CN1747935A - 喹那普利盐酸盐的制备 - Google Patents

喹那普利盐酸盐的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN1747935A
CN1747935A CNA2004800040018A CN200480004001A CN1747935A CN 1747935 A CN1747935 A CN 1747935A CN A2004800040018 A CNA2004800040018 A CN A2004800040018A CN 200480004001 A CN200480004001 A CN 200480004001A CN 1747935 A CN1747935 A CN 1747935A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compounds
quinapril
acid
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800040018A
Other languages
English (en)
Inventor
S·M·詹宁斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
VARNER-LAMBERT Co Ltd
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
VARNER-LAMBERT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by VARNER-LAMBERT Co Ltd filed Critical VARNER-LAMBERT Co Ltd
Publication of CN1747935A publication Critical patent/CN1747935A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了用于制备喹那普利、其可药用盐、包括喹那普利盐酸盐的方法和原料。所述方法包括将(2S，4S)－2－(4－甲基－2，5－二氧代－噁唑烷－3－基)－4－苯基－丁酸乙酯与(3S)－1，2，3，4－四氢－异喹啉－3－羧酸叔丁酯反应得到喹那普利叔丁酯，接下来再将其与酸反应得到喹那普利或喹那普利的酸加成盐。

Description

喹那普利盐酸盐的制备
                        发明背景
发明领域
本发明涉及用于制备(1S，2S，3S)-2-[2-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙氨基)-丙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸的原料和方法，
Figure A20048000400100071
其通常被称作喹那普利。
相关讨论
喹那普利盐酸盐是由Pfizer Inc.上市、用于治疗高血压和充血性心力衰竭的以ACCUPRIL和ACCURETIC作为商品名的产品中的活性药物成分。喹那普利及其主要代谢产物喹普利拉(喹那普利二元酸)是已知的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。ACE是一种催化血管紧张素I向血管收缩素即血管紧张素II转化的肽基二肽酶。参见例如Hoefle等人的美国专利号4,344,949(′949专利)和Goel等人的美国专利号4,761,479(′479专利)。还可参见Klutchko等人，″Synthesis ofNovel Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Quinapril andRelated Compounds.A Divergence of Structure-ActivityRelationships for Non-Sulfhydryl and Sulfhydryl Types″，J.Med.Chem.第29卷，第1553页(1986)。
制备喹那普利及其盐酸盐的方法包括根据′949专利以及Youssefyeh等人的美国专利号4,686,295(′295专利)的方法。这些方法包括将(3S)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸苄酯(THIQ苄酯)
Figure A20048000400100081
与(1S，2S)-2-(1-羧基-乙氨基)-4-苯基-丁酸乙酯
Figure A20048000400100082
或者与(2S，4S)-2-(4-甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯反应，
得到(1S，2S，3S)-2-[2-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙氨基)-丙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸苄酯
Figure A20048000400100091
上述反应均是在非质子溶剂例如二氯甲烷中进行。其中涉及N-取代的氨基酸(式3)的反应包括使用偶联剂(如二环己基碳二亚胺)和催化剂(如N-羟基苯并三唑)，而涉及N-羧基酸酐(式4)的反应使用了催化量的酸。
在用含有HCl和溶剂的混合物处理之后，接下来通过Pd/C催化的氢解反应除去式5的苄基保护基，经处理后得到喹那普利的盐酸盐
Figure A20048000400100092
根据专利′949和′295的合成路线应用了容易获得的起始原料(式2-式4)，但是根据限定的反应物计算，收率却要损失20％-40％。收率损失是由于喹那普利(式1)或其苄酯(式5)分子内环化(氨解)形成二酮哌嗪。参见G.Guo等人，″Physical Characteristics and ChemicalDegradation of Amorphous Quinapril Hydrochloride″，J.Pharm.Sci.第89卷，第128页(2000)。高于大约45℃的温度进一步促进了二酮哌啶的形成，据信这主要发生在蒸馏除去氢解溶剂的过程中。
本发明目的在于克服或者降低一种或多种上述问题所带来的影响。
                        发明概述
本发明提供了用于制备喹那普利(式1)、喹那普利HCl(式6)、及其可药用盐包括无定形和结晶盐形式的原料和方法。与现有方法相比，本发明的方法可以实质上更高的收率获得喹那普利及其盐(收率大约提高了25％)，这使得成本明显降低。另外，该方法不需要氢解反应，从而避免了因氢气操作所带来的困难，显著提高了工艺的产量。实际上，如果利用现有装置，本发明使得产量提高了大约三倍。
因此，本发明的一方面提供了一种制备式1化合物或者式1化合物的可药用盐的方法，
Figure A20048000400100101
所述方法包括使式4化合物
Figure A20048000400100102
与式7化合物反应，
Figure A20048000400100111
得到式8化合物
Figure A20048000400100112
然后，使其与酸反应，得到式1化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面提供了一种制备式6化合物的方法，
Figure A20048000400100113
所述方法包括使式4化合物与式7化合物反应得到式8化合物(如上所述)。所述方法还包括使式8化合物与HCl接触得到式6化合物。
本发明的又一方面包括一种制备无定形的式6化合物的方法。所述方法包括将式4化合物与式7化合物反应得到式8化合物(如上所述)。所述方法还包括将式8化合物与HCl和丙酮接触得到式9化合物
Figure A20048000400100121
然后，使式9化合物用极性非质子性溶剂重结晶，经干燥后得到式6化合物的无定形形式。
                         发明详述
本说明书通篇使用下表所列举的缩写：
  缩写   说明
  DCC   二环己基碳二亚胺
  DMSO   二甲亚砜
  EtOH   乙醇
  h，min，s   小时，分钟和秒
  HOAc   乙酸
  HOBt   N-羟基苯并三唑
  MeCl2   二氯甲烷
  MeOH   甲醇
  PTSA   对甲苯磺酸
  RT   室温，从大约20℃至大约25℃，包括端点
  THIQ   (3S)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸
  THF   四氢呋喃
反应路线I示例说明了一种制备喹那普利的无定形盐酸盐(式6)的方法。所述方法很容易被修饰以制得游离碱(式1)或者其它的盐和多晶型物，包括使(2S，4S)-2-(4-甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯(式4)与(3S)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸叔丁酯(式7)在催化用量的酸(如HOAc、三氟乙酸或者具有类似pKa的酸)存在下反应得到喹那普利叔丁酯，(1S，2S，3S)-2-[2-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙氨基)-丙酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸叔丁酯(式8)。
反应在一种或多种非质子溶剂或质子溶剂中、于低于大约60℃的温度下、更优选在低于或等于大约45℃的温度下进行。尽管越低的温度有助于减少形成不需要的副产物，但是反应通常是在大约15℃或更高的温度下进行，以保证在合理的时间内(即少于3小时)基本上转化完全。因此，反应温度通常为大约15℃至大约45℃(包括两个端值)，更通常为30℃至大约35℃(包括两个端值)。可使用的非质子性溶剂包括但并不仅仅限于：芳香溶剂例如甲苯；卤代烷烃例如MeCl2、氯仿等；环状或非环醚类例如THF、乙醚和二甲氧基乙烷；以及酮类例如丙酮、2-丁酮等。可使用的质子性溶剂包括但并不仅仅限于：醇类例如MeOH、EtOH等；烷基酯类例如乙酸乙酯和水。
THIQ叔丁酯(式7)可以从CHEMICREA以对甲苯磺酸盐的形式(THIQ叔丁酯PTSA盐)得到，然后通过用水和有机溶剂(如甲苯)在碱性条件下(如pH8至pH9)萃取，接着蒸馏有机相而制备得到。除非另有说明，本文中所有涉及的温度范围、pH范围等均包括所给出的端值。
在N-羧基酸酐(式4)和THIQ叔丁酯(式7)偶联之后，通过将喹那普利叔丁酯(式8)与含水或无水盐酸盐反应除去叔丁基保护基。该反应在一种或多种非质子或质子性溶剂(如HOAc、MeCl2、甲苯等)中于RT左右的温度下进行，得到溶液相的喹那普利盐酸盐。为了防止反应混合物中的组分沉淀，加入至反应混合物中的有机溶剂的量需要足够多，但是另一方面，为了避免接下来需要通过蒸馏除去有机溶剂，从而减少二酮哌啶的形成，加入至反应混合物中的有机溶剂的量又需要尽可能的少。尽管该叔丁基可以使用其它的酸除去，但是将THIQ叔丁酯与HCl反应可以使得脱保护和盐酸盐的形成在一步中完成。
形成溶液相的喹那普利盐酸盐后，将反应混合物至于真空中于大约RT下除去残余的氯化氢。向溶液中加入丙酮，冷却至大约0℃使喹那普利HCl以丙酮溶剂化物的形式(式9)沉淀析出。所得到的结晶性固体通过过滤(如离心过滤)从混合物中分离出来，接下来在极性非质子性溶剂例如乙腈中重结晶。然后将经过重结晶的溶剂化物干燥得到无定形固体。该方法可以高收率得到无定形喹那普利HCl(即，根据THIQ叔丁酯PTSA盐计算，收率为90％)。
除了喹那普利(式1)外，其它已公开的化合物也能够形成可药用盐(包括二盐)。这些盐包括但并不仅仅限于酸加成盐和碱式盐。可药用酸加成盐可以包括由无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等衍生得到的无毒盐，以及由有机酸例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等衍生得到的无毒盐。这类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐。硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐(bisulfite)、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
可药用碱式盐可以包括由各种碱衍生得到的无毒盐，这类碱包括金属阳离子例如碱或碱土金属阳离子、以及胺。适宜金属阳离子的实例包括但并不仅仅限于钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)、镁阳离子(Mg2+)、钙阳离子(Ca2+)等。适宜胺的实例包括但并不仅仅限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。有关可使用的酸加成盐和碱式盐的讨论参见S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts″，J.of Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页(1977)；还可以参见Stahl和Wermuth，Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(2002)。
Figure A20048000400100151
反应路线I
通常，可药用酸加成盐(或碱式盐)可以通过将化合物的游离碱(或游离酸)与足量的适宜酸(或碱)接触，从而制备得到无毒盐。随后如果用溶剂沉淀的话可以通过过滤将该盐分离出来，或者通过蒸发回收该盐。通过将酸加成盐与碱(或者将碱式盐与酸)接触，还可以再生这种游离碱(或游离酸)。尽管游离碱(或游离酸)的某些物理性质与其相应的酸加成盐(或碱式盐)可能有所不同(例如溶解性、结晶结构、吸湿性等)，但是对于本发明目的而言，化合物的游离碱和酸加成盐(或其游离酸和碱式盐)在其它方面是等价的。
在上文以及下述实施例中，喹那普利盐酸盐以丙酮溶剂化物的形式(式9)分离得到。本文中的某些其它化合物还可以以非溶剂化物形式或溶剂化物形式存在，包括水合物形式。可药用溶剂化物包括水合物以及其中结晶溶剂被同位素替代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO等。通常，包括水合物形式在内的溶剂化物形式对于本发明目的而言等价于其非溶剂化物形式。因此，除非明确说明，化合物的游离碱、游离酸或非溶剂化物形式还包括该化合物的相应酸加成盐、碱式盐或溶剂化物。
本文所公开的化合物还包括所有的可药用同位素变型，其中至少一个原子被具有相同原子序数但是原子质量不同于自然界通常发现的原子质量的原子所取代。适合包含在本发明所公开化合物中的同位素的实例包括但并不仅仅限于氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如13C和14C；氮的同位素，例如15N；氧的同位素，例如17O和18O；磷的同位素，例如31P和32P；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；氯的同位素36Cl。使用同位素变型(例如氘，2H)可以因为具有更高的代谢稳定性而获得某些治疗优势，例如延长了体内半衰期或降低了剂量需求。另外，本发明所公开化合物的某些同位素变型还可以引入放射性同位素(如氚，3H，或14C)，它们可用于药物和/或底物组织分布性研究。
                       实施例
下述实施例用于示例性而非限制性说明，它们代表了本发明的具体实施方案。
实施例1.THIQ叔丁酯
将氢氧化钠(5.9kg，50wt％水溶液)、甲苯(56L)和水(28L)加入至含有THIQ叔丁酯PTSA盐(30kg)和水(28L)的玻璃衬里蒸馏釜中。所得到的混合物在室温下搅拌大约10分钟以将这些固体溶解。混合物分离为水层和有机层。向水层中加入等份HCl(37重量％水溶液)或NaOH(50wt％水溶液)，维持pH为大约8-9(包括端点)。加入最后的HCl或NaOH之后，混合物继续搅拌30分钟，水层和有机层静置15分钟。除去下层的水层，残留的有机层在大约5mmHg的真空下蒸馏，直到有机混合物的体积达到大约14L。所得到的THIQ叔丁酯溶液冷却至室温以下，置于玻璃衬里转移容器(vessel)中。蒸馏釜内部用甲苯(2L)冲洗，回收残余的THIQ叔丁酯，将其返回转移容器中。
实施例2.喹那普利叔丁酯
将实施例1的THIQ叔丁酯在大约5分钟内搅拌加入至含有(2S，4S)-2-(4-甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯(23.5kg)、甲苯(12L)和HOAc(0.09kg)的玻璃衬里蒸馏釜中。转移容器内部用甲苯(7L)洗涤，回收残余的THIQ叔丁酯，将其返回蒸馏釜中。蒸馏釜内含物在大约30℃至大约35℃之间的温度下搅拌至少30分钟，使THIQ叔丁酯至喹那普利叔丁酯的转化基本完全(≥99.9％)。接下来将反应混合物冷却至大约15℃至大约25℃。在THIQ叔丁酯向喹那普利叔丁酯转化的过程中，生成CO2，其被排入大气中。
实施例3.喹那普利HCl溶液
将乙酸(10.5kg)加入至已经冷却至大约-5℃至大约5℃的实施例2的喹那普利叔丁酯反应混合物中。加入HOAc之后，向反应混合物中搅拌加入无水氯化氢(8.1kg)，控制加入速度使得蒸馏釜顶部空间的压力保持不低于大约5psig。在加入HCl的过程中，冷却反应混合物以保持其温度低于或等于大约20℃。当蒸馏釜顶部空间的压力达到大约10psig时，将在脱保护反应中形成的异丁烯排入腐蚀性洗涤器中。加入HCl之后，反应混合物在大约20℃至大约25℃的温度下搅拌，直到基本上全部的(≥99.5％)喹那普利叔丁酯已经转化为喹那普利HCl。
实施例4.喹那普利HCl的丙酮溶剂化物
向实施例3的喹那普利HCl溶液中加入丙酮(75L)后，抽空蒸馏釜顶部空间以除去过量HCl。接下来将反应混合物冷却至大约10℃至大约20℃的温度下，以促进喹那普利HCl的丙酮溶剂化物沉淀析出。在开始沉淀后，蒸馏釜的内含物在大约15℃至25℃的温度下搅拌至少8小时，接下来在大约-5℃至5℃的温度下搅拌至少2小时。蒸馏釜的内含物转移至离心机中以分离喹那普利HCl的结晶丙酮溶剂化物。为了回收残余的喹那普利HCl，在蒸馏釜中装入丙酮(20L)，冷却至大约0℃至10℃的温度下。残余的丙酮洗涤液转移至离心机中洗涤结晶。13C核磁共振谱(DMSO-d6)：δ13.65，14.48，29.82，30.43，30.51(丙酮)，31.06，43.36，44.35，51.77，52.44，52.96，53.73，57.14，61.83，126.08，126.54，127.95，128.23，128.29，131.91，132.24，132.36，140.09，168.20，171.11，171.24，208.16(丙酮)ppm。
实施例5.喹那普利HCl(无定形)
将预热至大约75℃至82℃的乙腈加入至含有实施例4的喹那普利HCl丙酮溶剂化物的玻璃衬里容器中。加入乙腈的量为喹那普利HCl丙酮溶剂化物质量的3.5倍，该用量足以使固体完全溶解。搅拌容器内含物并加热至大约75℃至82℃的温度，持续不到10分钟，所得到的溶液通过过滤器转移至玻璃衬里蒸馏釜。蒸馏釜中的内含物在大约0℃至5℃的温度下搅拌至少8小时，以使喹那普利HCl乙腈溶剂化物结晶析出。蒸馏釜中的内含物转移至离心机中，在1-3微米聚乙烯离心包中收集喹那普利HCl乙腈溶剂化物。为了回收残余的喹那普利HCl乙腈溶剂化物，在蒸馏釜中装入乙腈(10kg)，冷却至大约5℃或更低的温度。所得到的乙腈洗涤液转移至离心机中洗涤固体，接下来在大约5mmHg的真空下、于大约50℃至55℃的温度干燥，直到固体中乙腈和丙酮含量分别低于0.041wt％和0.25wt％。在干燥过程中，结晶性喹那普利HCl乙腈溶剂化物转化为无定形喹那普利HCl。基于THIQ叔丁酯PTSA盐的量计算，总收率为大约90％。13C核磁共振谱(DMSO-d6)：δ13.79，14.59，29.92，30.37，30.53，43.47，44.41，51.84，52.52，53.02，53.81，57.18，61.93，126.21，126.67，127.08，128.20，128.37，131.50，132.06，132.47，140.23，168.41，171.31，171.43ppm。
应该理解的是，上述描述仅为示例性描述说明而非限制性描述。在阅读上述描述之后，各种不同的实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，对本发明范围的考虑不应当参照上述说明书的内容，相反应当参照附录的权利要求书内容，以及与这些权利要求所要求保护范围等价的完整范围。为了达到各种目的，在此将所有论文和参考文献，包括专利、专利申请、以及出版物的全部内容引入作为参考。

Claims (6)

1.制备式1化合物或其可药用盐的方法，
所述方法包括：
使式4化合物
与式7化合物反应，
Figure A2004800040010002C3
得到式8化合物
Figure A2004800040010003C1
然后，使式8化合物与酸反应，得到式1化合物或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其进一步包括使式1化合物的可药用盐与溶剂接触得到溶剂化物。
3.权利要求2的方法，其进一步包括干燥该溶剂化物。
4.制备式6化合物的方法，
Figure A2004800040010003C2
所述方法包括：
使式4化合物
Figure A2004800040010003C3
与式7化合物反应，
Figure A2004800040010004C1
得到式8化合物
然后，使式8化合物与HCl接触，得到式6化合物。
5.制备式6化合物的方法，
Figure A2004800040010004C3
所述方法包括：
使式4化合物
与式7化合物反应，
得到式8化合物
Figure A2004800040010005C3
使式8化合物与HC l和丙酮接触得到式9化合物
Figure A2004800040010006C1
用极性非质子性溶剂重结晶式9化合物得到溶剂化物，并且干燥该溶剂化物得到6化合物的无定形形式。
6.权利要求5的方法，其进一步包括用乙腈重结晶式9化合物。
CNA2004800040018A 2003-03-31 2004-03-19 喹那普利盐酸盐的制备 Pending CN1747935A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45901603P 2003-03-31 2003-03-31
US60/459,016 2003-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1747935A true CN1747935A (zh) 2006-03-15

Family

ID=33131855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800040018A Pending CN1747935A (zh) 2003-03-31 2004-03-19 喹那普利盐酸盐的制备

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6858735B2 (zh)
EP (1) EP1611106B1 (zh)
JP (1) JP2006522092A (zh)
KR (1) KR20050115323A (zh)
CN (1) CN1747935A (zh)
AR (1) AR043949A1 (zh)
AT (1) ATE340161T1 (zh)
AU (1) AU2004226154B2 (zh)
BR (1) BRPI0408924A (zh)
CA (1) CA2517451C (zh)
CL (1) CL2004000541A1 (zh)
DE (1) DE602004002473T2 (zh)
DK (1) DK1611106T3 (zh)
ES (1) ES2271868T3 (zh)
MX (1) MXPA05010498A (zh)
PL (1) PL1611106T3 (zh)
PT (1) PT1611106E (zh)
RS (1) RS20050597A (zh)
RU (1) RU2298004C2 (zh)
TW (1) TWI284637B (zh)
WO (1) WO2004087671A1 (zh)
ZA (1) ZA200505214B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053994A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Matrix Laboratories Limited Process for preparing pure amorphous quinapril hydrochloride
CN104968302B (zh) 2012-11-12 2017-04-12 德普伊新特斯产品公司 椎间干扰植入物和仪器

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4686295A (en) * 1982-03-10 1987-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation N-carboxy anhydride intermediates
US4761479A (en) * 1987-03-30 1988-08-02 Warner-Lambert Company Crystalline quinapril and a process for producing the same
WO2002018321A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
US6541635B1 (en) * 2002-03-29 2003-04-01 Everlight Usa, Inc. Method for producing angiotensin converting enzyme inhibitor
ES2286325T3 (es) * 2002-12-16 2007-12-01 Lupin Limited Forma cristalina de clorhidrato de quinapril y proceso para su preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
TWI284637B (en) 2007-08-01
WO2004087671A1 (en) 2004-10-14
DK1611106T3 (da) 2006-12-27
JP2006522092A (ja) 2006-09-28
RU2298004C2 (ru) 2007-04-27
AU2004226154A1 (en) 2004-10-14
CA2517451A1 (en) 2004-10-14
AU2004226154B2 (en) 2007-03-08
EP1611106B1 (en) 2006-09-20
AR043949A1 (es) 2005-08-17
EP1611106A1 (en) 2006-01-04
ATE340161T1 (de) 2006-10-15
PL1611106T3 (pl) 2007-01-31
US20040192613A1 (en) 2004-09-30
DE602004002473T2 (de) 2007-06-14
ZA200505214B (en) 2008-08-27
ES2271868T3 (es) 2007-04-16
RU2005130402A (ru) 2006-02-10
CL2004000541A1 (es) 2005-02-04
DE602004002473D1 (de) 2006-11-02
TW200424177A (en) 2004-11-16
CA2517451C (en) 2009-04-21
KR20050115323A (ko) 2005-12-07
MXPA05010498A (es) 2005-11-16
RS20050597A (en) 2007-09-21
BRPI0408924A (pt) 2006-04-04
US6858735B2 (en) 2005-02-22
PT1611106E (pt) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220024885A1 (en) Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
CN102639528B (zh) 反式-4-[[(5s)-5-[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2h-四唑-5-基)氨基]-2，3，4，5-四氢-7，9-二甲基-1h-1-苯并氮杂*-1-基]甲基]-环己烷羧酸
US8686153B2 (en) Lenalidomide salts
EP2935266A1 (en) An improved process for the preparation of linagliptin
HUE028620T2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivative salt and solvates
WO2016181306A1 (en) Process for the preparation of efinaconazole
KR20200074169A (ko) 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 염
JP2009235088A (ja) ５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン結晶の製造方法
US20230348352A1 (en) Methods for synthesizing anhydrous lactic acid
CN1747935A (zh) 喹那普利盐酸盐的制备
BG107478A (bg) Метод за кристализация на лозартан калий
US7795458B2 (en) Salt of (2S, 3S)-3-[[(1S)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid
JP4909281B2 (ja) メタロプロテアーゼの阻害剤として使用される新規な環状尿素類
JP4030578B2 (ja) 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法
KR20140022851A (ko) 오타믹사반의 벤조산염
WO2015198259A1 (en) Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
HU230483B1 (hu) Erlotinib sók
US20240239791A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine
US7482361B2 (en) Crystalline form for quinapril hydrochloride and process for preparing the same
WO2023192356A1 (en) Intermediates useful for the preparation of an lpxc analog, and processes for their preparation
US20040224998A1 (en) Losartan potassium synthesis
US20050070586A1 (en) Process for the synthesis of losartan potassium
JPH0550517B2 (zh)
EP1608641A1 (en) A process for the synthesis of losartan potassium

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1084386

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1084386

Country of ref document: HK