JPS61145145A - アントラサイクリン誘導体およびそれらの微生物学的製法 - Google Patents
アントラサイクリン誘導体およびそれらの微生物学的製法Info
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- JPS61145145A JPS61145145A JP60282181A JP28218185A JPS61145145A JP S61145145 A JPS61145145 A JP S61145145A JP 60282181 A JP60282181 A JP 60282181A JP 28218185 A JP28218185 A JP 28218185A JP S61145145 A JPS61145145 A JP S61145145A
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- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は以下にケサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉ
ｎ ）またはケサリロジンの酸付加塩として示される存
在下に発酵させることからなるそれらの製法に関する。
ｎ ）またはケサリロジンの酸付加塩として示される存
在下に発酵させることからなるそれらの製法に関する。
これら新規化合物はグラム陽性細菌に対して抗菌活性を
有しそしてその他に多数の腫瘍型に対する活性を示す。
有しそしてその他に多数の腫瘍型に対する活性を示す。
これら新規化合物は下記式Ｉで表わされる一般構造を有
する。
する。
ＦｉＯｏ ＯＨＲ１
（式中Ｒ１は水素またはＯＲ２基を表わしそしてＲ２は
水素または（Ａ） Ｒｏｔ−ｄＦ−ＲＯ（Ｌまたは（Ｂ
） Ｒｏａ −Ｒｏｄ−Ｒｏｌなる組成を有する糖の組
み合わせを表わす、ここでＲＯａはロドサミン（ｒｈｏ
ｄｏｓａｍｉｎｅ）であシ、ｄＦはデオキシフコースで
あシそしてＲＯ（ｌはロジノース（ｒｈｏｄｉｎｏｓｅ
）であるものとする）。
水素または（Ａ） Ｒｏｔ−ｄＦ−ＲＯ（Ｌまたは（Ｂ
） Ｒｏａ −Ｒｏｄ−Ｒｏｌなる組成を有する糖の組
み合わせを表わす、ここでＲＯａはロドサミン（ｒｈｏ
ｄｏｓａｍｉｎｅ）であシ、ｄＦはデオキシフコースで
あシそしてＲＯ（ｌはロジノース（ｒｈｏｄｉｎｏｓｅ
）であるものとする）。
これら糖の構造は下記式によシ表わされる。
ロドサミン（Ｒｏａ） デオキシフコース（ａｒ）
ロジノース（Ｒｏｄ）糖の組み合せ（Ａ）および（Ｂ
）に相当するケサリロジンの２種の型はそれぞれケサリ
ロジンＡおよびケサリロジンＢとして表示される。従っ
て本発明における「ケサリロジン」はケサリロジンＡま
たはＢまたはこれら両ケサリロジンの混合物を意味する
。ケサリロジンはその糖類部分中にジメチルアミノ基を
有しておりそしてそれゆえ酸付加塩を形成しうる。添加
反応によりケサリロジンと塩を形成する酸には例えば塩
酸、硫酸および酒石酸が包含される。
ロジノース（Ｒｏｄ）糖の組み合せ（Ａ）および（Ｂ
）に相当するケサリロジンの２種の型はそれぞれケサリ
ロジンＡおよびケサリロジンＢとして表示される。従っ
て本発明における「ケサリロジン」はケサリロジンＡま
たはＢまたはこれら両ケサリロジンの混合物を意味する
。ケサリロジンはその糖類部分中にジメチルアミノ基を
有しておりそしてそれゆえ酸付加塩を形成しうる。添加
反応によりケサリロジンと塩を形成する酸には例えば塩
酸、硫酸および酒石酸が包含される。
ケサリロジン調製用の微生物であるストレプトミセスー
プルプラセンス（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｕｒｐ
ｕｒａ −５ｃｅｎａ）（ＨＰＬ Ｙ−１１４７２）
−ＤＳＭ ２６５８はアクチノミセタレス（Ａｃｔｌｎ
ｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）綱、ストレプトミセスセ（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｓ）科およびストレプト
ミセス（ｓｔｒθｐｔｏｍｙｃｅｓ） １４に属する。
プルプラセンス（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｕｒｐ
ｕｒａ −５ｃｅｎａ）（ＨＰＬ Ｙ−１１４７２）
−ＤＳＭ ２６５８はアクチノミセタレス（Ａｃｔｌｎ
ｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）綱、ストレプトミセスセ（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｓ）科およびストレプト
ミセス（ｓｔｒθｐｔｏｍｙｃｅｓ） １４に属する。
この微生物は以下に「ストレプトミセス・プルプラセン
スＪ −Ｄ８Ｍ２６５８または「産生性微生物」として
表示される。
スＪ −Ｄ８Ｍ２６５８または「産生性微生物」として
表示される。
アントラサイクリン抗生物質は確証されているように種
々のストレプトミセス種から産生されそして文献中に記
載されている。これら抗生物質は癌治療における腫瘍抑
制のための医薬においておよび抗菌性薬剤として重要な
役割を果している。これまで種々のアントラサイクリン
化合物が示された。それらのうちこれ迄にダウノマイシ
ンおよびアドリアマイシンが癌に臨床上適用された。
々のストレプトミセス種から産生されそして文献中に記
載されている。これら抗生物質は癌治療における腫瘍抑
制のための医薬においておよび抗菌性薬剤として重要な
役割を果している。これまで種々のアントラサイクリン
化合物が示された。それらのうちこれ迄にダウノマイシ
ンおよびアドリアマイシンが癌に臨床上適用された。
ロドマイシン（ｒｈｏｄｏｍｙａｉｎ）、インロドマイ
シンおよびロドマイシンから誘導されるアントラサイク
リン抗生物質は例えばｒ、Ｔ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
Ｊ第２０巻第９５７〜９６０頁（１９７７年）、に記載
されている。アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍ
ｙｃｉｎ）は米国特許第４９８８．５１５号オヨ（ｉ
ｏｋ１氏他）ｒＪ。
シンおよびロドマイシンから誘導されるアントラサイク
リン抗生物質は例えばｒ、Ｔ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
Ｊ第２０巻第９５７〜９６０頁（１９７７年）、に記載
されている。アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍ
ｙｃｉｎ）は米国特許第４９８８．５１５号オヨ（ｉ
ｏｋ１氏他）ｒＪ。
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｊ第２８巻第８３０頁（１９
７５年）および第３２巻第７９１〜８１２頁（１９７９
年）に詳細に記載されている。
７５年）および第３２巻第７９１〜８１２頁（１９７９
年）に詳細に記載されている。
シネルピン（Ｏｌｎｅｒｕｂｉｎ）ムおよびＢは米国特
許第８４６，１３０号、米国特許第３，８６４，４８９
号およびＫｅｌｌｅｒ−８ａｈｌｉｅｒｌｅｉｎ氏他ｒ
ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｘＡｇｅｎｔｓ ａｎｄ
ＯｈｓｍｏｔｈｓｒａｐｙＪ第６８頁（１９７０）、ｒ
ｏｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 且、１４６６
１ （１９６０）およびｒＪ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓＪ ■、 ８３０ （１９７５）に記載されている。
許第８４６，１３０号、米国特許第３，８６４，４８９
号およびＫｅｌｌｅｒ−８ａｈｌｉｅｒｌｅｉｎ氏他ｒ
ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｘＡｇｅｎｔｓ ａｎｄ
ＯｈｓｍｏｔｈｓｒａｐｙＪ第６８頁（１９７０）、ｒ
ｏｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 且、１４６６
１ （１９６０）およびｒＪ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓＪ ■、 ８３０ （１９７５）に記載されている。
アントラサイクリン抗生物質の他の概要的記載は「工ｎ
ｔｌｏｘ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｆｒｏｍ
Ａ６ｔｉｎＯ！ｌｖ−ｃｏｔａＪＨａｍａｏ ｔｒｍ
ｅｚａｗａ編集主任、σｎ１ｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａｒｋ
ｐｒｅｓｓ出版、５ｔａｔｅ ＣｏＣｏ１１ｅ、 Ｐｅ
ｎｎｇｙｌｖａｎｉａ。
ｔｌｏｘ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｆｒｏｍ
Ａ６ｔｉｎＯ！ｌｖ−ｃｏｔａＪＨａｍａｏ ｔｒｍ
ｅｚａｗａ編集主任、σｎ１ｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａｒｋ
ｐｒｅｓｓ出版、５ｔａｔｅ ＣｏＣｏ１１ｅ、 Ｐｅ
ｎｎｇｙｌｖａｎｉａ。
米国（１９７６）において下記のように言及されうる。
抗生物質 頁
アクラシノマイシン Ａ−Ｂ １０１〜１０
２アドリアマイシン １２４カルミ
ノマイシン エ ２２５ガ、ｖルピン（
Ｇａｌｉｒｕｂｉｎ）Ｂ −Ｄ ４０５〜４０
８０ドマイシン Ｘ−Ｙ ８７９〜
８８０β−ロドマイシン ８８
１〜８８５ｒ−ロドマイシン
８８６〜８９２ステフイマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃ
ｔｎ） ９４５本発明はまたアントラサイクリ
ンの種類に包含されそして一般式■を有する下記ケサリ
ロジンとして示される化合物を、ストレプトミセス・プ
ルプラセ７ ス−ＤＳＭ ２６５８を用い、ｐＨ６，５
〜ａ５および２４〜４０℃で炭素および窒素を供給し、
栄養物質として無機塩および痕跡元素を含有する栄養培
地中で、シリコーン油またはデスモル７エン（Ｄｅｓｍ
ｏｒｐｈｅｎ）■のような泡止め剤の存在下または非存
在下Ｋ、しかしながら化学的抑制剤の存在下に好気性条
件下に発酵させ、そして培養液および菌糸体から後記方
法で化合物を単離することによシ製造する方法にも関す
る。
２アドリアマイシン １２４カルミ
ノマイシン エ ２２５ガ、ｖルピン（
Ｇａｌｉｒｕｂｉｎ）Ｂ −Ｄ ４０５〜４０
８０ドマイシン Ｘ−Ｙ ８７９〜
８８０β−ロドマイシン ８８
１〜８８５ｒ−ロドマイシン
８８６〜８９２ステフイマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃ
ｔｎ） ９４５本発明はまたアントラサイクリ
ンの種類に包含されそして一般式■を有する下記ケサリ
ロジンとして示される化合物を、ストレプトミセス・プ
ルプラセ７ ス−ＤＳＭ ２６５８を用い、ｐＨ６，５
〜ａ５および２４〜４０℃で炭素および窒素を供給し、
栄養物質として無機塩および痕跡元素を含有する栄養培
地中で、シリコーン油またはデスモル７エン（Ｄｅｓｍ
ｏｒｐｈｅｎ）■のような泡止め剤の存在下または非存
在下Ｋ、しかしながら化学的抑制剤の存在下に好気性条
件下に発酵させ、そして培養液および菌糸体から後記方
法で化合物を単離することによシ製造する方法にも関す
る。
炭素源はグルコース、スクロース、殿粉、グリセリン、
デキストリン、フルクトース、糖蜜、オートｚ−ル、マ
ルトース、ラクトースおよびガラクトースでありうる。
デキストリン、フルクトース、糖蜜、オートｚ−ル、マ
ルトース、ラクトースおよびガラクトースでありうる。
好ましい炭素源はグルコース、殿粉およびスクロースで
ある。窒素源は大豆粉、酵母粉、酵母抽出物、牛肉抽出
物、麦芽抽出物、寒天、はプトン、カゼイン、綿実油、
粉末状ヒョコマメおよび無機化合物例えばアンモニウム
塩または硝酸塩（例えば硫酸アンモニウム、硝酸ナトリ
ウム、塩化アンモニウムおよび硝酸カリウム）であシう
る。好ましい窒素源は麦芽抽出物、酵母抽出物、大豆粉
および硝酸カリウムである。所望の場合は、栄養物質は
無機塩の形態、例えば塩化ナトリウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化カリウム、燐酸水素カリウムおよび燐酸二水素
カリウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、燐酸水素
アンモニウム、燐酸水素ナトリウムおよび燐酸二水素ナ
トリウム、燐酸マグネシウムおよび燐酸カルシウムの形
態で添加されうる。痕跡元素としては鉄、マンガン、鋼
、亜鉛およびその他の重金属の塩が使用されうる。化学
的抑制剤としてはシアン化カリウム、ヘキサシアノ鉄（
ＩＩＩ）酸カリウム、メチレンブルー、トリフェニルテ
トラゾリウムクロライト、スルファニル酸、スル７アニ
ルアミド、アスコルビン酸またはその塩、ナトリウムア
ジド、塩化第二鉄（■）、エチレンジアミン四酢酸、ニ
トロフラゾン、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉ
ｎ）、亜ジチオン酸塩、ロチノン、２．４−ジニトロフ
ェノール、エリスロマイシ／およびジメチルスルホキシ
ドが用いられうる。好ましい抑制剤はアメコルビン酸お
よびその塩、ナトリウムアジドおよび塩化第二鉄（ＩＩ
Ｉ）である。
ある。窒素源は大豆粉、酵母粉、酵母抽出物、牛肉抽出
物、麦芽抽出物、寒天、はプトン、カゼイン、綿実油、
粉末状ヒョコマメおよび無機化合物例えばアンモニウム
塩または硝酸塩（例えば硫酸アンモニウム、硝酸ナトリ
ウム、塩化アンモニウムおよび硝酸カリウム）であシう
る。好ましい窒素源は麦芽抽出物、酵母抽出物、大豆粉
および硝酸カリウムである。所望の場合は、栄養物質は
無機塩の形態、例えば塩化ナトリウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化カリウム、燐酸水素カリウムおよび燐酸二水素
カリウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、燐酸水素
アンモニウム、燐酸水素ナトリウムおよび燐酸二水素ナ
トリウム、燐酸マグネシウムおよび燐酸カルシウムの形
態で添加されうる。痕跡元素としては鉄、マンガン、鋼
、亜鉛およびその他の重金属の塩が使用されうる。化学
的抑制剤としてはシアン化カリウム、ヘキサシアノ鉄（
ＩＩＩ）酸カリウム、メチレンブルー、トリフェニルテ
トラゾリウムクロライト、スルファニル酸、スル７アニ
ルアミド、アスコルビン酸またはその塩、ナトリウムア
ジド、塩化第二鉄（■）、エチレンジアミン四酢酸、ニ
トロフラゾン、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉ
ｎ）、亜ジチオン酸塩、ロチノン、２．４−ジニトロフ
ェノール、エリスロマイシ／およびジメチルスルホキシ
ドが用いられうる。好ましい抑制剤はアメコルビン酸お
よびその塩、ナトリウムアジドおよび塩化第二鉄（ＩＩ
Ｉ）である。
ストレフトミセス・プルプラセンスーＤεＭ２６５８
ｆ）培養は温度２４〜４０℃オヨびｐＨ６，５〜ａ５で
遂行されうる。ストレプトミセス・プルプラセンスＤＥ
ＩＭは好都合には好気性条件下に２７℃および−７，０
で培養される。塩化第二鉄（１）、ナトリウムアジドま
たはアスコルビン酸のような化学的抑制剤は発酵肉汁１
に当り１０〜８０〜の最終濃度に達するように発酵２０
〜６６時間後に添加されうる。最終濃度２０ｙｙ／１２
に達するためには発酵２７時間後にナトリウムアジドを
添加するのが好都合である。発酵は所望の化合物の至適
量が得られた時間である４８〜５６時間後に中止される
。発酵としては浸漬発酵が好ましい。発酵の開始時に発
酵器に最終濃度α０２５％となるまで泡止め剤デスモフ
エンが添加されうる。
ｆ）培養は温度２４〜４０℃オヨびｐＨ６，５〜ａ５で
遂行されうる。ストレプトミセス・プルプラセンスＤＥ
ＩＭは好都合には好気性条件下に２７℃および−７，０
で培養される。塩化第二鉄（１）、ナトリウムアジドま
たはアスコルビン酸のような化学的抑制剤は発酵肉汁１
に当り１０〜８０〜の最終濃度に達するように発酵２０
〜６６時間後に添加されうる。最終濃度２０ｙｙ／１２
に達するためには発酵２７時間後にナトリウムアジドを
添加するのが好都合である。発酵は所望の化合物の至適
量が得られた時間である４８〜５６時間後に中止される
。発酵としては浸漬発酵が好ましい。発酵の開始時に発
酵器に最終濃度α０２５％となるまで泡止め剤デスモフ
エンが添加されうる。
かくして生成した培養肉汁中には菌糸体中にも培養ｐ液
中にもケサリロジンが蓄積して含有されている。
中にもケサリロジンが蓄積して含有されている。
発酵の進行およびアントラサイクリン化合物の形成は総
肉汁（菌糸体および培養戸液）を有機溶媒で抽出しそし
て４９２ ｎｍでの吸収強度測定およびシリカゲルプレ
ート上での抽出物のクロマトグラフィーならびにスタフ
ィロコッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ ａｕｒｅｕｓ） ２０９ Ｆに対する抗菌活性に
よシ証明されうる。有機溶媒トしてはクロロホルム、酢
酸エチル、酢酸ブチル、ブタノール、トルエンおよびベ
ンゼンが使用されうる。酢酸エチルが好ましい。
肉汁（菌糸体および培養戸液）を有機溶媒で抽出しそし
て４９２ ｎｍでの吸収強度測定およびシリカゲルプレ
ート上での抽出物のクロマトグラフィーならびにスタフ
ィロコッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ ａｕｒｅｕｓ） ２０９ Ｆに対する抗菌活性に
よシ証明されうる。有機溶媒トしてはクロロホルム、酢
酸エチル、酢酸ブチル、ブタノール、トルエンおよびベ
ンゼンが使用されうる。酢酸エチルが好ましい。
ケサリロジンはその培養肉汁からのそれらの取得に適す
る任意の方法によシ得られうる。概略図Ｉに示されるこ
れらの方法の一つは抽出に基〈ものである。従って、培
養ｐ液中のケサリロジンは例えばＦ液の−を７５〜ａＯ
に調整したのち水と混和しない溶媒例えば酢酸エチルを
用いて抽出することによシ得られうる。
る任意の方法によシ得られうる。概略図Ｉに示されるこ
れらの方法の一つは抽出に基〈ものである。従って、培
養ｐ液中のケサリロジンは例えばＦ液の−を７５〜ａＯ
に調整したのち水と混和しない溶媒例えば酢酸エチルを
用いて抽出することによシ得られうる。
概略図■
ストレプトミセス・プルプラセンスＤＳＭ ２６５Ｂか
らの抗生物質複合物の単離 蒸発乾固 粗製抽出物−７２クシヨンに 菌糸体中のケサリロジンは、濾過または遠心分離によシ
得られた菌糸体を酢酸エチル、クロロホルム、メタノー
ル、エタ゛ノール、アセトン、ブタノール、メチルエチ
ルケトン、塩酸溶液または酢酸溶液で処理することによ
シ単離されうる。溶媒としてはアセトンが好ましい。抽
出後アセトンを除去しそして水層をｐＨ７，５〜８．０
１に調整しそして酢酸エチルで抽出する。培養肉汁を菌
糸体を分離することなく上記抽出工程にかけることもで
きる。
らの抗生物質複合物の単離 蒸発乾固 粗製抽出物−７２クシヨンに 菌糸体中のケサリロジンは、濾過または遠心分離によシ
得られた菌糸体を酢酸エチル、クロロホルム、メタノー
ル、エタ゛ノール、アセトン、ブタノール、メチルエチ
ルケトン、塩酸溶液または酢酸溶液で処理することによ
シ単離されうる。溶媒としてはアセトンが好ましい。抽
出後アセトンを除去しそして水層をｐＨ７，５〜８．０
１に調整しそして酢酸エチルで抽出する。培養肉汁を菌
糸体を分離することなく上記抽出工程にかけることもで
きる。
培養テ液および菌糸体の酢酸エチル抽出液を合一するか
または別々に後処理し、濃縮しそして次に概略図Ｈに従
い精製する。
または別々に後処理し、濃縮しそして次に概略図Ｈに従
い精製する。
概略図■
ケサリロジンＡおよびＢの単離および精製粗製抽出物：
クラクションに 薄層クロマトグラフィー等級シリカゲルカラム（４，５
Ｘ４０α）溶媒Ａ＝クロロホルム／メタノール／酢酸／
蒸留水／トリエタノールアミｙ（８０：１０：１０：２
：ＣＬｌ）培養肉汁からのケサリロジンのもう一つの単
離法は吸着に基づく。培養ろ液または前記した抽出法に
よシ得られる抽出液のようなケサリロジ／を含有する液
体物質をカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラ
フィーまたは活性炭、ダイアイオン（ｎｔａｔｏｎ）■
Ｅ！Ｐ−２０、ＸＡＤ” 、酸化アルミニウム、シリカ
ゲルまたはセファデックスＬＨ−２０（９のような適当
な吸着剤が使用される他の方法の一つにかける。ケサリ
ロジンは吸着剤からメタノールまたはアセトンで溶離さ
れうる。
クラクションに 薄層クロマトグラフィー等級シリカゲルカラム（４，５
Ｘ４０α）溶媒Ａ＝クロロホルム／メタノール／酢酸／
蒸留水／トリエタノールアミｙ（８０：１０：１０：２
：ＣＬｌ）培養肉汁からのケサリロジンのもう一つの単
離法は吸着に基づく。培養ろ液または前記した抽出法に
よシ得られる抽出液のようなケサリロジ／を含有する液
体物質をカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラ
フィーまたは活性炭、ダイアイオン（ｎｔａｔｏｎ）■
Ｅ！Ｐ−２０、ＸＡＤ” 、酸化アルミニウム、シリカ
ゲルまたはセファデックスＬＨ−２０（９のような適当
な吸着剤が使用される他の方法の一つにかける。ケサリ
ロジンは吸着剤からメタノールまたはアセトンで溶離さ
れうる。
得られる溶出液を濃縮乾固すると粗製ケサリロジンが橙
赤色粉末として得られる。粗製ケサリロジンは前記した
抽出技法および吸着技法を必要に応じ頻繁に反復するこ
とにより精製されうる。所望に応じ、すでに言及された
種々の吸収剤を用いるカラムクロマトグラフィー、向流
分配または調製用薄層クロマトグラフィーおよび結晶化
が使用されうる。それ以上の精製は高性能液体クロマト
グラフィーによシ達成されうる。
赤色粉末として得られる。粗製ケサリロジンは前記した
抽出技法および吸着技法を必要に応じ頻繁に反復するこ
とにより精製されうる。所望に応じ、すでに言及された
種々の吸収剤を用いるカラムクロマトグラフィー、向流
分配または調製用薄層クロマトグラフィーおよび結晶化
が使用されうる。それ以上の精製は高性能液体クロマト
グラフィーによシ達成されうる。
概略図■に示されるように、フラクションＫから３種類
の構成分が得られ、それらから半純粋なフラクションＡ
がさらに精製されて後にケサリロジンＡとして示される
純粋な化合物が得られる。フラクションＢはさらに精製
されて後にケサリロジンＢとして示される純粋な化合物
が得られる。フラクションｒＸＪはまださらに研究され
よう付加的なアントラサイクリン化合物の混合物である
。ケサリロジンの一般的構造は式■と同一である。
の構成分が得られ、それらから半純粋なフラクションＡ
がさらに精製されて後にケサリロジンＡとして示される
純粋な化合物が得られる。フラクションＢはさらに精製
されて後にケサリロジンＢとして示される純粋な化合物
が得られる。フラクションｒＸＪはまださらに研究され
よう付加的なアントラサイクリン化合物の混合物である
。ケサリロジンの一般的構造は式■と同一である。
ストレフトミセス・プルプラセンスＤＥＩＭ ２６５８
の発酵肉汁から単離されそして概略図■および■におけ
るようにして精製されたケサリロジンＡおよびＢは下記
構造式１ａおよびＪｂを有する。
の発酵肉汁から単離されそして概略図■および■におけ
るようにして精製されたケサリロジンＡおよびＢは下記
構造式１ａおよびＪｂを有する。
本発明によるケサリロジン抗生物質はグラム陽性細菌に
対する抗菌活性、殺菌類活性および抗腫瘍活性を有する
。
対する抗菌活性、殺菌類活性および抗腫瘍活性を有する
。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例 １
抗生物質活性を有する複合物の発酵による産生のための
ストレプトミセスφプルプラセンスーＤ８Ｍ ２６５Ｂ
の培養 ストレプトミセス・プルプラセンスーＤＳＭ２６５８を
下記の組成、すなわち 麦芽抽出物 １αＯｆ酵母抽
出物 ４．Ｏｆ蒸留水
１２ −７．０ を有する酵母−麦芽一寒天中に保持する。培地を試験管
中に分配しそして１２１℃で２０分間滅菌する。試験管
を斜面寒天管を調製するために傾斜位にて冷却する。斜
面寒天管に培養物を接種しそして良好な生育および胞子
形成が観察されるまで２８℃で１０〜１５日間保温培養
する。
ストレプトミセスφプルプラセンスーＤ８Ｍ ２６５Ｂ
の培養 ストレプトミセス・プルプラセンスーＤＳＭ２６５８を
下記の組成、すなわち 麦芽抽出物 １αＯｆ酵母抽
出物 ４．Ｏｆ蒸留水
１２ −７．０ を有する酵母−麦芽一寒天中に保持する。培地を試験管
中に分配しそして１２１℃で２０分間滅菌する。試験管
を斜面寒天管を調製するために傾斜位にて冷却する。斜
面寒天管に培養物を接種しそして良好な生育および胞子
形成が観察されるまで２８℃で１０〜１５日間保温培養
する。
１斜面寒天管中の蒸留水中の胞子懸濁液が、接種用培養
基１００ゴずつを含有する５個の５００ｄ三角フラスコ
または同じ接種用培養基１ｔを含有する５２の吸引ビン
を接極するのに使用される。
基１００ゴずつを含有する５個の５００ｄ三角フラスコ
または同じ接種用培養基１ｔを含有する５２の吸引ビン
を接極するのに使用される。
接種用培養基の組成
グルコース １５．Ｏｆ大
豆粉 １５．ＯＦ コーンステイープリカー ５．
０ｆＣａＣＯｓ
２．０ ｆＮａＣｌ
５．Ｏｆ蒸留水 １２ ｐＨ７，０ 前記した培地を５００−の三角フラスコに１００−ずつ
の量でまたは５２の吸引ビンに１２の量で分配しそして
１２１℃で２０分間滅菌する。フラスコ／ビンを冷却し
、胞子懸濁液を接種しそして振巾五７５ｔｙｎを有する
回転振盪器上２８℃、２４ Ｏｒｐｍで７２時間振盪す
る。良好に生育した接種用培養物を用いて５容量％の濃
度の生産用培地１０Ｊｌを含有する１５１．のガラス発
酵器に接種する。
豆粉 １５．ＯＦ コーンステイープリカー ５．
０ｆＣａＣＯｓ
２．０ ｆＮａＣｌ
５．Ｏｆ蒸留水 １２ ｐＨ７，０ 前記した培地を５００−の三角フラスコに１００−ずつ
の量でまたは５２の吸引ビンに１２の量で分配しそして
１２１℃で２０分間滅菌する。フラスコ／ビンを冷却し
、胞子懸濁液を接種しそして振巾五７５ｔｙｎを有する
回転振盪器上２８℃、２４ Ｏｒｐｍで７２時間振盪す
る。良好に生育した接種用培養物を用いて５容量％の濃
度の生産用培地１０Ｊｌを含有する１５１．のガラス発
酵器に接種する。
生産用培地の組成
グルコース ２αＯｆ麦
芽抽出物 １αＯｆ酵母抽出
物 ４．ｏ２蒸留水
１２ ｐＨ７，０ ０，０２５％デスモルフエンが泡止め剤として発酵器の
内容物に添加される。
芽抽出物 １αＯｆ酵母抽出
物 ４．ｏ２蒸留水
１２ ｐＨ７，０ ０，０２５％デスモルフエンが泡止め剤として発酵器の
内容物に添加される。
前記した培地１０ｆｉを１５１の発酵器に入れる。この
培地を間接および直接蒸気により１２１℃で２８分間滅
菌する。発酵器を冷却しそして第２段階接種用培養液（
５容量％）を接種する。
培地を間接および直接蒸気により１２１℃で２８分間滅
菌する。発酵器を冷却しそして第２段階接種用培養液（
５容量％）を接種する。
発酵は２７℃（±０．５１℃）で１７０〜１８０ ｒｐ
ｍで４８〜５６時間攪拌下に遂行される。０．６〜α８
ｖｖｍの割合で通気がなされる。発酵経過巾約２４〜３
２時間後に後記のようにして抑制物質が添加される（実
施例６〜９）。
ｍで４８〜５６時間攪拌下に遂行される。０．６〜α８
ｖｖｍの割合で通気がなされる。発酵経過巾約２４〜３
２時間後に後記のようにして抑制物質が添加される（実
施例６〜９）。
抗生物質活性を有する複合物の濃度が３０〜５０μｆ／
ｄ、Ｉｌｃ違しそして培養液の一値がａ５〜６．０であ
る時点である４８〜５６時間経過後発酵器を収穫する。
ｄ、Ｉｌｃ違しそして培養液の一値がａ５〜６．０であ
る時点である４８〜５６時間経過後発酵器を収穫する。
集められた細胞量はこの時点で１１〜１３ゴ／１００−
である。
である。
実施例 ２
抗生物質活性を有する複合物の発酵による産生のための
ストレプトミセス・プルプラセンス−Ｄ ８Ｍ ２６５
８の培養 下記の培地を用い実施例１におけると同じ条件下に培養
物を生育させる。
ストレプトミセス・プルプラセンス−Ｄ ８Ｍ ２６５
８の培養 下記の培地を用い実施例１におけると同じ条件下に培養
物を生育させる。
（１）接種用培養基の組成
ヒョコマメ粉末 １αＯｆブドウ
糖 ＩＱ、０ｆＮａｌ
ｌ ５．０ｆ
ｃａｃｏ３ｘｏ ｆ 蒸留水 １１ｐＨ７，
０ ２８℃で７２時間 生産用培地の組成 殿粉 １０．Ｃｌ グルコース ｉｏ、ｏｒ
麦芽抽出物 ７．５Ｆペプ
トン ７．５ｆＭａｉｌ
！ １０９ＭｇＳＯ
４’７［（２０１，０ｆ ＫＨ２ＰＯ４２，Ｏｆ ＯｕＳＯａｓ５Ｈ２０７，０Ｑ ＦｅＥＩ０４−７Ｈ２０１，０＋’Ｗ Ｍｎ１３０４・４Ｈ２０ａＯＪＩ＋？ Ｚｎ８０４−７Ｈ２０２，０ｗｇ 蒸留水 １１ｐＨ７，
０ 発酵経過巾約２４〜３２時間後に後記のようにして化学
的抑制物質が添加される（実施例６〜９）。抗生物質活
性を有する複合物の濃度が２０〜４０μｔ／ｒａｔに達
しそして培養液の声値が５．８〜６．２である時点であ
る４８〜５６時間経過後発酵器を収穫する。集められた
細胞量は収穫の時点で１１〜１３ｄ／１ｏｏ＊である。
糖 ＩＱ、０ｆＮａｌ
ｌ ５．０ｆ
ｃａｃｏ３ｘｏ ｆ 蒸留水 １１ｐＨ７，
０ ２８℃で７２時間 生産用培地の組成 殿粉 １０．Ｃｌ グルコース ｉｏ、ｏｒ
麦芽抽出物 ７．５Ｆペプ
トン ７．５ｆＭａｉｌ
！ １０９ＭｇＳＯ
４’７［（２０１，０ｆ ＫＨ２ＰＯ４２，Ｏｆ ＯｕＳＯａｓ５Ｈ２０７，０Ｑ ＦｅＥＩ０４−７Ｈ２０１，０＋’Ｗ Ｍｎ１３０４・４Ｈ２０ａＯＪＩ＋？ Ｚｎ８０４−７Ｈ２０２，０ｗｇ 蒸留水 １１ｐＨ７，
０ 発酵経過巾約２４〜３２時間後に後記のようにして化学
的抑制物質が添加される（実施例６〜９）。抗生物質活
性を有する複合物の濃度が２０〜４０μｔ／ｒａｔに達
しそして培養液の声値が５．８〜６．２である時点であ
る４８〜５６時間経過後発酵器を収穫する。集められた
細胞量は収穫の時点で１１〜１３ｄ／１ｏｏ＊である。
実施例 ６
抗生物質複合物の発酵による産生のためのストレプトミ
セス・プルプラセンス−ＤＢＭ ２６５８蜘獲下記の培
地を用い実施例１におけると同じ条件下に培養物を生育
させる。
セス・プルプラセンス−ＤＢＭ ２６５８蜘獲下記の培
地を用い実施例１におけると同じ条件下に培養物を生育
させる。
接種用培養基の組成
麦芽抽出物 １αＯｆ酵母
抽出物 ４．０１グルコ
ース ４．Ｏｆ蒸留水
１２ −７．０ ２８℃で７２時間 生産用培地の組成 殿粉 １０、Ｏｆ グルコース １αＯｆ大豆
粉 １５．０ｆＫ２Ｈ
’ＰＯ４１，Ｏ１ ＭｇＳ０４１１７Ｈ２０１，０り Ｎａ０ｊｌ ！ｈ
、０ｆＯｕＳＯ４’５Ｈ２０７，０１／ Ｆｅ８０４−７Ｆ（２０１，ＯｆＩＱ Ｍｎｃｎ２＊４Ｈ２０ａＯｑ ＺｎＳＯ４＠７Ｈ２０２，０１１１？ 蒸留水 １μ ｐＨ７，０ 発酵経過巾約２４〜３２時間後に後記のようにして化学
的抑制物質が添加される（実施例６〜９）。発酵は４８
〜５２時間経過後に中止される。
抽出物 ４．０１グルコ
ース ４．Ｏｆ蒸留水
１２ −７．０ ２８℃で７２時間 生産用培地の組成 殿粉 １０、Ｏｆ グルコース １αＯｆ大豆
粉 １５．０ｆＫ２Ｈ
’ＰＯ４１，Ｏ１ ＭｇＳ０４１１７Ｈ２０１，０り Ｎａ０ｊｌ ！ｈ
、０ｆＯｕＳＯ４’５Ｈ２０７，０１／ Ｆｅ８０４−７Ｆ（２０１，ＯｆＩＱ Ｍｎｃｎ２＊４Ｈ２０ａＯｑ ＺｎＳＯ４＠７Ｈ２０２，０１１１？ 蒸留水 １μ ｐＨ７，０ 発酵経過巾約２４〜３２時間後に後記のようにして化学
的抑制物質が添加される（実施例６〜９）。発酵は４８
〜５２時間経過後に中止される。
実施例 ４
抗生物質活性を有する複合物の発酵による産生のための
ストレプトミセス・プルプラセンスーＤＢＭ２６５Ｂの
培養 下記の培地を用い実施例１におけると同じ条件下に培養
物を生育させる。
ストレプトミセス・プルプラセンスーＤＢＭ２６５Ｂの
培養 下記の培地を用い実施例１におけると同じ条件下に培養
物を生育させる。
菌株保持寒天の組成
オートミール ２α０ｆＥＰ
ｅＳ０４・７Ｈ２０αｉ＃ｖ ＺＺＩＳＯ４１１７Ｈ２０α１ｔｖ ｚ２ 接種用培養基の組成 グルコース １αＯｆ殿粉
１αＯｆ 大豆粉 １５．０ｆＮａ
ＣＪ２ 五０ｆＭ
ｇＥＩＯ４・７Ｅｉ２０ １
．０ｆＫ２）ＩＰＯ４１，Ｏｆ ＯｕＳＯ４・５Ｈ２０７，０岬 ＦｅＢＯａ１１７Ｆ１２０
１０１％１Ｍｎ０Ａ２＊４Ｈ２０ａ０１１Ｐ ｚｎ８０４・７Ｈ２０２，０１ｑ 蒸留水 １２ ｐＨ７，２ ２８℃で７２時間 生産用培地の組成 スクロース ２０．０ｆＯ
ａＣＯ３２，５ｆ ＫＮＯ３１，０２ に２ＨＰＯｎ
Ｑ、５１Ｍｇ８０４・７Ｈ２０α５ｆ ＮａｏＡ
α５２ＦｅＳｏ４・７Ｈ２０１，Ｏｑ 蒸留水 １Ｌ ｐｉ（７，０ 発酵経過巾約２４〜３２時間後に後記のようにして化学
的抑制物質が添加される（実施例６〜９）。抗生物質活
性複合物の濃度が２５〜４０μ２／、ｙＫ達しそして培
養液の声価が＆６〜６．４でちる時点である４８〜５２
時間経過後発酵器を収穫する。集められた細胞量は収穫
の時点で５．０〜６、Ｏｓｔ／／１００−である。
ｅＳ０４・７Ｈ２０αｉ＃ｖ ＺＺＩＳＯ４１１７Ｈ２０α１ｔｖ ｚ２ 接種用培養基の組成 グルコース １αＯｆ殿粉
１αＯｆ 大豆粉 １５．０ｆＮａ
ＣＪ２ 五０ｆＭ
ｇＥＩＯ４・７Ｅｉ２０ １
．０ｆＫ２）ＩＰＯ４１，Ｏｆ ＯｕＳＯ４・５Ｈ２０７，０岬 ＦｅＢＯａ１１７Ｆ１２０
１０１％１Ｍｎ０Ａ２＊４Ｈ２０ａ０１１Ｐ ｚｎ８０４・７Ｈ２０２，０１ｑ 蒸留水 １２ ｐＨ７，２ ２８℃で７２時間 生産用培地の組成 スクロース ２０．０ｆＯ
ａＣＯ３２，５ｆ ＫＮＯ３１，０２ に２ＨＰＯｎ
Ｑ、５１Ｍｇ８０４・７Ｈ２０α５ｆ ＮａｏＡ
α５２ＦｅＳｏ４・７Ｈ２０１，Ｏｑ 蒸留水 １Ｌ ｐｉ（７，０ 発酵経過巾約２４〜３２時間後に後記のようにして化学
的抑制物質が添加される（実施例６〜９）。抗生物質活
性複合物の濃度が２５〜４０μ２／、ｙＫ達しそして培
養液の声価が＆６〜６．４でちる時点である４８〜５２
時間経過後発酵器を収穫する。集められた細胞量は収穫
の時点で５．０〜６、Ｏｓｔ／／１００−である。
実施例 ５
抗生物質活性を有する複合物の発酵による産生のための
ストレプトミセス・プルプラセンスーＤＥＩＭ ２Ｓ５
８の培養 下記の培地を用い実施例１におけると同じ方法で培養物
を生育させる。
ストレプトミセス・プルプラセンスーＤＥＩＭ ２Ｓ５
８の培養 下記の培地を用い実施例１におけると同じ方法で培養物
を生育させる。
接種用培養基の組成
グルコース ２０． Ｏｆ
大豆粉 １αＯｆ 蒸留水 １２ ｒｉｉ ７．２ ２８℃で７２時間 実施例 ６ 化学的抑制剤の添加 蒸留水中のアスコルビン酸またはその塩の濃溶液（２０
■／−）を調製しそして滅菌濾過によシ滅菌する。これ
を実施例１〜５に記載されるようＫして発酵開始約２４
〜３２時間後に発酵用培地に添加する。物質の最終濃度
は２０〜１００■／旦に達する。
大豆粉 １αＯｆ 蒸留水 １２ ｒｉｉ ７．２ ２８℃で７２時間 実施例 ６ 化学的抑制剤の添加 蒸留水中のアスコルビン酸またはその塩の濃溶液（２０
■／−）を調製しそして滅菌濾過によシ滅菌する。これ
を実施例１〜５に記載されるようＫして発酵開始約２４
〜３２時間後に発酵用培地に添加する。物質の最終濃度
は２０〜１００■／旦に達する。
実施例 ７
化学的抑制剤の添加
ナトリウムアジドを実施例１〜５記載のように、発酵開
始約２４〜３２時間後に濃厚（２０ｑ／ｄ）滅菌水溶液
中にて発酵培地に加える。物質の最終濃度は１０〜８０
岬／λに達する。
始約２４〜３２時間後に濃厚（２０ｑ／ｄ）滅菌水溶液
中にて発酵培地に加える。物質の最終濃度は１０〜８０
岬／λに達する。
実施例 ８
塩化第二鉄（ＩＩＩ）を２０ｓｖ／−の濃度となるまで
水中に溶解させ、この溶液を濾過によシ滅菌しそして実
施例１〜５記載の発酵培地に発酵開始約２４〜３２時間
後に添加して物質の最終濃度１０〜１００Ｗｑ／４が得
られる。
水中に溶解させ、この溶液を濾過によシ滅菌しそして実
施例１〜５記載の発酵培地に発酵開始約２４〜３２時間
後に添加して物質の最終濃度１０〜１００Ｗｑ／４が得
られる。
実施例 ９
化学的抑制剤の添加
スルファニルアミド、スルフアセトアミドまたはスルホ
ンアミドのようなスルホンアミドの添加は滅菌濃厚水溶
液（２Ｃ１ｖ／ｄ）を実施例１〜５記載の発酵培地中に
発酵開始約２４〜３２時間後に加えることによ）なされ
、物質の最終濃度は４０〜２００キ／ｉに達する。
ンアミドのようなスルホンアミドの添加は滅菌濃厚水溶
液（２Ｃ１ｖ／ｄ）を実施例１〜５記載の発酵培地中に
発酵開始約２４〜３２時間後に加えることによ）なされ
、物質の最終濃度は４０〜２００キ／ｉに達する。
実施例 １０
ケサリロジンの単離
約４０２の発酵肉汁を菌糸体および培養Ｆ液を相互に分
離するために遠心分離する。菌糸体および培養Ｐ液から
のケサリロジンの単離操作は概略図■に詳細に示されて
いる。
離するために遠心分離する。菌糸体および培養Ｐ液から
のケサリロジンの単離操作は概略図■に詳細に示されて
いる。
（ａ） 培養Ｐ液をＮａＨＣ！０３を用いて…Ｚ５に
調整しセして２０Ｊ２の酢酸エチルを用いて２回抽出し
、次に合一した酢酸エチル抽出液を真空下に濃縮乾固す
る。約１．５Ｆの抽出物が得られ、これは７ラクシヨン
にと表示される。
調整しセして２０Ｊ２の酢酸エチルを用いて２回抽出し
、次に合一した酢酸エチル抽出液を真空下に濃縮乾固す
る。約１．５Ｆの抽出物が得られ、これは７ラクシヨン
にと表示される。
（ｂ）分離された菌糸体をアセトン／酢酸塩緩衝液（９
：１）２０必を用い声′５．５で３回抽出し、合一した
抽出液を真空下に濃縮してアセトンを除去する。残留す
る水層をＮａＨＣＯ２を用いて聞７．５に調整しそして
酢酸エチル３０λを用いて３回抽出する。合一した抽出
液を真空下に乾固するまで濃縮する。約４Ｏｆの抽出物
が得られ、これはフラクションにとして表示される。
：１）２０必を用い声′５．５で３回抽出し、合一した
抽出液を真空下に濃縮してアセトンを除去する。残留す
る水層をＮａＨＣＯ２を用いて聞７．５に調整しそして
酢酸エチル３０λを用いて３回抽出する。合一した抽出
液を真空下に乾固するまで濃縮する。約４Ｏｆの抽出物
が得られ、これはフラクションにとして表示される。
菌糸体および培養ｐ液からのケサリロジンを含有する抽
出物、すなわちフラクションＸは一緒にしてまたは別々
に後処理されうる。ケサリロジンＡおよびＢの単離工程
は概略図ＵＫ示される。
出物、すなわちフラクションＸは一緒にしてまたは別々
に後処理されうる。ケサリロジンＡおよびＢの単離工程
は概略図ＵＫ示される。
（ｃ） 抽出物（フラクショ７Ｋ）７．５ｙを４．５
×４０個の薄層クロマトグラフィー用シリカゲル−ｆ（
（ＢＤＨ）カラムに加えそして下記溶媒混合物、すなわ
ちクロロホルム／メタノール／酢酸／蒸留水／トリエタ
ノールアミン（８０：１０：１０：２：α１）を用いて
溶離する。この方法にょシ、ケサリロジンＡを含有する
半純粋なフラクションＡ約５０岬およびケサリロジンＢ
を含有する半純粋なフラクションＢ約６０ｗ９が得られ
る。
×４０個の薄層クロマトグラフィー用シリカゲル−ｆ（
（ＢＤＨ）カラムに加えそして下記溶媒混合物、すなわ
ちクロロホルム／メタノール／酢酸／蒸留水／トリエタ
ノールアミン（８０：１０：１０：２：α１）を用いて
溶離する。この方法にょシ、ケサリロジンＡを含有する
半純粋なフラクションＡ約５０岬およびケサリロジンＢ
を含有する半純粋なフラクションＢ約６０ｗ９が得られ
る。
半純粋なフラクションは初めに石油エーテルで洗いそし
て次にクロロホルム／メタノール／酢酸／蒸留水／トリ
エタノールアミン（８０：１０：１０：２．０：ＣＬｌ
’）からなる溶媒系を用いシリカゲル上の調製用薄層
クロマトグラフィーにょシ別々に精製する。ケサリロジ
ンム２７ＩＩｖおよびケナリロジンＢ５２ｊ９が得られ
る。
て次にクロロホルム／メタノール／酢酸／蒸留水／トリ
エタノールアミン（８０：１０：１０：２．０：ＣＬｌ
’）からなる溶媒系を用いシリカゲル上の調製用薄層
クロマトグラフィーにょシ別々に精製する。ケサリロジ
ンム２７ＩＩｖおよびケナリロジンＢ５２ｊ９が得られ
る。
ケサリロジンムおよびＢの特性化
純粋な物質ケサリロジンＡおよびＢをそれぞれ化学的分
析および分光法によシ分析する。
析および分光法によシ分析する。
σＶ最犬吸収には、物質を１０〜３０１９／λの濃度に
おいて使用する。吸収スペクトルは２００〜８００ ｎ
ｍの範囲で記録された。
おいて使用する。吸収スペクトルは２００〜８００ ｎ
ｍの範囲で記録された。
プロトン共鳴スはクトル（ＩＨ−ＮＭＲスペクトル）は
ＢＲＵＫＫＲＨＸ−２７０Ｆｏｕｒｉｅｒ −）ランス
フオーム磁気共鳴分光計で２７０ ＭＨｚで記録された
。
ＢＲＵＫＫＲＨＸ−２７０Ｆｏｕｒｉｅｒ −）ランス
フオーム磁気共鳴分光計で２７０ ＭＨｚで記録された
。
試料の濃度は９９．５％Ｄ２０中の５％ＮａｚＯＯｇ
０．１ｄが添加された９９８％ＣＤＣｆ１Ｓα５−中２
．６〜２．７ｑであった。
０．１ｄが添加された９９８％ＣＤＣｆ１Ｓα５−中２
．６〜２．７ｑであった。
マス７はクトルはＡＩＩＩ Ｍ８−９０２８質量分光計
中で測定された（ ＦＡＢ（ｆａｓｔ ａｔｏｍ衝撃）
陽イオン様式〇〕。
中で測定された（ ＦＡＢ（ｆａｓｔ ａｔｏｍ衝撃）
陽イオン様式〇〕。
ケサリロジｙムの物理化学的性質
外 観：橙赤色粉末
化学式： ０４０Ｈ５５０１４Ｎ
％式％ニア７１
Ｕｖ−スペクトル：λ工、工
（ａ）メタノール中： ２０３，２３４，２５３，２９
２，４６４．（ｓｈ）ｒ４７８（ａｈ）、４９２，５１
２（ａｈ）、５２６゜５７５Ｔ１ｍ ０ （１））αＩ Ｎ−Ｈｃｚ−メタノール中：２０３，２
３４，２５３，２９２，４６４（ｓｈ）。
２，４６４．（ｓｈ）ｒ４７８（ａｈ）、４９２，５１
２（ａｈ）、５２６゜５７５Ｔ１ｍ ０ （１））αＩ Ｎ−Ｈｃｚ−メタノール中：２０３，２
３４，２５３，２９２，４６４（ｓｈ）。
４７８ （ｓ ｈ ） ｔ ４９２ ｔ ５１２ （ｓ
ｈ） ｐ５２６（ａｈ）、５５８（ｓｈ）ｎｍ 。
ｈ） ｐ５２６（ａｈ）、５５８（ｓｈ）ｎｍ 。
（Ｃ）αＩ Ｎ−ＮａＯＨ−メタノール中： ２０５
、２３９ 、２９８ 、５５４ 。
、２３９ 、２９８ 、５５４ 。
５８６ ｎｍ、。
１Ｈ−ｎＭＲ−スペクトル（ＣＤＯｎｓ＋Ｄ２０中の５
％Ｎａ、２ＣＯｓα１−）ニア、８８ （ｄ 、 Ｊ＝
７Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）、７．６９ （ｔ 、 Ｊ−８Ｈ
ｚ 、 Ｉ Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ、ＩＨ）
、５．４９ （＋１ 、 Ｊ−３Ｈｔｓ ：Ｉ Ｈ）、
５．２１ （ａ 、 Ｉ Ｈ）、５４）３（１゜Ｊ−３
Ｈｚ、ＩＨ）、４Ｊ３５（８，ＩＨ）、４．５１ （ｑ
、 Ｊ−６Ｈ２、Ｉ Ｈ）、４２１（ｑ 、 ：ｆ−
６Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）、４．０−４．１ （複合、２ｇ
）、１７２ （ｓ 、 Ｉ Ｈ）、３４５（ｓ、ＩＨ）
、１５６ （ｓ 、 Ｉ Ｈ）、Ａ２５ （ａ 、 Ｊ
−２０■ｇ、ＩＨ）、２５６（６，Ｊ−２０■２ 、
Ｉ Ｈ）、Ｚ３４（Ｍ、Ｊ−１４Ｈｚ、［）、２ｊ５（
ｓ、６Ｈ）、肋〜２２（複合、４Ｅ）、１．６１〜１．
９（複合、８Ｈ）、１．１７〜１．３２（オーバーラツ
プするａ、６ｇ）、１．１４（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、３Ｈ）
、１．０７ （ｔ 、 Ｊ＝７．５Ｈｚ 、 ３Ｈ）。
％Ｎａ、２ＣＯｓα１−）ニア、８８ （ｄ 、 Ｊ＝
７Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）、７．６９ （ｔ 、 Ｊ−８Ｈ
ｚ 、 Ｉ Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ−３Ｈｚ、ＩＨ）
、５．４９ （＋１ 、 Ｊ−３Ｈｔｓ ：Ｉ Ｈ）、
５．２１ （ａ 、 Ｉ Ｈ）、５４）３（１゜Ｊ−３
Ｈｚ、ＩＨ）、４Ｊ３５（８，ＩＨ）、４．５１ （ｑ
、 Ｊ−６Ｈ２、Ｉ Ｈ）、４２１（ｑ 、 ：ｆ−
６Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）、４．０−４．１ （複合、２ｇ
）、１７２ （ｓ 、 Ｉ Ｈ）、３４５（ｓ、ＩＨ）
、１５６ （ｓ 、 Ｉ Ｈ）、Ａ２５ （ａ 、 Ｊ
−２０■ｇ、ＩＨ）、２５６（６，Ｊ−２０■２ 、
Ｉ Ｈ）、Ｚ３４（Ｍ、Ｊ−１４Ｈｚ、［）、２ｊ５（
ｓ、６Ｈ）、肋〜２２（複合、４Ｅ）、１．６１〜１．
９（複合、８Ｈ）、１．１７〜１．３２（オーバーラツ
プするａ、６ｇ）、１．１４（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、３Ｈ）
、１．０７ （ｔ 、 Ｊ＝７．５Ｈｚ 、 ３Ｈ）。
溶解度：ケサリロジンＡはメタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルムおよび弱酸中に溶解し、ヘキサン
および石油エーテル中にはあまシ溶解しない。メタノー
ル中で橙赤色溶液を生成するがしかしアルカリ性環境中
では紫紅色に染まる。
エチル、クロロホルムおよび弱酸中に溶解し、ヘキサン
および石油エーテル中にはあまシ溶解しない。メタノー
ル中で橙赤色溶液を生成するがしかしアルカリ性環境中
では紫紅色に染まる。
薄層クロマトグラフイー：ケサリロジンＡはシリカゲル
プレート上程々の溶媒系を用いると第１表に示されるＲ
ｆ−値を有した。
プレート上程々の溶媒系を用いると第１表に示されるＲ
ｆ−値を有した。
前記した数値はケサリロジンＡが構造式ｌａを有するこ
とを示す。
とを示す。
ケサリロジンＢの物理化学的性質
外 観：橙赤色粉末
化学式： Ｃ４ＱＨ５５０Ｓ６Ｍ
分子量ニア５５
ｔｆｆ−スペクトル：λｍａｘ
（、）メタノール中： ２０３，２３４，２５３，２９
２，４６４．（ｓｈ）。
２，４６４．（ｓｈ）。
４７８（ａｈ）、４９２．５１（７（ｆＩｈ）、５２６
゜５８２ｎｍ。
゜５８２ｎｍ。
（ｂ）０１Ｎ−回！−メタノール中： ２０３ 、２３
４ 、２５３ 、２９２ 、４６４（ｓｈ）、４７８（
ｓｈ）、４９２，５１０（ｓｈ）。
４ 、２５３ 、２９２ 、４６４（ｓｈ）、４７８（
ｓｈ）、４９２，５１０（ｓｈ）。
５２６（ｓｈ） 、５５８（ｓｈ）ｎｍ。
（ｃ） ０．Ｉ Ｎ−ＮａＯＨ−メタノール中： ２０
３ 、２３９ 、２９８ 、５５２ 。
３ 、２３９ 、２９８ 、５５２ 。
５８４ｎｍ。
’Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤｃｌｓ＋Ｄ２０中の５
％Ｎａ２ＣＯ！Ｏ，Ｗ）ニア、８８ （ｄ 、 Ｊ＝７
Ｈｚ 、 Ｉ Ｅｔ）、７．７ （ｔ 、 Ｊ＝８Ｈｚ
、 １ Ｈ）、７．３１（（１，，７−８Ｈ２，ＩＨ
）、５．５２（ｄ、Ｊ＝３Ｈ２，Ｉ Ｅｔ）、５，２１
（ｓ 、 Ｉ Ｈ）、４．９５（ｓ。
％Ｎａ２ＣＯ！Ｏ，Ｗ）ニア、８８ （ｄ 、 Ｊ＝７
Ｈｚ 、 Ｉ Ｅｔ）、７．７ （ｔ 、 Ｊ＝８Ｈｚ
、 １ Ｈ）、７．３１（（１，，７−８Ｈ２，ＩＨ
）、５．５２（ｄ、Ｊ＝３Ｈ２，Ｉ Ｅｔ）、５，２１
（ｓ 、 Ｉ Ｈ）、４．９５（ｓ。
ＩＨ）、４．８３ （（１、，７ｍ３Ｈｇ 、 Ｉ Ｈ
）、４．４ （ｑ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、 １ ｆｔ）、
＆９８〜４、ｏｓ （複合、２Ｈ）、 ３７８（ｓ：Ｉ
Ｈ）、３５６（ｓ、ＩＥＩ）、Ｍ６（ｓ、１■）。
）、４．４ （ｑ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、 １ ｆｔ）、
＆９８〜４、ｏｓ （複合、２Ｈ）、 ３７８（ｓ：Ｉ
Ｈ）、３５６（ｓ、ＩＥＩ）、Ｍ６（ｓ、１■）。
５２６ （ｄ 、Ｊ−２０Ｆｉｚ 、 Ｉ Ｈ）、２５
８ （ｄ 、 Ｊ−２０Ｊｚ 、１１り、２２５−２３
８（複合。
８ （ｄ 、 Ｊ−２０Ｊｚ 、１１り、２２５−２３
８（複合。
ＩＨ）、２２８（θ、６Ｅ）、１．８８〜２：２（複合
、４Ｒ）、１．５〜１．８５（複合。
、４Ｒ）、１．５〜１．８５（複合。
１０Ｈ）、１．０２〜１．３５ （オーバーラツプする
ｍ、１２Ｈ）。
ｍ、１２Ｈ）。
溶解度：ケサリロジンＢはメタノール、アセトン、酢酸
エチル、クロロホルムおよび弱酸中に溶解し、ヘキサン
および石油エーテル中にはあまり溶解しない。メタノー
ル中で橙赤色溶液を生成するが、しかしアルカリ性環境
中では紫紅色に染まる。
エチル、クロロホルムおよび弱酸中に溶解し、ヘキサン
および石油エーテル中にはあまり溶解しない。メタノー
ル中で橙赤色溶液を生成するが、しかしアルカリ性環境
中では紫紅色に染まる。
薄層クロマトグラフイー：ケサリロジンＢはシリカゲル
プレート上程々の溶媒系を用いると第１表に示されるＲ
ｆ値を有した。
プレート上程々の溶媒系を用いると第１表に示されるＲ
ｆ値を有した。
前記した結果はケサリロジンＢが構造式１ｂを有するこ
とを示している。
とを示している。
第１宍；薄層クロマトグラフィーのＲｆ−値（Ｑ、２ｍ
のｐ被覆ずみプレート（アルミニウム箔上のシリカゲル
）使用）（メルク社製シリカゲル６０ Ｆ２５４ ） クロロホルム／メタノール（９：１） α４４
Ｑ、４５＼。
のｐ被覆ずみプレート（アルミニウム箔上のシリカゲル
）使用）（メルク社製シリカゲル６０ Ｆ２５４ ） クロロホルム／メタノール（９：１） α４４
Ｑ、４５＼。
ケサリロジンの抗菌活性
ケサリロジンの静菌作用が測定された。試験細菌を含有
する寒天中の直径６１１１１のウェル中の１ ｑ／−溶
液の形態をした物質により生成される抑制ゾーンの直径
（、、）として示される結果を下記第■表に示す。ケサ
リロジンはグラム陽性細菌および菌類に対して活性であ
シそしてそれゆえ菌類感染およびスタフィロコッカス感
染、ジフテリア、肺炎等々治療用の抗生物質として使用
されうる。
する寒天中の直径６１１１１のウェル中の１ ｑ／−溶
液の形態をした物質により生成される抑制ゾーンの直径
（、、）として示される結果を下記第■表に示す。ケサ
リロジンはグラム陽性細菌および菌類に対して活性であ
シそしてそれゆえ菌類感染およびスタフィロコッカス感
染、ジフテリア、肺炎等々治療用の抗生物質として使用
されうる。
第ｎ表；制菌活性
バチルス・サブチリス（Ｂａａｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｕ
１ｓ） １７ １７エシエリヒア・コリ（ｌ
ｃｓｏｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）９６３２ −
−ゾロチフス番ブルガリス（’Ｐｒｏｔｅｕ
ｓ ｖｕｌｑａｒｉｓ） −−カンジグ昏アルビ
カンス（ＣａｎＩｌｕムａｌｂｉａａｎｓ） ２
０ ２０ケサリロジンの抗腫瘍活性 ケサリロジンの細胞増殖抑制作用は以下に記載する方法
でマクスＬ−１２１０白血病細胞において調査された。
１ｓ） １７ １７エシエリヒア・コリ（ｌ
ｃｓｏｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）９６３２ −
−ゾロチフス番ブルガリス（’Ｐｒｏｔｅｕ
ｓ ｖｕｌｑａｒｉｓ） −−カンジグ昏アルビ
カンス（ＣａｎＩｌｕムａｌｂｉａａｎｓ） ２
０ ２０ケサリロジンの抗腫瘍活性 ケサリロジンの細胞増殖抑制作用は以下に記載する方法
でマクスＬ−１２１０白血病細胞において調査された。
（ａ）増殖試験
この生体外方法においては、種々の濃度の試験物質を用
いて細胞を培養したのちに生育した細胞中にとシ込まれ
た放射性標識されたＤＮＡ前駆物質（例えば１４Ｃ−チ
ミジン）の量を測定することが可能である。対照として
は同じ方法で実施された未処理ｚ−１２１０細胞が用い
られる。この方法を以下に簡略Ｋまとめる。
いて細胞を培養したのちに生育した細胞中にとシ込まれ
た放射性標識されたＤＮＡ前駆物質（例えば１４Ｃ−チ
ミジン）の量を測定することが可能である。対照として
は同じ方法で実施された未処理ｚ−１２１０細胞が用い
られる。この方法を以下に簡略Ｋまとめる。
指数増殖期にあるＩ、−１２１０細胞（ＲＰＭＩ １６
４０中５Ｘ１０５／ｓｄ）を９６−ウェルのミクロ力価
プレート中種々の濃度の試験物質と共に７２時間保温培
養する（３７℃、ｃｏ２ ｓ％、相対湿度９５％）。
４０中５Ｘ１０５／ｓｄ）を９６−ウェルのミクロ力価
プレート中種々の濃度の試験物質と共に７２時間保温培
養する（３７℃、ｃｏ２ ｓ％、相対湿度９５％）。
対照としては、新たな培地とのみ接触される細胞が用い
られる。各薬剤濃度および対照に対し４個のウェルが用
いられる。６５時間後１４０−チミジン（１，５μｏ１
／ｗｔ）５０μ２を添加して細胞ＤＮＡを標識する。７
時間培養後細胞を収穫し、ＤＩＩＡを５％トリクロロ酢
酸を用いて分離しそして水およびメタノールで洗う。５
０℃で乾燥後シンチレーション数ヲシンチレーション液
５ｄを用いて計算する。
られる。各薬剤濃度および対照に対し４個のウェルが用
いられる。６５時間後１４０−チミジン（１，５μｏ１
／ｗｔ）５０μ２を添加して細胞ＤＮＡを標識する。７
時間培養後細胞を収穫し、ＤＩＩＡを５％トリクロロ酢
酸を用いて分離しそして水およびメタノールで洗う。５
０℃で乾燥後シンチレーション数ヲシンチレーション液
５ｄを用いて計算する。
結果を試験物質と培養後のシンチレーション指数と対照
物質のそれとの比率で表わす。調べられた値を以って薬
量−効果曲線を描きそして工０５０値、すなわち標識さ
れたチミジンのとシ込みを対照に比較して５０％抑制す
る試験物質濃度を図から測定する。工０５Ｑ値を以下の
第１表においてアドリアマイシンの値と比較する。
物質のそれとの比率で表わす。調べられた値を以って薬
量−効果曲線を描きそして工０５０値、すなわち標識さ
れたチミジンのとシ込みを対照に比較して５０％抑制す
る試験物質濃度を図から測定する。工０５Ｑ値を以下の
第１表においてアドリアマイシンの値と比較する。
（ｂ）幹細胞試験（軟寒天中における継続実験）この方
法は白血病細胞の生育に及ぼす試験物質の作用を数世代
にわたシ証明するのに用いられる（細胞周期は１０〜１
２時間続くので、調査期間７日間内で約１４の連続する
世代が包含される） この試験においては、細胞毒物質の作用は未処理対照と
比較した観察しうるコロニー数の減少に基づく。下記方
法が用いられる。
法は白血病細胞の生育に及ぼす試験物質の作用を数世代
にわたシ証明するのに用いられる（細胞周期は１０〜１
２時間続くので、調査期間７日間内で約１４の連続する
世代が包含される） この試験においては、細胞毒物質の作用は未処理対照と
比較した観察しうるコロニー数の減少に基づく。下記方
法が用いられる。
１プレ一ト当シ５００個のｒ、、−ｉ ２１０白血病細
胞が用いられる。実験は種々の濃度の試験物質と継続し
て保温陪審して実施され、物質は細胞をプレート上に入
れるに先立ち上部寒天層と混合される。プレートを７日
間恒温器中で保存する（３７℃、００２５％、相対湿度
９５％）。続いて６０μｍ以上の直径を有する生成した
コロニー数を倒立顕微鏡を用いて数える。その結果を処
理されたプレート上に形成されたコロニーを未処理対照
のそれと比較した％として表わす。測定された値を用い
て薬量−効果曲線を描き、そのものから工Ｃ５０−値を
グラフによシ測定する。ケサリロジンの工Ｇｓｏ−値を
第１表においてアドリアマイシンのそれと比較する。
胞が用いられる。実験は種々の濃度の試験物質と継続し
て保温陪審して実施され、物質は細胞をプレート上に入
れるに先立ち上部寒天層と混合される。プレートを７日
間恒温器中で保存する（３７℃、００２５％、相対湿度
９５％）。続いて６０μｍ以上の直径を有する生成した
コロニー数を倒立顕微鏡を用いて数える。その結果を処
理されたプレート上に形成されたコロニーを未処理対照
のそれと比較した％として表わす。測定された値を用い
て薬量−効果曲線を描き、そのものから工Ｃ５０−値を
グラフによシ測定する。ケサリロジンの工Ｇｓｏ−値を
第１表においてアドリアマイシンのそれと比較する。
第■表：抗［！瘍活性
アドリアマイシン ＆ＯＸ１０ ２．２Ｘ１
０−２ケサリロジンＡ 五１Ｘ１０−２ 五
１Ｘ１０−２ケサリロジンＢ α１
２．８Ｘ１０−２前記したように、本発明による化
合物は抗菌、殺菌類および細胞増殖抑制作用を有する、
すなわち動物および人間において特に悪性腫瘍に対する
治療効果を有する。
０−２ケサリロジンＡ 五１Ｘ１０−２ 五
１Ｘ１０−２ケサリロジンＢ α１
２．８Ｘ１０−２前記したように、本発明による化
合物は抗菌、殺菌類および細胞増殖抑制作用を有する、
すなわち動物および人間において特に悪性腫瘍に対する
治療効果を有する。
これら化合物および酸付加塩はそれゆえ感染性疾患、菌
類疾患および腫瘍の治療に使用されうる。これら化合物
は投薬形態の如何により種種の方法で投与されうる。通
常はこれら化合物は製剤上慣用の担体物質または希釈剤
と混合して投与される。従ってこれらは例えば単独でま
たはマルトースまたはラクトースのような担体物質と混
合してまたは無毒性複合物例えばデオキシリボ核酸複合
物として投与されうる。
類疾患および腫瘍の治療に使用されうる。これら化合物
は投薬形態の如何により種種の方法で投与されうる。通
常はこれら化合物は製剤上慣用の担体物質または希釈剤
と混合して投与される。従ってこれらは例えば単独でま
たはマルトースまたはラクトースのような担体物質と混
合してまたは無毒性複合物例えばデオキシリボ核酸複合
物として投与されうる。
代表的な投与様式は蒸留水または生理食塩溶液中の本発
明化合物の溶液の注射である。これら溶液は腹腔内、静
脈内または動脈内に注射されうる。
明化合物の溶液の注射である。これら溶液は腹腔内、静
脈内または動脈内に注射されうる。
１日量および１回量は動物実験から、または連続的また
は間隔をおいて投与される総量が予め確定された範囲を
超過しない方法で生体外試験から確立されうる。従って
癌性疾患における治療周期用の総量は体重ＩＫｆ当シ約
０．１〜２０ｎｙ！好ましくはＱ、５〜１０■である。
は間隔をおいて投与される総量が予め確定された範囲を
超過しない方法で生体外試験から確立されうる。従って
癌性疾患における治療周期用の総量は体重ＩＫｆ当シ約
０．１〜２０ｎｙ！好ましくはＱ、５〜１０■である。
この薬用量は適当な分画にて７日間にわたシ投与されう
る。感染および菌類疾患の治療には薬用量単位［１，１
〜１０〜、好ましくは０，５〜５〜／匂が適当である。
る。感染および菌類疾患の治療には薬用量単位［１，１
〜１０〜、好ましくは０，５〜５〜／匂が適当である。
１日量としては１〜３回量が投与されうる。
特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名
２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素またはＯＲ＿２基を表わしそしてＲ
＿２は水素またはＲｏａ−ｄＦ−ＲｏｄまたはＲｏａ−
Ｒｏｄ−Ｒｏｄなる組成を有する糖の組み合せを表わす
、ここでＲｏａはロドサミンであり、ｄＦはデオキシフ
コースでありそしてＲｏｄはロジノースであるものとす
る）を有する化合物ならびにそれらの生理学的に受容し
うる酸付加塩。 ２）Ｒ＿１がＯＲ＿２基を表わしそしてＲ＿２が糖の組
み合せＲｏａ−ｄＦ−ＲｏｄまたはＲｏａ−Ｒｏｄ−Ｒ
ｏｄを表わすことからなる前記特許請求の範囲第１項記
載の化合物ならびにそれらの生理学的に受容しうる酸付
加塩。 ３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素またはＯＲ＿２基を表わしそしてＲ
＿２は水素またはＲｏａ−ｄＦ−ＲｏｄまたはＲｏａ−
Ｒｏｄ−Ｒｏｄなる組成を有する糖の組み合せを表わす
、ここでＲｏａはロドサミンであり、ｄＦはデオキシフ
コースでありそしてＲｏｄはロジノースであるものとす
る）を有する化合物ならびにそれらの生理学的に受容し
うる酸付加塩を製造するにあたり、微生物ストレプトミ
セス・プルプラセンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐ
ｕｒｐｕｒａｓｃｅｎｓ）ＤＳＭ２６５８を慣用の方法
で栄養培地の存在下に好気的条件下に発酵させ、特定の
発酵時間経過後化学的抑制剤を加えそして形成された化
合物を培養液および菌糸体から常法により有機溶媒を用
いて抽出しそして次にクロマトグラフイーすることによ
り単離することからなる方法。 ４）使用される化学的抑制剤がシアン化カリウム、ヘキ
サシアノ鉄（III）酸カリウム、ナトリウムアジド、塩
化第二鉄（III）、メチレンブルー、トリフエニルテト
ラゾリウムクロライド、スルフアニル酸、スルフアニル
アミド、アスコルビン酸またはその塩、エチレンジアミ
ン四酢酸、エトロフラゾン、サリノマイシン、亜ジチオ
ン酸塩、ロテノン、２，４−ジニトロフエノール、エリ
スロマイシンまたはジメチルスルホキシドであることか
らなる前記特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５）使用される化学的抑制剤が塩化第二鉄（III）、ナ
トリウムアジドまたはアスコルビン酸であり、そしてこ
れらを発酵時間２０〜３６時間後に添加することからな
る前記特許請求の範囲第３または４項記載の方法。 ６）固形、液状または半液状の担体または助剤に加え前
記特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有することか
らなる医薬製剤。 ７）細菌感染疾患、菌類および癌疾患の治療に適する薬
剤製造への前記特許請求の範囲第１または第２項記載の
化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3446052.7 | 1984-12-18 | ||
| DE19843446052 DE3446052A1 (de) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145145A true JPS61145145A (ja) | 1986-07-02 |
Family
ID=6253030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60282181A Pending JPS61145145A (ja) | 1984-12-18 | 1985-12-17 | アントラサイクリン誘導体およびそれらの微生物学的製法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0186807B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61145145A (ja) |
| AT (1) | ATE45582T1 (ja) |
| AU (1) | AU585918B2 (ja) |
| DE (2) | DE3446052A1 (ja) |
| DK (1) | DK587185A (ja) |
| ES (1) | ES8704506A1 (ja) |
| FI (1) | FI80723C (ja) |
| GR (1) | GR853020B (ja) |
| HU (1) | HU197596B (ja) |
| MX (1) | MX7626E (ja) |
| NO (1) | NO164038C (ja) |
| NZ (1) | NZ214561A (ja) |
| PH (1) | PH24107A (ja) |
| PT (1) | PT81692B (ja) |
| ZA (1) | ZA859607B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001515040A (ja) * | 1997-08-13 | 2001-09-18 | ジェム ファーマスーティカル インク | １３−デオキシアントラサイクリン誘導体及びその製造方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3446052A1 (de) * | 1984-12-18 | 1986-07-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3920062A1 (de) * | 1989-06-20 | 1991-01-10 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CN116064288B (zh) * | 2022-08-30 | 2024-04-09 | 内蒙古农业大学 | 一株植物解铁、促生浅绛红链霉菌hc7-22及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US436630A (en) * | 1890-09-16 | Truss-pad | ||
| GB2048245B (en) * | 1979-04-27 | 1983-03-16 | Erba Farmitalia | Biosynthetic antracyline glycoside |
| JPS5874694A (ja) * | 1981-10-29 | 1983-05-06 | Sanraku Inc | アントラサイクリン誘導体 |
| DE3446052A1 (de) * | 1984-12-18 | 1986-07-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-18 DE DE19843446052 patent/DE3446052A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-05 EP EP85115490A patent/EP0186807B1/de not_active Expired
- 1985-12-05 NO NO854909A patent/NO164038C/no unknown
- 1985-12-05 DE DE8585115490T patent/DE3572359D1/de not_active Expired
- 1985-12-05 AT AT85115490T patent/ATE45582T1/de active
- 1985-12-16 PH PH33181A patent/PH24107A/en unknown
- 1985-12-16 HU HU854802A patent/HU197596B/hu unknown
- 1985-12-16 NZ NZ214561A patent/NZ214561A/xx unknown
- 1985-12-16 GR GR853020A patent/GR853020B/el unknown
- 1985-12-16 ES ES549951A patent/ES8704506A1/es not_active Expired
- 1985-12-16 FI FI854978A patent/FI80723C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 MX MX85108U patent/MX7626E/es unknown
- 1985-12-17 DK DK587185A patent/DK587185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-17 ZA ZA859607A patent/ZA859607B/xx unknown
- 1985-12-17 JP JP60282181A patent/JPS61145145A/ja active Pending
- 1985-12-17 AU AU51362/85A patent/AU585918B2/en not_active Ceased
- 1985-12-17 PT PT81692A patent/PT81692B/pt not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001515040A (ja) * | 1997-08-13 | 2001-09-18 | ジェム ファーマスーティカル インク | １３−デオキシアントラサイクリン誘導体及びその製造方法 |
| JP2010215662A (ja) * | 1997-08-13 | 2010-09-30 | Gem Pharmaceuticals Inc | １３−デオキシアントラサイクリン誘導体及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0186807B1 (de) | 1989-08-16 |
| DK587185D0 (da) | 1985-12-17 |
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