CH2)0-6N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-6Rc、-O(CH2)0-6Rc、-O(CH2)0-6ORc、-(CH2)0-6Rd、-O(CH2)0-6Rd、-C(=O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)1-6C(=O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-6N(Ra)C(=O)(Rb)、-SO2Ra、-SO2Rd、-SO2(CH2)1-6Rd、-(CH2)1-6SO2Ra、-(CH2)0-6SO2N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-6N(Ra)SO2(Rb)、-(CH2)0-6CO2Ra、-(CH2)0-6SRa、C2-C6烯基、-O-C1-6烷基-ORa、-O-C1-6烷基-SRa、-O-C1-6烷基-N(Ra)C(=O)(Rb)、-O-C1-6烷基-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)-C1-6烷基-SRa、-N(Ra)-C1-6烷基-ORa、-N(Ra)-C1-6烷基-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)-C1-6烷基-N(Ra)C(=O)(Rb)、-C2-6烯基-Rd、-C2-6炔基-Rd、-(CH2)0-6SO2N(Ra)(Rd)、-(CH2)0-6SO2N(Ra)(-C1-6-Rd)、-(CH2)0-6S(O)nRd、-(CH2)0-6C(O)(CH2)0-6Rd或-(CH2)0-6S(O)n-C1-6Rd,其中n=0、1或2;
Rc为:芳基或取代的芳基;所述取代基为卤素、氰基、氨基、羟基、-(CH2)1-4OH、-N(Ra)(Rb)、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、-(CH2)0-4C(=O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4CO2Ra、-(CH2)0-4O2Ra、-(CH2)1-4N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4N(Ra)C(=O)(Rb)、-(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)、-(CH2)0-4N(Ra)SO2(Rb)、C2-C8烷氧烷基或卤代的C2-C8烷氧烷基。
2、根据权利要求1所述的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物,其特征在于,为结构通式II表示的化合物:
其中,R1、R2、R6和B的定义与权利要求1相同。
3、根据权利要求2所述的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物,其特征在于,
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基杂环基氨基、C6-C10芳基氨基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷基硅氧基、C1-C6烷基杂环基C1-C8烷基氧基、杂环基C1-C8烷基氧基、杂环基羰基C1-C8烷基氧基或C6-C10芳基C1-C8烷基氧基;其中的杂环基是指含有1~3个选自N、O和S中的杂原子的三元至七元脂肪环;
4、根据权利要求3所述的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物,其特征在于,
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基杂环基氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷基硅氧基、C1-C4烷基杂环基C1-C4烷基氧基、杂环基C1-C4烷基氧基或杂环基羰基C1-C4烷基氧基;其中的杂环基是指含有1~2个选自N和O的杂原子的三元至七元脂肪环;
7、权利要求1-5所述的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物的制备方法,其特征在于,为下述制备方法中的任意一种:
(1)将化合物1吡啶2,3-二酸酐选择性酯化得到化合物2,化合物3以酰氯形式选择性还原得到化合物4,化合物4通过Mitsunobo反应得到化合物5,化合物5在碱性条件下关环得到1,6-二氮杂萘羰酸甲酯6,化合物6与含R6的化合物反应得到5-R6-1,6-二氮杂萘羰酸甲酯7;化合物7作为共同中间体,可以通过三条路线制备目标化合物;
第一条路线,化合物7与含R7的化合物酰胺化得到1,6-二氮杂萘羰酰胺化合物8,化合物8的8位羟基用Ts保护得到化合物9,化合物9与相应的胺发生芳基亲核取代反应得到5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物;
第二条路线,化合物7在碱性条件下回流水解得到化合物11,化合物11在三光气、DIPEA和DMF中与苯胺反应得到化合物S26-1,然后采用第一条路线的方法将8位羟基用Ts保护再与相应的胺发生芳基亲核取代反应,制得5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物;
第三条路线,首先将化合物7的8位羟基用Ts保护得到化合物12,然后与相应的胺发生芳基亲核取代反应得到化合物13,化合物13在碱性条件下水解生成化合物14,化合物14在偶联试剂EDCI、HOBT、DIPEA存在下与相应的胺生成酰胺,再脱去官能团上的保护基,生成5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物;
反应试剂和条件:(a)异丙醇,回流;(b)二氯亚砜,回流;(c)硼氢化钠,四氢呋喃,0℃;(d)TsNHCH2COOCH3,DEAD,三苯基膦,四氢呋喃,0℃;(e)甲醇钠,甲醇,0℃~室温;(f)NBS,二氯甲烷,室温;(g)胺,甲苯,回流24小时;(h)TsCl,三乙胺,三氯甲烷;(i)胺,四氢呋喃,回流;(j)LiOH溶液/甲醇,或NaOH溶液/THF,回流;(k)二(三氯甲基)碳酸酯,DIPEA,DMF,苯胺;(l)EDCI,HOBT,DIPEA,胺,二氯甲烷;(m)三氟醋酸/二氯甲烷;
(2)化合物S3-1与NIS在二氯甲烷中常温下搅拌得到化合物S28-1,化合物S28-1与TsCl、三乙胺在二氯甲烷中回流得到化合物S28-2,化合物S28-2与反式1,4-环己二胺在三乙胺和四氢呋喃中加热回流得到化合物S28-3,化合物S28-3在氯化钯、三苯基膦、碘化亚铜、碳酸钾和THF中回流与丙炔酸甲酯反应得到化合物S28-4,化合物S28-4在三氟醋酸/二氯甲烷中脱去Boc得到5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物;
(3)化合物12与单Boc保护的反式1,4-环己二胺在K2CO3和四氢呋喃中加热回流得到化合物S30-1,化合物S30-1在NaOH溶液/THF中生成化合物S30-2;化合物S30-2在EDCI、HOBT、DIPEA和二氯甲烷中,与相应的胺反应3h得到化合物S30-3;化合物S30-3在20%的三氟醋酸/二氯甲烷中脱除Boc生成5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物;
8、权利要求1-6中任一项所述的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9、根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述的肿瘤是由MDA-MB-435,Hct116 p53-/-,Hct116 p53+/+,Mcf-7,NIH 189,SkBr-3,LnCap,LnHer,HT 29或HEY肿瘤细胞恶性增殖引起的。
10、根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述的肿瘤为乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或前列腺癌。
11、一种用于治疗肿瘤的药物组合物,其特征在于,该组合物包含治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物中的一种或多种。
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