CN102115459A

CN102115459A - 盐酸替利洛尔及中间体4-羟基-2-甲基-1-异喹啉酮的制备方法

Info

Publication number: CN102115459A
Application number: CN2010100280146A
Authority: CN
Inventors: 李蕾蕾; 梁勇; 陈秀权; 陈逢春; 官敬博
Original assignee: Dihon Pharmaceutical Group Co Ltd; Sichuan Dihon Pharmaceutical Development Co Ltd; Kunming Dihon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dihon Pharmaceutical Group Co Ltd; Sichuan Dihon Pharmaceutical Development Co Ltd; Kunming Dihon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-01-05
Filing date: 2010-01-05
Publication date: 2011-07-06

Abstract

本发明公开了一种盐酸替利洛尔及其关键中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮的制备工艺，公开了中间体及终产品盐酸替利洛尔的重结晶方法，反应条件温和，且完全免除了柱层析步骤，更适于工业化生产。

Description

盐酸替利洛尔及中间体4-羟基-2-甲基-1-异喹啉酮的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体的说是盐酸替利洛尔(Tilisolol)及其关键中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮的制备工艺。

背景技术

盐酸替利洛尔是由日本日清制药公司研发，于1992年6月首次在日本上市，商品名为“Daim”；该品上市剂型为片剂，规格分别为10和20mg。盐酸替利洛尔为一种新型的β受体阻滞剂，具有持续性、非选择性β受体阻断作用，用于治疗轻、中度原发性高血压和心绞痛。本品降压作用主要是基于β受体阻断作用、心搏出量减少、血浆肾素活性降低作用及末梢血管扩张作用所致。本品抗心绞痛作用主要是减少心肌工作量，抑制心肌需氧量。本品降压作用稳定，可减少平均血压、心搏数、心收缩力、心工作量及心肌耗氧量。

在US4129565中公开了制备替利洛尔的方法，其合成路线如下：

以4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)为起始原料，在甲醇钠存在下，与环氧氯丙烷反应，经硅胶柱层析得到化合物II；化合物II再与叔丁胺反应，经硅胶柱层析得到化合物I。

该路线所使用的起始原料为4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)，不易购买。路线中各中间体及终产品替利洛尔需经硅胶柱层析纯化，不易于放大生产。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了盐酸替利洛尔(化合物I)及其关键中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)的制备方法。选择了廉价易得的起始原料，操作简便温和，适于放大生产。本发明还提供了以该化合物为起始原料制备盐酸替利洛尔的工艺，中间体及终产品均采用重结晶的方式进行纯化，避免了硅胶柱层析操作步骤，适于放大生产，最终产品的纯度达99％。

为实现本发明的技术方案，盐酸替利洛尔(化合物I)的制备方法包括以下步骤：

1).以邻苯二甲酸酐VIII为起始原料，在相应的醇中将其制备为邻苯二甲酸单酯VII：

其中，R1代表甲基、乙基、异丙基。

2).将邻苯二甲酸单酯VII与氯化试剂反应制备得到相应的酰氯(化合物VI)，再与肌氨酸酯反应得到相应的酰胺(化合物V)：

其中，R1代表甲基、乙基、异丙基；R2代表氢原子、甲基、乙基。

上述制备方法中，所述氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷；优选为草酰氯。

3).中间体通式化合物V在碱性条件下关环得到异喹啉酮类化合物IV，碱性溶液中水解、脱羧后得到关键中间体化合物III：

其中，R1代表甲基、乙基、异丙基。R2代表氢原子、甲基、乙基。

上述制备方法中，所述碱性条件选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠，优选为甲醇钠。所述碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或甲醇-水混合溶液，优选为氢氧化钠水溶液。

4).4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)在强碱存在下与环氧氯丙烷反应得到化合物II，化合物II经重结晶纯化后得类白色固体：

上述制备方法中，所述强碱选自甲醇钠、氢化钠、氢化钙，优选为氢化钠。所述化合物II的重结晶条件选自三氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂、二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，重结晶溶剂优选为乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，其比例为1∶0.2～10，优选为1∶0.5～3。4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)与强碱的摩尔比为1∶0.5～5，优选为1∶1～3。

5).化合物II与叔丁胺反应得到替利洛尔，成盐后经重结晶得到终产品盐酸替利洛尔(化合物I)，纯度大于99％：

所述目标化合物盐酸替利洛尔的重结晶条件为乙醇、乙醇/丙酮混合溶剂、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，优选为乙醇/丙酮混合溶剂，其比例为1∶0.2～10，优选为1∶0.5～3。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。

实施例1邻苯二甲酸单甲酯(VII)的制备

将300g邻苯二甲酸酐、250mL甲醇加入1L反应瓶中，加热回流2小时，反应完毕后浓缩反应液，将残余物加入1.5L乙酸乙酯，搅拌均匀，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，洗涤完毕后，有机层加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液浓缩，于搅拌下趁热将浓缩液加入1.5L石油醚中，析出大量白色固体，过滤，石油醚洗涤，烘干后得邻苯二甲酸单甲酯340g，收率93.2％。

实施例2 2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)-氨基甲酰基]苯甲酸甲酯(V)的制备

将106g邻苯二甲酸单甲酯、160mL氯仿加入1L反应瓶中，搅拌均匀，冰水浴降温至5℃，将60mL草酰氯滴加至反应瓶中，滴加完毕后，撤去冰水浴，升至35℃搅拌1h，停止反应，减压蒸除氯仿及过量的草酰氯，残余物即为邻苯二甲酸单甲酯酰氯。

称取68.5g肌氨酸甲酯盐酸盐，300mL氯仿加入另一个1L反应瓶中，缓慢加入200mL三乙胺，搅拌均匀，冰浴下滴加入上述制备好的邻苯二甲酸单甲酯酰氯，滴加完毕，升温至回流反应1h，反应完毕，降至室温，向反应瓶中加入200mL水，分出有机层，水层用氯仿50mL×3次萃取，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂，得2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)-氨基甲酰基]苯甲酸甲酯136g。该油状物可直接用于下步反应。收率87％。

实施例3 4-羟基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-甲酸甲酯钠盐(IV)的制备

称取33g甲醇钠、340mL甲醇，加入1L反应瓶中，升温至65℃，向反应瓶中慢慢滴加入136g 2-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)-氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。滴加完毕后保持回流反应30min，反应完毕，降至室温，-10℃下静置1h。过滤，20mL冷甲醇洗涤一次，抽干，干燥后得黄色固体4-羟基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-甲酸甲酯钠盐87.5g，收率70％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ 3.676(s，3H)，4.022(s，3H)，7.681-7.779(m，2H)，8.135-8.158(d，1H)，8.437-8.460(d，1H)ppm

实施例4 4-羟基-2-甲基-1(2H)异喹啉酮(III)的制备

称量63g黄色固体4-羟基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-甲酸甲酯钠盐、10.8g氢氧化钠、600mL水，加入1L反应瓶中，搅拌均匀，升温至回流反应2h，反应完毕，降至5℃，于搅拌下，慢慢滴加3N盐酸，调节pH至2，过滤所得类白色固体，水洗至中性，干燥后得4-羟基-2-甲基-1(2H)异喹啉酮19.7g，收率46％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ 3.465(s，3H)，6.913(s，1H)，7.530-7.569(t，1H)，7.729-7.770(t，1H)，7.854-7.874(d，1H)，8.223-8.244(d，1H)ppm

实施例5 2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)异喹啉酮(II)的制备

称量11g 4-羟基-2-甲基-1(2H)异喹啉酮、4g 60％氢化钠、150mL二甲基甲酰胺，加入500mL反应瓶中，搅拌均匀，滴加入10mL环氧氯丙烷，滴加完毕后升温至50℃反应2h。反应完毕，滴加10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，待无明显气泡后加入150mL水搅拌溶解清亮，反应液用二氯甲烷100mL×3次萃取，合并有机层，饱和盐水200mL×3次洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液浓缩至干，向残余物加入100mL乙醇，加热搅拌溶解后再加入100mL乙酸乙酯，冷却静置，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，湿品干燥后得2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)异喹啉酮6.5g，收率45％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.796-2.815(q，1H)，2.953-2.975(t，1H)，3.408-3.446(m，1H)，3.595(s，3H)，3.870-3.912(q，1H)，4.271-4.305(dd，1H)，6.685(s，1H)，7.531-7.572(t，1H)，7.680-7.721(t，1H)，7.917-7.936(d，1H)，8.430-8.452(d，1H)ppm

实施例6 2-甲基-4-(3-叔丁胺基-2-羟基丙氧基)-1(2H)异喹啉酮盐酸盐(I)的制备

称量5g 2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)异喹啉酮、60mL甲醇、10g叔丁胺，加入500mL反应瓶中，混合均匀，升温至60℃反应4小时，反应完毕后，减压浓缩，向残余物中加入200mL甲醇，搅拌均匀后滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌30min，减压浓缩至干，加入无水乙醇50mL，加热溶解，再加入丙酮60mL，冷却静置析晶，过滤，真空干燥，得2-甲基-4-(3-叔丁胺基-2-羟基丙氧基)-1(2H)异喹啉酮盐酸盐(盐酸替利洛尔)3.9g，收率53％。元素分析(C₁₇H₂₄N₂O₃□HCl)理论值(％)：C 59.90，H 7.39，N 8.22，Cl 10.40；实测值(％)：C 60.04，H 7.36，N 8.13，Cl 10.37。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.334(s，9H)，2.941-3.219(d，2H)，3.502(s，3H)，3.993-4.009(d，2H)，4.329(s，1H)，5.991-6.006(d，1H)，7.258(s，1H)，7.565-7.601(t，1H)，7.761-7.799(t，1H)，7.930-7.950(d，1H)，8.224-8.243(d，1H)8.633-8.657(t，1H)，9.202(t，1H)ppm

Claims

1.一种盐酸替利洛尔的制备方法，包括以下步骤：

1)4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)，在强碱条件下与环氧氯丙烷加成反应，经重结晶得到2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)-异喹啉酮(化合物II)：

2)2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)-异喹啉酮(化合物II)与叔丁胺加成后得到2-甲基-4-(3-叔丁胺基-2-羟基丙氧基)-1(2H)-异喹啉酮，在有机溶剂中成盐后，经重结晶得到盐酸替利洛尔(化合物I)，纯度大于99％：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述强碱为甲醇钠、氢化钠、氢化钙。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)与强碱的摩尔比为1∶1～3。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)-异喹啉酮(化合物II)重结晶溶剂选自：三氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂、二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于其中乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的比例为1∶0.5～3。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述盐酸替利洛尔重结晶有机溶剂选自乙醇、乙醇/乙酸乙酯混合溶液、乙醇/丙酮混合溶液。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于乙醇/丙酮混合溶剂的比例为1∶0.5～3。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)的制备包括以下步骤：

1)以邻苯二甲酸酐VIII为起始原料，在相应的醇中将其制备为邻苯二甲酸单酯VII：

其中，R₁代表甲基、乙基、异丙基。

2)将邻苯二甲酸单酯(化合物VII)与氯化试剂反应制备得相应的酰氯(化合物VI)，再与肌氨酸酯反应得到相应的酰胺(化合物V)：

其中，R₁代表甲基、乙基、异丙基。R₂代表氢原子、甲基、乙基。

3)中间体通式化合物V在碱性条件下关环得到异喹啉酮类化合物IV：

4)异喹啉酮类化合物IV在碱性溶液中水解、脱羧后得到关键中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)中所述氯化试剂选择自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤3)中所述碱性条件选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤4)中所述碱选择自氢氧化钠、氢氧化钾；反应溶液选自水溶液、甲醇/水混合溶液。