JPS6314751A - １０−ヒドロキシアンスラサイクリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背題〕 創販欠１ 本発明は、１０位に置換基を持１＝ないアンスラサイク
リンから１０−ヒドロキシアンスラリーイクリンを立体
特異的に製造する方法に関するものである。

１０−ヒトＯキシアンスラサイクリンの具体例としては
、ベタクラマイシン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ＾ｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ、３７．９３５−９３８（１９８４）　、
３’　　−デアミノー３’−（１’［ルホリール＞　　
１３−　ｊ’Ａｌ−ソー１０−ヒドロ−１シカルミツマ
シン（以十Ｍ−Ｒ２０Ｘ２という。特電１昭６０−７１
９６号明細書）等がある。これらはいずれも抗腫瘍性を
有する有用な化合物であり、たとえばベタクラマイシン
はマウスの白面病培養細胞（Ｌ　１２１０　）の増殖を
１０位に買換！ｔを持Ｉこない）ｌクラジノマイシンよ
りも強く阻害り−るどころから注目されでいる。また、
Ｍ　−Ｒ２０Ｘ　２は、１０位に置換基（ヒト１コニ１
ニジ１．ｔ）をｌ、１Ｊ／Ｊ＜ｉ−いと−）点において
のみＭ−Ｒ２０Ｘ２ど！／、ｌ　／７るζ’＋’Ｊ’ア
ミン　３′（／Ｉ−（ルホリニル）　１３１″／ｌ−１
ソカルミノマイシン（以下Ｍ　　Ｒ２０Ｘ　、１い〕）
に比べ（茗しく高い抗腫痴話（１１をイｊ　ｉＪる（　
ｉｉＴ細１１２記）。従って、１０位に１ν１１φｊ、
ｔ　４ｙ　１．’またイーいノノンスンリイタリンの１
０位に水酸溝１」を）９入りる効率的な方法が開発され
る＜７らば、Ｍ　　Ｒ２０Ｘを、Ｊ、り抗腫瘍活性の高
いＭ　−Ｒ２０Ｘ　２に容易に変換できるとともに、１
０位に置換３．ｔを［！１ｋ＜１い）Ｊンスラリイクリ
ン（例えばアドリアマイシン、グ噛ジノマイシンなど）
の１０位にヒドロキシ基を導入してその抗腫瘍活性を高
めることが期待できる。

先行技術 前記のベタクラマイシンおよびＭ−Ｒ２０Ｘ２は、その
アブ９１ン部分に三つの不整炭素（７位、９位お、ｌび
１０位）を右づ゛るところ、それらの立体配置は（７Ｓ
、９ＲおＪ、び１０Ｒ）であることが知られでいる（Ｐ
ｈａｒｍａｚｉｅ、３９　、１７６〜１８０（１９８４
））。

１０位のヒドロキシ化反応につい−Ｃ有機化学的なアブ
ローブを試みに例どしては、９，１０位に１１７４２部
分を持つアンスラリイクリノンに有機過酸を用いＣ９，
１０−■ポキザイドを形成させ、これを開環１”ること
によりジアステレオマーの混合物を９：１（アンデジＡ
−ル：シンジＡ−ル）の生成比ぐ得る方法（八、Ｓ２に
ｅｎｄｅらＪ、Ｃｈｃｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｃｍ　Ｃｏ
ｍｍｕｎ、、　１４０．（１９７７）　）及び１０−ケ
ト−アンスラリ−イクリンを還元して（１０Ｒ）休と（
１０Ｓ）体とを得るＩｊ法（（ＩＯＲ）体と（１０３）
体の生成比４：１）−３−一 （Ｉｔ、　Ｎａｋａｇａｗａら、１（山’１ｌｄｌ’＋
ｌｒｌ　１．ｅｔｔｃｒｓ、２５．３１゜３３５５（１
９８４））　’：Ｑが知られ（いる３゜これう（７）方
’１１．　［，１、＝）（１！／　ｌ）ｈ、　６　化合
物１ｔ＊　（１０Ｒ）体と（１ＯＳ　）休どのｔｌ＋！
含物ＣあっＣ１各化合物は、その抗腫痴話（’Ｌ　’ｔ
＞　＝ハしく異なるのが通常であることｈ目）、望むべ
き７Ｓ、９Ｒおにび１０Ｒの立体配置ｉ’ｆ　（！ｌ、
“１つ化合物以外の異ｆ１体については、これら台分離
・除Ｊｉ　シ＜’Ｋ　Ｌ）ればならないという欠点があ
る３、まｌ、：、萌との方法においては、これをグリ」
リイドに適用りることが（゛きないという問題点があっ
ｋ。

〔発明の概要〕

本発明は上記の問題点を解決し、１０−ヒト【コキシア
ンスラ１ノイクリンを立体特異的に製造する方法を提供
づ−るものである。

すなわら、本発明による式（ＩＩ）の１０−ヒト１」キ
シアンスラリイクリンの製造法は、式（Ｉ）の化合物又
はそのＦｍ　（’１７１１１　ｊｐを三級アミンのＮ−
オキシドと反応さけること、を１１徴とするものぐある
。

１６。

上式中Ｒ〜Ｒ、Ｈ，ＯＨおよびＯＣＨ３のいずれかを示
す。

Ｒ７：Ｈ，ＯＨおよび糖残基のい ずれかを示す。

Ｒ８：Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、。

ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ） およびＣＯＣＨ２０Ｈのい ずれかを示す。

（発明の詳細な説明） １０位に置換基を持！、、：ないアンスラ１ノイクリン
本発明において、１０位にヒドロキシｌ（を立体選択的
に導入づる夕・１象どなるアンスジサイクリンは、前記
の式（Ｉ）で示される化合物又はその酸付加塩である。

置換基Ｒ７で示される糖残基の具体例としては、次のら
のがある。

このような化合物の具体例としては、アドリアマイシン
、ダウノマイシン、アクラシノマイシン、Ｔ　ＨＰ−ア
ドリアマイシン、カルミノマイシン、Ｍ−Ｒ２０Ｘがあ
り、Ｊ、た酸イ４加塩の具体例としては、塩酸、硫酸、
リン酸などとの無機酸塩、或いは耐酸、乳酸、プロピオ
ン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パン
１へテン酸、ラウリルスル／ｊ＼ン酸などとの有機酸塩
がある。

土級アミンのＮ−オキシド 本発明で使用される三級アミンのＮ−オキシドの具体例
どしくは、Ｉ・ジメチルアミン、トリエチルアミンなど
のアルキルアミンのＮ−オキシド、Ｎ　メチルモルホリ
ン−Ｎ−７１キシド又はイの水和物等がある。

反応系ｆｉ 本発明に４３いて、式（Ｉ）の化合物又はその酸イ１加
塩と三級アーミンのＮ　−７１キシドとの反応条例は次
の通りである。

三級アミンのＮ−オキシドの使用量は臨界的ではないが
、反応効率を考えると式（丁）の化合物又はその酸イ１
加塩の１モルに対し、少なくとも０．１モル、好ましく
は１ｔ−ルヘ・２［ル、のＩ省で使用づ−ることができ
る。

また、この反応は溶媒中（・実施することがふ゛つうで
あり、！ＩｆＪ、しい溶媒としく（、Ｌジメチルホルム
アミド、アレ１−−１−リル、］’　ｔ　Ｉ・ン、ジメ
チルスルホニ１シト等が例小される。１反応ｄ１．１麿
も臨界的ぐなく、一般に使用溶媒の凝固白乃′を沸点の
範囲内で反応を行うことが（゛（＼る。１ 上記の反応条イ′１１・（・ｔ、Ｌ　１０１◇にヒドロ
キシ基を導入り゛る反応【よ数＋＋：、間−数１１間Ｃ
終了させることができる。

本発明による三級］ｌミン′Ａ１シトの反応は、別途形
成されたア、ミノＡ１シトを反応系に投！−）リ−るこ
とによってｔｊ−’ｌ　”、’）のが代表的な実／ＩＩ
！！態様である。

しかし、アミンＡ１シトＬｌ几のノノミンの酸化によっ
て比較的容易に形成される化合物であるから、本発明に
にるアミンＡキシドの反応はアミン第４−シトを元のア
ミンとたとえば空気とから反応系内で［その場で（ｉｎ
　５ｉｔｕ　）　１形成させることによって実施するこ
とｌ］ｆさよ−）１□ このＪ、うにしＵ　ｌＩｌられる反応！Ｉ＋ｉ合物から
本発明の目的化合物である１０　ヒビ１１キシアンスラ
リイクリンを単頭・精製するには、アンスジサイクリン
の製造の分野で用いられている公知の製造法、例えばシ
リカゲル省を用いるクロマ１〜グラフイー、を利用Ｊる
ことがＣ゛きる。

なお、本発明においては、後記実施例ぐ明らかなように
、ヒドロキシ基はアンスジサイクリンに１０位の不整炭
素が（ＩＯＲ＞となるように立体特異的に導入されるこ
とが判明しているが、その反応ｍ構の詳細は現在のとこ
ろ不明である。

実　　験　　例 以下にａ３い−Ｃ１［％」はｌ’　ｗ　／　ｖ％」（゛
ある。

参考例１　（Ｒ２０Ｘの製造） 式（Ｉ）の化合物の一具体例とじ乙の１３−デオキソカ
ルミノマイシン（Ｒ２０Ｘ　）を、微生物の培養により
調製した。

（１）　種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分１リツトルの水に溶
解しＵｐｌ−（７，２に調整しｌこものである。

ボリペブ１〜ン　　　　　　　　　　１％モラレス　　
　　　　　　　　　　１％肉エキス　　　　　　　　　
　　　１％上記培地１００ｄを５００　＃Ｉｅ三角フラ
スコに分注殺菌し、アクチノマジ」、フ・ロゼオピＡラ
レｌＲ２Ｏをスラン１〜より１白金１１接種し、２７℃
にて５日問ロータリーシ１−力−（２０Ｏｒｐｍ）ｒ培
養したものを種母どした。

（２）　　培　　養 使用した培地は、下記の組成の成分を１リツトルの水に
溶解してｐＩ−１７，／Ｉに調整したｂのｅある。

ブドウ糖　　　　　　　　　　　　２．５％大夏粉　　
　　　　　　　　　　１．５％乾燥酊母　　　　　　　
　　　　０・２％炭酸力ルシウｌ＼（沈降＋１）　　　
　０．／１％上記培地２５リッｉ・ルを５０リツトル容
ジャーファーメンタ−に入れ（殺菌しｌこものへ、［記
種母３木分を接種しＡ：　、、通気１ｉｉ　ｉ　Ｖ、Ｖ
、ＩＩｌ　、回転数２００／分、２７℃ｃ　７　ＩＩ　
Ｎｉｌ　ＩｔｏＳ　ｊＬを行った。

（３）　　Ｒ２０Ｘの採取 培養後、培養液を枦メ・′１し、菌体とン戸液とを分離
した。１戸液を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、［ダイヤイ
オンＨＰ２０Ｊ　　（三菱化成社製）のカラム１０×４
０ｃａに吸着さぜた。蒸留水および６０％メタノールで
洗浄した後、メタノールで溶出させた。溶出液を濃縮し
、濃縮液を１）Ｈ８，５に調整し、クロロホルム−メタ
ノール（９：　１　）混液で３回反復抽出した。この抽
出液を濃縮後、６倍量のヘキサンを加えて、生じた沈殿
物を乾燥すると、赤色粉末２５０Ｉｎｇを得た（Ｒ２０
物質粗標品）。

このＲ２０物質粗標品２５０　Ｍ！Ｆをクロロホルムに
溶解し、シリカゲル２５０ｇをクロロホルムで平衡化し
たカラム４　Ｘ　４０　ｃａｒにのせ、クロロホルムで
Ｊ：フカラムを洗浄した後、クロ１コホルム：メタノー
ル−１０：１で分画した。得られた両分を減圧乾固した
後、り１」ロホルム：メタノール：酢酸：水−４０：８
：１：１の溶媒系を用いてＴ−Ｌ　Ｃ（メルクネ１「シ
リカゲル６０」）にで展開し、Ｒｆ（Ｕｏ、３付近の赤
橙色画分をかきとった。このＪ：うにして得られた両分
を溶出、濃縮後、りロロホルム中で再結晶してＲ２０Ｘ
　　１１０■を得た。

なお、アクヂノマジーＩン・ＩＩゼオビオラレ■Ｒ２０
は、昭和５８４Ｕ　７　Ｊｌ　５　Ｅｌに工業技術院微
生物工業技術仙究所に寄託されて微■研条寄第９４５号
（微１　（ｉｌｌ菌寄第７１３８号）の番号を得ており
、その菌学的１１Ｉ　貨！ｉは１４間昭６０−３８３９
１号公報に工■記されＣいる。

参考例２（Ｍ−１１イＯＸ　（７）　！！遺遺戒式Ｉ）
の化合物の他の一貝体例としての、上記のＲ２０Ｘの３
’　　　ｉ−？ミノ　３’　　　（／Ｉ−モルホリニル
誘導体（・（ｂるＭ　　ｌｌ０ＸをＲ２０Ｘの化学反応
によつ（調製し１．：、。

Ｒ２０Ｘ　　１３５＃１ｆｆ（０，２７ミリモル）をク
ロロホルム（１５ｎｅ）に溶解ざ１４％　２．２’　　
−オキシシアｔ？＋〜アルｉヒト３２０ｍ９（２，６６
ミリモル）およびシアノ水糸化ホウ素ナトリウム１７■
（０，２７ミリしル）を）ｌし１・二１ヘリル／水（１
：１）の混合溶媒に溶解しで加えて、室温で１時間反応
させる、。

反応終了後、反応液をクロロホルム５０Ｉｌｄｌで３回
抽出し、クロロホルム溶液を水４０ｍで３回洗浄Ｊ“る
。クロロホルム溶液を無水硫酸少トリウムにより乾燥し
た後、濃縮乾固する。

この粗生成物をシリカゲルカラムク［１マドグラフイー
（［ワコーゲルＧ−２００Ｊ　１０ｇ）に供し、クロロ
ホルム：メタノール（２００：１）の混合溶媒にて溶出
させて、目的物を得た。これをさらにクロロホルム／ヘ
キサンにより結晶化して、表題の化合物９０Ｊｌ１９（
５８％）を得た。

実施例１ Ｒ２０Ｘ　　４０ＩＩｔｇをＤＭＦ　　１２ａｆに溶解
し、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド２水和物を１６．
８η添加して、空気中で室温にて４０時間撹拌した。そ
の後、反応液を濃縮し、これをクロロホルム：メタノー
ル＝４：１の系による薄層シリカゲルク（］マドグラフ
ィーに付し、ＲｆＯ０１５の赤色のバンドをかきとって
、クロロホルム：メタノールの混合溶媒で溶出させた。

これにより、１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミ
ノマイシン（Ｒ２０Ｘ２）３４．０■を得た。

このようにしく　１！ｌ　ｋＲ２０Ｘ　２の１３Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクＩ−ルの）！グリー」ン部分の化学ジノｌ−
ｆｉｒｉをβ−ロドマイシン１０椋品の（れど比較しく
第１表に示す。第１表から明らかム様に、両者のアグリ
」ン部分は完全に一洩し／、：、、　；Ｉ：た、このＲ
２０Ｘ２を通常の条ｉ′１、例えばＯ，１Ｎ塩酸／９０
℃／３０分、の酸加水分解処Ｌ！１！を１ｉなうとアグ
リコンが得られるが、このアグリ」ンの比旋光瓜はクロ
ロホルム中）ぐあっ／、：、、一方（７８，９Ｒ。

１０Ｒ）の絶対配首を１）つことが公知ｅあるβ−＋１
００°　（Ｃ＝０．２７、クロロホルム中）であり、Ｔ
ＬＣ上の挙動その他の物理的化学的性質も含めて両者は
完全に−・致した。上記のことから、本発明によって１
７られＩＱ　＋’＜　２０　Ｘ　２の絶対立体配置はβ
　１１ドンイシノンと１１１１じ（７Ｓ、９Ｒ。

１０Ｒ）であり、本発明の反応が立体特巽的に進行覆る
ことが判明１ノ／、：　＋１ 第　　１　　表 β−ロドマイシンＩ　　　Ｒ２０Ｘ２ （重メタノール中）　　　（重メタノール中１　　１２
１．２（１）ｌ）Ｉｆ）　　　１２１．３（１）Ｉ）ｍ
）２　　１３９．１　　　　　１３９．２３　　１２６
．５　　　　　１２６．５４　　１６４．６　　　　　
１６４．５５　　１９３．０　　　　　１９３．０５ａ
　　１１４．０　　　　　１１３．９６　　１５８．６
　　　　　１５８．６６ａ　　１３７．４　　　　　１
３７．４７　　　７３．０　　　　　　７３．３８　　
　３２．９　　　　　　３２．９９　　　７４．０　　
　　　　７３．７１０　　　６７．４　　　　　　６７
．２１０ａ　　１４０．７　　　　　１４０．９１１　
　１５９．４　　　　　１５９．３１１ａ　　１１３．
６　　　　　１１３．５１２　　１８８．３　　　　　
１８８．３１２ａ　　１３５．７　　　　　１３５．７
１３　　　３４．６　　　　　　３４．８１４　　　　
７、７　　　　　　　７．７β−ロドマイシン■は、上
式で示される。

Ｍ−Ｒ２０Ｘ（４０ｍｙ）をＤＭＦ　　１２ｄに溶解し
、トリメデルアミン−Ｎ−ノ１ヤシド２水和物１４．７
１Ｒｇヲ添加して、空気中で室温に′ｃ４０時間撹拌す
る。その１９１シ応油を濃縮し、これをクロロホルム：
メタノール−１０：１の系による薄層シリカゲルク［１
７［・グラフィーに伺し、Ｒｆｏ、４２のバンドをかき
とって、クロロホルム：メタノール＝１０：１のｉｌｅ
合溶油溶液出させる。

これにより、Ｍ　　Ｒ２０Ｘ２（３２，７＃Ｉ９）を得
た。

なお、前記の参考例または実施例に記載のＲ２０Ｘ、Ｒ
２０Ｘ２、Ｍ−Ｒ２０ＸおよびＭ−Ｒ２０Ｘ２の理化学
的性質または生理活性は次の通りぐあった。

Ｍ−Ｒ２０ＸおＪ、σＭｌく２０Ｘ２の理化学的性質お
よび主な牛理活１１Ｉ Ａ、　理化学的ヤ１ｖ′１ ａ　、　　Ｍ　−Ｒ２０Ｘ （１）外観：赤褐色粉末 （２）外観分析： Ω　　　Ｉ−Ｉ　　　　Ｎ　　　　Ｏ 分析値（％）　　６２．りＢ　　　（ｉ、３１　　２．
４０　２８．３１５１客卓値（％）　　［ｉ３．２６　
　　Ｇ、　１９　　２．４６　２８．０９（３）分子ｆ
ｆｉ：５６９．６ （４）融　貞：　１　／Ｉ　３　１　／ｌ　／１　℃（
分Ｍ）（Ｃ−０、０５、メタノール中） （６）紫外部・可視部吸収スペクトル （第７図に示し！、通りＣイ１りる３、）２３　’Ｉ　
　（Ｃ５１１Ｘ、（）　、　　シ嬰＋２＜５４５）、２
９２　（１！１　Ｂ　）　、　／ｌ　（ｉ　４　（２０
５）、４９２　（２（ｉ　１）　、り０）３　（１９’
ｌ）、５２　’ｌ　（１８１）　、　５７５　（Ｉ　Ｂ
　）１％ （ロ）酸ヤ１メタノール中　λｍａｘｎｉ（Ｅ　　　）
　ｃｍ ２３４　　（７８３）　　、２５２　　（６１２）　　
、２９２　　（１９２）、４６６　　（２３３）　　、
４９２　　（３１５）、５１０　　（２２７＞　　、５
２４　　（２０２＞ １％ （ハ）アルカリ性メタノール中λｍａｘｎｍ（Ｅ　　　
）　ｃｕｔ ２２６　（４２２）、２／１．３　（６５３）、２９０
　（１６６）、５２８　（１２６）、５６２　（１９２
）、５９６　（１６２）（７）赤外吸収スペクＩ〜ル（
臭化カリウム錠）（ｇ５８図に示した通りぐある。） （８）プロトン核磁気共鳴スペクトル （１００メガヘルツ、Φり１」Ｉ：Ｊホルム中）（第９
図に示した通りである。） （９）Ｒ−１’値（メルクネ］シリカゲルプレート６０
Ｆ２５４使用） 展　　開　　系　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ
ｆ値りロ［］１１＼ル１１：メタノール １０　　°　　１　　　　　　　　０．４２クロロホル
ム：メタノール：酎　酸 １０　　°　　Ｉ　　　　　１　　　０．６１クロロホ
ルム：メタノール：１・り土ブールノノミン １０　　　　°’Ｉ　　　　：　　　１　　　　０．７
２（１０）溶解性 酸性水、Ｊｎ基性水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、アｉ！ｌ・ン、耐酸１プル、り１］ロホルムに
可溶。

水、ヘキリ゛ン、シフ１１へ−Ｖリン、ジ■デルエーテ
ル、ｌｉ油ニーｌルに不溶、。

ｂ、　　Ｍ　　Ｒ２０Ｘ２ （１）外観：褐色粉末 （２）元素分析： β　　　ｌ−Ｉ　　　　Ｎ　　　　Ω 分析伯（％）　　６１．３２　　　（ｉ、３０　　２．
２６　３０．１２ａ１粋値（％）　　６１．！ｉ３　　
６，０２　　２．３９　３０．０６（３）分子量：５８
５．６ （４）　融　　丁―　：１５Ｅｊ−１５７°（〕（分解
）（５）紫外部可視部吸収スペク１〜ル ＝　２３３　− （第１０図に示した通りである。） ２３４　（８２１）、２５２　（４７８）、２９０　（
１５３）、４６８　（２４１＞、／Ｉ８０　（２６３）
、４９２　（２９５）、５１４　（２１６）、５２６　
（１９６）、２３４　（８０５）、２５２　（４７９）
、２９０　（１５５）、４６８　（２４６）、４８０　
（２７３）、５１２　（２１／ｌ）、４９２　（２９７
＞、５２６　（１９３）、２４２　（８３１）、２９２
　（１’１９）、５３４　（２１２＞　、５６４　（２
８０＞、６００　（２２６＞ （６）比旋光磨 り［Ｊロホルム中） （７）赤外吸収スペクＩ〜ル（臭化カリウム錠）第１１
図に示した通りぐある。

（８）プロＩ〜ン核磁気」（鳴スベク１〜ル（１００メ
ガヘルツ、小りＬｌ［１ボルム中）第１２図に示した通
りである。

（９）溶解性 酸性水、塩基性水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、アレトン、耐酸］−チル、り１コロホルムに可溶
。

水、ヘキサジ、シフ１−１へ１リン、ジエチルエーテル
、石油ニーフルに不溶。

（１０）Ｒｆ値（メルクネ１シリカゲルプレート６０Ｆ
２５／Ｉ使用） 展　　開　　＠　　−ｔ＜　　ｒ偵 りロロホルム：メタノール １０　　　　：　　　１　　　　　　　０．４０クロロ
ボルム：メタノール：酢　酸 １０　　　　：　　　１　　　：１０．５９クロロホル
ム：メタノール　Ｉ−リ１チルアミン １０　　　°　　１　　　：１　　０．７２Ｂ、　生理
活性 ａ、　抗腫瘍性 ＣＯｔ＝　１マウスに対してＰ３８８白血病細胞の懸濁
液１×１０６ケ／マウスを腹腔内に移植し、移植後より
１日目と５日目とにＭ−Ｒ２０ＸまたはＭ−Ｒ２０Ｘ２
を静脈内に投与した。３０日間観察を行ない、生理食塩
水を投与した対照群のマウスの生存日数を１００とした
延命率（％）で効果を示１−と、Ｆ記の表の通りであっ
た。また、同表中には治療係数についても示した。

ｂ、　急性重性（ＬＤ５ｏ） Ｍ　　Ｒ２０Ｘ　ｔ３よびＭ−Ｒ２０Ｘ：ｌ１ｌ）ＩＣ
Ｒｖウス静脈内注射によるＬＤ５０は次の通りであった
。

Ｍ　　　Ｒ２０Ｘ　　　　　　　　　　　　１２．３Ｉ
ＶＩＲ２０Ｘ２　　　　　　　　　　　３．　５５

【図面の簡単な説明】

１１１図は、Ｒ２０Ｘの紫外部可視部吸収スペクトルを
模写した図である。 １　　・　　Ｍ　　ｅ　　ＯＨ中　、　　２　　・　　
０．　　１　　ＮＭＣＩＭａＯＩＩ中、３−０．１ＮＮ
ａＯＨ−ＭｅＯＨ中。 り１２図は、Ｒ２０Ｘの赤外吸収スペクトルを模７７′
【ノた図である。 第３図は、Ｒ２０Ｘの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを模写し
た図である。 第４図は、Ｒ２０Ｘ２の紫外部可視部吸収スペク１−ル
を模写した図である。 １−Ｍ　　ｅ　　ＯＨ中　、　　２　　・　　０．　　
１　　ＮＨＣｌ　　　−ｔζｈト、１１ノＡ２淘ｉｇ＋
、ナー詞Ｍ７’；、Ｉ凡スＭｅＯＨ中、３・０．１ＮＮ
ａＯ１−１−ＭｅＯｌ−１中。 第５図は、Ｒ２０Ｘ　２のみ外吸収スペクトルを模写し
た図である。 第６図は、Ｒ２０Ｘ２１／）’１１−ＮＭＲスペクトル
を模写した図である、１ 第７図は、Ｍ　−Ｒ２０Ｘの紫外部可視部吸収スペクト
ルを模写し１５図である。１ １・・・Ｍ　ｃ　ＯＬｌ中、２・・・０．１ＮＨＣ＋−
Ｍ　ｅ　ＯＨ中、３−０　、１　Ｎ　Ｎ　ａ　□ｌ−１
−Ｍ　ｅ　Ｏｌ−１中。 第８図は、ＭＲ２０Ｘの赤外吸収スペクトルを模写した
図である。 第９図は、Ｍ　−、ｌ’＜　２０　Ｘの’＋４−Ｎ　Ｍ
　Ｒスペクトルを模写しｌこ図Ｃある。 第１０図は、Ｍ　　Ｒ２０Ｘ　２の紫外部可視部吸収ス
ペクトルを模写しｌご図（・ある。 １−Ｍ　ｅ　ＯＨ中、２−０．ｌＮＭＣＩ　−ＭｅＯＨ
中、３−０　、１　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ−Ｍ　ｅ　ＯＨ中
。 第１１図は、Ｍ　　Ｒ２０Ｘ　２の赤外吸収スペクトル
を模写した図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（ I ）の化合物又はその酸付加塩を三級アミンのＮ
   −オキシドと反応させることを特徴とする、式（II）の
   １０−ヒドロキシアンスラサイクリンの製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 上式中Ｒ＾１〜Ｒ＾６：Ｈ、ＯＨおよびＯＣＨ＿３のい
   ずれかを示す。 Ｒ＾７：Ｈ、ＯＨおよび糖残基のい ずれかを示す。 Ｒ＾８：Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＯＣＨ＿３、 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３、 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２（ＯＨ） およびＣＯＣＨ＿２ＯＨの いずれかを示す。