JPH0352879A - ムスカリンの中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はムスカリンの中間体に関し、さらに詳しくは、
天然産と同じムスカリンを工業的に製造可能にする中間
体に関する． ［従来の技術および発明が解決すべき課題］ムスカリン
はある種の毒キノコから抽出分離されるアルカロイドで
，平滑筋臓器の運動や膣分泌を冗進したり，心臓の拍動
を抑制したり、血圧を降下させる等の作用がある． このようにムスカリンは薬理学的にも特異な物質である
が、それを大量に製造することは必ずしも容易なことで
はない． 本発明の目的は、ムスカリンの工業的な製造を可能にす
る中間体を提供することにある．（前記課題を解決する
ための手段） 本発明は、下記の一般式で表わされるムスカリンの中間
体である． Ｈ （式中Ｒは水素又はペンシル基、Ｍｅはメチル基を表わ
す．） 以下、本発明を詳しく説明する． 本発明の中間体は、たとえば第１図に示す工程に従って
合威することが出来る． まず、　（Ｒ）−０−ベンジルグリシドール１を出発原
料として、これから公知の方法に基いてアセチレンアル
コール体２を合成する． たとえば、３−ブチニルーＰ−メトキシフェニルエーテ
ルをエーテル中でメチルリチウムで処理して得られるリ
チウムアセチリドと，　　（Ｒ）−０一ベンジルグリシ
トールｌとを反応せしめて、アセチレンアルコール体２
を合成する． 次にアセチレンアルコール体をアルキル化する． このアルキル化は公知の方法によればよい．たとへばｎ
−ブチルリチウムの存在下にヨウ化メチルと反応させる
とよい． この結果、アセチレン体３を収率よく得ることが出来る
． 前記アルキル化のかわりにアセチレンアルコール体２を
，臭化銅の存在下にバラホルムアルデヒドおよびジイソ
プロビルアミンと反応させて、アレン体４を合成しても
よい． 次に上記アセチレン体３またはアレン体４をＤＭＳＯ　
（ジメチルスルホキシト）中ｔ−ブトキシカリと反応さ
せると２，３−ジヒドロフラン体５を得ることができる
． 得られた２．３−ジヒトロフラン体５は酸類の存在下で
は非常に不安定であるのに対し、塩基や中性の条件下で
はさほどではない． 次に２．３−ジヒドロフラン体５をＴＨＦ（テトラヒド
ロフラン）中でジシクロヘキシルボラン、次いで過酸化
水素と反応させると，目的とするテトラヒトロフランベ
ンジルエーテル体６を得ることができる．このペンジル
エーテル体６の脱ベンジルにより，目的とするもう一方
のテトラヒトロフランジオール体７に誘導することがで
きる． この脱ベンジル化は一般に接触還元条件下で容易に行な
うことができる． これは後述するようにムスカリンの製造にとって重要な
中間体となるものである． その製造法を第１図に基いて概略的に説明すると，先ず
テトラヒトロフランジオール体７をｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドとビリジンとを用いてトシレート体８に変
え、更にヨウ化ナトリウムによりヨウ化物９に変えてか
ら過剰のトリメチルアミンと反応させると、Ｌ−（＋）
一ムスカリンアイオダイトｌＯが得られる． 上述したように本発明の中間体はムスカリンの製造に欠
かせないものであり、その出発原料も容易Ｃ入手するこ
とができる．これによってムスカリンの工業的生産が可
能になる． 〔実施例） 以下，実施例に基いて本発明をさらに具体的に説明する
． （Ｓ）　−　１−ペンジルオキシ−２−ヒトロキシー４
−ベンテン（第１図中の２　）　５．１７ｇ　（２７．
２ミリモル）とヘキサメチルリン酸トリアｆｉ｝（（Ｈ
ＭＰＡ）　　９．ＳｎＪＬ（５５ミリモル）を含むＴＨ
ＦＩＯＯｍｆＬ溶液に、−７８℃で１．６Ｍのｎ−ブチ
ルリチウム／ヘキサン溶液３５．３ｍｆＬ（５５ミリモ
ル）を３０分かけて滴下した．ついで、ヨウ化メチル２
．２ｍ　ｌ（３５ミリモル）を同湿度で加えた後，室温
に戻し．　１２時間攪拌を続けた． 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＪｌを加え
，攪拌したのちエーテル１００ｍ　ｌで抽出した． 工−テル層を飽和重曹水３０ｍ　ｌ、飽和食塩水３０ｍ
ｌで順に洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，
溶媒を減圧下に留去した． 残液をシリカゲル３００ｇを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、エーテル／ヘキサン（ｌ：６）混合溶媒
の流分より４．８８ｇの（Ｓ）−１−ペンジルオキシ−
２−ヒトロキシー４−ヘキシン（第ｌ図中の３）（収率
８８％）を得た．その物性は以下のとおりであった． ［α］　，　：　＋１２．１Ｓ°　（Ｃ　　２．０４，
　ＣＨＣｕｆｆ　）Ｉ　　Ｒ　　ｙ　ａ：ｍ’ｃ＠−’
　：　　３４５０、　１ｌ５０’　　｝Ｉ−ＮＭＲ　　
（ＣＤＣ文３　）　：１．８０（３Ｈ．　　ｔ．　　Ｊ
−２．５Ｈｚ　　）２．２５−　２．５０　（　５　Ｈ
　，　　ｍ　）３．３０−３．７０（２｝１．　　ｍ）
３．７５−４．０５　（　ｌ　Ｈ　．ｍ　）４．５５（
２Ｈ，　　ｓ）． ７．３０（５Ｈ．　　ｓ） Ｍ　　Ｓ　　一／ｅ　：　　２０４　　（Ｍ”）．　　
９ｔ（１００％〉なお、上記（Ｓ）−１−ペンジルオキ
シ−２−ヒトロキシー４−ヘキシンの代わりに、次のよ
うにして（Ｓ）−１−ペンジルオキシ−２−ヒトロキシ
ー４．５−へキサジエン（第１図中の４）を製造しても
よい． マス、（Ｓ）−１−ペンジルオキシ−２−ヒトロキシー
４−ベンテン１．７３ｇ　（９．１ミリモル）を含むジ
オキサン３０ｍＪＬの溶液に，バラホルムアルデヒド１
．３１ｇ　（１４．５ミリモル〉，ジイソプロビルアミ
ン１．５ｍｌ　（１０．９ミリモル）および臭化第一銅
４３０ｗ＋ｇ　　（　３．０ミリモル）を加え、１８時
間かけて加熱還流した．ついで室温に戻し、エーテル５
０ｍ　ｌと水３０ｍＭとを加えて分液した． 有機層を飽和食塩水３０ｍ文で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した．減圧下に溶媒を溜去し，得られ
た残液をシリカゲル６０ｇを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、エタノール／ヘキサン（１　：　６）混
合溶媒の流分より．　（Ｓ）　−１−ペンジルオキシ−
２−ヒトロキシー４．５一へキサジエン１．２９ｇ　（
収率７０％）を得た．［α］　：’　：　＋　４．６６
°　（Ｃ　　Ｉ．０３、ＣＨＣ文，）ｂ　ｐ　：　ｔａ
ｏ℃（０．２１ｍＨｇ）■ Ｒ　ｙ　．．：＠２ｍ−’　：　３４５０、ｌ９６０Ｈ
−ＮＭＲ　（ＣＤＣ文，）： ２．１０−２．３５　（　２　Ｈ．　　ｍ）　　．２．
４０　（　Ｉ　Ｈ．　ｄ．　Ｊ　＝　５Ｈｚ．　Ｄ２　
０で消失）、 ３．３０−　３．６５　（　２　Ｈ　．　　ｍ　）　　
、３．７０−４．０５　（　Ｉ　Ｈ．ｍ）　　、４．５
５（２Ｈ，　　！Ｉ）　　、 ４．５５−４．７５（２Ｈ．ｍ）　　、４．９５−　５
．３０　（　Ｉ　Ｈ　，ｍ　）　　、７．３５（５Ｈ．
　　ｓ） Ｍ　Ｓ　　ｓ／ｅ　：　２０４　　（ｋｌ”）．９１（
１００％）（Ｓ）　−　ｔ−ペンジルオキシ−２−ヒト
ロキシー４−ヘキシン１．２０ｇ　（５４８ミリモル）
を含むＤＭＳｏ　　１０ｍｉ溶液に室温にてｔ−ブトキ
シカリ１．：ｌ５ｇ　（１２．０５ミリモル）を加えた
後、６０℃でｌＯ分攪拌した． 室温に戻した後、水１０ｍ　ｌを加え、エーテル２０ｍ
ｌで３回抽出した． 有機層を飽和食塩水２０ｍ文で洗浄した後，炭酸カリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、黄色油状の粗ジヒ
トロフラン（第１図中の５　）　１．３３ｇを得た． この粗ジヒトロフラン体１．３１ｇのＴ　Ｈ　Ｆ　１０
ｍ　ｌ溶液に室温で０．５Ｍのジシクロヘキシルボラン
のＴＨＦ溶液１５．６ｍ　ｌ　（　７．６ミリモル）を
加え，１時間同温度で攪拌した．薄層クロマトグラフで
原料の消失を確認した後，エタノール５ｍｊ１．　３Ｎ
の苛性ソーダ４ｍＪｌ３０％の過酸化水素水溶液２．９
ｍｉを加え、３０分間攪拌した．冷却後、エタノールを
減圧下に留去し、残液をエーテル５０ｍＬ；Ｌで２回抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した．減圧下で溶媒を留去し、得られる
残液をシリカゲル１２０ｇを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し，工一テル／ヘキサン混合溶媒の流分より
、無色油状の（２３，３Ｒ，ＳＲ）　−　５−ペンジル
オキシメチル−３一ヒトロキシー２−メチルテトラヒド
ロフラン（第１図中の６　）　８５０朧ｇ　（収率６５
％，２段階）を得た． （α）　ｏ３：　−１３．０°　（Ｃ　　Ｉ．０．ＣＨ
Ｃ文，）Ｉ　　Ｒ　　ｙ　二：ｇ’ｃｌ−’　：　　３
４３０、　ｌ４５５、　ｌ１００”　　Ｈ−ＮＭＲ　（
ＣＤＣ文，）： δ　：　　１．２３　（３　Ｈ．　　ｄ，　　Ｊ　−６
．１Ｈｚ　　）　　．１．７０　（　ｌ　Ｈ．　ｂ　ｓ
　，　Ｄａ　Ｏで消失｝１．８０−　２．０５　（　２
　Ｈ　．ｍ　）　　、３．５０（２｝１．　　ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ　　）　　、３．７０−　４．０５　（　２
　Ｈ　．ｍ　）　　、４．１０−４．５０　（　Ｉ　Ｈ
．　　ｍ）４．５５　（　２　Ｈ　．　　ｓ　） ７．３０（５Ｈ．　　ｓ） Ｍ　Ｓ　　ａｌｅ　：　２２２　　（Ｍ’″）、１０１
（１００　　％）（２Ｓ，３Ｒ，ＳＲ）−　５−ペンジ
ルオキシメチル−３−ヒトロキシー２−メチルテトラヒ
ドロフラン８２０■ｇ　　（３．６９ミリモル）を含む
メタノール２０ｍ文の溶液に２０％水酸化パラジウム／
炭素４０−ｇおよびクロロホルム０．１ｍＪｌを加え、
水素の気流下（１気圧）で２０時間室温で攬拌した． セライトを用いて触媒を除去し，溶液を減圧下に留去し
たのち，残渣をシリカゲル２０ｇを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、５％メタノール／エーテル混合溶
媒の流分より無色油状の（２Ｓ，：ｌＲ，５Ｓ）−　３
−ヒトロキシメチル−５−ヒトロキシー２−メチルテト
ラヒドロフラン（Ｍｌ図中の７　）　４６２ｍｇ（収率
９５％）を得た．〔α〕冫：−６．２５°　（ｃ　　ｏ
．ｓｏ、ＣＨＣｌ３　）（α）　ｏ’：　−１９．２’
　　（Ｃ　　Ｉ．２０．　　ＭｅＯＨ）文献値（α）二
’：−６．０　　（ｃ　　ｏ．ｓ、ＣＨＣ文２　） ＩＲ　　ν二：：’　：　　３３ｓｏ．　　１１００’
　　Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣ文３　）　：δ　：　１．
コＯ（３｝｛，　　ｄ，　　Ｊ＝６．１Ｈｚ　　｝１．
７０−　２．２０　（　２　Ｈ　，ｍ　）２．５０−１
．１５（２Ｈ．ｂｄ，Ｄ２　０で消失） ３．３０−４．０５（４Ｈ，　ｍ） ４．０５　−　４．４０　（　Ｉ　Ｈ　，　ｍ　）ＭＳ
ｍ／ｅ：１３コ　（　Ｍ◆千　１　　）　　．　　５７
（１００％）［発明の効果］ 本発明によれば，ムスカリンの中間体を提供することが
できるので、これまで難しいとされていたムスカリンの
工業的生産が可能になった．

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の中間体およびムスカリンヨウ化物の製
造工程図である． Ｍｅ （メチル基） Ｂｎ（ベンジル基）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式で表わされるムスカリンの中間体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中Ｒは水素又はベンジル基、Ｍｅはメチル
   基を表わす。）