TW380137B - Process for making an epoxide - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ' B7 五、發明説明（1 ) 發明背暑： 此案例係關於Merck案例1 9045 、19046 、1 9046IA和 美國專利5, 169,952號。 本發明牽涉一種新穎的中間物，Μ及合成能抑制由人類 免疫不全病毒（HIV)編碼之蛋白酶的化合物的方法，特別 是在1993年5月12日公告之歐洲專利541,168號中所揭示 並被稱為”化合物J”的彳b合物，或其在蔡學上可接受的鹽 類。

這些化合物在預防由HIV引起之感染、治療由HIV引起之 感染和治療所導致之後天免疫不全症候群（AIDS)方面是 有價值的。 更明確地說*本方法涉及產製上述HI V蛋白酶抑制劑之 化合物J的環氧化物中間物之製備。此方法係翮於烯丙基 丙酮化合物經過中間物碘亞胺基内酯而形成碘醇。然後是 碘醇的鹼誘發之環化作用，而形成了環氧化物中間物。碘 酵的形成過程具有高度的非對映、選擇性，且在此方法中， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐）

A7 « " ____B7 五、發明説明（2 ) 實質上缺乏醯胺鍵结的水解作用。 一種叫作人類免疫不全病毒（HIV)的反轉錄病毒，是這 種複雜疾病的病原髑，此疾病包括免疫系統的進行性破壞 (後天免疫不全症候群（AIDS) ) ，K及中樞和周圍神經 系統的退化。這種病毒Κ前已知是LAV 、HTLV-III或ARV 。反轉錄病毒複製的一般特徵為前驅物多蛋白廣泛的轉譯 後加工過程，由病毒編碼的蛋白酶產生姐合病毒並產生功 能所需的成热病毒蛋白質。抑制此加工遇程，阻止正常有 感染能力之病毒的產生。例如Koh 1 , N.E.等人，Proc. Nat’i Acad. Sci.，85, 4686 ( 1988)證實 了編碼出蛋白 酶之HIV的基因失活現象，導致不成熟、無感染性之病毒 顆粒的產生。這些結果說明HIV蛋白酶的抑制，描繪出一 種治療AIDS和預防或治療HIV引起之感染的可實行方法。 HIV的核苷酸序列顯示在一開放密碼上有基因的存 在〔Ratner·，L.等人.Nature, 313, 277 (1985)]。胺 基酸序列的同種性提供了 序列編碼出逆轉錄酶、核酸 内切酶和HIV蛋白酶的證據〔Toh，Η等人.EMBO J. , 4, 1267 ( 1985) ； Power, Μ.D.等人· Science, 231。 1567 ( 1 986) ; Pearl , L.H.等人.Mature, 329, 351 ( 經濟部中央標隼局員工消費合作社印良 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 987)〕。終產物化合物，包括化合物J ，可M由新穎的 中間物和本發明之方法來製造，其為HI V蛋白晦的抑制劑 •並被揭示在公告於1993年5月12日的歐洲專利541,168 號中。 從前，經由12個步驟的程序來完成化合物J和相闞化合 —5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 fr _B7_ 五、發明説明（3 ) 物的合成•該程序使用經烷基化之羥基保諸的二氫-5 (S) •羥甲基- 3(2H)呋喃酮，並涉及在經烷基化之呋喃酮上Μ 六氫吡啶部份取代醇離去基團。然後水解偶聯產物，打開 呋喃酮環成為羥酸部份*最後將該酸偁聯到2(R)-羥基_ 1(S)-胺基氫印上。此程序描述於歡洲專利541,168號中 。該路徑非常長（12個步驟），使得此方毕極為耗費時間 和勞力*且其需要許多昂貴的試劑和昂貴的起始物質。霈 要較少反應步驟及/或較有效率之試劑的路徑將會提供令 人想要的經濟上和節省時間的利益。 已知之烯屬三级醢胺A的碘内醢胺化作用，產生帶電荷 的碘亞胺内醢胺B中間物•其接著進行水解作用·得到唯 —的分離產物碘内酯C (計耋α )。參見Tamaru, Y.堇i * J. Am. Chem. Soc . , 106, 10 79-1085 (1984)；

Trost，B.M. 著*包羅萬象的有機合成；近代有機 化學的選擇、策略和效率（Comprehensive Organic Synthesis; Selectivity、 Strategy & Efficiency in Μ o d e r n 0 r g a n i c C h e in i s t r y)，第 4 冊，P e r g a b ο n 販，妞 約，1991，398-421頁。在此方法中•已知從2-位到4-位 發生了非常有效的手性轉移*得到了具有高度非對映選擇 裝—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印一^ 的 性 示 表 D 酸 - 基 羥 的 應 對 相 M /V 物 產 式 順 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、 發明説明（4) Α7 Β7 計制

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印良 在其 在下* 參見計 產物兩 環氧化 物環氧 MeOH 中 Μ提供 出的全 產物的 。在化 是最昂 他存在的方 與（S)-甲苯 剌/3 )。因 者皆為環氧 物起反應； 化物之外， 的结晶化作 不含二聚體 部產量可能 形成*是親 合物J的合 貴的天然物 法中，使丙酮化合物在強鹼 磺酸縮水甘油酯·反應，形成 為起始物質（S)-甲笨磺酸縮 化物，丙鬭化合物陰離子也 因此在形成作用後，除了產 堪有大約20»的雙倍加成副 用之後•需要額外的ΜΤΒΕ再 的環氧化物；所Μ由丙酮化 在從56到61«的範圃内。雙 電子之甲苯磺酸縮水甘油酯 成中，（S)-甲苯磺酸縮水甘 質。 LHMDS的存 環氧化物（ 水甘油酯和 可Μ與產物 虽71Χ的產 產物。在從 结晶作用* 合物中分離 親核性加成 的固有問題 油酯目前也 訂

一 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

'ί>^0Τ3 (s)-甲苯磺酸縮水甘油酯

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 計制θ

LHMDS 丙醑化合物

LHMDS

已知羼於丙酮化合物中間物之烯醇酸鋰與親電子試劑的 反應，對於想要的2(R)產物而言*具有非常高的選擇性和 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 11 _E_ 五、發明説明（6) 高產量。參見 Askin, D.等人.J. Org. Chem., 57, 2771-2773 (1992) ； Askin, D.等人.Tetrahedron

Lett. , ai, 673-676 ( 1994)。亦已知鹵代酵衍生物被完 全地轉變為想要的環氧化物，即化合物J的中間物。然而 未預期到本發明的條件將會導致碘醇有極佳的產量•全部 從丙酮化合物中間物得到超過70«的產量。 發明說明： 本發明揭示一種合成下式之環氧化物的方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (裝.

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印1 其包括從烯丙基丙酮化合物反應劑形成鹵代醇的第一個步 驟*接著是由鹼誘發的環化作用。額外的第一個步驟包括 丙酮化合物反應劑的烯丙基化作用，形成烯丙基丙豳化合 物。該產物在作為合成腎浩素或HIV蛋白酶或其他蛋白酶 之抑制劑的中間物方面是有用的。 —9 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（ BOB (Boc) CBZ (Cbz) TBS (TBDMS) 保諫某 (請Λ-閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第三-丁氧羰基 苄氧羰基（苄氧羰基） 第三-丁基-二甲基矽烷基 名稱 活化某

Ts或對甲笨磺酿基或對甲苯磺酸鹽 對-甲苯磺醢基

Hs或3-硝基苯磺醯基或3-硝基苯磺酸鹽 3-硝基苯磺酸基 Tf或三氟甲磺醯基或三氟甲磺酸鹽 三氟甲磺醯基

Ms或甲磺醢基或甲磺酸鹽 甲磺醸基 名親 傾黼試_ BOP試劑 六氟磷酸苯駢三唑-1-基氧代 三（二甲胺基）-辚 B0P-C1 雙（2-氧代-3-曙唑啶基）次磷 酸氯 EDC 1-乙基-3-(3-二基胺基丙基） 碳化二亞胺氫氛化物 其他 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 BOC-OH 2-(第三-丁基羰氧基亞胺基） -2-苯基乙腈 (BOC) 2〇 (B0C20 或 Boc20) 二碳酸二-第三-丁酯 n-Bu4N"F- 氟化第三丁基銨 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（8 ) nBuL i (n-Bu 1 i) 正 - 丁 基 鋰 (S)-CSA (lS)-( +)-10- DABCO 二 氮 雜 二 環 辛 DBN 二 氮 雜 二 環 壬 DBU 二 氮 雜 二 環 十 DI 去 離 子 的 DIEA或 DIPEA «二 m 丙 基 乙 胺 DMA 二 甲 基 乙 醯 胺 DMAP 二 甲 胺 基 吡 啶 DHE 二 甲 氧 基 乙 院 DMF 二 甲 基 甲 醯 胺 DMPU 二 甲 基 四 氫 嘧 DMSO 二 甲 亞 硪 EtsN 三 乙 胺 E10 Ac 醋 酸 乙 酯 h • 小 時 IPA 2- 丙 醇 KF 水 的 費 敗 爾 ( 定 LDA 二 異 丙 基 醯 胺 LHMDS 甲 基 二 矽 & L-PGA (L)-焦 穀 胺 酸 MeCH 乙 腈 MTBE 甲 基 第 — - 丁 樟腦磺酸 焼 焼 一焼 啶酮 K a r 1 F i s h e r )滴 鋰 氮化鋰 基醚 — 11 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（9

NHP Γ . t . TFA TG THF TLC TMEDA TMU Η-甲基吡咯烷嗣 室溫 三氟乙酸 热重力計：在加熱時的喪失 四氫呋喃 薄層色譜法 >四甲基乙二胺 四甲基 琎明之雜拥銳明： Μ下列計剌解釋本發明之方法：

(請先閲讀背面之注意事項V D裝I— 罵本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（10 制

丙酮化合物

LHMDS THF

Br

N/„.

烯丙基丙酮化合物 鹵化劑 (請先閱讀背面之注意事項舄本頁) 裝.

N

H〇0

訂 驗 碘亞胺基内酯 X=鹵素 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

環氧化物 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _B7五、發明説明（11) κ上的計割解釋了三個步驟，w丙萌化合物的烯丙基化 作用開始，接著是鹵代醇的形成，然後是由鹼誘發的環化 作用，形成產物環氧化物。 在本發明中·合成式I之環氧化物的方法， 請

讀 背 之 注 意 事 項 馬 本 頁 裝 包括下列步驟： y (a)使一當量的式II之烯丙基丙酮化合物 訂

經濟部4-央標準局員工消費合作杜印製 Π 與大約一到二當量在與含水弱鹼混合之溶劑中的鹵化 劑，在約-40 t：到約100 1C之間的溫度下接觸，形成 式III之鹵代醇，並 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 i、發明説明（12

x=鹵素 ,m (b)加人在溶劑或溶劑群中《τ的鹸，誘發式I之環氧化物的 形成。 / 由丙酮化合物反應劑合成式I之環氧化物的本方法，

(請先閲讀背面之注意事項 ¾ 裝II 本頁) 訂 包括下列步驟： U)使一當量的丙麵化合物

與大約一當量的烯丙基鹵在強鹸中反應，得到式II之 15 本紙張又度適用中國國家標準（<：1^)_八4規格（210乂297公釐） f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) 烯丙基丙繭化合物

(b>使其與約一到二當量的在與含水弱鐮混合之溶劑中的 鹵化劑，在大約-40 t：到約100 t：之間的溫度下混合 ，形成式III之鹵代醇，並

x=鹵素 ，m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c)加入在溶劑或溶劑群中的鹼•誘發式I之環氧化物的 .形成。 在製備計剌7之烯丙基丙酮化合物時，較佳的稀丙基化 試劑包括烯丙基鹵，如烯丙基氯、烯丙基溴或烯丙基碘· 堪有其他的烯丙基親電子試劑*如甲磺酸烯丙酯或烯丙酯 •在有過渡金羼催化劑存在之時。最佳的烯丙基化試劑包 括烯丙基鹵，如烯丙基氯、烯丙基溴和烯丙基碘。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 對此烯丙基化反應而言，較佳的鹸是強鹼*並包括醸胺 驗，如胺類的鋰、納、鉀或鎂鹽，該胺類為諸如二乙肢、 二異丙胺、二環己胺、六氫吡啶、吡咯啶或雙三甲基矽烷 胺之類；掠基金羼，如Ci-e焼基鋰*像是正-、異-、第 二-及第三-丁基鋰，甲基、乙基或芳基鋰*如笨基鋰； 格利雅（Gfignard)試劑•如齒化甲基、乙基、丙基或丁 基鎂；醇鹽，如甲醇鹽、Z?醇鹽、異丙醇鹽、第三-丁醇 鹽、第三-戊醇鹽，鋰、納、鉀或备的醇鹽。 在烯丙基化反應中*最佳的鱼為六甲基二矽蠱氮化运（ ° 另外，在烯丙基化反懕中，較佳的溶劑包括/酸溶劑類· 如THF 、DME 、MTBE、二乙醚、二甘醇二乙醚或二丁基醚 ;碳氫化合物溶劑類，如戊烷、己烷、庚烷、笨、甲苯或 乙苯；或是其他能與鹸及有機金羼試劑共存的溶劑•如 DMSO、DMPU、NMP 、TMU 、TMEDA * Μ 及冠醚類；並包括 這些溶劑的混合物。 烯丙基化反應中最佳的溶劑是烯丙基化作用贸 ' m m ·如 THE、DME 和 MTBE° 烯丙基化作用較佳的溫度範圃是^。培養 持續時間至少維持15分鐘*而典型是高達3小時。 對鹵代醇形成作用而言，較佳的鹵化劑包括滷素、鹵間 化合物、鹵鎰（halonium)鹽，或是次鹵酸鹽或酯、鹵氧 盥或酸、鹵醢胺、鹵腺、鹵胺基甲酸鹽、鹵磺胺、鹵胺’ 或其他鹵化之氮化合物*或其與鹵化物鹽類或酯類、或相 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先蘭讀背面之注意事項 #裝— ^f-本頁) 訂 •f Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i、發明説明（Ί5 ) 轉移催化劑，或與兩者的混合物。較佳的鹵化劑為次鹵酸 鹽或酯、鹵醢胺、腺、胺基甲酸鹽、碩胺、胺，或其他鹵 化之氮化合物，如N-碘琥珀醯亞胺、帶有碘化鹽的N-溴琥 珀醯亞胺，或是帶有碘化鹽的N -氯琥珀醯亞胺。最佳的鹵 化劑是N-碘琥珀醢亞胺、與碘化鹽混合的N-溴號珀醯亞胺 ，或與碘化鹽混合的N-氛琥琯醢亞胺。 鹵代酵形成的反應條件撖溶液、騄浮液或其他含有弱驗 的兩相系統，該弱鐮為諸如碳酸氫&、碳酸鈣、氫氧化鎂 、驗性氧化鋁、中性氧化鋁、醋酸納、二價磷酸納、二價 隣酸鉀、氟化鉀、其他鹽類，或是在一般有機溶劑中的水 。較佳的反應條件為諸如碳酸氫納、鹼性氧化哪、氟化鉀 或水之類的弱鹼。最佳的反應條件為鹼性氧化鋁或碳酸氫 納。溶劑必須是能與反應條件共存的，並包括醚類、芳香 族經過氯化的碳氫化合物、酯類、醇類、MeCN、DMF 、 DMPU或酮類。較佳的是經過氯化的碳氫化合物、醚類或酯 類。最佳的是二氯甲烷、IPAC、EtOAc 、DME和MTBE。溫 度範圍在約-40 C到約100 t：之間，但較佳的是在約0 ΐ! ''到約35¾之間。培養至少持鑛約10分鐘，而代表性地是在 約48小時之前停止。 形成環氧化物的鹼誘發環化作用，係藉著Μ鹼處理鹵代 醇而完成之。對這類環化作用而言，較佳的鹼為鋰、納、 鉀、鎂、鈣或四烷基銨的氫氧化物或氧化物；醇鹽類，如 鋰、納、鉀、鎂和四烷基銨的甲酵鹽、乙醇鹽、正-和異 -丙醇鹽、正-、異-、第二-及第三-丁醇鹽。其他適 — 18 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\|%寫本頁) -5

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 l， __五、發明説明（16) 當的蟑包括三级和受阻胺，如三乙胺、DIEA、DBU 、DBH 、DABCO、甲基嗎福啉、二異丙胺、二環己胺、雙三甲基 矽烷胺或四甲基六氬吡啶· Μ及其金羼醢胺鹽。最佳的鐮 為鋰、納、鉀或四烷基銨的氫氧化物；醇鹽•如鋰、納和 鉀的甲醇鹽、乙醇鹽、異丙醇鹽或第三丁醇鹽；或是三級 胺*如DIEA。鹸金靥氫氧化物意指LiOH、ΚΟΗ或NaOH*或 是其混合物。 * 另外，對鹼誘發環化作用而言* &佳的溶劑為醚類、酯 類、碳氫化合物類、芳香族溶劑、經過氛化的碳氫化合物 、銅類、水、醇類、DMSO、MECN、DMF或DMPU*或其他極 性溶劑*或其混合物。最佳的溶劑是醚類、酷<類、醇類或 極性的質子憶性溶劑。 鹼誘發的環化作用在約-40 t!到約100它的溫度範圍內 完成。培養至少持鱭約10分鐘，而代表性地是在約48小時 之前停止。 在本發明的方法中•可使用此處提及Μ外的各種溶劑。 碳氫化合物溶劑包括戊烷、己烷、庚烷、環己烷、甲基環 ' 己烷、苯、甲笨和二甲苯。當作溶商（的芳香族包括苯、甲 笨、二甲笨和乙苯。當作溶劑的經氯化之碳氫化合物包括 二氯甲烷、氯仿、四氛化碳、二氛乙烷、三氛乙焼、四氛 乙烷、三氛乙烯、四氛乙烯、氯笨和二氛苯。當作溶劑的 醚類包括二乙醚、二丁醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二 乙氧基乙掠和ΜΤΒΕ。當作溶劑的酯類包括醋酸乙酯、 IPAC和醋酸乙氧基乙酯。作為溶劑的酮類包括丙酿、ΜΕΚ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項I寫本頁)

訂-

I-U A7 _B7 五、發明説明（η) 和MI ΒΚ。作為溶劑的醇類包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙酵 、丁酵和甲氧乙酵。作為溶劑的極性質子惰性溶劑包括 DMF 、DMA 、DMSO、DM’PU、TMU 、NMP 和乙腈。作為溶劑 的三鈒胺包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、DABCO 、 DBU 、DBN 、五甲基吡啶和DMAP。 在本發明的一個具體實施例中·合成式I之環氧化物的 方法》· *

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 包括下列步驟： U)使一當量的式II之烯丙基丙嗣化合物

與大約一到二當量在與含水弱鹸混合之溶劑中的鹵化 劑•在約-40 ΐ：到約100 t：之間的溫度下接觸，形成 一 20 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、 發明説明（ 18 式III之鹵代醇 A7 B7

x=鹵素 m 該鹵化劑係選自包括N-碘琥珀醸亞胺、Η-溴琥珀醢亞 胺或Η -氛琥珀醸亞胺，後兩者可與碘化鹽裩合•該溶 劑係選自包括二氯甲烷、iPAC、EtOAc 、DME和 MTBE，該弱鹼係選自鹼性氧化鋁或碳酸氫/納，並‘ (b)加入在水中的鹸，K誘發式I之環氧化物的形成•該 鹼係選自包括氫氧化鋰、氫氧化納、氫氧你鉀、氫氧 化四烷基銨；任何鋰、納或鉀的Ci-4醇鹽；Μ及 DIEA〇 在涉及丙釅化合物反應劑的本發明另一個具體實施例中 •合成式I之環氧化物的方法* (請先閲讀背面之注意事項f寫本頁) 裝_ 訂 .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 包括下列步驟

21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

五、發明説明（19 ) ia)使一當量的丙酮化合物

與大約一當量的烯丙基鹵在強&中反應，該烯丙基鹵 係選自烯丙基氯、烯丙基溴和烯丙基碘，得到式 烯丙基丙酮化合物， ,it (b)使其與約一到二當量的在與含水弱酴混合之溶劑中的 鹵化劑，在大約-40 1C到約1〇〇 t：之間的溫度下混合 ，形成式III之鹵代酵· --%裝--- li.. (請先閱讀背面之注意事項本頁)

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x=鹵素 m 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（20) 該鹵化劑係選自包括N-碘琥珀醸亞胺、漠號泊醢亞 胺或H -氯琥珀醢亞胺，後兩者可與碘化盥混合’該溶 劑係選自包括二氛甲烷、IPAC、EtOAc 、DME和MTBE ，該弱鹼係選自餓性氧化鋁或碳酸氫納*並 (c)加入在水中的鹸，Μ誘發式I之環氧化物的形成，該 .鐮係選自包括氫氧化鋰、氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧 化四烷基銨；任何鋰、*納或鉀的匕“醇鹽；Μ及 DIEA。 身 在本發明另一個具體實施例中·合成式I之環氧化物的 (請先聞讀背面之注意事項

j裝— 凑寫本頁)

訂 包括下列步驟： (a)使一當量的式II之烯丙基丙酮化合物

經濟部中央榇準局員工消費合作社印製

-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（21) 該烯丙基丙酮化合物被溶解於醋酸異丙酯中*與約一 到二當量的在0.5M含水碳酸氫納中的N-碘號珀醢亞胺 ，在室溫下接觸*形成式III之碘醇，並

(b)加入在水中的鹼金鼷氫氧化物* Μ誘發式I之環氧化 物的形成。 ’ 在本發明另一個具體實施例中，合成式I之環氧化物的 方法， 。 (請先閱讀背面之注意事項署%'寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 包括下列步驟： (a)使一當量的丙酮化合物 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（22 A7 B7

該丙酮化合物被溶解聆越溶劑中*與大約一當量的烯 丙基溴和約一當量的約1.0-2·. 0M之六甲基二矽疊氮化 鋰（在醚溶劑中）反應，得到式II之烯丙基丙爵化合 物，

Π (b)使其與約一到二當最的在約0.5M含水碳酸氣鈉中之 Η-碘琥珀醸亞胺•於室溫下混合，形成式III之碘酵 ，並 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

冚 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) Α4規格（210Χ297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 一· —五、發明説明（23 ) (C)加入在水中的鹼金屬氫氧化物，以誘發式I之環氧化 物的形成。 本發明的方法和中間物對於製備終產化合物是有用的· 該終產化合物在HIV蛋白酶的抑制、預防由人類免疫不全 病毒（HIV)引起之感染及治療諸如AIDS之類的後鑕病理狀 況方面是有效的。治療AIDS或預防成治療由HIV引起之感 染•被定義為包括但不限聆治療廣大範圍的HIV感染狀況 ;AIDS、ARC (與AIDS有關之複合i)、有症狀和無症吠 兩者，K及真實或有可能地暴露於Η IV下。例如可由本發 明方法及中間物製造的終產化合物，在懷疑過去經由例如 输血，器官移殖*體液、咬傷、偁而針頭剌到<之交換，或 在手術時暴露於病人的血液中，而暴露在HIV下之後，對 治療由HIV引起之感染而言是有效的。 終產之Η IV蛋白酶抑制劑，在製備和執·行抗病毒化合物 的篩選分析上也是有用的。例如，終產化合物，在分離酵 素變髏時是有用的，該酵素變體對於較有效力的抗病毒化 合物是絕佳的篩選工具。此外，這類化合物在確立或決定 * 其他抗病毒劑對HIV蛋白酶的结合位置時也是有用的，例 如經由競爭性的抑制作用。因此由本發明方法及中間物製 造出的終產化合物*是為了這些目的銷售的商業產品。 可由本發明方法及中間物製造出的HIV蛋白酶抑制劑化 合物，被揭示於歐洲專利541,164號中。可將HIV蛋白酶 抑制化合物，以藥學組合物之形式投予霈要這類治療的病 患，該姐合物包含藥學載劑和在槩學上為有效量的該化合 -26 - - (請先閱讀背面之注意事項馬本頁) Μ ¾. 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24 ) 物，或其槩學上可接受的鹽類。歐洲専利541,164號揭示 了該化合物適當的藥學配方、投藥途徑、鹽類形式及劑量 0 本發明化合物可具有不對稱中心，並K消旋物、消旋混 合物存在，並以帶有所有包含於本發明中之異構形式的個 別非對映體或對映體存在。 當在任何結構中出現一次K上的任何可變物（例如芳香 基、雜環、R 'R1、！?2、η 、X等)時，其在各涸出現處 的定義*與它在每隔一個出現處乏定義無關。此外*取代 基及/或可變物的混合是可容許的，只要這些混合能產生 穩定的化合物。 < 除非該處提及*當這裡使用”烷基”時，意指包括支鐽和 直鏈的、具有特定數目之碳原子的胞和脂肪族碳氫化合物 基團（Me為甲基、Et為乙基、Pr為丙基、Bu為丁基； t-Bu為第三丁基）；此處使用的"鹵化"意指氟、氯、溴和 碘。此處使用之”芳香基”意指笨基（Ph)和萘華。 在下文中說明利用新穎方法的代表性實驗程序。這些程 : 序僅作為例證，而不應該將其解釋為本發明之新穎方法的 限制。 v窗俐1 丙酮化合物鱅猶成烯芮某丙釅彳h会物 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^!^焉本頁) -訂- 五、 發明説明（ 25 r\

LHMDS THF A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丙萌化合物 丙酮化合物 烯丙基溴 在THF中1.0M的六甲基 四氫呋喃（THF) 在裝設有添加漏斗的 物溶解於200奄升THF 而脫氣之。將混合物冷 入烯丙基溴。在氮氣壓 中。容許LHMDS在20分 混合物中。内部溫度到 混合物在-20到-15 t： 升）和IP AC ( 100奄升 的液相，並Μ 100奄升 30毫升鹽水和30奄升0. 相蒸發（55Ό，100毫 外40毫升的IPAC ·並再 的烯丙基丙酮化合物可

Br

二矽®氮 100毫升 中•並藉 卻至-25 下經由套 鐘內慢慢 達-14 t： 下30分鐘 )，並使 在0.3X含 511的碳酸 米汞柱（ 次將混合 直接用在 一 3 2，1 克 12.70克 化鋰（LHMDS) 105毫升 < 200奄升 三頸燒瓶中》將丙酮化合 著以氮氣使其冒泡20分鐘 ΐ： *再烴由加壓注射管加 管將LHMDS移至添加漏斗 地滴到Μ磁力攪拌的反應 時，冰浴是在-30 t。使 而热化。加人水（100毫 溫度昇到5 t：。抛棄較低 水 HaCl 中的 0.2M HC1、 氫訥沖洗有機相。將有機 nnHg))成油，再加入另 物蒸發成油。在此處袓製 下一俚步躲中，或藉著從 (請束閲讀背面之注意事項本頁) 1¾ 灯 f 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 發明説明（26 ) 30:1的己烷- IPAC或30:1的甲基環己烷· -IPAC中结晶而纯 化之，得到產量87X •圼白色结晶狀固體的烯丙基丙酮化 合物。 烯丙基丙覼化合物 主要旋轉異構體的] L3C NMR 數據（ 6 2 . 5兆赫玆） 171.0 140.4 140.2 134.8 12 9.6 128.6 128^2 127.1 126.6 125.6 124.0 "117.9 96.8 78.9 65.6 47.5 38.6 38.0 36.1 26.6 24.1ΡΡΠ»(百r萬分之一） 鋪丙基丙酮化今物轉摩為碘_，並和爾N T S谓彳h成琯M l (請^¾讀背面之注意事項= .¾ »秦 ΜII 本頁) 實例2 訂

NIS 烯丙基丙酮化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

29 H20; NAHCO3

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（27) 烯丙基丙酮化合物 (來自上述製備作用之粗製物的） H-碘琥珀醯亞胺（NIS) 含水的碳酸氫納（0.5M) 醋酸異丙酿（IPAC) 將粗製的烯丙基丙酮化合物溶解於IP AC中 A7 Β7 約0.1莫耳 29.24克 350毫升 300毫升 ，並與含水被 酸氫納及HIS —起摒拌17#時。加入亞硫酸氫納（38-40X )水溶液*並分離出上靥的有機唐。Μ 300毫升的水和 2x100毫升的鹽水沖洗有機相。在此處粗製的在IP AC中之 碘醇溶液可K直接使用於下一個步睡中，或是可將此溶液 蒸發·並使其從甲基環己烷-IPAC中结晶*得<到淡黃色结 晶狀固體之碘醇，13C NMR :，熔黏 旋光度。 碘酵（IPAC溶液，從上述製備過程粗製的） 約0.1莫耳 ---------Ί「^-- (請洗閱讀背面之注意事項4一??'寫本頁) 訂 氫氧化鋰單水合物 水 碘醇 50克 200毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 主要旋轉異檐體的12 •C NMR 數據（62. 172.2 140.6 140.4 139.3 129.5 128.8 128.2 127.2 126.8 125.7 124.0 96.9 79.1 68.7 65.8 43.7 40.6 39.0 36.2 26.5 24.3 16.3 ρ ρ η y奮梅I 3 辅里棊丙嗣化合物鱅戀為鎗88 ·祐泡丨用掼彳h成楢 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 於25-30 t；下，將在IPAC中的碘醇與氫氧化鋰一起在水 中播拌3小時。Κ 200毫升的水和2 00毫升馥水冲洗上層 的有機相•再覆Μ約2克硫酸鎂脫水。過濾此IPAC溶液並 蒸發（ 50-60 t：· 100奄米汞柱）成大約50毫升*此時環 氧化物開始结晶。容許混合物在30分鐘内冷卻至25 t： ·於 30分鐘內Μ 10奄升為一份HIT入75奄升甲基環己烷•並加Μ 播拌。混合物在1小時後熟化•壶濾出结晶* Μ 2x20奄升 的甲基環己烷冲洙並脫水•得到24.10克（64Χ>白色结晶 固體狀的環氧化物*由HPLC知其具有99.9ΑΧ的純度。將母 液和洗滌液蒸發成油，並溶解於40毫升IP 。在25¾下 K10克達可（Darco) G80碳處理此溶液2小時，並通過蘇 卡服克（So lkafloc)襯墊過濾之。將濾液蒸發成約20毫升 ，再加入40毫升甲基環己烷。過濉出結晶狀的環氧化物· 並K 2x10毫升的甲基環己烷基沖洗，得到另外4.96克（ 13»)環氧化物，由HPLC得知為96.2AJ：。碘醇成為環氧化物 的轉化作用，亦可Μ藉著將在THF (0.7 0毫升*1，2奄莫 ; 耳）中的1 . 7Μ第三-丁氧基狎、，或是在甲醇（0.24奄升* 1.2毫莫耳）或DIEA (155毫克* 1.2毫莫耳）中的5Μ氣 氧化鉀，加至在IPAC (2-3奄升）中之碘醇（ 505毫克， 1.0毫莫耳）溶液內，接著Μ 2x2奄升的水沖洗，並從甲 基環己烷-IPAC中形成结晶而完成之。 烯丙基丙酮化合物 26.15克 氛琥珀醢亞胺（NCS) 22.7克 (請先.閱讀背面之注意事項寫本頁) Μ 訂

-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 五、發明説明（29) A7 B7 碘化納 含水的碳酸氫鈉（〇. 5H) 醏酸異丙醋（IPAC) 在200毫升的水中將HCS與 合物轉變為暗棕色時立刻有黑 該固體溶解•且顔色退成澄清 酮化合物溶解於IPAC中*並與 了 17小時的澄清黃色溶液一起 38-40»)水溶液•再分離出上 水和2x100毫升鹽水沖洗有機 之碘醇溶液，可直接使用於下 發*並從甲基環己烷-IPAC中 狀固體之碘酵。 〆啻俐 齡胺1的脚備

Nal —起 色固體析 的黃色。 含水碳酸 攪痒。加 層的有機 相。在此 一個步驟 形成结晶 4 25.5 克 350奄升 300毫升 攪拌20分鐘。當混 出。再更加热化時 將粗製的烯丙基丙 氫納和上述已製備 入亞硫酸氫納（ 相。Μ 300毫升的 處粗製的在IPAC中 ，或1Γ將該溶液蒸 *得到淡黃色结晶 請 閲 之 注 意 事 項 裝 訂

經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製

在裝設有热電偁探針、機械播拌器和氮氣進入接管與掮 散器的50毫升圓底燒瓶中，將在17.8升無水THF (KF = 55奄 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'X2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ~^_ 五、發明説明（，30) 克/毫升）（水的費欧爾滴定之KF分數）和三乙胺（868 奄升，6.22莫耳）的（-)-順-1-胺基氫節-2-酵（ 884克* 5.93莫耳）溶液冷卻至15¾。然後在75分鐘内加人3-笨基 丙醯氯（10 00克· 5.9 3莫耳），同時以冰水分批冷卻使內 部溫度在14-24 υ之間。在加入之後•使混合物在18到 20t：下热化30分鐘，並MHPLC分析檢査（-)-順-1-胺基氫 印-2-酵的消失。 * K高效率液體色譜（HPLC)分街監視反應的進行：25公

分 Dupont C8-RX 管柱，60 :40 乙腈 /IObM (ΚΗ2Ρ〇4/Κ2ΗΡ〇4) ，1.0奄升/分鐘•注人體積=20奄升 •檢测=200奄微米，試驗製品=500Χ稀釋。大,約保留時間 « 傑留除蘭f分输） &份 6.3 順-胺基氫铕酵 K對-甲苯磺酸吡錠（241克，0· 96莫耳，0.16當董） 處理此反應*並攪拌10分鐘（在Μ等體積的水稀釋1毫升 試樣之後，混合物的pH值在4.3-4.8之間 > 。然後加入 • 2-甲氧丙烯（1.27升，13.24莫耳，2.2當量〉，並將反 應加熱至38-40 ΐ： 2小時。將反應混合物冷卻至2〇t： ’再 Μ醋酸乙酯（12升）和5«含水NaHCOs (10升）將其分成小 部份。播動混合物而分出層次。Μ 5X含水NaHC〇3 ( 10升） 和水（4升）冲洙酿酸乙酯萃取物。K常壓蒸皤使酿酸乙 酯萃取物脫水*並將溶劑轉換為環己烷（總體積約為30升 )。在蒸餾和濃縮作用（酿酸乙酯萃取體積的20體積百分 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2l〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項Ϊ寫本頁)

Α7 Β7 五、發明説明（3

比）结束時，容許將熱的環己烷溶液慢惺地冷卻至25t：» 使產物形成结晶。將所得的糊狀物再冷卻至*並熟化 1小時。藉著過濾分離出產物•並Μ冷的（>環己焼 ( 2x800毫升）冲洗潮濕的胼狀物。在真空（26”乘柱〉 中、40 1C下將沖洗過的餅狀物脫水•得到1.65公斤的丙_ 化合物 1 (86.4JK * 由 HPLC 為 98 面積 J5 ) * 1 HMU (300.13兆赫玆，CDCU *主要的旋轉異構體）δ 〆》 7.36-7.14 (m, 9H), 5.03 (d, /=4.4, 1H), 4.66 (a, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.97 (b, 2H), 1.62 (s, 3H)t 1.37 (s, 3H); 13C NMR (75.5 兆赫兹· CDC13 ，主要的旋轉異構體）δ c 168.8, ΐΙ〇·9， 140.8, 140.6, 128.6, 128.5, 128.4, 127.1, 126.3, 125.8, 124.1, 96.5, 78.6, 65.9, 38.4, 36.2, 31.9, 26.5 , 24.1。C21H23N〇2 的分析計算值：C, 78.47; Η, 7.21; Η, 4.36 。賁驗值：C, 78.65 ; Η, 7·24; Ν, 4.40 〇 當例5 環氧化物3之郸椹 對-甲茏碏酴皤法 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) m裝. 参寫本 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五 、發明説明（32

m 0 〇Ts

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 器、添加漏斗和 由真空-氮氣清 )中的丙酮化合^ 對甲苯磺酸縮水 )的溶液脫氣三 加入六甲基二矽 1.38M » 1.15當 之間。在-45到 許其在1小時内 反應混合物4小 積X為止）。 :25公分X4.6奄 中的20X醋酸乙 ，檢測=254毫微 氮氣進入接 洗將在 物1 ( 甘油酯2 ( 次·再冷卻 疊氮化鋰（ 量）•同時 -40 t：下》 回溫至-25 時（或是直 微米 酯* 2.0毫 米，試樣製 在裝設有熱電偶、機械攪拌 管的50升4-頸圓底燒瓶中*經 15.6 THF ( KF = 22 毫克 / 奄升 1000克 * 3. 11箅耳）和 2(S)-853克，3.74莫耳，1.2當量 至-56亡。然後在2小時之内 LiH[(CHs>3Si]2) (2.6 升， 保持内部溫度在-50到-45 t： 拌反應混合物1小時·然後容 "C。在-25到-22 *0下擭拌此 到起始丙酮化合物成為3.0面 M HPLC分析監視反應的進行 Zorbax Silica管柱·在己院 升/分鐘•注入體積=20奄升 品=100X稀釋。大約保留時間 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） 五、發明説明（33 A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 短留除問f令糖） Μ M- 5.5 醸胺1 6.5 對甲笨磺酸縮水甘油酯2 13.5 環氧化物3 在-15 1C下Μ去離子水（6.7升）使反應混合物中止· 並Μ醋酸乙酯（10升）將其分成小部份。攪動混合物而分 出曆次。Μ IX含水HaHC〇3 f5升）和飽和HaCl (0.5升） 的混合物沖洗酷酸乙酯萃取物。奴真空蒸餵（28”汞柱） 將醋酸乙賭萃取物（28.3升）濃縮，並加入額外的醋酸乙 酿Μ便將溶劑完全轉換成醋酸乙醅（終體積=11 ·7升）。 再將醋酸乙酯灌縮物之溶劑轉換為MeOH，使產/物形成結晶 •並濃縮成3.2升的終體積。藉著加添升的甲酵並收集 10升皤出液•移除殘餘的_酸乙酯溶劑。在22 tl下擾拌所 得的糊狀物1小時，然後冷卻至5 t!，再熟化0.5小畤。 藉遇》分離出產物，並Μ冷的甲酵（2x2 50奄升）冲洗潮 湄的胼狀物。在真空（26"汞柱）中25t!下將洗過的餅狀 物脫水，產生727克的環氧化物3 (61.2X ，由HPLC得知 主要環氧化物具有98.7面積劣）：13〇»141?(300兆赫玆， CDCla) 5171.1, 140.6, 140.5, 139.6, 129.6, 128.8, 128.2, 127.2, 126.8, 125.6, 124.1, 96.8, 79.2, 65.8, 50.0, 48.0, 44.8, 39.2, 37.4, 36.2, 26.6， 24.1 ° v管锎fi 曲I»第二之彳h会物fi的脚備 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項

•裝-- 焉本頁) κτ B7

(請先閱讀背面之注意事項费4寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在具有四個入口，裝設有機械攪拌器、迺流冷凝器、蒸 氣浴、嫌氟觴（Teflon)包褰之熱電偁和氮氣入口的72升 固底燒瓶中，將在異丙酵（2-丙酵，18.6升）中的2(S)-第三-丁基羧醣胺-4-H-Boc-六氫吡畊4 ( 1950克’ 6.83莫 耳* >99.5Xee) (ee =對映體的過量}和環氧化物3 ( 2456克，4S/R環氧化物的97.5:2.5混合物，6.51莫耳）加 热至酒流（内部溫度為84-85 X；) 。40分鐘後得到一均質 溶液。將混合物加热至迺流28小時。 在迺流期間内部溫度為84-85 t：。M HPLC分析監視反應 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格U10X297公釐） I、發明説明（35 A7 B7 的進行：25公分Dupont C8-RX管柱· IObM (KH2P〇4/K2HP〇4)，1.0 毫升 /分 米•試樣製品=2微升* Μ乙腈將反應混 。大約保留時間： 60 :40乙腈/ 鐘，檢測=220毫微 合物稀釋成1毫升 m m m m m ) 4.8 8.9 15.2 身份 六氫吡畊4 #環氧化物3 偁賺蠡物5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28小時之後（由HPLC分析得知）剌下 聯產物5分別為1.5面積X和91-93面 卻至0到510，再加入20.9升6»!1(：1· 15Ό。在加成作用完成之後•將混合物 處注意到有氣體放出（異丁烯）。使混 热化6小時。 以HPLC分析監視反應的進行：與上述 保留時間： 保留蒔賭（分鐘） 身份 7.0 顒-胺基氫 11.9 倒數第二之 15.1 偁聯產物5 將混合物冷卻至0 D ·並侵慢地加入 HaOH*將混合物的pH值調到pH = 11.6 · 加期間低於25 醅酸乙酯（40升） 合物分成小部份。攪動混合物並分出層 的環氧伯物3和偁 積X 。將混合物冷 同時保f持溫度低於 回湛至22t!。在此 合物在20到22X3下 同樣的條件。大約 铕酵 化合物6 7.5升50X的 同時保持溫度在添 和水（3升）將混 次。在減低的壓力 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ Β7 五、發明説明（36 ) (29”汞柱）下濃縮有機相（60升 >，並將溶劑轉換成 〇鄹，再濃縮至10.5升的終體積（《^ = 1.8毫克/奄升）。 HPLC分析6在醋酸乙醋中的產夤為86.5X »在DMF中的倒 數第二之化合物6直接被使用於下一届步驟中•不酹更進 —步純化。翮於分雛出的6:13(：111(11(75.4兆赫茲， CDCU) 5 175.2, 170.5, 140.8, 140.5, 139.9, 129.1, 128.5, 127.9, 126.8, 12t.5, 125.2, 124.2, 73.0, 66.0, 64.8, 62.2, 57.5, 49.5/ 47.9, 46.4, 45.3, 39.6， 39.3， 38.2， 28.9 。 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁)

HN' ,Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例JL 化合物J琯水会物的脚備 < t-Bu-NH"^0

39 太紙張疋摩IS用中圃國舍接沧’/ .，_________ > - _,

干r I z M公zy/ 訂

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _£ 友、發明説明（37) Μ 8 升 篩 選 级 無 水 DHF (KF. <30奄克/ 升 ) 負 載 來 商 前 — 步 驟 % 在 DHF 中 的 6 溶 液（ 10.5升，1(? =10 奄 克 / 奄 升 ) 並 在 30 η 汞 柱 的 真 空 下將 混合物Μ蒸 氣 浴 加熱 % 皤 出 大 部 份 的 水 和 / 或 任 何 殘餘的 異丙醇或醋 酸 乙 酯 溶 劑 〇 最 後 的 濃 縮 物 體 積 為 13 .5升 (KF = 1.8毫克/ 毫 升 ) 然 後 在 25¾ 的 溶 液 中 加 入 三 乙 胺 (2. 86升》 20.51 莧 耳 ) • 接 著 加 入 3- 吡 啶 甲 基 氯 氫 氯 化 m ( 96Χ * 1287克 9 7. 84其 耳 ) 0 將 所 得 的 糊 狀 物 加 热 至 68¾ 〇 W HPLC 分 析 監 視 反 懕 的 進行 :利用與前 ...,Λ 步 驟 相 同 的 條 件 〇 大 約 保 留 時 間 • • M. 留 時 間 ί令鐘） 身 份 等 2. 7 DMF 4. 2 3- 吡啶甲基氛 4. 8 化 合物J 9. 1 倒 數第二之化 合 物 6 使 混 合 物 在 68Ό 下 热 化 •直 到M HPLC分 析 殘 餘 的 倒 数 第 之 化 合 物 6<0. 3 面 稹 % 為止 〇 在 68*C 下 攪 拌 混 合 物 4 小時 •然後冷卻 至 25Ϊ： • 再 酸 酸 乙 酯 ( 80升 ) 和 24升 梅 和的 含水HaHC03 與 蒸 級 水 ( 14升 ) 的 混 合 物 將 其 分 成 小 部 份。 在55t：下播 動 混 合 物 t 並 分 出 層 次 〇 Μ 55¾ 的 水 (20升） 沖洗醋酸乙 酷 暦 三 次 〇 在 大 氣 壓 下 將 沖 洗 過 的 醋 酸 乙 酯曆 湄縮成30升 的 终 瓶 體 積 〇 在 常 屋 濃 縮 作 用 结 束 時 將 水（ 560奄升） 加 至 热 的 溶 液 中 並 將 混 合 物 冷 卻 至 55*0 ，而 播下化合物 J 單 水 合 物 的 種 一 40 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 經 濟 央 橾 準 hi % 工 消 費 合 社 五、發明説明（38 ) A7 B7 子。將混合物冷卻至4 t!»並過濾Μ收集產物。Μ冷的_ 酸乙酶（2x3升）冲洗產物•並在25¾的輿空房中將其脫 水•產生2905克（70.730白色固體狀的化合物J單水合物 \/ 奮锎8 明；W -2-笛笑-丁某撖猫防9

COOH

9 CONHi-Bu {請先閲讀背面之注意事頃寫本頁) -------------- 2-吡哄狻酸（8) 草醮氛 第三-丁胺（KF = 460微克/奄升） EtOAc (KF = 56微克 / 奄升） DMF 1-丙醇. 在72升三頸燒瓶中，將羧酸8 奄升DMF中，在下加K櫬械攪 t!。加入草釀氣•維持溫度在5 在5小時中使加成作用完成。 I 中放出C0和C〇2 。所形成的HC1 澱物出現，它可能是吡畊醢基氣 3.35公斤（27奠耳） 3.46公斤（27.2莫耳） 9.36升（89莫耳） 27升 120« 升 30升 懸浮於27升EtOAc和.120 拌，再將懸浮液冷卻至2 到8 t：之間。 在此放热的加成作用期間 大部份殘留在溶液中。沉 的HC1腰》箱著以第三· 41 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂

B7 B7 五、 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 發明説明（39 丁胺來中止反應的無水試樣•完成醢基氛形成的檢測。在 完成時，剌下的酸8<0.7»。 對於醯基氛形成之完成的分析是重要的，因為不完全的 反應會導致雙-第三-丁基草醢胺之雑質的形成。 可箱著HPLC監視此反應：25公分Dupont Zorbax RXC8管 柱•利用1奄升/分鐘之流速》並在250奄微米處檢拥； 直線梯度從98*的0.1*含；lfH3P〇4和2J{的CHaCM ，到30分 鐘時50X含水H3P〇4和50!«的CHa*CH 。保留時間：酸 8 = 10.7分鐘•醢胺9 = 28.1分鐘。 使反應混合物在5 t：下熟化1小時。將所得的糊狀物冷 卻至0 ·再K可維持内部溫度低於201!的速<度加入第三 _ 丁胺。 此加成作甩需要6小時*因為反應是極放熱的。一小部 份產生的第三丁基銨氫氯化物•呈毛绒绒的白色固體狀而 從反應中被清除掉。 使混合物在18 t!下热化額外的30分撞。藉著過»移除沉 锻的銨鹽M12升EtOAc沖洗濉餅。M6升的3XNaHC〇3和 2x2升的飽和含水之NaCl冲洗混合的有機相。Μ 200克 Darco G60碳處理有機相•再通過Solka Flok遇濾之•並 Μ 4升的EtOAc沖洗餅狀物。 碳處理有效率地移除了產物上的一些紫色。 在10奄巴（nbar)下將9的EtOAc溶液'濃縮成起始體積 的25X 。加入30升的1-丙酵，並持縯蒸皤作用，直到達到 20升的终體積。 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 寫 本 頁 A7 __ B7 _ 五、發明説明（40)

在此處EtOAc低於1H MMR檢和的限制（<1Χ> °在此溶BI 中內部溫度的改變<30 1C。3的1-丙酵/ EtOAc溶液在大 氣壓下迴流數天仍是穩定的。 蒸發等分試樣得到黃裼色固賸，熔貼87-88 t：。13C KMR (75兆赫玆，CDCU，ppn) 161.8，146.8，145.0， 143.8, 142.1, 51.0. 28.5 ° ^ W锎9 -笛三-丁某-撖醣防-六氣吡^ft 1_0_ (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 材料 在12升卜丙醇溶液中的吡畊-2-第三-丁基羧醣胺9 2.4 公斤（13.4莫耳）20XPd(0H>2/C 16重量X水144克 將吡畊-2-第三-丁基羧醢胺9 /卜丙酵溶液放置在5加 侖的高壓消毒器中。加入催化劑•並使混合物在651! · 40磅/平方英吋（3大氣懕 > 的H2下氫化。 24小時後•反應已烴吸收了理鎗上的氯量》且GC顬示 9<1X。冷卻混合物· MH2清洗•並賴著通過Solka Floe的 過濾作用移除催化_。M2升溫热的卜丙酵沖洙催化劑。 在沖洗濾胼期間，發現使用溫熱的1-丙酵改菩了遇《作 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（41 ) . 用•並減少在滹胼中產物的喪失。 M GC監視此反應：30公尺Megabore管柱*從100 T!到 160 t：·以lOt： /分鐘，保捋5分_，然後/分鐘 到250<0，保留時間：9 = 7.0分鐘，10 = 9.4分鐘。也可以 TLC監視此反應，利用EtOAc/MeOH ( 50 : 50>作為溶劑， 並Μ水合節三酮'(Hinhydrin)作為顯影劑。 蒸發等分試樣顯示在醣胺#fb作用和氩化作用中產量為 88X ，且10的濃度為133克/升…> 蒸發等分試樣•得到白色固體狀的10，熔點150-151 t! ;13C HMR (75兆赫玆，Da〇· ppb) 173.5, 59.8， 52.0· 48.7· 45.0, 44.8, 28.7° v窗期M0 fs>-P-笛芦-丁某-搿餡肪-六氣毗畊零（S)-植猫醏 t (S)-1 1 Η Η ,Ν 2 (+)-CSA · 2 (+)-CSA ι * 人 Ν 人CONHt-Bu N^CONHt-Bu Η H 10 11 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁} -- I ·

----、訂---

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •m A A mm» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（ 42 A7 B7 钍料· rac-2-第三-丁基-羧醢胺 -六氫吡畊10 在1-丙醇溶液中 (S)- ( + )-10-樟臞磺酸 1-丙酵 乙臃 水 4.10公斤（22.12莫耳） 在25.5公斤溶劑中 10.0公斤（43.2萁耳〉 12升 3 9升 2.4升 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 K附羼的分批濃縮器將在卜丙醇中的胺10溶液裝入100 升的焼瓶中。在10¾巴和<25 *C的溫度下*將此溶液濃縮 至體積約為12升。 ?， 在此時產物從溶液中沉澱出*但當混合物被加热至50¾ 時·該產物回到溶液內。 分析均質的等分試樣*顧示10的濃度為341克/升。Μ HPLC測定此湄度：25公分Dupont Zorbax RXC8管柱，Μ 1.5奄升/分幢之流速•並在210奄微米處檢拥， isocratic (98/2>CH3CH/0.1X含水 H3P(U 。10的保留時間 ·· 2.5分鐘。 加入乙腈（39升）和水（2.4升 >，得到一濟谢的淡棕 色溶液。 · KKF滴定決定水的容積，M1!! NMR積分決定CHsCil / 1-丙醇的比例*顯示出CH3CH/1-丙醇/ H2〇的比例為 26/8/1.6。溶疲中的濃度為72.2克/升。 在30分鐘內，於20 ΐ；下將（S)-10-樟腦碌酸分裝成四份 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 壤 U ,Ϊ 士:''I裝 頁 訂

1、發明説明（43) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。在加入CS A之後將溫度昇高到40 υ»在数分雄後形成一 Η厚的白色沉濂物。將白色棚狀物加热至761：以溶解所有 的固體，然後容許將此微棕色的溶液在8小時之内冷卻至 21¾ ° 產物在62 t：時沉澱。在21¾過濾產物而不播熟化*並Μ 5升CH3CN/1-丙醇/Η2〇 26/8/1.6的溶繭混合物沖洙濾 餅。在351!、具Η2流放的萁空烘箱中將其脫水•得到5.6 公斤（39Χ)白色結晶固體狀的11:熔點288-290 t：(會裂 解 > ，[ot ]D2B = 18.9° ( c = 0.37，Ha〇) 。13C HMR (75 兆赫玆· D2〇，pp·) 222· 0, 164.0, 59.3, 54.9, 53.3, 49.0, 48.1, 43.6, 43.5· 43.1, 40.6, 40.4· 28·5, 27.2, 25.4, 19.9, 19·8° 根據下列的手性HPLC分析，得知物質的ee為95Χ :將 11的等分試樣（33奄克）懸浮於4奄升EtOH和1奄升 Et3N的混合物中。加入Boc2〇 (11奄克），並容許反應混 合物熟化1小時。在真空中完全移除溶劑*並將殘餘物溶 解於大約1奄升的EtOAc中•再將其過》·係通遇帶有 Si020的巴斯德（Pasteur)吸移管•利用EtOAc作為洗脫 液。將蒸發的產物片段按照大約1奄克/奄升再溶解於己 烷中。在Dai cel Chi race 11 AS管柱上分離出對映體，係 利用己烷/ IPA (97:3)溶劑糸统，Ml奄升/分鐘之流 速，並在228奄微米處檢測。保留時間：S對映體=7.4分 鐘，R = 9.7分鐘。 V/實例11 —46 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項β 裝— 一填寫本頁) 訂 ¾ 五、發明説明（44) A7 B7 汽自yg 11的fs)-?!-第q -T某羧航防-4-第三-丁氬羰某-六 g明：畊4 Η Boc % •2(+)-CSA (b〇c)20 c - Ν 乂 Η •CONHt-Bu * H j* ‘CONHt-Bu 11 ▲ 4 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ·£ 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 豺料 (S)-2-第 畊雙(S)-二碳酸二 EtaN EtOH皤格 EtOAc 在Hz之 燒瓶中的 Et3H的加 EtOAc 中 • Μ能保 小時。在 化1小時 可藉著 三-丁基-耧醢胺-六氫吡 (+ ) -CSAM 11 » 95Χ ee -第三-丁酯 合乎200標準強度者 下•將EtOH加至在裝設有 (S)-CSA强11内·接著在 成作用中，固體迅速地溶 ，並裝入添加漏斗中。在 持溫度低於25¾的速率來 Boc2〇溶液之加成作用完 5.54 公 1.86 公 5.95 升 55升 2升 添加漏 25t!下 解。將 EtOAc 添加。 成後， 斤（8.53莫耳） 斤（8.53荑耳〉 (42.6奠耳） 斗之100升三頸 加入三乙胺。在 Boc20溶解於 中的Boc2〇溶液 加成作用獬要3 使反應混合物热 HPLC監視此反應：25公分Dupont Zorbax RXC8管 47 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 柱，K1奄升/分鐘之流速，並在2 28奄微米處檢测， isocratic (50/50)CH3CN/0.1M KH2P(U* MNaOH調成 PH = 6.8。4的保留時間=7.2分鐘。利用與前一步驟相同的 糸統完成手性分析。亦可藉著使用lOOXEtOAc作為溶劑之 TLC來監視此反應。（Rf = 0.7) 然後在分批式濃縮器中•在10毫巴的真空下*於内部溫 度<20 Ό的狀況下將溶液薄縮成約10升。藉著慢慢地涑故

A 20升EtOAc *並再濃縮成約10升1而完成溶劑的轉換。K 60升EtOAc將反應混合物沖洙到萃取物中。Μ 16升5X的 1132(：〇3水溶液、2x10升去離子水，和2x6升的飽和的含水 氣化納沖洙有機枏。以20升EtOAc反萃取混合f的含水洗滌 液*並以2x3升的水和2x4升的鉋和含水氣化納冲洗有機 相。在10奄巴真空且内部溫度<20 υ下，於100升分批式 濃縮器中，將混合的EtO Ac萃取物濃縮至大約8升。藉著 慢慢地流放約20升環己烷·並再濃縮至約8升•而完成將 溶劑轉換為環己烷。在此糊狀物中加入5升環己烷和280 毫升EtOAc »並將混合物加热至湮流》此時所有事物均進 入溶液中。將溶液冷卻•並在58t：下播種（10克）。將此 糊狀物冷卻至22*C 4小時*並在22tl下热化1小時之後· 以過濾作用分離出產物。K1.8升環己烷冲洗滅餅，並在 真空烘箱中，於351!有流放之下脫水》得到1.87公斤（ 77«，由1^1^得知>99.9面積《，11-異構體低於檢測標準 > 微裼色粉末狀的 4 。[a ]D2S = 22.0° ( c = 0.20 » HeOH) •熔貼 107 t： ; iaC HMR (75兆赫玆· CDCU，ppB) 一 48 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --.-----„---------訂 ^ V (請先閱背面之注意事項寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（46 ) 170.1, 154.5· 79.8, 58.7, 50.6， 46.6, 43.6· 43.4, 28.6, 28.3 ° 當前述專利說明書教導本發明的原則時·為了解釋其意 圔而提供實例*懕瞭解到本發明的實行*包含此處描述之 程序和草菜所有的改變、改編、修改、刪除或添加，與隸 鼸於下列申誚専利範圃及其相等物之範画内的相同。

(請，;L閱讀背面之注意事項V -馬本頁) i裝·

、1T •Hi 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 第84101733號專利申請案 中文申請專利称園修正..本-(狀年7月4¾

   A8 B8 C8 D8

   其包括下列步驟： (a )使一當暈的式I I之稀丙基丙酮化合物 種合成式I之環氧化物之方法

   1

   與一到二當量的鹵化劑在與弱鹼水溶液混合之溶劑 中，-4 0 °C到1 0 0 °C之溫度下接觸，形成式I 11之 鹵代醇，並 -----i.---^ ,4------IT-------©. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,

   鹵累 ,m -1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84101733號專利申請案 中文申請專利称園修正..本-(狀年7月4¾

   A8 B8 C8 D8

   其包括下列步驟： (a )使一當暈的式I I之稀丙基丙酮化合物 種合成式I之環氧化物之方法

   1

   與一到二當量的鹵化劑在與弱鹼水溶液混合之溶劑 中，-4 0 °C到1 0 0 °C之溫度下接觸，形成式I 11之 鹵代醇，並 -----i.---^ ,4------IT-------©. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,

   鹵累 ,m -1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 其中鹵化劑係選自N -碘琥珀_亞胺，N -溴琥珀醯亞 .胺或N -氯琥珀醯亞胺，後兩者可與鹇化鹽混合， (b)加入在溶劑或溶劑群中的鹼，Μ誘發式I之環氧化 物形成， 其中該鹼係選自鋰、納、鉀、鎂、鈣或四烷基銨的 氫氧化物及選自鋰、納、鉀、鎂、鈣或四烷基銨的 甲醇鹽、乙醇鹽、正-及異-丙醇鹽、正-、異-、第 二-及第三-丁醇鹽之醇鹽類。 2 . 一種合成式I之環氧化物之方法，

   其包括下列步驟： ' U)使一當量的丙酮化合物

   與一當量的烯丙基鹵在強鹼中反應，得到式I I之烯 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I —^^1 ^^^1 nn - ^^^1 κ-1^1 Hi 1111 I ! υϋ '一一aJ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 丙基丙酮化合物，

   其中強驗係選自醯胺鹼，其自胺類之鋰、納、鉀及 鎂鹽，烷基金屬及芳基鋰所姐成者選出， (b)使其與一到二當量的鹵化劑在與ip鹼水溶液混合之 溶劑中，-4 0 °C到1 0 0 °C之溫度下混合，形成式 I 11之鹵代醇，

   其中鹵化劑係選自Η -碘琥珀醯亞胺，N -溴琥珀釀亞 胺或Ν -氯琥珀醢亞胺，後兩者可與碘化鹽混合， (c )加入在溶劑或溶劑群中的鹼，以誘發式I之環氧化 一 3 — 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ------1--t)^------訂-------© (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8&、申請專利範圍 物形成， 其中該鹼係選自鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或四烷基鞍的 氫氧化物及選自鋰、納、鉀、鎂、鈣或四烷基銨的 甲醇鹽、乙醇鹽、正-及異-丙醇鹽、正-、異-、第 .二-及第三-丁醇鹽之醇鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1項之方法，係合成式I之環氧化 物，

   其包括下列步驟： (a )使一當量的式I I之烯丙基丙酮,化合物 ^^1 ml am— fn—h---m^i tftm 一一 . 穿 、νβ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印11

   與一到二當量的鹵化劑在與弱鹼水溶液混合之溶劑 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 中，-40 °c到1 00 °C之溫度下接觸，形成式111之 鹵代醇，

   (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) —東. 該鹵化劑係選自包括N -碘瑭珀醯亞胺、N -溴琥珀醯 亞胺或N -氯琥珀醯亞胺，後兩者可與碘化鹽混合， 該溶劑係選自包括二氯甲烷、IPAC、EtOAc、DME和 MTBE：，該弱鹼係選自鹼性氧化鋁或碳酸氫納，並 (b)加入在水中的鹼，Μ誘發式I之環氧化物的形成， 該驗係選自包括氫氧化鋰、氫氧化納、氫氧化鉀、 氫氧化四烷基銨；任何鋰、納或鉀的C i - 4醇鹽；Κ 及 D IE A。 4. 根據申請專利範圍第2項之方法，係合成式I之環氧化 物，

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其包括下列步驟： (a )使一當量的丙酮化合物

   與一當量的烯丙基z鹵在強鹼中反應，該烯丙基鹵係 選自烯丙基氯、烯丙基溴和烯丙基換，得到式I I之 烯丙基丙酮化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

   經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (b )使其與一到二當量的鹵化劑在與弱鹼水溶液混合之 溶劑中，-4 0 °C到1 0 0 °C之溫度下潖合，形成式 111之鹵代醇， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐） ml 1^1 - _*-: K^— In n^i 申請專利範圍 5 . A8 B8 C8 D8

   X=鹵素 :，ΙΠ ; 該鹵化劑係選自包括N -磺琥珀醯亞胺、N -溴琥珀醯 亞胺或N -氯琥珀醯亞胺_，後兩者可與換化鹽混合> 該溶劑係選自包括二氯甲烷、I P A C、E t 0 A c、D Μ E和 ΜΤΒΕ，該弱鹼偽選自鹼性氧化鋁或碳酸氫納，並 (c)加入在水中的鹼，Μ誘發式I之環氧化物形成，該 驗係選&包括氫氧化鋰、氫氧化納、氫氧化鉀_、氫 ^氧化四烷基铵.；任何鋰、納或鉀的C α - 4醇鹽；Μ及 D I Ε Α。一 根據申請專利範圍第1項之方法 > 以合成式I之環氧化 物，

   In I i fm nn m I n ^^^1 u nd ml m—. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印I 其包括下列步驟.： (a )'使一當量式11之烯丙基-丙酮化合物 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） AS ύΗ^Ι^Ϊ B8 D8 六、申請專利範園

   該烯丙基丙酮化合物被溶解於醋酸異丙酯中，與一 到二當量在0 . 5 Μ碳酸氫納水溶液中的N -換琥珀醯亞 胺，於室溫下接觸，形成式11 I之碘醇，並

   (b )加入在水中的鹼金屬氫氧化物，Μ誘發式I之環氧 化物的形成。 6. 根據申請專利範圍第2項之方法，Μ合成式I之環氧化 物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製

   -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!0Χ297公釐） b8QUl A8 B8 C8 D8 穴、申請專利耽圍 物 合 化 荷 固 :丙 驟的 步量 列當 下一 括使 包.} 其(a

   丙{物 烯鋰合 的化化 量氮酮 當疊丙 1 矽基 與二丙 ，基烯 中甲之 劑六II 溶之式 醚0M到 於2.得 解〇 ， 溶1.應 被的反 物量 } 合當中 化一劑 酮和溶 丙溴醚 該基在 h P

   (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Π 碘 之之 中 I 液II+ 溶式 水成 納形 氫’ 酸合 碳混 5M下 0.溫 在室 的於 量 ， 當胺 二亞 到醯 一 珀 與琥並 其碘， 使N-醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   申請專利範圍

   (c)加入在水中的鹼金屬氫氧化物，.Μ誘發式I之環氧 化物形成。 一種下式化合物

   8 . 一種下式化合物 鹵素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)