PT1611106E - Preparação de cloridrato de quinapril - Google Patents

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PT1611106E PT04721968T PT04721968T PT1611106E PT 1611106 E PT1611106 E PT 1611106E PT 04721968 T PT04721968 T PT 04721968T PT 04721968 T PT04721968 T PT 04721968T PT 1611106 E PT1611106 E PT 1611106E
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quinapril
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Sandra Marie Jennings
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Warner Lambert Co
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Description

ΡΕ1611106 1
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE QUINAPRIL"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção relaciona-se com materiais e métodos de preparação do ácido (1S, 2S, 35)-2-[2-(1-etoxi-arbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-3-carboxílico,
que é comummente conhecido como quinapril. DISCUSSÃO 0 cloridrato de quinapril é o componente farma-êutico activo no ACCUPRIL® e no ACCURETIC®, que são comercializados pela Pfizer Inc. para tratar hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. 0 quinapril, e o seu principal metabolito, quinaprilato (diácido quinaprílico) , 2 ΡΕ1611106 são inibidores conhecidos da enzima de conversão de angiotensina (ACE). ACE é uma peptidildipetidase que catalisa a conversão de angiotensina I ao vasoconstritor, angiotensina II. Ver e.g., a Patente dos Estados Unidos da América No. 4 344 949 originada por Hoefle et al. (a patente '949), e a Patente dos Estados Unidos da América No. 4 761 479 originada por Goel et al. (a patente '479) . Ver também Klutchko et al., "Synthesis of Novel Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Quinapril and Related Compounds. A Divergence of Structure-Activity Relationships for Non-Sulfhydryl and Sulfhydryl Types," J. Med. Chem. Vol. 29 p. 1553 (1986) .
Os processos de preparação de quinapril e seu sal cloridrato incluem métodos baseados na patente '949 e na Patente dos Estados Unidos da América No. 4 686 295 originada por Youssefyeh et al. (a patente '295). Estes processos incluem a reacção do éster benzilico do ácido (3S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-3-carboxílico (éster benzilico do THIQ),
com o éster etílico do ácido (IS,2S)-2-(1-carboxi-etil-mino)-4-fenil-butírico, 3 ΡΕ1611106
ou com o éster etílico do ácido (2S, 4S) 2 (4 metil-2,5-dioxo-oxazolidin-3-il)-4-fenil-butírico,
para originar o éster benzílico do ácido (IS,2S,3S)-2-[2-(l-etoxicarbonil-3-fenil-propilamino)-propionil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-3-carboxílico,
Ambas as reacções são levadas a cabo num solvente aprótico, tal como o cloreto de metileno. A reacção envolvendo o aminoácido N-substituído (Fórmula 3) inclui a utilização de um agente de acoplamento (e.g., diciclo-exilcarbodiimida) e um catalisador (e.g., N-hidroxiben-otriazole), enquanto que a reacção envolvendo o IV-carboxi- 4 ΡΕ1611106 nidrido (Fórmula 4) emprega quantidades catalíticas de um ácido.
Após o tratamento com uma mistura de HC1 e um solvente, o grupo protector de benzilo de Fórmula 5 é subsequentemente removido através de hidrogenólise catalisada por Pd/C para originar após processamento, o sal cloridrato de quinapril,
As vias sintéticas baseadas nas patentes '949 e '295 empregam prontamente materiais de partida disponíveis (Fórmula 2 - Fórmula 4), mas sofrem uma diminuição no rendimento de 20% a 40% baseada no reagente limitante. A perda no rendimento foi atribuída à ciclização intramo-ecular (aminólise) de quinapril (Fórmula 1) ou do seu éster benzilico (Fórmula 5) a uma dicetopiperazina. Ver G. Guo et ai., "Physical Characteristics and Chemical Degradation of Amorphous Quinapril Hydrochloride, " J. Pharm. Sei. Vol. 89 p. 128 (2000) . A formação de dicetopiperazina é acelerada a temperaturas acima de cerca de 45 °C e é pensado ocorrer primeiramente durante a destilação para remover o solvente de hidrogenólise. A presente invenção é dirigida para superar ou 5 ΡΕ1611106 reduzir os efeitos de, um ou mais dos problemas descritos acima.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção providencia materiais e métodos de preparação de quinapril (Fórmula 1), quinapril HC1 (Fórmula 6), e outros sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo formas salinas amorfas e cristalinas. Comparado com os métodos existentes, o processo reivindicado produz quinapril e seus sais com um rendimento substancialmente superior (rendimento superior em aproxi-madamente 25%), que resulta numa redução de custos considerável. Adicionalmente, o método elimina a necessidade de hidrogenólise, obviando assim as dificuldades relacionadas com a manipulação de hidrogénio e aumentando significativamente o rendimento do processo. De facto, a presente invenção providencia um aumento no rendimento de aproximadamente três vezes quando se utiliza o equipamento existente.
Assim, cia um método de um aspecto da presente invenção providen-fabrico de um composto de Fórmula 1,
0' 'OH 1 0 6 ΡΕ1611106 composto composto ou de um sal f armaceut icamente aceitável do Fórmula 1. 0 método inclui a reacção de um Fórmula 4,
com um composto de Fórmula 7,
para originar um composto de Fórmula 8,
7 ΡΕ1611106 que é subsequentemente posto em contacto com um ácido para originar o composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção providencia um método de fabrico de um composto de Fórmula 6,
. HC1 6 e inclui a reacção do composto de Fórmula 4 com o composto de Fórmula 7 para originar o composto de Fórmula 8 (como descrito acima). 0 método também inclui o contacto do composto de Fórmula 8 com HC1 para originar o composto de Fórmula 6.
Um aspecto adicional da presente invenção inclui um método de fabrico de uma forma amorfa do composto de Fórmula 6. 0 método inclui a reacção do composto de Fórmula 4 com o composto de Fórmula 7 para originar o composto de Fórmula 8 (como descrito acima). 0 método também inclui o contacto do composto de Fórmula 8 com HC1 e com acetona para originar um composto de Fórmula 9, 8 ΡΕ1611106
e subsequentemente recristalizar o composto de Fórmula 9 a partir de um solvente aprótico polar para originar uma forma amorfa do composto de Fórmula 6 após secura.
DESCRIÇÃO DETALHADA A tabela seguinte lista as abreviações usadas ao longo da especificação:
Abreviatura Descrição DCC Diciclo-hexilcarbodiimida DMSO Dimetilsulfóxido EtOH etanol h, min, s horas, minutos, e segundos HOAc ácido acético HOBt iV-hidroxibenzoatriazole MeCl2 cloreto de metileno MeOH metanol PTSA ácido p-toluenossulfónico RT Temperatura ambiente, desde cerca de 20 °C a cerca de 25 °C, inclusive THIQ ácido (3S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-3-carboxílico THF tetra-hidrofurano 9 ΡΕ1611106 0 esquema I ilustra um método de preparação de um sal cloridrato amorfo de quinapril (Fórmula 6). 0 método, que pode ser facilmente modificado para fazer a base livre (Fórmula 1) ou outros sais e polimorfos, inclui a reacção do éster etilico do ácido (2 5, 45)-2-(4-metil-2,5-dioxo-oxazolidin-3-il)-4-fenil-butirico (Fórmula 4) com o éster terc-butilico do ácido (35)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquino-lino-3-carboxílico (Fórmula 7) na presença de quantidades catalíticas de um ácido (e.g., HOAc, ácido trifluoro-acético, ou um ácido possuindo pKa semelhante) para originar o éster terc-butilico de quinapril, éster terc-butilico do ácido (IS,25,35)-2-[2-(l-etoxicarbonil-3-fenil-propil-amino)-propionil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-3-carboxilico (Fórmula 8). A reacção é levada a cabo num ou mais solventes apróticos ou próticos a uma temperatura inferior a cerca de 60 °C, e mais tipicamente, a uma temperatura inferior a ou igual a cerca de 45 °C. Embora temperaturas reaccionais inferiores ajudem a minimizar a formação de produtos secundários indesejáveis, a reacção é usualmente levada a cabo a uma temperatura de cerca de 15 °C ou superior para assegurar a conversão completa numa quantidade de tempo razoável (i.e., menos do que 3 h) . Assim, a temperatura reaccional tipicamente varia desde cerca de 15 °C até cerca de 45 °C, inclusive, e mais tipicamente varia desde cerca de 30 °C até cerca de 35 °C, inclusive. Solventes apróticos úteis incluem, sem limitação, solventes aromáticos tais como tolueno; halogenetos de alquilo tais como MeCl2, 10 ΡΕ1611106 clorofórmio, e outros semelhantes; éteres cíclicos ou aciclicos, tais como THF, éter dietílico, e dimetoxietano; e cetonas tais como acetona, 2-butanona, e outras semelhantes. Solventes próticos úteis incluem, sem limitação, álcoois tais como MeOH, EtOH, e outros semelhantes; ésteres alquílicos tais como acetato de etilo; e água. O éster terc-butílico de THIQ (Fórmula 7) pode ser obtido a partir de CHEMICREA como um sal do ácido p-toluenossulfónico (sal PTSA do éster terc-butílico de THIQ) , e é preparado por extracção com água e um solvente orgânico (e.g., tolueno) sob condições básicas (e.g., pH 8 até pH 9), seguido por destilação da fase orgânica. A menos que seja indicado o contrário, qualquer referência nesta revelação a um intervalo de temperatura, um intervalo de pH, etc., inclui os limites indicados.
Após o acoplamento do IV-carboxianidrido (Fórmula 4) e o éster terc-butí lico de THIQ (Fórmula 7) , o grupo protector de terc-butilo é removido por reacção do éster terc-butílico de quinapril (Fórmula 8) com ácido clorídrico aquoso ou anidro. A reacção é levada a cabo num ou mais solventes apróticos ou próticos (e.g., HOAc, MeCl2, tolueno, etc.) a aproximadamente RT e origina o cloridrato de quinapril na fase de solução. A quantidade de solvente orgânico adicionado à mistura reaccional é elevada o suficiente para prevenir a precipitação dos componentes da mistura reaccional, mas é pequena o suficiente para obviar a necessidade de remoção subsequente por destilação, 11 ΡΕ1611106 minimizando assim a formação de dicetopiperazina. Embora o grupo terc-butilo possa ser removido usando outros ácidos, a reacção de éster terc-butilico de THIQ com HC1 permite a desprotecção e a formação do sal cloridrato num passo único.
Após a formação do sal cloridrato de quinapril na fase de solução, a mistura reaccional é colocada sob vácuo a cerca da RT para remover o cloreto de hidrogénio residual. É adicionada acetona à solução, a qual é arrefecida até uma temperatura de cerca de 0 °C para precipitar quinapril HC1 como um solvato de acetona (Fórmula 9) . 0 sólido cristalino resultante é separado a partir da mistura por filtração (e.g., filtração centrífuga) e é subsequentemente recristalizada num solvente aprótico polar, tal como acetonitrilo. 0 solvato recris- talizado é subsequentemente seco para originar um sólido amorfo. 0 método originou quinapril HC1 com um bom rendimento (i.e., rendimento de 90% baseado no sal PTSA do éster terc-butilico de THIQ).
Em adição a quinapril (Fórmula 1), outros compostos revelados são capazes de formar sais farmaceu-ticamente aceitáveis (incluindo di-sais). Estes sais incluem, sem limitação, sais de adição de ácido e sais de base. Os sais de adição de ácido f armaceut icamente aceitáveis podem incluir sais não tóxicos derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, fosforoso, e outros semelhantes, bem como sais não tóxicos 12 ΡΕ1611106 derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos mono- e dicarboxilicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenilo, ácidos hidroxialcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogenofos-fato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, sube-rato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartarato, metanossulfonato, e outros semelhantes.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais não tóxicos derivados de bases, incluindo catiões metálicos, tais como um catião de metal alcalino ou alcalino-terroso, bem como aminas. Exemplos de catiões metálicos adequados incluem, sem limitação, catiões sódio (Na+), catiões potássio (K+), catiões magnésio (Mg2+), catiões cálcio (Ca2+), e outros semelhantes. Exemplos de aminas adequadas incluem, sem limitação, N, N'-diben-ziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, iV-metilglucamina, e procaína . Para uma discussão de sais de adição de ácido e de base úteis, ver S. M. Berge et al ., "Pharmaceutical Salts, " J. of Pharm. Sei., Vol. 66 P· 1-19 (1977); ver também Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002) . ΡΕ1611106 13
O 4 7
Tolueno HOAc
8 HOAc 1. HC1, Tolueno, 2. Acetona
Esquema I 14 ΡΕ1611106
Geralmente, pode preparar-se um sal de adição de ácido (ou sal de base) farmaceuticamente aceitável por contacto de um composto de base livre (ou ácido livre) com uma quantidade suficiente de um ácido (ou base) desejado para produzir um sal não tóxico. Seguidamente, pode isolar-se o sal por filtração se este precipitar a partir da solução, ou por evaporação para recuperar o sal. Pode também regenerar-se a base livre (ou o ácido livre) por contacto do sal de adição de ácido com uma base (ou o sal de base com um ácido). Apesar de certas propriedades físicas da base livre (ou ácido livre) e seu respectivo sal de adição de ácido (ou sal de base) poderem diferir (e.g., solubilidade, estrutura cristalina, higroscopicidade, etc.), um sal de adição de ácido e base livre de um composto (ou seu sal de ácido e base livre) são de qualquer modo equivalentes para os fins desta revelação.
Como indicado acima e nos exemplos adiante, o cloridrato de quinapril é isolado como um solvato de acetona (Fórmula 9). Certos outros compostos desta revelação podem existir como uma forma não solvatada ou como uma forma solvatada, incluindo formas hidratadas. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem hidratos e solvatos nos quais o solvente de cristalização pode ser substituído isotopicamente, e.g. D2O, d6-acetona, d6~DMS0, etc. Geralmente, as formas solvatadas, incluindo formas hidratadas, são equivalentes a formas não solvatadas para os fins desta revelação. Assim, a menos que seja indicado expressamente, todas as referências à base livre, ao ácido 15 ΡΕ1611106 livre ou à forma não solvatada de um composto também inclui o correspondente sal de adição de ácido, sal de base ou forma solvatada do composto.
Os compostos revelados também incluem todas as variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis, nas quais pelo um átomo é substituído por um átomo possuindo o mesmo número atómico, mas uma massa atómica diferente da massa atómica usualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos revelados incluem, sem limitação, isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3H; isótopos de carbono, tais como 13C e 14C; isótopos de azoto, tais como 15N; isótopos de oxigénio, tais como 170 e 180; isótopos de fósforo, tais como 31P e 32P; isótopos de enxofre, tal como 35S; isótopos de flúor, tal como 18F; e isótopos de cloro, tal como 36C1. A utilização de variações isotópicas (e.g., deutério, 2H) pode originar certas vantagens terapêuticas resultantes da estabilidade metabólica superior, por exemplo, tempo de meia vida in vivo aumentado ou requisitos de dosagem reduzidos. Adicionalmente, certas variações isotópicas dos compostos revelados podem incorporar um isótopo radioactivo (e.g., trítio, 3H ou 14C) , que pode ser útil em estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato no tecido.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes pretendem ser ilustrativos e não limitantes, e representam concretizações específicas da presente invenção. 16 ΡΕ1611106
EXEMPLO 1. Éster terc-butílico de THIQ
Foram adicionados hidróxido de sódio (5,9 kg, sol. aq. 50% em peso), tolueno (56 1) e água (28 1) a uma serpentina revestida a vidro contendo sal PTSA do éster terc-butilico de THIQ (30 kg) e água (28 1) . A mistura resultante foi agitada à RT durante cerca de 10 min para dissolver os sólidos. A mistura foi deixada separar nas fases orgânica e aquosa. Foram adicionadas aliquotas de HC1 (sol. aq. 37% em peso) ou de NaOH (sol. aq. 50% em peso) para manter o pH entre cerca de 8 e 9, inclusive, na fase aquosa. Após a última adição de HC1 ou de NaOH, a mistura foi agitada durante 30 min adicionais, e as fases orgânica e aquosa foram deixadas assentar durante 15 min. A fase aquosa inferior foi rejeitada, e a fase orgânica restante foi destilada sob um vácuo de cerca de 5 mm Hg até o volume da mistura orgânica ter atingido cerca de 14 1. A solução de éster terc-butilico de THIQ resultante foi arrefecida abaixo da RT e foi colocada num reactor de transferência revestido a vidro. O interior da serpentina foi lavado com tolueno (2 1) para recuperar o éster terc-butilico de THIQ residual, que foi devolvido ao reactor de transferência. EXEMPLO 2. Éster terc-butilico de quinapril O éster terc-butilico de THIQ do Exemplo 1 foi adicionado durante um periodo de cerca de 5 minutos, com agitação, a uma serpentina revestida a vidro contendo éster 17 ΡΕ1611106 etílico do ácido (2S,4S)-2-(4-metil-2,5-dioxo-oxazolidin-3-il)-4-fenil-butírico (23,5 kg), tolueno (12 1), e HOAc (0,09 kg) . O interior do recactor de transferência foi lavado com tolueno (7 1) para recuperar o éster terc-butílico de THIQ residual, que retornou à serpentina. Os conteúdos da serpentina foram agitados durante pelo menos 30 min à temperatura entre cerca de 30 °C e 35 °C para permitir uma conversão substancialmente completa (> 99,9%) de éster terc-butílico de THIQ a éster terc-butílico de quinapril. A mistura reaccional foi subsequentemente arrefecida a uma temperatura entre cerca de 15 °C e 25 °C. Durante a conversão do éster terc-butílico de THIQ a éster terc-butílico de quinapril, foi gerado CO2, que foi descarregado para a atmosfera. EXEMPLO 3. Solução de Quinapril HC1
Foi adicionado ácido acético (10,5 kg) ao éster terc-butilico de quinapril da mistura reaccional do Exemplo 2, o qual foi arrefecido a uma temperatura entre -5 °C e 5 °C. Após a adição de HOAc, foi adicionado cloreto de hidrogénio anidro (8,1 kg) à mistura reaccional, com agitação, com um caudal que manteve a pressão no espaço livre de cabeça da serpentina inferior a cerca de 5 psig. Durante a adição de HC1, a mistura reaccional foi arrefecida para manter uma temperatura inferior ou igual a cerca de 20 °C. O isobutileno, que foi formado durante a reacção de desprotecção, foi removido para um lavador cáustico sempre que a pressão no espaço livre de cabeça da 18 ΡΕ1611106 serpentina atingiu cerca de 10 psig. Após a adição de HC1, a mistura reaccional foi agitada a uma temperatura entre cerca de 20 °C e 25 °C até substancialmente todo (> 99,5%) o éster terc-butilico de quinapril ter sido convertido em quinapril HC1. EXEMPLO 4. Solvato de Acetona de Quinapril HC1
Após a adição de acetona (75 1) à solução de quinapril HC1 do Exemplo 3, o espaço livre de cabeça da serpentina foi evacuado para remover o excesso de HC1. A mistura reaccional foi subsequentemente arrefecida até uma temperatura entre cerca de 10 °C e 20 °C para promover a cristalização do solvato de acetona de quinapril HC1. Após o início da cristalização, os conteúdos da serpentina foram agitados a uma temperatura entre cerca de 15 °C e 25 °C durante pelo menos 8 h, e subsequentemente a uma temperatura entre cerca de -5 °C e 5 °C durante pelo menos 2 h. Os conteúdos da serpentina foram transferidos para uma centrífuga para isolar o solvato de acetona cristalino de quinapril HC1. Para recuperar o quinapril HC1 residual, a serpentina foi carregada com acetona (20 1) e foi arrefecida a uma temperatura entre cerca de 0 °C e 10 °C. A lavagem de acetona resultante foi transferida para uma centrífuga para lavar os cristais. Espectro de ressonância magnética nuclear de 13C (DMSO-de) : δ 13,65, 14, 48, 29, 82, 30,43, 30,51 (acetona), 31,06, 43,36, 44,35, 51,77, 52,44, 52,96, 53,73, 57,14, 61,83, 126,08, 126,54, 127,95, 128,23, 128,29, 131,91, 132,24, 132,36, 140,09, 168,20, 171,11, 171,24, 208,16 (acetona) ppm. 19 ΡΕ1611106 EXEMPLO 5: Quinapril HC1 (amorfo)
Acetonitrilo, que foi pré-aquecido a uma temperatura entre cerca de 75 °C e 82 °C, foi adicionado a um reactor revestido a vidro contendo o solvato de acetona de quinapril HC1 do Exemplo 4. A quantidade de acetonitrilo adicionada foi cerca de 3,5 vezes a massa do solvato de acetona de quinapril HC1, que era numa quantidade suficiente para dissolver completamente o sólido. Os conteúdos do reactor foram agitados e aquecidos a uma temperatura entre cerca de 75 °C e 82 °C durante menos que 10 min, e a solução resultante foi transferida para uma serpentina revestida a vidro através de um filtro. Os conteúdos da serpentina foram agitados a uma temperatura entre cerca de 0 °C e 5 °C durante pelo menos 8 h de modo a cristalizar o solvato de acetonitrilo de quinapril HC1. Os conteúdos da serpentina foram transferidos para uma centrífuga, onde o solvato de acetonitrilo de quinapril HC1 foi recolhido num saco de centrífuga de polietileno de 1-3 micrómetros. Para recuperar o solvato de acetonitrilo de quinapril HC1 residual, a serpentina foi carregada com acetonitrilo (10 kg) e foi arrefecida a uma temperatura de cerca de 5 °C ou inferior. A lavagem de acetonitrilo resultante foi transferida para a centrífuga para lavar os sólidos, que foram subsequentemente secos sob um vácuo de cerca de 5 mm Hg e a uma temperatura entre cerca de 50 °C e 55 °C até os níveis de acetonitrilo e de acetona nos sólidos serem inferiores a 0,041 % em peso e 0,25 % em 20 ΡΕ1611106 peso, respectivamente. Durante o processo de secagem, o solvato de acetonitrilo de quinapril HC1 foi convertido em quinapril HC1 amorfo. O rendimento global, baseado na quantidade de sal PTSA do éster terc-butilico de THIQ foi cerca de 90 %. Espectro de ressonância magnética nuclear de 13C (DMSO—d6) : δ 13, 79, 14, 59, 29,92, 30,37, 30,53, 43,47, 44,41, 51,84, 52,52, 53,02, 53,81 , 57,18, 61,93, 126,21, 126,67, 127, 08, 128,20, 128,37, 131,50, 132,06, 132,47, 140,23, 168,41, 171,31, 171,43 ppm.
Deverá ser entendido que a descrição acima pretende ser ilustrativa e não restritiva. Várias concretizações serão aparentes para aqueles peritos na técnica por leitura da descrição acima. O objectivo da invenção deverá, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas deverá em vez disso ser determinado com referência às reivindicações anexas, juntamente com o objectivo global de equivalentes para os quais tais reivindicações estão intituladas. As revelações de todos os artigos e referências, incluindo patentes, pedidos de patentes, e publicações, são aqui incorporadas por citação na sua totalidade e para todos os fins.
Lisboa, 6 de Outubro de 2006

Claims (3)

  1. ΡΕ1611106 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método de fazer um composto de Fórmula 1,
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo o método: reacção de um composto de Fórmula 4,
    com um composto de Fórmula 7,
    7 2 ΡΕ1611106 para originar um composto de Fórmula 8,
    8 e contacto do composto de Fórmula 8 com um ácido para originar o composto de Fórmula 1 ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável. 2. 0 método da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente o contacto do sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula 1 com um solvente para originar um solvato. 3. 0 método da reivindicação 2, compreendendo adicionalmente a secagem do solvato.
  2. 4. Um método de fazer um composto de Fórmula 6
    . HC1 6 compreendendo o método: 3 ΡΕ1611106 reacçao de um composto de Fórmula 4,
    com um composto de Fórmula 7,
    7 para originar um composto de Fórmula 8,
    e contacto do composto de Fórmula 8 com HC1 para originar o composto de Fórmula 6. 8 ΡΕ1611106 4
  3. 5. Um método de fazer um composto de Fórmula 6
    compreendendo o método: reacçao de um composto de Fórmula 4,
    com um composto de Fórmula 7,
    para originar um composto de Fórmula 8, 7 ΡΕ1611106 5
    8 e contacto do composto de Fórmula 8 com HC1 e com acetona para originar o composto de Fórmula 9, 0
    . HC1 9 recristalização do composto de Fórmula 9 a partir de um solvente polar aprótico para originar um solvato, e secagem do solvato para originar uma forma amorfa do composto de Fórmula 6. 6. 0 método da reivindicação 5, compreendendo adicionalmente a recristalização do composto de Fórmula 9 a partir de acetonitrilo. Lisboa, 6 de Outubro de 2006
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