KR20210087435A - 일루딘 유사체, 이의 용도, 및 이의 합성 방법 - Google Patents

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그레고리 제이. 토빈
숀 티. 블룸버그
안드레이 디. 말라호프
바르신 에이. 아처
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랜턴 파마 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일루딘 유도체, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도를 제공한다. 구체예에는 일루딘 유도체를 제조하기 위한 신규한 합성 경로 및 치료적 가치를 가지는, 양의 광학 회전을 갖는 일루딘 유도체가 포함된다.

Description

일루딘 유사체, 이의 용도, 및 이의 합성 방법
이는 일루딘(illudin) 유도체 또는 이의 유사체, 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다.
일루딘은 항종양 항생제 특성을 갖는 세스퀴테르펜의 한 패밀리이며 전통적으로 다양한 버섯에 의해 생성된다. 이의 단리된 형태에서, 일루딘은 골수구 백혈구(myelocytic leukemia) 및 다른 악성 세포에 대해 선택적 독성을 나타낸다. 옴팔로투스(Omphalotus) 종, 예컨대 옴팔로투스 올레아리우스(O. olearius) 및 옴팔로투스 일루덴스(O. illudens)(잭오 랜턴 버섯), 및 옴팔로투스 니디포르미스(O. nidiformis)(호주 유령 진균)는 천연 형태의 일루딘을 생산한다. 일루딘은 고도 독성을 가지며 이의 천연 형태로는 치료적 가치를 거의 갖지 않는다.
일루딘 유사체를 제조하는 방법은 일반적으로 옴팔로투스 일루딘스 세포 배양의 액체 성장으로부터 일루딘 S의 생산을 위해 요구된다. 도 1(선행 기술)은 일루딘 S로부터 하이드록시메틸아실풀벤(HMAF) 및 (+) 하이드록시우레아메틸아실풀벤으로의 현재의 반합성 경로를 나타낸다. 더 높은 비의 일루딘 S 대 일루딘 M을 생산하는 옴팔로투스 일루딘스 세포주가 개발되었으나, 발현 수율, 일루딘 S를 수확하기 시작하는 데 요구되는 시간(예컨대, 4주 초과 배양), 일루딘 M으로의 오염, 및 재현성의 어려움을 포함하는 다른 복합문제의 측면에서 상기 시작 화합물의 생산이 어려웠다. 발효 방법은 제조 설비에서 고도 독성이 있고 생물학적 유해물질을 나타내는 다량의 일루딘 S의 생산, 취급, 및 정제를 필요로 할 수 있다.
따라서, 개선된 일루딘 유사체 및 이를 합성하는 방법에 대한 긴급한 필요성이 존재해왔다.
본 발명은 일루딘 유도체, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도를 제공한다. 구체예에는 일루딘 유도체를 제조하기 위한 신규한 합성 경로 및 치료적 가치를 가지는, 양의 광학 회전(positive optical rotation)을 갖는 일루딘 유도체가 포함된다. 일루딘 유도체는 DNA와 반응하며, 전사 공정을 차단하고, 암 및 염증성 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
또 다른 구현예는 아실풀벤, 이로풀벤(6-하이드록시메틸아실풀벤), UMAF 및 화합물(I) 또는 일루딘의 다른 유사체에 대한 합성 경로를 제공한다. 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법에서, 식 중 R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, 메틸, 또는 하이드록실이다. 또한, 구체적 구현예에는 아실풀벤, 이로풀벤, 및 UMAF의 순수거울상 이성질체(enantiopure) 및 라세미 형태의 유도가 포함된다. UMAF의 라세미 및 양의(+) 거울상이성질체는 본 발명에서 개시되는 신규한 화합물이다.
도 1은 일루딘 S로부터 하이드록시메틸아실풀벤(HMAF) 및 (+) 하이드록시우레아메틸아실풀벤으로의 선행 기술의 현재의 반-합성 경로를 나타낸다.
도 2는 중추적 중간체(pivitol intermediate) 또는 삼차 알코올을 제조하기 위한 본 발명의 하나의 구현예를 나타낸다.
도 3은 또 다른 구현예를 나타내며 2개의 예시적 전략에 의해 화합물을 (±)-아실풀벤으로 합성하는 방법이 포함된다.
도 4는 (+) 거울상이성질체가 DU145 세포주에 대해 더 독성임을 나타낸다.
도 5는 PC3 세포주가 하이드록시우레아메틸아실풀벤의 두 거울상이성질체 형태에 모두 유사하게 민감함을 나타내며,
도 6은 (+) 거울상이성질체가 OVCAR3 세포주에 더 독성임을 나타내고,
도 7은 (+) 거울상이성질체가 SK-OV3 세포주에 더 독성임을 나타낸다.
도 8은 HCC827 세포주가 하이드록시우레아메틸아실풀벤의 두 거울상이성질체 형태에 모두 유사하게 민감함을 나타내며,
도 9는 (+) 거울상이성질체가 H1975 세포주에 더 독성임을 나타낸다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본원에서의 요지 사안이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 이해를 촉진하기 위해 본원에서 사용되는, 하기 정의가 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "환자", "대상체", "개체", 및 "숙주"는 비정상 생물학적 또는 세포 성장 활성과 연관된 질환 또는 장애를 겪거나 이를 겪는 것으로 추정되는 인간 또는 비-인간 동물을 나타낸다.
용어 이러한 질환 또는 장애를 "치료하다" 및 "치료하는"은 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 완화를 나타낸다. 이들 용어는, 암과 같은 병태에 관해 사용되는 경우, 암의 성장 방해, 중량 또는 부피 기준 암의 수축 유도, 환자의 예상 생존 시간 연장, 종양 성장 억제, 종양 물질(mass) 감소, 전이성 병소의 크기 또는 수 감소, 새로운 전이성 병소의 발생 억제, 생존 연장, 무진행 생존 연장, 진행까지의 시간 연장, 및/또는 삶의 질 증강 중 하나 이상을 나타낸다.
용어 "방지하는"은 암과 같은 병태 또는 질환에 관해 사용되는 경우, 병태 또는 질환의 증상의 빈도 감소 또는 개시 지연을 나타낸다. 따라서, 암의 방지에는, 예컨대, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼의, 예를 들어, 미치료 대조군 집단 대비 예방적 치료를 수여받는 환자 집단에서의 검출 가능한 암성 성장의 수 감소, 및/또는 미치료 대조군 집단 대비 치료 집단에서의 검출 가능한 암성 성장의 출현 지연이 포함된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로든 다르게든 바람직하지 못하지 않은 약학 조성물의 제조에서 유용함을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간 약학 용도를 위해 허용 가능한 것이 포함된다.
용어 "입체이성질체"는 이들이 키랄인 경우에 항상 또는 이들이 하나 이상의 이중 결합을 보유하는 경우 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하 이성질체를 나타낸다. 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물이 키랄인 경우, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상이성질체를 사용하는 것이 요망될 수 있다. 이들 경우에서, 최종 산물 또는 심지어 중간체는 알려져 있거나 이대로 합성에서 채택되는 화학적 또는 물리적 조치에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있다.
용어 "치료 효과"는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 유도되는, 동물, 특히 포유류, 보다 구체적으로 인간에서 유익한 국소 또는 전신 효과를 나타낸다. 어구 "치료-유효량"은 합리적인 이익/위험비로 비정상 생물학적 활성에 의해 유도되는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
이러한 성분의 치료 유효량은 치료받는 대상체 및 질환 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 것이며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
상세한 설명
본 출원의 하나의 구현예는 일루딘 유도체, 이의 중간체, 제조 방법, 약학 조성물 및 용도를 제공한다. 구체예에는 일루딘 유도체를 제조하기 위한 신규한 합성 경로 및 치료적 가치를 가지는, 양의 광학 회전을 갖는 일루딘 유도체가 포함된다. 일루딘 유도체는 DNA와 반응하며, 전사 공정을 차단하고, 암 및 염증성 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 하나의 예시적 구현예는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, 메틸, 또는 하이드록실이다
또 다른 예시적 구현예에는 하기 화학식 II를 갖는, 하이드록시메틸아실풀벤(HMAF, 이로풀벤)이 포함된다
Figure pct00002
또 다른 예시적 구현예에는 하기 화학식 III을 가지는, (-)-하이드록시우레아메틸아실풀벤(UMAF)이 포함된다
Figure pct00003
하나의 예시적 구현예는 UMAF가 거울상이성질체이며, 디클로로메탄 또는 메탄올 중 양의 광학 회전을 실온에서 나타내는 것을 특징으로 한다. UMAF는 양의 광학 활성을 갖거나 라세미 혼합물/UMAF 구조의 혼합물의 일부일 수 있다. 혼합물에는 하기 구조가 포함될 수 있다:
Figure pct00004
본 출원은 화학식 IV의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다:
Figure pct00005
(-) 6-하이드록시메틸아실풀벤, HMAF, 이로풀벤
또 다른 구현예는 아실풀벤, 이로풀벤(6-하이드록시메틸아실풀벤), UMAF 및 화합물(I) 또는 일루딘의 다른 유사체로의 합성 경로를 제공한다. 화학식 I의 화합물의 합성 방법에서, 식 중 R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, 메틸, 또는 하이드록실이다. 또한, 구체적 구현예에는 아실풀벤, 이로풀벤, 및 UMAF의 순수거울상 이성질체 및 라세미 형태의 유도가 포함된다. UMAF의 라세미 및 양의(+) 거울상이성질체는 본 발명에서 개시되는 신규한 화합물이다.
이제 도 2를 참조하면, 하나의 구현예에는 하기 단계가 포함된다: (1) 그리냐드 반응을 사용하여 2-푸르푸랄을 전환시켜 하기 화학식의 알코올을 생성하는 단계로서, 식 중 R1은 수소 원자, 메틸기, 알킬기, 알릴 또는 α-메틸알릴기이다.
Figure pct00006
(2) 라세미 사이클로펜텐온으로의 피안카텔리(Piancatelli) 재배열 단계, 및 (3) 알코올기를 보호하여 9를 산출하는 단계. 그리냐드 반응에 의해 카보닐 화합물로부터 알코올을 생성하는 데 있어서, 일반적인 관례는 그리냐드 시약을 제조한 후 이것이 카보닐 화합물과 반응하게 두는 것이다. 적절한 보호기의 선택은, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다 - 예시적인 보호기에는 비제한적으로 실릴 [트리메틸실란(TMS), tert-부틸, 디메틸실릴(TBS), 아세테이트(아세테이트(Ac), 및 벤조일(Bz)], 또는 벤질 [벤질(Bn, 파라-메톡시벤질(PMB))이 포함된다. 사이클로펜텐온 9 및 디아조케톤 10 간 카보닐-일리드 쌍극성-사이클로부가의 이용은 사이클로부가물 11을 제공하며 이는 염기-매개 제거를 통해 12로 변환된다. 에논 상에서 케톤의 선택적 알킬화는 중추적 중간체: 삼차 알코올 13을 산출한다. 분자로부터의 보호기 제거(예컨대, 염기-매개 제거에 의해). 에논 상에서 케톤의 선택적 알킬화는 삼차 알코올을 제공한다.
또 다른 구현예는 아실풀벤(3), 이로풀벤(4) 및 하이드록시우레아메틸아실풀벤(5)을 삼차 알코올로부터 합성하는 방법을 제공한다. 삼차 알코올은 라세미체 또는 순수거울상 이성질체 형태일 수 있고, 메틸 그리냐드로의 2-푸르푸랄(6)의 알킬화로 시작된 후, 라세미 사이클로펜텐온 (±)-8로의 피안카텔리 재배열에 이어 보호되어 9를 산출할 것이다(반응식 2).
이제 도 3을 참조하면, 또 다른 구현예에는 2개의 예시적 전략에 의해 화합물 13을 (±)-아실풀벤(3)으로 합성하는 방법이 포함된다(반응식 3). 하나의 예시적 방법에서, 루이스 산-매개 제거는 디엔온 14를 산출하며, 이는 환원 및 케톤 모이어티의 제거 후, 디올 (±)-16을 생성한다. 이어서 화합물 (±)-16의 산화는 (±)-아실풀벤(3)을 생성할 수 있다. 또 다른 예시적 방법에서, 화합물 13의 환원은 알코올 15를 산출하며, 루이스 산성 조건을 거친 후 디올 (±)-16을 생성하고 (±)-아실풀벤(3)이 유사한 방식으로 제조된다. 또 다른 예에서, (±)-이로풀벤(4) 및 (±)-UMAF(5)는 이어서 반응식 1에 기재된 유사한 순서를 통해 제조될 수 있다. 6의 아실풀벤(3), 이로풀벤(4) 및 UMAF(5)로의 개시된 변환이 현재까지 이들 화합물의 가장 짧고 가장 효율적인 합성일 수 있다.
순수거울상 이성질체 아실풀벤(3), 이로풀벤(4) 또는 UMAF(5)가 요망되는 경우, 혼합물 또는 라세미 중간체 (±)-16은 분취용 키랄 크로마토그래피(preparative chiral chromatography) 또는 당업자에게 알려진 다른 방법을 통해 정제되어 (+)-(16) 및 (-)-16을 생성할 수 있고 이는 아실풀벤(3), 이로풀벤(4) 또는 UMAF(5)의 거울상이성질체를 합성하기 위해 사용될 수 있다(반응식 4). 이는 이들 화합물의 거울상선택적 합성 방법을 나타낸다.
Figure pct00007
아래에 나타낸 바와 같이, 아실풀벤(3), 이로풀벤(4) 또는 UMAF(5)의 거울상이성질체가 또한 라세미 (±)-9의 알려진 효소적 분해를 통해 합성되어 (+)-9 또는 (-)-9를 생성할 수 있고, 이는 반응식 2 및 3에 기재된 절차를 통해 아실풀벤(3), 이로풀벤(4) 또는 UMAF(5)로 전환될 수 있다(반응식 5).1
Figure pct00008
구체적 구현예는 또한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 화학식 I, II, III의 화합물 및 상기 나타낸 다른 화합물을 함유하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
구체적 구현예는 또한 감소된 독성 및 부작용(눈-관련 독성 포함)을 갖는 조성물 및 화합물, 예컨대, UMAF를 특징으로 한다. 다른 구현예는 이들 특성의 장점을 취하는 치료 방법을 허용한다.
이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 본원에서 기재되는 용도에 대해 고려된다. "약학적으로 허용 가능한 염"은 그 생물학적 특성을 보유하며 무독성이거나 달리 약학적 사용을 위해 바람직하지 못하지 않은 본 발명의 화합물의 임의의 염을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당분야에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 짝이온(counter-ions)으로부터 유도되고 포함할 수 있다. 이러한 염에는 (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크린산(picric acid), 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산(camphoric acid), 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 무콘산 등의 산과 같은 유기 또는 무기 산으로 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속이온(alkaline earth ion) 또는 알루미늄 이온, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 하이드록시드와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 하이드록시드, 암모니아에 의해 대체되거나 (b) 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록시드 등과 같은 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민과 같은, 유기 염기와 배위하는 경우 형성되는 염이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염에는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이, 그리고 화합물이 염기성 작용부(basic functionality)를 함유하는 경우, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 무독성 유기 또는 무기 산의 염이 추가로 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 생리적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 주제 조성물 또는 이의 성분의 운반 또는 수송에 관여되는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로-허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 나타낸다. 각각의 담체는 주제 조성물 및 그 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않은 관점에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스, 및 그 유도체; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-비함유 수(pyrogen-free water); (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학 제형물에서 채택되는 다른 무독성 상용성 성분이 포함된다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 혀밑 또는 협측(buccally), 질 또는 임플란트된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(wetting agent) 및 현탁제를 사용하여 당분야에 알려진 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제조물은 또한 무독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 채택될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유(sterile, fixed oils)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 채택된다.
상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 채택될 수 있다. 올레산 및 그 글리세리드 유도체와 같은 지방산(fatty acid)은 특히 이의 폴리옥시에틸화 버전으로, 올리브 오일 또는 피마자 오일과 같은 약학적으로-허용 가능한 천연 오일과 마찬가지로, 주사제의 제조에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 투여형의 제형물에서 일반적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. Tween, Spans와 같은 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제 및 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체, 또는 다른 투여형의 제조에서 일반적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증강제가 또한 제형물의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 비제한적으로 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구 허용 가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제에는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 요망되는 경우, 소정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제형물 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되며 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 채택하여, 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
단회 투여형으로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료받는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 조성물은 억제제의 0.01~100 mg/체중kg/일의 투여량이 이들 조성물을 수여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
투여량 측면에서, 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 변이체를 포함하는, 본 발명의 화합물의 독성 및 치료 유효성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다. LD50은 집단의 50%에 대한 치사 용량이다. ED50은 집단의 50%에서의 치료 유효 용량이다. 독성 및 치료 효과 간 용량 비(LD50/ED50)는 치료 지수이다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고, 이에 따라 부작용을 감소시키기 위해 이러한 화합물을 이환 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하기 위해 주의를 기울어야 한다. 대안적으로, 제2 치료제가 제1 치료제의 독성 부작용을 경감시키기 위해 투여될 수 있다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위해 광범위한 투여량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED50이 포함되는 범위의 순환 농도 내에 있을 수 있다. 투여량은 채택되는 투여형 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 임의의 화합물에 있어서, 치료 유효 용량은 처음에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 세포 배양에서 결정되는 IC50(즉, 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 평가 화합물의 농도)이 포함되는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위한 용량은 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 중 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 채택되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시점, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료의의 판단 그리고 치료받는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것임이 또한 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 의존할 것이다.
실시예
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
Figure pct00009
달리 주지되지 않는 한, 용매 및 시약은 정제 없이 사용하였다. CH2Cl2 및 MeCN은 4 Å 분자체 상에서 보관하였다. 휘발성 용매는 Buchi 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 제거하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 유리-후면 사전코팅된 실리카 겔 플레이트(60 F254 함유 0.25 mm 두께) 상에서 수행하고 하기 방식: UV광(254 nm), I2 함침된 실리카, KMnO4 또는 세릭 암모늄 몰리브데이트(CAM)를 이용한 염색 중 하나 이상을 사용하여 가시화하였다. 사전-로딩된 실리사이클(Silicycle) 25 g 고성능(14~40 μM) 칼럼을 사용하는 Biotage Isolera One을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 0.05% v/v 테트라메틸실란(TMS) 함유 CDC13 중 용액으로 나타내는 400 MHz에서 수득하였다. 13C-NMR은 나타낸 중수소화된 용매 중에서 나타낸 바와 같이 100 MHz에서 수득하였다. 화학적 이동은 백만부당 부(ppm, δ)로 보고하며, TMS를 참조하고, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 보고한다. 스펙트럼 분할 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint, 오중선; sex, 육중선; sept, 칠중선; m, 다중선; comp, 자기적으로 동등하지 않은 양성자의 중복 다중선; br, 넓은 선; 및 app, 뚜렷함으로 지정한다.
Figure pct00010
1-아세틸사이클로프로판카복실산. tert-부틸 3-옥소부타노에이트(339 g, 350 mL, 2.146 mol)를 플라스크에서 K2CO3(1186 g, 8.58 mol) 및 DMSO(3.5 L)의 강력 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 이 때 미희석(neat) 1,2-디브로모에탄(806 g, 370 mL, 4.29 mol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H2O(2 L)로 희석하고 혼합물을 MTBE(3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 10% 염수 용액(4 x 200 mL)으로 세척하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 오일로 농축하였다. 미희석 TFA(486 g, 328 mL, 4.29 mol)를 오일에 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거하고 수성층의 pH가 11 미만일 때까지 20%(w/w) NaOH의 수용액을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 MTBE(3 x 200 mL)로 세척하고 20%(w/w) H2SO4의 수용액으로 수성층을 pH 2 초과로 조정하고 혼합물을 CH2Cl2(3 x 200 mL)로 추출하고 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 182 g(66%)의 미정제 1-아세틸사이클로프로판카복실산을 오렌지색 오일로 회수하였다.
Figure pct00011
1-(푸란-2-일)에탄-1-올(7). 3목 둥근 바닥 플라스크(22 L)를 무수 THF(100 mL)로 세척하고, 배출시키고(evacuated) 질소로 충전하였다(3 x). 이어서 플라스크를 THF(1500 mL) 및 푸르푸랄(600.0 g, 547.2 mL, 6.244 mol)로 충전하고 용액을 얼음조로 0℃로 냉각하고 질소 분위기 하에 유지하였다. 반응 온도를 10℃ 미만으로 조심스럽게 유지하면서, THF 중 메틸마그네슘 클로라이드(2289 mL, 3 M, 6.838 mol)의 용액을 질소압을 사용하는 캐뉼라를 사용하여 약 180분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 혼합물이 0℃로 냉각되도록 두고 추가 30분 동안 교반한 후 강력히 교반하며 1 N aq. HCl(1000 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 그 동안 다량의 고체가 형성되며 반응 혼합물이 고화되었다. 이어서 물(2000 mL)을 첨가하고 고체를 기계적으로 진탕하여 고체를 파괴한 후 내부 온도를 10℃ 이하로 조심스럽게 유지하면서 추가적인 1 N aq. HCl(5000 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE(3 x 1500 mL)로 추출하고 유기물을 조합하고, 물(1000 mL), 염수(1500 mL)로 세척한 후 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 이어서 유기층을 회전 증발기에 의해 감압 하에 농축하여 678 g(96%)의 미정제 1-(푸란-2-일)에탄-1-올을 루비적색 액체로 회수하고, 이를 다음 단계로 직접 취했다.
Figure pct00012
(±)-4-하이드록시-5-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온(8). 환류 응축기 및 자기 교반 막대가 장착된 2000 mL 둥근 바닥 플라스크를 증류수(1600 mL) 및 1-(2-푸릴)에탄올(7)(130 g, 1159 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 혼합물을 환류시키고 강력히 교반하며 120분 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물이 상온으로 냉각되도록 두고 수용액을 갈색 유성 수지로부터 경사분리하였다. 그 후 수성층을 MTBE 및 헥산의 혼합물(1:1, 3 x 250 mL)로 세척하고 유기 추출물을 경사분리하였다. 이어서 나트륨 클로라이드(250 g)를 수용액에 첨가하고 EtOAc(3 x 250 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축하여 8.0 g(6%)의 (±)-4-하이드록시-5-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온(8)을 담황색 오일로 회수하였다.
Figure pct00013
(±)-4-(메톡시메톡시)-5-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온(9). 플라스크를 (±)-4-하이드록시-5-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온(8)(1.5 g, 13.38 mmol) CH2Cl2(80 mL), 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(5.19, 6.99 mL g, 40.14 mmol)으로 충전하고 혼합물을 질소로 퍼징하고 얼음조로 0℃로 냉각하였다. 클로로메틸 메틸 에테르(MeOAc 중 3.14 M; 8.51 mL)를 20분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 더 교반한 후 상온으로 천천히 가온되게 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 10%(aq) NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고 유기물을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(50 mL)로 추출하고 조합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 회전 증발기에 의해 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(칼럼: 40 g 실리사이클; 용출액: 구배 CH2Cl2 0 →100%, 헥산 중)에 의해 정제하여 10.5 g(84%)의 (±)-4-(메톡시메톡시)-5-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온(9)을 담황색 오일로 회수하였다.
Figure pct00014
디아조케톤(10). 옥살릴 클로라이드(39.6 g, 26.4 mL, 312 mmol)를 실온에서 CH2Cl2(200 mL) 중 1-아세틸사이클로프로판카복실산(20 g, 156 mmol) 및 DMF(110 mg, 0.12 mL, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 오일로 농축하고 무수 CH2Cl2(300 mL) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다(드라이 아이스/아세톤조). 미희석 2,6-루티딘(19.3 g, 21.0 mL, 180 mmol), 이어서 헥산 중 TMSCHN2의 용액(2.0 M, 200 mL, 300 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물이 실온으로 가온되도록 두고 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 오일로 농축한 후 MTBE(200 mL)를 첨가하고 30분 동안 냉장고에 보관하였다. 혼합물을 셀라이트(50 g)를 통해 여과하고, 오일로 농축하고 실리카 플러그(350 g, 1000 mL CH2Cl2로 용출) 상에서 정제하고 용출액을 농축하여 내부 표준으로 메시틸렌을 사용하는 NMR에 의해 11.23 g 디아조케톤(10)(49%)을 함유하는 29.3 g의 진적갈색 오일을 회수하였다. 물질을 다음 단계 상으로 직접 취했다.
Figure pct00015
사이클로부가물(11). CH2Cl2 중 디아조케톤(10)(11.23 g, 73.8 mmol) 및 (±)-4-(메톡시메톡시)-5-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온(9)(5.76 g, 36.9 mmol)의 교반 용액을 배출시키고 질소로 충전한 후(3 x) 실온에서 고체 Rh2(OAc)4(42 mg, 0.095 mmol)를 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 반응을 감압 하에 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(칼럼: 120 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 → 80%, 헥산 중)에 의해 정제하여 내부 표준으로 메시틸렌을 사용하는 NMR에 의해 10.8 g(96%)의 사이클로부가물(11)을 왁스상 오렌지색 고체로 회수하였다.
1H-NMR (400 MHz) δ 4.96 (s, 1 H), 4.80 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.74 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J= 8.0, 11.2 Hz, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 2.67 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 2.59 (dq, J = 6.4, 11.6 Hz, 1 H), 1.30 (ddd, J= 4.0, 6.8, 9.6 Hz, 1 H), 1.20 (s, 3 H). 1.16 (ddd, J= 4.0, 6.4, 8.4 Hz, 1 H). 1.12 (s, 3 H), 1.07 (ddd, J= 4.4, 7.6, 9.6 Hz, 1 H), 0.73 (ddd, J = 4.0, 7.2, 9.6 Hz, 1 H); 13C-NMR (100 MHz) δ 212.8, 211.8, 96.2, 87.4, 81.5, 79.9, 59.5, 50.2, 44.1, 39.0, 14.2, 13.8, 12.4, 11.2.
NMR 할당: 1H-NMR (400 MHz) δ 4.96 (C9-H), 4.80 (C7-H), 4.74 (C7-H), 3.96 (C4-H), 3.45 (C8-H), 2.93 (C3-H), 2.67 (C2-H), 2.59 (C5-H), 1.30 (C14 또는 C15-H), 1.20 (C13-H). 1.16 (C14 또는 C15-H). 1.12 (C6-H), 1.07 (C14 또는 C15-H), 0.73 (C14 또는 C15-H); 13C-NMR (100 MHz) δ 212.8 (C1), 211.8 (C10), 96.2 (C7), 87.4 (C12), 81.5 (C9), 79.9 (C4), 59.5 (C2), 50.2 (C8, C5), 44.1 (C3), 39.0 (C11), 14.2 (C14 또는 C15), 13.8 (C13), 12.4 (C14 또는 C15), 11.2 (C6).
Figure pct00016
메틸부가물. 시작 물질(11)(5.6 g, 19.97 mmol)을 드라이 THF(80 mL) 중에 용해시키고 드라이 아이스/아세톤조로 -78℃로 냉각하였다. 용액을 진공 하에 두고 질소로 역충전하고(2회), 이 때 MeMgCl의 용액(10 mL, THF 중 3 M, 30 mmol; 1.5 eq)을 적가하고 반응을 3.5 h 동안 -78℃에서 교반한 후 아세트산(1.3 mL)으로 켄칭하였다. 반응을 실온으로 가온하고, DCM(350 mL) 및 물(250 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 분리하였다. 수성상을 DCM(100 mL)으로 추출하고 조합한 유기 추출물을 20% aq. NaCl(100 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 오일로 농축하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 40 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 →45%, 헥산 중)를 통해 정제하여 백색 결정으로 778 mg(13.2%)의 메틸부가물 표적 산물을 2.23 g(39.8%)의 시작 물질, 762 mg(12.9%)의 제2 이성질체 및 833 g(13.5%)의 비스 메틸 부가물과 함께 92.6%의 총 질량 밸런스로 회수하였다.
Figure pct00017
사이클로펜텐온(13). 칼륨 카보네이트(704 mg, 5.09 mmol; 1.0 eq)를 MeOH(60 mL) 중 시작 물질(1.50 g, 5.09 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반한 후 10% aq. NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고 EtOAc 300 mL로 희석하였다. 생성 혼합물을 20% NaCl 100 mL로 세척하였다. 유기층을 분리하고 20% NaCl(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 오일로 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 25 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 →65%, 헥산 중)를 통해 정제하여 974 mg(82%)의 알켄 사이클로펜텐온(13)을 담황색 결정으로 회수하였다.
Figure pct00018
디엔온(14). 미희석 TMSOTf(7.72 mL, 9.48 g, 42.68 mmol)를 0℃에서 드라이 CH2Cl2(100 mL) 중 바이사이클(13)(2.0 g, 8.54 mmol) 및 2,6-루티딘(7.46 mL, 6.86 g, 64.05 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반하고, 이 때 반응을 MeOH(4 mL)로 켄칭하고 반응 혼합물을 감압 하에 적오렌지색 오일로 농축하였다. 미정제 오일을 MeOH(50 mL) 및 NH4F(6.32 g, 170.8 mmol) 중에 현탁하고 AcOH(8.55 mL, 8.97 g, 149.45 mmol)를 첨가하고 현탁액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응을 H2O(250 mL)로 희석하고, EtOAc(2x150 mL)로 추출하고 유기층을 5%(aq) 시트르산 모노나트륨 염(2x100 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 오일로 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 25 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 →55%, 헥산 중)를 통해 정제하여 774 mg(39%)의 디엔온 산물(14)을 노르스름한 고체로 회수하였다.
Figure pct00019
디올(16). 드라이 CH2Cl2(50 mL) 중 디엔온(14)의 용액(770 mg, 3.28 mmol)을 드라이 아이스/아세톤조로 -78℃로 냉각한 후 헥산 중 DIBAL-H의 용액(13.69 mL, 톨루엔 중 1.2 M, 16.43 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 이 때 반응을 MeOH(4 mL)로 켄칭하고 반응 혼합물을 감압 하에 오일로 농축하였다. 별도 플라스크에서, H2O(1 mL)에 이어 H3PO4(H2O 중 85% w/w, 0.35 mL)를 CH2Cl2(50 mL) 중 실리카(10 g)의 강력 교반 현탁액에 첨가하고 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 실리카가 자유 유동할 때까지 용매를 감압 하에 제거하였다. DIBAL-H 환원으로부터의 미정제 오일을 EtOAc(200 mL) 중에 용해시킨 후 H3PO4-도핑 수화 실리카(6.2 g)를 첨가하고 현탁액을 3 h 동안 강력 교반하였다. 이어서 반응을 TEA(430 μL, 312 mg, 3.08 mmol)로 켄칭하고 여과하였다. 생성 용액을 오일로 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 4 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 →50%, 헥산 중)를 통해 정제하여 83 mg(12%)의 화합물 디올(16)을 황색 고체로 회수하였다.
Figure pct00020
(-)-아실풀벤(3). 디올(16)(38 mg, 0.174 mmol)을 톨루엔(5 mL) 중에 용해시키고 감압 하에 농축함으로써 공비 건조한 후 드라이 DMSO(6 mL)에 이어 IBX 45 wt.%(216 mg, 0.348 mmol)를 첨가하고 현탁액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하고(2x10 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 오일로 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 12 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 →50%, 헥산 중)를 통해 정제하여 37 mg(98%)의 (-)-아실풀벤(3)을 황색 검으로 회수하였다.
1H-NMR (400 MHz) δ 7.16 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 6.43 (quint, J= 1.6 Hz, 1 H), 3.93 (bs, 1 H), 2.15 (d, J= 1.2 Hz, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.52 (ddd, J= 4.0, 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.29 (ddd, J= 4.8, 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 1.07 (ddd, J= 5.2, 7.2, 9.6 Hz, 1 H), 0.71 (ddd, J= 4.0, 7.2, 9.6 Hz, 1 H).
NMR 할당: 1H-NMR (400 MHz) δ 7.16 (C4-H), 6.43 (C1-H), 3.93 (O-H), 2.15 (C6-H), 2.00 (C11-H), 1.52 (C12 또는 C13-H), 1.38(C14-H), 1.29 (C12 또는 C13-H), 1.07 (C12 또는 C13-H), 0.71 (C12 또는 C13-H).
Figure pct00021
(+)-아실풀벤(3). 디올(30 mg, 0.137 mmol)을 톨루엔(5 mL) 중에 용해시키고 감압 하에 농축함으로써 공비 건조한 후 드라이 DMSO(5 mL)에 이어 IBX 45 wt.%(171 mg, 0.275 mmol)를 첨가하고 현탁액을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하고(2x10 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 오일로 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 12 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 →50%, 헥산 중)를 통해 정제하여 30 mg(100%)의 (+)-아실풀벤을 황색 검으로 회수하였다.
1H-NMR (400 MHz) δ 7.16 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 6.43 (quint, J= 1.6 Hz, 1 H), 3.93 (bs, 1 H), 2.15 (d, J= 1.2 Hz, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.52 (ddd, J= 4.0, 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.29 (ddd, J= 4.8, 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 1.07 (ddd, J= 5.2, 7.2, 9.6 Hz, 1 H), 0.71 (ddd, J= 4.0, 7.2, 9.6 Hz, 1 H).
Figure pct00022
(-)-이로풀벤(4). 2 M(aq) H2SO4(4 mL) 중 파라포름알데하이드(231 mg, 단량체로 7.7 mmol)의 현탁액을 30분 동안 90℃로 가열하고 실온으로 냉각한 후 아세톤(4 mL) 및 아세톤(1 mL) 중 (-)-아실풀벤(3)(37 mg, 0.171 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 H2O(25 mL)로 희석하고, CH2Cl2(3x15 mL)로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 NaHCO3(aq)(15 mL) 이어서 H2O(15 mL)로 세척하고, pH 약 7로 물 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 Na2SO3 상에서 건조하고, 오일로 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 12 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 →65%, 헥산 중)를 통해 정제하여 황색 검으로 24.6 mg(58%)의 (-)-이로풀벤(4) 및 8.6 mg(23%)의 회수된 (-)-아실풀벤을 회수하였다.
1H-NMR (400 MHz) δ 7.09 (s, 1 H), 4.67 (d, J= 12.4 Hz, 1 H), 4.63 (d, J= 12.4 Hz, 1 H), 3.90 (bs, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.49 (ddd, 4.0, 6.0, 9.6 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.36 (ddd, J= 5.2, 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 1.08 (ddd, J= 4.8, 7.2, 9.6 Hz, 1 H), 0.72 (ddd, J= 4.0, 7.6, 10.0 Hz, 1 H).
NMR 할당: 1H-NMR (400 MHz) δ 7.09 (C4-H), 4.67 (C15-H), 4.63 (C15-H), 3.90 (O-H), 2.19 (C6-H), 2.15 (C11-H), 1.49 (C12 또는 C13-H), 1.38 (C14-H), 1.36 (C12 또는 C13-H), 1.08 (C12 또는 C13-H), 0.72 (C12 또는 C13-H).
Figure pct00023
(+)-이로풀벤(4). 1 M(aq) H2SO4(9 mL) 중 파라포름알데하이드(186 mg, 단량체로 6.21 mmol)의 현탁액을 30분 동안 90 □C로 가열하고 실온으로 냉각한 후 아세톤(9 mL) 및 아세톤(3 mL) 중 (+)-아실풀벤(3)(30 mg, 0.138 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 72 h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 H2O(30 mL)로 희석하고, CH2Cl2(3x15 mL)로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 NaHCO3(aq)(15 mL) 이어서 H2O(15 mL)로 세척하고, pH 약 7로 물 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 오일로 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 12 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 0 →65%, 헥산 중)를 통해 정제하여 황색 검으로 12.7 mg(37%)의 (+)-이로풀벤 및 12.4 mg(41%)의 회수된 (+)-아실풀벤(3)을 회수하였다.
1H-NMR (400 MHz) δ 7.09 (s, 1 H), 4.67 (d,J= 12.4 Hz, 1 H), 4.63 (d, J= 12.4 Hz, 1 H), 3.90 (bs, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.49 (ddd, J= 4.0, 6.0, 9.6 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.36 (ddd, J= 5.2, 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 1.08 (ddd, J= 4.8, 7.2, 9.6 Hz, 1 H), 0.72 (ddd, J= 4.0, 7.6, 10.0 Hz, 1 H).
NMR 할당: 1H-NMR (400 MHz) δ 7.09 (C4-H), 4.67 (C15-H), 4.63 (C15-H), 3.90 (O-H), 2.19 (C6-H), 2.15 (C11-H), 1.49 (C12 또는 C13-H), 1.38 (C14-H), 1.36 (C12 또는 C13-H), 1.08 (C12 또는 C13-H), 0.72 (C12 또는 C13-H).
Figure pct00024
(-)-하이드록시우레아메틸아실풀벤(5). 하이드록시우레아(37 mg, 0.487 mmol)를 아세톤(1.5 mL) 및 2 M(aq) H2SO4(1.5 mL)의 혼합물 중 (-)-이로풀벤(4)(24 mg, 0.097 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후 H2O(15 mL) 및 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 유기물을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2x10 mL). 조합한 유기 추출물을 5% NaHCO3(aq)(10 mL) 및 염수(10 mL) 로 세척하였다. 이어서 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 오일로 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 12 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 10 →95%, 헥산 중)를 통해 정제하여 18.9 mg(61%)의 (-)-LP-184(5)를 노란-오렌지색 고체로 회수하였다.
1H-NMR (400 MHz) δ 7.03 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.37 (bs, 2 H), 4.80 (d, J= 14.8 Hz, 1 H), 4.52 (d, J= 14.5 Hz, 1 H), 3.84 (bs, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.47 (ddd, J= 4.0, 6.4, 10.0 Hz, 1 H), 1.35 (ddd, J= 5.2, 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 1.35 (s, 3 H), 1.34 (ddd, J= 5.2, 7.6, 9.6 Hz, 1 H), 0.68 (ddd, J= 4.0, 7.6, 10.0 Hz, 1 H).
Figure pct00025
(+)-하이드록시우레아메틸아실풀벤(5). 하이드록시우레아(7.5 mg, 0.098 mmol)를 아세톤(1 mL) 및 2 M(aq) H2SO4(1 mL)의 혼합물 중 (+)-이로풀벤(4)(12 mg, 0.049 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후 H2O(15 mL) 및 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 유기물을 분리하고 수성층을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO3(aq)(10 mL) 염수(10 mL)로 세척하였다. 이어서 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 오일로 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 12 g 실리사이클; 용출액: 구배 EtOAc 10 →95%, 헥산 중)를 통해 정제하여 황색 고체로 6.6 mg(44%)의 (+)-LP-184(5) 및 3.0 mg(25%)의 회수된 (+)-이로풀벤(4)을 회수하였다.
1H-NMR (400 MHz) δ 7.03 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.37 (bs, 2 H), 4.80 (d, J= 14.8 Hz, 1 H), 4.52 (d, J= 14.5 Hz, 1 H), 3.84 (bs, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.47 (ddd, J= 4.0, 6.4, 10.0 Hz, 1 H), 1.35 (ddd, J= 5.2, 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 1.35 (s, 3 H), 1.34 (ddd, J= 5.2, 7.6, 9.6 Hz, 1 H), 0.68 (ddd, J= 4.0, 7.6, 10.0 Hz, 1 H).
세포독성. 두 정제된 UMAF(본 실시예에서는 UMAF로도 언급됨) 광학 거울상이성질체의 성장-억제 활성을 전립선암, 난소암, 및 폐암으로부터의 대표적 세포주를 사용하여 표준 96-웰 세포-기반 검정에서 연구하였다. 세포 성장의 50% 억제를 유도하는 농도(GI50)를 발광 바이탈 검정 시약(CellTiter-GloR, Promega Corporation)을 사용하여 결정하였다. UMAF 농도의 함수로서의 성장 억제 곡선을 대표 검정으로부터 나타낸다. 도 4, 6, 7, 및 9는 (+) 거울상이성질체가 각각 DU145, OVCAR3, SK-OV3, 및 H1975 세포주에 더 독성임을 나타낸다. 도 5 및 8은 PC3 및 HCC827 세포주가 화합물의 두 거울상이성질체 형태 모두에 대해 유사하게 민감함을 나타낸다. 6개 세포주에 있어서 2개 형태의 GI50 농도를 아래에 나타낸다.
Figure pct00026

Claims (17)

  1. 양의 광학 회전각을 가지며 화학식 I을 갖는 화합물.
    Figure pct00027
  2. 화학식 I 및 II의 화합물을 갖는 혼합물 또는 라세미 혼합물.
    Figure pct00028
  3. 화학식 I을 갖는 화합물:
    Figure pct00029

    (식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, 메틸, 또는 하이드록실임).
  4. 제3항에 있어서,
    화합물이 양의 광학 회전각을 갖는 화합물.
  5. 화학식 I을 갖는 화합물을 합성하는 방법으로서,
    Figure pct00030

    (식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, 메틸, 또는 하이드록실임), 하기 단계를 포함하는 방법:
    알코올기를 갖는 사이클로펜텐온을 선택하는 단계;
    알코올기를 보호하는 단계;
    보호된 사이클로펜텐온을 디아조케톤과 반응시켜 사이클로부가물을 형성하는 단계; 및
    사이클로부가물을 환원하는 단계.
  6. 화학식 II를 갖는 아실풀벤을 합성하는 방법으로서,
    Figure pct00031

    하기 단계를 포함하는 방법:
    알코올기를 갖는 사이클로펜텐온을 선택하는 단계;
    알코올기를 보호하는 단계;
    보호된 사이클로펜텐온을 디아조케톤과 반응시켜 사이클로부가물을 형성하는 단계; 및
    사이클로부가물을 환원하는 단계;
    사이클로부가물의 케톤기를 알킬화하는 단계;
    사이클로부가물의 옥시기를 절단하는 단계(cleaving); 및
    사이클로부가물을 산화하는 단계.
  7. 제6항에 있어서,
    사이클로부가물로부터 이로풀펜을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    이로풀펜을 아미드와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    방법의 기가 그리냐드 반응에 이어 피안카텔리 재배열을 사용하여 보호되는 방법.
  10. 하이드록시메틸아실풀벤(HMAF)(III)을 합성하는 방법:
    Figure pct00032

    (식 중, 최초 시작 물질은 사이클로펜텐온임).
  11. 하이드록시우레아메틸아실풀벤(UMAF)을 합성하는 방법으로서,
    Figure pct00033

    하기 단계를 포함하는 방법:
    알코올기를 갖는 사이클로펜텐온을 선택하는 단계;
    알코올기를 보호하는 단계;
    보호된 사이클로펜텐온을 디아조케톤과 반응시켜 사이클로부가물을 형성하는 단계; 및
    사이클로부가물을 환원하는 단계;
    사이클로부가물의 케톤기를 알킬화하는 단계;
    사이클로부가물의 옥시기를 절단하는 단계; 및
    사이클로부가물을 산화하는 단계.
  12. 화합물(16)의 키랄 분해(반응식 4)를 이용하여 순수거울상 이성질체 아실풀벤, 하이드록시메틸아실풀벤(HMAF), 및 하이드록시우레아메틸아실풀벤(UMAF)을 합성하는 방법.
    Figure pct00034
  13. 화합물(9)의 효소적 분해(반응식 5)를 이용하여 순수거울상 이성질체 아실풀벤, 하이드록시메틸아실풀벤(HMAF), 및 하이드록시우레아메틸아실풀벤(UMAF)을 합성하는 방법.
    Figure pct00035
  14. 제1항에 있어서,
    세포에 대해 감소된 독성 및 감소된 부작용을 갖는 화합물 또는 혼합물.
  15. 제1항의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  16. 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    포유류가 인간인 방법.
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