ES2474165T3 - Proceso enantioselectivo para preparar un ácido alcanoico sustituido - Google Patents

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Abstract

Proceso para preparar un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo: **Fórmula** que comprende las etapas de: Etapa 1. Hacer reaccionar un Compuesto C1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto metálico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto C3 sustancialmente puro:

Description

Proceso enantioselectivo para preparar un ácido alcanoico sustituido.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación enantioselectiva de un compuesto antagonista de integrina de ácido alcanoico sustituido. Más concretamente, el proceso se refiere a una síntesis enantioselectiva de un antagonista dual de integrina αV�3/αVβ5 de ácido alcanoico piperidina sustituido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La importancia de una síntesis económicamente viable de moléculas quirales de un solo enanti�mero est� bien establecida y comprendida. En ningún sector resulta esto más evidente que en la industria farmacéutica, en la que un enanti�mero de una molécula quiral farmacol�gica puede presentar mejores (o diferentes) propiedades terapéuticas frente a otro enanti�mero.
Si bien en muchos casos la resolución quiral sigue siendo a menudo el método de elección para la producción a gran escala, la hidrogenación asimétrica sigue siendo la alternativa catalítica más extendida debido a los beneficios económicos y ambientales frente a las tecnologías de resolución más antiguas en las que el enanti�mero no deseado debe reciclarse o eliminarse.
Sin embargo, a pesar de las ventajas inherentes del uso de la catálisis asimétrica para producir moléculas de un solo enanti�mero, el proceso no es fácilmente aplicable a escala industrial debido a diversos factores tales como la fácil disponibilidad del catalizador quiral para el público o el uso autorizado en la cantidad necesaria a un precio asequible, la presencia de impurezas en el catalizador, que pueden inhibir la eficacia del propio catalizador o quedar incorporadas en el producto final donde son difíciles de eliminar y que no existe una única familia de ligandos, y mucho menos un miembro individual de una familia, que conduzca a una alta selectividad enantiom�rica con todos los sustratos.
Por otra parte, no existe una metodología general, aunque se han descrito ampliamente reducciones de hidrogenación asimétrica estereoselectiva de diversos sustratos (Ohta T, Miyake T, Seido N, Kumabayashi H y Takaya H, J. Org. Chem. 1995, 60, 357; Dobbs DA, Vanhessche KPM, Brazi E, Rautenstrauch V, Lenoir J-Y, Genet J-P, Wiles J, y Bergens SH, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000, 39, 1992; Menges F y Pfaltz A, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 40; Tang W y Zhang X, Chem. Rev. 2003, 103, 3029; Ohta T, Takaya H, Kitamura M, Nagai K y Noyori R,
J. Org. Chem. 1987, 52, 3174; Liqin Q, Li Y.-M, Kwong FY, Yu W-Y, Fan Q-H y Chan ASC, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 517; Hayashi T, Kawamura N e Ito Y, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7876; Uemura T, Zhang X, Matsumura K, Sayo N, Kumobayashi H, Ohta T, Nozaki K y Takaya H, J. Org. Chem. 1996, 61, 5510; Tellers DM, McWilliams JC, Humphrey G, Journet M, DiMichele L, Hinksmon J, McKeown AE, Rosner T, Sun Y, y Tillyer RD, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 17063; Cossy J y Belotti D, Biorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 1989; Blaser HU, Malan C, Pugin B, Steiner H, Spindler F y Studer M, Adv. Synth. Catal. A 2003, 345, 103 y las referencias en los mismos; Romero DL, Manninen PR, Han F y Romero AG, J. Org. Chem. 1999, 64, 4980-4985; patente de Estados Unidos 6.465.664; y, patente de EE.UU. 6.787.655. Sigue existiendo la necesidad de un proceso de hidrogenación enantiom�ricamente eficaz y diastereom�ricamente selectivo para un antagonista de integrina quiral con una máxima conversión a producto, que tenga el mayor exceso enantiom�rico y diastereom�rico del isómero deseado.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un proceso de hidrogenación asimétrica para preparar un compuesto de Fórmula (I) y productos intermedios del mismo:
en la que R2, W, Z y q son tal como se definen en el presente documento, en el que α representa un átomo de cadena de carbono quiral y, en la que β representa un átomo miembro del anillo de carbono quiral.
Se describieron diversos antagonistas duales de integrina αV�3/αVβ5 de ácido alcanoico de Fórmula (III) y Fórmula (IV):
en De Corte BL, Kinney WA, Liu L, Ghosh S, l Brunner, Hoekstra WJ, Santulli RJ, Tuman RW, Baker J, Bums C, Proost JC, Tounge BA, Damiano BP, Maryanoff BE, Johnson DL y Galemmo RA Jr., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 5227; y se describen en las publicaciones de patente de Estados Unidos US2004/0077684 y US2004/0224986, citados en las mismas como compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II), cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad y a todos los efectos.
Adem�s, en la publicación de patente de Estados Unidos US2004/0077684 y en la publicación de patente de EE.UU. US2004/0224986 se describen compuestos estereois�meros y rac�micos de Fórmula (III) y Fórmula (IV). Tales compuestos pueden prepararse de forma asimétrica utilizando el presente proceso para proporcionar compuestos estereois�meros representativos de los compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) de la presente invención.
La presente invención se refiere a un proceso de hidrogenación asimétrica para preparar un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo:
y se denomina en el presente documento ácido (3S,3'S)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il)-but�rico.
El compuesto de Fórmula (Ia) se ha descrito en la publicación de patente de Estados Unidos US2004/0077684, en la publicación de patente de EE.UU. US2004/0224986 (CIP de US2004/0077684) y en la solicitud de patente de EE.UU. 11/897484 (continuación de US2004/0224986), que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad y a todos los efectos. El compuesto de Fórmula (Ia) se denomin� en las mimas isómero Compuesto 19-4 del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-β-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-quinolinpropanoico. El compuesto de Fórmula (Ia) se sintetizó como se describe en el Esquema E (de manera alternativa, como en el Esquema F) y el Ejemplo 15 del mismo.
El proceso de la presente invención es una hidrogenación enantiom�rica y diastereom�rica eficaz y estereoselectiva que mejora la conversión y el exceso enantiom�rico del producto deseado mediante condiciones de reacción optimizadas para el compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo, mejorando el control de la formación de isómeros geométricos mediante la reducción de la olefina estereoselectiva y evitando sustancialmente la separación de isómeros utilizando la cromatograf�a en columna quiral secuencial.
El proceso de la presente invención proporciona un exceso diastereom�rico y enantiom�rico y una conversión mejorados de un enanti�mero deseado de un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo.
DESCRIPCI�N DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Tambi�n se describe en el presente documento, como se muestra en el Esquema A, un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II):
en las que
α representa un átomo de cadena de carbono quiral; W est� seleccionado del grupo que consiste en -alquilo C0-6(R1), -alquilo C1-6(R1a), -alquilo C0-6-arilo(R1,R8), -alquilo C0-6-heterociclilo(R1,R8), -alcoxi C0-6(R1), -alcoxi C0-6-arilo(R1,R8) y -alcoxi C0-6-heterociclilo(R1,R8), R1 est� seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -N(R4)2, -N(R4)(R5), -N(R4)(R6), -heterociclilo(R8) y -heteroarilo(R8); R1a est� seleccionado del grupo que consiste en -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=NR4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=NR4)-N(R4)-SO2-alquilo C1-8(R7) y -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2; R4 est� seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-8(R7); R5 est� seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -C(=O)-cicloalquilo(R8), -C(=O)-heterociclilo(R8), -C(=O)-arilo(R8), -C(=O)-heteroarilo(R8), -C(=O)-N(R4)-cicloalquilo(R8), -C(=O)-N(R4)-arilo(R8), -CO2-R4, -CO2-cicloalquilo(R8), -CO2-arilo(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=NR4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=NR4)-N(R4)-SO2-alquilo C1-8(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-alquilo C1-8(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2, -SO2-alquilo C1-8(R7), -SO2-N(R4)2, -SO2-cicloalquilo(R8) y -SO2-arilo(R8); R6 est� seleccionado del grupo que consiste en -cicloalquilo(R8), -heterociclilo(R8), -arilo(R8) y -heteroarilo(R8); R7 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi C1-8(R9), -NH2, -NH-alquilo C1-8(R9), -N(alquilo C1-8(R9))2, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C1-8(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-8(R9), -C(=O)-N(alquilo C1-8(R9))2, -C(=O)-NH-arilo(R10), -C(=O)-cicloalquilo(R10), -C(=O)-heterociclilo(R10), -C(=O)-arilo(R10), -C(=O)-heteroarilo(R10), -CO2H -CO2-alquilo C1-8(R9), -CO2-arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-alquilo C1-8(R9), -S-alquilo C1-8-S-alquilo C1-8(R9), -S-alquilo C1-8-alcoxi C1-8(R9), -S-alquilo C1-8-NH-alquilo C1-8(R9), -SO2-alquilo C1-8(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-8(R9), -SO2-N(alquilo C1-8(R9))2, -SO2-arilo(R10), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(R10), -heterociclilo(R10), -arilo(R10) y -heteroarilo(R10); R8 est� seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-8(R9), -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C1-8(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-8(R9), -C(=O)-N(alquilo C1-8(R9))2, -C(=O)-NH-arilo(R10), -C(=O)-cicloalquilo(R10), -C(=O)-heterociclilo(R10), -C(=O)-arilo(R10), -C(=O)-heteroarilo(R10), -CO2H, -CO2-alquilo C1-8(R9), -CO2-arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-alquilo C1-8(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-8(R9), -SO2-N(alquilo C1-8(R9))2, -SO2-arilo(R10), -cicloalquilo(R10) y arilo(R10) cuando est� fijado a un átomo de nitrógeno; y
en las que R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-8(R9), -alcoxi C1-8(R9), -O-cicloalquilo(R10), -O-arilo(R10), -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C1-8(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-8(R9), -C(=O)-N(alquilo C1-8(R9))2, -C(=O)-NH-arilo(R10), -C(=O)-cicloalquilo(R10), -C(=O)-heterociclilo(R10), -C(=O)-arilo(R10), -C(=O)-heteroarilo(R10), -CO2H, -CO2-alquilo C1-8(R9), -CO2-arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-alquilo C1-8(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-8(R9), -SO2-N(alquilo C1-8(R9))2, -SO2-arilo(R10), -SH, -S-alquilo C1-8(R9), -S-alquilo C1-8-S-alquilo C1-8(R9), -S-alquilo C1-8-alcoxi C1-8(R9), -S-alquilo C1-8-NH-alquilo C1-8(R9), -NH2, -NH-alquilo C1-8(R9), -N(alquilo C1-8(R9))2, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(R10), -heterociclilo(R10), -arilo(R10) y -heteroarilo(R10) cuando est� fijado a un átomo de carbono; R9 est� seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi C1-8, -NH2, -NH-alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)2, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-8, -C(=O)-N(alquilo C1-8)2, -CO2H, -CO2-alquilo C1-8, SO2-alquilo C1-8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-8, -SO2-N(alquilo C1-8)2, ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro y oxo; R10 est� seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-8, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C1-8, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-8, -C(=O)-N(alquilo C1-8)2, -CO2H-CO2 alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-8 y -SO2-N(alquilo C1-8)2 cuando est� fijado a un átomo de nitrógeno; y en los que R10 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-8, -alcoxi C1-8, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C1-8, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-8, -C(=O)-N(alquilo C1-8)2, -CO2H, -CO2-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-8, -SO2-NH2-SO2-NH-alquilo C1-8, -SO2-N(alquilo C1-8)2, -NH2, -NH-alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)2, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo cuando est� fijado a un átomo de carbono; R2 est� seleccionado del grupo que consiste en -cicloalquilo(R8), -heterociclilo(R8), -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), en las que β representa un átomo miembro del anillo de carbono quiral de -cicloalquilo(R8) y -heterociclilo(R8); q es 0, 1, 2 � 3; y Z est� seleccionado del grupo que consiste en hidroxi y -O-alquilo C1-8; que comprende las etapas de:
Esquema A
Etapa 1. Hacer reaccionar un Compuesto A1, en el que PG es un grupo protector alcoxicarbonilo C1-4 tal como Boc, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto A2 sustancialmente puro o un Compuesto A3 sustancialmente puro:
Etapa 2. Opcionalmente convertir el Compuesto A2 o Compuesto A3, en cada uno de los cuales Z es hidroxi, en un Compuesto A2 o Compuesto A3, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8;
Etapa 3. Opcionalmente hidrogenar el Compuesto A2 o Compuesto A3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación, en un segundo disolvente a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto A4, Compuesto A5, Compuesto A6 y Compuesto A7, en las que R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), hidrogenados a partir del correspondiente -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), respectivamente, del Compuesto A2 o Compuesto A3:
Etapa 4. Cuando cualquiera del Compuesto A4, Compuesto A5, Compuesto A6 o Compuesto A7, en los que Z es hidroxi, est� presente, convertir cada uno de tales compuestos en el correspondiente Compuesto A4, Compuesto A5, Compuesto A6 o Compuesto A7, en los que Z es -O-alquilo C1-8;
Etapa 5. Separar el Compuesto A2, el Compuesto A3, el Compuesto A4, el Compuesto A5, el Compuesto A6 y el Compuesto A7, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8, a partir de la mezcla isom�rica;
Etapa 6. Desproteger el compuesto seleccionado de entre el Compuesto A2 al Compuesto A7, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8, para proporcionar un compuesto correspondiente respectivamente seleccionado de entre el Compuesto A8 a un Compuesto A13:
Etapa 7. Hacer reaccionar el compuesto seleccionado de entre el Compuesto A8 al Compuesto A13, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8, con un Compuesto A14 para proporcionar un compuesto correspondiente respectivamente seleccionado de entre el Compuesto A15 a un Compuesto A20 de Fórmula (I):
Etapa 8. Convertir el compuesto seleccionado de entre el Compuesto A15 al Compuesto A20, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8, en un correspondiente Compuesto A15 a Compuesto A20, en cada uno de los cuales Z es hidroxi, de Fórmula (I).
El proceso descrito anteriormente en el presente documento comprende opcionalmente además la etapa de:
Etapa 5a. Deshidrogenar el Compuesto A7, en el que Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), en el Compuesto A3, en el que Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) o -heteroarilo(R8), deshidrogenados a partir del correspondiente -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), respectivamente, del Compuesto A7, y a continuación repetir la Etapa 3 utilizando dicho Compuesto A3 como material de partida.
Un ejemplo 1 del proceso incluye un proceso en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico.
Un ejemplo 2 del proceso incluye un proceso en el que el primer complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, 3,4di-Cl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-Bo-Phoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, y en el que el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ru(mesitileno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF.
Un ejemplo 3 del proceso incluye un proceso en el que el primer complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-An-Phanephos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Bn-BO-Phoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Et-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-iPr-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-iPrBoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BF4, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Me-Bo-Phoz&[Rh(CO)2(acac)], (R)-Me-BoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (R)-Me-BoPhoz&[Rh(etileno)2(acac)], (R)-MeBo-Phoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Me-BoPhoz/[RuCl2(DMF)2], (R)-MeOXyl-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)Phanephos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf, (R)Phanephos&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Ph-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-fenetil-(R)BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-fenetil(S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Ph-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-TolBinap/[RuCl(p-cimeno)]Cl, (R)-Xyl-Binap&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-XylPhanephos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(metilalilo)2], (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(CO)2(acac)], (R)-Xyl-PPhos&[Rh(etileno)2(acac)], (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos&[Ru(p-cimeno)Cl]Cl, (R)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (R,R)-MeDuPhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (S)-etil-naftil-(R)-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 (S)-iPr-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-Me-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2 (S)-Me-BoPhoz/[RuCl2(DMF)2], (S)-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Phanephos/[Rh(COD)]BF4, (S)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (S)-P-Phos/[Ir(COD)Cl], (S)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-P-Phos/[Ru(benceno)Cl]Cl, (S)-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)-Tol-Binap/[RuCl(p-cimeno)]Cl, (S)-Tol-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-Binap&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf, (S)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (S)-Xyl-P-Phos/[Ir(COD)Cl], (S)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], 2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, 3,4-diClPh-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, CF3Ph-(R)-Me-Bo-Phoz&[Rh(COD)2]OTf, DPPF&[Ir(COD)Cl]2, DtBPF&[Ir(COD)Cl]2, PCy-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, PCy-(R)-Me-Bo-Phoz&[Rh(COD)2]OTf, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Et-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Me-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2 y Xyl(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 4 del proceso incluye un proceso en el que el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 2-propanol y DMF y mezclas de los mismos.
Un ejemplo 5 del proceso incluye un proceso en el que el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq.
Un ejemplo 6 del proceso incluye un proceso en el que la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 90�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C.
Un ejemplo 7 del proceso incluye un proceso en el que la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 8 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, PCy-(R)-Me-BoPhoz y PCy-(S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ru(mesitileno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 9 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-An-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-MeOXyl-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf, (R)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Tol-Binap/[RuCl(p-cimeno)]Cl, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(metilalilo)2], (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)-iPr-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-Me-BoPhoz/[RuCl2(DMF)2], (S)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (S)-Tol-Binap/[Ru-Cl(p-cimeno)]Cl, (S)-Xyl-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf y (S)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2].
Un ejemplo 10 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-MeOXyl-PhanePhos y (S)-MeOXyl-PhanePhos, y el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 e [Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 11 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos y (S)-MeOXyl-PhanePhos, y el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2] y [Ru(benceno)Cl2]2.
Un ejemplo 12 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, DCE y EtOAc, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 65�C y aproximadamente 70�C, y la primera la presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 13 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (S)iPr-PhanePhos y (R)-iPr-PhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2 y [Rh(COD)(acac)], el primer disolvente es MeOH, la primera temperatura es aproximadamente 25�C a aproximadamente 60�C, y la primera presión es de aproximadamente 3 bar a aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 14 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (S)iPr-PhanePhos y (R)-iPr-PhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, y el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, CF3CO2H y Et3N, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 15 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es Et3N, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 16 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es AcOH, la primera temperatura es aproximadamente 40�C, y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 17 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, la primera temperatura es aproximadamente 40�C, y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 18 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico es [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2] y [Ru(COD)(metilalilo)2], el primer disolvente es MeOH, el primer aditivo opcional es AcOH, la primera temperatura es aproximadamente 40�C, y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 19 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)2]BArF, [Ir(COD)2]BF4, [Ir(COD)Cl]2, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2 y [Rh(COD)(acac)], el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, DMF, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, HBF4, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 20 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto A1, el primer complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-AnPhanephos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Bn-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-iPrBoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BF4, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Me-BoPhoz&[Rh(CO)2(acac)], (R)-Me-Bo-Phoz&[Rh(COD)2]OTf, (R)-Me-BoPhoz&[Rh(etileno)2(acac)], (R)-MeBoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Me-Bo-Phoz/[RuCl2(DMF)2], (R)-Phanephos&[Ir(COD)Cl]2, (R)Phanephos&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Ph-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-fenetil-(S)BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Ph-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-XylPhanephos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(CO)2(acac)], (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(etileno)2(acac)], (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos/[Ru(p-cimeno)Cl]Cl, (R,R)-MeDuPhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 (S)PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-P-Phos/[Ir(COD)]Cl, (S)-P-Phos/[Ru(benceno)Cl]Cl, (S)-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-P-Phos/[Ir(COD)Cl], (S)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], 3,4-diClPh-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, CF3Ph-(R)-Me-Bo-Phoz&[Rh(COD)2]OTf, PCy-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 y Xyl-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 21 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-Bo-Phoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-dici-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz y (R)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2 e [Ir(COD)]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, tolueno, EtOAc, 2-propanol, THF, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en HBF4, AcOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 22 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (S)-P-Phos, (R)Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-MeBo-Phoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (R)Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(COD)Cl]2, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en DCE, THF, tolueno, EtOAc, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en HBF4 y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión es aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 23 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)Cl]2 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, THF, tolueno, EtOAc, IPA, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es HBF4, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión es de aproximadamente 25 bar a aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 24 del proceso incluye un proceso en el que, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% peso/peso (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Tol-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-MeBoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(S)-Me-Bo-Phoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, pFPh-(S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, pFPh-(S)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar hasta aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 25 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, el segundo complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-Binap&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Tol-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)Xyl-Binap&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2 y (S)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 26 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, el segundo complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Et-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-iPr-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Ph-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-fenetil-(S)-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Binol-(R)-Me-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-etil-naftil-(R)-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-XylPhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, 2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, DPPF&[Ir(COD)Cl]2, DtBPF&[Ir(COD)Cl]2, PCy-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Et-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD) IC]2 y Xyl-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 27 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 28 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (R)Ph-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap, DtBPF y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 29 del proceso incluye un proceso en el que, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso,
el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 30 del proceso incluye un proceso en el que, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un segundo aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-TolP-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-Bo-Phoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, pFPh-(S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, pFPh-(S)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 31 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S')-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 32 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto A2 o Compuesto A3, el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (R)Ph-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 33 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto A1, en el que Z es hidroxi y PG es un grupo protector alcoxicarbonilo C1-4 tal como Boc, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada, para proporcionar un Compuesto A2 sustancialmente puro o un Compuesto A3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)- PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl- PhanePhos, PCy-(R)-Me-BoPhoz y PCy-(S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 e [Ir(COD)Cl]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera la temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar;
Etapa 2. Opcionalmente convertir el Compuesto A2 o Compuesto A3, en cada uno de los cuales Z es hidroxi, en un Compuesto A2 o un Compuesto A3, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8;
Etapa 3. Hacer reaccionar Compuesto A2 o Compuesto A3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto A4, Compuesto A5, Compuesto A6 y Compuesto A7, en los que R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), hidrogenados a partir del correspondiente -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), respectivamente, del Compuesto A2 o Compuesto A3, en el que el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P- Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 34 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto A1, en el que Z es -O-alquilo C1-8 y PG es un grupo protector alcoxicarbonilo C1-4 tal como Boc, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada, para proporcionar un Compuesto A2 sustancialmente puro o un Compuesto A3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-XylP-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-Bo-Phoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-Bo-Phoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil
(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ph(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; y
Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto A2 o Compuesto A3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) y Z es -O-alquilo C1-8, con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto A4, Compuesto A5, Compuesto A6 y Compuesto A7, en los que R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), hidrogenados a partir del correspondiente -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), respectivamente, del Compuesto A2 o Compuesto A3, en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 35 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto A1, en el que Z es hidroxi y PG es un grupo protector alcoxicarbonilo C1-4 tal como Boc, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente a una primera temperatura y a una primera presión para proporcionar un Compuesto A2 sustancialmente puro o un Compuesto A3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-P-Phos, (S')-P-Phos, (R)-Et-BoPhoz, (S)Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, EtOAc y tolueno, la primera temperatura es aproximadamente 70�C, y la primera presión es aproximadamente 25 bar, y Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto A2 o Compuesto A3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) y Z es hidroxi, mediante adición directa de yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., y volver a cargar la mezcla de reacción a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada, en el que
la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 36 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, y el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 37 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto A1, en el que Z es -O-alquilo C1-8 y PG es un grupo protector alcoxicarbonilo C1-4 tal como Boc, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente a una primera temperatura y a una primera presión para proporcionar un Compuesto A2 sustancialmente puro o un Compuesto A3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BO-Phoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, tolueno, EtOAc y mezclas de los mismos, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; y
Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto A2 o Compuesto A3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) y Z es -O-alquilo C1-8, mediante adición directa de yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., y volver a cargar la mezcla de reacción a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada, en el que la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 38 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto A1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, y el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 39 del proceso incluye un Compuesto A1, en el que el compuesto est� seleccionado del grupo que consiste en:
Comp. Nombres C1 éster terc-but�lico del ácido (Z)-4-(3-metoxicarbonil-2-quinolin-3-il-alil)-piperidina-1-carbox�lico, y D1 éster terc-but�lico del ácido (Z)-4-(3-carboxi-2-quinolin-3-il-alil)-piperidina-1- carbox�lico
Tal como se utilizan a lo largo de los diversos esquemas presentados, las letras griegas "α" y "β" se refieren a átomos de carbono quirales específicos en el compuesto de Fórmula (I) para la hidrogenación enantioselectiva según el proceso de la presente invención. La letra griega "α" se refiere a la hidrogenación asimétrica del enlace vinil�ster del Compuesto A1, por ejemplo, que es "α" con respecto al átomo de carbono quiral, en el que el enlace se hidrogena a un enanti�mero R o S, dependiendo del isómero del complejo de ligando-metal utilizado. La letra griega "β" se refiere a la hidrogenación enantioselectiva del sistema de anillo aromático R2 del Compuesto A2 o Compuesto A3 (en los que R2 est� seleccionado de entre arilo-(R8) y -heteroarilo(R8)), por ejemplo, que es "β" con respecto al átomo de carbono quiral, en el que el enlace se hidrogena a una mezcla isom�rica de Compuesto A4 (un isómero αR,βR), Compuesto A5 (un isómero αR,βS), Compuesto A6 (un isómero αS,βS) y Compuesto A7 (un isómero αS,βR) (en cada uno de los cuales R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8)).
Como alternativa, el Esquema B representa un proceso para proporcionar un isómero deseado de un compuesto de Fórmula (I).
Esquema B
Etapa 1. Hacer reaccionar un Compuesto B1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto B2 sustancialmente puro o un Compuesto B3 sustancialmente puro:
Etapa 2. Opcionalmente convertir el Compuesto B2 o Compuesto B3, en cada uno de los cuales Z es hidroxi, en un Compuesto B2 o un Compuesto B3, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8;
Etapa 3. Opcionalmente hacer reaccionar Compuesto B3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto B4 y Compuesto B5, en los que R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), hidrogenados a partir del correspondiente -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), respectivamente, del Compuesto B3:
Etapa 4. Convertir la mezcla isom�rica de Compuesto B4 y Compuesto B5, en cada uno de los cuales Z es hidroxi, en una mezcla isom�rica de Compuesto B4 y Compuesto B5, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8;
Etapa 5. Separar el Compuesto B4 y el Compuesto B5, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8, a partir de la mezcla isom�rica;
Etapa 6. Deshidrogenar opcionalmente el Compuesto B5, en el que Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), al Compuesto B3, en el que Z es -O-alquilo C1-8alky y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) o -heteroarilo(R8), deshidrogenados a partir del correspondiente -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), respectivamente, del Compuesto B5, y a continuación repetir la Etapa 3 utilizando dicho Compuesto B3 como material de partida;
Etapa 7. Desproteger el Compuesto B4, en el que Z es -O-alquilo C1-8, para proporcionar un Compuesto B6:
Etapa 8. Hacer reaccionar Compuesto B6, en el que Z es -O-alquilo C1-8, con un Compuesto A14 para proporcionar un Compuesto B7, en el que Z es -O-alquilo C1-8 de Fórmula (I):
y
Etapa 9. Convertir el Compuesto B7, en el que Z es -O-alquilo C1-8, en un Compuesto B7, en el que Z es hidroxi, de Fórmula (I).
Un ejemplo 40 del proceso incluye un proceso en el que se lleva adelante Compuesto B2 en lugar de Compuesto B3 para proporcionar un isómero (αR,βR) y un isómero (αR,βS) de Fórmula (I).
Un ejemplo 41 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, PCy-(R)-Me-BoPhoz y PCy-(S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)2Cl]2, [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ru(mesitileno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 42 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-An-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-MeOXyl-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf, (R)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Tol-Binap/[RuCl(p-cimeno)]Cl, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(metilalilo)2], (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)-iPr-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-Me-BoPhoz/[RuCl2(DMF)2], (S)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (S)-Tol-Binap/[RuCl(p-cimeno)]Cl, (S)-Xyl-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf y (S)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2].
Un ejemplo 43 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-MeOXyl-PhanePhos y (S)-MeOXyl-PhanePhos, y el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 e [Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 44 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-MeOXyl-PhanePhos y (S)-MeOXyl-PhanePhos, y el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 e [Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 45 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, DCE y EtOAc, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 65�C y aproximadamente 70�C, y la primera la presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 46 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (S)iPr-PhanePhos y (R)-iPr-PhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2 y [Rh(COD)(acac)], el primer disolvente es MeOH, la primera temperatura es de aproximadamente 25�C a aproximadamente 60�C, y la primera presión es de aproximadamente 3 bar a aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 47 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (S)iPr-PhanePhos y (R)-iPr-PhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, CF3CO2H y Et3N, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 70�C, y la primera la presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 48 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es Et3N, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 49 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es AcOH, la primera temperatura es aproximadamente 40�C, y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 50 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1,
el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, la primera temperatura es aproximadamente 40�C, y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 51 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico es [Ru(COD)(CF3CO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2] y [Ru(COD)(metilalilo)2], el primer disolvente es MeOH, y el primer aditivo opcional es AcOH, la primera temperatura es aproximadamente 40�C, y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 52 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)2]BArF, [Ir(COD)2]BF4, [Ir(COD)Cl]2, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2 y [Rh(COD)(acac)], el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, DMF, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, HBF4, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 53 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto B1, el primer complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-AnPhanephos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Bn-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-iPrBoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BF4, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Me-BoPhoz&[Rh(CO)2(acac)], (R)-Me-BoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (R)-Me-BoPhoz&[Rh(etileno)2(acac)], (R)-MeBoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Me-Bo-Phoz/[RuCl2(DMF)2], (R)-Phanephos&[Ir(COD)Cl]2, (R)Phanephos&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Ph-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-fenetil-(S)BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Ph-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-XylPhanephos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(CO)2(acac)], (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(etileno)2(acac)], (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos/[Ru(p-cimeno)Cl]Cl, (R,R)-MeDuPhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-P-Phos/[Ir(COD)]Cl, (S)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-P-Phos/[Ru(benceno)Cl]Cl, (S)-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)-Xyl-P-Phos/[Ir(COD)]Cl, (S)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], 3,4-diClPh-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, PCy-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 y Xyl-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 54 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-Bo-Phoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz y (R)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, tolueno, EtOAc, 2-propanol, THF, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en HBF4, AcOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 55 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (S)-P-Phos, (R)-XylP-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-MeBo-Phoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (R)Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(COD)Cl]2, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en DCE, THF, tolueno, EtOAc, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en HBF4 y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión es aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 56 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)Cl]2 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, THF, tolueno, EtOAc, IPA, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es HBF4, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión es de aproximadamente 25 bar a aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 57 del proceso incluye un proceso en el que, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% peso/peso (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (6)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (5)-iPr-PhanePhos, (R,R)Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Tol-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(S)-Me-Bo-Phoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, pFPh-(S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, pFPh-(S)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, Kl, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar hasta aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 58 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, el segundo complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-Binap&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Tol-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)Xyl-Binap&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2 y (S)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 59 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, el segundo complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Et-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-iPr-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Ph-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-etil-naftil-(R)-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-XylPhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, 2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, DPPF&[Ir(COD)Cl]2, DtBPF&[Ir(COD)Cl]2, PCy-(R)-Me-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Et-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 y Xyl-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 60 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 61 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (R)Ph-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap, DtBPF y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 62 del proceso incluye un proceso en el que, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el Pd/C al 10% es presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 63 del proceso incluye un proceso en el que, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un segundo aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-TolP-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-Bo-Phoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, pFPh-(S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, pFPh-(S)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 64 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 65 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 y R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) para el Compuesto B2 o Compuesto B3, el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (R)Ph-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 66 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto B1, en el que Z es hidroxi, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada, para proporcionar un Compuesto B2 sustancialmente puro o un Compuesto B3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, PCy-(R)-Me-BoPhoz y PCy-(S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 e [Ir(COD)Cl]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; Etapa 2. Opcionalmente convertir el Compuesto B2 o Compuesto B3, en cada uno de los cuales Z es hidroxi, en un Compuesto B2 o un Compuesto B3, en cada uno de los cuales Z es -O-alquilo C1-8;
Etapa 3. Hacer reaccionar Compuesto B2 o Compuesto B3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto B4 y Compuesto B5, en los que R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), hidrogenados a partir del correspondiente -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), respectivamente, del Compuesto B2 o Compuesto B3, en el que el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 67 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto B1, en el que Z es -O-alquilo C1-8, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada, para proporcionar un Compuesto B2 sustancialmente puro o un Compuesto B3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Bo-Phoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno) C)2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; y
Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto B2 o Compuesto B3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) y Z es -O-alquilo C1-8, con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de Compuesto B4 y Compuesto B5, en los que R2 est� seleccionado de entre -cicloalquilo(R8) o -heterociclilo(R8), hidrogenados a partir del correspondiente -arilo(R8) y -heteroarilo(R8), respectivamente, del Compuesto B2 o Compuesto B3, en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso,
el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 68 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto B1, en el que Z es hidroxi, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente a una primera temperatura y a una primera presión para proporcionar un Compuesto B2 sustancialmente puro o un Compuesto B3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, EtOAc y tolueno, la primera temperatura es aproximadamente 70�C, y la primera presión es aproximadamente 25 bar, y
Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto B2 o Compuesto B3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) y Z es hidroxi, mediante adición directa de yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., y volver a cargar la mezcla de reacción a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada, en el que la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 69 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es hidroxi para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, y el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 70 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto B1, en el que Z es -O-alquilo C1-8, con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente a una primera temperatura y a una primera presión para proporcionar un Compuesto B2 sustancialmente puro o un Compuesto B3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Bo-Phoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, tolueno, EtOAc y mezclas de los mismos, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; y
Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto B2 o Compuesto B3, cuando R2 est� seleccionado de entre -arilo(R8) y -heteroarilo(R8) y Z es -O-alquilo C1-8, mediante adición directa de yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., y volver a cargar la mezcla de reacción a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada, en el que la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 71 del proceso incluye un proceso en el que, cuando Z es -O-alquilo C1-8 para el Compuesto B1, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, y el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2.
La presente invención se refiere a un proceso, como se muestra en el Esquema C, para preparar un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo:
que comprende las etapas de:
Esquema C
Etapa 1. Hacer reaccionar un Compuesto C1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto C3 sustancialmente puro:
en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me
BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me- BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)- fenetil-(R)-Bo-Phoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn- BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar;
Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto C3 con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto C4 y Compuesto C5:
en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P- Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar;
Etapa 3. Separar el Compuesto C4 y el Compuesto C5 a partir de la mezcla isom�rica;
Etapa 4. Opcionalmente deshidrogenar el Compuesto C5 a Compuesto C3, y a continuación repetir la Etapa 2 utilizando dicho Compuesto C3 como material de partida;
Etapa 5. Desproteger el Compuesto C4 para proporcionar un Compuesto C6:
Etapa 6. Hacer reaccionar Compuesto C6 con un Compuesto C7 para proporcionar un Compuesto C8:
y
Etapa 7. Convertir el Compuesto C8 en el compuesto de Fórmula (Ia).
La presente invención proporciona un proceso para preparar un Compuesto C2 sustancialmente puro que comprende la etapa de:
hacer reaccionar un Compuesto C1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto C2 sustancialmente puro:
en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)2]BArF, [Ir(COD)2]BF4, [Ir(COD)Cl]2, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2 y [Rh(COD)(acac)], el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, DMF, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, HBF4, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 72 de la invención incluye un proceso en el que se lleva adelante Compuesto C2 en lugar de Compuesto C3 en las etapas del Esquema C para proporcionar un isómero (αR,βR) y un isómero (αR,βS) de Fórmula (I).
Un ejemplo 73 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C1 para proporcionar Compuesto C2, y un proceso para hacer reaccionar Compuesto C1 para proporcionar Compuesto C3, ambos procesos como se han descrito anteriormente en el presente documento, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)2]BArF, [Ir(COD)2]BF4, [Ir(COD)Cl]2, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2 y [Rh(COD)(acac)], el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, DMF, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, HBF4, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera la temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 74 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C1, en el que el primer complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-An-Phanephos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Binol(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Bn-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-iPr-Bo-Phoz&[Rh(COD)2]OTf, (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BF4, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Me-BoPhoz&[Rh(CO)2(acac)], (R)-Me-BoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (R)-Me-BoPhoz&[Rh(etileno)2(acac)], (R)-Me-BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-MeBoPhoz/[RuCl2(DMF)2], (R)-Phanephos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Phanephos&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Ph-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-fenetil(S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Ph-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-Xyl-Phanephos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Xyl-PPhos&[Rh(CO)2(acac)], (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(etileno)2(acac)], (R)-Xyl-P-Phos&[Rh(etileno)2Cl]2, (R)-Xyl-PPhos/[Ru(p-cimeno)Cl]Cl, (R,R)-MeDuPhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Binol-(R)-MeBoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, (S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-P-Phos/[Ir(COD)]Cl, (S)P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-P-Phos/[Ru(benceno)Cl]Cl, (S)-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)-Xyl-P-Phos/[Ir(COD)]Cl, (S)-XylP-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], 3,4-diClPh-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, CF3Ph-(R)-MeBoPhoz&[Rh(COD)2]OTf, PCy-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 y Xyl-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 75 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-Bo-Phoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz y (R)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, tolueno, EtOAc, 2-propanol, THF, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en HBF4, AcOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 76 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (S)-P-Phos, (R)-XylP-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-MeBo-Phoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (R)Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(COD)Cl]2, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en DCE, THF, tolueno, EtOAc, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en HBF4 y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión es aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 77 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)Cl]2 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, THF, tolueno, EtOAc, IPA, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es HBF4, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 90�C, y la primera presión es de aproximadamente 25 bar a aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 78 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C2 o Compuesto C3, en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% peso/peso (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Tol-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(S)-Me-Bo-Phoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, pFPh-(S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, pFPh-(S)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 79 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C2 o Compuesto C3, en el que el segundo complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Et-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-iPr-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)Ph-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-etil-naftil-(R)-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, 2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, DPPF&[Ir(COD)Cl]2, DtBPF&[Ir(COD)Cl]2, PCy-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Et-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, pFPh-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 y Xyl-(R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 80 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C2 o Compuesto C3, en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-XylP-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap, DtBPF y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos,
la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 81 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C2 o Compuesto C3, en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 82 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C2 o Compuesto C3, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un segundo aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An- PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl- PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-TolP-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me- BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)- etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-Bo-Phoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, pFPh-(S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)- BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn- BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, pFPh-(S)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda la presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 83 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C2 o Compuesto C3, en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-XylP-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me- BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (R)-Ph- BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 84 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto C1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada, para proporcionar un Compuesto C2 sustancialmente puro o un Compuesto C3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Bo-Phoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno) C)2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; y
Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto C3 con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de Compuesto C4 y Compuesto C5, en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 85 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto C1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente a una primera temperatura y a una primera presión para proporcionar un Compuesto C2 sustancialmente puro o un Compuesto C3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Bo-Phoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, tolueno, EtOAc y mezclas de los mismos, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; y
Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto C2 o Compuesto C3 mediante adición directa de yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq. y volver a cargar la mezcla de reacción a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada, en el que la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 86 de la invención incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto C1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, y el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 87 del proceso incluye un proceso, según el Esquema C, para preparar un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo, en el que la primera fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso; el primer complejo de ligando-metal es (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2; el primer disolvente es DCE; la primera temperatura es aproximadamente 70�C; la primera presión es aproximadamente 25 bar; la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso; y el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que, cuando el agente de hidrogenación es un segundo complejo de ligando-metal seleccionado de entre (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de aproximadamente 0,1 Eq., entonces el segundo disolvente es EtOAc; la segunda temperatura es aproximadamente 50�C; y la segunda presión es aproximadamente 25 bar; y en el que, cuando el agente de hidrogenación est� seleccionado de Pd/C al 10% en una cantidad de aproximadamente un 10% (p/p); el segundo disolvente es IPA; el segundo aditivo opcional es Et3N en una cantidad de aproximadamente 0,75 Eq.; la segunda temperatura es aproximadamente 40�C; y la segunda presión es aproximadamente 10 bar.
La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso alternativo, como se muestra en el Esquema D, para preparar un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo, que comprende las etapas de:
Esquema D
Etapa 1. Hacer reaccionar un Compuesto D1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto D3 sustancialmente puro:
en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)- PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl- PhanePhos, PCy-(R)-Me-BoPhoz y PCy-(S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 e [Ir(COD)Cl]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos,
el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar;
Etapa 2. Opcionalmente convertir el grupo hidroxi del Compuesto D3 en el grupo -O-alquilo C1-8 del Compuesto C3, y llevar adelante el Compuesto C3 según la Etapa 2 del Esquema C;
Etapa 3. Hacer reaccionar Compuesto D3 con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto D4 y Compuesto D5:
en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar; y
Etapa. 4 Convertir el grupo hidroxi en la mezcla isom�rica de Compuesto D4 y Compuesto D5 en un grupo -O-alquilo C1-8 para proporcionar una mezcla isom�rica de Compuesto C4 y Compuesto C5; y llevar adelante la mezcla isom�rica de Compuesto C4 y Compuesto C5 según la Etapa 3 del Esquema C.
La presente invención proporciona un proceso para preparar un Compuesto D2 sustancialmente puro que comprende la etapa de:
hacer reaccionar un Compuesto D1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto D2 sustancialmente puro:
en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R) Xyl PhanePhos, (S) Xyl PhanePhos, (R) PhanePhos, (S) PhanePhos, (R) An PhanePhos, (S) An PhanePhos, (R) Me BoPhoz, (S) Me BoPhoz, (R) MeOXyl PhanePhos, (S) MeOXyl PhanePhos, (R) iPr PhanePhos, (S) iPr PhanePhos, PCy (R) Me BoPhoz y PCy (S) Me BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ru(mesitileno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 88 de la invención incluye un proceso en el que se lleva adelante Compuesto D2 en lugar de Compuesto D3 en las etapas del Esquema D para proporcionar un isómero (αR,βR) y un isómero (αR,βS) de Fórmula (I).
Un ejemplo 89 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1 para proporcionar Compuesto D2, y un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1 para proporcionar Compuesto D3, ambos procesos como se han descrito anteriormente en el presente documento, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)- PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-MeOXyl- PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, PCy-(R)-Me-BoPhoz y PCy-(S)-Me- BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ru(mesitileno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 90 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-An-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-Me- BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)-MeOXyl-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)- PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf, (R)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Tol-Binap/[RuCl(p-cimeno)]Cl, (R)-Xyl- PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(metilalilo)2], (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)-iPr-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-Me-BoPhoz/[RuCl2(DMF)2], (S)- PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (S)-Tol-Binap/[Ru-Cl(p-cimeno)]Cl, (S)-Xyl-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf y (S)-Xyl- PhanePhos/[RuCl2(DMF)2].
Un ejemplo 91 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)- PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-MeOXyl- PhanePhos y (S)-MeOXyl-PhanePhos, y el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 y [h (COD)Cl]2.
Un ejemplo 92 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)- PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-MeOXyl- PhanePhos y (S)-MeOXyl-PhanePhos, y el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 y [h(COD)Cl]2.
Un ejemplo 93 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, DCE y EtOAc, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 65�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 94 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que
el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (S)iPr-PhanePhos y (R)-iPr-PhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2 y [Rh(COD)(acac)], el primer disolvente es MeOH, la primera temperatura es desde aproximadamente 25�C hasta aproximadamente 60�C, y la primera presión es desde aproximadamente 3 bar hasta aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 95 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (S)iPr-PhanePhos y (R)-iPr-PhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, CF3CO2H y Et3N, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 96 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es Et3N, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
Un ejemplo 97 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional es AcOH, la primera temperatura es aproximadamente 40�C, y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 98 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2 y [Ru(mesitileno)Cl2]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, la primera temperatura es aproximadamente 40�C y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 99 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando es (R)-XylPhanePhos, el primer aducto met�lico es [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2] y [Ru(COD)(metilalilo)2], el primer disolvente es MeOH, el primer aditivo opcional es AcOH, la primera temperatura es aproximadamente 40�C, y la primera presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 100 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D2 o Compuesto D3, en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq.,
en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% peso/peso (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An- PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl- PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Tol-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)- iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me- BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)-etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me- BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6- F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(S)-Me-Bo- Phoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, pFPh-(S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)- BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, pFPh-(S)-Bn- BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 101 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D2 o Compuesto D3, en el que el segundo complejo de ligando-metal est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (R)PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-Binap&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (R)-Xyl-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, (S)-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Tol-P-Phos&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-Binap&[Ir(COD)Cl]2, (S)-Xyl-PhanePhos&[Ir(COD)Cl]2 y (S)-Xyl-P- Phos&[Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 102 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D2 o Compuesto D3, en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P- Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 103 de la invención incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D2 o Compuesto D3, en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 104 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D2 o Compuesto D3, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un segundo aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An- PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl- PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-TolP-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me
BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, (S)- etil-naftil-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, (R)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (S)-2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(R)-Me-BoPhoz, pFPh-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-Bo-Phoz, pFPh-(R)-Et-BoPhoz, pFPh-(S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)- BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn- BoPhoz, pFPh-(R)-Bn-BoPhoz, pFPh-(S)-Bn-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap, (S)-Xyl-Binap y DPPF, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, 1-BuOH y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda la presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 105 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D2 o Compuesto D3, en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P- Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 106 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto D1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada, para proporcionar un Compuesto D2 sustancialmente puro o un Compuesto D3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, PCy-(R)-Me-BoPhoz y PCy-(S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 e [Ir(COD)Cl]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar;
Etapa 2. Opcionalmente convertir el grupo hidroxi del Compuesto D2 o Compuesto D3 en el grupo -O-alquilo C1-8 del Compuesto C2 o Compuesto C3, y llevar adelante el Compuesto C2 o Compuesto C3 según la Etapa 2 del Esquema C; y
Etapa 3. Hacer reaccionar Compuesto D3 con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto D4 y Compuesto D5, en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq.,
en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 107 del proceso incluye un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto D1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada, para proporcionar un Compuesto D2 sustancialmente puro o un Compuesto D3 sustancialmente puro, en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz, (S)-Bn-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en THF, EtOAc y tolueno, la primera temperatura es aproximadamente 70�C, y la primera presión es aproximadamente 25 bar, y
Etapa 2. Opcionalmente convertir el grupo hidroxi del Compuesto D2 o Compuesto D3 en el grupo -O-alquilo C1-8 del Compuesto C2 o Compuesto C3, y llevar adelante el Compuesto C2 o Compuesto C3 según la Etapa 2 del Esquema C;
Etapa 3. Hacer reaccionar Compuesto D3 mediante adición directa de yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., y volver a cargar la mezcla de reacción a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada, en el que la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 30�C y aproximadamente 80�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar.
Un ejemplo 108 del proceso incluye un proceso para hacer reaccionar Compuesto D1, en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Me-BoPhoz y (S)-Me-BoPhoz, y el primer aducto met�lico es [Ir(COD)Cl]2.
Un ejemplo 109 de la invención incluye un proceso, según el Esquema D, para preparar un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo, en el que la primera fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso; el primer complejo de ligando-metal es (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2; el primer disolvente es MeOH; la primera temperatura es aproximadamente 40�C; la primera presión es aproximadamente 10 bar; la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso; y el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que, cuando el agente de hidrogenación es un segundo complejo de ligando-metal seleccionado de entre (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de aproximadamente 0,1 Eq., entonces el segundo disolvente es EtOAc; la segunda temperatura es aproximadamente 50�C; y la segunda presión es aproximadamente 25 bar; y en el que, cuando el agente de hidrogenación est� seleccionado de Pd/C al 10% en una cantidad de aproximadamente un 10% (p/p); el segundo disolvente es MeOH; el segundo aditivo opcional es Et3N en una cantidad de aproximadamente 0,75 Eq.; la segunda temperatura es aproximadamente 40�C; y la segunda presión es aproximadamente 10 bar.
Un ejemplo 110 del proceso incluye un proceso que proporciona un enanti�mero o diastere�mero de un compuesto de Fórmula (I) o un compuesto de Fórmula (II) seleccionado del grupo que consiste en:
Comp. Nombres
1 ácido β-[1-[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]fenil]acetil]-4-piperidinil]-3-quinolina propanoico,
2 éster met�lico del ácido 3-(1-{2-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-acetil}-piperidin-4-il)3-quinolin-3-ilpropi�nico3 ácido β-[1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]-3quinolina propanoico,
4 éster met�lico del ácido 3-quinolin-3-il-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]propi�nico,
5 ácido 3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il)propi�nico,
6 ácido (3R*,3’S*)-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-propi�nico,
7 ácido (3R*,3’R*)-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-propi�nico,
8 ácido (3S*,3’R*)-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-propi�nico,
9 ácido (3S*,3’S*)-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-propi�nico,
10 éster met�lico del ácido 3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-propi�nico,
11 ácido β-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-piridina propanoico,
12 éster met�lico del ácido 3-piridin-3-il-5-{1-[3-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-il}pentanoico,
13 ácido β-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-piridina propanoico,
14 éster met�lico del ácido 5-{1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-il}-3piridin-3-il-pentanoico,
15 ácido β-[2-[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]etil]-3-piridina propanoico,
16 éster met�lico del ácido 3-piridin-3-il-5-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]pentanoico,
17 ácido β-[2-[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4-piperidinil]etil]-3-piridina propanoico,
18 éster met�lico del ácido 3-piridin-3-il-5-{1-[4-(piridin-2-ilamino)-butiril]-piperidin-4-il}-pentanoico,
19 ácido 6-metoxi-β-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-piridina propanoico,
20 éster met�lico del ácido 5-{1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-il}-3-(6metoxi-piridin-3-il)-pentanoico,
21 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico,
22 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-but�rico,
23 ácido β-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolina propanoico,
24 éster met�lico del ácido 3-quinolin-3-il-5-{1-[3-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-il}pentanoico,
25 ácido 1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-β-fenil-4-piperidina butanoico,
26 éster met�lico del ácido 3-fenil-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico,
27 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina propanoico,
28 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-propi�nico,
29 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidina propanoico,
30 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4il]-propi�nico,
31 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)acetil]-4-piperidina propanoico,
32 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)-piperidin-4il]-propi�nico,
33 ácido 6-metoxi-β-[1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]-3-piridina propanoico,
34 éster met�lico del ácido 3-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4il]-propi�nico,
35 ácido 3-(2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilpropionil)piperidin-4-il]-but�rico,
36 éster met�lico del ácido 3-(2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-5-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2ilpropionil)-piperidin-4-il]-but�rico,
37 ácido 4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il)but�rico,
38 ácido (3R,3’R)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico, 39 éster met�lico del ácido (3R,3’R)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico, 40 ácido (3R,3’S)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico, 41 éster met�lico del ácido (3R,3’S)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico, 42 ácido (3S,3’R)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico, 43 éster met�lico del ácido (3S,3’R)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico, (Ia) ácido (3S,3’S)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico, 44 éster met�lico del ácido (3S,3’S)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico, 45 éster met�lico del ácido 4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4
tetrahidro-quinolin-3-il)-but�rico, 46 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina pentanoico, 47 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)
piperidin-4-il]-pentanoico, 48 ácido 6-metoxi-β-[2-[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]etil]-3-piridina propanoico, 49 éster met�lico del ácido 3-(6-metoxi-piridin-3-il)-5-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-pentanoico, 50 ácido (3S*)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-5-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]pentanoico, 51 ácido (3R*)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-5-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
pentanoico, 52 ácido β-[2-[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolina propanoico, 53 éster met�lico del ácido 5-{1-[4-(piridin-2-ilamino)-butiril]-piperidin-4-il}-3-quinolin-3-il-pentanoico, 54 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4-piperidina pentanoico, 55 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-{1-[4-(piridin-2-ilamino)-butiril]-piperidin-4-il}-pentanoico, 56 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4-piperidina propanoico, 57 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-{1-[4-(piridin-2-ilamino)-butiril]-piperidin-4-il}-propi�nico, 58 ácido 6-metoxi-β-[2-[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4-piperidinil]etil]-3-piridina propanoico, 59 éster met�lico del ácido 3-(6-metoxi-piridin-3-il)-5-{1-[4-(piridin-2-ilamino)-butiril]-piperidin-4-il}-pentanoico, 60 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il-1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidina butanoico, 61 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4
il]-but�rico, 62 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidina butanoico, 63 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-4-{1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino)benzoil]-piperidin-4-il}-but�rico, 64 ácido 6-metoxi-β-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-piridina propanoico, 65 éster met�lico del ácido 3-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-but�rico, 66 ácido (3R*)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]but�rico, 67 ácido (3S*)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 68 ácido β-[[1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]metil]-3-quinolina propanoico, 69 éster met�lico del ácido 3-quinolin-3-il-4-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]
but�rico, 70 ácido β-(3-fluorofenil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico, 71 éster met�lico del ácido 3-(3-fluoro-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 72 ácido (3R*)-3-(3-fluoro-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 73 ácido (3S*)-3-(3-fluoro-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 74 ácido β-(3-fluorofenil)-1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidina butanoico, 75 éster met�lico del ácido 3-(3-fluoro-fenil)-4-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]
but�rico, 76 ácido β-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-quinolina propanoico, 77 éster met�lico del ácido 3-quinolin-3-il-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 78 ácido β-(4-fluorofenil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico, 79 éster met�lico del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 80 ácido β-(4-fluorofenil)-1-[1-oxo-4-(5,6,7,5-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidina butanoico, 81 éster met�lico del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-4-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]
but�rico, 82 ácido 2-meti)-β-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-5-pirimidina propanoico, 83 éster met�lico del ácido 3-(2-metil-pirimidin-5-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-but�rico, 84 ácido β-(2,3-dihidro-6-benzofuranil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico, 85 éster met�lico del ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-but�rico, 86 ácido (3S*)-3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-4-[-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]but�rico, 87 ácido (3R*)-3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4
il]-but�rico, 88 ácido β-(3,5-difluorofenil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico, 89 éster met�lico del ácido 3-(3,5-difluoro-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4
il]-but�rico, 90 ácido β-(3,5-difluorofenil)-1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidina butanoico, 91 éster met�lico del ácido 3-(3,5-difluoro-fenil)-4-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]
but�rico, 92 ácido 1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-β-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidina butanoico, 93 éster met�lico del ácido 4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(3
trifluorometilfenil)-but�rico, 94 ácido 1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-β-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidina butanoico, 95 éster met�lico del ácido 4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(4trifluorometoxifenil)-but�rico, 96 ácido β-(2-fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico, 97 éster met�lico del ácido 3-(2-fluoro-bifenil-4-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin
4-il]-but�rico, 98 ácido β-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-[-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico, 99 éster met�lico del ácido 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)
piperidin-4-il]-but�rico, 100 ácido 1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-β-(4-fenoxifenil)-4-piperidina butanoico, 101 éster met�lico del ácido 3-(4-fenoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 102 ácido β-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-4-isoquinolina propanoico, 103 éster met�lico del ácido 3-isoquinolin-4-il-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 104 ácido P-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-piridina propanoico, 105 éster met�lico del ácido 3-piridin-3-il-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 106 ácido β-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico, 107 éster met�lico del ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-but�rico, 108 ácido 2,4-dimetoxi-β-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-5-pirimidina propanoico, 109 éster met�lico del ácido 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-but�rico, 110 ácido 2-metoxi-β-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-5-pirimidina propanoico, 111 éster met�lico del ácido 3-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]-but�rico, 112 ácido β-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolina propanoico, 113 éster met�lico del ácido 5-{1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-il}-3
quinolin-3-ilpentanoico, 114 ácido β-[2-[1-[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2-piridinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolina propanoico, 115 éster met�lico del ácido 3-quinolin-3-il-5-{1-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-il}
pentanoico, 116 ácido β-[2-[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolina propanoico, 117 éster met�lico del ácido 3-quinolin-3-il-5-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
pentanoico, 118 ácido β-[2-[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolina propanoico, 119 éster met�lico del ácido 3-quinolin-3-il-5-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
pentanoico, 120 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2-piridinil)amino]benzoil]-4-piperidina pentanoico, 121 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-{1-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamino)-benzoil]-piperidin
4-il}-pentanoico, 122 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidina pentanoico, 123 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-{1-[3-(5-hidroxi-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino)
benzoil]-piperidin-4-il}-pentanoico, 124 ácido β-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)acetil]-4-piperidina pentanoico, 125 éster met�lico del ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)-piperidin-4
il]-pentanoico, 126 ácido β-(2-naftalenil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidina butanoico, 127 éster met�lico del ácido 3-naftalen-2-il-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 128 ácido (3S*)-3-naftalen-2-il-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 129 ácido (3R*)-3-naftalen-2-il-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 130 ácido 3-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-4-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-il)
but�rico, 131 éster met�lico del ácido 3-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-4-(5,6,7,8tetrahidro-quinolin-3-il)-but�rico, 132 ácido 5,6,7,8-tetrahidro-β-[1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]-3-quinolina propanoico, 133 ácido 5,6,7,8-tetrahidro-β-[1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]-3-quinolina propanoico, 134 ácido 5,6,7,8-tetrahidro-β-[1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]-3-quinolina propanoico, 135 éster met�lico del ácido 3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]-3-(5,6,7,8-tetrahidro
quinolin-3-il)-propi�nico, 136 ácido 3-(3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 137 éster met�lico del ácido 3-(3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 138 ácido 3-(4-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 139 éster met�lico del ácido 3-(4-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]
but�rico, 140 ácido 3-(tetrahidro-furan-3-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 141 éster met�lico del ácido 3-(tetrahidro-furan-3-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)
piperidin-4-il]-but�rico, 142 ácido 4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-tiofen-2-il-but�rico, 143 éster met�lico del ácido 4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-tiofen-2-il
but�rico, 144 ácido 3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4il]-but�rico, 145 éster met�lico del ácido 3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il
propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 146 ácido 3-(3-metilsulfanil-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 147 éster met�lico del ácido 3-(3-metilsulfanil-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)
piperidin-4-il]-but�rico, 148 ácido N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]3-quinolina propanoico, 149 éster met�lico del ácido 3-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2
ilpropionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 150 ácido 3-(3-dimetilamino-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 151 éster met�lico del ácido 3-(3-dimetilamino-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)
piperidin-4-il]-but�rico, 152 ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 153 éster met�lico del ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)
piperidin-4-il]-but�rico, 154 ácido (3S*)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]but�rico, 155 ácido 4-{1-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-il}-3-(3-fluoro-fenil)-but�rico,
156 éster met�lico del ácido 4-{1-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-benzoil]-piperidin-4-il}-3-(3-fluoro-fenil)
but�rico, 157 ácido 3-(3-etilamino-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 158 éster met�lico del ácido 3-(3-etilamino-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4
il]-but�rico, 159 ácido 3-(3-metilamino-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 160 éster met�lico del ácido 3-(3-metilamino-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin
4-il]-but�rico, 161 ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)-piperidin-4-il]propi�nico, 162 éster met�lico del ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[1-(4-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butiril)
piperidin-4-il]-propi�nico, 163 ácido 3-(3-nuoro-fenil)-4-{1-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-4-il}-but�rico, 164 éster met�lico del ácido 3-(3-fluoro-fenil)-4-{1-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-piperidin-4-il}
but�rico, 165 ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[1-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]propanoico, 166 éster met�lico del ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-[1-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4piperidinil]-propanoico, 167 ácido 3-{4-[2-(2-bromo-etoxi)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-4-1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilpropionil)piperidin-4-il]-but�rico, 168 éster met�lico del ácido 3-{4-[2-(2-bromo-etoxi)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin2-ilpropionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 169 ácido 3-{4-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilpropionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 170 éster met�lico del ácido 3-{4-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 171 ácido 3-{4-[2-(2-mercapto-etoxi)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilpropionil)piperidin-4-il]-but�rico, 172 éster met�lico del ácido 3-{4-[2-(2-mercapto-etoxi)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-ilpropionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 173 ácido 3-(4-{2-[2-(2-cloro-etoxi)-etoxi]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilpropionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 174 éster met�lico del ácido 3-(4-{2-[2-(2-cloro-etoxi)-etoxi]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 175 ácido 3-(4-{2-[2-(2-mercapto-etoxi)-etoxi]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilpropionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 176 éster met�lico del ácido 3-(4-{2-[2-(2-mercapto-etoxi)-etoxi]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, 177 éster met�lico del ácido 3-(4-{2-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi)-etoxi]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico, y
178 ácido 3-(4-{2-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi)-etoxi]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2il-propionil)-piperidin-4-il]-but�rico. Los esquemas anteriores se ofrecen a modo de ilustración; la invención no debe interpretarse como
limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. Los métodos para preparar los diversos materiales de partida utilizados en los Esquemas se encuentran dentro del dominio de los versados en la técnica.
An�lisis del problema
En la reacción homogénea asimétrica de la presente invención, se descubrió que la cantidad de conversión del material de partida y la pureza enantiom�rica del producto dependía de varios factores. Tales factores incluyen, pero no se limitan a, diversos ligandos conjugados con diversos aductos met�licos, los complejos de ligando-metal resultantes as� formados, los disolventes utilizados y otros aditivos, las condiciones de presión y temperatura de reacción y la duración de la reacción. Se explor� la influencia de cada uno de estos factores, solos y en combinación.
El Esquema E ilustra una síntesis del compuesto de Fórmula (Ia) (como se describe en Ghosh S, Santulli RJ, Kinney WA, DeCorte BL, Liu L, Lewis JM, Proost JC, Leo GC, Masucci J, Hageman WE, Thompson AS, Chen I, Kawahama R, Tuman RW, Galemmo RA Jr., Johnson DL, Damiano BP y Maryanoff BE, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5937).
La etapa de reacción para preparar el éster terc-but�lico del ácido 4-(2-oxo-2-quinolin-3-il-etil)-piperidina-1carbox�lico Compuesto E3 utiliza un aducto de 3-litioquinolina como reactivo y un exceso de n-BuLi y 3-bromoquinolina con una baja temperatura de reacción durante un período de tiempo.
Adem�s, la generación del producto como una mezcla de los isómeros geométricos Compuesto C1 (isómero Z) y Compuesto E4 (isómero E) mediante la reacción de Horner-Emmons da como resultado una relación de isómeros mixtos.
La hidrogenación de la mezcla de Compuesto C1 y Compuesto E4 proporciona un producto como una mezcla igual de cuatro diastere�meros, Compuesto C2, Compuesto C3, Compuesto E4 y Compuesto E5 y requiere dos separaciones posteriores mediante cromatograf�a en columna quiral secuencial.
El Esquema F proporciona un proceso para la síntesis estereocontrolada del éster terc-but�lico del ácido (Z)-4-(3-metoxicarbonil-2-quinolin-3-il-alil)-piperidina-1-carbox�lico Compuesto C1 partiendo del ácido Compuesto F1 mediante el Compuesto F2 y del triflato de vinilo Compuesto F3 (véase, Romero DL, Manninen PR, Han F y Romero AG, J. Org. Chem. 1999, 64, 4980-4985, para un método alternativo para controlar la orientación estereoisom�rica utilizando un anh�drido de triflato).
Un ejemplo 111 de la invención incluye un proceso para preparar el éster terc-but�lico del ácido (Z)-4-(3metoxicarbonil-2-quinolin-3-il-alil)-piperidina-1-carbox�lico Compuesto C1, que comprende las etapas:
Etapa 1. Hacer reaccionar una mezcla de un Compuesto F1 y carbonildiimidazol (CDI) en tetrahidrofurano (THF);
Etapa 2. Hacer reaccionar la mezcla con la sal pot�sica del malonato de metilo y MgCl2 en THF para proporcionar un Compuesto F2;
Etapa 3. Hacer reaccionar Compuesto F2 con anh�drido trifluorometanosulf�nico (Tf2O) en una mezcla con hidruro sádico (NaH) y DIPEA en tolueno para proporcionar un isómero (Z) Compuesto F3; y,
Etapa 4. Hacer reaccionar Compuesto F3 con ácido quinolina-3-bor�nico y Pd(PPh3)2Cl2 (dicloruro de bistrifenilfosfina paladio) en una mezcla con Na2CO3 2 M en THF para proporcionar Compuesto C1.
El esquema G ilustra la preparación de una forma cristalina del derivado ácido (1S)-(-)-canf�nico Compuesto G1. El Compuesto G1 se utilizó en un estudio de difracción de rayos X de monocristal para confirmar la configuración absoluta de los compuestos de la presente invención.
Se han descrito reducciones enantioselectivas de ésteres insaturados estereodefinidos en las que se hizo reaccionar un éster insaturado con hidruro de cobre [(PPh3)CuH]6 (reactivo de Stryker) en presencia de una cantidad catalítica de un ligando quiral de la serie (R,S)-JosiPhos en un disolvente para proporcionar un producto estereoselectivo (Lipshutz BH, Servesko JM y Taft BR, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8352). Las reacciones de hidrogenación de un éster insaturado utilizando un ligando (R)-Tol-Binap proporcionaron un compuesto quiral (Hughes T, Kimura M y Buchwald SL, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11253; patentes de Estados Unidos 6.465.664 y 6.787.655)
Aunque la literatura describe tales reducciones enantioselectivas de ácidos y ésteres insaturados, se necesita una ruta de síntesis más eficaz.
Definiciones de los Compuestos
Tal como se utiliza en el presente documento, con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a que cuando es posible más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre s�.
El término "alquilo C1-8" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, en el que el radical se obtiene eliminando un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, butilo terciario (también conocido como t-butilo o terc-butilo), 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y similares. Otros Ejemplos incluyen grupos alquilo C1-4. El alquilo C1-8 est� sustituido en uno o más átomos de la cadena de carbono disponibles con uno
o más sustituyentes cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "alcoxi C1-8" se refiere a un radical de alquilo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada de Fórmula -O-alquilo C1-8, que comprende de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi y similares. Otros ejemplos incluyen alcoxi C1-4. El alcoxi C1-8 est� sustituido en uno o más átomos de la cadena de carbono disponibles con uno o más sustituyentes cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "arilo" se refiere a sistemas de anillos aromáticos monoc�clicos o bic�clicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo, bifenilo, naftaleno (también conocido como naftalenilo y naftilo), azulenilo, antracenilo y similares. Los radicales arilo pueden estar fijados a una molécula central y adicionalmente sustituidos en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "hetero", cuando se utiliza como prefijo para un sistema de anillo, se refiere a la sustitución de al menos un miembro átomo de carbono en el sistema de anillo con un hetero�tomo seleccionado de entre N, O, S, S(O) o SO2. Un heterociclo puede tener 1, 2, 3 � 4 miembros átomos de carbono sustituidos por un átomo de nitrógeno. Como alternativa, un anillo puede tener 0, 1, 2 � 3 miembros átomo de nitrógeno y 1 miembro átomo de oxígeno o de azufre. Como alternativa, hasta dos miembros del anillo adyacentes pueden ser hetero�tomos, en el que un hetero�tomo es nitrógeno y el otro hetero�tomo est� seleccionado de entre N, S u O.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de sistema "heterociclo", monoc�clico o polic�clico, saturado o parcialmente insaturado, que tiene un anillo cicloalquilo como molécula central. Los sistemas de anillo heterociclilo incluyen azetidinilo, 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo (también conocido como 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo, azepanilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-piridazinilo y similares. Los radicales heterociclilo puede estar fijados a una molécula central y adicionalmente sustituidos en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "heterociclilo" también incluye un radical de sistema de anillo heterociclilo benzocondensado y similares, tal como indolinilo (también conocido como 2,3-dihidro-indolilo), benzo[1,3]dioxolilo (también conocido como 1,3benzodioxolilo), 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,2-dihidro-ftalazinilo y similares. Los radicales heterociclilo benzocondensados pueden estar fijados a una molécula central y adicionalmente sustituidos en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical heterociclilo monoc�clico o polic�clico aromático. Los sistemas de anillo heteroarilo incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1H-imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, 1H-[1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares. Los radicales heteroarilo pueden estar fijados a una molécula central y adicionalmente sustituidos en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "heteroarilo" también incluye un radical de sistema de anillo heteroarilo benzocondensado y similares, tal como indolizinilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, azaindazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares. Los radicales heteroarilo benzocondensados pueden estar fijados a una molécula central y adicionalmente sustituidos en cualquier átomo cuando lo permitan las valencias disponibles.
El término "benzocondensado", cuando se utiliza como adjetivo para un sistema de anillo, se refiere a un radical formado por cualquier radical monoc�clico condensado con un anillo de benceno; el radical benzocondensado puede estar fijado una molécula central a través de cualquiera de los anillos del sistema bic�clico.
La expresión "grupo protector alcoxicarbonilo C1-4" se refiere a un radical de Fórmula: -C(O)-O-alquilo C1-4.
La expresión "-alquilo C0-6(R1)" se refiere a un radical de Fórmula: -(R1) o -alquilo C1-6-(R1).
La expresión "-alquilo C0-6-arilo(R1,R8)" se refiere a un radical de Fórmula: -arilo(R1,R8) o -alquilo C1-6-arilo(R1,R8).
En general, conforme a las reglas de la nomenclatura convencional utilizadas a lo largo de la presente descripción, en primer lugar se describe la porción terminal de la cadena lateral indicada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de fijación.
Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alquilo C1-6-amino-carbonil-alquilo C1-6" se refiere a un grupo de fórmula:
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en un sitio concreto en una molécula sea independiente de sus definiciones en otro sitio de esa molécula. Se entiende que un experto en la materia puede seleccionar los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención para que proporcionen compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante las técnicas conocidas en la técnica, as� como los métodos presentados en el presente documento.
Formas compuestas
El término "forma", en referencia a los compuestos de la presente invención, se refiere a que pueden existir, sin limitación, como forma de sal, de estereois�mero, de taut�mero, cristalina, polimorfa, amorfa, de solvato, de hidrato, de éster, de prof�rmaco o de metabolito. La presente invención abarca todas estas formas de compuestos y mezclas de las mismas.
La expresión "forma aislada", en referencia a los compuestos de la presente invención, se refiere a que pueden existir en un estado esencialmente puro tal como, sin limitación, un enanti�mero, una mezcla rac�mica, un isómero geométrico (tal como un estereois�mero cis o trans), una mezcla de isómeros geométricos, y similares. La presente invención abarca todas estas formas de compuestos y mezclas de las mismas.
Determinados compuestos de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (Ia) pueden existir en diversas formas estereois�meras o taut�meras y mezclas de las mismas. La invención abarca todos estos compuestos, incluidos los compuestos activos en forma de taut�meros, mezclas rac�micas y enanti�meros esencialmente puros.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmac�uticamente aceptables. Para su uso en medicamentos, las "sales farmac�uticamente aceptables" de los compuestos de la presente invención se refieren a formas de sales ácidas/ani�nicas o básicas/cati�nicas no tóxicas.
Las sales farmac�uticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto según la invención con una solución de un ácido farmac�uticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fum�rico, ácido maleico, ácido succ�nico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosf�rico.
Adem�s, cuando los compuestos de la presente invención portan un resto ácido, las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinot�rreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmac�uticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato (o canfosulfonato), carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato.
La presente invención incluye dentro de su alcance prof�rmacos de los compuestos de la presente invención. En general, tales prof�rmacos ser�n derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto necesario. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcar� el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente
o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después administrarse al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados prof�rmaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invención incluye compuestos de diversos isómeros y mezclas de los mismos. El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en las propiedades físicas y/o químicas. Tales sustancias tienen el mismo número y tipo de átomos pero difieren en su estructura. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada (estereois�meros).
La expresión "isómero óptico" se refiere a isómeros de idéntica constitución que sólo difieren en la disposición espacial de sus grupos. Los isómeros ópticos rotan el plano de luz polarizada en direcciones diferentes. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado en que un isómero óptico rota el plano de luz polarizada.
El término "racemato" o la expresión "mezcla rac�mica" se refiere a una mezcla equimolar de dos especies enantiom�ricas, en la que cada una de las especies aisladas rota el plano de luz polarizada en la dirección opuesta de manera que la mezcla carece de actividad óptica.
El término "enanti�mero" se refiere a un isómero que tiene una imagen especular no superponible. El término "diastere�mero" se refiere a estereois�meros que no son enanti�meros.
El término "quiral" se refiere a una molécula que, en una configuración determinada, no puede superponerse sobre su imagen especular. Esto contrasta con las moléculas aquirales que puede superponerse sobre sus imágenes especulares.
Se considera que la invención incluye las formas taut�meras de todos los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (Ia). Además, algunos de los compuestos representados por la Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (Ia) pueden ser prof�rmacos, es decir, derivados de un fármaco que poseen un valor terapéutico y capacidades de liberación superiores en comparación con el fármaco activo. Los prof�rmacos se transforman en fármacos activos mediante procesos químicos o enzim�ticos in vivo.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los grupos en torno a un átomo o átomos de carbono estereog�nicos según lo determinado por las reglas de prioridad de Cahn-Ingol-Prelog.
La expresión "isómero geométrico" se refiere a isómeros que difieren en la orientación de los átomos sustituyentes en relación a un doble enlace carbono-carbono, a un anillo de cicloalquilo o a un sistema bic�clico unido por puente. Los átomos sustituyentes (distintos de hidrógeno) a cada lado de un doble enlace carbono-carbono pueden estar en una configuración E o Z según su prioridad. En la configuración "E", los sustituyentes que tienen las prioridades más altas est�n en lados opuestos en relación al doble enlace carbono-carbono. En la configuración "Z", los sustituyentes que tienen las prioridades más altas est�n orientados en el mismo lado en relación al doble enlace carbono-carbono.
El término "conversión" se refiere a la eficacia de la reducción o hidrogenación del enlace de vinilo del material de partida, sin tener en cuenta la orientación o el exceso enantiom�rico del estereois�mero producido.
El término "convertir" o "convertido" se refiere, cuando Z es hidroxi, a la alquilaci�n de Z para proporcionar un Z que sea -O-alquilo C1-8; y, a la inversa, cuando Z es -O-alquilo C1-8, a la desalquilaci�n de Z para proporcionar un Z que sea hidroxi.
Los átomos sustituyentes (distintos de hidrógeno) fijados a un sistema de anillo pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes est�n en el mismo lado en relación al plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes est�n en lados opuestos en relación al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans" se denominan "cis/trans".
Los descriptores isom�ricos ("R", "S", "E" y "Z") indican configuraciones atómicas con relación a una molécula central y pretenden utilizarse tal como se definen en la literatura.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereois�meros, puede resultar deseable separar estos isómeros mediante técnicas convencionales tales como la cromatograf�a preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma rac�mica, o pueden prepararse enanti�meros individuales mediante síntesis enantioespec�fica o mediante resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enanti�meros componentes mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereom�ricos mediante formación de sal con un ácido �pticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante formación de amidas o ésteres diastereom�ricos, seguido de separación cromatogr�fica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse y puede determinarse el porcentaje de exceso enantiom�rico (e.e.) utilizando una columna de HPLC quiral.
La expresión "cantidad catalítica" est� reconocida en la técnica y se refiere a una cantidad subestequiom�trica o a un reactivo con respecto a un reaccionante. Tal como se utiliza en el presente documento, una cantidad catalítica se refiere a una cantidad de entre aproximadamente un 0,0001 y aproximadamente un 90 por ciento en moles de reactivo con respecto al reaccionante, una cantidad de entre aproximadamente un 0,001 y aproximadamente un 50 por ciento, una cantidad de entre aproximadamente un 0,01 y aproximadamente un 10 por ciento, o una cantidad entre aproximadamente un 0,1 y aproximadamente un 5 por ciento. Además, la cantidad de complejo de ligando-metal utilizado también puede representarse como una relación molar entre el sustrato o reaccionante y el complejo de ligando-metal, y puede representarse mediante el término "S/C" o "sustrato/complejo".
El término complejo de ligando-metal "preformado" se reconoce en la técnica como cualquier forma de aducto met�lico y ligando conjugado o coordinado que se ha aislado de forma estable, en el que existe una relación estequiom�trica entre el aducto met�lico y el ligando. La relación entre aducto met�lico y ligando es por lo general una relación estequiom�trica fija, en la que el complejo de ligando-metal puede estar acompañado por contraiones o puede estar presente como solvato, estabilizando y permitiendo as� la aislabilidad de dicho complejo. Un complejo de ligando-metal preformado puede ser aislable o no serlo en atmósfera abierta, pero con frecuencia se manipula en atmósfera inerte, utilizando los métodos conocidos en la técnica. El complejo de ligando-metal preformado se almacena por lo general para su uso, y a continuación se añade a un disolvente junto con un sustrato o reaccionante y aditivos opcionales para la reacción con dicho sustrato o reaccionante. Un experto en la materia, utilizando métodos conocidos en la literatura, puede preparar y aislar los catalizadores preformados descritos en el presente documento. Por otra parte, un complejo de ligando-metal preformado incluye los complejos de ligando-metal que pueden obtenerse como un subproducto in situ precipitado a partir de una mezcla de reacción, aislado y almacenado de forma estable, a continuación utilizarse posteriormente como complejo de ligando-metal "preformado" en una reacción posterior. Por ejemplo, puede incorporarse DMF en el catalizador preformado estable, como en [(S)-P-PhosRuCl2(DMF)2], resultado de la coordinación del DMF con el aducto met�lico durante la formación del complejo. Un convenio utilizada en el presente documento para indicar un catalizador preformado es el símbolo "/", utilizado para indicar el ligando/[aducto met�lico].
Los catalizadores preformados no formados de otro modo también pueden adquirirse de proveedores comerciales.
Los catalizadores preformados descritos y utilizados en el presente documento incluyen, y no se limitan a, (S)-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2], (R)-MeBoPhoz/[RuCl2(DMF)2], (S)-P-Phos/[Ru(benceno)Cl]Cl, (R)-Xyl-P-Phos/[Ru(p-cimeno)Cl]Cl, (S)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (S)-PPhos/[Ir(COD)]Cl, (S)-Xyl-P-Phos/[Ir(COD)Cl], (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-Ph-PHOX/[Ir(COD)]BArF, (R)-MeOXyl-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-An-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-iPr-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4, (R)-XylP-Phos/[RuCl2(DMF)2], (S)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2], (S)MeBoPhoz/[RuCl2(DMF)2], (R)-Tol-Binap/[Ru-Cl(p-cimeno)]Cl, (S)-Binap/[RuCl(p-cimeno)]Cl y (R,R)-MeDuPhos/[Rh(COD)]BF4 y, cuando no se indique específicamente, los enanti�meros de estos catalizadores preformados en el mismo. Es sinónimo de estas denominaciones la intercambiabilidad de las descripciones, es decir: [(S)-P-Phos RuCl2(DMF)2] también puede expresarse como (S)-P-Phos/[RuCl2(DMF)2] sin pérdida de significado o efecto.
Aunque los ejemplos de los métodos de síntesis para preparar complejos de ligando-metal preformados incluyen diversas condiciones de formación, un experto en la materia esperaría en general que, para cada uno de dichos complejos, fuera específico un conjunto de condiciones de formación. Por ejemplo, un método de síntesis para preparar un complejo de ligando-metal (S)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4 preformado incluye la coordinación de un ligando (S)-PhanePhos y un aducto met�lico [Rh(COD)2]BF4, con la pérdida de un grupo (COD). Cuando se utilizan aductos met�licos dim�ricos, como en el caso de [Ir(COD)Cl]2 para la preparación del catalizador preformado, [(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl, se espera que la preparación general tenga lugar utilizando un ligando (S)-P-Phos y un conjunto específico de condiciones de formación para [(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl.
La expresión complejo de ligando-metal "in situ" se reconoce en la técnica como medio para preparar un complejo de ligando-metal mediante adición de un aducto met�lico y un ligando a un disolvente, ya sea como etapa separada,
o en combinación con el sustrato, de manera que se forme el complejo de ligando-metal en la mezcla de reacción. El aducto met�lico y el ligando se mezclan por lo general según una relación estequiom�trica tal que la combinación de lugar al complejo de ligando-metal deseado. En algunos casos, se utilizan diversas técnicas analíticas para demostrar que efectivamente se ha formado el complejo de ligando-metal. En otros casos, la formación del complejo de ligando-metal no puede demostrarse definitivamente. El complejo de ligando-metal formado in situ también puede tener por lo general contraiones estabilizadores acompañantes o puede estar presente como solvato, estabilizando de esta manera dicho complejo de ligando-metal durante la reacción. El complejo de ligando-metal formado in situ se realizar� de la misma manera que un complejo de ligando-metal preformado, y tendr� las mismas características que un complejo de ligando-metal preformado, como se ha indicado anteriormente. Un complejo de ligando-metal preparado in situ también puede prepararse en un disolvente estable y almacenarse en solución hasta que se necesite. Un convenio utilizado en el presente documento para indicar un catalizador "in situ " es el símbolo "&", que se utiliza para indicar un grupo ligando&[aducto met�lico]. Por ejemplo, el uso del complejo de ligando-metal in situ (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, implicaría mezclar previamente (en un disolvente apropiado) el ligando (R)-Me-BoPhoz con el aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 durante un período de tiempo para permitir que se forme el catalizador activo, a continuación, llevar a cabo la reacción de reducción con un material de partida adecuado y una fuente de hidrógeno. En algunos casos del presente documento, para los complejos de ligando-metal "in situ" que implican aductos met�licos dim�ricos, los complejos pueden también indicarse como "ligando&precursor met�lico" (véase la descripción que se presenta más adelante)
La expresión "aducto met�lico" pretende indicar la forma conveniente, ponderable, estable de un metal con sus contraiones y ligandos estabilizadores como entiende un experto en la materia. En algunos casos, los aductos met�licos son más estables en una forma dim�rica, que tras la dismutaci�n en un conjunto prescrito de condiciones de reacción, conduce a una forma monom�rica, que se denomina en el presente documento "precursor met�lico". Un ejemplo de aducto met�lico dim�rico es [Ru(COD)(CF3COO)2]2, que tras la dismutaci�n conduce al precursor met�lico [Ru(COD)(CF3COO)2]. Un experto en la materia entiende que la estequiometr�a de la dismutaci�n es tal que 1 equivalente de aducto met�lico dim�rico proporciona 2 equivalentes de precursor met�lico.
Como se analiza más detalladamente más adelante, las reacciones contempladas en la presente invención incluyen reacciones que son enantioselectivas, diastereoselectivas y/o regioselectivas. Además, para las formas de realización quirales de la invención, se considera que la invención incluye enanti�meros puros, mezclas rac�micas, as� como mezclas de enanti�meros que tienen de un 0,001% a un 99,99% de exceso enantiom�rico. Además, una reacción enantioselectiva es una reacción que hidrogena un reaccionante aquiral a un producto quiral enriquecido en un enanti�mero. La enantioselectividad se cuantifica en general como "exceso enantiom�rico" (e.e.) definido de la siguiente manera:
donde A y B son los enanti�meros formados.
Una reacción enantioselectiva produce un producto con un e.e. en un intervalo comprendido entre aproximadamente un 5% de e.e. y aproximadamente un 99% de e.e., o en un intervalo comprendido entre aproximadamente un 30% de e.e. y aproximadamente un 99% de e.e., o en un intervalo comprendido entre aproximadamente un 60% de e.e. y aproximadamente un 99% de e.e., o en un intervalo comprendido entre aproximadamente un 70% de e.e. y aproximadamente un 99% de e.e., o en un intervalo comprendido entre aproximadamente un 80% de e.e. y aproximadamente un 99% de e.e.
La expresión "sustancialmente puro", dentro del alcance de la presente invención, se refiere a una mezcla isom�rica que incluye una forma enantiom�ricamente enriquecida del enanti�mero, en la que la mezcla est� sustancialmente libre del enanti�mero opuesto. En este contexto, sustancialmente puro se refiere a que el enanti�mero opuesto puede ser una cantidad en un intervalo comprendido entre aproximadamente menos de un 25% de la mezcla, aproximadamente menos de un 10%, aproximadamente menos de un 5%, aproximadamente menos de un 2% o aproximadamente menos de un 1% de la mezcla.
Una forma enantiom�ricamente enriquecida del enanti�mero S aislado mediante HPLC a partir de una mezcla rac�mica puede determinarse según la fórmula:
Una forma enantiom�ricamente enriquecida del enanti�mero R aislado mediante HPLC a partir de una mezcla rac�mica puede determinarse según la fórmula:
Adem�s, los compuestos de la presente invención pueden tener al menos una forma cristalina, polimorfa o amorfa. La pluralidad de tales formas est� incluida en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes (por ejemplo, ésteres orgánicos tales como etanolato y similares). La pluralidad de tales solvatos también pretende quedar comprendida dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando los métodos conocidos de la técnica.
An�lisis de la invención
En las reacciones de hidrogenación asimétrica homogénea del Esquema C y del Esquema D, según los siguientes ejemplos, se hicieron reaccionar el sustrato Compuesto C1 y Compuesto D1 con un complejo de ligando-metal, en el que el complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un ligando y un aducto met�lico. Los siguientes ejemplos ilustran diversas formas de realización de los ligandos, aductos met�licos, los complejos de ligando-metal as� formados, otros aditivos y las condiciones de presión y temperatura de reacción utilizadas según dichas formas de realización de la presente invención.
Ejemplos de cribado
Se realizó el cribado de diversos complejos de ligandos conjugados con diversos aductos met�licos para identificar un complejo de ligando-metal adecuado para la hidrogenación asimétrica del sustrato Compuesto C1 y Compuesto D1. El cribado consistió en la reacción del sustrato Compuesto C1 y Compuesto D1 con diversos complejos de ligando-metal preformados y formados in situ. Además, se optimizaron determinadas condiciones de reacción (tal como el disolvente, el aditivo, la temperatura y la presión y similares) en la hidrogenación del sustrato Compuestos C1 y D1.
Los ligandos a los que se hace referencia a lo largo de toda la memoria descriptiva y que se utilizan en los siguientes ejemplos incluyen los que se muestra a continuación:
Ligando Elementos
Familia de ligados BoPhoz
(R/S)-MeBoPhoz Rb es Me, Ra es Ph
(R/S)-Et-BoPhoz Rb es Et, Ra es Ph
(R/S)-iPr-BoPhoz Rb es i-Pr, Ra es Ph
(R/S)-Bn-BoPhoz Rb es Bn, Ra es Ph
(R/S)-Ph-BoPhoz Rb es Ph, Ra es Ph
(R/S)-Fenetil-(R/S)-BoPhoz Rb es (R/S)-1-fenil-etil, Ra es Ph
(S)-Etil-Naftil-(R/S)-BoPhoz Rb es (1S)-1-naft-1-il-etil, Ra es Ph
Xyl-(R/S)-Me-BoPhoz Rb es Me, Ra es 3,5-Me2-C6H3
pFPh-(R/S)-Me-BoPhoz Rb es Me, Ra es 4-F-Ph
pFPh-(R/S-Et-BoPhoz Rb es Et, Ra es 4-F-Ph
pFPh-(R/S)-Bn-BoPhoz Rb es Bn, Ra es 4-F-Ph
PCy-(R/S)-BoPhoz Rb es Me, Ra es ciclohexilo
CF3Ph-(R/S)-Me-BoPhoz Rb es Me, Ra es 4-CF3-C6H4
2,4,6-F3Ph-(R/S)-Me-BoPhoz Rb es Me, Ra es 2,4,5-F3-Ph
Binol-(R/S)-Me-BoPhoz Rb es Me, Ra es Binol
P(R/S,R/S)-Binol-(R/S,S/R)-Me-BoPhoz Ra y Rb se toman conjuntamente para formar (R/S,R/S)-Binol
DPPF
DtBPF
Familia de ligandos PHOX
(R/S)-iPr-PHOX R es iPr R es Ph
Familia de ligandos (R)-Phos
(R)-P-Phos Ar es Ph (R)-Xyl-P-Phos Ar es 3,5-Me2-C6H3 (R)-Tol-P-Phos Ar es x-Me-C6H4
Familia de ligandos (S)-Phos
(S)-P-Phos Ar es Ph (S)-Xyl-P-Phos Ar es 3,5-Me2-C6H3 (S)-Tol-P-Phos Ar es x-Me-C6H4
Familia de ligandos (R)-Phanephos
(R)-Phanephos Ra es Ph (R)-Xyl-Phanephos Ra es Xyl: 3,5-Me2-C6H3 (R)-An-Phanephos Ra es 4-OMe-Ph (R)-iPr-PhanePhos Ra es iPr (R)-MeOXyl-Phanephos Ra es MeOXyl: 3,5-Me2-4-OMe-C6H2
Familia de ligandos (S)-Phanephos
(S)-Xyl-Phanephos (S)-An-Phanephos (S)-iPr-PhanePhos
Ra es Xyl: 3,5-Me2-C6H3 Ra es 4-OMe-Ph Ra es iPr Ra es MeOXyl: 3,5-Me2-4-OMe-C6H2
(R,R)-Me-Duphos
(R)-Binap (R)-Tol-Binap (R)-Xyl-Binap
Familia de ligandos (R)-Binap Ar es Ph Ar es 4-Me-C6H4 Ar es 3,5-Me2-C6H3
Familia de ligandos (S)-Binap
(S)-Binap Ar es Ph (S)-Tol-Binap Ar es 4-Me-C6H4 (S)-Xyl-Binap Ar es 3,5-Me2-C6H3
Informaci�n General. Los espectros de 1H RMN se adquirieron a 300 MHz en un espectrómetro Bruker Avance-300 en CDCl3 a menos que se indique lo contrario, utilizando Me4Si como patrón interno. Las abreviaturas de RMN utilizadas: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; m, multiplete; br, ancho. La cromatograf�a preparativa en fase normal se realizó en un Combiflash Separation System Sg 100c de Isco equipado con uncartucho de gel de sílice FLASH Si 40M de Biotage (KP-Sil Silica, 32-63 �, 60 �; 4 x 15 cm) eluyendo a 35 ml/min con detección a 254 nm. Las rotaciones ópticas se midieron en un polar�metro Perkin-Elmer 241. Los espectros de masas por electronebulizaci�n (ES) se obtuvieron en un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Platform LC de Micromass en modo positivo. El análisis elemental y el análisis de agua según Karl Fischer fueron determinados por Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ.
Cuando el porcentaje e.e. se determina mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico), el error estándar resultante para el porcentaje de e.e. es aproximadamente un 2%-3% del área del pico de HPLC. Para las reacciones de 0,1 M de derivatizaci�n al éster met�lico: se trat� una muestra de reacción de 50 él (2 mg de sustrato/producto, 0,005 mmoles,) en un vial de HPLC con 50 él de TMSCHN2 2 M en Et2O (0,1 mmoles) y MeOH (1,5 ml).
Ejemplos de síntesis
Los términos utilizados para describir la invención se utilizan comúnmente y son conocidos para los expertos en la materia. Cuando se utilizan en el presente documento, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
M�todos de síntesis generales
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse según los métodos de síntesis generales que se describen más adelante y se ilustran más concretamente en los esquemas que siguen. Dado que los esquemas son ilustraciones por medio de las cuales pueden prepararse los productos intermedios y los compuestos diana de la presente invención, la invención no debe interpretarse como limitada por las condiciones y reacciones químicas expresadas. Pueden sintetizarse compuestos adicionales representativos y los estereois�meros, mezclas rac�micas, diastere�meros y enanti�meros de los mismos utilizando los productos intermedios preparados según estos esquemas y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos para los expertos en la materia. Todos estos compuestos, estereois�meros, mezclas rac�micas, diastere�meros y enanti�meros de los mismos pretenden quedar comprendidos dentro del alcance de la presente invención. La preparación de los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas est� dentro de los conocimientos de las personas versadas en la técnica.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria, en particular los esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
Abreviatura Significado
Acac acetil-acetona AcOH ácido acético Bn bencilo Boc terc-butoxicarbonilo COD ciclooctadieno Conv Conversión Comp Compuesto Pcy ciclohexilo sustituido en el fósforo DCE 1,2-dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida
r.d. relación diastereom�rica EDC Clorhidrato de N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodiimida
e.e. exceso enantiom�rico Et etilo Et2O éter diet�lico Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH Etanol
d/hr/min día(s)/ hora(s)/minuto(s)
HCl ácido clorhídrico
Hex hexano
ICP Plasma inductivamente acoplado
i-Pr isopropilo
Ir Iridio
1H RMN resonancia magnética nuclear de protones
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatograf�a de líquidos de alto rendimiento
IPA 2-propanol
M molaridad (mmol/ml)
Me metilo
MeOH Metanol
MeCN acetonitrilo
NaHMDS hexametildisililamida sádica
NaOH hidróxido sádico
NH4OH Hidróxido de amonio
ND No determinado
OTf Triflato
P presión (en PSIG o bar)
Pd/C paladio sobre carbono
Ph fenilo
PH acidez/alcalinidad en el papel de tornasol
PSIG libras por pulgada cuadrada - calibre
Rh rodio
RP-HPLC Cromatograf�a de líquidos de alto rendimiento de fase inversa
TA/ta/t.a. temperatura ambiente
Ru Rutenio
SDS Dodecasulfato sádico
T Temperatura (en �C)
TEA Trietilamina
TFA ácido trifluoroac�tico
THF Tetrahidrofurano
TMS Tetrametilsilano
Tol tolueno
Xyl xileno (1,4-Me2-Ph)
Algunos de los ejemplos de síntesis 1-63 indican etapas en la síntesis del compuesto de Fórmula Ia que en algunos casos no pertenecen al alcance de las reivindicaciones. Estos casos se presentan a efectos comparativos.
Ejemplo de Síntesis 1: Hidrogenación con complejo de aducto de Ru del Compuesto C1
Diversos complejos de aducto de Ru preformados, de cribado básico, se hicieron reaccionar con Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 50:1 en diversos disolventes (3 ml) a una temperatura de aproximadamente 50�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16 a aproximadamente 18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Tabla 1
Entrada Complejo Disolvente Conv e.e.
1 (S)-P-Phos/[RuCl2(DMF)2] MeOH 6 <5 2 (S)-P-Phos/[RuCl2(DMF)2] DCE <5 ND 3 (S)-Xyl-P-Phos/[RUCl2(DMF)2] MeOH 6 8 (S) 4 (R)-Me-BoPhoz/[RuCl2(DMF)2] MeOH 8 23 (S) 5 (S)-P-Phos/[Ru(benceno)Cl]Cl MeOH 8 15 (S) 6 (S)-P-Phos/[Ru(benceno)Cl]Cl DCE <5 ND 7 (R)-Xyl-P-Phos/[Ru(p-cimeno)Cl]Cl MeOH <5 ND 8 (R)-Xyl-P-Phos/[Ru(p-cimeno)Cl]Cl DCE 10 59 (R)
Los resultados del Ejemplo de Síntesis 1 muestran que la conversión y el e.e. dependen del disolvente y del ligando elegido. También puede ser necesario llevar a cabo la reacción a mayor temperatura con el fin de obtener un mejor porcentaje de conversión y e.e.
Ejemplo de Síntesis 2
Hidrogenaci�n con Rh-BoPhoz del Compuesto C1
Diversos complejos de Rh-BoPhoz formados in situ a partir de ligando y [Rh(COD)2]OTf se hicieron reaccionar con Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 50:1 en diversos disolventes (3 ml) a una temperatura de aproximadamente 50�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16 a aproximadamente 18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Tabla 2
Entrada Ligando Disolvente Conv e.e.
1
(R)-Me-BoPhoz MeOH 15 41 (S)
2
CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz MeOH 14 37 (S)
3
(R)-iPr-BoPhoz MeOH 13 45 (S)
4
(S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz MeOH 6 7 (S)
5
(R)-Me-BoPhoz DCE 8 >90 (S)
6
CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz DCE 7 77 (S)
7
(R)-Me-BoPhoz THF 10 80 (S)
8
CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz THF 10 85 (S)
En general, la enantioselectividad obtenida en los disolventes apr�ticos (tales como THF y DCE) estaba mejorada frente al MeOH, aunque el MeOH proporcion� una mejor conversión para un complejo determinado. Sin embargo, la baja reactividad para la conversión del sustrato puede atribuirse a la coordinación del átomo de nitrógeno del anillo de quinolina al complejo.
Ejemplo de Síntesis 3
Hidrogenaci�n con Phanephos-Rh del Compuesto C1
Un complejo (S)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4 preformado se hizo reaccionar con Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 50:1 con diversos aditivos ácidos en MeOH (3 ml) a una temperatura de aproximadamente 50�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16 a aproximadamente 18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Tabla 3
Entrada
Aditivo (Eq) Conv e.e.
1
TsOH (1 Eq.) 27 67 (R)
2
TsOH (0,2 Eq.) 16 77 (R)
3
AcOH (1 Eq.) 13 67 (R)
4
AcOH (0,2 Eq.) 14 64 (R)
5
HBF4 (1 Eq.) 37 75 (R)
6
HBF4 (1 Eq.) 25 85 (R)
7
Sin aditivo 14 <5
En general, el porcentaje de conversión obtenido (en comparación con una entrada 7 de referencia) mejoraba (véanse las entradas 1, 5, y 6) mediante el uso de un aditivo (en un intervalo comprendido entre aproximadamente 0 Eq. y aproximadamente 1,2 eq.) para reducir el efecto de coordinación del átomo de nitrógeno del anillo de quinolina en el complejo.
La mejora de la conversión y de la enantioselectividad se consiguió mediante el uso opcional de un aditivo para reducir el efecto de coordinación del átomo de nitrógeno del anillo de quinolina.
Ejemplo de Síntesis 4
Hidrogenaci�n con complejo de Ir-ligando del Compuesto C1
Para las entradas 1-10, como se muestra en la Tabla 4 a continuación, se hicieron reaccionar diversos complejos de P-Phos-iridio y Phox-Iridio preformados, con Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 50:1 con diversos aditivos ácidos, en MeOH o en DCE (3 ml) a una temperatura de aproximadamente 50�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16 a aproximadamente 18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Tabla 4
Entrada Ligando Disolvente Conv e.e.
1 (S)-P-Phos/[Ir(COD)]Cl MeOH 5 ND 2 (S)-P-Phos/[Ir(COD)]Cl DCE 7 >90 (S) 3 (S)-Xyl-P-Phos/[Ir(COD)]Cl MeOH 26 45 (S) 4 (S)-Xyl-P-Phos/[Ir(COD)]Cl DCE 27 90 (S) 5 (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF MeOH 66 70 (S) 6 (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF DCE 0 ND 7 (R)-Ph-PHOX/[Ir(COD)]BArF MeOH 19 68 (S) 8 (R)-Ph-PHOX/[Ir(COD)]BArF DCE 0 ND 9 (R)-Me-BoPhoz/Ir(COD)Cl]2 MeOH 24 19 (S) 10 (R)-Me-BoPhoz/[Ir(COD)Cl]2 DCE 88 95 (S)
En general, el uso de complejos de iridio en comparación con complejos de rodio (véase la entrada 3, Tabla 4 en comparación con la entrada 3, Tabla 1) proporcion� una mejor conversión y e.e. Sin embargo, los resultados de conversión y e.e. fueron sensibles al disolvente.
Ejemplo de Síntesis 5
Hidrogenaci�n con complejo de Ir-ligando del Compuesto C1
Un complejo (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF preformado se hizo reaccionar con Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 50:1 en diversos disolventes (3 ml) a diversas temperaturas (�C) y a diversas presiones de H2 (psig) durante un período de aproximadamente 16 a aproximadamente 18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Tabla 5
Entrada Disolvente Temp Presión Conv e.e.
1
MeOH 50 360 66 70 (S)
2
EtOH 50 360 30 65 (S)
3
iPrOH 50 360 23 34 (S)
4
MeOH 70 360 37 55 (S)
5
EtOH 70 360 44 61 (S)
6
MeOH 50 70 <5 ---
7
MeOH 50 145 29 75 (S)
Para su uso con un complejo (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BArF, los disolventes de alcoholes inferiores dieron un
e.e. y unas conversiones apreciables a una temperatura de reacción superior a 50�C y presiones de reacción superiores a 145 psig.
Ejemplo de Síntesis 6
Hidrogenaci�n del Compuesto D1
Diversos complejos de Ru-ligando preformados se hicieron reaccionar con Compuesto D1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 100:1 con diversos aditivos en MeOH (2 ml) a una temperatura de aproximadamente 60�C, a una presión de H2 de aproximadamente 430 psig (30 bar) durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico).
Tabla 6
Entrada Complejo Aditivo Conv e.e.
1 (R)-Xyl-P-Phos/[RuCl2(DMF)2] 0,5 Eq. Et3N >99 15 (R) 2 (R)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] 0,5 Eq. Et3N ND 58 (S) 3 (S)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] 0,5 Eq. Et3N 99 64 (R) 4 (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] 0,5 Eq. Et3N >99 82 (S) 5 (S)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] 0,5 Eq. Et3N 99 82 (R) 6 (S)-Me-BoPhoz/[RuCl2(DMF)2] 0,5 Eq. Et3N >99 5 (S) 7 (R)-Tol-Binap/[RuCl(p-cimeno)]Cl 0,5 Eq. Et3N 94 5 (S) 8 (S)-Tol-Binap/[RuCl(p-cimeno)]Cl 0,5 Eq. Et3N ND 5 (R)
Las entradas 5 y 6 se refieren al uso de un ligando en combinación con un aducto met�lico como se describe en Ohta T, Takaya H, Kitamura H, Nagai K y Noyori R, J. Org. Chem. 1987, 52, 3176, en condiciones de reacción representativas de la presente invención.
En general, los aductos met�licos de Ru y los complejos de (R,S)-Xyl-P-Phos en presencia del aditivo Et3N condujeron a una alta conversión, pero con un e.e. bajo.
Ejemplo de Síntesis 7
Hidrogenaci�n con complejo de iridio y rodio del Compuesto C1
Diversos complejos de iridio y rodio preformados se hicieron reaccionar con Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 50:1 en MeOH (3 ml) a una temperatura de aproximadamente 50�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16-18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Tabla 7
Entrada Complejo Aditivo Conv e.e.
1 (R)-An-Phanephos/[Rh(COD)]BF4 1 Eq HBF4 13 47 (S) 2 (R)-Xyl-Phanephos/[Rh(COD)]BF4 1 Eq HBF4 15 47 (S) 3 (R,R)-MeDuPhos/[Rh(COD)]BF4 1 Eq HBF4 12 10 (S) 4 (S)-P-Phos/[Ir(COD)Cl] 1 Eq HBF4 14 5 (S)-Xyl-P-Phos/[Ir(COD)Cl] 1 Eq HBF4 22 6 (S)-Phanephos/[Rh(COD)]BF4 1 Eq HBF4 16 46 (R) 7 (S)-Phanephos/[Rh(COD)]BF4 Sin aditivo 21 11 (R) 8 (R)-iPr-PHOX/[Ir(COD)]BF4 Sin aditivo 18 78 (S)
El uso de HBF4 en presencia de complejos de iridio y rodio potenci� la enantioselectividad cuando la reacción se llev� a cabo en MeOH.
Ejemplo de Síntesis 8
Hidrogenaci�n con rodio del Compuesto C1
Diversos complejos de rodio, formados in situ a partir de diversos ligandos (0,005 mmoles) y el aducto met�lico [Rh(etileno)2Cl]2 (0,002 mmoles) mediante agitaci�n en disolvente (2 ml) a temperatura ambiente, se hicieron reaccionar con una solución del Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmol en 1 ml de disolvente) en una relación sustrato:complejo 50:1 en disolvente (1 ml), con un aditivo HBF4 opcional (1 equivalente) a una temperatura de aproximadamente 50�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16-18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Tabla 8
Entrada Ligando Disolvente Conv e.e.
)S80(
׽ )S83% (
׽
1
(R)-Me-BoPhoz MeOH 7 ND
2
(R)-Me-BoPhoz DCE 87 95,5 (S)
3
(R)-Me-BoPhoz MeOH + HBF4 3 ND
4
(R)-Me-BoPhoz DCE + HBF4 14 80 (S)
5
(R)-Fenetil-(S)-BoPhoz DCE 40 79 (R)
6
(R)-Fenetil-(R)-BoPhoz DCE 68 90 (R)
7
(R)-Phanephos DCE 58 79 (S)
8
(R)-Xyl-P-Phos DCE < 5 ND
9
(R)-Me-BoPhoz DCE (70�C) 78 90 (S)
Los resultados
del Ejemplo de Síntesis 8, muestran que la conversión y la enantioselectividad
proporcionada por determinados complejos de ligando-metal son sensibles al disolvente. Por ejemplo, la Tabla 8, entrada 1 muestra que el MeOH proporciona baja conversión y e.e. para un complejo aducto de rodio y ligando Me-BoPhoz en comparación con los complejos de iridio y rodio PhanePhos mencionados anteriormente. Además, la Tabla 8, entrada 2 muestra que DCE proporciona una conversión y e.e. deseables para un complejo aducto de rodio y ligando Me-BoPhoz en comparación con los complejos de iridio y rodio PhanePhos.
Adem�s, a diferencia de los complejos de iridio y rodio PhanePhos, el uso de un aditivo tal como HBF4 para un complejo aducto de rodio y ligando (R)-Me-BoPhoz da como resultado una baja conversión y e.e.
Ejemplo de Síntesis 9
Hidrogenaci�n con rodio del Compuesto C1
Diversos complejos de rodio, formados in situ a partir de diversos ligandos (0,005 mmoles) enumerados en la Tabla 9 y [Rh(etileno)2(acac)] (0,004 mmoles) mediante agitaci�n en disolvente (2 ml) a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos, se hicieron reaccionar con una solución de Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmol en 1 ml de disolvente) en una relación sustrato:complejo 50:1 en disolvente (1 ml) a una temperatura de aproximadamente 50�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16-18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm). Comentario: acac es un contrai�n utilizado para estabilizar el metal soportando una carga negativa.
Tabla 9
Entrada Ligando Disolvente Conv e.e.
1
(R)-Me-BoPhoz i-PrOH 55 68 (S)
2
(R)-Me-BoPhoz DCE 33 93 (S)
3
(R)-Xyl-P-Phos i-PrOH < 2 ND
4
(R)-Xyl-P-Phos DCE 13 16 (R)
Los resultados del Ejemplo de Síntesis 9, muestran que la conversión y enantioselectividad proporcionadas por determinadas combinaciones de ligando-disolvente son sensibles al aducto met�lico (con respecto al Ejemplo de Síntesis 8) utilizado.
Ejemplo de Síntesis 10
Hidrogenaci�n con [Rh(CO)2(acac)] del Compuesto C1
Diversos complejos de rodio, formados in situ a partir de diversos ligandos (0,005 mmoles) y [Rh(CO)2(acac)] (0,004 mmoles) mediante agitaci�n en disolvente (2 ml) a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos, se hicieron reaccionar con una solución de Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmol en 1 ml de disolvente) en una relación sustrato:complejo 50:1 en disolvente (1 ml) a una temperatura de aproximadamente 50�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16-18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Tabla 10
Entrada Ligando Disolvente Conv e.e.
1
(R)-Me-BoPhoz i-PrOH 12 20 (S)
2
(R)-Me-BoPhoz DCE 10 80 (S)
3
(R)-Xyl-P-Phos i-PrOH < 2 ND
4
(R)-Xyl-P-Phos DCE < 2 ND
Los resultados del Ejemplo de Síntesis 10, también muestran que la conversión y enantioselectividad proporcionadas por determinadas combinaciones de ligando-disolvente son sensibles al aducto met�lico utilizado (con respecto a los Ejemplos 8 y 9).
Ejemplo de Síntesis 11
Hidrogenaci�n con [Ir(COD)Cl]2 del Compuesto C1
Diversos complejos de iridio, formados in situ a partir de diversos ligandos (0,005 mmoles) e [Ir(COD)Cl]2 (0,002 mmoles) mediante agitaci�n en disolvente (2 ml) a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos, se hicieron reaccionar con una solución de Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmol en 1 ml de disolvente) en una relación sustrato:complejo 50:1 en disolvente (1 ml) con un aditivo HBF4 opcional (1 equivalente) a diversas temperaturas (�C), a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 16-18 horas.
Para las entradas 1-15, el porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (210 nm). Para las entradas 16-20, el porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante RMN como se analiza en el Ejemplo de Síntesis 13 y se muestra en la Tabla 13.
Tabla 11
Entrada Ligando Disolvente Temp Conv. e.e.
1
(R)-Me-BoPhoz MeOH 50 24 19 (S)
2
(R)-Me-BoPhoz MeOH + HBF4 50 19 73 (S)
3
(R)-Me-BoPhoz DCE 50 88 95 (S)
4
(R)-Me-BoPhoz DCE + HBF4 50 40 80 (S)
5
(S)-Me-BoPhoz DCE 50 85 93 (R)
6
(R)-Bn-BoPhoz DCE 50 87 95,5 (S)
7
3,4-diClPh-(R)-Me-BoPhoz DCE 50 86 93 (S)
8
PCy-(R)-Me-BoPhoz DCE 50 < 5 ND
9
Xyl-(R)-Me-BoPhoz DCE 50 94 94 (S)
10
(R)-Fenetil-(S)-Me-BoPhoz DCE 50 69 35 (R)
11
(R)-Fenetil-(S)-Me-BoPhoz DCE 50 10 82 (S)
12
(S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz DCE 50 32 80 (S)
13
(R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz DCE 50 25 90 (S)
14
(R)-Ph-BoPhoz DCE 50 92 57 (S)
15
(R)-Phanephos DCE 50 < 5 ND
16
(R)-Me-BoPhoz THF 50 60 >95 (S)
17
(R)-Me-BoPhoz tolueno 50 90 91 (S)
18
(R)-Me-BoPhoz EtOAc 50 75 94 (S)
19
(R)-Me-BoPhoz DCE 70 100 93 (S)
20
(R)-Me-BoPhoz DCE 90 100 92 (S)
Los complejos de iridio generados in situ por reacción de [Ir(COD)Cl]2 (0,5 Eq.) y Me-BoPhoz (1,25 Eq.) eran altamente selectivos en disolventes apr�ticos proporcionando sistemáticamente > 90% de e.e. En MeOH, la adición de HBF4 provocó un aumento en la enantioselectividad (del 19% al 73% de e.e., Tabla 11, entradas 1 y 2). En DCE, la adición de HBF4 provocó una disminución en la actividad y de la enantioselectividad (Tabla 11, entradas 3 y 4).
De manera comparativa, se ensay� el complejo de iridio (R)-Me-BoPhoz en disolventes apr�ticos no clorados (Tabla 11, entradas 16-18) para proporcionar diversos resultados de conversión y enantioselectividad.
Ejemplo de Síntesis 12
Hidrogenaci�n con (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 del Compuesto C1
Un complejo (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2, formado in situ a partir del ligando (0,005 mmoles) y el aducto [Ir(COD)Cl]2 (0,002 mmoles) mediante agitaci�n en disolvente (2 ml) a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos, se hizo reaccionar con una solución de Compuesto C1 (82 mg, 0,2 mmol en 1 ml de disolvente) en una relación sustrato:complejo 50:1 en diversos disolventes (1 ml) a diversas temperaturas durante un período de aproximadamente 18 horas. El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLCa (210 nm) y RMNb.
El porcentaje de conversión se determin� mediante HPLCa (210 nm) y RMNb y el e.e. se determin� mediante HPLC.
Tabla 12
Entrada Disolvente Temp Comp C1b (%) Comp C2b (%) Comp C2a (%) e.e. (%)
1 THF 50 40 40 46 >95(S) 2 tolueno 50 10 62 80 91 (S) 3 EtOAc 50 25 50 62 94 (S) 4 DCE 70 -75 90 93 (S) 5 DCE 90 -75 90 92 (S)
Los resultados del Ejemplo de Síntesis de 12 muestran que puede utilizarse la RMN para complementar el análisis de HPLC para la conversión al enanti�mero deseado.
Ejemplo de Síntesis 13
Hidrogenaci�n con (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 del Compuesto C1
Diversas concentraciones del complejo (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)C)]2, formado in situ a partir del ligando (R)-Me-BoPhoz (0,0105 mmoles) y el aducto [Ir(COD)Cl)2 (0,04 mmoles) mediante agitaci�n en DCE (8 ml) a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos y a continuación llevado hasta un volumen 0,001 M con DCE, se hicieron reaccionar con una solución de Compuesto C1 (1 mmol en 1 ml de DCE) en diversas relaciones sustrato:complejo a una temperatura de aproximadamente 90�C, a una presión de H2 de aproximadamente 360 psig (25 bar) durante un período de aproximadamente 18 horas. El porcentaje de conversión se determin� mediante HPLCa y 1H RMNb.
Tabla 13
Entrada Conc. (M) S/C Comp C1b (%) Comp C2b (%) Comp C2a (%) e.e. (%)
5a 0,25 50/1 -70 82 91 (S) 5b 0,25 100/1 9 62 75 90 (S) 5c 0,5 100/1 6 64 79 90 (S) 5d 0,5 200/1 35 36 43 88 (S)
Los resultados del Ejemplo de Síntesis 13 muestran que la modificación de la relación entre sustrato y complejo para la entrada 5, Tabla 12, daba como resultado una conversión reducida sin pérdida sustancial de e.e.
Ejemplo de Síntesis 14
Hidrogenaci�n con complejo de Rh-ligando del Compuesto D1
Diversos complejos de Rh-ligando preformados se hicieron reaccionar con Compuesto D1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 100:1 en MeOH (2 ml) a una temperatura de aproximadamente 60�C, a una presión de H2 de aproximadamente 430 psig (30 bar) durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico).
Tabla 14
Entrada Complejo Conv. e.e.
1 (R)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4 >99 63 (S) 2 (R)-MeOXyl-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4 30 63 (S) 3 (R)-An-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4 >99 60 (S) 4 (S)-iPr-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4 >99 14 (R)
Los resultados del Ejemplo de Síntesis 14 muestran una alta tasa de conversión con un e.e. medio de al menos un 50% proporcionado por un aducto met�lico de rodio para el ácido Compuesto D1. La entrada 4, Tabla 14, muestra que cada enanti�mero del complejo proporciona el enanti�mero opuesto del Compuesto D2.
Ejemplo 15 de síntesis
Hidrogenaci�n con Rh-BoPhoz del Compuesto D1
El complejo Rh-BoPhoz formado in situ mediante la coordinación de un ligando PCy-(R)-MeBoPhoz&[Rh(COD)2]OTf se hizo reaccionar con Compuesto D1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 100:1 en diversos disolventes (2 ml) a una temperatura de aproximadamente 60�C, a una presión de H2 de aproximadamente 430 psig (30 bar) durante un período de aproximadamente 20 horas. El porcentaje de conversión (> 99%) y de e.e. (30% de enanti�mero (S)) se determinaron mediante HPLC (210 nm).
Ejemplo de Síntesis 16
Hidrogenaci�n con Rh-PhanePhos del Compuesto D1
Diversos complejos de Rh-PhanePhos que se preformaron (Entrada 1) o prepararon in situ (Entradas 2-4) a partir del ligando PhanePhos y los aductos met�licos [Rh(COD)2]BF4 o [Rh(COD)2]OTf mediante agitaci�n en MeOH (1 ml) a temperatura ambiente, se hicieron reaccionar con Compuesto D1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 100:1 y el aditivo HBF4 opcionalmente presente (en equivalentes molares) en MeOH (2 ml) a una temperatura de aproximadamente 60�C, a una presión de H2 de aproximadamente 430 psig (30 bar) durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico).
Tabla 15
Entrada Complejo HBF4 Conv. e.e.
1 (R)-PhanePhos/[Rh(COD)]BF4 Nada >99 63 (S) 2 (R)-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf 1 Eq >94 40 (S) 3 (S)-Xyl-PhanePhos&[Rh(COD)2]OTf Nada 96 67 (R) 4 (S)-Xyl-PhanePhos&[R-h(COD)2]OTf 1 Eq 81 40 (R)
En la Tabla 15, las entradas 2-4 demuestran adicionalmente que la formación in situ es un medio eficaz para preparar el complejo de ligando-metal y que la adición de HBF4 reduce la conversión y el e.e.
Ejemplo de Síntesis 17
Hidrogenaci�n con Ru-PhanePhos del Compuesto D1
Diversos complejos de Ru-PhanePhos (preformados) con un solvato con DMF (0,002 mmoles) se hicieron reaccionar con Compuesto D1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 100:1 en el disolvente MeOH (2 ml) y el aditivo Et3N (0,1 mmoles) a una temperatura de aproximadamente 60�C, a una presión de H2 de aproximadamente 430 psig (30 bar) durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión se determin� mediante 1H RNM en la mezcla de reacción bruta secada y se determin� el porcentaje de e.e. mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico Compuesto C3).
Tabla 16
Entrada Complejo Conv. e.e.
1 (S)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] >99 58 (R) 2 (R)-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] >99 58 (S) 3 (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] >99 83 (S) 4 (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] >99 82-85 (S) 5 (S)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] >99 82 (R)
La comparación de las entradas 1 y 2 y las entradas 4 y 5 de la Tabla 16 muestra que cada complejo estereoespec�fico proporciona el enanti�mero opuesto del Compuesto D2.
Ejemplo de Síntesis 18
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2]del Compuesto D1
Se hizo reaccionar un complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] (0,002 mmoles) con Compuesto D1 (0,25 M) en diversas relaciones sustrato:complejo en MeOH y Et3N (0,5 Eq. en comparación con el Compuesto D1) a diversas temperaturas y presiones de H2 durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión se determin� mediante 1H RNM en la mezcla de reacción bruta secada y se determin� el porcentaje de e.e. mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico).
Tabla 17
Entrada S/C P (bar) T (�C) Conv (%) e.e. (%)
1 250 30 60 >99 81 (S) 2 500 30 60 >99 84 (S) 3 250 30 40 >99 83 (S) 4 500 30 40 >99 84 (S) 5 250 10 40 >99 85 (S) 6 500 10 40 >99 85 (S)
El conjunto de condiciones de reacción mostradas en la Tabla 17 (utilizando diversas relaciones sustrato:complejo, presiones y temperaturas) optimizaba los porcentajes de conversión y e.e. utilizando el complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2].
Ejemplo de Síntesis 19
Hidrogenaci�n de transferencia con Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] del Compuesto D1
Se hicieron reaccionar complejos estereois�meros Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] con Compuesto D2 (82 mg, 0,2 mmoles) en una relación sustrato:complejo 100:1 en DCE (3 ml) con ácido f�rmico HCO2H (exceso de 30 Eq. con respecto al Compuesto D1) y Et3N (en una relación de equivalencia molar con HCO2H) a una temperatura de aproximadamente 60�C durante un período de aproximadamente 24 horas.
El porcentaje de conversión y e.e. se determinaron mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico).
Tabla 18
Entrada Complejo HCOOH/Et3N Conv (%) e.e. (%)
1 (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] 1:1 40 58 (S) 2 (S)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] 5:2 27 42 (R)
Los resultados del Ejemplo de Síntesis 19 para el sustrato Compuesto D1 muestran una actividad y selectividad moderadas cuando se utilizó HCOOH/Et3N como fuente de hidrógeno.
Ejemplo de Síntesis 20
Enriquecimiento del Compuesto D1 y formas de sal del mismo
Las mezclas de reacción del Ejemplo de Síntesis 18 se combinaron, neutralizaron y extrajeron en DCM (1,5 g). El e.e. medio obtenido fue del 84,5%. La recristalizaci�n a partir de DCM/MTBE a -20�C precipit� el enanti�mero no deseado para proporcionar un e.e. enriquecido para el enanti�mero deseado en las aguas madre. El enanti�mero deseado se aisl� después de la evaporación de las aguas madre en un 97% de e.e. y un rendimiento del 70%.
La relación DCM:MTBE es importante; el DCM disuelve la mezcla enantiom�rica y la adición de MTBE hace precipitar el enanti�mero no deseado. La relación de la mezcla puede ser de 1:1 a 1:3.
El sólido en forma de base libre obtenido a partir de las aguas madre se volvió a disolver en un exceso de DCM/MTBE y se trat� con ciclohexilamina para obtener una sal del Compuesto D3. Se ensayaron otras sales (de Et3N, iPr2-NH) del Compuesto D3 y se descubrió que también eran muy solubles en DCM/hexano y mezclas de disolventes de DCM/MTBE.
Ejemplo de Síntesis 21
Hidrogenaci�n asimétrica con (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] del Compuesto D1
Se hizo reaccionar el complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] (0,25 M) con Compuesto D1 (0,25 M) en diversas relaciones sustrato:complejo en MeOH (3 ml) con Et3N (0,5 Eq. con respecto al Compuesto D1) a diversas temperaturas y presión de H2 durante períodos de tiempo de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión se determin� mediante 1H RNM en la mezcla de reacción bruta secada y se determin� el porcentaje de e.e. mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico).
Tabla 19
Entrada S/C P (bar) T (�C) Conv (%) e.e. (%)
1 500 10 40 99 85 (S) 2 1000 10 60 66 73 (S) 3 2000 10 60 19 64 (S) 4 500 3 60 94 82 (S) 5 1000 3 60 93 78 (S) 6 2000 3 60 11 56 (S)
Los resultados del Ejemplo de Síntesis 21 muestran que las condiciones de reacción incluyen una presión de gas H2 inferior y un temperatura superior. La entrada 1 de la Tabla 19 anterior corresponde a la entrada 6 de la Tabla 17 a un tiempo de reacción de aproximadamente 4 horas. Las entradas 3 y 6 muestran el límite superior de la relación sustrato:complejo utilizando las condiciones de reacción mostradas para el complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2]. Las entradas 4 a 6 muestran el límite inferior de la presión de gas H2 utilizando las condiciones de reacción mostradas.
Ejemplo de Síntesis 22
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1
Se hicieron reaccionar diversos complejos de Ru-PhanePhos con Compuesto D1 en una relación sustrato:complejo 100:1. Se cargaron el precursor de Ru (0,002 mmoles), (R)-Xyl-PhanePhos (0,002 mmoles) y Compuesto D1 (82 mg, 0,2 mmoles) en una cámara de reacción con revestimiento de vidrio. La cámara se cerr� herméticamente y se purg� con nitrógeno, a continuación se inyect� MeOH (1 ml). Se agit� la mezcla resultante a
t.a. durante 20-30 min, a continuación se inyect� MeOH (1 ml) con un aditivo Et3N opcional (0,5 Eq. con respecto al Compuesto D1), seguido de purga de hidrógeno. La reacción se llev� a cabo a una temperatura de aproximadamente 40�C, a una presión de H2 de aproximadamente 145 psig (10 bar) durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión se determin� mediante 1H RNM en la mezcla de reacción bruta secada y se determin� el porcentaje de e.e. mediante HPLC (utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel a 35�C, 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico).
Tabla 20
Entrada Complejo Aditivo Conv (%) e.e. (%)
1 (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] 0,5 Eq Et3N >99 82-85 (S) 2 (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2 -99 87 (S) 3 (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(metilalilo)2] -99 87 (S)
Se ensay� el ligando (R)-Xyl-PhanePhos en combinación con otros aductos met�licos de rutenio emparejados con diversos contraiones generando el complejo in situ y se descubrió que proporcionaban una conversión y e.e. satisfactorios.
Ejemplo de Síntesis 23
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1
El complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] preformado de la Tabla 21a se emparej� con diversos aditivos y se hizo reaccionar con Compuesto D1 (196 mg, 0,5 mmoles, 0,25 M) en una relación sustrato:complejo
500:1 a distintas temperaturas en MeOH (1 ml), a una presión de H2 de aproximadamente 145 psig (10 bar) durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 20 horas.
El (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2 formado in situ de la Tabla 21b y el complejo (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(metilalilo)2] de la Tabla 21c se prepararon cargando el aducto met�lico de Ru, el ligando (R)-XylPhanePhos y Compuesto D1 en un tubo de vidrio (“glass liner”). Se colocó el tubo en el reactor. El reactor se cerr� herméticamente y se purg� con nitrógeno, a continuación se inyect� MeOH (1 ml) y se agit� la mezcla resultante a t.a. durante 20-30 min, seguido de inyección de MeOH (1 ml) (con o sin aditivo).
El porcentaje de conversión se determin� mediante 1H RMN en la mezcla de reacción bruta secada; el porcentaje de e.e. se determin� utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C) 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
Tabla 21a
Entrada Aditivo T (�C) Conv (%) e.e. (%)
Tabla 20, Entrada 1 1 2 3 4
Sin aditivo 0,5 Eq. Et3N 0,5 Eq. Et3N 1 Eq. Et3N 1 Eq. CH3COOH 40 40 25 25 25 99 99 99 88 2 85 (S) 85 (S) 89-90 (S) 87 (S) ND
Tabla 21b
Entrada 5 6 7 8 9 10 11 12
Aditivo 1 Eq. HBF4. Et2O 1M HCl Et2O 1 Eq. CF3COOH 1 Eq. CH3COOH Sin aditivo 1 Eq. CH3COOH 0,2 Eq. CH3COOH 0,5 Eq. Et3N T (�C) 40 40 25 40 25 25 25 25 Conv (%) 16 3 73 99 99 98 93 22 e.e. (%) 71 (S) ND 90,5 (S) 88 (S) 89 (S) 89-90 (S) 90 (S) 90 (S)
Tabla 21c
Entrada
Aditivo T (�C) Conv (%) e.e. (%)
13
1 Eq. HBF4.Et2O 40 24 84 (S)
14
14 1M HCl Et2O 40 13 87 (S)
15
1 Eq. CF3COOH 40 99 85 (S)
16
1 Eq. CF3COOH 25 52 90,5 (S)
17
1 Eq. CH3COOH 40 99 86 (S)
18
1 Eq. CH3COOH 25 70 90 (S)
19
0,5 Eq. Et3N 25 11 ND
Las diversas combinaciones mostradas en la Tabla 21a y en la Tabla 21b indican que diversos aditivos proporcionan una conversión y e.e. satisfactorios.
Aunque el HCl (Et2O 1 M) y el HBF4.Et2O condujeron a una baja conversión y la desprotecci�n parcial del grupo Boc (3%-15%) (Tabla 21b, entradas 5, 6, 13 y 14), los aditivos CH3COOH y CF3COOH condujeron a una conversión completa y un e.e. de al menos un 85% (Tabla 21b, entradas 8, 15 y 17).
Las condiciones de reacción de la Tabla 21b tuvieron en cuenta las combinaciones de precursor de Ru, la cantidad y naturaleza del aditivo y la temperatura. Cada uno de estos factores en combinación influye en la cantidad de conversión y en la enantioselectividad. El complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] condujo a la conversión completa y un mayor e.e. a 25�C cuando se utilizaron 0,5. Eq. de Et3N. El uso de más Et3N o CH3COOH condujo a una menor conversión. Cuando no se utilizó ningún aditivo, la reacción fue ligeramente más lenta, alcanzando una conversión completa en aproximadamente 8 horas.
Cuando se emplearon los complejos (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2 y (R)-XylPhanePhos&[Ru(COD)(metilalilo)2] formados in situ, la enantioselectividad obtenida fue del 90% (Tabla 21b, entrada 8, compárese con la entrada 10). En una relación S/C de 500, la cantidad de CH3COOH como aditivo muestra que podría existir influencia en la actividad del complejo (Tabla 21b, entradas 9-11). La naturaleza del aditivo tuvo un efecto sobre la actividad del complejo (Tabla 21b, entradas: 7, 9-12). Los sistemas con Ru que condujeron a la conversión completa y aproximadamente un 90% de e.e. en una relación S/C de 500/1, 25�C y 10 bar se muestran en la Tabla 21b, entradas 2, 9 y 10 y en la Tabla 21c, entrada 17.
Ejemplo de Síntesis 24
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1
Se hizo reaccionar Compuesto D1 (0,5 mmoles) y un complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] preformado (0,001 mmoles) en una relación S/C de 500:1 en diversos disolventes (2 ml) sin aditivo, a 40�C, 10 bar (145 psig) de H2, durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión se determin� mediante 1H RNM en la mezcla de reacción bruta secada; el porcentaje de e.e. se determin� utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
Tabla 22
Entrada
Disolvente Conv (%) e.e. (%)
1
MeOH >99 85 (S)
2
EtOH 44 84 (S)
3
IPA 35 75 (S)
4
MeOH/DCE 1/1 63 83 (S)
5
DCE 26 83 (S)
6
THF 10 72 (S)
7
Tol 5 83 (S)
8
EtOAc 19 83 (S)
Como se muestra en la Tabla 22, el ácido insaturado Compuesto D1 se hidrogen� completamente al correspondiente D3 (S-ácido, en aproximadamente un 90% de e.e.), a través de la hidrogenación asimétrica en presencia de un complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] o un complejo (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2, en una relación S/C de 500/1 utilizando en metanol, a 10 bar de presión de hidrógeno y temperatura ambiente.
Ejemplo de Síntesis 25
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1
Se hizo reaccionar Compuesto D1 (0,2 mmoles, 79 mg, 0,1 M) y el complejo (R)-Xyl-PhanePhos/[RuCl2(DMF)2] preformado de la Tabla 25a (0,0002 mmoles) en una relación S/C de 1.000:1 en MeOH (2 ml) con diversos aditivos, a 40�C, 10 bar (145 psig) de H2, durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión se determin� mediante 1H RNM en la mezcla de reacción bruta secada y el porcentaje de e.e. se determin� utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
Se generaron soluciones de reserva de complejos de ligando-metal (in situ) de un complejo (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2 de la Tabla 25b y un complejo (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(metilalilo)2] de la Tabla 25c mediante agitaci�n del aducto de rutenio con el ligando de fosfina quiral (0,0002 mmol/ml) en MeOH en atmósfera de N2 durante 30-40 minutos a t.a. Se inyect� en el reactor una solución de complejo (1 ml), seguido de CH3COOH (0,5 ml), la solución de reserva en MeOH, a continuación MeOH (0,5 ml). La preparación de la entrada 14 se detalla en el Ejemplo de Síntesis 27.
Tabla 23a
Entrada Aditivo Conv (%) e.e. (%)
1 Sin aditivo 4 ND 2 0,1 Eq. Et3N 66 82 (S) 3 0,25 Eq. Et3N 5 ND 4 0,5 Eq. Et3N 47 86 (S) 5 0,75 Eq. Et3N 3 ND 6 1 Eq. Et3N 2 ND 7 1,2 Eq. Et3N 17 77 (S)
Tabla 2b
Entrada Aditivo Conv (%) e.e. (%)
8 Sin aditivo 5 ND 9 0,1 Eq. CH3COOH 93 86 10 0,25 Eq. CH3COOH 50 87 11 0,5 Eq. CH3COOH 98 87 12 0,75 Eq. CH3COOH 79 87 13 1 Eq. CH3COOH 4 ND 14 1,2 Eq. CH3COOH 99 88
Tabla 23c
Entrada Aditivo Conv (%) e.e. (%)
15 Sin aditivo 30 87 16 0,1 Eq. CH3COOH 33 68 17 0,25 Eq. CH3COOH 4 ND 18 0,5 Eq. CH3COOH 86 86 19 0,75 Eq. CH3COOH 23 85 20 1 Eq. CH3COOH 3 ND 21 1,2 Eq. CH3COOH 79 82
Ejemplo de Síntesis 26
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1
Se hizo reaccionar Compuesto D1 (2 mmoles, 1 M) y (R)-Xyl-PhanePhos[[Ru(COD)(CF3COO)2] preformado (0,0002 mmoles) en una relación S/C de 1.000:1 en MeOH (2 ml) con aditivo CH3COOH (1,2 Eq., 0,5 ml de solución de reserva en MeOH), a 40�C, 10 bar (145 psig) de H2, durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión se determin� mediante 1H RNM en la mezcla de reacción bruta secada y el porcentaje de e.e. se determin� utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
Se generaron soluciones de reserva de los complejos de ligando-metal (para su uso in situ) mediante agitaci�n del precursor de rutenio con el ligando de fosfina quiral (0,002 mmol/ml) en MeOH en atmósfera de N2 durante 2 horas a 55�C, a continuación se agit� con 1,2 eq. de CH3COOH (con respecto al material de partida). Se inyect� en el reactor el volumen correspondiente de solución de reserva del complejo, seguido de solución de reserva de CH3COOH (0,5 ml) en MeOH, a continuación MeOH (0,5 ml).
Tabla 24
Entrada T (�C) P (bar) Conv (%) e.e. (%)
1 40 10 99,5 92 (S) 2 50 10 99,7 89 (S) 3 50 3 99 82 (S)
Ejemplo de Síntesis 27
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1
Se hizo reaccionar Compuesto D1 (1M) y (R)-Xyl-PhanePhos/[Ru(COD)(CF3COO)2] preformado (0,0002 mmoles) en una relación S/C de 1.000:1 en MeOH (2 ml) con aditivo CH3COOH (1,2 Eq., 0,5 ml de solución de reserva en MeOH), en un recipiente Parr autónomo a 40�C, 10 bar (145 psig) de H2, durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de e.e. se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
Se gener� una solución de reserva de complejo de ligando-metal mediante agitaci�n del precursor de rutenio con el ligando de fosfina quiral en la mitad del volumen total de MeOH en atmósfera de N2 durante 2 horas a 55�C, a continuación se agit� mientras se enfriaba con 1,2 eq. de CH3COOH (con respecto al material de partida). Se inyect� esta solución al material de partida y se aclar� el matraz Schlenk con el disolvente restante.
Tabla 25
Entrada Comp D1 (g) Tiempo (h) P (bar) Conv (%) e.e. (%)
1 1,58 17 10 99,5 86 (S) 2 1,58 16 3 90 82 (S) 3 1,58 24 98 81 (S) 4 1,58 40 98,5 79 (S) 5 3,17 17 10 99,5 89 (S)
Ejemplo de Síntesis 28
Recristalizaci�n/extracción de la sal bruta del ácido acético del Compuesto D3
Se combinaron los productos de reacción de la Tabla 24, entradas 1-3 y se obtuvo producto bruto Compuesto D3 (2,6 g) en forma de sal de etilo con la siguiente composición: 0,8% de material de partida, 91% (83% e.e.) de Compuesto D3 y 8% del isómero (αR) Compuesto D2. Puesto que ambas formas del producto (el ácido libre y la sal de acetato) presentaban una solubilidad similar, se examinaron las sales brutas de acetato quinolinio (Tabla 24). Las combinaciones de disolventes de MTBE/hexano y DCM/MTBE/hexano condujeron al aislamiento del producto con un rendimiento del 80% y > 98% de e.e. (Tabla 26, entradas 6 y 8).
Tabla 26
Entrada Disolvente T (�C) Precipitado e.e. (%) Rendimiento (%)
1
IPA TA No 83 NA
2
IPA -20 No 83 NA
3
IPA/MTBE -20 No 83 NA
4
DCM/Hexano 60 S� 99 10
5
MTBE 60 S� 84 NA
6
MTBE/Hexano (1:2) 60 S� 98,3 80
7
MTBE/Hexano (1:1) 60 S� 98 70
8
DCM:MTBE:Hex (1:5:5) t.a. S� 98,7 80
9
tolueno t.a. S� 91 NA
Cuando se aplicaron los resultados de la Tabla 26 a los productos de reacción combinados de la Tabla 25, el producto Compuesto D3 generado (5 g, > 98% de e.e.) se utilizó como material de partida para la hidrogenación diastereoselectiva del anillo de quinolina.
Ejemplo de Síntesis 29
Hidrogenaci�n catalizada por Pd/C de la sal de Et3N del Compuesto D3
Se realizó el cribado inicial de disolvente en la hidrogenación diastereoselectiva catalizada por Pd/C de la sal de Et3N del Compuesto D3 utilizando Pd/C al 10% (p/p, en seco) a 60�C, 3 bar de H2.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de e.e. se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
Tabla 27
Entrada Disolvente Conv. (%) D4/D5 (relación)
1 MeOH 64 28/21 2 EtOH 73 33/30 3 i-PrOH 87 41/38 4 Tolueno 99 49/40 5 THF 96 44/44 6 DCE 79 35/30 7 EtOAc 85 37/34 8 MTBE 51 19/18 Ejemplo de Síntesis 30
Hidrogenaci�n diastereoselectiva homogénea con [Ir(COD)Cl]2 del Compuesto D3
[Ir(COD)Cl]2 (0,004 mmoles), diversos estereois�meros de ligando (0,0044 mmoles) y Compuesto D3 (0,2 mmoles, 80 mg) en una relación S/C de 50:1 se hicieron reaccionar en tolueno (3 ml) con 0,1 Eq. de I2 (0,02 mmoles, 5 mg), 50�C, 25 bar de hidrógeno durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de e.e. se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico o mediante estimaciones de 1H RMN sobre el producto secado bruto.
El aducto [Ir(COD)Cl]2 y diversos ligandos se agitaron en 1 ml de disolvente en atmósfera de N2, a t.a. durante un período de 30 min, seguido de adición de las soluciones de reserva de I2 y sustrato en tolueno.
Tabla 28
Entrada Ligando D3 (%) D4/D5 (r.d.) D4+D5 (%)
1 2 3 4 5 6
(R)-Me-BoPhoz (S)-Me-BoPhoz (R)-Xyl-P-Phos (S)-Xyl-P-Phos (R)-Xyl-PhanePhos (S)-Xyl-PhanePhos 47 40 53 50 95 95 28/72 33/67 45/55 50/50 ND ND 82 83 81 77 ND ND
Ejemplo de Síntesis 31
Hidrogenaci�n diastereoselectiva homogénea con Me-BoPhoz/[Ir(COD)Cl]2 del Compuesto D3
[Ir(COD)Cl]2 (0,004 mmoles), diversos estereois�meros de ligando (0,0044 mmoles) y Compuesto D3 (0,2 mmoles, 80 mg) en una relación S/C de 50:1 se hicieron reaccionar en diversos disolventes (3 ml) con 0,1 Eq. de I2 (0,02 mmoles, 5 mg) a 50�C y 25 bar de hidrógeno durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de e.e. se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico o mediante estimaciones de 1H RMN sobre el producto secado bruto.
El aducto [Ir(COD)Cl]2 y el ligando se agitaron en 1 ml de disolvente en atmósfera de N2, a t.a. durante un período de 30 min, seguido de adición de las soluciones de reserva de I2 y sustrato en el disolvente indicado.
Tabla 29
Entrada Ligando Disolvente Aditivo D3 (%) D4/D5 (r.d.) D4+D5 (%)
1 (R)-Me-BoPhoz tolueno Ninguno 47 28/72 82 2 (S)-Me-BoPhoz tolueno Ninguno 40 33/67 83 3 (R)-Me-BoPhoz THF Ninguno -41/59 >99 4 (S)-Me-BoPhoz THF Ninguno -46/54 >99 5 (R)-Me-BoPhoz EtOAc Ninguno 3 28/72 >99 6 (S)-Me-BoPhoz EtOAc Ninguno -29/71 >99 7 (R)-Me-BoPhoz DCE Ninguno 92 ND ND 8 (S)-Me-BoPhoz DCE Ninguno 92 ND ND 9 (R)-Me-BoPhoz EtOAc 0,2 Eq. KI 5 25/75 >99 10 (S)-Me-BoPhoz EtOAc 0,2 Eq. KI 5 26/74 >99 11 (R)-Me-BoPhoz EtOAc 1,2 Eq. Et3N 98 ND ND 12 (S)-Me-BoPhoz EtOAc 1,2 Eq. Et3N 98 ND ND
Ejemplo de Síntesis 32
Hidrogenaci�n diastereoselectiva homogénea con [Ir(COD)Cl]2 del Compuesto D3
[Ir(COD)Cl]2 (0,004 mmoles), diversos estereois�meros de ligando (0,0044 mmoles) y Compuesto D3 (0,2
mmoles, 80 mg) en una relación S/C de 50:1 se hicieron reaccionar en EtOAc (3 ml) con 0,1 Eq. de I2 (0,02 mmoles,
5 mg) a 50�C y 25 bar de hidrógeno durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de e.e. se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico o mediante estimaciones de 1H RMN sobre el producto secado bruto.
El aducto [Ir(COD)Cl]2 y el ligando se agitaron en 1 ml de disolvente en atmósfera de N2, a t.a. durante un período de 30 min, seguido de adición de las soluciones de reserva de I2 y sustrato en EtOAc.
Tabla 30
Entrada Ligando D3 (%) D4/D5 (r.d.) D4+D5 (%)
1 (R)-Me-BoPhoz 3 28/72 >99 2 (S)-Me-BoPhoz ND 29/71 >99 3 (R)-Xyl-P-Phos 4 38/62 >99 4 (S)-Xyl-P-Phos 4 38/62 >99 5 (R)-P-Phos 22 38/62 95 6 (S)-P-Phos 7 30/70 >99 7 (S)-Tol-P-Phos 13 31/69 95 8 (R)-Xyl-Binap 74 50/50 47 9 (S)-Xyl-Binap 73 50/50 45 10 (R)-Xyl-PhanePhos 83 31/69 ND 11 (S)-Xyl-PhanePhos 90 ND ND 12 (R)-PhanePhos 90 ND ND 13 (S)-PhanePhos 86 27/73 ND
Ejemplo de Síntesis 33
Hidrogenaci�n diastereoselectiva homogénea con [Ir(COD)Cl]2 del Compuesto C3
El precursor met�lico [Ir(COD)Cl] (0,004 mmoles), los diversos estereois�meros de ligando (0,0044 mmoles) y el Compuesto C3 (0,2 mmoles, 83 mg) en una relación S/C de 50:1 se hicieron reaccionar en EtOAc (3 ml) con 0,1 Eq. de I2 (0,02 mmoles, 5 mg) a 50�C y 25 bar de hidrógeno durante un período de aproximadamente 18 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de e.e. se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
El aducto [Ir(COD)Cl]2 y el ligando se agitaron en 1 ml de disolvente en atmósfera de N2, a t.a. durante un período de 30 min, seguido de adición de las soluciones de reserva de I2 y sustrato en EtOAc.
Tabla 31
Entrada Ligando C3 (%) C4/C5 (r.d.)
1 (R)-Me-BoPhoz < 1 50/48 2 (S)-Me-BoPhoz < 1 50/48 3 (R)-Xyl-P-Phos 3 50/50 4 (S)-Xyl-P-Phos 12 52/48 5 (R)-Xyl-PhanePhos 76 50/50 6 (S)-Xyl-PhanePhos 82 47/53
Ejemplo de Síntesis 34
Hidrogenaci�n diastereoselectiva homogénea con [Ir(COD)Cl]2 del Compuesto C3
El precursor met�lico [Ir(COD)Cl] (0,004 mmoles), diversos estereois�meros de ligando (0,0044 mmoles) y Compuesto C3 (0,2 mmoles, 83 mg) en una relación S/C de 50:1 se hicieron reaccionar en diversos disolventes (3 ml) con 0,1 Eq. de I2 (0,02 mmoles, 5 mg) a 50�C y 25 bar de hidrógeno durante un período de aproximadamente 18 a 20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de e.e. se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
El aducto [Ir(COD)Cl]2 y el ligando se agitaron en 1 ml de disolvente en atmósfera de N2, a t.a. durante un período de 30 min, seguido de adición de las soluciones de reserva de I2 y sustrato en el disolvente indicado.
Tabla 32
Entrada Ligando Disolvente C3 (%) C4/C5 (r.d.)
1 (R)-Me-BoPhoz EtOAc < 1 50/48 2 (S)-Me-BoPhoz EtOAc < 1 50/48 3 (R)-Me-BoPhoz THF 17 51/49 4 (S)-Me-BoPhoz THF 2 52/48 5 (R)-Me-BoPhoz tolueno 58 50/50 6 (S)-Me-BoPhoz tolueno 58 50/50 7 (R)-Me-BoPhoz DCE 88 50/50 8 (S)-Me-BoPhoz DCE 88 50/50 9 (R)-Me-BoPhoz MeOH 92 50/50 10 (S)-Me-BoPhoz MeOH 92 50/50
Ejemplo de Síntesis 35
Hidrogenaci�n diastereoselectiva homogénea con [Ir(COD)Cl]2 del Compuesto C3
El precursor met�lico [Ir(COD)Cl] (0,004 mmoles), diversos estereois�meros de ligando (0,0044 mmoles) y Compuesto C3 (0,2 mmoles, 83 mg) en una relación S/C de 50:1 se hicieron reaccionar en EtOAc (3 ml) con 0,1 Eq. de I2 (0,02 mmoles, 5 mg) a 50�C y 25 bar de hidrógeno durante un período de aproximadamente 18 a 20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de e.e. se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación de eluyente 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico.
El aducto [Ir(COD)Cl]2 y el ligando se agitaron en 1 ml de disolvente en atmósfera de N2, a t.a. durante un período de 30 min, seguido de adición de las soluciones de reserva de I2 y sustrato en EtOAc.
Tabla 33
Entrada
Ligando C3 (%) C4/C5 (r.d.)
1
Ninguno 98 ND
2
(R)-Me-BoPhoz <1 50/48
3
(S)-Me-BoPhoz <1 50/48
4
(R)-Fenetil-(S)-BoPhoz 23 48/52
5
(S)-Etil-Naftil-(R)-BoPhoz 6 49/51
6
(R)-Et-BoPhoz 1 48/51
7
(R)-iPr-BoPhoz 1 49/50
8
(R)-Ph-BoPhoz 16 49/51
9
PCy-(R)-Me-BoPhoz 75 48/52
10
2,4,6-F3Ph-(R)-Me-BoPhoz 31 49/51
11
Xyl-(R)-Me-BoPhoz 2 48/51
12
pFPh-(R)-Me-BoPhoz 1 49/50
13
pFPh-(R)-Et-BoPhoz 78 50/50
14
pFPh-(R)-Bn-BoPhoz 2 49/51
15
(S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz 10 50/50
16
(R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz 1 48/52
17
DtBPF 94 ND
18
DPPF 29 49/51
Ejemplo de Síntesis 36
Hidrogenaci�n catalizada por (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 en una sola operación (“one pot”) del Compuesto C1
Se desarroll� una reacción en una sola operación en la que se hizo reaccionar Compuesto C1 con un complejo de ligando-metal de(R)-Me-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2 formado in situ en una relación S/C de 50/1 en el disolvente DCE, en atmósfera de H2 de 25 bar a una temperatura de 70�C durante un período de 24 horas para proporcionar el Compuesto C3 (conversión del 75%, 96% de e.e.) seguido de adición directa de yodo al 10%. La mezcla de reacción anterior se volvió a cargar en atmósfera de H2 de 25 bar a una temperatura de 70�C durante un período de 48 horas para proporcionar una mezcla isom�rica de Compuesto C4 (43%) y Compuesto C5 (45%).
Ejemplo de Síntesis 37
Hidrogenaci�n catalizada por (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 en una sola operación (“one pot”) del Compuesto D1
Se desarroll� una reacción en una sola operación en la que se hizo reaccionar Compuesto D1 con un complejo de ligando-metal (R)-Me-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2 formado in situ en una relación S/C de 50/1 en el disolvente THF, en atmósfera de H2 de 25 bar a una temperatura de 70�C durante un período de 24 horas para proporcionar el Compuesto D3 (conversión del 51%, 65% de e.e.) seguido de adición directa de yodo al 10%. La mezcla de reacción anterior se volvió a cargar en atmósfera de H2 de 25 bar a una temperatura de 70�C durante un período de 60 horas para proporcionar una mezcla isom�rica de Compuesto D4 (35%) y del Compuesto D5 (50%) y los isómeros (αR) del Compuesto D6 y Compuesto D7 (combinados al 14%).
Ejemplo de Síntesis 38
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1
Se cargaron en un tubo Schlenk de 5 ml el precursor met�lico [Ru(COD)(CF3COO)2] (0,004 mmoles, 1,74 mg) y el ligando (R)-Xyl-PhanePhos (0,0044 mmoles, 3,1 mg) (S/C 1.000/1). Se evacu� el tubo realizando tres ciclos de vacío/recarga de nitrógeno y se inyectaron 2 ml de MeOH desgasificado anhidro. Se agit� la mezcla resultante a 55�C durante 2 horas. Al cabo de 2 horas, se sacó el tubo del baño de calentamiento y se inyect� CH3COOH glacial (sin desgasificar) (1,2 eq. con respecto al sustrato, 4,8 mmoles, 0,275 ml). Se agit� la solución resultante mientras se enfriaba (aproximadamente 10 min).
Se cargó el sustrato sólido Compuesto D1 (4 mmoles, 1,58 g) en un recipiente Parr de 25 ml, se cerr� herméticamente el recipiente Parr y se purg� diez veces con hidrógeno. Se liber� la presión y se inyect� una solución de complejo de ligando-metal a través del puerto de inyección del recipiente Parr. Se aclar� el tubo Schlenk con 2 ml de MeOH (desgasificado, anhidro, 4 porciones de 0,5 ml) y se inyect� rápidamente a través del puerto de inyección. La mezcla resultante se purg� cinco veces sin agitaci�n y 10 veces con agitaci�n. Se agit� la mezcla de reacción a 10 bar de H2 y 40�C. Se muestre� la reacción al cabo de 17 horas y se analizó mediante HPLC, después de la conversión in situ al éster met�lico Compuesto C2: conversión de > 99,5% y 86% de e.e.
Se convirtió Compuesto D2 en el correspondiente éster met�lico Compuesto C2 (para reacciones de 0,1 M) mediante derivatizaci�n in situ: se trat� una muestra de reacción de 50 él (2 mg de sustrato/producto, 0,005 mmoles) en un vial de HPLC con 50 él de TMSCHN2 2 M en Et2O (0,1 mmoles) y MeOH (1,5 ml), a continuación se analizó directamente mediante el método de HPLC quiral anteriormente mencionado; LC/MS (ES+) m/z 399,3 (M+1).
Se trat� la mezcla de reacción bruta con Et3N (4,8 mmoles, 0,5 ml), se evapor� el disolvente y se extrajo el producto con DCM/NH4Cl saturado (acuoso). Se secaron los extractos de DCM sobre Na2SO4, se filtraron y se evapor� el disolvente para proporcionar un sólido blanquecino (1,52 g, 96%): 1H RMN (CDCl3): forma de ácido libre.
Se recogió el sólido en tolueno (30 ml) y se agit�, con lo que se form� inmediatamente un sólido fino después de la adición de tolueno. Se muestrearon las aguas madre y se analizaron mediante HPLC después de la conversión a éster met�lico: 91% de e.e. Se dej� en agitaci�n la mezcla a t.a. durante más de 48 horas. El muestreo de las aguas madre después de la conversión a éster met�lico present� un 99% de e.e. Se filtr� la mezcla de reacción y se evapor� el filtrado para proporcionar Compuesto D3 (1,13 g, rendimiento aislado del 75% con respecto al producto bruto, 1,52 g) en forma de sólido marrón.
HPLC: > 99% de e.e.; 1H RMN (CDCl3): forma de ácido libre + tolueno residual; p.f. 60�C-70�C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,9 (br m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (m, 1 H), 4,04 (m, 2 H), 3,55 (m, 1H), 2,9-2,4 (m, 4H), 1,9-1,5 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,3-1,0 (m, 4H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 174,47, 154,84, 150,05, 145,79, 137,20, 135,01, 129,54, 128,12, 127,66, 127,07, 79,42, 43,70 (br), 42,55, 42,29, 36,72, 33,27, 32,59, 31,42, 28,43; An�l. calc. para C23H30N2O4: C, 69,32; H, 7,59, N, 7,03, Encontrado: C, 69,58; H, 7,92; N, 6,68.
Ejemplo de Síntesis 39
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1 y enriquecimiento enantiom�rico.
Se cargaron en un tubo Schlenk de 5 ml el precursor met�lico [Ru(COD)(CF3COO)2] (0,004 mmoles, 1,74 mg) y el ligando (R)-Xyl-PhanePhos (0,0044 mmoles, 3,1 mg) (S/C 1.000/1). Se evacu� el tubo realizando tres ciclos de vacío/recarga de nitrógeno y se inyectaron 2 ml de MeOH desgasificado anhidro. Se agit� la mezcla resultante a 55�C durante 2 horas. Al cabo de 2 horas, se sacó el tubo del baño de calentamiento y se inyect� CH3COOH glacial (sin desgasificar) (1,2 eq. con respecto al sustrato, 4,8 mmoles, 0,275 ml). Se agit� la solución resultante mientras se enfriaba (aproximadamente 10 min). El sustrato sólido D1 (4 mmoles, 1,58 g) se cargó en un recipiente Parr de 25 ml, se cerr� herméticamente el recipiente Parr, a continuación se purg� diez veces con hidrógeno. Se liber� la presión y se inyect� la solución de complejo a través del puerto de inyección del recipiente Parr. Se aclar� el tubo Schlenk con 2 ml de MeOH (desgasificado, anhidro, 4 porciones de 0,5 ml) y se inyect� rápidamente a través del puerto de inyección. La mezcla resultante se purg� cinco veces sin agitaci�n y 10 veces con agitaci�n. Se agit� la mezcla de reacción a 3 bar de H2 y 40�C. Se muestre� la reacción al cabo de 16, 24 y 48 horas y se analizó mediante HPLC, después de la conversión in situ al éster met�lico: 16 hrs: conversión del 90%, 82% de e.e.; 24 hrs: conversión del 98%, 81% de e.e.; 40 hrs: conversión del 98,5% y 79% de e.e.
Se evapor� el disolvente y se obtuvieron 1,43 g de un sólido pegajoso de color marrón. Se a�adi� a este sólido una mezcla de DCM:hexano:MTBE en una relación de 10 ml:50 ml:50 ml y se agit� la mezcla a t.a. Tras la agitaci�n, el sólido pegajoso entr� en el disolvente en forma de sólido fino. Se muestrearon las aguas madre y se analizaron mediante HPLC después de la conversión a éster met�lico: 1,5% de Compuesto D1, 98,5% de producto D3, 97,8% de e.e. Se filtr� la mezcla de reacción, se lav� el sólido con 2x5 ml de hexano y se evapor� el filtrado. Se obtuvieron 1,14 g (rendimiento aislado del 80% con respecto al sólido bruto, 1,43 g) de sólido blanquecino D3: HPLC: 1,6% de Compuesto D1, conversión del 98,4%, 97,8% de e.e.; 1H RMN (CDCl3): forma de ácido libre, 94% de producto Compuesto D3, 6% de Compuesto D1.
Ejemplo de Síntesis 40
Hidrogenaci�n con (R)-Xyl-PhanePhos del Compuesto D1 y enriquecimiento enantiom�rico
Se cargaron en un tubo Schlenk de 5 ml el precursor met�lico [Ru(COD)(CF3COO)2] (0,008 mmoles, 3,5 mg) y el ligando (R)-Xyl-PhanePhos (0,0088 mmoles, 6,1 mg) (S/C = 1.000/1). Se evacu� el tubo realizando tres ciclos de vacío/recarga de nitrógeno y se inyectaron 4 ml de MeOH desgasificado anhidro. Se agit� la mezcla resultante a 55�C durante 2 horas. Al cabo de 2 horas, se sacó el tubo del baño de calentamiento y se inyect� CH3COOH glacial (sin desgasificar) (1,2 eq. con respecto al sustrato, 9,6 mmoles, 0,550 ml). Se agit� la solución resultante mientras se enfriaba (aproximadamente 10 min). Se cargó el compuesto D1 sólido (8 mmoles, 3,17 g) en un recipiente Parr de 50 ml, se cerr� herméticamente el recipiente Parr, a continuación se purg� diez veces con hidrógeno. Se liber� la presión y se inyect� la solución de complejo a través del puerto de inyección del recipiente Parr. Se aclar� el tubo Schlenk con 4 ml de MeOH (desgasificado, anhidro, 4 porciones de 1 ml) y se inyect� rápidamente a través del puerto de inyección. La mezcla resultante se purg� cinco veces sin agitaci�n y 10 veces con agitaci�n. Se agit� la mezcla de reacción a 10 bar de H2 y 40�C. Se muestre� la reacción al cabo de 17 horas y se analizó mediante HPLC, después de la conversión in situ al éster met�lico: conversión de > 99,5% y 87% de e.e.
Se transfirió la mezcla de reacción bruta a un matraz de fondo redondo de 500 ml y se evapor� el disolvente, con la formación de un sólido pegajoso de color marrón. Se equip� el matraz con un condensador de reflujo de aire y se hizo descender en un baño de aceite a 60�C y se disolvió el sólido en 20 ml de MTBE (disolventes añadidos desde la parte superior del condensador de reflujo). A esta solución, se añadieron 60 ml de hexano y se form� un sólido pegajoso en el fondo del matraz. Se añadieron alternativamente pequeñas porciones de MTBE y hexano hasta que comenzó a formarse un sólido fino, con el análisis concomitante de alícuotas de aguas madre. Las cantidades finales de disolventes fueron: 100 ml de MTBE:100 ml de hexano (análisis de estas aguas madre mediante HPLC después de la conversión al éster met�lico: 98% de e.e.). Se filtr� en caliente la mezcla de reacción y se lav� el sólido con hexano caliente (20 ml). Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo el Compuesto D3 (2,5 g, rendimiento del 80%) en forma de sólido blanquecino.
Ejemplo de Síntesis 41
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto C3
El cribado de disolvente en la hidrogenación diastereoselectiva catalizada por Pd/C heterogénea del Compuesto C3 (0,2 mmoles, 0,1 M) se llev� a cabo en diversos disolventes, utilizando Pd/C al 10% (p/p, en seco) a 60�C, 3 bar de H2, durante un período de aproximadamente 18-20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de relación diasterom�rica (r.d.) se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico y mediante 1H RMN. El subproducto Compuesto 33a se solapaba con el Compuesto C4 mediante HPLC.
Tabla 34
Entrada Disolvente C3 (%) (C4+33a)/C5 (% de relación C3/(C4+C5)/33a (% de mediante HPLC) relación mediante RMN)
1
MeOH 90 6/4 88/12/0
2
EtOH 21 44/35 6/77/17
3
i-PrOH <1 55/45 0/90/10
4
I-BuOH <1 55/45 0/89/11
5
Tolueno <1 55/45 0/87/13
6
THF <1 56/44 0/80/20
7
EtOAc <1 56/44 0/88/12
8
DCE <1 89/10 8/92/0
Ejemplo de Síntesis 42
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3
El cribado de disolvente en la hidrogenación diastereoselectiva catalizada por Pd/C heterogénea del Compuesto D3 (0,2 mmoles, 0,1 M) se llev� a cabo en diversos disolventes utilizando Pd/C al 10% (p/p, en seco) a 60�C, 3 bar de H2, durante un período de aproximadamente 18-20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de relación diasterom�rica (r.d.) se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico y mediante 1H RMN. El subproducto Compuesto 34a se solapaba con el Compuesto D4 mediante HPLC.
Tabla 35
Entrada Disolvente D3 (%) (D4+34a)/D5 (% de D3/(D4+D5)/34a (% de relación relación mediante HPLC) mediante RMN)
1 MeOH 14 46/40 0/89/10 2 EtOH 14 46/40 0/90/10 3 i-PrOH 50 27/23 23/61/16 4 I-BuOH <1 53/47 0/78/32 5 tolueno <1 49/51 0/79/31 6 THF 17 38/45 2/90/8 7 EtOAc 61 20/19 30/51/19 8 DCE 35 47/18 10/35/55
Ejemplo de Síntesis 44
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3
Se hizo reaccionar Compuesto D2 (0,2 mmoles, 0,1 M) en MeOH con Pd/C al 10% (p/p, en seco) a 60�C, 3 bar de H2, durante un período de aproximadamente 18-20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de relación diasterom�rica (r.d.) se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico y mediante 1H RMN. El subproducto Compuesto 33a se solapaba con el Compuesto D4 mediante HPLC.
Tabla 36
Entrada Catalizador Carga de D3 (D4+34a)/D5 (% de D3/(D4+D5)/34a (% de cat. (%, p/p) (%) relación mediante HPLC) relación mediante RMN)
1 Pd/C al 10% 10 14 46/40 0/89/10 2 Pd/C al 10% 10 6 52/42 0/81/19 3 Pd/C al 10% 10 < 1 56/44 0/75/25 4 Pd/C al 5% 20 < 1 87/13 0/27/73 5 Pd al 4%-Pt/C al 1% 20 < 1 56/44 0/72/28 6 Pt/C al 5% 20 < 1 59/40 0/84/16 7 Ir/CaCO3 al 5% 20 77 14/9 51/33/16
Rh/C al 5% 20 <1 90/10 0/15/85 8 Rh/C al 5% 20 <1 96/4 0/9/91
Ejemplo de Síntesis 45
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3 y del Compuesto C3
El cribado de optimización de la temperatura y la presión en la hidrogenación diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D2 (0,2 mmoles, 0,1 M) en MeOH se llev� a cabo utilizando Pd/C al 10% (p/p, en seco) a 60�C, 3 bar de H2, durante un período de aproximadamente 16 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de relación diasterom�rica (r.d.) se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico y mediante 1H RMN. El subproducto Compuesto 34a se solapaba con el Compuesto D4 mediante HPLC.
Las entradas 9 y 10 se realizaron utilizando Compuesto C3 en IPA, en las que el análisis mediante HPLC y RMN se basaba en el correspondiente producto éster de Me Compuestos C3, C4, C5 y 33a.
Tabla 37
Entrada T (�C) P (bar) D3 (%) (D4+34a)/D5 (% de relación D3/(D4+D5)/34a (% de relación mediante HPLC) mediante RMN)
1 30 3 77 13/10 53/44/3 2 40 3 40 32/28 13/80/7 3 60 3 14 46/40 0/89/10 4 80 3 0 68/32 0/52/48 5 30 10 0 52/48 0/89/10 6 40 10 0 54/46 0/95/5 7 30 25 0 53/47 0/93/7 8 40 25 0 53/47 0/97/3 9 603 C3 <1 55/45 0/90/10 10 3025 C3: 72 16/12 55/39/6
Ejemplo de Síntesis 45
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3
La optimización de aditivo/pH en la hidrogenación diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D2 (0,2 mmoles, 0,1 M) en MeOH, utilizando diversos aditivos, se realizó utilizando Pd/C al 10% (p/p, en seco) a 40�C, 10 bar de H2, durante un período de aproximadamente 18 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de relación diasterom�rica (r.d.) se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico y mediante 1H RMN. El subproducto Compuesto 34a se solapaba con el Compuesto D4 mediante HPLC.
Tabla 38
Entrada Aditivo Eq. (con D3 (%) (D4+34a)/D5 (% de D3/(D4+D5)/34a (% de respecto a D3) relación mediante HPLC) relación mediante RMN)
1 Ninguno NA 0 54/46 0/95/5 2 Et3N 0,2 0 51/49 0/90/10 3 Et3N 0,5 0 50/50 0/95/5 4 Et3N 0,75 0 49/51 0/99,5/0,5 5 Et3N 1,2 0 49/51 0/97/3 6 CH3COOH 0,2 0 54/46 0/88/12 7 CH3COOH 0,5 0 55/45 0/83/17 8 CH3COOH 0,75 0 55/45 0/84/16 9 CH3COOH 1,2 0 55/45 0/79/21
Ejemplo de Síntesis 46
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3
La optimización de aditivo en la hidrogenación diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3 (0,2 mmoles, 0,1 M) en MeOH, utilizando diversos aditivos, se realizó utilizando Pd/C al 10% (p/p, en seco) a 40�C, 10 bar de H2, durante un período de aproximadamente 20 horas. El aditivo est� presente en una relación estequiom�trica (Eq.) con el Compuesto D3 como se muestra en la Tabla 39.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de relación diasterom�rica (r.d.) se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico y mediante 1H RMN.
Tabla 39
Entrada Aditivo Eq. D3 (%) (D4+34a)/D5 (% de relación D3/(D4+D5)/34a (% de mediante HPLC) relación mediante RMN)
1 Et3N 0,75 0 49/51 0/99,5/0,5 2 IPr2NH 0,75 0 50/50 0/99,3/0,7 3 Cy2NH 0,75 0 50/50 0/95,5/4,5 4 (R)-Ph-EtNH2 0,75 0 47/53 0/95/5 5 (S)-Ph-EtNH2 0,75 0 48/52 0/94/6 6 KOH 0,75 0 50/50 0/98/2 7 K2CO3 0,75 0 53/47 0/98/2 8 CH3COOH 0,2 0 54/46 0/88/12 9 (R)-Camph-SO3H 0,2 0 55/45 0/83/17 10 (S)-Camph-SO3H 0,2 0 54/46 0/87/13
Ejemplo de Síntesis 47
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3
La optimización de la concentración en la hidrogenación diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3 (0,2 mmoles, 0,1 M) en MeOH (2 ml), utilizando Et3N como aditivo (0,75 Eq. de Et3N:Compuesto D3 ) se realizó utilizando Pd/C al 10% (p/p, en seco) a 40�C, 10 bar de H2, durante un período de aproximadamente 20 horas.
El porcentaje de conversión y el porcentaje de relación diasterom�rica (r.d.) se determinaron utilizando una columna ChiralPak AD-H de Diacel (35�C), 1 ml/min, relación 80:20 de hexano:IPA después de la derivatizaci�n al éster met�lico y mediante 1H RMN.
Tabla 40
Entrada D3 (mmol/ag) D3 (%) (D4+34a)/D5 (% de D3/(D4+D5)/34a (% de relación relación mediante HPLC) mediante RMN)
1 0,1 0 49/51 0/99,5/0,5 2 0,25 0 49/51 ND 3 0,5 0 49/51 0/98/2 4 0,75 0 49/51 0/99,5/0,5 5 1 0 49/51 0/99,5/0,5 6 1/a1,6 0 49/51 0/96/4
Ejemplo de Síntesis 48
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto D3
Se cargaron el sustrato sólido Compuesto D3 (4 mmoles, 1,6 g), Pd/C al 10% (10% p/p con respecto al sustrato en seco, 64,78% de H2O, 460 mg), MeOH (4 ml) y Et3N (3 mmoles, 0,42 ml) en un recipiente Parr de 25 ml, que se cerr� herméticamente y se purg� diez veces con hidrógeno sin agitaci�n y 10 veces con agitaci�n. Se agit� la mezcla de reacción a 10 bar de H2 y 40�C. Se muestre� la reacción al cabo de 4 horas y se analizó mediante HPLC, después de la conversión in situ al éster met�lico: conversión de >99,5% y una relación Compuesto D4:Compuesto D5, 1/1 r.d. Se detuvo la reacción, se filtr� la mezcla de reacción y se lav� el catalizador de Pd con 20 ml de metanol. Esta solución bruta se acidific� con CH3COOH (8,8 mmoles, 0,5 ml), se evapor� el disolvente y se extrajo el producto con DCM a partir de DCM/NH4Cl saturado. Se secaron los extractos de DCM sobre Na2SO4, se filtraron y se evapor� el disolvente a sequedad para dar 1,55 g de sólido blanco como una mezcla de los Compuestos D4 y D5 (96% de rendimiento aislado): la 1H RMN mostr� algo de CH3COOH residual, DCM y 4% de subproducto Compuesto 34a.
Ejemplo de Síntesis 49
Hidrogenaci�n diastereoselectiva catalizada por Pd/C del Compuesto C3
Se cargaron Compuesto C3 (1,4 mmoles, 0,6 g), Pd/C al 10% (10% p/p con respecto al sustrato en seco, 64,78% de H2O, 130 mg), i-PrOH (1,5 ml) y Et3N (1,05 mmoles, 0,145 ml) en un tubo de vidrio que se colocó en el reactor de hidrogenación. El reactor se cerr� herméticamente, se purg� cinco veces con nitrógeno, cinco veces con hidrógeno sin agitaci�n y cinco veces con hidrógeno mientras se agitaba. Se agit� la mezcla de reacción a 40�C, 10 bar de H2. Una vez de terminada la reacción, se filtr� la mezcla de reacción y se lav� el catalizador de Pd con 20 ml de metanol. Se eliminaron el disolvente y el Et3N a alto vacío y se analizó la mezcla de reacción bruta (0,6 g) mediante HPLC y 1H RMN. HPLC: conversión completa, 1/1 Compuesto C4:Compuesto C5, 1% del subproducto Compuesto 33a. 1H RMN (CDCl3): 2% del subproducto Compuesto 33a.
Ejemplo de Síntesis 50
Hidrogenaci�n con (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2 del Compuesto C1
Se cargaron en un tubo de vidrio un aducto [Ir(COD)Cl]2 (0,002 mmoles, 1,3 mg) y ligando (R)-Me-BoPhoz (0,005 mmoles, 3,1 mg). Se colocó el tubo en un reactor de hidrogenación que se cerr� herméticamente y se purg� con nitrógeno. Se inyect� DCE (2 ml, anhidro, desgasificado) a través del puerto de inyección y se agit� la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos a temperatura ambiente. Al cabo de 30 min, se inyect� 1 ml de solución de reserva de Compuesto C1 en DCE a través del puerto de inyección (0,2 mmoles/ml, se prepararon 82 mg de solución de reserva de sustrato en atmósfera de nitrógeno, utilizando DCE desgasificado, anhidro), seguido de inyección de 1 ml de DCE (anhidro, desgasificado). La mezcla resultante se purg� cinco veces con hidrógeno sin agitaci�n y cinco veces con hidrógeno mientras se agitaba. Se agit� la mezcla de reacción a 70�C, 25 bar de H2 durante 18 horas. Se analizó la mezcla de reacción bruta para determinar la conversión y el e.e. mediante HPLC y mostr� conversión del 93% y un 93% de e.e. a Compuesto C3.
Ejemplo de Síntesis 51
Esterificaci�n del Compuesto D2 a Compuesto C2
Se cargó Compuesto D2 (0,06 mmoles, 0,025 g) en un tubo Schlenk de 10 ml. Se evacu� el tubo a través de tres ciclos de vacío/nitrógeno, y se inyectaron 3 ml de MeOH anhidro y 0,5 ml de DCM anhidro. La solución resultante se enfri� en un baño de agua helada y se inyect� lentamente TMSCHN2 (0,18 moles, 0,09 ml de solución 2 M en Et2O). Se agit� la solución mientras se calentaba a temperatura ambiente (aproximadamente 2 horas). Se elimin� el disolvente a alto vacío y se analizó el producto bruto resultante mediante 1H RMN y HPLC quiral, que mostraron la conversión completa al éster met�lico Compuesto C3.
Ejemplo de Síntesis 52
Esterificaci�n del Compuesto D3 a Compuesto C3
Se disolvió Compuesto D3 (0,10 g, 0,25 mmoles) en acetonitrilo (9 ml) y se trat� con 1-hidroxibenzotriazol (0,034 g, 0,25 mmoles), diciclohexilcarbodiimida (0,11 g, 0,53 mmoles) y metanol (200 él, 4,9 mmoles) a t.a. Se agit� la mezcla de reacción durante 4 horas, se filtr� a través de filtro de 0,45 �m, se lav� con acetonitrilo (3 x 3 ml), se concentr� a vacío y se disolvió en diclorometano. Esta solución se lav� con solución saturada de bicarbonato sádico (2 x 25 ml), agua (2 x 25 ml) y salmuera (2 x 25 ml); se secó sobre sulfato sádico anhidro; se filtr�; y se concentr� a vacío. El sólido resultante se disolvió en heptano en ebullición. La suspensión resultante se redujo en volumen (≈ 1 ml), se filtr� y se dej� cristalizar, proporcionando Compuesto C3 en forma de sólido blanco (0,080 g, 77%), puro mediante LC/MS y 1H RMN.
Ejemplo de Síntesis 53
Preparaci�n de éster terc-but�lico del ácido 4-(3-metoxicarbonil-2-quinolin-3-il-alil)-piperidina-1-carbox�lico Compuesto C1
A un matraz de 4 bocas, de 5 l, equipado con un termopar recubierto con tefl�n, condensador de reflujo, agitador mecánico y una entrada de nitrógeno, se cargó la sal pot�sica de malonato de metilo (320,9 g, 2,056 moles), MgCl2 (92,9 g, 0,976 moles) y THF (1,25 l). Se calentó la suspensión a 50�C durante 5 horas y se enfri� a
t.a.
A un matraz de tres bocas de 1 l distinto, equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termopar recubierto con tefl�n y tabique, se a�adi� carbonildiimidazol, (CDI, 333,4 g, 2,056 moles) en porciones durante 10 min a una solución enfriada de éster terc-but�lico del ácido 4-carboximetil-piperidina-1-carbox�lico Compuesto F1 (250,0 g, 1,028 moles) en THF (1,25 l) a 0�C. Se dej� calentar la mezcla a t.a. y se agit� durante 1,5 h para proporcionar un producto intermedio de acilimidazol.
La solución del acilimidazol se transfirió a la suspensión a temperatura ambiente de malonato de metilo y MgCl2 y se agit� la mezcla resultante durante 12 h a t.a. Se diluyó la suspensión blanca espesa resultante con EtOAc (1 l), se transfirió a un embudo de decantación y se lav� dos veces con solución saturada de NaHSO4 (2 l). Se combinaron las fases acuosas y se extrajeron con EtOAc (1 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con solución saturada de NaHCO3 (500 ml). Los extractos de bicarbonato combinados se extrajeron de nuevo con EtOAc (2 l) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo 290 g de producto bruto en forma de aceite de color amarillo que cristaliz� al dejarlo en reposo durante 5 horas. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (malla 200-400, 1,25 kg, gradiente de eluci�n con 4 l de hexanos, 4 l de EtOAc/hexanos al 20% y 8 l de EtOAc/hexanos al 40%) produjo el éster terc-but�lico del ácido 4-(3-metoxicarbonil-2-oxo-propil)-piperidina-1-carbox�lico Compuesto F2 (272,1 g, 88%) en forma de aceite amarillo pálido que cristaliz� en reposo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4,05 (br s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,43 (s, 2 H), 2,79-2,65 (t, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,47 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,10-1,95 (m, 1 H), 1,7-1,6 (d, J = 12,7 Hz, 2 H), 1,44 (s, 9H), 1,18-1,02 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3) (ppm) 201,7, 167,7, 154,9, 90,4, 79,6, 52,6, 49,8, 49,6, 43,8, 42,3, 31,9, 31,7, 28,7; LC/MS (ES+) m/z 300,2 (M+1); An�l. Calc. para C15H25NO5: C, 60,18; H, 8,42; N, 4,68. Encontrado: C, 60,32; H, 8,15; N, 4,59.
A un matraz de cuatro bocas, de 5 l, equipado con un agitador mecánico, termopar recubierto con tefl�n, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno, se cargó hidruro sádico (60% en aceite mineral, 30,0 g, 0,752 moles) y tolueno (450 ml). Se enfri� la suspensión a una temperatura interna de -5�C y se a�adi�, gota a gota, una solución de Compuesto F2 (150,0 g, 0,501 moles) en tolueno (1.200 ml) a la velocidad adecuada para mantener la temperatura interna por debajo de -3�C durante la adición. Una vez terminada la adición, se envejeció la mezcla durante 40 min a 0�C, seguido de adición secuencial, gota a gota, de diisopropiletilamina (436,3 ml, 2,505 moles), seguido de anh�drido trifluorometanosulf�nico (118,7 ml, 0,706 moles), manteniendo la temperatura interna por debajo de 5�C durante la adición. Una vez terminada la adición, se dej� calentar la mezcla a t.a. y se agit� durante 1 h. Se enfri� la mezcla a 0�C, se inactiv� con salmuera saturada (1,5 l), se diluyó con EtOAc (1 l) y se separaron las dos fases. El extracto orgánico se lav� con agua (1 l) seguido de reextracci�n de las fases acuosas combinadas con EtOAc (1 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, lo que proporcion� un éster terc-but�lico del ácido (Z)-4-(3-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxi-alil)-piperidina-1carbox�lico Compuesto F3 (287 g) en forma de sólido oleaginoso de color rojo-marrón. El material se consider� adecuado para su uso en la siguiente etapa de reacción mediante análisis de 1H RMN. La señal para el protón vin�lico aparece a ~ 6,0 ppm en el isómero E y a 5,88 ppm en el isómero Z.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 5,88 (s, 1H) 4,1 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,61-2,78 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,65-1,77 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (m, 2H), 0,80-1,30 (diisopropiletilamina residual); 13C RMN (CDCl3, 75 MHz) (ppm) 162,8, 157,0, 154,8, 113,2, 79,8, 54,9, 52,3, 41,9, 33,7, 31,7, 29,9, 28,6; Método A de HPLC: (Phenomenex Jupiter: 5 um, C-18, 300 �, 4,6 x 250 mm, 29�C) H2O:CH3CN 90:10 a 10:90 en 15 min, mantenido a 90:10 durante 2 min. Caudal: 1,5 ml min-1, detección UV: 220 nm, H2O tamponada con TFA al 0,025%. Tiempo de retención: 15,39 min.
A una suspensión de ácido quinolina-3-bor�nico (130,0 g, 0,752 moles), Compuesto F3 (216,1 g, 0,501 moles) y dicloruro de bistrifenilfosfina paladio (17,5 g, 0,025 moles) en THF (1,2 l) se a�adi� Na2CO3 2 M (160 ml, 0,32 moles). Se calentó la mezcla a 40�C y se control� la terminación mediante análisis de HPLC. Al cabo de 7 horas, se consider� terminada la reacción (conversión > 97% mediante HPLC) y se filtr� la mezcla y se diluyó con EtOAc (1 l). Se lav� la mezcla con NaHCO3 (2 x 2 l) y NaOH 0,5 M (2 x 2 l). Se extrajeron las fases acuosas combinadas con EtOAc (1 l) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida y proporcionaron un aceite marrón bruto (200 g). La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (1 kg, malla 70-230, gradiente de eluci�n con 4 l de hexanos, 4 l de EtOAc/hexanos al 10%, 2 l de EtOAc/hexanos al 40% y EtOAc al 100% proporcion� un sólido oleaginoso marrón oscuro. El sólido oleaginoso se tritur� con hexanos (150 ml) y se recogió por filtración proporcionando el Compuesto C1 del título, con un 96% de pureza mediante análisis de HPLC (139,1 g, 67%, p.f. 119�C-124�C). La RMN indicó menor pureza en la región aromática (15% de impurezas). La olefina era el isómero Z determinado mediante estudios del efecto Overhauser nuclear (nOe) (resonancia de protón vin�lico del isómero Z a 6,05 ppm, isómero E a 6,28 ppm).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,01 (br s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,59 (br s, 2H), 2,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,42 (s, 10 H), 1,20-1,03 (m, 2H); 13C RMN (CDCl3, 75 MHz) (ppm) 165,89, 154,91, 154,19, 149,97, 147,72, 133,81, 132,68, 129,95, 129,56, 128,23, 127,14, 120,33, 51,53, 47,74, 44,0 (br), 34,00, 32,10, 28,64; Método A de HPLC: tiempo de retención: 11,21 min; LC/MS (ES+) m/z 411,2 (M+1); An�l. Calc. para C24H30N2O4: C, 70,22; H, 7,37; N, 6,82. Encontrado: C, 69,87; H, 7,56; N, 6,58.
Ejemplo de Síntesis 54
Identificaci�n mediante HPLC de los Compuestos C4, C5, 54a y 54b
Se purificó una mezcla rac�mica de los Compuestos C4, C5, 54a y 54b (323 g, 0,775 moles) mediante cromatograf�a quiral secuencial. El orden de eluci�n utilizando una columna Chiralpak AD� se invierte cuando se utiliza una columna Chiralcel OD�. La mezcla rac�mica eluy� como una relación 1/1/1/1 de los Compuestos 54b, 54a, C5 y C4.
El Compuesto 54b y el Compuesto C5 se separaron del Compuesto 54a y del Compuesto C4, utilizando una columna Chiralcel OD� (columna de compresión axial dinámica (DAC) de 110 mm de D.I. rellena con 2.000 g de Chiralcel OD� 20 �m (Daicel); temperatura de eluyente: 28�C; temperatura de la pared de la columna: 30�C; eluyente: metanol; caudal: 750 ml/min). La muestra se prepar� disolviendo la mezcla rac�mica (5,8 g) en 200 ml de eluyente (29 mg/ml) y se inyect� a una velocidad de 3,6 ciclos por hora (20,9 g de la mezcla por hora). La purificación se dio por terminada al cabo de 15 h de cromatograf�a continua (56 inyecciones).
El Compuesto 54a se separ� del Compuesto C4 utilizando un columna Chiralpak AD� (DAC de 110 mm de
D.I. rellena con 2.000 g de Chiralpak AD�; temperatura de eluyente: 38�C; temperatura de la pared de la columna: 40�C; eluyente: acetonitrilo (750 ml/min), etanol (tapón de aclarado), cantidad de inyección: 4 g/250 ml de eluyente; capacidad: 3,5 ciclos/h en 14 g/h).
A partir de este procedimiento se aisl� Compuesto C4 (65 g, rendimiento del 20%, 96,1% de pureza mediante HPLC quiral, 0,68%, 1,87%, 1,35% de los compuestos C5, 54a y 54b, respectivamente). Las muestras de las demás fracciones también se obtuvieron con una pureza similar, pero no se intent� maximizar la cantidad de las mismas en esta purificación. Método A de HPLC quiral: Chiralpak AD�: (5 �m, 150 mm x 4,6 mm), etanol isocr�tico, ambiente, caudal: 1,0 ml min-1, detección UV: 254 nm, tiempos de retención: Compuestos 54b, 54a, C5 y C4, 5,5 min, 6,0 min, 7,5 min y 8,5 min, respectivamente.
Ejemplo de Síntesis 55
Preparaci�n de la sal diclorhidrato Compuesto C6 mediante desprotecci�n con HCl del Compuesto C4
Un matraz de tres bocas de fondo redondo, de 3 l, equipado con agitador magnético y entrada de argón, se cargó con Compuesto C4 (55,22 g, 33 mmoles), metoxibenceno (1,44 ml, 13,3 mmoles), y 1,4-dioxano (880 ml). Se trat� la mezcla con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (883 ml, 3,53 moles) para dar una solución transparente que se volvió turbia y deposit� un aceite rojo espeso que fue difícil de agitar. Se utilizó una espátula para soltar el aceite rojo. Al cabo de 4 horas, se a�adi� HCl/dioxano 4 M adicional (90 ml, 0,36 moles) y se agit� la reacción durante 7 h hasta que se dio por terminada mediante LC/MS. Se elimin� el disolvente a vacío a 45�C para proporcionar un sólido que se tritur� con éter etílico (1 l), se recogió por filtración y se lav� con éter etílico (≈ 0,5 l-1 l). El sólido rosa caro aislado se secó en estufa de vacío (55�C-60�C) durante 6 h para dar la sal diclorhidrato del éster met�lico del ácido (3S,3’S)-4-piperidin-4-il-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico Compuesto C6 (50,87 g, 98%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 7,2-6,8 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,33-3,21 (m, 3H), 3,0-2,4 (m, 6H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,4-1,1 (m, 4H); HPLC (Thermo Betabasic�-C-18, 4,6 x 150 mm, ambiente, H2O:CH3CN 95:5 a 5:95 en 12 min, H2O y acetonitrilo tamponado con TFA al 0,1%, caudal: 1,5 ml min-1, detección UV: 210 nm, 254 nm) >99% de área, tiempo de retención: 4,85 min: ; LC/MS (ES+) m/z 317,3 (M+1); An�l. Calc. para C19H28N2O2-2 HCl-0,35 H2O-0,60 C4H10O: C; 57,30; H, 7,98; N, 6,24; Cl, 15,81, Encontrado: C, 56,94; H, 8,13; N, 6,70; Cl, 15,77. Titulación de Karl Fisher Calc.: 1,41%. Encontrada: 1,39 % (p/p):
Ejemplo de Síntesis 56
Preparaci�n del Compuesto C7
Un matraz de fondo redondo de una sola boca, de 200 ml, equipado con agitador magnético y entrada de argón, se cargó con una suspensión/solución de la sal diclorhidrato del éster met�lico del ácido (3S,3’S)-4-piperidin4-il-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico Compuesto C6 (29,5 g, 75,8 mmoles), el ácido Compuesto C7 (20,23 g, 83,3 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (5,89 g, 37,9 mmoles) y dimetilformamida (295 ml). Se purg� la mezcla de reacción con una corriente de argón (15-20 min) y se enfri� en un baño de hielo y se a�adi� clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 15,98 g, 83,3 mmoles) en una porción. Se a�adi�, gota a gota, diisopropiletilamina (39,64 ml, 227 mmoles). Se agit� la mezcla de reacción durante 60 min, se sacó del baño de agua helada y se agit� a t.a. durante 17 horas hasta que se dio por terminada la reacción. Se vertió la mezcla de reacción en bicarbonato sádico saturado (3 l) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 750 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de amonio saturado (2 x 500 ml) y salmuera (3 x 500 ml), se secaron (MgSO4 y Na2SO4) y se concentraron para dar el producto amida bruto (35,4 g). Se disolvió el producto bruto en diclorometano y se cargó en una columna Analogix� (2 ciclos - SiO2 - 220 g) y se eluy� (gradiente lineal, diclorometano a 1:6:3:90 NH4OH/IPA/EtOH/diclorometano) para dar un Compuesto C8 bruto (4,1 g), seguido de Compuesto C8 puro (31,7 g). Se disolvieron las fracciones mixtas en diclorometano y se cargaron en una columna Isco� (SiO2 - 120 g) y se eluyeron (gradiente lineal, diclorometano a 1,5:6:3:89,5 NH4OH/IPA/EtOH/diclorometano) para dar producto adicional (2,7 g). El producto de cada purificación se combin� y se concentr� a partir de cloroformo para proporcionar el Compuesto C8 del título (34,4 g, rendimiento del 83%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 7,00 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,42-6,38 (m, 2H), 6,28-6,23 (m, 2H), 5,60 (br s, 1H), 4,35 (br d, J = 13 Hz, 1H), 3,82 (br d, J = 13 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,3-3,1 (m, 3H), 3,0-2,8 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 10H), 2,29-2,27 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,8-1,4 (m, 6H), 1,30 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 0,88 (m, 2H); HPLC: (Agilent Eclipses� XDB-C 18, 3,0 x 150 mm, 45�C, A:B 85:15 a 15:85 en 27 min, (A) acetato de amonio 10 mM/H2O (B) acetato de amonio 10 mM/(H2O:acetonitrilo, 1:9), caudal: 0,6 ml min-1, detección UV: 220 nm-400 nm), >99% de área, tiempo de retención: 21,3 min: LC/MS (ES+) m/z 505,4 (M+1); An�l. Calc. para C30H40N4O3-0,4 CHCl3-0,25 H2O: C, 65,56, H, 7,40, N, 10,06, Cl, 7,64. Encontrado: C, 65,70, H, 7,42, N, 10,09, Cl, 7,89; residuo de calcinación: < 0,10%; titulación de Karl Fisher Calc.: 0,81% Encontrada: 0,87% (p/p).
Ejemplo de Síntesis 57
�cido (3S,3'S)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)but�rico Fórmula (Ia)
Un matraz de fondo redondo de una sola boca, de 1 l, equipado con agitador magnético y entrada de argón, se cargó con Compuesto C8 (34,44 g, 62,8 mmoles), metanol (138 ml, 3,40 moles) y solución de hidróxido sádico 3 M (62,8 ml, 188 mmoles). Se burbuje� argón a través de la mezcla para eliminar el oxígeno (30 min) y se agit� la mezcla de reacción a t.a. (18 horas) y a continuación se concentr� para eliminar el metanol. El residuo acuoso oleaginoso se diluyó con agua (700 ml) y se ajust� el pH a 6,5 con ácido clorhídrico 2 M (~ 2 N, ~ 100 ml) e hidróxido sádico (1 N) para dar una suspensión blanca. Se extrajo la suspensión con diclorometano (3 x 300 ml). La solución turbia resultante de compuestos orgánicos combinados se diluyó con THF, se secó (Na2SO4) y se concentr� para dar el compuesto del título de Fórmula (Ia) (34,7 g, 97%) mezclado con THF (~ 0,75 eq.).
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 7,05 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,43-6,37 (m, 2H), 6,29 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), 4,35 (br d, J = 13 Hz, 1H), 3,82 (br d, J = 13 Hz, 1H), 3,2-3, 1 (m, 3H), 3,0-2,8 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 9H), 2,34-2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,8-1,4 (m, 6H), 1, 19 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 0,87 (m, 2H); HPLC (Agilent Eclipse� XDB-C18, 3,0 x 150 mm, 45�C, A:B 85:15 a 15:85 en 27 min, (A) acetato de amonio 10 mM/H2O
(B) acetato de amonio 10 mM/(H2O:acetonitrilo, 1:9), caudal: 0,6 ml min-1, detección UV: 220 nm-400 nm, > 98% de área, tiempo de retención: 11,9 min; LC/MS (ES+) m/z 491,2 (M+1); An�l. Calc. para C29H38N4O3-0,75 THF-0,05 DCM-0,45 H2O: C, 69,10, H, 8,14, N, 10,06, Cl, 0,64. Encontrado: C, 68,73, H, 7,68, N, 9,85, Cl, 0,65. Residuo de calcinación: < 0,10%. Titulación de Karl Fisher Calc.: 1,46%. Encontrada: 1,28% (p/p).
Ejemplo de Síntesis 58
Sal clorhidrato del ácido (3S,3'S)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-3-(1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)-but�rico Fórmula (Ia)
Se disolvió el compuesto de Fórmula (Ia) (41,15 g, 74,85 mmoles) en agua (617 ml), cloruro de hidrógeno acuoso 1 M (150 ml, 150 mmoles) y acetonitrilo (93 ml). La solución resultante se filtr� con jeringa (0,45 �m, nailon) en seis frascos de liofilización de 600 ml y se congel�. Estos frascos se liofilizaron durante 5 días para dar el compuesto de Fórmula (Ia) deseado en forma de sal de HCl (40,5 g, 92%) p.f. 146�C-148�C (descomposición); HPLC (Agilent Eclipse� XDB-C18, 3,0 x 150 mm, 45�C, A:B 95:5 a 25:75 en 27 min, (A) acetato de amonio 10 mM/H2O (B) acetato de amonio 10 mM/(H2O:acetonitrilo, 1:9), caudal: 0,6 ml min-1, detección UV: 220 nm-400 nm), > 98% de área, tiempo de retención: 15,9 min: LC/MS (ES+) m/z 491,2 (M+1); An�l. Calc. para C29H38N4O3-2,2 HCl-1 H2O: C, 59,15; H, 7,22; N, 9,51; Cl, 13,25. Encontrado: C, 59,55; H, 7,47; N, 9,55; Cl, 13,75. Residuo de calcinación: < 0,10%. Titulación de Karl Fisher Calc.: 3,06%. Encontrada: 3,36% (p/p).
Datos adicionales para el análisis mediante HPLC quiral para el Compuesto C3
M�todo B de HPLC quiral: Chiralpak AD-H: (4,6 x 250 mm), hexano isocr�tico: IPA 80:20, 23�C; caudal: 1,0 ml min-1, detección UV: 254 nm, tiempo de retención: 16,5 min para el Compuesto C3, 26,6 min para el isómero R Compuesto C2, 9 min para el Compuesto C1.
RMN adicional y datos de rotación óptica para el Compuesto C3
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,00 (m, 2 H), 3,55 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,3-1,0 (m, 4H); LC/MS (ES+) m/z: 413,25 (M+1); An�l. Calc. para C24H32N2O4-0,2 H2O: C, 69,27; H, 7,85, N, 6,73. Encontrado: C, 69,08; H, 7,72; N, 6,35; [α]D23 = -23,18�, c 0,48, MeOH.
Ejemplo de Síntesis 59
Hidrogenaci�n con (R)-Me-BoPhoz/[Rh(etileno)2Cl]2 del Compuesto C1
Se cargaron un ligando (R)-Me-BoPhoz (6,7 mg, 0,011 mmoles) y un aducto met�lico [Rh(etileno)2Cl]2 (1,9 mg, 0,005 mmoles) en un tubo de vidrio, que se colocó en el reactor de hidrogenación. El reactor se cerr� herméticamente y se purg� con nitrógeno. Se inyect� dicloroetano (DCE, 1 ml, anhidro, desgasificado) a través del puerto de inyección y se agit� la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 30 min a t.a. para formar in situ el complejo (R)-Me-BoPhoz/[Rh(etileno)2Cl]2 (0,01 mmoles, S/C 100/1). Al cabo de 30 min, se inyect� Compuesto C1 (410 mg, 1 mmol) en DCE (4 ml) a través del puerto de inyección. La solución de reserva de sustrato se prepar� en atmósfera de nitrógeno, utilizando DCE desgasificado, anhidro. La mezcla resultante se purg� cinco veces con hidrógeno sin agitaci�n y cinco veces con hidrógeno mientras se agitaba. Se agit� la mezcla de reacción a 60�C, 30 bar de H2 durante 16 horas. Se analizó la mezcla de reacción bruta para determinar la conversión y el e.e. mediante el Método B de HPLC quiral y mostr� una conversión del 97% y un 93% de e.e. a Compuesto C3. Método B de HPLC quiral: Chiralpak AD-H (4,6 x 250 mm), hexano isocr�tico:IPA 80:20, 35�C, caudal: 1,0 ml min-1, detección UV: 210 nm y 254 nm, tiempos de retención: 13,2 min, para el Compuesto C3, 25,9 min para el isómero R Compuesto C2, 9,6 min para el Compuesto C1. La cromatograf�a ultrarrápida (2 cm de diámetro, acetato de etilo en heptano al 30%-35%) proporcion� Compuesto C3 puro (276 mg, 67%) mediante RMN y LC/MS.
Ejemplo de Síntesis 60
Re-aromatizaci�n del Compuesto C4 a Compuesto C3
Se disolvió una solución de Compuesto C5 (21,6 g, 51,9 mmoles) en tolueno seco (420 ml) y se a�adi� cuidadosamente Pd/C al 10% (11,3 g). La reacción se llev� a reflujo suave en atmósfera de aire. Se calentó a reflujo la reacción durante 6 h y se dej� durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de otras 5 h de reflujo, se a�adi� Pd/C al 10% adicional (2,0 g) en forma de suspensión en tolueno (20 ml). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 1 h más, se dej� a t.a. durante toda la noche, se filtr� a través de Celite�, se lav� varias veces con tolueno y se evapor�. El aceite amarillo resultante se solidific� tras evaporación durante todo el fin de semana para dar un sólido blanquecino (19,4 g) (85%-90% de pureza mediante RMN y LC). El sólido se recristaliz� una vez a partir de heptano (100 ml) para dar Compuesto C3 (15,8 g, 74%, p.f. 90�C-102�C) en forma de sólido blanquecino. HPLC quiral (Chiralpak AD-H (4,6 x 150 mm), hexano isocr�tico:IPA 80:20, 35�C, caudal: 1,0 ml min-1, detección UV: 210 nm y 254 nm, tiempos de retención: 7 min para el Compuesto C3, 10 min para el isómero R Compuesto C2, 5,5 min para el Compuesto C1): 99% de Compuesto C3, 0,56% de isómero R Compuesto C5; An�l. Calc. para C24H32N2O4: C, 69,88; H, 7,82, N, 6,79. Encontrado: C, 69,87; H, 7,98; N, 6,79. Paladio: 169 ppm mediante ICP.
Ejemplo de Síntesis 61
Hidrogenaci�n aquiral del Compuesto C3
Una muestra de Compuesto C3 (48 mg, 0,12 mmoles), agua (90 mg) y paladio sobre carbono al 10% (50 mg) en metanol, se hidrogen� en un hidrogenador Parr a 53 psig durante 28 horas. Después de filtración a través de Celite� y evaporación, se purificó el residuo en gel de sílice (eluci�n con acetato de etilo al 30% y trietilamina en heptano al 0,1%), lo que produjo Compuesto C4 y Compuesto C5 (35 mg, 70%), como una mezcla de isómeros. Se realizó el análisis mediante HPLC utilizando el Método A de HPLC quiral, que mostr� un 45% de Compuesto C5 y un 45% de Compuesto C4.
Ejemplo de Síntesis 62
Preparaci�n de la amida canf�nica del Compuesto G1 a partir del Compuesto C5 para la determinación mediante rayos X de la configuración absoluta de la estructura
Se prepar� una amida del ácido bis-(-)-(S)-canf�nico Compuesto G1 del éster met�lico del ácido (2S,3'R)-4piperidin-4-il-3-(1’,2’,3’,4’-tetrahidroquinolin-3'-il)-but�rico (C5) mediante el siguiente procedimiento:
Se disolvió éster met�lico del ácido (2S,3'R)-4-piperidin-4-il-3-(1’,2’,3’,4’-tetrahidroquinolin-3'-il)-but�rico Compuesto C5 (4,50 g, 10,8 mmoles) en dioxano (45 ml), y se trat� con anisol (unas gotas) y cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (45 ml). Al cabo de 2 horas, se evapor� la mezcla de reacción para dar un sólido bruto (4,5 g). Se repartió una porción del sólido (2,9 g) entre solución saturada de carbonato sádico (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se secó la capa orgánica (Na2SO4) y se evapor� para proporcionar el (S)-metil 4-(piperidin-4-il)-3-((R)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-3-il)butanoato Compuesto 62a (2,06 g, 93%, LC/MS: coherente).
Se disolvió Compuesto 62a (162 mg, 0,51 mmoles) en diclorometano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y se trat� con trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmoles) y cloruro del ácido (-)-(S)-canf�nico (277 mg, 1,28 mmoles) a 0�C y se agit� durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en solución saturada de bicarbonato sádico (25 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml), se lav� con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se evapor�. Se disolvió el residuo en diclorometano y se aplicó a una columna ultrarrápida (2 cm de diámetro, eluci�n en gradiente con acetato de etilo al 30%-35% en heptano) que proporcion� la bisamida Compuesto G1 en forma de aceite incoloro, que más tarde se volvió sólido (234 mg, 68%).
LC/MS (ES+) m/z 677,0 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,2-7,1 (m, 4 H), 4,6-4,2 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,6-1,6 (m, 14H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,10 (s, 6H), 1,00 (s, 6H), 1,5-0,8 (m, 5H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 2H); An�l. Calc. para C39H52N2O8: C, 69,21; H, 7,74, N, 4,14. Encontrado: C, 69,44; H, 7,94; N, 4,02.
Se disolvió una pequeña muestra de Compuesto G1 (23 mg) en metanol (3 ml) y se a�adi� agua, gota a gota, justo hasta la turbidez. Se a�adi� una pequeña cantidad de metanol para aclarar y se dej� evaporar la muestra lentamente con una tapa de papel de aluminio con cierta ventilación. Cuando apareció el primer sólido al cabo de 1 día, se a�adi� metanol para disolverlo de nuevo y se repitió la evaporación. Se formaron cristales al cabo de 5 días
(p.f. 122�C-132�C) y se examinaron mediante difracción de rayos X de monocristal.
Ejemplo de Síntesis 63
Preparaci�n del Compuesto D1 a partir del Compuesto C1 0378] Se disolvió Compuesto C1 (16,67 g, 40,6 mmoles, >99% de isómero Z mediante RMN) en THF (48 ml) y metanol (64 ml). A esta solución se a�adi� LiOH (8,2 g, 200 mmoles) disuelto en agua (64 ml). Se agit� la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se control� el desarrollo de la reacción mediante HPLC. Se interrumpió la reacción con HCl 1 M (95% del teórico, 190 ml) a pH 7 en el papel de tornasol y se concentr� en un evaporador rotatorio a 27�C. Se a�adi� una cantidad final de HCl 1 M (10 ml) con agitaci�n y se recogió el sólido por filtración, se lav� con agua (2x50 ml) para proporcionar el ácido, que se secó al aire, a continuación se secó a vacío (60�C) durante toda la noche. El sólido marrón (15 g) fue una mezcla E/Z de ~ 10:90 mediante HPLC. Este material se recristaliz� a partir de isopropanol (200 ml) mediante calentamiento a reflujo para disolver el material, permitiendo que el material se enfriase a temperatura ambiente, y envejecimiento durante 1-2 h. El sólido blanco se aisl� mediante filtración y se lav� con IPA enfriado en hielo para proporcionar Compuesto D1 (10,96 g, 68%, p.f. 215,9�C-216,9�C). El compuesto era un 98,3% isómero Z puro mediante HPLC (R, 6,868 min). El isómero (E) estaba
5 presente (1,62% a Rt 6,654 min) (condiciones de HPLC: Agilent Eclipse, 5 um, C-8, 4,6 mm x 150 mm, CH3CN: H2O, gradiente de eluci�n con TFA al 0,1% de 10:90 a 90:10 en 12 min, mantenido 90:10 durante 2 min., flujo 1,3 ml/min, UV a 254nm.
LC/MS (ES+) m/z 397 (M+1); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,82 (d, J
10 = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,35 (br s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,00 (br m, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,61 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,43 (m, 10H), 1,13 (m, 2H); 13C RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 168,1, 154,7, 152,1, 149,7, 146,0, 134,4, 132,7, 128,0, 127,9, 127,5, 127,1, 121,5, 79,4, 47,1, 43,5, 33,9, 31,8, 28,4; An�l. Calc. para C23H28N2O4: C, 69,67; H, 7,12, N, 7,07. Encontrado: C, 69,63; H, 7,19; N, 7,06. Paladio: 74 ppm mediante ICP, ceniza < 0,1%.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Proceso para preparar un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo:
    que comprende las etapas de:
    Etapa 1. Hacer reaccionar un Compuesto C1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto C3 sustancialmente puro:
    en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-BoPhoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; Etapa 2. Hacer reaccionar Compuesto C3 con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto C4 y Compuesto C5:
    en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P- Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar; Etapa 3. Separar el Compuesto C4 y el Compuesto C5 a partir de la mezcla isom�rica; Etapa 4. Deshidrogenar opcionalmente el Compuesto C5 a Compuesto C3, y a continuación repetir la Etapa 2 utilizando dicho Compuesto C3 deshidrogenado como material de partida; Etapa 5. Desproteger el Compuesto C4 para proporcionar un Compuesto C6:
    Etapa 6. Hacer reaccionar Compuesto C6 con un Compuesto C7 para proporcionar un Compuesto C8:
    y
    Etapa 7. Convertir el Compuesto C8 en el compuesto de Fórmula (Ia).
  2. 2. Proceso para preparar un Compuesto C2 sustancialmente puro que comprende la etapa de: hacer reaccionar un Compuesto C1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto C2 sustancialmente puro.
    en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl-PhanePhos, (R)-iPr-PhanePhos, (S)-iPr-PhanePhos, (R,R)-Me-DuPhos, (S,S)-Me-DuPhos, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (R)-Ph-PHOX, (S)-Ph-PHOX, (R)-iPr-PHOX, (S)-iPr-PHOX, (R)-Me-BoPhoz, (S)-MeBo-Phoz, CF3Ph-(R)-Me-BoPhoz, CF3Ph-(S)-Me-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-Me-BoPhoz, 3,4-diCl-Ph-(R)-Me-Bo-Phoz, 3,4-diCl-Ph-(S)-Me-BoPhoz, Xyl-(R)-Me-BoPhoz, Xyl-(S)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, (R)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(S)-Me-BoPhoz, (S)-Binol-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(R)-Me-BoPhoz, PCy-(S)-Me-Bo-Phoz, (R)-iPr-BoPhoz, (S)-iPr-BoPhoz, (R)-Et-BoPhoz, (S)-Et-BoPhoz, (R)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-fenetil-(R)-BoPhoz, (S)-fenetil(R)-BoPhoz, (S)-fenetil-(S)-BoPhoz, (R)-Ph-BoPhoz, (S)-Ph-BoPhoz, (R)-Bn-BoPhoz y (S)-Bn-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Ir(COD)2]BArF, [Ir(COD)2]BF4, [Ir(COD)Cl]2, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2 y [Rh(COD)(acac)], el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc, DMF, y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, HBF4, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 30 bar.
  3. 3.
    Proceso en el que se lleva adelante Compuesto C2 tal como se define en la reivindicación 2 en lugar de Compuesto C3 en las etapas 2 a 7 de la reivindicación 1 para proporcionar un isómero (αR,βR) y un isómero (αR,βS) de Fórmula (Ia).
  4. 4.
    Proceso según la reivindicación 1, en el que la primera fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso; el primer complejo de ligando-metal es (R)-Me-BoPhoz&[Ir(COD)Cl]2; el primer disolvente es DCE; la primera temperatura es aproximadamente 70�C; la primera presión es aproximadamente 25 bar; la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso; y el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que, cuando el agente de hidrogenación es un segundo complejo de ligando-metal seleccionado de (R)-Me-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de aproximadamente 0,1 Eq., entonces el segundo disolvente es EtOAc; la segunda temperatura es aproximadamente 50�C; y la segunda presión es aproximadamente 25 bar; y, en el que, cuando el agente de hidrogenación est� seleccionado de Pd/C al 10% en una cantidad de aproximadamente un 10% (p/p); el segundo disolvente es IPA; el segundo aditivo opcional es Et3N en una cantidad de aproximadamente 0,75 Eq.; la segunda temperatura es aproximadamente 40�C; y la segunda presión es aproximadamente 10 bar.
  5. 5.
    Proceso para preparar un compuesto de Fórmula (Ia) y productos intermedios del mismo, que comprende las etapas:
    Etapa 1. Hacer reaccionar Compuesto D1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto D3 sustancialmente puro:
    en el que la primera fuente de hidrógeno est� seleccionada de entre hidrógeno gaseoso o un exceso de ácido f�rmico, el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (R)- PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (S)-An-PhanePhos, (R)-MeOXyl-PhanePhos, (S)-MeOXyl- PhanePhos, PCy-(R)-Me-BoPhoz y PCy-(S)-Me-BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2 e [Ir(COD)Cl]2, el primer disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, EtOH, IPA, DCE, THF, tolueno, EtOAc, DMF y mezclas de los mismos, el primer aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en AcOH, Et3N, HBF4, eterato de HBF4, HCl, eterato de HCl, CF3COOH, CH3COOH y TsOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar; Etapa 2. Opcionalmente convertir el grupo hidroxi del Compuesto D3 para proporcionar el Compuesto C3 que tiene un grupo -O-Me, y llevar adelante el Compuesto C3 según la Etapa 2 de la reivindicación 1; Etapa 3. Hacer reaccionar Compuesto D3 con una segunda fuente de hidrógeno y un agente de hidrogenación en un segundo disolvente en presencia de un segundo aditivo opcional a una segunda temperatura elevada y a una segunda presión elevada para proporcionar una mezcla isom�rica de un Compuesto D4 y Compuesto D5:
    en el que la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que el segundo complejo de ligando-metal consiste esencialmente en un segundo ligando y un aducto met�lico [Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de hasta aproximadamente 0,1 Eq., en el que el Pd/C al 10% est� presente en un intervalo de porcentaje en peso comprendido entre aproximadamente un 5% (p/p) y aproximadamente un 20% (p/p), y en el que el segundo ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (R)-Xyl-P- Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-Tol-P-Phos, (R)-Me-BoPhoz, (S)-Me-BoPhoz, (R)-Xyl-Binap y (S)-Xyl-Binap, el segundo disolvente est� seleccionado del grupo que consiste en MeOH, DCE, EtOH, IPA, THF, tolueno, EtOAc y MTBE y mezclas de los mismos, el segundo aditivo opcional est� seleccionado del grupo que consiste en Et3N, iPr2-NH, Cy2NH, (R)-Ph-etil-NH2, (S)-Ph-etil-NH2, KI, KOH, K2CO3, ácido (R/S)-canforsulf�nico y CH3COOH, y, cuando est� presente, se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 1,2 Eq., la segunda temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 40�C y aproximadamente 60�C, y
    la segunda presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 bar y aproximadamente 25 bar, o se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 10 bar; Etapa 4. Convertir el grupo hidroxi en la mezcla isom�rica de Compuesto D4 y Compuesto D5 en un grupo -O-Me para proporcionar una mezcla isom�rica de Compuesto C4 y Compuesto C5; y llevar adelante la mezcla isom�rica de Compuesto C4 y Compuesto C5 según la Etapa 3 de la reivindicación 1.
  6. 6. Proceso para preparar un Compuesto D2 sustancialmente puro que comprende la etapa de:
    hacer reaccionar un Compuesto D1 con una primera fuente de hidrógeno, un primer complejo de ligando-metal que consiste esencialmente en un primer ligando conjugado con un primer aducto met�lico, en un primer disolvente en presencia de un primer aditivo opcional a una primera temperatura elevada y a una primera presión elevada para proporcionar un Compuesto D2 sustancialmente puro:
    en el que el primer ligando est� seleccionado del grupo que consiste en (R) Xyl PhanePhos, (S) Xyl PhanePhos,
    (R) PhanePhos, (S) PhanePhos, (R) An PhanePhos, (S) An PhanePhos, (R) Me BoPhoz, (S) Me BoPhoz, (R) MeOXyl PhanePhos, (S) MeOXyl PhanePhos, (R) iPr PhanePhos, (S) iPr PhanePhos, PCy (R) Me BoPhoz y PCy (S) Me BoPhoz, el primer aducto met�lico est� seleccionado del grupo que consiste en [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]OTf, [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(etileno)2(acac)], [Rh(CO)2(acac)], [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)(acac)], [Ru(COD)(CF3COO)2]2, [Ru(COD)(CH3COO)2], [Ru(COD)(metilalilo)2], [Ru(benceno)Cl2]2, [Ru(p-cimeno)Cl2]2, [Ru(mesitileno)Cl2]2, [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF4 e [Ir(COD)2]BArF, la primera temperatura se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 25�C y aproximadamente 70�C, y la primera presión se encuentra en un intervalo comprendido entre aproximadamente 3 bar y aproximadamente 30 bar.
  7. 7.
    Proceso en el que se lleva adelante Compuesto D2 tal como se define en la reivindicación 6 en lugar de Compuesto D3 en las etapas 2 a 7 de la reivindicación 5 para proporcionar un isómero (αR,βR) y un isómero (αR,βS) de Fórmula (I).
  8. 8.
    Proceso según la reivindicación 5, en el que la primera fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso; el primer complejo de ligando-metal es (R)-Xyl-PhanePhos&[Ru(COD)(CF3COO)2]2; el primer disolvente es MeOH; la primera temperatura es aproximadamente 40�C; la primera presión es aproximadamente 10 bar; la segunda fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso; y el agente de hidrogenación est� seleccionado de entre Pd/C al 10% o un segundo complejo de ligando-metal, en el que, cuando el agente de hidrogenación es un segundo complejo de ligando-metal seleccionado de (R)-Me-Bo-Phoz&[Ir(COD)Cl]2 combinado con yodo en una cantidad de aproximadamente 0,1 Eq., entonces el segundo disolvente es EtOAc; la segunda temperatura es aproximadamente 50�C; y la segunda presión es aproximadamente 25 bar; y, en el que, cuando el agente de hidrogenación est� seleccionado de Pd/C al 10% en una cantidad de aproximadamente un 10% (p/p); el segundo disolvente es MeOH; el segundo aditivo opcional es Et3N en una cantidad de aproximadamente 0,75 Eq.; la segunda temperatura es aproximadamente 40�C; y la segunda presión es aproximadamente 10 bar.
  9. 9.
    éster terc-but�lico del ácido (Z)-4-(3-carboxi-2-quinolin-3-il-alil)-piperidina-1-carbox�lico.
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