JPS6393783A - イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新しいイソキノリン誘導体、それらの製法、
それらを含有する医薬用組成物、並びに医学におけるそ
れら用途に関する。

インキノリン化合物は、例えば、ＢＰ−Ａ−１０Ｂ６２
０及びＢＰ−Ａ−１６１１０２において抗ガン活性を有
すると報告されている。本発明者らは、本発明によって
良好な抗ガン活性を有する新規な群のイソキノリン化合
物を見出した。

本発明の新規化合物は、特に有利な物理化学的性質も示
す。

かくして本発明は、一般式（１） （式中Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていても
よく、各々水素原子、ヒドロキシル基又は基−０Ｆ（０
）（ＯＨ）（ＯＲ４）　（ただしＲ４は、水素原子又は
アルキル（場合によってヒドロキシル、アルコキシ、環
状エーテル又はシクロアルキル基によって置換されてい
る）、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラル
キル又はアロイルアルキル基を表わす〕を表わす〔ただ
しＲ１及びＲ２（７）うち少なくとも１つは、基−０Ｐ
（０）（ＯＲ）（ＯＲ４）　ｔ−表わす。〕；そしてＲ
３は水素又はハロゲン原子又はメチル基を表わす。）の
化合物、並びにそれらの塩類、特に生理的に使用可能な
塩類を提供する。

式（１）の化合物は、立体異性体及び（又は）互変異性
体として存在することができ、本発明は、式（１）の化
合物の上記の異性体（それらの混合物を含む）すべてを
包含すると理解されるべきである。

式（１）の化合物は、塩基によって塩を形成することが
できる。医薬の用途の場合には、これらの塩は生理学的
に使用可能なものであるべきであるが、例えば式（１）
の化合物、並びにそれらの生理学的に使用可能な塩類の
製造においては、他の塩も用途があることが認められる
。一般式（１）の化合物の塩の例は、リチウム、ナトリ
ウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アミン塩
、例えばアンモニウム、モノ−、ジー又はトリー置換ア
ンモニウム、例えばトリエチルアンモニウム塩及びアミ
ノ酸塩、例えばアルギニン塩を包含する。ナトリウム塩
が特に有用であるＯ 以下式（１）の化合物及びそれらの用途と製造について
は、文脈から特記されないかぎ９、これら化合物及びそ
れらの塩、例えば生理的に使用可能な塩についてのもの
であると受は取られるべきである。

式（１）の化合物において、基Ｒ４がアルキル基である
時には、例えば直鎖又は分枝型Ｃ１〜８アルキル基、或
いは特にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピ
ル、ｎ−ブチル又はｎ−−＜ンチル基のような直鎖又は
分枝型Ｃ１〜６アルキル基であってよい。前記アルキル
基は、例えば、ヒドロキシル、ｃ１〜４アルフキシ１例
えばメトキシ又はエトキシ、３〜７員墳状エーテル、例
えばテトラヒドロ７ラニル、或いはＣ３−、−７シクロ
アルキル、例えばシクロヘキシル基によって置換されて
いてよい。

式（１）の化合物においてＲ４がアルケ−Ａ４ｔ’表わ
す時には、例えばアリルのよりなＣ３〜８アルケニルで
あってよい。式（１）の化合物においてＲ４がシクロア
ルキル基を表わす時にはシクロヘキシルのよりなｃｓ、
ｙシクロアルキル基であってよい。

式（１）の化合物においてＲ４がアリール基を表わす時
には、例えは、場合によって基Ｂｓ　（ただしＲ５は、
ヒドロキシ、０１〜４アルコキシ、例えばメトキシ、或
いはニトロ基である）によってＭ！されているフェニル
基であってより０Ｒ４がアラルキル基である時には、例
えばフｘ　二ｋ　Ｃｔ４ｇアルキル基（ｐｈｏｎ　ｅｌ
−ｓ　ａｌｋｙｌ　）（ただしフェニル部分は、場合に
よって基Ｒ５（前に定義されたとおシ）によって置換さ
れている）であってよく、特にベンジル基であってよい
。

式（１）の化合物においてＲ４がアローイルアルキル基
を表わす時には、例えばベンゾイル０１〜Ｓアルキル基
（ただしベンゾイル部分は、場合によジフェニル環にお
いてＲ５（前に定義されたとおシ）によって置換されて
いる）であってよく、特にベンゾイルメチル基であって
よい。

式（１）の化合物においてＲ３がハロゲン原子である時
には、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であってよい
。

１実施態様によれば、本発明は、Ｒ１及びＲ２が同一で
あっても異なっていてもよく、各々水素ぶ子、ヒドロキ
シル基又は基−０Ｆ（０）　（ＯＨ）（ＯＲ４）〔ただ
しＲ４は、水素原子又はアルキル（場合によジヒドロキ
ジル、アルコキシ又はシクロアルキル基によって置換さ
れている）、アリール又はアラルキル基を表わす〕を表
わし、〔ただし、Ｒ１及びＲ２のうちの少くとも１つは
基−ｏｐ（ｏ）（ＯＨ）　（ＯＲ’　）を表わす〕、そ
してＲ５が水素又はノ１０ゲン原子又はメチル基を表わ
す場合の式（１）による化合物、並びにそれらの塩類を
提供する。

式（１）の化合物において、Ｒ３は、好］にはメチル基
、又は特に、水素原子である。

基Ｒ４の特定の例は、水素原子、直鎖又は分枝型Ｃ１〜
５アルキルａ、０１％４アルフキジエチル基（メトキシ
エチルのような）、テトラヒドロフラニルメチル基（例
えば２−テトラヒドロフラニルメチル）、Ｃ５〜７シク
ロアルキルメチル基（例えばシクロヘキシルメチル）、
Ｃ５〜６アルケニル基（例えばアリル）、Ｃ５〜７シク
ロアルキル基（例えばシクロヘキシル）、フェニル為フ
ェニルＣ１，３アルキル（例えばベンジル）（ただしフ
ェニル部分は、場合によジニトロ（例えばｐ−ニド四）
基によって置換されている）又はベンゾイル０１〜３ア
ルキル基（例えばベンゾイルメチル）を包含する。

式（１）の化合物において、おけ好適には、直鎖Ｃ１〜
５アルキル基（例えばメチル又はｎ−プロピル）、テト
ラヒドロフラニルメチル基、フェニルＣ１〜３アルキル
基（例えばベンジル）又はベンゾイルＣ１，３アルキル
基（例えばベンゾイルメチル）である。

Ｒ１が水素原子であシ、そしてＲ２が基−ｏｐ（ｏ）（
ＯＨ）（ＯＲ４）　（ただしＲ４は上に定義されたとお
シ、特にベンジル又はベンゾイルメチルである）である
式（１）の化合物及びそれらの塩が好適である。

式（１）の化合物の好適な基は、Ｒ１が水素原子であシ
、Ｒ２が基−０Ｆ（０）　（ＯＨ）　（ＯＲりであシ、
そしてＲ３が水素原子であるもの及びそれらの塩である
。

Ｒ４が直鎖Ｃ１〜５アルキル基（例えばメチル又はｎプ
ロピル）、テトラヒドロフラニルメチル基、フェニル０
１〜５アルキル基（例えばベンジル）又はベンゾイル０
１〜５アルキル基（例えばベンゾイルメチル）である前
記の化合物が特に好適である。

本発明による特に重要な化合物は、フェニルメチル、（
５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８
，１６−シオキソベンズ（５，６）イソインドロ（２，
１−ｂ　）イソキノリン−９−イル〕燐酸及びその塩、
特にナトリウム塩である。

本発明による他の重要な化合物は、２−オキソ−２−フ
ェニルエチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−
１４−メチル−８，１３−’；オキソベンズ（５，６）
イソインドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕
燐酸及びその塩、特にナトリウム塩である。

式（１）の化合物は、抗ガン活性、特にカルシノーマ、
サルコーマ及びヘノぞトーマのよ５７１！！ｉ（ｔｕｍ
ｏｕｒｓ　）に対して活性を有する。

かくして、式（１）の化合物は、８１８０ｍ胞の移植か
ら生じる皮下腫瘍をもつマウスに腹腔内又は静脈内投与
される時、後で検査すると腫瘍の生育が有意に低下し、
場合によっては腫瘍の全退縮がおとっていることが示さ
れる。ヌードマウスにおけるＨＴ１２９ヒト結腸異種組
織移植（Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）　及びマウスアデノカル
シノーマＭＡＣ３０Ｔに対する活性も示されている。

本発明による化合物は、特に有利な物理゛化学的性質も
有している。かくして、例えば、本発明の化合物は、Ｅ
Ｐ−Ａ−１０８６２０及びＥＰ　−Ａ−１６１１０２に
記載されているイソキノリン化合物に比して改善された
、生理的声近く（例えば声６０〜ｐＨ８，０）における
水溶性を有し、それによって非経口投与用処方に特に適
している。

本発明の別の面によれば、本発明によシ、従って、ガン
、特に腫ｍを処置するためヒト又はヒトでない動物の体
の処置において使用するため式（１）の化合物又は生理
的に使用可能なその塩が提供される。

更に本発明の別の面においては、本発明によシ、ガン、
特に１１！！Ｉｍを処置するためにヒト又はヒトでない
動物の体の処置に対する治療剤の製造のための式（１）
の化合物又はその生理的に使用可能な塩の用途が提供さ
れる。

尚本発明の別の面によれば、本発明によシ、ガン、特に
ｍｍｔ処置するためヒト又はヒトでない動物の体の処置
法が提供され、この方法は、有効量の式（１）の化合物
又は生理的に使用可能なその塩を成体に投与することよ
シなる。

本発明による化合物は、例えば制吐剤、免疫抑制剤又は
異なった抗ガン剤のような、１種又はそれ以上の他の治
療剤と組み合わせて有利に使用することのできることが
認められる。本発明は、１種又はそれ以上の他の治療剤
と配合された式（１）の化合物又はその生理的に使用可
能な塩を包含すると理解されるべきである。

本発明の別の１面においては、本発明によシ、１種又は
それ以上の医薬用担体又は賦形剤と共に、活性成分とし
て式（１）の化合物、或いはその生理的に使用可能な塩
よシなる医薬用組成物が提供される。

本発明による化合物は、任意の都合のよい方式で投与の
ため処方されてよく、従って本発明は、ヒト又は動物用
医薬に使用するのに適している式（１）の化合物又は生
理的に使用可能なその塩よ）なる医薬用組成物もその範
囲内に包含する。前記組成物は、１櫨又はそれ以上の生
理的に使用可能な担体又は賦形剤と配合して常法で使用
するために提供することができる。これら組成物は場合
によシ、更に異なった制ガン剤又は制吐剤又は免疫抑制
剤のような、１種又はそれ以上の他の治療剤を含有して
いてよい。

かくして、本発明による化合物は、経口、バッカル、局
所、直腸、又は好適には非経口投与（例えばポーラス注
射又はｇ！脈円内注入よる）のため処方することができ
る。

注射は無菌製品であシ、単位投薬形態、例えばアンプル
、バイアル、歩容注入又は予め充填された注射筒として
、或いは、例えば、保存剤が添加された多回投薬容器の
形で提供することができる。これら組成物は、水性又は
非水性媒体中溶液、懸濁液又は乳化液のような形態を取
ることができ、抗酸化剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤
、抗菌剤、可溶化剤、表面活性剤及び（又は）表面張力
調節剤のような処方用剤を含有していてよい。別法とし
て、活性成分（添加物質の存在又は不存在下）は、使用
前適当な媒質、例えば無菌のパイロジエンを含まない水
又はデキストロースを用いて構成するための乾燥形態で
あってよい。乾燥固型提供物は、個々の無菌容器中に無
菌粉末を無菌的に充填するか又は各容器中に無菌溶液を
充填し、凍結乾燥することによって製造することができ
る。

本発明による化合物は、経口投与用組成物として処方す
ることもできる。錠剤又はカプセルとして、それらは、
結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、或いは湿潤剤のような
常用の賦形剤を含有していてよい。錠剤は、当該技術に
おいて周知の方法に従って被覆加工することができる。

経口用液剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、乳
化液、シロップ又はエレキシルの形態であってよく、或
いは使用前水その他の適当な媒体を用いて構成させるた
めの乾燥製品であってよい。前記の液剤は、懸濁化剤、
表面活性剤、非水性媒体、保存剤、砂糖、甘味料、緩衝
剤、着色剤、抗酸化剤及び（又は）香料のような常用の
添加剤を含有していてよい。これらの化合物は、例えば
ココアバターその他のグリセリドのような常用の坐剤ベ
ースを含有する、坐剤として処方することもできる。

バッカルの投与の場合には、これらの組成物は、常法で
処方された錠剤又はロゼンジの形態を取ることができる
。

局所投与の場合には、本発明による化合物は、軟膏、ク
リーム、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、エ
アゾル又はドロップ（例えば点眼又は点鼻のための）の
ように処方することができる。軟膏及びクリームは、例
えば、適当な増粘剤及び（又は）ゲル化剤を添加した水
性又は油性の基剤を用いて処方することができる。

かくして前記の基剤は、例えば、水及び（又は）液体パ
ラフィンのような油又は落花生油又はとマシ油のような
植物油を包含していてよい。ローションは、水性又は油
性のベースを用いて処方することができ、一般に１梶又
はそれ以上の懸濁化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤
、増粘剤及び（又は）着色剤も含有していてよい。

粉末は、任意の適当な粉末ベース、例えばタルク、乳糖
又はデンプンの助剤を用いて形成させることができる。

ドロップは、同じく１櫨又はそれ以上の分散化剤、安定
化剤又は懸濁化剤よシなる水性又は非水性ベースを用い
て処方するコトカできる。エアゾルスプレーは、適当な
プロはラント、例えばジクロロジフロロメタン、トリク
ロロフロロメタン、ジクロロテトラフロロメタン、炭酸
ガスその他の適当なガスを使用して、加圧パンクから便
利に提供することができる。

これら組成物は、Ｑ、１〜１００％　の活性材料を含有
することができる。

リポゾーム、アルブミンミクロ球体又はモノクロナール
抗体のような特殊な薬担体系を組成物中に包含させると
とによって本発明の化合物を腫瘍の標的にあてることが
可能である。

全身投与の場合には、成人の処置に用いられる１日用量
は、一般に５９〜５０００ｍ９、好適には５０ダ〜２０
００＊９の範囲内であシ１これを１例えは投与経路及び
患者の状態によって、１日１〜５回に分割して投与する
ことができる０組成物が投薬単位よシなる時には、各単
位は好適には、１０η〜２０００■、例えば５０ｗ９〜
１０００■の活性成分金含有する。

局所投与の場合には、成人の処置に用いられる１日用量
は、患者の状態によって、一般にα１１１９〜１０００
■の範囲である。

本発明によって有用な化合物は、以下説明されるいくつ
かの方法（ただし別記しないかざ夛、櫨々の基及び記号
は１式（１）について定義されたとおシである）によっ
て製造することができる。

かくして、１つの方法（４）によれば、式（１）の化合
物は、式（２） 〔式中Ｒ６及びＲ７のうちいずれか１方は、基−０Ｐ（
０）（Ｘｌ）（Ｘ２）　（ただしｘｌは、ヒドロキシル
基に変換可能な原子又は基を表わし、モしてｘ２は、ヒ
ドロキシル基又は）（１１表わす。）ｔ−表わし、そし
て他方は、水素原子、ヒドロキシル基又は基−０Ｐ（０
）　（Ｘｌ　）　（Ｘ２）を表わす。〕の化合物を反応
させ、例えば加水分解又はエーテル開裂によ）、少なく
とも１つの）Ｑ−ヒドロキシルに変換して式（１）の化
合物を得ることによって製造することができる。

ヒドロキシに変換することができる原子としてＸｌの例
は、塩素又は臭素原子のよりなへロケ゛ン原子を包含す
る。

ヒドロキシに変換することができる基としてｔの例は、
基ＯＸ５〔ただしＸ５は、例えは、アルキル基（場合に
よジヒドロキジル、アルコキシ、環状エーテル又はシク
ロアルキル基によって置換されている）又はアルケニル
、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアロイル
アルキル基であってよい〕を包含する。

ヒドロキシへのＸｌの変換は、常用の操作を使用して実
施することができる。かくして、例えば、へロゲン原子
は、加水分解、例えば、適当な溶媒、例えば水性テトラ
ヒドロフラン中アルカリ金属水酸化物のような適当な塩
基を使用する塩基性加水分解によってヒト四キシ基と置
換することができる。

ヒドロキシへのＯＸ”の変換は、求核試薬、例えば、ケ
トン（例えばアセトン又はブタン−２−オン）又は置換
アミド（例えばジメチルホルムアミド）のような不活性
溶媒中ヨウ化物イオン（例えば、ヨウ化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属へロゲン化物から得られた）又はヒド
ロロウ化トリエチルアミンのような第四アンモニウムへ
ロゲン化物を使用するか、或いはハロゲン化炭化水素（
例えば四塩化炭素）のような溶媒中ヨウ化トリメチルシ
リルのようなトリアルキルシリルヨウ化物との反応と引
き続く加水分解、例えばアルカリ金属水−化物のような
適当な塩基を使用する塩基性加水分解によって実施する
ことができる。

この反応は、例えば−１０’〜＋１００’Ｃの範囲の、
任意の過当な温度において実施することができる。

常法によれば、この反応は、−０Ｆ（０）　（Ｘｌ　）
　（Ｘ２）が−０Ｆ（０）　（ＯＸ３　）　（ＯＸ５　
）　を表わす時には、この２つのＯＸ５基のうち１つの
みがヒドロキシル基に変換されるように管理することが
できることが認められる。かかる場合においては、式（
１）の第ニアオス７エート〔即ちＲ４がアルキル基（場
合によ）ヒドロキシル、アルコキシ、塁状エーテル又は
シクロアルキル基によってｔ換されている）又はアルク
ニル、シクロアルキル、了り−ル、アラルキル又はアロ
イルアルキル基である場合〕が製造される。別法として
、ヨウ化トリメチルシリルを使用して両ＯＸ３基をヒド
ロキシル基に変換することができる。かかる場合におい
ては、式（１）の第一７オスフエート〔即ち−が水素原
子である場合〕が製造される。

更にこの反応は、アルキル金属へロゲン化物（ヨウ化リ
チウム、ナトリウム又はカリウムのような）が使用され
る時、式（１）の化合物の適当なアルカリ金属塩が製造
されることが認められる。

他の１方法（Ｂ）によれば、式（１）の化合物は、式ｌ
ス） 〔式中Ｒ８及びＲ９のうち１方はヒドロキシル基を表わ
し、そして他方は水素原子又はヒドロキシル基を表わす
。〕の化合物を反応させて９及び（又は）１２位のヒド
ロキシル基を−ｏｐ（ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ４）基（ただ
しがは、上の式（１）において定義されたとおシである
。）に変換させることによって製造することができる。

この変換は、常法、例えば、ハロフォスフニー　）　Ｈ
ａｌ　Ｐ（０）（ＯＨ）（ＯＲ’）又は　Ｈａｌ　Ｆ（
０）（ＸＩ）（Ｘｌ）（ただしＨａｌはハロゲン原子、
例えば塩素であシ、ｘｌ及びＸｌは前に定義されたとお
シである）又はピｏ７オス７　ｘ−）　（Ｒ’０）（Ｈ
Ｏ）（０）Ｐ−０−Ｐ（０）（ＯＨ）（ＯＲ４）又は（
Ｘｌ）（Ｘｌ）（０）−Ｐ−（Ｑ）（Ｘｌ）（Ｘｌ）（
ただしｘｌ及びＸｌは前に定義されたとおシである）と
式（３）の化合物との反応、次いで、必要な時には、上
の方法（４）に記載された操作に従って１つ又はそれ以
上の１部分のヒドロキシへの変換によって行なうことが
できる。７オスフオリル化剤との反応は１エーテル、例
えばテトラヒドロフラン、芳香族炭化水素、例えばトル
エン又はケトン、例えばアセトン又は前記溶媒の混合物
のような不活性溶媒中塩基、例えば水素化ナトリウムの
ようなアルカリ金属水素化物、或いはアルカリ又はアル
カリ土類金属炭酸塩、例えば炭醗カリウムの存在下に便
利に実施することができる。この反応は、０℃〜１００
℃の範囲の温度、例えば２０℃において便利に実施する
ことができる。へロアオス７エート　ＨａｌＰ（０）　
（Ｘｌ　）　（Ｘｌ）又はピＤ　７　、ｔ　スフ　ｘ−
）　（Ｘ’）（Ｘｌ）（０）−Ｐ−（０）　（Ｘｌ　）
　（Ｘｌ）との反応は、鮫初式（２）ノ化合物の生成に
キシ、所望の場合には、これを単離することかできるこ
とが認められる。

他の１方法（Ｃ）によれば、Ｒ５が水素原子又はメチル
基である式（１）の化合物は、式（４）〔式中Ｈ１０及
びＨｌｌのうち１方は、基−ｏｐ（ｏ）（ｏＨ）（ＯＲ
４）又は−〇Ｐ（０）（Ｘｌ）（Ｘｌ）　（ただしｘｌ
及びｘｌは、前に定義されたとおりである）を表わし、
そして他方は、水素原子、ヒドロキシル基又は基−０Ｐ
（０）　（ＯＨ）　（ＯＲ４）又は−０Ｆ（０）（ＸＩ
）（Ｘｌ）を表わす。〕のキノリンを式（５） （式中Ｒ’２ハ、水素原子又は−ＣＨｏ又は−ＣＯＣＨ
３基を表わす。〕の化合物と縮合させ、そして次に、所
要の場合には、１つ又はそれ以上の″）Ｑ−ヒドロキシ
ルに変換させて式（１）の化合物を生成させることによ
って製造することができる。

式（４）及び（５）の化合物の間の反応は、無水酢酸の
ような、アルカン酸無水物の存在下、高温、例えば１０
０℃において実施することができる。

１つ又はそれ以上のＸｌのヒドロキシへの変換は上の方
法に）に記載された条件を使用して行なうことができる
。

Ｒ３がハロゲン原子である式（１）、（２）及び（３）
の化合物は、Ｒ５が水素原子である対応する化合物をハ
ロゲン化することによって製造することができる。標準
へロケ゛ン化操作は、例えば、ジクロロメタンのような
不活性溶媒中外温においてＮ−クロロ−１Ｎ−ブロモ−
又はＮ−ヨードイミド、例えば、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロ
モ又はＮ−ヨードコハク酸イミド、或いはフッ化パープ
ロリルとの反応によって使用することができる。

式（２）の化合物は１方法（Ｂ）中記載された式（３）
の化合物から製造することができろう別法として、Ｒ５
が水素又はメチル、である式（２）の化合物は、Ｒ１０
及びＲ１１のうち１方が基−０Ｐ（０）（Ｘ’）（Ｘ２
）　　テ６シ、他方が水素原子、ヒドロキシル基又は基
−ｏｐ（ｏ）　（ｘ’　）　（ｘ２　）　　である式（
４）ノ化合物を、上の方法（Ｃ）の方法に従って式（５
）の化合物と縮合させることによって製造することがで
きる。

Ｒ３が水素又はメチルである式（３）の化合物は、式（
６） ％式％ （式中式１５及びＲ１４のうち１方は、ヒドロキシル基
又はアシロキシ基、例えばアセトキシ又はハロメチルカ
ルボニルオキシのような保護されたヒドロキシル基でち
ゃ、他方は、水素原子、ヒドロキシル基又は上に定ｉさ
れたとおシの保護されたとＦロキシ基である）のキノン
を、上の方法（Ｃ）の方法に従って式（５）の化合物と
縮合させ、次いで、必要な場合には、例えば、テトラヒ
ドロ７ランのような溶媒中、例えば、酢酸を使用する酸
性条件下に保護基を除去することによって製造すること
ができる。

式（４）の化合物は、上の方法（ト））に記載された方
法に従って式（７） （式中Ｒ１５及びＲ１４のうち１方はヒドロキシル基で
あシ、他方は水素原子又はヒドロキシル基である。）の
化合物を、上の方法（Ｂ）に記載されている方法に従っ
てホスフオリル化することによって製造することができ
る。

式（５）、（６）及び（力の化合物は、ＥＰ−Ａ−１６
１１０２及び０Ｂ−Ａ−２１７５５８７に記載されてい
る既知の化合物である。

式（２）の中間体は新規な化合物であシ、本発明の別の
１面を形成する。鍵となる式（２）の中間体は、Ｒ’が
水素原子であシ、Ｒ６が水素原子であシ、そしｒＲ７が
基−０Ｆ（０）（Ｘ’）（Ｘ２）　（ただ１．）（１及
びｘ２は共にＯＸ３　（Ｈ表わす。）であるものである
。Ｘ３がベンゾイルメチル又は、特に、ベンジルである
前記の中間体が特に興味がある。

式（１）の化合物の塩が形成される場合には、対応する
酸は、常法によυ、適当な酸、例えば塩酸のような鉱酸
の添加によって得ることができる。

式（１）の化合物が台の形態で得られる場合には、対応
する塩は、常法により、例えば所要のカチオンを生じる
塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカルボン酸ナトリウ
ム（例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウム）のような
アルカリ金属カルボン酢塩の添加によって得ることがで
きるＯかくして、式（１）の化合物の塩は、水、エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン又はアルコール、例えば
イソッ田ビルアルコール又はそれらの混合物のような溶
媒中適当な塩基で酬形態の式（１）の化合物を処理する
ことによって製造することができる。この反応は、便利
には外温において実施することができる。別法として、
式（１）の化合物の塩は、水又はケトン（例えばアセト
ン又はブタン−２−オン）又はそれらの混合物のような
適当な溶媒中、便利には外温においてアルカリ金属へロ
ゲン化物（例えばジウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム又
はヨウ化カリウム）で適当な式（２）の化合物を処理す
ることによって得るととができる。式（１）の化合物の
アミノ酸塩は、水中で環境温度において醗の形態の式（
１）の化合物をアミノ酸、例えば１水和Ｌ−アルギニン
で処理する−ことによって得ることができる。

式（１）の化合物の塩は、常法を使用するイオン交換に
よシ、異なった塩、例えば生理的に使用可能な塩に変換
することができる。

式（１）の特定の諒像異性体が必要とされる時には、こ
のものは、それ自体既知の常法の分割法によって製造す
ることかできる。かくして、例えば、本発明のラセミ型
化合物は、光学活性塩基、例えば（へ）−デヒド四アビ
エチルアミン又は（ＢＪ−（ト）−もしくは＜８）−（
へ）−α−メチルベンジルアミンとの塩として分割する
ことができる。別法として、式（１）の光学活性化合物
は、光学活性中間体、例えば式（５）の光学活性中間体
から製造することができる。Ｒ１２が水素である式（５
）のラセミ型化合物は、例えば、上のとおシ光学活性と
のか又は光学活性醗、例えば（Ｌ）　−（−））−又は
（Ｄ）−（へ）−酒石酸との塩として分割することがで
きる。Ｒ１２がＣＩＯ又はＣＯＣＨ３である式（５）の
化合物は、光学活性塩基との塩として同様に分割するこ
とができる。

次の非限定性の実施例は本発明を例示する。

すべての温度は℃としてである。別述しないかぎシ１す
べでのＵＶスペクトルデータは、当該化合物のエタノー
ル溶液についてである。

中間体　１ ジャグロン５−ビス（フェニルメチル）ホス７エート トルエン（２５ｍ　）中塩化スル７リル（５４８ｇ）の
溶液を、窒素気流中トルエン（７５ｍ）中ジベンジルホ
スファイ）（６，０８ｓｔ）の溶液に攪拌下に添加した
。この混合物を窒素気流中７５分間攪拌し、８％重炭酸
ナトリウム溶液（７５−）で洗浄し、有機層を分離し、
無水硫酸ナトリウム上乾燥した。−過後ｐ液を蒸発させ
、乾燥して無色の油としてジベンジルクロロホスフェ−
）（７，７！Ｍ）を得た。攪拌下室温においてアセトニ
トリル（５００ａｔ’）中５−ヒドロキシ−１，４−ナ
フタリンジオン（２，１８ＪＦ）の溶液に添加した。ア
セトニトリル（５０ｄ）中の新たに調製したジベンジル
クロロホスフェート（７，７５り、上参照）を添加し、
混合物ｔ−２０時間攪拌した。次に炭酸カリウム（９０
７１１９）’に添加し、更に２４時間後炭酸カリウムの
追加ｊｌ（９０７＃）を添加した。この混合物を蒸発乾
固し、真空乾燥して油を得た。この油をカラムクロマト
グラフィー（シリカ、５００ｇ、７０〜２８０メツシユ
）にかけ、ジクロロメタンニア七トン（９６：４）で溶
離した。画分（２５０ｄ）　ｔ−集め、画分４〜１２を
合し、溶媒を蒸発させた。真空乾燥後橙色固体として標
題の化合物（Ａ１８．！１ｌ）ｔ−得た；δ（ＣＤＣＪ
３）　５．２８（ＯＣＨ２）ｔ　７．３８（Ｐｈ）。

中間体　２ ビス（フェニルメチル）、（５，８，１３，１４−テト
ラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（
５，６）イソインド田（２，１−１：＋）イソキノリン
−９−イル〕ホスフェート Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−メチル−５−カルボンａ（６２５１９）及び
中間体１　（Ａ１６５ｇ）　　の混合物に無水酢酸（１
２ｄ）ｔ−添加した。反応混合物を攪拌下１００°にお
いて３０分加熱し、次に冷却し、減圧下蒸発乾固した。

得られた油をジク四ロメタン（５−）に溶解し、エーテ
ルを添加し、この溶液管ア七トンードライアイス浴中冷
却した。

得られた黄色の固体ｔ濾過によって集め、室温において
乾燥して標題の化合物（１，１６，ＳＦ）’に得り；　
Ｊ（ＣＤＣ７ｇ）５．２−５．４（ＯＣＨ２）ｔ５．２
３＋５．１３（５Ｈ）４．９５（１４Ｈ）、１．５５（
１４ＣＨ３）。

中間体　３　　　・ ５ｔ６．１３．１４−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−
１４−メチル（ンズ（５，６）イソインドロ〔２゜１−
ｂ〕イソキノリン−８，１３−ジオンテトラヒドロフラ
ン（１，３３ＳＬ）中５．８，１３．１４−テトラヒド
ロ−９−〔インドア七トキシ〕−１４−メチルベンズ（
Ｓ、Ｓ　）インインドロ〔２，１−ｂ）イソキノリン−
８，１３−ジオン（８０，１％ＧＢ−Ａ−２１７５５８
７中中間体９）の懸濁液に水（３１２＋ｊ）及び濃塩酸
（１６９づ）を添加した。

この混合物ｔｍ拌し、窒素気流中１８時間加熱遠流し、
溶媒の一部（５５０Ｒｔ）を大気圧において蒸留によシ
除去した。得られた懸濁液ｔｍ拌し、約５°に４．５時
間冷却し、固体ｔ−−過によって集め、冷テトラヒドロ
フランで洗浄し、真空乾燥して標題の化合物（４８，８
ＩＩ）　ｔ−得た；Ｊ、＆ｘ２４３ｎｍ（ＭｅＯＨ）、
ｙｒ３１０２２：δ（ＣＤＣ）ｓ　）　１２．９８　（
ＯＨｔ　ｓ　ｐＩＨ）、５．２７（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ
ｚ、ＩＨ）ｊ５．１６（５−Ｈ，ｄ。

１６Ｈ２，ＩＨ）＃４．９８（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、
ＩＨ）＃１．５５（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）
。

中間体　４ ジメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４
−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）インイ
ンドロ（２，１−ｂ　）インキノリン−９−イル〕ホス
フェート ａ）油中水素化ナトリウムの６０％分散液（２００ａｐ
）を窒素雰囲気下４０〜６０°石泊スピリット（１０ｍ
ｘ２）　　で洗浄して油を除いた。この水素化ナトリウ
ムに乾燥テトラヒドロフラン（２５−）を添加し、次い
で乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｓｄ）中中間体３（
１，５ＩＩ）を添加した。

得られた溶液を窒素気流中２０°において１５分間攪拌
し、次に乾燥テトラヒドロフラン（５ゴ）中断たに蒸留
したジメチルクロロホスフェート（７２５！１９）の溶
液で処理した。１時間後反応混合物を水（５００＋＋ｄ
）で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｄＸ３）で抽出し
た。有機抽出液を合して無水硫醗す）　ＩＪウム上乾燥
し、蒸発させて緑色の泡状物を得、これをシリカ上カラ
ムクロマトグラフによって精製し、ジクロロメタン−メ
タノール（２９：１）で溶離して緑色の泡状物として標
題の化合物（１，５５９９＞　　を得た；λｍａ工２４
１．６ｎｍ、　Ｅ？　１０５２　ｔ　３６９．４ｍｍ、
Ｅ７１５８　；δ（ＣＤＣ＃）　５．２６（５−Ｈ，ｄ
、１７）（Ｚ、ＩＨ）、５．１４（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈ
ｚ、ＩＨ）、　４．９６（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ
）。

４．０２（ＯＣＨｓ　、ｍ、　６Ｈ）　、　１．５７（
１４−ＣＨ３、ｄ、７Ｈｚ。

３Ｈ）。

中間体３及び適当なハロホスフェートを使用し、同様に
して次の化合物を１造した。

ｂ）ジエチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−
イル〕ホスフェ−）（５，６０９，９）、中間体３（４
，Ｑｇ）及びジエチルクロロホスフェ−）（２，３０５
，９）から；λ　　２４３．５ｎｍ、Ｅｌ　１００７，
３７２ｎｍ、Ｅｑ　１５５：ｍ５ＬＸ　　　　　　　　
　　　　　　１δ（ＣＤＣ／３）５．２３（５−）！、
ｄ、　１６Ｈｚ、　ＩＨ）　３５．１３（５−Ｈ。

ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）　、４．９３（１４−Ｈ，ｑｊ７
Ｉ（Ｚ、ＩＨ）　、４．３７（ＯＣＨ２ＣＨ３，ｍ、４
Ｈ）、１．５５（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

１．３８　（０ＣＨ２ＣＨ３，ｍ　、　６Ｈ”）。

＃）及ＣＩ；フロビルクロロホスフェート（１，３３９
ｇ）から； Ｊ、、！２４２．４ｎｍ、Ｅ１９４０ｔ３６９．６．ｎ
ｍ＊Ｅｉ１３２：δ（ＣＤＣｊ５）５．２５（５−Ｈ，
ｄｔ１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１５（５−Ｈ。

ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）ｊ４．９５（１４−Ｈ，ｑＰ７Ｈ
ｚ、１）り＄４．２７（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓｍｍ、４
Ｈ）ｔｌ、７６（ＯＣＨ２ＣＴ（２０Ｈ３ｔｍ、４Ｈ）
ｎｌ−５６（１４−ＣＨ３５ｄ　ｓ　７　Ｈｚ　ｔ　３
Ｈ）　、０．９７　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ｔ　ｍ　。

６Ｈ）。

Ｉ入中間体３（１，５＃）　　及びジイソプロピルクロ
ロホスフェート（１，００１）から；λ　　２４１．８
ｎｍ、Ｅｌ　８８０　＃　３６９．６ｎｍ、　Ｅｌｌ　
３２　：ｍａＸ　　　　　　　　　　　　　　１δ（Ｃ
ＤＣＪ３）５．２５（５−Ｈ，ｄ、１６ＨｚｔＩＨ）　
ｊ５．１５（５−Ｈ、ｄ　ｐ　１６　Ｈｚ　ｅ　Ｉ　Ｈ
）　−４，８５−５−１０（１４−Ｈ＋　ＯＣＨ（ＣＨ
３）　２−ｍ、３Ｈ）、　１．５６（１４−ＣＨ３、ｄ
、　７Ｈ２、３Ｈ）　、　１．３０−１．４５（ＯｃＨ
（ＣＨｓ）２．ｍ、１２Ｈ）。

ｅ）ジブチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−
イル〕ホスフェ−）（１，６２１）、中間体３（１，５
１）及びジブチルクロロホスフェート（１，１４３１？
）から；λｍａｘ　２４１−８　ｎ　ｍ　ｙ　Ｂ　’　
９５６　ｐ　５６９−８　ｎ　ｍ　ｐ　Ｅ　１１２９　
：δ（ＣＤＣｌ　３　）５−２５　（５−Ｈｔ　ｄ　、
１６　Ｈｚ　、Ｉ　Ｈ）　ｐ　５−１５　（５−Ｈ−ｄ
、１６Ｈｚ　、ＩＨ）、４．９６（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．３１（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ！、
ｍ、４Ｈ）、　　１．６２−１．８０（ＯＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３，ｍ、４Ｈ）ｔ　　１．５６（１４−ＣＨ
３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）、　　１．３２−１．５２（Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，ｍ、４Ｈ）、　０．９２（
ＯＣＲ２ＣＩ（２Ｃ）！２ＣＨ５゜ｍ、５Ｈ）。

ニー）（１，０Ｏｒ）、中間体３（２，ＯＦ）及びビス
（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）クロロホスフェ
ート（６，７Ｅｌ）　（三塩化燐及びテトラヒドロフル
フリルアルコールから新たに製造）から、ただし精製は
、最初シリカ上カラムクロマトグラフィー（６５（１）
によって実施し、ジクロロメタン−アセトン（４：１）
で溶離し、得られた黄色の泡状物をシリカ上カラムクロ
マトグラフィー（７ＣＩ＋）によって更に精製し、ジク
ロロメタン−メタノール（９６：４）で溶離した；λ　
　２４２．２ｎｍ、　Ｅ’　８０９　ｐ　３６９．８ｎ
ｍ、　Ｅ：　１１７　：ｍａＸ　　　　　　　　　　　
　　　１δ（ＣＤ（Ｊ３）ｊ　５．２４（５−Ｈ，ｄ、
１７Ｈｚ、ＩＨ）　：５．１６（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ
、ＩＨ）　：４−９６（１４−Ｈｙｑ、７Ｈｚｙ１Ｈ）
　：４．３０（ＰＯＣＨ２，ｍ、４Ｈ）、４．２１　（
ＯＣＨ２ＣＨＯ，ｍ、２Ｈ）：　１．５６（１４−ＣＨ
３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ） トラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベツリ
ン−９−イル〕ホスフェ−）　（１，４０９，ｐ）。

中間体３（３，ＯＦ）及びシクロヘキシルメチャクロロ
ホスフエート（２，９！ｉ、メチルジクロロホスフェー
ト及びシクロヘキサノールかう新たに製造）から； スｍａ工２４２．４ｎｍ、Ｅ：８９９，３６９．６ｎｍ
、Ｅｉ１５０：δ（ＣＤＣＡ’り　５．２３（５−Ｈ，
ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）　、５．１３（５−Ｈ，ｄ、１６
Ｈ，ｔＥ（）、４．９５（１４−’Ｈ，ｑ、　７Ｈｚ　
、ＩＨ）。

４．６４　（ＯＣＨｙ　ｍ　ｐ　Ｉ　Ｈ）　、４．０１
　（０ＣＨｓ　２ｍ、３Ｈ）　、１．５４　（１４−Ｃ
Ｈｓ、ｄ、７Ｆｉｓｐ　３Ｈ）。

（３，５５，１）、中間体３　（３，０、Ｐ　）及びジ
アリルプロロホス７エート（２，６８ｇ）から、ただし
精製をシリカ上カラムクロマトグラフィー（３００ｇ）
によって実施し１ジクロロメタンーア七トン（９４：４
）で溶離した； λ　　２４２．２ｎｍ、Ｅｉ９７３，３７１．８ｎｍ、
Ｅ１１４８：ｍａｘ δ（ＣＤＣＪ３）、　５．９０−６．１０　（Ｃ！（、
ｍ、　２Ｈ，）　ｊ　５．２０−５．４５（ＣＨ２７ｍ
、４！（）、　５．２５（５−Ｊｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）
、５．１５（５−４（、ｄ、１７Ｈ２，ＩＨ）、４．９
４（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）４．７５−４．９０
（ＯＣＨ２，ｍ、４Ｈ）ｐ　１．５８（１４−ＣＨ３，
ｄ、７Ｈ３，３Ｈ）（２，０＆　）およびジはンチルク
ロロホスフエー）（１，７１５ｇ、三塩化燐及びはンタ
ンー１−オールから新たに製造）から、ただし蒸発後油
をジエチルエーテル（５０ゴ）に溶解し、２０°におい
て３０分撹拌し、得られた黄色の固体ｔｐ過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した；λｍａｘ　２４２．４ｎｍ、　
Ｅ：９１５　ｔ　３６９．４ｎｍ、　Ｅ：　１５７　：
δ（ＣＤＣｊ３）　５．２４（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、
１Ｂ）、５．１４（５−Ｈ。

ｄ、１７Ｈｚ、　ＩＨ）＃４．９６（１４−Ｈ，ｑｊ７
Ｈｚ、１）り、４．２０−４．４０　（ＰＯＣＨ２０Ｉ
（２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ｍ、４Ｈ）　、　１．６５−
１．８５（ＰＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−ｍ　
、４Ｈ）　ｐ　１．５６（１４−ＣＨｓ　ｐ　ｄ　。

７　ＨＺ　ｓ　３　Ｈ）　ｚ　１．２０−１．４５　（
ＰＯＣＨ２Ｃ）！２　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５ｚ　ｍ　ｚ８
Ｈ）　、　０．８８　（ＰＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３、ｍ、　６Ｈ）。

（２，０７ＪＩ）　　中間体３（２，Ｏ，！？）及びビ
ス（２ラ ーメトキシエチル）クロロホスフェート（１，５５１１
２−メトキシエタノール及びオキシ塩化燐から新たに製
造）から、ただしカラムをジクロロメタン−アセトン（
４：１　’）で溶離した；λ　　２４２．２ｎｍ、Ｅｌ
　９２０　ｙ　３７１．６ｎｍ、　ｍ７１４２　：ｍａ
ｘ　　　　　　　　　　　　　１ δ（ＣＤ（４３）、　５．２３（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ
、　１Ｈ）　、　５．１５（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）　、４．９５（１４−Ｈｌｑ、　７Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ）　ｐ　４．４８　（ＰＯＣＨ２ｐ　ｍ、　４Ｈ
）　ｐ　３．６８　（ＰＯＣＨ２ＣＨ２、ｍ　ｐ４Ｈ）
　ｙ３．３９（ＯＣＨ３，ｓ、３Ｈ）　、３．４０（Ｏ
ｃＨ３，ｓ、３Ｈ）　ｐｉ、ｓ　７　（１４−ＣＨｓ　
ｔｄ、７Ｈｚ、　３Ｈ）。

（５，３０２ｇ）　　　中間体３（ａ、ｏ、Ｆ）及びビ
スツ （シクロヘキシルメチル）クロロホスフェート（８，２
２ｇ、三塩化、燐及びシクロヘキシルメタノールから新
たに製造）から、ただし蒸発後固体をエーテル（１００
ｍ６）でつぶし、酢酸エチル／クロロホルムから結晶化
させた； λｍａｚ　２４２−４　ｎ　ｍ　ｓ　Ｅｉ　７７８　ｅ
　３６９−６　ｎ　ｍ　ｐ　Ｅｌｌ　１９　：δ（ＣＤ
Ｃｊｓ）５．２５（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、
５．１５（５−Ｈｊｄｔ１６ＨｚｔＩＨ）、４．９６（
１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）。

４．０９　（０ＣＲ２ｐ　ｍ　−４Ｈ）　ｐ　１−５４
　（１４−ＣＨｓ　−ｄ　ｔ　７　Ｈｚ　ｐ　３Ｈ）。

中間体　５ ａ）ビス（フェニルメチル）、（５，８，１３，１４−
テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベン
ズ（５，６）イソインドロ（２，１−ｂ　）イソキノリ
ン−９−イル〕ホスフェート 乾燥ベンゼン（３０ｓｄ）中ジベンジルホスファイト（
ｉ３ｍ）の溶液に攪拌下Ｎ−クプロフハク酸イミド（１
，０１７Ｎ）　　を添加し、得られた溶液を２０°にお
いて攪拌し、コハクＧ安イミドを一過によって除去し、
ｐ液を製網して低容撤（約５−１０ｄ）とした。この溶
液を次に以下の製造において使用した。

油中水素化ナトリウムの６０％分散液（１３４３９）を
窒素雰囲気下４０〜６０°石油スピリット（１５−×２
）で洗浄して油を除いた。この水素化ナトリウムに乾燥
テトラヒドロ７ラン（２５＋＋ｄ）を添加し、次いで乾
燥テトラヒドロ７ラン（１００−）中中間体５　（１，
０，９）を添加した。得られた赤色の溶液を水浴中１０
°に冷却し、新たに調製したベンゼン中ジベンジルクロ
ロホスファイト（約５〜１０−１上参照）で処理した。

１０’において２時間後、反応混合物ｔ２０’まで昇温
させ、この温度に３時間保った。反応混合物を水（５０
０ｍｊ）で希釈し、ジクロロメタン（２５゜１１ｔＸ３
）で抽出した。有機抽出液を合して無水硫酸ナトリウム
上乾燥し、蒸発させて緑色の油を得、これをジクロロメ
タンに溶解し、ジクロロメタンーア七トン（９６：４）
を使用して調製したシリカ（ｓｏｏｇ）のカラムに適用
し、２５−ずつの画分を集めた。生成物含有画分を合し
、蒸発さ・せて緑色の泡状物として標思の化合物を得た
：λ　　２４４ｎｍ、Ｅ’７４Ｌ３７４ｎｍｔＥｉ１１
２：ｍａＸ　　　　　　　　　　　　　　１δ（ＣＤＣ
ｌ　３　）　５．２０−５．４０　（０ＣＨ２Ｃ６Ｈｓ
　−ｍ　ｚ　４　Ｈ）　、５．２５（５−４（、ｄ、１
６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１３（５−Ｈ，ｄ＃１６）ＩＺ、
ＩＨ）　。

４．９５（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．５５（
１４−ＣＨｓ、ｄ。

７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した。

シー９−イル〕ホスフエート１．６６２ｇ）、中間体３
（２，ＯＦ）及びジ（ｐ−ニトロベンジル）クロロホス
フェ−）（２，５８２Ｆ）から；λｏ１ａ、　２４４ｎ
ｍ、Ｅ７３３０　：δ（ｄ４−ＤＭＳＯ）　５．４８　
（○ＣＨ２。

ｄ＝８Ｈｚ　ｚ　４Ｈ）　ｔ　５−４２　（５−Ｈ、ｄ
　ｐ　１８］（Ｚ　、Ｉ　Ｈ）　−５，５２（５−ＥＥ
、ｄ、１８Ｈｚ、ＩＨ）　、４．７９（１４−Ｈ，ｑ、
７Ｈｚ、ＩＨ）。

１．４８　（１４−ＣＦｌｓ　、ｄ　ｐ　７　’ＥＺ　
ｚ　ｐ　３　Ｈ）。

中間体　６ ５．８．１３．１４−テトラヒドロ−１２−ヒドロキシ
−１４−メチルベンズ（５，６）イソインドロ（２，１
−ｂ）イソキノリン−８，１３−ジオンＮ−ホルミル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−メチ
ル−３−カルボン酸（２０、！？）及び５−ヒドロキシ
−１，４−ナフトキノン（３１，７８１１）　　の混合
物に無水酢酸（１６Ｃ）ｄ）を添加した。反応混合物ｔ
″１００°において５０分間加熱し、次に一枚放冷（４
℃）した。生成した沈殿ｔ−ｐ過し、エーテルで洗浄し
、真空乾燥し、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
によって精製し、ジクロロメタンで溶離して標題の化合
物を得た： λｍａｘ２４３ｎｍ、Ｅ１１１０３ｔ３７９ｎｍ、Ｅ７
３８１゜中間体　７ ビス（フェニルメチル）、（７−’：”ロモー５．８゜
１３．１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１５−
ジオキソベンズ（５，６）イソインドロ（２，１−ｂ）
イソキノリン−９−イル〕ホスフェートジクロロメタン
（５０ｇ）中中間体５ａ）　（１，。

ｇ）の溶液にジクロロメタン（５０ｇ）中Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド（０，６０４９）を添加した。

２０°において１時間後、反応混合物を蒸発させ、残留
物をカラムクロマトグラフィーによって精製−最初シリ
カ（１５０１上、クロロホルムーア七トン（９６／４　
）で溶離、次いでシリカ（４０ｙ）、ジクロロメタン−
７七トン（９６／４　）で溶離−シて褐色の泡状物とし
て標題の化合物（１８１ｇ）を得た：λｍ、、　２４２
．Ｏｎｍ、Ｅｌ　７６Ｌｅ３７　Ｂ、Ｏｎ　ｍ　ｐ　Ｅ
　：　１０８　＊δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４２（５
−Ｈ，ｄ。

１７Ｈｚ、１．Ｈ）ｐ５．３４−５．１７（５−Ｈ＋０
ＣＨ２，ｍ、５Ｈ）。

４．８９（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４９（
１４−ＣＨ３，ｄ。

７　Ｈｚ　ｚ　３　Ｈ）。

中間体　８ ビス（フェニルメチル）、〔７−クロロ−５，８゜１３
．１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−一ジ
オキソベンズ（５，６）　　インインドロ（２，１−ｂ
）イソキノリン−９−イル〕ホス７エートクｏｎホルム
（２００ｍ）中中間体５ａ）　（１，０１）の溶液にＮ
−クロロコハク酸イミド（α２２６．９）、次いでクロ
ロホルム（α５−）中塩化水素の飽和溶液を添加した。

２０°において３０分後、反応混合物を蒸発させて黄色
の泡状物を得、これをシリカ（１００，９）　上カラム
クロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンー
ア七トン（９６／４　）で溶離して黄色の泡状物（［Ｌ
９４３．Ｆ）を得た。アセトンからこの泡状物を結晶化
させて黄色の固体として標題の化合物（０，６９７Ｆ）
を得た； λｍ＆、２４１．６ｎｍｉ：８２０，３７７．２ｎｍ、
Ｆ１１２５：ａ（ｄ６−ＤＭ８０）５．４５（５−Ｈ，
ｃｌ、１７Ｈ１１１＃５．５２−５．１６（５−Ｈ＋０
ＣＨ２＊ｍｐ５Ｈ）？４．８７（１４−Ｌｑｔ　７Ｆｉ
ｚ。

ＩＨ）＃１．４９（１４−ＣＨｓ、ｄ、７Ｈ１，３Ｈ）
。

中間体　９ ビス（２−オキソ−２−フェニルエチル）、（５，８，
１３，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−
ジオキソベンズ（２，１−ｂ　）イソキノリン−９−イ
ル〕ホスフェート ２０℃においてジクロロメタン（５００ｍ）中１９！＆
酸ビス（２−オキソ−２−フェニルエチル）エステル（
８，９３ＩＩ）に攪拌下ジクロロメタン（１２５ｍ）中
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｉｏ３．９）の溶液
を３時間にわたって滴加した。

反応混合物を蒸発させて低容量（約１００ｍ）とし、沈
殿した固体を一過によって除去した。戸数ヲ２０°にお
いて１時間攪拌し、次に蒸発させて無色の油として粗ホ
ス７オリル化剤を得た。

油中水素化ナトリウムの６０％分散液（５３４即）を窒
素雰囲気下４０〜６００石油エーテル（２５−ｘ２）で
洗浄して油を除い九。この水素化ナトリウムに乾燥テト
ラヒドロフラン（１００＋ｄ）、次いで乾燥テトラヒド
ロフラン（４００ｍ）中中間体５（４ｇ）の溶液を添加
した。得られた溶液を２０°において３０分間攪拌し、
次いで粗ホスフオリル化剤で処理した。２０°において
１５分後反応混合物を水（２，５Ｌ　）で希釈し、ジク
ロロメタン（６００ｄＸ３）で抽出した。有機抽出液を
無水硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて黄色の油（８
，９＋５．９）を得た。この固体（７，９６９）に７七
トン（２００ｍｇ）　ｉ添加し、不溶の不純物ｗ濾過に
よって除去した。ｐ液を蒸発させ、残留物ｔシリカ（２
７Ｃ１）上カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン−メタノール（９６／４　）で溶離して黄色の泡
状物を得た。この泡状物を更にシリカ（１０１）上カラ
ムクロマトグラフィーによって情製し、ジクロロメタン
−アセトン（９６／４　）で溶離して黄色の泡状物とし
て標題の化合物（１，１４＆）ｔ−得た；１、　Ｒ，（
ＣＨＢｒｓ）　１７１０（ｍ−１、１６５９３−１；δ
（ＣＤＣｊ３）　５．６８−７．８１　（ＯＣＲ２＊ｍ
ｔＨ）　、　５．２２（５−Ｈ。

ｄ、１ｔＳＨｚ、１Ｈ）？５．１５（５−Ｈ＃ｄ、１６
Ｈｚ、ＩＨ）ｔ４９５（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）
、１．５５（１４−ＣＨＸ、ｄ。

７　Ｈｚ　＊　３　Ｈ）。

中間体　１０ ａ）ジエチル、（５，８，Ｌ５，１４−テトラヒドロ−
１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）イ
ソインドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−１２−イル〕
ホスフェート 油中水素化ナトリウムの５０％分散液（１５８ダ）を窒
素雰囲気下４０〜６０°石油スピリット（１０ゴ×２）
で洗浄して油を除いた。この水素化ナトリウムに乾燥テ
トラヒドロフラン（２５−）ヲ添加し、次いで乾燥テト
ラヒドロ７ラン（１００ｄ）中中間体６　（１，０１１
）を添加した。

得られた溶液を窒素気流中２０°において１５分攪拌し
、次に乾燥テトラヒドロフラン（５−）中断たに蒸留し
たりエチルクロロホスフェート（５６９１９）の溶液で
処理した。１．５時間後、反応混合物を水（５００ｍ）
で希釈し、ジクロロメタン（２５ｏ−ｘｇ　　で抽出し
た。有機抽出液を合して無水硫酸ナトリウム上乾燥し、
蒸発させて緑色の固体（１，４８１１）　　を得、これ
をシリカ（１５０ｇ）上カラムクロマトグラフィーによ
っテ精製シ、クロロホルム−エタノール（４９／１）で
溶離して緑色の固体（１，２５４ｇ）　　を得た。この
固体をクロロホルムと酢酸エチルとの混合物から結晶化
させて緑色羽毛状結晶として標題の化合物（９０４Ｍ９
）　ｔ−得た： λｍａｘ　２４３ｎｍ、Ｅ：　ｉｏ０５ｔ３７２ｎｍ、
Ｅｌ　１４６：δ（ＣＤＣ４ｓ）５．２５（５−１（、
ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）＃５．１５（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ
ｚ、ＩＨ）ｊ５．０１　（１４−Ｈ，ｑ、７ＨｚｔＩＨ
）。

４．３９（ＯＣＨ２ＣＨ５、ｍ、４Ｈ）ｐｌ、５４（１
４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ。

３Ｈ）ｅｌ、４２（ＯＣＨ２ＣＨ３，ｍ、６Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した。

（ｔｓｒ）、ベンゼン（約２０−中）中間体６（３，０
，９）　及ヒ’、；ベンジルクロロホスフェート（ジベ
ンジル燐υ（９，９ｍ）及びＮ−クロロコハク酸イミド
から新たに論製）から、ただし溶離は、ジクロロメタン
ーア七トン（９６：４）ｉ使用して実施して油を得、こ
れは放置すると結晶化し、酢酸エチル／クロロホルムか
ら再結晶した： λｍａｘ　２４２．６ｎｍ、Ｅ’　７３３，３７１．４
ｎｍ、Ｅ’１０９：δ（ＣＤＣＡ’３）　５．２０−５
．４５（ＯＣＨ２＋５−Ｈ，ｍ、５Ｈ）。

５．１５（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、４．９７（
１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ。

ＩＨ）ｊｌ、５３（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）
。

中間体　１１ ジプロピル、（１，４−ジオキソナフタレン−５，８−
ジイル〕ホスフェード ア七トン（１００ゴ）に５，８−ジヒドロキシ−１，４
−ナフタレンジオン（１ｇ）を懸濁し、炭ａカリウム（
４ｇ）及びジプロピルクロロホスフェート（５ゴ）を添
加した。反応混合物を４０〜５０°において９０分間撹
拌し、声過して過剰の炭醗カリウムを除去し、蒸発乾固
した。

残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカ上カラムクロ
マトグラフィーによって精製し、溶離剤トしてジクロロ
メタン及びジクロロメタン−メタノール（９９：１）！
使用して黄色の油として標題の化合物（２ｊＩＪｌ）を
得た；ａ（ＣＤＣｊ３）　　４．２３（ＣＨ２）＃１．
７８（ＣＨ２）、１．０１（ＣＨ３）。

中間体　１２ ジプロピル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１
４−メチル−８，１６−ジオキソベンズ（５，６）イソ
インドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−９，１２−ジイ
ル〕ホスフェート Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−メチル−３−カルボン９　（４４０ｍｇ）及
び中間体１１　（２，１ＳＦ）の混合物に無水酢酸（１
０ｍｇ）を添加した。反応混合物ヲ１０゜に５０分間保
ち、次に蒸発乾固して褐色の油を得た。シリカ上クロマ
トグラフィー、溶離剤としてベトロール（６０−８０°
）−酢酸エチル（１：１．１：２及び１：３）を使用し
て標題の化合物（９８４Ｍ９）を得た； λ！ｎａｚ　２３７．６ｎｍ　ｓ　Ｅ　：　６０９　＃
　３７１　ｎｍ　ｓ　Ｅｉ　９４　：δ（ＣＤＣｊｓ）
５．１３＋５．２３（５Ｈ）、４．９３（１４Ｈ）、４
．２０−４．３５（ＣＨ２）、１．６０−１．９０（Ｃ
Ｈ２）、０．８−１．０５（ＣＨｓ）。

例　　１ （５，８，１５，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−
８，１３−ジオキンベンズ（５，６）イソインドロ（２
，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕二水索ホス７エー
トニナトリウム塩 四塩化炭：Ａ（５ｒｄ）中中間体４ｂ）　（１６５ａｙ
　）の溶液を冷却（０〜５つ下窒素雰囲気下にヨク化ト
リメチルシリル（ａ、３２ｓｓ４）で処理した。５分後
、反応混合物を蒸発乾固し、残留油をメタノール（５−
）で処理した。この混合物を２０°において混合し、約
５分後透明褐色溶液が得られた。２０分後浴液を蒸発さ
せて暗色の油を得、これを水（２０ｍ）に懸濁し、懸濁
液を１Ｍ−カセイソーダ溶液（４，ＯＯｍ）でｐｉ−１
７，５に調節した。得られた混合物をり冒ロホルム（２
５ｍ）で抽出し、水（５０ｉｄ）を使用して珪藻土の予
洗浄したベッドを通して濾過して生成物を洗浄した。得
られた層を分離し、水相を更にクロロホルム（１０１ｎ
ｔ）で洗浄した。本性抽出液を合してミリポアフィルタ
−を通して濾過し、脱気し、凍結乾燥し良。

凍結乾燥した固体を水（ＩＤｏ机）に再溶解し、ミリポ
アフィルタ−を通して濾過し、凍結乾燥して輝黄色固体
として標題の化合物（０，３９８？）を得た　；　スｍ
ａｘ　　２４６　　ｎｍｅＥ　　　６６；７１３８８　
　ｎｍ、Ｅ　　　１６５　　。

例　　２ ａ）フェニルメチル、　［”５．８．１３．１４−テト
ラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキンベンズＣ
５、６〕インインドロＣ２、１−ｂ、ｌインキノリン−
９−イル〕燐酸、ナトリウム塩 アセトン（１００＋＋ｍ　）中中間体５ａ）　（５，５
４６Ｐ）の溶液にヨウ化ナトリクム（１，５５１ｒ）を
添加し、得られた溶液を１５時間加熱還流した。反応混
合物を蒸発乾固し、残留物をエーテル（１０ｏ−）でつ
ぶして黄色の固体を得た。この固体を水（２００ｍ）に
溶解し、溶液の山を２と一塩酸の添加によってＰＨ１〜
２に調節した。得られた混合物を水（２００ｍｌ）で希
釈し、ジクロロメタン（４００ＷＬｔＸ２）で抽出した
。抽出操作の開基溶液を添加して生成した乳化液を分散
させた。有機抽出液を合して無水硫酸ナトリウム上乾燥
し、蒸発させて緑色の固体を得た。この固体を水（３０
０ｍ）に懸濁させ、１Ｍ−カセイソーダ溶液の滴加によ
って懸濁液を−７，０に調節した。得られた溶液を濾過
し、涙液を凍結乾燥して固体を得、これをアセトン（４
０Ｃ１ｍ）で処理し、蒸発乾固させて固体（４，４９？
）を得た。この固体をエーテル（２００ｍ）でつぶして
黄色の固体として標題の化合物（４，２５２９）を得た
；λｍａｘ２４３．８　ｎｍ、Ｅ６７９＊５６７．２ｎ
ｍＪ　　１３２；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）５．４１（５−
Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（５−Ｈ，ｄ、１
６）（ｚ、ＩＨ）、４．９３（ＯＣＨ２，ｄ、６Ｈｚ、
２Ｈ）、４．８２（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、ｔ
４７（１４−ＣＨ３、ｄ　、　７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した。

タン−２−オン（５５ｍ）を使用して中間体４ｃ）（ｔ
ｓｒ）及びヨウ化ナトリウム（１，３６７Ｆ）からｊλ
ｍａｘ　２４３．６　ｎｍ、Ｅ　　９６３＊３６０．Ｏ
ｎｍ＊Ｅ　　２６５ｓδ（δ６−ＤＭＳＯ）　５．４２
（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．５２　（５−Ｈ
、ｄ　、　１６Ｈｚ　、ＩＨ）４、ａｌ　（１４−Ｈ，
ｍ、　ＩＨ）、５．７８（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３９ｍ＋
２Ｈ）、ｉ、４０〜ｔ６０（１４−ＣＨ３＋０ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３，ｍ−３Ｈ）、０．８２（ｏｃＨ２ａａ２ｃ
ａ５゜ｍ　、　３Ｈ）。

トンの代シにブタン−２−オン（２５ｅｔ）を使用シテ
中間体４ｄ）（ｔ２ｆ）及びヨウ化ナトリウム（ｔ０９
４ｆ）から；λｍａｘ　２４３．４　ｎｍ、Ｅ’　　９
４３−３６６．８ｎｍ、Ｅ、１９９；δ（δ６−ＤＭＳ
Ｏ）　５．４０（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５、
！＋０（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、４．８１　（
１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、４．４３（ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ５）２．ｍ、　ＩＨ）、１．４８（１４−ＣＨ５，ｄ
、７Ｈ２，３Ｈ）、１．１１（ＯＣＨ（Ｃ）ｉｇ）２．
ｄ、５Ｈｚ、６Ｈ）。

中間体７＜７０５Ｑ）及びヨウ化ナトリウム（１７４１
ｇ）から；λｍａｚ’２４３．６　ｎｍ、Ｅ’　６０１
，５６７．８　ｎｍ、Ｅ’１２０；δ（δ６−ＤＭＳＯ
）　５．４０（５−Ｈ，ｄ、　１７Ｈｚ、　ＩＨ）、５
．２１（５−Ｈ。

ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、４．９７〜４．８２（１４−Ｈ
＋０ＣＨ２，’ｍ、３Ｈ）、ｔ４８（１４−ＣＨ５、ｄ
　、　７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソ中
間体８　（ｔ０６８Ｐ）及びヨウ化ナトリウム（２８２
ａｙ　）から：λ）１ａｘ２４３．Ｑ　ｎｍ、Ｅ’　６
８ＥＬ３７４．Ｏｎｍ、Ｅ１９８：δ（δ６−ＤＭＳＯ
）５．４０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、５．２３
（５−Ｈ。

１７Ｈｚ、ｔＨ）、５．００〜４．７９　（１４−Ｈ＋
０ＣＨ２、ｍ　、　３Ｈ）、１．５０（１４−ＣＨ３、
ｄ、　７Ｈｚ、　５Ｈ）。

ノー２−オン（３Ｃ１ｄ）を使用して中間体４ｉ）（１
，２０７Ｐ）及びヨウ化ナトリウム（７２４ａｙ）から
；λｍａｚ　２４４．Ｏｎｍ、Ｅ　８９９＋３６６．８
　ｎｍ、Ｅ　　１９０）δ（δ６−ＤＭｓｏ）　５．４
０（５−Ｈ，ａ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、５．３２（５−Ｈ
，ｄ。

１７Ｈｚ　、　１　Ｈ）、４．８１　（１４−Ｈ、ｑ　
、　７Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、３，３　Ｑ　（ミηｄΣ２
ｃａρ秘Σ３　。

４ｅｔ、７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５〜１．５５（ＰＯＣ
Ｈ２ＣＨ２Ｃ’Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３＋ｌ４−ＣＨ３，ｍ　
、　５Ｈ）、１．１０〜１．３０　（ＰＯＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ｍ　、　４Ｈ）　。

０．７９（ＰＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ｔ　
−７Ｈｚ　、３Ｈ）。

トンの代シにブタン−２−オン（４０ｅｔ）を使用して
中間体４ｋ）（１５？）及びヨウ化ナトリウム（ｌｉ９
）から；λｍａｚ　２４４．０　ｎｍ、Ｅ、　８４９＊
５６６．８Ｈｍ、Ｅ　　１９８；δ（δ６−ＤＭＳＯ）
　５．４１　（５−Ｅ（、ｄ　、　１６Ｈｚ　、　ＩＨ
）、５．３１（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、　１Ｈ）、４Ｂ
１（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ＯＣＨ
２、ｔ　＋’　６Ｈｚ　、　２Ｈ）、１４８　（１４−
ＣＨ３、ｄ　、　７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

（１２２）及びヨウ化ナトリウム（３３６１ｇ）から、
ただし塩駿で…を調節して後得られた混合物をジクロロ
メタン−メタノール（３：２．４００ｍ及び２００ｍＸ
２）で抽出した；λｍａｚ　２４４．Ｏｎｍ、Ｅ、’８
４２．２６聞ｎｍＪ　２９５＊３５＆ＯｎｍｅＥ　９７
．δ（ａ４−圃）５．４１（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．３１（５−Ｈ，ｄ、Ｌ６Ｈｚ、ＩＨ）、４．
９５（ＯＣＨ２，ｄ、７Ｈｚ、２Ｈ）、４ＢＳ（１４−
Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４７（１４−ＣＨ３，ｄ
、７Ｈｚ、３Ｈ）。

例　　３ ａ）メチル、（５，８，１５，１４−テトラヒトＨ−１
４−メチル−８，１６−ジオキソ（ンズＩ：５．６］イ
ヌインドロ（２、１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕燐
酸、ナトリウム塩 中間体４ａ）（１，ｌ）？）とヨウ化ナトリウム（３７
７ｊ−９）との混合物を５時間加熱還流した。この後、
第２の部分のヨウ化ナトリウム（１８９ｍｇ）を添加し
、反応混合物を１時間還流下に保った。反応混合物を２
０°に冷却し、析出した生成物を濾過によって集め、ア
セトン及びエーテルで洗浄し、乾燥して緑色の固体を得
、これを水（５〇−）に溶解し、２！！！−塩酸の添加
によって得られた溶液の−をｐＨ１〜２に調節した。得
られた混合物を水（５０ｍＪ）で希釈し、ジクロロメタ
ン（１００ｍｔＸ２）で抽出した。抽出操作の開基溶液
を添加して生成した乳化液を分散させた。有機抽出液を
合して無水硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて緑色の
固体を得、これを水（７０ｍ）に懸濁し、得られた懸濁
液を１ｙ−カセイソーダ溶液の添加によってｐＨ７，０
に調節した。得られた溶液を濾過し、Ｐ液を凍結乾燥し
て固体を得た。この固体をエーテル（１００ｍ）でつぶ
して黄色の固体として標題の化合物（８５８Ｑ）を得た
；λｍａｚ　２４３．４　ｎｍｅＥ　９９Ｌ５６５．４
　ｎｍ＋Ｅ、１９９；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４１
　（５−Ｈ，ｄ、　１６Ｈｚ、　ＩＨ）、５．３１（５
−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、４．８２（１４−
Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）　　３．５０（ＯＣＨ５，ｄ−
１１Ｈｚ。

５Ｈ）　　１．４７（１４−ＣＨ５，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ
）。

同様にして次の化合物を製造した： ？）及びヨウ化ナトリウム（ｔｏｓ２ｒ）から；λｍａ
ｘ２４３．２ｎｍ、Ｅ、９８４，３６６．６Ｈｍ、Ｅ、
１８９；ａ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４１（５−Ｈ，ｄ
、ｔ６Ｈｚ、ＩＨ）、５．３１　（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ
ｚ。

ＩＨ）、４．８２（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、＆
８１　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，ｑ。

６Ｈｚ　、　２Ｈ）、１１５〜ｔ６０（ＱＣ）！２ｃＨ
２ｃＨ２ｃＨ５＋１４−ＣＨ３，ｍ。

７Ｈ）、０．８３　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ’Ｈ５、
ｔ　、　６）（ｚ　、　３Ｈ）。

（１，０？）から、ただし最終のトリチュレーション工
程に必要でなかった；λｍｑｚ　２４４．Ｏｎｍ、Ｅ。

８５０ｓ３６７、Ｏｎｍｌ　　１８２；δ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）　５．４２（５−Ｈ，ａ。

１６Ｈｚ、ＩＨ入５３２（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ
）、５．４８（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、４．１
３（ＯＣＨ，ｍ、ＩＨ）、１．４６（１４−ＣＨ３，ｄ
、７Ｈｚ、ＩＨ）。

例　　４ エチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−
メチル−８，１３−ジオキソジベンズ〔５，６〕インイ
ンドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕燐酸、
ナトリウム塩 アセトン（１５０ｄ）中中間体４ｂ）１．（１）の溶液
にヨウ化ナトリウム（１０ｒ）を添加し、この混合物を
４時間加熱還流した。この後、ヨウ化ナトリウムの第２
の部分（３，Ｏｒ　）を添加し、反応混合物を１６時間
還流下に保った。反応混合物を２０°に冷却し、析出し
た生成物を濾過によって集め、アセトン（５０，ｄＸ３
）で洗浄し、乾燥して緑色の固体として標題の化合物（
２，５７Ｆ）を得た；　２１Ｂａ−ｚ　２４４．５　ｎ
ｍ、Ｅ　　１０５０．３６８．５　ｎｍ、Ｅ’２２２；
δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４１（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ
ｚ、ＩＨ）、５．３０（５−Ｈ，６，１６Ｈｚ、１１Ｈ
）、４．８２（ｔ４−Ｈ，ｑ、７ＨｚｊＨ）、３．９０
（ＯＣＨ２ＣＨ５゜ｍ　、　２Ｈ）、１．４９　（１４
−ＣＨ３、ｄ　、　７Ｈｚ　、　３Ｈ）、１．１４（Ｏ
ＣＨ２ＣＨ５，ｔ。

８！（Ｚ　、　３Ｈ）。

例　　５ フェニル、〔５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４
−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）イソイ
ンドロ（２、１−ｂ）インキノリン−９−イル〕燐酸、
ナトリウム塩 油中水素化ナトリウムの６０％分散液（６７ｓ７　）を
窒素雰囲気下４０〜６０°石油スピリット（１０ｒｄＸ
　２　）で沈降して油を除いた。このヨウ化ナトリウム
に乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ）を添加し、次いで
乾燥テトラヒドロフラン（５０屡）中中間体３（’５０
０Ｑ）を添加した。得られた溶液を窒素気流中２０°に
おいて１５分間攪拌シ、次にフェニルジクロロホスフェ
−）（３８１１ｇ）で処理した。１時間後、反応混合物
を水（２５０ゴ）で希釈し、ジクロロメタン（１ｏｏ畝
ｓ）で抽出した。抽出操作の間、塩溶液を添加して生成
した乳化液を分散させた。有機抽出液を合して無水硫酸
ナトリウム上乾燥し、蒸発させて油状の泡状物（７６９
ｍ９）を得た。この泡状物をテトラヒドロ７ラン（１５
−）と水（５，ｄ）との混合物に溶解し、糧−カセイソ
ーダ溶液で塩基性にした。ｐＨ９において２時間、−に
おいて２時間の後、反応混合物を５０〜５５°に加温し
、水（５−）及びテトラヒドロフラン（５ｔｎｔ）で希
釈した。

２０分後、反応混合物を真空濃縮し、水（１５〇−）で
希釈し、２と一塩酸で酸性にしてｆ！（１〜２とした。

得られた混合物をジクロロメタン（１００ｙｘ３）で抽
出した。抽出操作の開基溶液を添加して生成した乳化液
を分散させた。有機抽出液を合して無水硫酸ナトリウム
上乾燥し、蒸発させて暗緑色の泡状物（７０５Ｑ）を得
た。

この泡状物を水（１００ｒＲｔ）Ｋ懸濁させ、１ど−カ
セイソーダ溶液の滴加によって懸濁液をｐｉ（７，１に
調節した。得られた混合物を濾過し、Ｆ液を凍結乾燥し
て泡状物を得、これをアセトン（１０〇−）で処理し、
蒸発乾固して固体（４４０ｊ９）を得た。この固体をエ
ーテル（１００＊）でつぶして暗緑色の固体として標題
の化合物（３４１ｊｌｉｌ）を得た；λｎ１ａｚ　２４
３．８　ｎｍ、Ｅ　　９１Ｈｍ３６９．２　ｎｍ＊Ｅ’
１７４ｐδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４２　（５−Ｈ，
ｄ　、　１６Ｈｚ　−１Ｈ）、５．３２（５−Ｈ，ｄ。

１６Ｈｚ、ＩＨ）、４．８２（１４−Ｈ、ｑ　、　７Ｈ
ｚ　、　Ｉ　Ｈ）、１４８（１４−ＣＨ５，ｄ。

７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

例　　６ （４−ニトロフェニル）メチル、［５，８，１３，１４
−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベ
ンズＣ５，６〕イソインドロ（２，１−ｂ〕イソキノリ
ン−９−イル〕燐酸、ナトリクム塩 １−ブタン−２−オン（１００，ｄ）中中間体５ｂ）（
ｔ３５９Ｆ）の懸濁液にヨウ化ナトリウム（３３０Ｑ）
を添加し、混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物
を蒸発乾固し、残留物をエーテル（１００−Ｘ３）でつ
ぶして緑色の固体（１，０５５？）を４ｆｃ、この固体
を濾過によって回収して緑色の固体として標題の化合物
（９１！９）を得た；λｒｎａｚ　２４３．８　ｎｒＱ
、Ｅ　８３７＊２６５．２　ｎｍ、Ｅ　４３８＋３６８
．８　ｎｍｊＥ１４２；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５３９
（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ。

１Ｈ）、５．２９（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５
−０９（ＯＣＨ２，ｄ、７Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（１４
−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（１４−ＣＨ３，
ｄ、７Ｈｚ、　３Ｈ）。

例　　７ ［５，８，１３，１４−テトラヒドロ−８，１３−ジオ
キソ−１４−メチルベンズ（５，６）インインドロ（２
、１−ｂ、：１イソキノリン−９−イル〕二水素ホスフ
エート二ナトリウム塩 中間体５ａ）（ｔｓｒ）を乾燥四塩化炭素（５−）に溶
解し、得られた溶液をＯ〜５°において水浴中冷勾した
。この混合物を２０°に昇温させ、乾燥四塩化炭素（８
−）、次いでジクロロメタン（５−）を添加した。得ら
れた溶液を窒素気流中０〜５°において冷却し、ヨウ化
トリメチルシリル（０，５４ａｃりで処理し丸。０〜５
°において５分後、反応混合物を蒸発乾固し、残留油を
メタノール（１０ｍ）で処理した。この混合物を２０°
において攪拌し、約５分後、透明褐色溶液が得られた。

１０分後、溶液を蒸発させて油を得、次にこれをジエチ
ルエーテル（２５ｒｎｔＸ４）でつぶして暗黄色の固体
を得、これを無菌水（７０ｔＴｔ）に懸濁した。［］、
］ＩＭ−カセイソーダ溶の添加によって声をｐＨａ、　
０に調節して溶液を得、これをガラス繊維フィルターを
通して炉遇して少量の粗い固体を除去し、次に２同大Ｐ
Ｉ！Ｈ”ｆｉ）ミリボでフィルターを通した。ｐ液を凍
結乾燥して暗黄色の固体として標題の化合物（０，７３
８ｆ）を得た；λｍａ！　２４６　”叱Ｅ１６６７　ｅ
　３８８　ｎｍ＋　Ｅ、１６５゜例　　８ ２−オキソ−２−フェニルエチル、［５，８，１３，１
４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソ
ベンズ（５，６）イソインドロ（２、１−ｂ）イソキノ
リン−９−イル〕燐酸、ナトリウム塩 アセトン（２５Ｍ）中中間体９（１１２９）の溶液にヨ
ウ化ナトリウム＜２４３Ｑ）を添加した。

得られた溶液を１０分間還流し、次に蒸発嘔せた。残留
物をエーテル（３０−ｘ３）でつぶして固体を得た。こ
の固体に水（１４０ｓｍｇ）を添加し、−過によって不
溶の不純物を除去した。２Ｍ−塩酸の添加によって得ら
れた溶液を酸性にして虜ｔ５とし、ジクロロメタン（ｓ
ＯＯｍｔ×５＞で抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナト
リウム上乾燥し、蒸発させて固体を得た。この固体を水
（４〇−）に懸濁し、０．１Ｍカセイソーダ溶液を添加
してβ（７，０とした。得られた溶液を濾過し、凍結乾
燥して泡状物を得た。この泡状物をアセトンで処理して
溶液を得、これを濾過し、蒸発させた。残留物をエーテ
ル（５０ｄ）でつぶして黄色の固体として標題の化合物
（５００ｍｙ）を得た；λｍＨｚ　２４３．６　ｎｍ、
Ｅ　　９５５＋５６６．４　ｎｍ＊Ｅ、　１４７；Ｊ（
ｄ６−ＥＭ３０）５．３９（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．３０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、５２
３（０ＣＨ２、ｄ　、　８Ｈｚ　、　２Ｈ）、４．８２
（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４８（１４−Ｃ
１王５　、ａ　Ｉ　７Ｈｚ　Ｉ　３Ｈ）　　。

例　　９ テトラヒドロ−２−７ラニ２メチル、（５，８，１５，
１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキ
ソベンズ［５，６：］インインドロ（２，１−ｂ）イソ
キノリン−９−イル〕燐酸、ナトリウム塩 ブタン−２−オン（５０ｍｊ）中中間体４　ｆ）（９５
２１９）の溶液にヨウ化ナトリウム（２７２ａｇ）を添
加した。得られた溶液を７５分間還流し、更にヨウ化ナ
トリウム（２７２ｊ９）を添加し、還流を２４時間継続
した。反応混合物を蒸発させて低容量（約２５ｖＬｔ）
とし、還流を２４時間継続した。析出した固体をＦ遇し
、エーテル（４０ｄｘ２）で洗浄した。この固体を水（
７５ゴ）に溶解し、２Ｍ−塩酸の添加によってこの溶液
を酸性にしてｐＨ１５とし、ジクロロメタン（７５０ｓ
ｔ７！Ｘ５）で抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、蒸発させて泡状物を得た。この泡状物を
水（５０ゴ）に懸濁し、０．１　Ｍカセイソーダ溶液を
添加してｐＨ７，０とした。得られｆＰ：、溶液をＰ遇
し、凍結乾燥して泡状物を得た。この泡状物をアセトン
（５０＋ｄ）で処理し、得られ九懸濁液を蒸発させた。

残留物をエーテル（５０ｍ）でつぶして黄色の固体とし
て標題の化合物（５８８・宵Ｖ）を得た；λｍａｚ　２
４４．Ｏｎｍ、Ｅ８６７＊５６６２　ｎｍ、Ｅ　１７８
；δ（δ６−ＤＭＳＯ）　５．４０（５−Ｈ，ｄ、１７
Ｈｚ、ＩＨ）、５３０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、Ｈ（）
、４．８０（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、３．５０
〜４．００　（ＰＯＣＨ２＋０ＣＨ２ＣＨＯ＋ＣＨ２Ｃ
Ｈ２０（不明瞭つ、ｍ、５Ｈ）、１．４８　（１４−Ｃ
ＨＳ。

ａ、７Ｈ２，３Ｈ）。

例　　１０ （２−プロはニル）　、（５，８，１３，１４−テトラ
ヒドロ−１４−メチル−８，１６−ジオキソベンズ（５
，６）イソインドロ（２、１−ｂ）イソキノリン−９−
イル〕燐酸、ナトリウム塩 −アセトン（ｉｍ）中空間体４ｈ）（１５Ｆ）の溶液に
ヨウ化ナトリウム（６９７ｔ−ｆＪ）を添加し、混合物
を加熱還流した。３時間後、反応混合物を２００に冷却
し、析出した生成物を一過によって集め、アセトン（１
０ｍ）及びエーテル（１０＋ｄ）で洗浄し、乾燥して黄
色の固体を得た。この固体を水（３００ｍ）に溶解し、
２Ｍ−塩酸の添加によって溶液の田をμ１１．５に調節
した。得られた混合物をジクロロメタン−エタノール（
４：１．５０　ＤｌｌＩｔ）、次にジクロロメタン（５
００ｒｎｔ）で抽出した。この抽出操作の開基溶液を添
加して生成した乳化液を分散させた。有機抽出液を合し
て無水＊酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて緑色の泡状
物を得た。この泡状物を水（１５０ｍ）に懸濁し、１Ｍ
−カセイソーダ溶液の添加によって懸濁液をｐ）１７．
０に調節した。得られた溶液を戸遇し、ν液を凍結乾燥
して黄色の泡状物を得た。この泡状物をエーテル（１０
０ｍ）でつぶして黄色の固体として標題の化合物（１，
２１，！ｌ）を得た；λｍａｚ　２４４．０　ｎｍ、Ｅ
、　８８３＊３６７．４　ｎｍ、Ｅ、　１８３；Ｊ（δ
６−ＤＭＳＯ）、５．８５〜＆０Ｏ（ＣＨ，ｍ、ＩＨ）
、４．９５〜５．３０（ＣＨ２，ｍ。

２Ｈ）、５３９（５−Ｈ，ｄ、１７ＩＩｚ、ＩＨ）、５
．３０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、４．８２（１
４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、４．３０〜４５０（ＯＣ
Ｈ２−ｍ、２Ｈ）、１．４８（１４−ＣＨ５，ｄ、７Ｈ
ｚ、３Ｈ）。

例　　１１ エチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−
メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）インイン
ドロ（２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イル〕燐酸−ナ
トリウム塩 アセトン（１００ゴ）中空間体１０ａ）（λ０？）の溶
液にヨウ化ナトリウム＜２．０？）を添加し、混合物を
５時間加熱還流した。この後、ヨウ化ナトリウムの第２
の部分（２，Ｏｒ）を添加し、反応混合物を１６時間還
流下に保った。反応混合物を２０°に冷却し、析出した
生成物を濾過によって集め、アセトン（２０ｍｇＸ２）
で洗浄し、乾燥して緑色の固体（ｔ７５ｒ　）を得た。

この固体（ｔ７５ｒ）を水（２０，ａ／）とアセトン（
ｓｏｏｎ）との混合物から結晶化させて緑色の固体とし
て標題の化合物（ｔ１２５７）を得た：λｍａｘ　２４
３．６Ｈｍ。

Ｅ　　９７３．５６７．２　ｎｍ、Ｅ　　１７Ｌ　　δ
（ｄ、６−ＤＭＳＯ）５．４１（５−Ｈ。

ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．！１１（５−Ｈ，ｄ、１６
Ｈｚ、ＩＨ）、４．８７（１４−Ｈ，ｑ。

７Ｈｚ、ＩＨ）、Ａ３８（ＯＣＨ２ＣＨ３，ｍ、２Ｈ，
）、ｉ、４５　（１４−ＣＨ３、ｄ　、　７Ｈｚ、３Ｈ
）、ｔｌ　０　（ＱＣ）（２ＣＨ５、ｔ　、　６Ｈｚ　
、　５Ｈ）。

例　　１２ ２−メトキシエチル江５．８．１３．１４−テトラヒド
ロ−１４−メチル−８，１６−ジオキソベンズ（５，６
）イソインドロ［２，１−ｂ）インキノリン−９−イル
〕隣酸、ナトリウム塩 アセトン（４０ｍｇ）中空間体４　ｊ）（２，０３Ｐ　
）の溶液にヨウ化ナトリウム（０，６３７９）を添加し
た。

得られた溶液を３時間還流し、更にヨウ化ナトリウム（
１，２７４ｒ）を添加した。還流を２０時間継続した。

反応混合物を蒸発させ、残留物を２−ブタノン（４０ｍ
υに再溶解した。得られた溶液を２時間還流し、次に蒸
発させた。残留物をエーテル（２５ｍ１Ｘ　５　）でつ
ぶして固体を得た。水（２００ｍ）を添加し、得られた
懸濁液を２Ｍ塩酸で酸性にして−１１．５とし、ジクロ
ロメタン（３００ｍｔＸ３）で抽出した。この抽出の開
基溶液を添加して乳化液を分散させた。有機抽出液を無
水硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて固体を得な。こ
の固体を水（２００ｍｇ）に懸濁し、［Ｊ、１Ｍカセイ
ソーダ溶液を添加して−（７，０とした。

この混合物を濾過し、ｐ液を凍結乾燥して泡状物を得た
。この泡状物をア七トン（１２０ｍ）で処理して溶液を
得、これｔ−濾過し、蒸発させた。

残留物をエーテル（４０ゴ）でつぶして黄色固体として
標題の化合物＜１３ａｔ）を得た；λｍａｘ２４４．０
　ｎｍ、Ｅ１１０３４ｅ３６ａ８　ｎｍ、Ｅ、２０８；
　δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）５．４０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈ
ｚ、ＩＨ入５．３０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、１Ｈ）、
４．８０（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、６．９６（
ＰＯＣＨ２，ｍ、２Ｈ）、Ｉ４４（ＰＣｃＨ２ｃｏ２゜
ｑ、５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ＯＣＨ５，ｓ、３Ｈ）
、１．４７（１４−ＣＨ５，ｄ、７Ｈｚ。

３Ｈ）。

例　　１６ プロビル、［５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４
−メチル−８，１６−ジオキソベンズ（５，６）インイ
ンドロ［２、１−ｂ）イソキノリン−９，１２−ジイル
〕燐酸。

ナトリウム塩 ブタン−２−オン（５０ｒＲｔ）中中間体１２の溶液に
ヨウ化ナトリウム＜　２．５　ｔ　＞を添加し、反応混
合物を４時間還流攪拌し、蒸発乾固した。残留物をメタ
ノールに溶解し、メタノール中セファデックスＬＨ２０
上２回クロマトグラフ処理して暗黄色の固体として標題
の化合物（５９５Ｑ）を得た；λｍａ：ｃ　（７）０２
４４．８　ｎｍＪ：　　６３７＋３５＆４　ｎｍ。

Ｅ、１４０；　　δ（ＤＭＳＯ）５．２８　＋５．？５
８（５Ｈ）、４．８２（１４Ｈ）、５６５〜３．８５（
ＣＨ２）、１．３５〜ｔ６（１４０Ｈ５＋　ＣＨ２）、
０．７０−０．９００Ｈ３゜ 例　　１４ ４−ニトロフェニルメチル、（５，８，１３，１４−テ
トラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ
（５，６’：Ｉイソインドロ（２、１−ｂ）イソキノリ
ン−９−イル〕燐酸、トリエチルアミン塩 アセトン（７５ｄ）中中間体５　ｂ）（７ｓｏｓｙ　）
　ノ溶液にトリエチルアミン塩酸塩（２７８Ａ？）を添
加した。得られた溶液を４時間還流した。更にトリエチ
ルアミン塩酸塩（２７８Ｑ）を添加し、還流を更に１７
時間継続した。反応混合物を蒸発させ、残留油をエーテ
ルで洗浄した。油を水（１００＋ｔ／）に溶解し、ジク
ロロメタン（１００畝２）、次にジクロロメタン−メタ
ノール（１：　１．１００ｍ１）、次にジクロロメタン
（１００ｍｇ）で抽出した。有機抽出液を合して無水硫
酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させた。残留物に水（２５
０ｄ）を添加し、得られた溶液をＦ遇し、凍結乾燥して
泡状物を得な。この泡状物を水＜ｓａｍｔ＞ｔｃ溶解し
、溶液を濾過した。２Ｍ塩酸で涙液を酸性にして４ｔｓ
とし、ジクロロメタン−メタノール（２：１．４５０ｍ
）、次にジクロロメタン（１００ｒｎｌ　）で抽出した
。有機抽出液を合して水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾
燥し友。トリエチルアミン（１，１ｍｆｆ、（Ｊ、　７
　ｒ　）を添加し、溶液を蒸発させた。残留油を水（３
０ｗｔ）に溶解し、溶液を濾過し、ｐ液を凍結乾燥して
黄色の泡状物として標題の化合物（２５６属９）を得た
：λｍＨ２２４４，２ｎｍ。

Ｅ　　　７３９，３６５．８Ｈｍ、Ｅ　　　１２９；　
　り（ｄ、５−ＤＭＳＯ）５．３９（５−Ｈ。

ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、５．２９（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈ
ｚ、ＩＨ）、５．１０（ＰＯＣＨ２，ｄ。

８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、２．９８〜３．１３　（きけ−ＣＨ２Ｏ（３゜ｍ
、６Ｈ）、１．４７（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．１８（Ｎ’″−ＣＨ２ＣＨ３゜ｔ　、　７Ｈｚ
　、　９Ｈ）。

例　　１５ フェニルメチル　（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチル−８，１６−ジオキソベンズ（５，６）
イソインドロ（２，１−ｂ）インキノリン−９−イル〕
燐酸 アセトン（２！Ｍ）中中間体５　ａ）（１０１９１）の
溶液にヨウ化ナトリウム（２８５−＋９）を添加し、こ
の混合物を加熱還流した。１５時間後、反応混合物を蒸
発乾固し、残留物を水（１００ｍｇ）で希釈し、２Ｍ−
塩酸で酸性にしてｐＩ（２〜３とし、ジ夛ロロメタン（
１００＋＋＋ｔＸ３）で抽出した。この抽出操作の開環
溶液を添加して生成した乳化液を分散させた。有機抽出
液を合して無水硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて緑
色の油を得、これは固化した。この固体をエーテル（５
０ｍｔ）中１０分間攪拌し、次に濾過によって集めて緑
色の固体を得た。この固体をクロロホルム（根跡のエタ
ノールを含有する）とエーテルとの混合物から結晶化さ
せて緑色の結晶として標題の化合物（４２７Ｑ）を得た
；λｍａｘ２４５．Ｏｎｍ、ｇ、９７９ｔ３６９、Ｏｎ
ｍ　、Ｅ　　１９５　ｐδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４
４（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ。

１Ｈ）、５．３６（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５
２３（ＯＣＨ２，ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（１４
−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（１４−Ｃ）（、
、ｄ、７Ｈｚ、５Ｈ）。

例　　１６ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチル−８，１６−ジオキソベンズ（５、６〕
イソインドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕
燐酸、ナトリウム塩 窒素気流中例１５の生成物（４２）の懸濁液に攪拌下テ
トラヒドロ７ラン（１４ｍ）中２−エチルヘキサン酸ナ
トリウム（１５５？）の溶液を２分間にわたって添加し
た。得られた透明々溶液に水（０，４ｍ＞を添加し、次
にこれをプロパン−２−オール（２１５ｍ）で４０分間
にわたって希釈した。得られｆｃａ濁液を２０分間攪拌
し、窒素気流中吸引乾燥し、真空乾燥して黄緑色の無定
形固体として標題の化合物（五１９１）を得た：λｍａ
ｘ　２４４　ｎｍ（ＭｅＯＨ）、Ｅ’　８４３１例２ａ
）　において得られ念試料に似た’Ｈｎ、ｍ、ｒ、スイ
クトルを有する。

例　　１７ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチル−８，１５−ジオキソベンズ［５，６）
インインドロ（２、１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕
燐酸、カリウム塩 アセトン（１１８１！Ｉ／　）と水＜２−９５ｍ１）と
の混合物中中間体５　ａ、）（５，９０？　）の懸濁液
にヨウ化カリウム（１，８３ｒ）を添加した。この混合
物を窒素気流中２．５時間攪拌加熱還流し、４０分後後
結晶沈殿が生成した。この懸濁液を２１°に冷却し、１
時間攪拌し、固体を一過によって集め、アセトン（２５
ｍｘ２）で洗浄し、真空乾燥して標題の化合物（４，３
２ｊ’）を得た；λｍ６ｚ　２４４　ｎｍ（ＭｅＯＨ）
　ｅＥ’　８１３；　δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．３６
（５−Ｈ，ｄ、１６１Ｈｚ、ＩＨ）、５．２４（５−Ｈ
，ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６　（ＯＣＨ２、ｄ　
、　６Ｈｚ　、２Ｈ）、４．８０（１４−Ｈ＊ｑ、７Ｈ
ｚ＋１’）、１．４８（１４−ＣＲ２，ｄ、７Ｈｚ、、
３Ｈ）。

例　　１８ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ［５，６）
イソインドロ［２，１−ｂ］インキノリン−９−イル〕
燐酸、リチウム塩 アセトン（１１８ｉ、ｉｉ　）と水（２，３Ｔｎｔ）と
の混合物中中間体５ａ）（５，９０？）の懸濁液にヨウ
化リチウム三水物を添加した。この混合物を窒素気流中
２．７時間攪拌加熱還流し、２０分後後結晶沈殿が生成
した。この懸濁液を約２０°に冷却し、２時間攪拌し、
固体を濾過によって集め、アセトン（５０＋ｄＸ３　）
で洗浄し、２１°において真空乾燥して標題の化合物（
４，７２ｊ）を得た；λｍａｘ２４４　ｎｍ（ＭｅＯＨ
）、Ｅ　　８４７；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４３（
５−Ｈ，ｄ。

１６Ｈｚ、ＩＨ）、５３１（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、１
Ｈ）、５．０４（ＯＣＨ３、ｄ、（５Ｈｚ、２Ｈ）、４
．８４（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４９　（
１４−ＣＧＳ　５　、　ｄ　、　７Ｈ＝、、３Ｈ）。

例　　１９ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５、６）
イソインドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕
燐酸、Ｌ−アルギニン塩 水（８０ｍ）中側１５の生成物（２ｔ）の懸濁液を窒素
気流中攪拌し、水（１０ｍ）中Ｌ−フルギニンー水物（
０，７０Ｆ）の溶液を１５分間にわ虎って滴加して田を
６１に調節しな。水（５−）中Ｌ−アルギニン（０，１
？）の溶液の一部分（２ゴ）の添加によってｐＨをｚＯ
に上げ、得られた透明溶液を濾過した。ｐ液を凍結乾燥
して黄緑色固体として標題の化合物（２，６１Ｐ）を得
た；λｒｎａｘ２４４ｎｍ（〜伯ＯＨ）、Ｅ　　　６４
８；　　δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）５．４１（５−Ｈ，ｄ、
１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．２９（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、
ＩＨ）、５−０２　（０ＣＨ２、ｄ　、　６Ｈｚ　。

２Ｈ）、４．８３（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ入１１
４（ＮＣＨ２，ｔ、６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（１４−
ＣＨ５，ｄ、７Ｈ２，３Ｈ）。

例　　２０ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチル−８，１５−ジオキソベンズ（５，６）
イソインド四（２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イル〕
燐酸、ナトリウム塩 ａ）アセト／（４２０ｍ）中中間体５ａ）（２ｔ２ｒ）
の懸濁液にヨウ化ナトリウム（５，９４ｒ）を添加した
・この混合物を窒素気流中１５時間攪拌加熱還流し、得
られた溶液を約３５°に冷却し、−過した。Ｐ液を真空
濃縮して約５０−とじ、ジイソプロピルエーテル（３５
０ｓ＆りを添加しながら残留物を攪拌した。得られた懸
濁液を４５分間攪拌し、緑色の固体を濾過によって集め
、ジインプロピルエーテル（１００ｍ５Ｘ２）で洗浄し
、６０°において真空乾燥し良。この固体の一部分（２
，Ｃ１）をアセトン（２（１）Ｋ還流下に添加し、水（
２，０ゴ）を添加した。得られた溶液に８１を入れ、５
分間還流攪拌し、その間結晶化がおこった。この混合物
を３０分間約２０°に冷却し、−夜冷蔵し、固体を濾過
によって集め、冷アセトン（５ｍＸ２）で洗い、真空乾
燥して結晶として標題の化合物（１，７７Ｆ）を得た：
λｍａｘ　２４４　ｎｍ（ＭｅＯＨ）、Ｅ　　８５７：
　　’ｎｃａｘ　（Ｎｕｊｏｌ　ｍｕｌｌ　）　１６２
２（Ｃ＝Ｏ入１２５０および１１１０Ｃｆｆｌ−’（ホ
スフェート）；δ（ａ６−ＤＭＳＯ）５．４１（５−Ｈ
，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５２９（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ
ｚ、ＩＨ）、４．９６（ＯＣＨ２，ｄ、６Ｈｚ、２Ｈ）
、４．８２（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４９
（１４−ＣＨ５，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

ｂ）アセトン（１１８ｍ／）と水（２，９３＋＋ｂりと
の混合物中中間体５　ａ）（５，９０Ｆ　）の懸濁液に
ヨウ化ナトリウム（１，６５ｒ　）を添加した。この混
合物を窒素気流中２時間攪拌加熱還流し、０．８時間後
淡黄色の結晶性沈殿が生成した。この懸濁液を２１°に
冷却し、１時間攪拌し、固体を濾過によって集め、アセ
トン（２５ｄＸ　２）で洗浄し、真空乾燥して結晶とし
て標題の化合物（４，９６１を得た；λＢａｘ２４４　
ｎｍ（ＭｅＯＨ）、Ｅ　　８４２＋例２０ａ）において
得られた試料と似た赤外及び’Ｈｎ、ｍ、ｒ。

スはクトルを有する。

以下は、本発明による医薬用組成物の例である。ここで
使用される用語「活性成分」は、本発明の１化合物を意
味し、例えば、例２ａ）又は８の化合物であってよい。

活性成分　　　　　　　１００ａｙの酸相当量クエン酸
三ナトリウム　　８．８ クエン酸　　　　　　　　　ロ、ン 方法　１ 均質になるまで無菌の成分をブレンドする。

ガラスバイアル中に無菌充填する。ヘッドスば−スを窒
素でパージし、ゴム栓及び金属カバーシールを使用して
バイアルを密封する。

方法　２ ＢＰ注射用水に成分を溶解する。膜濾過によってＢ液を
無菌にする。凍結礼譲用バイアル中に無菌充填し、適当
なゴム凍結乾燥用の封を行なう。凍結乾燥し、このサイ
クルの終シに窒素をバイアルに充填する。封を完全に挿
入し、金属オーバーシールをつける。

構　　成 注射（例えば１〇−容）又は注入（例えば１０〇−容）
として、例えば注射用水を使用するか又は５重量／容−
ｉ俤のデキストロース浴液を使用して、適当な無菌媒体
を用いて構成する。

ｍｙ　７錠 活性成分　　　　　　　　２５０　Ｑの酸相当量ミクロ
結晶セルロース　　　２３１ デンプングリコール酸ナトリウム　　　　６ステアリン
酸マグネシウム　　　　　２成分をふるいにかけ、均質
になるまでブレンドする。適当なパンチを用いて圧縮す
る。錠剤は、常用のフィルム被覆技術によって施された
薄い４リマーコートで覆われていてよい。フィルムコー
トに顔料が含まれていてよい。

本発明による化合物の抗ガン活性は、８１８０ＭＢ＠の
移植によって生じた皮下腫瘍をもつマウスにおいて測定
された。かくして、一般に、２１日間１日６．２５　Ｑ
／　ｋｙの用量をマウスに腹腔内投与した時、実施例の
化合物は、未処置の対照と比較して平均腫瘍重量の低下
を生じた。例えば、例２ａ）及び８の化合物は、２１日
間１日１．５　ａｔ／　ｋｙの用量を腹腔内投与した時
、未処置の対照と比較して４０〜６５％の平均腫瘍重量
の低下を生じた。

本発明の化合物は、平均Ｍ揚重量の有意な低下ｔ−生じ
る用量においてマウスに有意な毒性を生じない。即ち、
例２ａ）の化合物は、２１日まで１日ｓ　ｏ　ａｙＡｙ
までの用量においてマウスに腹腔内投与した時有意な毒
性を生じなかったことを本発明者らは見出している０ 特許出願人　　グシクノ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一であっても異なってい
   てもよく、各々水素原子、ヒドロキシル基又は基−ＯＰ
   （Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４）〔ただしＲ＾４は、水素原
   子又はアルキル（場合によってヒドロキシル、アルコキ
   シ、環状エーテル又はシクロアルキル基によって置換さ
   れている）、アルケニル、シクロアルキル、アリール、
   アラルキル又はアロイルアルキル基を表わす〕を表わす
   〔ただしＲ＾１及びＲ＾２のうち少なくとも１つは、基
   −ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４）を表わす。〕；そし
   てＲ＾３は水素又はハロゲン原子又はメチル基を表わす
   。）の化合物、並びにそれらの塩類。 ２）Ｒ＾４が水素原子又は直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿
   ８アルキル（場合によりヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿４
   アルコキシ、３〜７員環状エーテル、又はＣ＿３＿〜＿
   ７シクロアルキル基によって置換されている）、Ｃ＿３
   ＿〜＿８アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、
   フェニル、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル又はベンゾ
   イルＣ＿１＿〜＿３アルキル基（ただしいずれのフェニ
   ル部分も、場合によりヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルコキシ又はニトロ基によって置換されていてよい）を
   表わす特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物、
   並びにそれらの塩類。 ３）Ｒ＾４が直鎖Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基、テトラヒ
   ドロフラニルメチル基、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルキ
   ル基又はベンゾイルＣ＿１＿〜＿３アルキル基を表わす
   特許請求の範囲第１及び２項のいずれか記載の式（１）
   の化合物、並びにそれらの塩。 ４）Ｒ＾３が水素原子を表わす特許請求の範囲第１〜３
   項のうちいずれか１記載の式（１）の化合物、並びにそ
   れらの塩類。 ５）Ｒ＾１が水素原子を表わす特許請求の範囲第１〜４
   項のうちいずれか１記載の式（１）の化合物、並びにそ
   れらの塩類。 ６）Ｒ＾１及びＲ＾２が同一であっても異なっていても
   よく、各々水素原子、ヒドロキシル基又は基−ＯＰ（Ｏ
   Ｈ）（ＯＲ＾４）〔ただしＲ＾４は、水素原子又はアル
   キル（場合によりヒドロキシル、アルコキシ又はシクロ
   アルキル基によって置換されている）、アリール又はア
   ラルキル基を表わす〕を表わし、そしてＲ＾３が水素又
   はハロゲン原子又はメチル基を表わす特許請求の範囲第
   １項記載の式（１）の化合物、並びにそれらの塩類。 ７）フェニルメチル、〔５，８，１３，１４−テトラヒ
   ドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ〔５，
   ６〕イソインドロ〔２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イ
   ル〕燐酸、又は２−オキソ−２−フェニルエチル、〔５
   ，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，
   １３−ジオキソベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１
   −ｂ〕イソキノリン−９−イル〕燐酸である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物、或いはその塩。 ８）フェニルメチル、〔５，８，１３，１４−テトラヒ
   ドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ〔５，
   ６〕イソインドロ〔２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イ
   ル〕燐酸のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ９）２−オキソ−２−フェニルメチル、〔５，８，１３
   ，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオ
   キソベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１−ｂ〕イソ
   キノリン−９−イル〕燐酸のナトリウム塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １０）１種又はそれ以上の医薬用担体又は賦形剤と共に
   、活性成分として式（１）（特許請求の範囲第１項にお
   いて定義されたとおり）の化合物、或いはその生理的に
   使用可能な塩よりなる医薬用組成物。 １１）非経口投与に適している特許請求の範囲第１０項
   記載の医薬用組成物。 １２）次の工程： （Ａ）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中Ｒ＾３は、特許請求の範囲第１項において定義さ
   れたとおりである；そしてＲ＾６及びＲ＾７のうちいず
   れか１方は、基−ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）（た
   だしＸ＾１は、ヒドロキシル基に変換可能な原子又は基
   を表わし、そしてＸ＾２は、ヒドロキシル基又はＸ＾１
   を表わす。）を表わし、そして他方は、水素原子、ヒド
   ロキシル基又は基 −ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）を表わす。〕の化合
   物を反応させて少なくとも１つのＸ＾１をヒドロキシル
   に変換して式（１）の化合物を得る； （Ｂ）式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中Ｒ＾３は、特許請求の範囲第１項において定義さ
   れたとおりである；そしてＲ＾８及びＲ＾９のうち１方
   はヒドロキシル基を表わし、そして他方は水素原子又は
   ヒドロキシル基を表わす。〕の化合物を反応させて９及
   び（又は）１２位のヒドロキシル基を−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
   Ｈ）（ＯＲ＾４）基（ただし、Ｒ＾４は特許請求の範囲
   第１項において定義されたとおりである。）に変換させ
   る； （Ｃ）式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） 〔式中Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１のうち１方は、基−Ｏ
   Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４）又は−ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾
   １）（Ｘ＾２）（ただしＸ＾１及びＸ＾２は、前に定義
   されたとおりである）を表わし、そして他方は、水素原
   子、ヒドロキシル基又は基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ
   ＾４）又は−ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）を表わす
   。〕のキノリンを式（５）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（５） 〔式中Ｒ＾１＾２は、水素原子又は−ＣＨＯ又は−ＣＯ
   ＣＨ＿３基を表わす。〕の化合物と縮合させ、そして次
   いで、所要の場合には、１つ又はそれ以上の力をヒドロ
   キシルに変換させる； （Ｄ）Ｒ＾３が水素原子を表わす式（１）の化合物をハ
   ロゲン化する；および （Ｅ）式（１）の遊離酸をその塩に、或いは式（１）の
   化合物の塩を遊離酸に変換する； のうち少なくとも１つからなる式（１）（特許請求の範
   囲第１項において定義されたとおり）の化合物及びそれ
   らの塩類の製法。 １３）処理工程（Ａ）が加水分解又はエーテル開裂によ
   って行なわれる特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４）処理工程（Ｂ）が式ＨａｌＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ
   Ｒ＾４）、ＨａｌＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）、Ｏ（
   Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４））＿２又はＯ（Ｐ（Ｏ）
   （Ｘ＾１）（Ｘ＾２））＿２（式中Ｒ＾４は、特許請求
   の範囲第１項において定義されたとおりであり、そして
   Ｘ＾１及びＸ＾２は、特許請求の範囲第１２項において
   定義されたとおりである）のハロ燐酸又はピロ燐酸との
   式（３）の化合物の反応、次いで所要の場合には、１つ
   又はそれ以上の力部分のヒドロキシルへの変換によって
   行なわれる特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５）処理工程（Ｃ）がアルカン酸無水物の存在下かつ
   高温において行なわれる特許請求の範囲第１２項記載の
   方法。 １６）式（２）（特許請求の範囲第１２項において定義
   されたとおり）の化合物及びそれらの塩類。