BR112021006710A2 - composto análogos de iludina, usos dos mesmos e métodos para sintetizar os mesmos - Google Patents
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Abstract
ANÁLOGOS DE ILUDINA, USOS DOS MESMOS E MÉTODOS PARA SINTETIZAR OS MESMOS. A presente invenção se refere a derivados de iludina, intermediários, métodos de preparação, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. Exemplos específicos incluem vias sintéticas inovadoras para preparar derivados de iludina e um derivado de iludina que tenha uma rotação óptica positiva, que tenha valor terapêutico.
Description
[1] A presente invenção refere-se a derivados ou análogos de iludina, intermediários, métodos de preparação, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
[2] As iludinas são uma família de sesquiterpenos com propriedades antibióticas antitumorais e são tradicionalmente produzidas por vários cogumelos. Em sua forma isolada, as iludinas apresentam toxicidade seletiva para leucemia mielocítica e outras células malignas. Espécies de Omphalotus como O. olearius e O. illudens (cogumelos de Jack o' Lantern), e O. nidiformis (fungo fantasma australiano) produzem as formas naturais de Iludinas. As iludinas são altamente tóxicas e têm pouco valor terapêutico em suas formas naturais.
[3] Métodos de fabricação de análogos de Iludina exigiram, de modo geral, a produção de iludina S a partir do crescimento líquido de uma cultura de células de O. illudins. A Figura 1 (técnica anterior) mostra a via semissintética atual de Iludina S para hidroximetilacilfulveno (HMAF) e (+) hidroxiureiaetilacilfulveno.
Embora linhagens celulares de O. illudins tenham sido desenvolvidas para produzir uma razão mais alta entre Iludina S e Iludina M, a produção deste composto de partida tem sido difícil em termos de rendimentos de expressão, o tempo (por exemplo, > 4 semanas de cultura) necessário para começar a colher a Iludina S, contaminação com Iludina M e outras complicações, incluindo dificuldades de reprodutibilidade. O processo de fermentação pode exigir a produção, manuseio e purificação de grandes quantidades de Iludina S, que é altamente tóxica e representa um risco biológico nas instalações de fabricação.
[4] Consequentemente, tem havido uma necessidade premente de análogos de Iludinas e métodos melhorados para sintetizá-los.
[5] Esta invenção fornece derivados de iludina, intermediários, métodos de preparação, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. Exemplos específicos incluem rotas sintéticas inovadoras para preparar derivados de iludina e um derivado de iludina com uma rotação óptica positiva, que tem valor terapêutico. Os derivados de iludina reagem com o DNA, o que bloqueia o processo de transcrição, que pode tratar cânceres e doenças inflamatórias com eficácia.
[6] Outra modalidade fornece uma via sintética para acilfulveno, irofulveno (6- hidroximetilacilfulveno), UMAF e outros análogos do composto I ou iludina. Um método de síntese de compostos de fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são independentemente (C1-C4) alquila, metila ou hidroxila. Além disso, as modalidades específicas incluem derivações de formas enantiopuras e racêmicas de acilfulveno, irofulveno e UMAF. O enantiômero racêmico e positivo (+) de UMAF são compostos inovadores, conforme divulgado na presente invenção.
[7] A Figura 1 mostra uma via semissintética atual da técnica anterior de Iludina S para hidroximetil acilfulveno (HMAF) e hidroxiureiaetilacilfulveno (+).
[8] A Figura 2 mostra uma modalidade desta invenção para preparar um intermediário de pivitol ou álcool terciário.
[9] A Figura 3 mostra outra modalidade que inclui um método para sintetizar um composto em acilfulveno (±)- por meio de duas estratégias exemplificativas.
[10] A Figura 4 mostra que o enantiômero (+) é mais tóxico para a linhagem de células DU145.
[11] A Figura 5 mostra que a linhagem de células PC3 tem sensibilidade semelhante a ambas as formas enantioméricas de hidroxiureiametilacilfulveno,
[12] A Figura 6 mostra que o enantiômero (+) é mais tóxico para a linhagem de células OVCAR3,
[13] A Figura 7 mostra que o enantiômero (+) é mais tóxico para a linhagem de células SK-OV3.
[14] A Figura 8 mostra que a linhagem de células HCC827 tem sensibilidade similar a ambas as formas enantioméricas de hidroxiureiametilacilfulveno, e
[15] A Figura 9 mostra que o enantiômero (+) é mais tóxico para a linhagem de células H1975.
[16] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual a matéria deste documento pertence. Conforme usado no presente documento, as seguintes definições são fornecidas a fim de facilitar a compreensão da presente invenção.
[17] Conforme usado no presente documento, os termos um “paciente”, “sujeito”, “indivíduo” e “hospedeiro” se referem a um ser humano ou a um animal não humano que sofre ou está com suspeita de sofrer de uma doença ou distúrbio associado à atividade de crescimento celular ou biológico aberrante.
[18] Os termos “tratar” e “tratando” tal doença ou distúrbio se referem à melhoria de pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio. Esses termos, quando usados em conexão com uma condição, tal como um câncer, se referem a um ou mais dos seguintes: impedir o crescimento do câncer, fazer com que o câncer encolha em relação ao peso ou volume, estender o tempo de sobrevivência esperado do paciente, inibir o crescimento do tumor, reduzir a massa tumoral, reduzir o tamanho ou o número de lesões metastáticas, inibir o desenvolvimento de novas lesões metastáticas, prolongar a sobrevida, prolongar a sobrevida livre de progressão, prolongar o tempo para progressão e/ou melhorar a qualidade de vida.
[19] O termo “prevenção”, quando usado em relação a uma condição ou doença, tal como o câncer, se refere a uma redução na frequência ou ao retardo no início dos sintomas da condição ou doença. Assim, a prevenção de câncer inclui, por exemplo, reduzir o número de crescimentos cancerígenos detectáveis em uma população de pacientes que recebem um tratamento profilático em relação a uma população de controle não tratada e/ou retardar o aparecimento de crescimentos cancerígenos detectáveis em uma população tratada versus uma população de controle não tratada, por exemplo, por uma quantidade estatisticamente e/ou clinicamente significativa.
[20] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa aquele que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui o que é aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano.
[21] O termo “estereoisômeros” se refere a quaisquer enantiômeros, diastereômeros ou isômeros geométricos dos compostos de fórmula (I) onde quer que sejam quirais ou quando possuem uma ou mais ligações duplas.
Quando os compostos da fórmula (I) e fórmulas relacionadas são quirais, os mesmos podem existir na forma racêmica ou opticamente ativa. Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode ser diferente, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nesses casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas ou empregadas como tal na síntese.
[22] O termo “efeito terapêutico” se refere a um efeito local ou sistêmico benéfico em animais, particularmente mamíferos, e mais particularmente seres humanos, causado pela administração de um composto ou composição da invenção. A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” significa aquela quantidade de um composto ou composição da invenção que é eficaz para tratar uma doença ou condição causada por atividade biológica aberrante em uma razão de benefício/risco razoável.
[23] A quantidade terapeuticamente eficaz de tal substância variará dependendo do sujeito e da condição da doença a ser tratada, do peso e da idade do sujeito, da gravidade da condição da doença, da forma de administração e similares, o que pode ser facilmente determinado por uma pessoa versada na técnica.
[24] Uma modalidade do presente pedido fornece derivados de iludina, intermediários, métodos de preparação, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. Exemplos específicos incluem rotas sintéticas inovadoras para preparar derivados de iludina e um derivado de iludina com uma rotação óptica positiva, que tem valor terapêutico. Os derivados de iludina reagem com o DNA,
o que bloqueia o processo de transcrição, que pode tratar cânceres e doenças inflamatórias com eficácia.
[25] Uma modalidade ilustrativa desta invenção fornece o composto com a fórmula I:
[26] Os R1, R2 e R3 são independentemente (C1-C4) alquila, metila ou hidroxila.
[27] Outra modalidade ilustrativa inclui hidroximetilacilfulveno (HMAF, Irofulveno), que tem a seguinte fórmula II
[28] Ainda outra modalidade ilustrativa inclui (-)-HidroxiUreiaMetilAcilfulveno, (UMAF), que tem a seguinte fórmula III
[29] Uma modalidade ilustrativa é caracterizada pelo fato de que UMAF é o enantiômero, que exibe à temperatura ambiente uma rotação óptica positiva em diclorometano ou metanol. UMAF tem uma atividade óptica positiva ou pode fazer parte de uma mistura/mistura racêmica de estruturas de UMAF. Uma mistura pode incluir as seguintes estruturas:
[30] Este pedido fornece métodos de síntese de compostos de fórmula (IV): 6-hidroximetilacilfulveno (-), UMAF, Irofulveno
[31] Outra modalidade fornece uma via sintética para acilfulveno, irofulveno (6- hidroximetilacilfulveno), UMAF e outros análogos do composto I ou iludina. Um método para sintetizar compostos de fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são independentemente (C1-C4) alquila, metila ou hidroxila. Além disso, as modalidades específicas incluem derivações de formas enantiopuras e racêmicas de acilfulveno, irofulveno e UMAF. O enantiômero racêmico e positivo (+) de UMAF são compostos inovadores, conforme divulgado na presente invenção.
[32] Com referência agora à Figura 2, uma modalidade inclui as etapas de (1) conversão de 2-furfural com o uso de uma reação de Grignard, para produzir um álcool da fórmula abaixo na qual R1 é um átomo de hidrogênio, grupo metila, grupo alquila, grupo alila ou α-metilalila.
[33] (2) rearranjo de Piancatelli para a ciclopentenona racêmica, e (3) proteção do grupo álcool para fornecer 9. Na produção de álcoois de compostos de carbonila pela reação de Grignard, uma prática comum é preparar um reagente de Grignard e, então, permitir que o mesmo reaja com os compostos de carbonila. A seleção de grupos de proteção apropriados pode ser prontamente determinada por um versado na técnica - grupos de proteção exemplificativos incluem, mas sem limitação, Silil [trimetilsilano (TMS), terc-butila, dimetilsilila (TBS), acetatos (Acetato (Ac) e benzoíla (Bz),] ou benzila [benzila (Bn, para- metoxibenzila (PMB)). Utilização de uma cicloadição dipolar de carbonil-ileto entre ciclopentenona 9 e diazocetona 10 fornece o cicloaduto 11 que é transformado em 12 através da eliminação mediada por base. A alquilação seletiva da cetona sobre a enona fornece um intermediário de pivitol: o álcool terciário 13. remover o grupo protetor da molécula (por exemplo, por eliminação mediada por base). A alquilação seletiva da cetona sobre a enona fornece o álcool terciário.
[34] Outra modalidade fornece um método para sintetizar acilfulveno (3), irofulveno (4) e HidroxiUreiaMetilAcilfulveno, (5) a partir de um álcool terciário. O álcool terciário pode ser um racemato ou uma forma enantiopura, começaria com a alquilação de 2-furfural (6) com metil Grignard, seguido por um rearranjo de Piancatelli para a ciclopentenona racêmica (±)-8 que seria, então, protegida para fornecer (9) (Esquema 2).
[35] Com referência agora à Figura 3, outra modalidade inclui um método para sintetizar o composto (13) em (±)-acilfulveno (3) por duas estratégias exemplificativas (Esquema 3). Em um método exemplificativo, uma eliminação mediada por ácido de Lewis fornece a dienona (14), que, após a redução e a eliminação da porção química de cetona, produz o diol (±)-(16). A oxidação do composto (±)-(16) pode, então, resultar em (±)-acilfulveno (3). Em outro método exemplificativo, a redução do composto (13) produz álcool (15), que após sujeição a condições ácidas de Lewis produz o diol (±)-(16) e (±)-acilfulveno (3) é produzido da mesma maneira. Em outro exemplo, (±)-irofulveno (4) e (±)-UMAF (5) podem, então, ser produzidos através de uma sequência similar descrita no Esquema 1. A transformação divulgada de (6) em acilfulveno (3), irofulveno (4) e UMAF (5) pode ser a síntese mais curta e mais eficiente desses compostos até o momento.
[36] Se acilfulveno enantiopuro (3), irofulveno (4) ou UMAF (5) forem desejados, uma mistura ou intermediário racêmico (±)-(16) pode ser purificado através da cromatografia quiral preparativa ou outro método conhecido pelos versados na técnica para produzir (+)-(16) e (-)-(16) que pode ser usado para sintetizar o enantiômero de acilfulveno (3), Irofulveno (4) ou UMAF (5) (Esquema 4). Isso representa um processo para a síntese enantiosseletiva desses compostos.
Esquema 4. Nova rota para (+)-acilfulveno (3) e (1)-acilfulveno (3) com o uso de resolução quiral de (±)-(16)
[37] Conforme mostrado abaixo, qualquer enantiômero de acilfulveno (3), Irofulveno(4) ou UMAF (5) também pode ser sintetizado através da resolução enzimática conhecida de racêmica (±)-(9) para gerar qualquer um (+)- (9) ou (-)- (9), que pode ser convertido em acilfulveno (3), Irofulveno (4) ou UMAF (5) através do procedimento descrito nos Esquemas 2 e 3 (Esquema 5).1 (-)-acilfulveno (3) Esquema 5. Nova rota para (+)-acilfulveno (3) e (-)-acilfulveno (3) com o uso de resolução quiral de (±)-8
[38] As modalidades específicas também apresentam composições farmacêuticas que contêm um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer composto de Fórmulas (I), (II), (III) e outros compostos mostrados acima.
[39] Modalidades específicas também apresentam composições e compostos, por exemplo, UMAF, com toxicidade e efeitos colaterais reduzidos (incluindo toxicidades relacionadas aos olhos). Outras modalidades permitem métodos de tratamento aproveitando essas propriedades.
[40] Os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos são também contemplados para os usos descritos neste documento. “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere a qualquer sal de um composto da invenção que retém suas propriedades biológicas e que não é tóxico ou de outra forma indesejável para uso farmacêutico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser derivados de uma variedade de contraíons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem. Esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfâmico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiônico, hexanoico, ciclopentilpropiônico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malônico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinâmico, mandélico, ftálico, láurico, metanossulfônico, etanossulfônico, 1,2-etano-dissulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, 4-clorobenzenossulfônico, 2- naftalenossulfônico, 4-toluenossulfônico, canfórico, canforossulfônico, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, gluco-heptônico, 3-fenilpropiônico, trimetilacético, ácido terc-butilacético, laurilsulfúrico, glucônico, benzoico,
glutâmico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclo-hexilsulfâmico, quínico, ácido mucônico e ácidos similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original (a) é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso ou um íon de alumínio, ou hidróxidos de metal alcalino ou alcalinoterroso, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, zinco e hidróxido de bário, amônia ou (b) coordena com uma base orgânica, tais como aminas orgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas, tais como amônia, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N’-dibenziletileno-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, N-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamônio e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ainda, a título de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio e similares, e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartrato, mesilato, besilato, acetato, maleato, oxalato e similares.
[41] As composições farmacêuticas da invenção compreendem um ou mais compostos da invenção e um ou mais carreadores fisiologicamente ou farmaceuticamente aceitáveis. O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” se refere a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido na transferência ou transporte de qualquer composição ou componente do mesmo. Cada carreador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com a composição do objeto e seus componentes e não ser prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propilenoglicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água apirogênica; (17) solução salina isotônica; (18) Solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.
[42] As composições da invenção podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação de spray, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo “parenteral”, conforme usado no presente documento, inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intrastemal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Em algumas modalidades, as composições da invenção são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica com o uso de agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico por via parenteral aceitável. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[43] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tais como o ácido oleico e seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tal como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões.
Outros tensoativos comumente usados, tais como Tween, Spans e outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para os propósitos de formulação.
[44] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas por via oral em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas sem limitação, cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso de comprimidos para uso oral, carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral sob a forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com emulsificantes e agentes de suspensão. Se desejado, determinados agentes edulcorantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[45] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas sob a forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco.
Esses materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
[46] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[47] A quantidade dos compostos da presente invenção que podem ser combinados com os materiais carreadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. As composições devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente que recebe essas composições.
[48] Em termos de dosagem, toxicidade e eficácia terapêutica dos compostos da invenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e variantes deuteradas, podem ser determinados por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais. O LD50 é a dose letal para 50% da população. O ED50 é a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população.
A razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos (LD50/ED50) é o índice terapêutico. Os compostos que exibem grandes índices terapêuticos são preferidos. Embora os compostos que exibem efeitos colaterais tóxicos possam ser usados, deve-se tomar cuidado para projetar um sistema de entrega que direcione tais compostos para o sítio de tecido afetado, a fim de minimizar o dano potencial às células não infectadas e, assim, reduzir os efeitos colaterais.
Alternativamente, um segundo agente terapêutico pode ser administrado para mitigar os efeitos colaterais tóxicos de um agente de tratamento primário.
[49] Os dados obtidos a partir dos ensaios de cultura de células e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem de tais compostos pode estar dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Para qualquer composto, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura de células. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir um intervalo de concentração plasmática circulante que inclui o IC50 (isto é, a concentração do composto de teste que atinge metade da inibição máxima dos sintomas), conforme determinado na cultura de células.
Essas informações podem ser usadas para determinar com mais precisão as doses úteis em seres humanos. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho.
[50] Também deve ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e o julgamento do médico assistente e a gravidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.
[51] Nos exemplos a seguir, as seguintes abreviações são usadas neste documento.
cOH Ácido acético DIBAL-H Hidróxido de di-isobutilalumínio DIPEA di-isopropiletilamina DMSO Dimetilsulfóxido IIBX Ácido 2-iodoxibenzoico L Litro M Molar MeOAc Acetato de metila MeOH Metanol Mmol milimol
MTBE Éter metil terc-butílico RMN Ressonância Magnética Nuclear TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TMS tetrametilsilano TMSOTf trifluorometanossulfonato de trimetil silila
[52] Salvo indicação em contrário, os solventes e reagentes foram usados sem purificação. CH2Cl2 e MeCN foram armazenados em peneiras moleculares de 4 A. Os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida com o uso de um evaporador rotativo de Buchi. A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel pré-revestidas com vidro (0,25 mm de espessura com 60 F254) e foram visualizadas com o uso de uma ou mais das seguintes maneiras: luz UV (254 nm), coloração com sílica impregnada com I2, KMnO4 ou Molibdato de Amônio Cérico (CAM). A cromatografia flash foi realizada com o uso de Biotage Isolera One usando colunas de alto desempenho de pré-carregadas com 25 g de Siliciclo (de 14 a 40 μM). Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H foram obtidos a 400 MHz, conforme indicado como soluções em CDCl3 com 0,05% de v/v de tetrametilsilano (TMS), a menos que indicado de outra forma. 13C-RMN foi obtida a 100 MHz, conforme indicado no solvente deuterado indicado. Os desvios químicos são relatados em partes por milhão (ppm, δ) e referenciados a TMS, e as constantes de acoplamento são relatadas em Hertz (Hz). Os padrões de divisão espectral são designados como s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; quinto, quinteto; sex, sexteto; sept, septeto; m, multipleto; comp, multipletos sobrepostos de prótons magneticamente não equivalentes; br, amplo; e app, aparente.
[53] Ácido 1-acetilciclopropanocarboxílico. 3-oxobutanoato de terc-butila (339 g, 350 ml, 2,146 mols) foi adicionado a uma mistura vigorosamente agitada de K2CO3 (1.186 g, 8,58 mols) e DMSO (3,5 l) em um frasco. A mistura foi agitada durante 10 minutos após o que 1,2-dibromoetano puro (806 g, 370 ml, 4,29 mols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi, então, diluída com H2O (2 l) e a mistura foi extraída com MTBE (3 x 500 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura a 10% (4 x 200 ml) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em um óleo sob pressão reduzida. TFA puro (486 g, 328 ml, 4,29 mols) foi adicionado ao óleo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O TFA foi removido sob pressão reduzida e uma solução aquosa de NaOH a 20% (p/p) foi adicionada até que o pH da camada aquosa estivesse < 11. A mistura foi em seguida lavada com MTBE (3 x 200 ml) e a camada aquosa foi ajustada a pH > 2 com uma solução aquosa de 20% (p/p) de H2SO4 e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para recuperar 182g (66%) de ácido 1-acetilciclopropanocarboxílico bruto como um óleo laranja.
[54] 1-(furan-2-il)etan-1-ol. (7) Um frasco de fundo redondo de três gargalos
(de 22 l) foi lavado com THF anidro (100 ml), evacuado e preenchido com nitrogênio (3 x). O frasco foi, então, carregado com THF (1.500 ml) e furfural
(600,0 g, 547,2 ml, 6,244 mols) e a solução foi resfriada a 0 °C com um banho de gelo e mantida sob uma atmosfera de nitrogênio.
Uma solução de cloreto de metilmagnésio (2.289 ml, a 3 M, 6,838 mols) em THF foi adicionada lentamente gota a gota durante aproximadamente 180 min com o uso de uma cânula usando pressão de nitrogênio, mantendo cuidadosamente uma temperatura de reação inferior a 10 °C.
A mistura foi deixada resfriar a 0 °C e agitada por mais 30 min antes de ser resfriada bruscamente cuidadosamente com IN aq.
HCl (1.000 ml)
com agitação vigorosa, durante a qual grandes quantidades de sólidos se formaram e a mistura de reação solidificou.
Água (2.000 ml) foi, então,
adicionada e os sólidos foram agitados mecanicamente para quebrar os sólidos antes de adicionar um IN aq. adicional.
HCl (5.000 ml), mantendo cuidadosamente uma temperatura interna ≤ 10 °C.
A mistura foi extraída com
MTBE (3 x 1.500 ml) e os produtos orgânicos foram combinados, lavados com água (1.000 ml), salmoura (1.500 ml) e depois secos sobre sulfato de sódio.
A camada orgânica foi, então, concentrada sob pressão reduzida por evaporador rotativo para recuperar 678 g (96%) de 1-(furan-2-il)etan-1-ol bruto como um líquido vermelho rubi, que foi levado diretamente para a etapa seguinte.
[55] (±)-4-hidróxi-5-metilciclopent-2-en-1-ona. (8) Um frasco de fundo redondo de 2.000 ml equipado com um condensador de refluxo e barra de agitação magnética foi carregado com água desionizada (1.600 ml) e 1-(2-
furil)etanol (7) (130 g, 1.159 mmols). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e a mistura foi levada ao refluxo e foi aquecida durante 120 min com agitação vigorosa.
A mistura de reação foi, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente e a solução aquosa foi decantada a partir da resina oleosa castanha.
A camada aquosa foi, então, lavada com uma mistura de MTBE e hexanos (1:1, 3 x 250 ml) e os extratos orgânicos foram descartados.
Cloreto de sódio (250 g) foi, então, adicionado à solução aquosa e extraído com EtOAc (3 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio,
filtrados e concentrados sob pressão reduzida em um evaporador rotativo para recuperar 8,0 g (6%) de (±)-4-hidróxi-5-metilciclopent-2-en-1-ona (8) como um óleo amarelo pálido.
[56] (±)-4-(Metoximetoxi)-5-metilciclopent-2-en-1-ona. (9) Um frasco foi carregado com (±)- hidróxi-5-metilciclopent-2-en-1-ona (8) (1,5 g, 13,38 mmols) CH2Cl2 (80 ml) e di-isopropiletilamina (DIPEA) (5,19, 6,99 ml g, 40,14 mmols) e a mistura foi purgada com nitrogênio e resfriada a 0 °C com um banho de gelo.
Éter clorometilmetílico (a 3,14 M em MeOAc; 8,51 ml) foi adicionado gota a gota por meio de seringa ao longo de 20 min. A reação foi agitada durante mais uma hora a 0 °C antes de ser deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi, então, diluída com CH2Cl2 (50 ml), resfriada bruscamente com NH4CI a 10% (aq) (50 ml) e os produtos orgânicos foram separados. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida por evaporador rotativo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (coluna: 40 g de siliciclo; Eluente: gradiente CH2Cl2 0 → 100% em hexano) para recuperar 10,5 g (84%) de (±)-4-(Metoximetoxi)-metilciclopent-2-en-1-ona (9) como um óleo amarelo pálido.
[57] Diazocetona. (10) Cloreto de oxalila (39,6 g, 26,4 ml, 312 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 1-acetilciclopropanocarboxílico (20 g, 156 mmols) e DMF (110 mg, 0,12 ml, 1,5 mmol) em CH2Cl2 (200 ml) à temperatura ambiente e agitado durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada em um óleo sob pressão reduzida e dissolvida em CH2Cl2 anidro (300 ml) e resfriada a -78 °C (banho de gelo seco/acetona). 2,6-lutidina pura (19,3 g, 21,0 ml, 180 mmols) foi adicionada, seguida por uma solução de TMSCHN2 (a 2,0 M, 200 ml, 300 mmols) em hexanos. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada em um óleo sob pressão reduzida antes de adicionar MTBE (200 ml) e armazenar na geladeira por 30 min. A mistura foi filtrada através de Celite (50 g), concentrada em um óleo e purificada em um tampão de sílica (350 g, eluída com 1.000 ml de CH2Cl2) e concentrando o eluente para recuperar 29,3 g de um óleo castanho-avermelhado profundo que continha 11,23 g de diazocetona (10) (49%) por RMN usando mesitileno como um padrão interno. O material foi encaminhado diretamente para a próxima etapa.
[58] Cicloaduto. (11) Uma solução agitada de diazocetona (10) (11,23 g, 73,8 mmols) e (±)-4-(Metoximetoxi)-5-metilciclopent-2-en-1-ona (9) (5,76 g, 36,9 mmols) em CH2Cl2 foi evacuado e preenchido com nitrogênio (3 x) antes da adição de Rh2(OAc)4 sólido (42 mg, 0,095 mmol) à temperatura ambiente e agitação durante a noite. A reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica gel (coluna: 120 g de siliciclo; Eluente: gradiente de EtOAc 0 → 80% em hexano) para recuperar 10,8 g (96%) por RMN com o uso de mesitileno como um padrão interno, de Cicloaduto (11)
como um sólido laranja ceroso.
[59] 1H-RMN (400 MHz) δ 4,96 (s, 1 H), 4,80 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 4,74 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J= 8,0, 11,2 Hz, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,93 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 2,67 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 2,59 (dq, J = 6,4, 11,6 Hz, 1 H), 1,30 (ddd, J= 4,0, 6,8, 9,6 Hz, 1 H), 1,20 (s, 3 H). 1,16 (ddd, J= 4,0, 6,4, 8,4 Hz, 1 H). 1,12 (s, 3 H), 1,07 (ddd, J= 4,4, 7,6, 9,6 Hz, 1 H), 0,73 (ddd, J = 4,0, 7,2, 9,6 Hz, 1 H); 13C-RMN (100 MHz) δ 212,8, 211,8, 96,2, 87,4, 81,5, 79,9, 59,5, 50,2, 44,1, 39,0, 14,2, 13,8, 12,4, 11,2.
[60] Atribuições de RMN: 1H-RMN (400 MHz) δ 4,96 (C9-H), 4,80 (C7-H), 4,74 (C7-H), 3,96 (C4-H), 3,45 (C8-H), 2,93 (C3-H), 2,67 (C2-H), 2,59 (C5-H), 1,30 (C14 ou C15-H), 1,20 (C13-H). 1,16 (C14 ou C15-H). 1,12 (C6-H), 1,07 (C14 ou C15-H), 0,73 (C14 ou C15-H); 13C-RMN (100 MHz) δ 212,8 (C1), 211,8 (C10), 96,2 (C7), 87,4 (C12), 81,5 (C9), 79,9 (C4), 59,5 (C2), 50,2 (C8, C5), 44,1 (C3), 39,0 (C11), 14,2 (C14 ou C15), 13,8 (C13), 12,4 (C14 ou C15), 11,2 (C6).
[61] Metiladuto. O material de partida (11) (5,6 g, 19,97 mmols) foi dissolvido em THF seco (80 ml) e resfriado a -78 °C com um banho de gelo seco/acetona.
A solução foi colocada sob vácuo e preenchida novamente com nitrogênio (2 vezes), após o que uma solução de MeMgCl (10 ml, a 3 M em THF, 30 mmols; 1,5 eq) foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada a -78 °C por 3,5 h antes de resfriar bruscamente com ácido acético (1,3 ml). A reação foi aquecida à temperatura ambiente, diluída com DCM (350 ml) e água (250 ml). A mistura resultante foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaCl a 20% aq. (100 ml) e secos sobre Na2SO4 e concentrados em um óleo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 40 g de siliciclo; Eluente: gradiente de EtOAc 0 → 45% em hexano) para recuperar 778 mg (13,2%) de produto-alvo de metiladuto como um cristal branco, juntamente com 2,23 g (39,8%) do material de partida, 762 mg (12,9%) do segundo isômero e 833 g (13,5%) do aduto bis metil para um equilíbrio de massa total de 92,6%.
[62] Ciclopentenona. (13) Carbonato de potássio (704 mg, 5,09 mmols; 1,0 eq) foi adicionado a uma solução de material de partida (1,50 g, 5,09 mmols) em MeOH (60 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes de resfriar bruscamente com NH4Cl a 10% aq. (10 ml) e diluída com 300 ml de EtOAc. A mistura resultante foi lavada com 100 ml de NaCl a 20%. A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl a 20% (50 ml). O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, concentrado em um óleo e purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 25 g de siliciclo; Eluente: gradiente de EtOAc 0 → 65% em hexano) para recuperar 974 mg (82%) de alqueno Ciclopentenona (13) como cristais amarelo pálido.
[63] Dieneona. (14) TMSOTf puro (7,72 ml, 9,48 g, 42,68 mmols) foi adicionado a uma solução de biciclo (13) (2,0 g, 8,54 mmols) e 2,6-lutidina (7,46 ml, 6,86 g, 64,05 mmols) em CH2Cl2 seco (100 ml) a 0 °C e a solução foi agitada durante 4 horas sob atmosfera de nitrogênio, após o que a reação foi resfriada bruscamente com MeOH (4 ml) e a mistura de reação foi concentrada em um óleo vermelho-laranja sob pressão reduzida. O óleo bruto foi suspenso em MeOH (50 ml) e NH4F (6,32 g, 170,8 mmols) e AcOH (8,55 ml, 8,97 g, 149,45 mmols) foi adicionado e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi, então, diluída com H2O (250 ml), extraída com EtOAc (2 x 150 ml) e a camada orgânica foi lavada com sal monossódico de ácido cítrico a 5% (aq) (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada em um óleo e purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 25 g de siliciclo; Eluente: gradiente de EtOAc 0 → 55% em hexano) para recuperar 774 mg (39%) do produto de dienona (14) como um sólido amarelado.
[64] Diol. (16) Uma solução de dienona (14) (770 mg, 3,28 mmols) em CH2Cl2 seco (50 ml) foi resfriada a -78 °C com um banho de gelo seco/acetona antes de adicionar uma solução de DIBAL-H (13,69 ml, 1,2 M em tolueno, 16,43 mmols)
em hexanos.
A solução foi agitada durante 0,5 hora, após o que a reação foi resfriada bruscamente com MeOH (4 ml) e a mistura de reação foi concentrada em um óleo sob pressão reduzida.
Em um frasco separado, H2O (1 ml) seguida por H3PO4 (85% de p/p em H2O, 0,35 ml) foi adicionada a uma suspensão vigorosamente agitada de sílica (10 g) em CH2Cl2 (50 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h.
O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida até a sílica fluir livremente.
O óleo bruto da redução de DIBAL-H foi dissolvido em EtOAc (200 ml) antes da adição de sílica hidratada dopada com
H3PO4 (6,2 g) e a suspensão foi agitada vigorosamente durante 3 h.
A reação foi, então, resfriada bruscamente com TEA (430 μl, 312 mg, 3,08 mmols) e filtrada.
A solução resultante foi concentrada em um óleo e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 4 g de siliciclo; Eluente:
gradiente de EtOAc 0 → 50% em hexano) para recuperar 83 mg (12%) do composto diol (16) como um sólido amarelo.
[65] (-)-Acilfulveno. (3) Diol (16) (38 mg, 0,174 mmol) foi seco azeotropicamente por dissolução em tolueno (5 ml) e concentração sob pressão reduzida antes da adição de DMSO seco (6 ml) seguido por 45% em peso de IBX (216 mg, 0,348 mmol) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 2h. A mistura foi, então, diluída com H2O (15 ml), extraída com EtOAc (2 x 10 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada em um óleo e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 12 g de siliciclo; Eluente:gradiente EtOAc 0 → 50% em hexano) para recuperar 37 mg (98%) de (-)-Acilfulveno (3) como uma goma amarela.
[66] 1H-RMN (400 MHz) δ 7,16 (d, J= 0,8 Hz, 1 H), 6,43 (quint, J= 1,6 Hz, 1 H), 3,93 (bs, 1 H), 2,15 (d, J= 1,2 Hz, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,52 (ddd, J= 4,0, 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,29 (ddd, J= 4,8, 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,07 (ddd, J= 5,2, 7,2, 9,6 Hz, 1 H), 0,71 (ddd, J= 4,0, 7,2, 9,6 Hz, 1 H).
[67] Atribuições de RMN: 1H-RMN (400 MHz) δ 7,16 (C4-H), 6,43 (C1-H), 3,93 (O-H), 2,15 (C6-H), 2,00 (C11-H), 1,52 (C12 ou C13-H), 1,38 (C14-H), 1,29 (C12 ou C13-H), 1,07 (C12 ou C13-H), 0,71 (C12 ou C13-H).
[68] (+)-Acilfulveno. (3) Diol (30 mg, 0,137 mmol) foi seco azeotropicamente por dissolução em tolueno (5 ml) e concentração sob pressão reduzida antes da adição de DMSO seco (5 ml) seguido por 45% em peso de IBX (171 mg, 0,275 mmol) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi, então, diluída com H2O (15 ml), extraída com EtOAc ( 2 x 1 0 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada em um óleo e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 12 g de siliciclo; Eluente:gradiente de EtOAc 0 → 50% em hexano) para recuperar 30 mg (100%) de (+)-Acilfulveno como uma goma amarela.
[69] 1H-RMN (400 MHz) δ 7,16 (d, J= 0,8 Hz, 1 H), 6,43 (quint, J= 1,6 Hz, 1 H), 3,93 (bs, 1 H), 2,15 (d, J= 1,2 Hz, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,52 (ddd, J= 4,0, 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,29 (ddd, J= 4,8, 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,07 (ddd, J= 5,2, 7,2, 9,6 Hz, 1 H), 0,71 (ddd, J= 4,0, 7,2, 9,6 Hz, 1 H).
[70] (-)-Irofulveno. (4) Uma suspensão de paraformaldeído (231 mg, 7,7 mmols como monômero) em 2M (aq) H2SO4 (4 ml) foi aquecida a 90 °C durante 30 min e resfriada à temperatura ambiente antes de adicionar acetona (4 ml) e uma solução de (-)-Acilfulveno (3) (37 mg, 0,171 mmol) em acetona (1 ml) e a mistura foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, diluída com H2O (25 ml), extraída com CH2Cl2 (3 x 15 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (aq) (15 ml), em seguida, H2O (15 ml), lavagem com água com pH de aproximadamente 7. Os extratos orgânicos foram, então, secos sobre Na2CO4, concentrados em um óleo e purificados por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 12 g de siliciclo; Eluente:gradiente de EtOAc 0 → 65% em hexano) para recuperar 24,6 mg (58%) de (-)-Irofulveno (4) como uma goma amarela e 8,6 mg (23%) de (-)-Acilfulveno recuperado.
[71] 1H-RMN (400 MHz) δ 7,09 (s, 1 H), 4,67 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 3,90 (bs, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,49 (ddd, 4,0, 6,0, 9,6 Hz, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,36 (ddd, J= 5,2, 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,08 (ddd, J= 4,8, 7,2, 9,6 Hz, 1 H), 0,72 (ddd, J= 4,0, 7,6, 10,0 Hz, 1 H).
[72] Atribuições de RMN: 1H-RMN (400 MHz) δ 7,09 (C4-H), 4,67 (C15-H), 4,63 (C15-H), 3,90 (OH), 2,19 (C6-H), 2,15 (C11-H), 1,49 (C12 ou C13-H), 1,38 (C14-H), 1,36 (C12 ou C13-H), 1,08 (C12 ou C13-H), 0,72 (C12 ou C13-H).
[73] (+)-Irofulveno. (4) Uma suspensão de paraformaldeído (186 mg, 6,21 mmols como monômero) em H2SO4 a 1M (aq) (9 ml) foi aquecida a 90 °C por 30 min e resfriada à temperatura ambiente antes de adicionar acetona (9 ml) e uma solução em (+)-Acilfulveno (3) (30 mg, 0,138 mmol) em acetona (3 ml) e a mistura foi agitada durante 72 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, diluída com H2O (30 ml), extraída com CH2Cl2 (3 x 15 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (aq) (15 ml), então, H2O (15 ml), lavagem com água com pH de aproximadamente 7. Os extratos orgânicos foram, então, secos sobre Na2SO4, concentrados em um óleo e purificados por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 12 g de siliciclo; Eluente:gradiente de EtOAc 0 → 65% em hexano) para recuperar 12,7 mg (37%) de (+)-Irofulveno como uma goma amarela e 12,4 mg (41%) de (+)-Acilfulveno recuperado (3).
[74] 1H-RMN (400 MHz) δ 7,09 (s, 1 H), 4,67 (d,J= 12,4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J= 12,4 Hz, 1 H), 3,90 (bs, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,49 (ddd, J= 4,0, 6,0, 9,6 Hz, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,36 (ddd, J= 5,2, 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,08 (ddd, J= 4,8, 7,2, 9,6 Hz, 1 H), 0,72 (ddd, J= 4,0, 7,6, 10,0 Hz, 1 H).
[75] Atribuições de RMN: 1H-RMN (400 MHz) δ 7,09 (C4-H), 4,67 (C15-H), 4,63 (C15-H), 3,90 (OH), 2,19 (C6-H), 2,15 (C11-H), 1,49 (C12 ou C13-H), 1,38 (C14-H), 1,36 (C12 ou C13-H), 1,08 (C12 ou C13-H), 0,72 (C12 ou C13-H).
[76] (-)-hidroxiureiametilacilfulveno. (5) Hidroxiureia (37 mg, 0,487 mmol) foi adicionada a uma solução de (-)-Irofulveno (4) (24 mg, 0,097 mmol) em uma mistura de acetona (1,5 ml) e H2SO4 a 2M (aq) (1,5 ml) e a mistura foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente antes de diluir com H2O (15 ml) e EtOAc (15 ml), os produtos orgânicos foram separados e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 a 5% (aq) (10 ml) a salmoura (10 ml). Os extratos orgânicos foram, então, secos sobre Na2SO4, concentrados em um óleo e purificados por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 12 g de siliciclo; Eluente:gradiente de EtOAc 10 → 95% em hexano) para recuperar 18,9 mg (61%) de (-)-LP-184 (5) como um sólido amarelo-laranja.
[77] 1H-RMN (400 MHz) δ 7,03 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,37 (bs, 2 H), 4,80 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 3,84 (bs, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,47 (ddd, J = 4,0, 6,4, 10,0 Hz, 1 H), 1,35 (ddd, J = 5,2, 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 1,34 (ddd, J = 5,2, 7,6, 9,6 Hz, 1 H), 0,68 (ddd, J = 4,0, 7,6, 10,0 Hz, 1 H).
[78] (+)-hidroxiureiametilacilfulveno. (5) Hidroxiureia (7,5 mg, 0,098 mmol) foi adicionada a uma solução de (+)-Irofulveno (4) (12 mg, 0,049 mmol) em uma mistura de acetona (1 ml) e H2SO4 a 2M (aq) (1 ml) e a mistura foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente antes de diluir com H2O (15 ml) e EtOAc (15 ml), os produtos orgânicos foram separados e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (aq) (10 ml) a salmoura (10 ml). Os extratos orgânicos foram, então, secos sobre Na2SO4, concentrados em um óleo e purificados por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna: 12 g de siliciclo; Eluente:gradiente de EtOAc 10 → 95% em hexano) para recuperar 6,6 mg (44%) de (+)-LP-184 (5) como um sólido amarelo e 3,0 mg (25%) de (+)-Irofulveno (4) recuperado.
[79] 1H-RMN (400 MHz) δ 7,03 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,37 (bs, 2 H), 4,80 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 3,84 (bs, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,47 (ddd, J = 4,0, 6,4, 10,0 Hz, 1 H), 1,35 (ddd, J = 5,2, 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 1,34 (ddd, J = 5,2, 7,6, 9,6 Hz, 1 H), 0,68 (ddd, J = 4,0, 7,6, 10,0 Hz, 1 H).
[80] Citotoxicidade. As atividades de inibição de crescimento de ambos os enantiômeros ópticos de UMAF purificados (também denominado UMAF neste exemplo) foram estudadas em um ensaio baseado em células de 96 poços padrão com o uso de linhagens celulares representativas de câncer de próstata, ovário e pulmão. As concentrações que causam uma inibição de 50% de crescimento celular (GI50) foram determinadas com o uso de um reagente de ensaio vital luminescente (CellTiter-GloR, Promega Corporation). As curvas de inibição de crescimento em função da concentração de UMAF são apresentadas a partir de um ensaio representativo. As Figuras 4, 6, 7 e 9 mostram que o enantiômero (+) é mais tóxico para as linhagens de células DU145, OVCAR3,
SK-OV3 e H1975, respectivamente. As Figuras 5 e 8 mostram que as linhagens de células PC3 e HCC827 são similarmente sensíveis a ambas as formas enantioméricas do composto. As concentrações de GI50 das duas formas para as seis linhagens celulares são mostradas abaixo.
Atividade de UMAF em linhagens de células cancerosas* de Próstata de Ovário de Pulmão DU145 PC3 OVCAR-3 SK-OV3 HCC827 H1975 (+)-UMAF 34,8 1.120 254 554 897 287 (-)-UMAF 506 824 1.820 2.400 1.640 6.320 *Concentrações nanomolares de UMAF que inibe 50% de crescimento celular em um ensaio de 3 dias
Claims (17)
1. COMPOSTO caracterizado pelo fato de que tem um ângulo de rotação óptico positivo e que tem a fórmula I.
2. COMPOSTO, Mistura ou mistura racêmica caracterizada pelo fato de que tem compostos com as fórmulas (I) e (II).
3. COMPOSTO caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são independentemente (C1-C4) alquila, metila ou hidroxila.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é caracterizado pelo fato de que tem um ângulo de rotação óptico positivo.
5. MÉTODO para sintetizar compostos que têm a fórmula (I)
em que R1, R2 e R3 são independentemente (C1-C4) alquila, metila ou hidroxila, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de selecionar uma ciclopentenona que tem um grupo álcool; proteger o grupo álcool; reagir a ciclopentenona protegida com uma diazocetona para formar um cicloaduto; e reduzir o cicloaduto.
6. MÉTODO para sintetizar acilfulveno que tem fórmula (II), caracterizado pelo fato de que compreende: selecionar uma ciclopentenona que tem um grupo álcool; proteger o grupo álcool; reagir a ciclopentenona protegida com uma diazocetona para formar um cicloaduto; e reduzir o cicloaduto; alquilar um grupo cetona do cicloaduto; clivar um grupo óxi do cicloaduto; e oxidar o cicloaduto.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda obter irofulfeno a partir do cicloaduto.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir o irofulfeno com uma amida.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o grupo do método é protegido com o uso de uma reação de Grignard seguida por um rearranjo de Piancatelli.
10. Método para sintetizar hidroximetilacilfulveno (HMAF) (III)
caracterizado pelo fato de que o material de partida inicial é uma ciclopentenona.
11. MÉTODO para sintetizar hidroxiureiametilacilfulveno (UMAF) caracterizado pelo fato de que compreende: selecionar uma ciclopentenona que tem um grupo álcool; proteger o grupo álcool; reagir a ciclopentenona protegida com uma diazocetona para formar um cicloaduto; e reduzir o cicloaduto; alquilar um grupo cetona do cicloaduto; clivar um grupo óxi do cicloaduto; e oxidar o cicloaduto.
12. MÉTODO caracterizado pelo fato de que é para sintetizar acilfulveno enantiopuro, hidroximetilacilfulveno (HMAF) e hidroxiureiametilacilfulveno (UMAF) que utiliza uma resolução quiral de Composto 16 (Esquema 4).
Esquema 4.Nova rota para (+)-acilfulveno (3) e (-)-acilfulveno (3) com o uso de resolução quiral de (±)-16.
13. MÉTODO caracterizado pelo fato de que é para sintetizar acilfulveno enantiopuro, hidroximetilacilfulveno (HMAF) e hidroxiureiametilacilfulveno
(UMAF) que utiliza uma resolução enzimática de Composto 9 (Esquema 5).
Esquema 5. Nova rota para (+)-acilfulveno (3) e (-)-acilfulveno (3) com o uso de uma resolução enzimática de (±)-8.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou mistura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem toxicidade reduzida para células e efeitos colaterais reduzidos.
15. COMPOSTO, composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.
16. MÉTODO para tratar câncer caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz do composto, de acordo com a reivindicação 1.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.
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