ES2271868T3 - Preparacion de clohidrato de quinapril. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el procedimiento: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 4, con un compuesto de Fórmula 7, para dar un compuesto de Fórmula 8, y poner en contacto el compuesto de Fórmula 8 con un ácido para dar el compuesto de Fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Preparación de clorhidrato de quinapril.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a materiales y procedimientos para preparar ácido (1S,2S,3S)-2-[2-(1-etoxicarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico,
1
el cual se conoce comúnmente como quinapril.
Discusión
El clorhidrato de quinapril es el ingrediente farmacéutico activo en ACCUPRIL® Y ACCURETIC®, los cuales comercializa Pfizer Inc. para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardiaca congestiva. El quinapril, y su principal metabolito, el quinaprilat (quinapril diácido), son conocidos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE, angiotensin converting enzyme). La ACE es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I al vasoconstrictor, la angiotensina II. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.344.949 expedida a Hoefle et al. (la patente `949), y la patente de EE.UU. nº 4.761.479 expedida a Goel et al. (la patente `479). Véase también Klutchko et al., "Synthesis of Novel Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Quinapril and Related Compounds. A Divergence of Structure-Activity Relationships for Non-Sulfhydryl and Sulfhydryl Types", J. Med. Chem. Vol 29 p. 1553 (1986).
Los procedimientos para preparar quinapril y su sal clorhidrato incluyen procedimientos basados en la patente `949 y en la patente de EE.UU. nº 4.686.295 expedida a Youssefyeh et al. (la patente `295). Los procedimientos incluyen hacer reaccionar el éster bencílico del ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico (éster bencílico de THIQ),
2
con el éster etílico del ácido (1S,2S)-2-(1-carboxi-etilamino)-4-fenilbutírico,
3
o con el éster etílico del ácido (2S,4S)-2-(4-metil-2,5-dioxo-oxazolidin-3-il)-4-fenilbutírico,
4
para dar el éster bencílico del ácido (1S,2S,3S)-2-[2-(1-etoxicarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico,
5
Ambas reacciones se llevan a cabo en un disolvente aprótico, como por ejemplo cloruro de metileno. La reacción que requiere de un aminoácido N-sustituido (Fórmula 3) incluye el uso de un agente de acoplamiento (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida) y un catalizador (por ejemplo, N-hidroxibenzotriazol), mientras que la reacción que requiere el N-carboxianhídrido (Fórmula 4) emplea cantidades catalíticas de un ácido.
Después del tratamiento con una mezcla de HCl y un disolvente, se elimina posteriormente el grupo protector bencilo de Fórmula 5 por medio de una hidrogenolisis catalizada por Pd/C para dar por tratamiento complementario, la sal clorhidrato de quinapril,
6
Las rutas sintéticas basadas en las patentes `949 y `295 emplean materiales de partida fácilmente disponibles (Fórmula 2 a Fórmula 4), pero padecen una pérdida de rendimiento de un 20% a un 40% en base al reactivo limitante. La pérdida de rendimiento se ha atribuido a la ciclación intramolecular (aminolisis) de quinapril (Fórmula 1) o de su éster bencílico (Fórmula 5) a dicetopiperazina. Véase G. Guo et al., "Physical Characteristics and Chemical Degradation of Amorphous Quinapril Hydrochloride", J. Pharm. Sci. Vol. 89 p. 128 (2000). La formación de dicetopiperazina se acelera a temperaturas por encima de aproximadamente 45ºC y se piensa que ocurre fundamentalmente durante la destilación para eliminar el disolvente de hidrogenolisis.
La presente invención va dirigida a superar, o reducir los efectos de uno o más problemas de los descritos anteriormente.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona materiales y procedimientos para preparar quinapril (Fórmula 1), clorhidrato de quinapril (Fórmula 6) y otras sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo formas salinas amorfas y cristalinas. Comparado con los procedimientos existentes, el procedimiento reivindicado produce quinapril y sus sales con un rendimiento considerablemente más alto (un rendimiento de aproximadamente un 25% mayor), lo que da lugar a un ahorro significativo en costes. Adicionalmente, el procedimiento elimina la necesidad de hidrogenolisis, obviando de ese modo las dificultades asociadas con el manejo del hidrógeno e incrementando significativamente la producción del procedimiento. En realidad, la presente invención proporciona un incremento de aproximadamente tres veces en la producción cuando se usa el equipo existente.
De esta forma, un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto de Fórmula 1,
7
o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula 1. El procedimiento incluye hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 4,
8
con un compuesto de Fórmula 7,
9
para dar un compuesto de Fórmula 8,
10
el cual se pone posteriormente en contacto con un ácido para dar el compuesto de Fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto de Fórmula 6,
11
e incluye hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con el compuesto de Fórmula 7 para dar el compuesto de Fórmula 8 (tal y como se ha descrito anteriormente). El procedimiento incluye también poner en contacto el compuesto de Fórmula 8 con HCl para dar el compuesto de Fórmula 6.
Un aspecto adicional de la presente invención incluye un procedimiento para producir una forma amorfa del compuesto de fórmula 6. El procedimiento incluye hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con el compuesto de Fórmula 7 para dar el compuesto de Fórmula 8 (tal y como se ha descrito anteriormente). El procedimiento incluye también poner en contacto el compuesto de Fórmula 8 con HCl y con acetona para dar un compuesto de Fórmula 9,
12
y recristalizar posteriormente el compuesto de Fórmula 9 a partir de un disolvente polar aprótico para dar una forma amorfa del compuesto de Fórmula 6 tras el proceso de secado.
Descripción detallada
La siguiente tabla recoge abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva:
Abreviatura Descripción
DCC Diciclohexilcarbodiimida
DMSO Dimetilsulfóxido
EtOH etanol
h, min, s horas, minutos, segundos
AcOH ácido acético
HOBt N-hidroxibenzotriazol
MeCl_{2} cloruro de metileno
MeOH metanol
APTS ácido p-toluensulfónico
TA temperatura ambiente, de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC, inclusive
THIQ ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico
THF tetrahidrofurano
El Esquema 1 ilustra un procedimiento para preparar una sal clorhidratoamorfa de quinapril (Fórmula 6). El procedimiento, el cual se puede modificar fácilmente para producir la base libre (Fórmula 1) u otras sales y polimorfos, incluyen hacer reaccionar el éster etílico del ácido (2S,4S)-2-(4-metil-2,5-dioxo-oxazolidin-3-il)-4-fenilbutírico (Fórmula 4) con el éster terc-butílico del ácido (3S)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico (Fórmula 7) en presencia de cantidades catalíticas de un ácido (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético o un ácido que tenga un pKa similar) para dar el éster terc-butílico de quinapril, éster terc-butílico del ácido (1S,2S,3S)-2-[2-(1-etoxicarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico (Fórmula 8).
La reacción se lleva a cabo en uno o más disolventes apróticos o próticos a una temperatura de menos de aproximadamente 60ºC, y más típicamente, a una temperatura de menos de o igual a aproximadamente 45ºC. Aunque temperaturas de reacción inferiores ayudan a minimizar la formación de productos secundarios no deseados, la reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15ºC o superior para asegurar una conversión sustancialmente completa en una cantidad de tiempo razonable (es decir, menos de 3 horas). De esta forma, la temperatura de reacción varía generalmente desde aproximadamente 15ºC a aproximadamente 45ºC, inclusive, y más típicamente varía desde aproximadamente 30ºC a aproximadamente 35ºC, inclusive. Los disolventes apróticos útiles incluyen, sin limitación, disolventes aromáticos como por ejemplo tolueno; haloalquilos como por ejemplo MeCl2, cloroformo y similares; éteres cíclicos o acíclicos, como por ejemplo THF, éter dietílico y dimetoxietano; y cetonas como por ejemplo acetona, 2-butanona y similares. Los disolventes próticos útiles incluyen, sin limitación, alcoholes como por ejemplo MeOH, EtOH y similares; ésteres alquílicos como por ejemplo acetato de etilo; y agua.
El éster terc-butílico de THIQ (Fórmula 7) se puede obtener a partir de CHEMICREA en forma de una sal del ácido p-toluensulfónico (sal del APTS del éster terc-butílico de THIQ), y se prepara por extracción con agua y un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno) en condiciones básicas (por ejemplo, de pH 8 a pH 9), seguido de la destilación de la fase orgánica. A menos que se establezca de otra forma, cualquier referencia en la descripción a un intervalo de temperatura, un intervalo de pH, etcétera, incluye los límites indicados.
Después del acoplamiento del N-carboxianhídrido (Fórmula 4) y del éster terc-butílico de THIQ (Fórmula 7), se elimina el grupo protector terc-butilo haciendo reaccionar el éster terc-butílico de quinapril (Fórmula 8) con ácido clorhídrico acuoso o anhidro. La reacción se lleva a cabo en uno o más disolventes apróticos o próticos (por ejemplo, AcOH, MeCl2, tolueno, etcétera) a aproximadamente temperatura ambiente y da clorhidrato de quinapril en la fase de solución. La cantidad de disolvente orgánico añadido a la mezcla de reacción es suficientemente grande para prevenir la precipitación de los componentes de la mezcla de reacción, pero es suficientemente pequeña para obviar la necesidad de una eliminación posterior por destilación, minimizando de esta forma la formación de dicetopiperazina. Aunque el grupo terc-butílico puede ser eliminado usando otros ácidos, hacer reaccionar el éster terc-butílico de THIQ con HCl permite la desprotección y la formación de la sal de clorhidrato en una sola etapa.
Después de formar la sal clorhidrato de quinapril en la fase de solución, la mezcla de reacción se coloca a vacío a aproximadamente temperatura ambiente para purgar el cloruro de hidrógeno residual. Se añade acetona a la solución, la cual se enfría a una temperatura de aproximadamente 0ºC para precipitar el clorhidrato de quinapril en forma de un solvato de acetona (Fórmula 9). El sólido cristalino resultante se separa de la mezcla por filtración (por ejemplo, centrifugación centrifugal) y se recristaliza posteriormente en un disolvente aprótico polar, como por ejemplo acetonitrilo. El solvato recristalizado se seca posteriormente para dar un sólido amorfo. El procedimiento proporciona cloruro de hidrógeno de quinapril amorfo con un buen rendimiento (es decir, un rendimiento de un 90% en base a la sal del APTS del éster terc-butílico de THIQ).
Además de quinapril (Fórmula 1), otros compuestos descritos son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables (incluendo disales). Estas sales incluyen, sin limitación, sales de adición de ácido y sales de base. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos como por ejemplo clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, como por ejemplo ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen de esta forma sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, becenosulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato y similares.
Las sales de base farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales no tóxicas derivadas de bases, incluyendo cationes de metal, como por ejemplo un catión de metal alcalino o alcalinotérreo, así como aminas. Ejemplos de cationes de metal adecuados incluyen, sin limitación, cationes sodio (Na+), cationes potasio (K+), cationes magnesio (Mg2+), cationes calcio (Ca2+) y similares. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen, sin limitación, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Para una discusión de sales de adición de ácido y de base útiles, véase S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharm Sci., Vol. 66 p. 1-19 (1977); véase también Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
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Esquema 1
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Generalmente, uno puede preparar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable (o una sal de base) poniendo en contacto una base libre del compuesto (o ácido libre) con una cantidad suficiente de un ácido deseado (o base) para producir una sal no tóxica. Uno puede entonces aislar la sal por filtración si precipita a partir de la solución, o por evaporación para recuperar la sal. Uno puede también regenerar la base libre (o el ácido libre) poniendo en contacto la sal de adición de ácido con una base (o la sal de base con un ácido). Aunque ciertas propiedades físicas de la base libre (o del ácido libre) y su respectiva sal de adición de ácido (o sal de base) pueden diferir (por ejemplo, solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, etcétera), una base libre del compuesto y la sal de adición de ácido (o su ácido libre y sal de base) son por lo demás equivalentes para los propósitos de esta descripción.
Tal y como se ha indicado anteriormente y en los ejemplos posteriores, el clorhidrato de quinapril se aísla en forma de un solvato de acetona (Fórmula 9). Otros compuestos de esta descripción pueden existir como una forma no solvatada o como una forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO, etcétera. Generalmente, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta descripción. De esta forma, a menos que se indique expresamente, todas las referencias a la base libre, el ácido libre o a la forma no solvatada de un compuesto incluyen también las correspondientes sales de adición de ácido, sal de base o forma solvatada del compuesto.
Los compuestos descritos incluyen también todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables, en las que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica normalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos descritos incluyen, sin limitación, isótopos de hidrógeno, como por ejemplo ^{2}H y ^{3}H; isótopos de carbono, como por ejemplo ^{13}C y ^{14}C; isótopos de nitrógeno, como por ejemplo ^{15}N; isótopos de oxígeno, como por ejemplo ^{17}O y ^{18}O; isótopos de fósforo, como por ejemplo ^{31}P y ^{32}P; isótopos de azufre, como por ejemplo ^{35}S; isótopos de flúor, como por ejemplo ^{18}F; e isótopos de cloro, como por ejemplo ^{36}Cl. El uso de variaciones isotópicas (por ejemplo, deuterio, ^{2}H) puede conllevar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o menores requerimientos de dosificación. De forma adicional, ciertas variaciones isotópicas de los compuestos descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (por ejemplo, tritio, ^{3}H, o ^{14}C), lo cual puede resultar útil en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se intenta que sean ilustrativos y no limitantes, y representen realizaciones específicas de la presente invención.
Ejemplo 1 Éster terc-butílico de THIQ
Se añadieron hidróxido sódico (5,9 Kg, solución acuosa a un 50% en peso), tolueno (56 l) y agua (28 l) a un alambique revestido de vidrio que contenía la sal APTS del éster terc-butílico de THIQ (30 Kg) y agua (28 l). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos para disolver los sólidos. Se dejó separar la mezcla en fases acuosa y orgánica. Se añadieron alícuotas de HCl (solución acuosa a un 37% en peso) o NaOH (solución acuosa a un 50% en peso) para mantener un pH entre 8 y 9, inclusive, en la fase acuosa. Después de la última adición de HCl o NaOH, la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales y se dejaron depositar las fases acuosas y orgánicas durante 15 minutos. Se retiró la fase acuosa inferior, y la fase orgánica que quedaba se destiló a vacío a 666,4 Pa hasta que el volumen de la mezcla alcanzó aproximadamente 14 l. La solución de éster terc-butílico de THIQ resultante se enfrió por debajo de temperatura ambiente y se colocó en un recipiente de transferencia revestido de vidrio. El interior del alambique se enjuagó con tolueno (2 l) para recuperar el éster terc-butílico de THIQ residual, el cual fue conducido de nuevo al recipiente de transferencia.
Ejemplo 2 Éster terc-butílico de quinapril
Se añadió el éster terc-butílico de THIQ del Ejemplo 1 durante aproximadamente un período de cinco minutos, con agitación, a un alambique revestido de vidrio que contenía éster etílico del ácido (2S,4S)-2-(4-metil-2,5-dioxo-oxazolidin-3-il)-4-fenil-butírico (23,5 kg), tolueno (12 l) y AcOH (0,09 kg). El interior del recipiente de transferencia se enjuagó con tolueno (7 l) para recuperar el éster terc-butílico de THIQ residual, el cual fue conducido de nuevo al alambique. Los contenidos del alambique se agitaron durante al menos 30 minutos a una temperatura entre aproximadamente 30ºC y 35ºC para permitir una conversión sustancialmente completa (\geq 99,9%) de éster terc-butílico de THIQ a éster terc-butílico de quinapril. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura entre aproximadamente 15ºC y 25ºC. Durante la conversión del éster terc-butílico de THIQ a éster terc-butílico de quinapril, se generó CO2, el cual se puso en comunicación con la atmósfera.
Ejemplo 3 Solución de clorhidrato de quinapril
Se añadió ácido acético (10,5 kg) a la mezcla de reacción del éster terc-butílico de quinapril del Ejemplo 2, la cual se había enfriado a una temperatura entre aproximadamente -5ºC y 5ºC. Después de la adición de AcOH, se añadió cloruro de hidrógeno anhidro (8,1 kg) a la mezcla de reacción, con agitación, a una velocidad que mantenía la presión en la cámara de aire del alambique a menos de aproximadamente 3,5.10^{4} Pa. Durante la adición de HCl, la mezcla de reacción se enfrió para mantener una temperatura de menos de o igual a aproximadamente 20ºC. Se purgó isobutileno, el cual se formó durante la reacción de desprotección, a un vaso lavador caústico cuando la presión de la cámara de aire del alambique llegó aproximadamente a 7,0.10^{4} Pa. Después de la adición de HCl, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura entre aproximadamente 20ºC y 25ºC hasta que sustancialmente todo (\geq 99,5%) el éster terc-butílico de quinapril se hubo convertido en clorhidrato de quinapril.
Ejemplo 4 Solvato de acetona de clorhidrato de quinapril
Después de la adición de acetona (75 l) a la solución de clorhidrato de quinapril del Ejemplo 3, se evacuó la cámara de aire del alambique para eliminar el exceso de HCl. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura entre aproximadamente 10ºC y 20ºC para promover la cristalización del solvato de acetona de clorhidrato de quinapril. Después del comienzo de la cristalización, se agitaron los contenidos del alambique a una temperatura entre aproximadamente 15ºC y 25ºC durante al menos 8 horas, y posteriormente a una temperatura entre aproximadamente -5ºC y 5ºC durante al menos 2 horas. Los contenidos del alambique se transfirieron a una centrífuga para aislar el solvato cristalino de acetona de clorhidrato de quinapril. Para recuperar el clorhidrato de quinapril residual, se cargó el alambique con acetona (20 l) y se enfrió a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 10ºC. El enjuague de acetona resultante se transfirió a una centrífuga para lavar los cristales. Espectro de resonancia magnética nuclear de 13C (DMSO-d_{6}): \delta13,65, 14,48, 29,82, 30,43, 30,51 (acetona), 31,06, 43,36, 44,35, 51,77, 52,44, 52,96, 53,73, 57,14, 61,83, 126,08, 126,54, 127,95, 128,23, 128,29, 131,91, 132,24, 132,36, 140,09, 168,20, 171,11, 171,24, 208,16 (acetona) ppm.
Ejemplo 5 Clorhidrato de quinapril (amorfo)
Se añadió acetonitrilo, el cual se había precalentado a una temperatura entre aproximadamente 75ºC y 82ºC, a un recipiente revestido de vidrio que contenía solvato de acetona de clorhidrato de quinapril del Ejemplo 4. La cantidad de acetonitrilo añadida fue aproximadamente 3 veces y media la masa del solvato de acetona de clorhidrato de quinapril, la cual era una cantidad suficiente para disolver completamente el sólido. Los contenidos del recipiente se agitaron y calentaron a una temperatura entre aproximadamente 75ºC y 82ºC durante menos de 10 minutos, y la solución resultante se transfirió a un alambique revestido de vidrio a través de un filtro. Los contenidos del alambique se agitaron a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y 5ºC durante al menos 8 horas para cristalizar el solvato de acetonitrilo de clorhidrato de quinapril. Los contenidos del alambique se transfirieron a una centrífuga, donde se recogió el solvato de acetonitrilo de clorhidrato de quinapril en una bolsa de centrífuga de polietileno de 1 a 3 micras. Para recuperar el solvato de acetonitrilo de clorhidrato de quinapril residual, se cargó el alambique con acetonitrilo (10 kg) y se enfrió a una temperatura de aproximadamente 5ºC o menos. El enjuague de acetonitrilo resultante se transfirió a la centrífuga para lavar los sólidos, los cuales se secaron posteriormente a una presión de vacío de aproximadamente 666,6 Pa y a una temperatura entre aproximadamente 50ºC y 55ºC hasta que los niveles de acetonitrilo y acetona en los sólidos fueran menos de un 0,041% en peso y de un 0,25 en peso respectivamente. Durante el proceso de secado, el solvato cristalino de acetonitrilo de clorhidrato de quinapril se convirtió a clorhidrato de quinapril amorfo. El rendimiento global, basado en la cantidad de sal de APTS del éster terc-butílico de THIQ fue de aproximadamente un 90%. Espectro de resonancia magnética nuclear de 13C (DMSO-d_{6}): \delta13,79, 14,59, 29,92, 30,37, 30,53, 43,47, 44,41, 51,84, 52,52, 53,02, 53,81, 57,18, 61,93, 126,21, 126,67, 127,08, 128,20, 128,37, 131,50, 132,06, 132,47, 140,23, 168,41, 171,31, 171,43 ppm.
Se debe entender que la descripción anterior trata de ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones resultarán claras para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior. El alcance de la invención, debería por lo tanto, determinarse no en referencia a la descripción anterior, sino que en lugar de eso se debería determinar en referencia a las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes a los que tales reivindicaciones dan derecho. Las descripciones de los artículos y referencias, incluyendo patentes, solicitudes de patente y publicaciones, se incorporan en su totalidad por referencia en esta memoria descriptiva y para todos los propósitos.

Claims (6)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 1,
14
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el procedimiento:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 4,
15
con un compuesto de Fórmula 7,
16
para dar un compuesto de Fórmula 8,
17
y poner en contacto el compuesto de Fórmula 8 con un ácido para dar el compuesto de Fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, comprendiendo además poner en contacto la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula 1 con un disolvente para dar un solvato.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, comprendiendo además secar el solvato.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 6,
18
comprendiendo el procedimiento:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 4,
19
con un compuesto de Fórmula 7,
20
para dar un compuesto de Fórmula 8,
21
y poner en contacto el compuesto de Fórmula 8 con HCl para dar el compuesto de Fórmula 6.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 6,
22
comprendiendo el procedimiento:
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 4,
23
con un compuesto de Fórmula 7,
24
para dar un compuesto de Fórmula 8,
25
poner en contacto el compuesto de Fórmula 8 con HCl y con acetona para dar el compuesto de Fórmula 9,
26
recristalizar el compuesto de Fórmula 9 a partir de un disolvente aprótico polar para dar un solvato, y
secar el solvato para dar una forma amorfa del compuesto de Fórmula 6.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, comprendiendo además recristalizar el compuesto de Fórmula 9 a partir de acetonitrilo.
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