JP4081275B2 - ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造法、およびそれらの使用 - Google Patents

２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造法、およびそれらの使用 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、2-オキソ-1-ピロリジン誘導体およびそれらの製造法、およびそれらの使用に関する。本発明は、不飽和2-オキソ-l-ピロリジン誘導体からα-エチル-2-オキソ-l-ピロリジンアセタミド誘導体の製造方法にも関する。
【０００２】
詳細には、本発明は、レベチルアセタム(Levetiracetam)の国際非商標名(International Nonproprietary Name)で呼ばれている(S)-(-)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミド、その右旋性鏡像異性体、および関連化合物を調製するための方法における新規中間体、およびそれらの使用に関する。レベチルアセタムは、下記の構造
Figure 0004081275
を有するものとして示される。
【０００３】
レベチルアセタムの左旋性化合物は、欧州特許第162036号明細書に中枢神経系の低酸素および虚血性侵襲の治療および予防のための防御薬として開示されている。この化合物は、その右旋性鏡像異性体である(R)-(+)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドが活性を完全に欠いていることが示されている治療適応症である癲癇の治療にも有効である(A.J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203)。最後に、欧州特許出願第0 645 139号明細書には、この化合物は、不安緩解活性について開示されている。
【０００４】
不斉炭素原子は、紙面の上方に位置する水素原子(図示せず)を有している。レベチルアセタムの調製は欧州特許第0162 036号明細書および英国特許第2 225 322号明細書に記載されており、これらの特許はいずれも本発明の譲受人に譲渡されている。右旋性鏡像異性体(R)-(+)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドは、欧州特許第0 165 919号明細書に記載されている。しかしながら、これらの方法は、工業的方法の要件を完全に満たしてはいない。従って、新たな方法を、新規前駆体の不斉水素化によって開発した。
【０００５】
一態様では、本発明は、一般式(A)
Figure 0004081275
(上記式中、
Xは-CONR5R6、または-COOR7、または-CO-R8、またはCNであり、
R1は水素であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、
R2、R3、R4は同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して水素であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ビニルであり、
R5、R6、R7は同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシであり、
R8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオである)
を有する化合物、およびその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０００６】
本明細書で用いられるアルキルという用語は、直鎖状、分岐状または環状残基、またはそれらの組合せを有する飽和の一価炭化水素基を包含し、1-20個の炭素原子、好ましくは1-5個の炭素原子を有する。アルキル基は、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシエステル、オキシアミド、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ビニル、(C1-C5)アルコキシ、(C6-C1O)アリールオキシ、(C6-C1O)アリールからなる群から独立して選択される1-5個の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、またはハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノから選択される少なくとも1個の基によって置換された上記の基、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルである。
【０００７】
本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記のように炭素環構造に割り込む少なくともl個の0、Sおよび／またはN原子を有する「(C1-C6)シクロアルキル」、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびピロリジニル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノから選択される少なくとも１個の基によって置換された上記の基である。
【０００８】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基(但し、「アルキル」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルである。
【０００９】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、-S-アルキル基(但し、「アルキル」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルである。
【００１０】
本明細書で用いられる「アルキルアミノ」という用語は、-NHアルキルまたは-N(アルキル)2基(但し、「アルキル」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。
【００１１】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、1個の水素を除くことによって芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えば場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシおよび(C1-C6)アルキル基から独立して選択された1-5個の置換基によって置換されたフェニル、フェノキシ、ナフチル、アリールアルキル、ベンジルを包含する。アリール基は1-3個の環、好ましくは1個の環からなり、2-30個の炭素原子、好ましくは6-10個の炭素原子を含む。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ナフチル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００１２】
本明細書で用いられる「アリールアミノ」という用語は、-NHアリールまたは-N(アリール)2基(但し、「アリール」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００１３】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」という用語は、-O-アリール基(但し、「アリール」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００１４】
本明細書で用いられる「アリールチオ」という用語は、-S-アリール基(但し、「アリール」は上記で定義した通りである)を包含する。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００１５】
本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語は、Cl、Br、F、Iという原子を包含する。
【００１６】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」という用語は、式-OHの基を表す。
【００１７】
本明細書で用いられる「チオール」という用語は、式-SHの基を表す。
【００１８】
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、式-CNの基を表す。
【００１９】
本明細書で用いられる「ニトロ」という用語は、式-NO2の基を表す。
【００２０】
本明細書で用いられる「アミノ」という用語は、式-NH2の基を表す。
【００２１】
本明細書で用いられる「カルボキシ」という用語は、式-COOHの基を表す。
【００２２】
本明細書で用いられる「スルホン酸」という用語は、式-SO3Hの基を表す。
【００２３】
本明細書で用いられる「スルホンアミド」という用語は、式-SO2NH2の基を表す。
【００２４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、特に断らない限り、炭素環構造に割り込む少なくともl個の0、Sおよび／またはNを有する、上記で定義した通りの「アリール」、例えばピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、またはベンズオキサゾリルであって、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、オキシエステル、オキシアミド、アルコキシカルボニル、(C1-C5)アルコキシ、および(C1-C5)アルキルからなる群から独立して選択される1-5個の置換基によって置換されているものを表す。
【００２５】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」という用語は、式アリール-(C1-C4アルキル)-の基を表す。好ましいアリールアルキル基は、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチル、ジフェニルメチル、(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチルである。
【００２６】
本明細書で用いられる「アシル」という用語は、カルボン酸の基を表し、例えば、式アルキル-CO-、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-、アリールアルキル-CO-(但し、様々な炭化水素基はこの節で定義されている通りである)の基を包含する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００２７】
本明細書で用いられる「オキシアシル」という用語は、カルボン酸の基を表し、例えば、式アルキル-CO-O-、アリール-CO-O-、ヘテロアリール-CO-O-、アリールアルキル-CO-O-(但し、様々な炭化水素基はこの節で定義した通りである)の基を包含する。好ましいアルキルおよびアリール基は、アシル基について定義したものと同一である。
【００２８】
「スルホニル」という用語は、式-SO2-アルキルまたは-SO2-アリール(但し、「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を表す。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００２９】
「スルフィニル」という用語は、式-SO-アルキルまたは-SO-アリール(但し、「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を表す。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００３０】
「エステル」という用語は、式-COO-アルキル、または-COO-アリール(但し、「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００３１】
「オキシエステル」という用語は、式-O-COO-アルキル、または-O-COO-アリール(但し、「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００３２】
「エーテル」という用語は、式アルキル-O-アルキル、またはアルキル-O-アリール、またはアリール-O-アリール(但し、「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００３３】
「アミド」という用語は、式-CONH2または-CONHアルキル、または-CON(アルキル)2、または-CONHアリール、または-CON(アリール)2(但し、「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を意味する。好ましくは、アルキルは1-4個の炭素原子を有し、アリールは6-10個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルまたは少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００３４】
「オキシアミド」という用語は、式-O-CONH2または-O-CONHアルキルまたは-O-CON(アルキル)2または-O-CONHアリールまたは-O-CON(アリール)2 (但し、「アルキル」および「アリール」は上記で定義した通りである)の基を意味する。好ましくは、アルキルは1-5個の炭素原子を有し、アリールは6-8個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基である。好ましいアリール基は、フェニル、ハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、2-フェニルエチルである。
【００３５】
好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロゲン基によって置換された上記の基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルである。
【００３６】
好ましくは、R2、R3およびR4は、独立して水素またはハロゲンであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルである。
【００３７】
好ましくは、R5およびR6は、独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2,2,2-トリメチルエチルである。
【００３８】
好ましくは、R7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはtert-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基、例えばトリフルオロメチル、クロロフェニルである。
【００３９】
好ましくは、R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたは第三ブチル、2.2,2-トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、または少なくとも1個のハロ基によって置換された上記の基、例えばトリフルオロメチル、クロロベンジル、またはXが-CNであるものである。
【００４０】
特に断らない限り、一般式(A)の化合物に対する本明細書の表現は、個別的または集合的に幾何異性体、すなわちZ(同一側(Zusammen))およびE(反対側(Entgegen))異性体およびそれらの混合物(ラセミ体)を包含しようとするものである。
【００４１】
下記の不斉水素化法に関しては、式(A)(式中、R1はメチルであり、R2およびR4はHであり、Xは-CONH2または-COOMeまたは-COOEtまたはCOOHである)の化合物のZ(Zusammen)およびE(Entgegen)異性体について、最良の結果が得られた。この群の中で、R3が水素、アルキル(特に、プロピル)またはハロアルケニル(特に、ジフルオロビニル)である化合物が特に満足のいくように適している。
【００４２】
本発明の一態様は、一般式(A)を有する化合物の調製方法に関する。この方法は、下記の反応を含んでいる。
【００４３】
一般式(A)(式中、Xは-CONR5R6または-C00R7または-CO-R8またはCNである)を有する化合物は、下記の工程図(1)
Figure 0004081275
に従って、一般式(C)(式中、R1およびXは上記の通りである)のα-ケトカルボン酸誘導体と一般式(D)(式中、R2、R3、R4は上記の通りである)のピロリジノンとの反応によって好都合に製造することができる。
【００４４】
一般式(A)(式中、Xは-C00R7である)を有する化合物は、下記の工程図(2)
Figure 0004081275
に従って、一般式(C')(式中、XはCOOR7である)のα-ケトカルボン酸誘導体と一般式(D)のピロリジノンとの反応によって好都合に製造することができる。
【００４５】
適当な反応条件は、還流下でのトルエンの使用を含んでいる。生成化合物(A)において、R7は、Hからアルキルへ、またはアルキルからHへ容易に転換することができる。
【００４６】
一般式(C)または(C')の誘導体、および一般式(D)のピロリドン類は当業者には周知であり、「Handbook of Heterocyclic Chemistry」A. Katrisky著, Pergamon, 1985 (第4章)および「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」A. Katrisky & CM. Rees著, Pergamon, 1984 (第4巻, 第3.03および3.06章)のような文献に表されている合成法に準じて調製することができる。
【００４７】
一般式(A)(式中、Xは-CONH2または-CONR5R6である)の化合物は、相当する酸(式(A)(式中、XはC02Hである)の化合物)を酸塩化物に転換した後、アンモノリシスまたは一般式HNR5R6の第一または第二アミンとの反応によって好都合に調製することができる。 下記の2つの工程図(3および4)
Figure 0004081275
に、これらの方法が記載されている。
【００４８】
これらの反応は、PC15を用いて行うのが好ましく、酸塩化物を生成した後、無水アンモニアまたは式HNR5R6の第一または第二アミンにより、所望のエナミドアミドを得る。
【００４９】
一般式(A)(式中、Xは-COOR7である)の化合物は、工程図(2)によって得られた相当する酸(化合物(A)(式中、XはCOOHである)を酸塩化物に転換した後、式R7-OH(アルコール)(式中、R7は上記で定義した通りである)の化合物でアルコーリシスによって好都合に製造することができる(工程図5を参照)。
Figure 0004081275
【００５０】
これらの反応は、PC15を用いて行うのが好ましく、酸塩化物を得た後、R7-OHを用いてアルコーリシスにより、所望のエステルが得られる。
【００５１】
上記反応の条件は、当業者には周知である。
【００５２】
もう一つの態様では、本発明は、合成中間体としての式(A)の化合物の使用に関する。
【００５３】
式(A)(式中、Xは-CONH2である)の化合物は、この化合物を接触水素化することによってレベチルアセタムが直接生成するので、特に興味深いものである。これらの化合物のZ(Zusammen)およびE(Entgegen)異性体はいずれも、速やかで且つ選択的な不斉水素化を行い、所望の生成物のいずれかの鏡像異性体となることが示されている。基R1を分子に結合している結合の表現が、Z異性体またはE異性体を表している。
【００５４】
具体例として、化合物(B)の合成のための化合物(A)の使用は、下記の工程図(6)
Figure 0004081275
(式中、R1、R2、R3、R4およびXは、上記で定義した通りである)
によって表すことができる。
【００５５】
好ましくは、R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルであり、最も好ましくは、メチル、エチルまたはn-プロピルである。
【００５６】
好ましくは、R2およびR4は、独立して水素またはハロゲンであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、最も好ましくは、それぞれが水素である。
【００５７】
好ましくは、R3はC1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-C5アルキニル、シクロプロピル、アジドであって、それぞれが場合によっては1個以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよび／またはフェニルによって置換されているもの、フェニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピロール、ピリジンであり、いずれのフェニル残基も1個以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルによって置換されていてもよく、最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【００５８】
好ましくは、Xは、-COOHまたは-COOMeまたは-COOEtまたは-CONH2であり、最も好ましくは、-CONH2である。
【００５９】
式(B)の化合物は、常法で、遊離形態で単離し、またはそれらの薬学上許容可能な塩に転換することができ、またはその逆を行うこともできる。
【００６０】
一般式(B)を有する化合物の中で好ましい個々の化合物は、式(B')、(B'')および(B''')を有する。
Figure 0004081275
【００６１】
式(B)の化合物は、癲癇および関連疾患の治療に使用するのに適している。従ってもう一つの態様によれば、本発明は、上記され且つ定義された式(A)を有する相当する化合物の接触不斉水素化による、式(B)
Figure 0004081275
(式中、R1、R2、R3、R4およびXは上記で定義した通りである)
を有する化合物の調製方法に関する。接触水素化は、
Figure 0004081275
Jacqueline Seyden-Penne (1994) - Savoirs actuel, interEdition/CNRS Edition - CH 7.1
Figure 0004081275
p.287-300のような多数の公表文献または書籍に記載されている。
【００６２】
特に断らない限り、一般式(B)の化合物に対する本明細書の表現は、個別的または集合的に幾何異性体、すなわちZ(同一側(Zusammen))およびE(反対側(Entgegen))異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびこれらのそれぞれの混合物(ラセミ体)を包含しようとするものである。
【００６３】
好ましくは、本発明の方法は、式(B)(式中、R2およびR4は水素であり、Xは-COOHまたは-COOMeまたは-COOEtまたは-CONH2であり、R1はメチルである)の化合物、特にR3が水素、アルキル(特に、プロピル)、またはハロアルケニル(特に、ジフルオロビニル)であるものの調製に関する。式(B)(式中、R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3が水素、プロピルまたはジフルオロビニルであり、Xが-CONH2である)の化合物であるレベチルアセタムの調製方法に関して、最良の結果が得られている。
【００６４】
一般に、この方法は、上記の式(A)の化合物に接触水素を行うことを含んでなる。好ましくは、式(A)の化合物に、ロジウム(Rh)またはルテニウム(Ru)キレートを基体とするキラル触媒を用いて不斉水素化を行う。不斉水素化法は、「Asymmetric Synthesis」R.A Aitkenおよび
Figure 0004081275
(1992)- Blackie Academic & Professionalまたは「Synthesis of Optically active -Amino Acids」Robert M. Willimas (1989) Pergamon Pressのような多数の公表文献または書籍に記載されている。
【００６５】
キラルキレート配位子、一般にはジホスフィンのRh(I)-およびRu(II)-錯体は、オレフィンの不斉水素化に大きな成功を収めている。ジホスフィナイト、ビス(アミノホスフィン)およびアミノホスフィンホスフィナイトのような多数のキラル二座配位子、またはキラル触媒錯体が文献に記載されており、または市販されている。キラル触媒は、対イオンおよび／またはオレフィンに結合させることもできる。
【００６６】
キラル触媒の触媒活性および立体選択性について多くの情報が蓄積されているが、配位子の選択、キラル触媒および反応条件は依然としてそれぞれ個々の基質について経験的に作成しなければならない。一般に、Rh(I)を基体とする系が主としてアミノ酸誘導体の調製に用いられているが、Ru(II)触媒はずっと広汎なオレフィン基質の群で良好ないし優れた結果を与える。本発明に用いることができるキラル触媒キレート化剤は、DUPHOS、BPPM、BICP、BINAP、DIPAMP、SKEWPHOS、BPPFA、DIOP、NORPHOS、PROPHOS、PENNPHOS、QUPHOS、BPPMC、BPPFAである。この他に、上記のキレート化剤から調製した支持あるいは固定した触媒を本発明で用いて、触媒の回収および再利用の向上の他に、転換率または選択性を向上させることもできる。本発明の方法で用いられる好ましいキラル触媒キレート化剤は、DUPHOS、またはメチル、ジエチル、ジイソプロピル-DUPHOS(1,2-ビス-(2,5-ジメチルホスホラノ)ベンゼン, 米国特許第5,171,892号明細書)、DIPAMP(ホスフィン, 1,2-エタンジイルビス((2-メトキシフェニル)フェニル, 米国特許第4,008,281号および4,142,992号明細書)、BPPM(1-ピロリジンカルボン酸,4-(ジフェニルホスフィノ)-2-((ジフェニルホスフィノ)メチル)-,1,1-ジメチルエチルエステル, 特公昭62/045238号明細書)、およびBINAP(ホスフィン, (1,l'-ビナフタレン)-2,2'-ジイルビス(ジフェニル, 欧州特許第0 366 390号明細書)から選択される。
【００６７】
これらのキレート化剤の構造を、下記に示す。
Figure 0004081275
【００６８】
本発明の方法に用いるための好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、メタノール、ジクロロメタン(DCM)、イソプロパノール(IPA)、トルエン、酢酸エチル(AcOEt)から選択される。
【００６９】
対イオンは、ハロゲン化物(ハロゲン(-))、BPh4(-) C104(-)、BF4(-)、PF6(-)、PC16(-)、OAc(-)、トリフレート(OTf(-))、メシレートまたはトシレートから選択される。これらのキラル触媒と共に用いる好ましい対イオンは、OTf(-)、BF4(-)またはOAc(-)から選択される。
【００７０】
オレフィンは、エチレン、1,3-ブタジエン、ベンゼン、シクロヘキサジエン、ノルボルナジエン、またはシクロオクタ- 1, 5-ジエン(COD)から選択される。
【００７１】
一定範囲の対イオンと組合せ且つ市販の溶媒の範囲において1:20 - 1:20,000の範囲の触媒-基質比でこれらのキラル触媒を用いると、式(A)の化合物を高%の鏡像異性体過剰量(e.e.)を有し且つ優れた収率および高純度での式(B)の化合物の左旋性または右旋性鏡像異性体に転換することができる。更に、この方法では、標準的な工業用プラントおよび装置を用いており、コスト的に有利である。
【００７２】
この不斉合成法では、通常の合成法によって得られる望ましくない鏡像異性体の再利用または廃棄が回避されるので、コストが更に引き下げられる。
【００７３】
下記の工程図
Figure 0004081275
に準じてキラル触媒を用いてZ異性体またはE異性体の形態の式A'の化合物に不斉水素化を行うことを含んでなる(S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドまたは(R)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドの調製方法で、最良の結果が得られた。
【００７４】
以下の説明において、特に、式(A)(式中、R1はメチルであり、R2、R3およびR4は水素である)の4種類の化合物について、
以後前駆体A1として同定される化合物について、Xは-COOHであり、
以後前駆体A2として同定される化合物について、Xは-COOMeであり、
以後前駆体A2'として同定される化合物について、Xは-COOEtであり、
以後前駆体A3として同定される化合物について、Xは-CONH2である
と表される。
【００７５】
熟練者であれば理解されるように、置換パターンによっては、一般式(A)および(B)の総ての化合物が塩を形成できるものではないので、「薬学上許容可能な塩」という表現はこの可能性を有する一般式(A)または(B)の化合物にのみ適用される。
【００７６】
下記の例は例示の目的だけに提供されるのであり、何ら本発明を制限しようとするものではなく、またそのように解釈すべきでもない。当業者であれば、下記の例の日常的な変更および修正は、本発明の精神または範囲を越えることなく行うことができることを理解されるであろう。
【００７７】
例1
前駆体A1の調製を、α-ケト酪酸とピロリジノンを還流トルエン中で反応させることによって70%の粗収率で行った。工程図7参照。Z:Eとは、Z異性体量/E異性体量の比を意味する。
Figure 0004081275
【００７８】
粗生成物を、アセトンから70%の収率で再結晶させた。二重結合の幾何学的構造は、同様の構造を有する既知化合物についての1H-NMR (核磁気共鳴)スペクトルデータとの相関に基づいてZであるとした。
【００７９】
例2
前駆体A2を、A1からTHF中ジアゾメタンを用いて調製した。蒸留中にZ-E比の80:1から29:1への変化が見られた(工程図8参照)。
Figure 0004081275
【００８０】
前駆体A2'のE異性体は、工程図9に示されるように、前駆体A1のZ異性体からエタノール、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、およびジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いて得た。
Figure 0004081275
【００８１】
前駆体A1のエステル化も、THF中でPC15に続いてMeOHを用いて小規模で行った後、所望のメチルエステル(E:Z=5:1)を単独で得た。工程図10参照。
Figure 0004081275
【００８２】
例3
前駆体A2も、ケト酪酸メチルエステルおよびピロリジノンを還流トルエン中触媒量のPOCl3の存在下にて反応させることによって調製した。工程図11参照。
Figure 0004081275
【００８３】
ケト酪酸のエステル化は、文献の方法に準じてメタノールを用いて、またはジアゾメタンを用いて行った。次の縮合反応により、前駆体A2を60%の収率で得た。この方法により、前駆体A1を介する経路と比較して高含量のE異性体を生じた(工程図8)。いずれの経路でも、前駆体A2の他のエステル誘導体を調製することができる。
【００８４】
例4
前駆体A3の合成は、エナミド酸をPC15と反応させて酸塩化物を得た後、気体アンモニアと反応させて所望のエナミドアミドA3を得ることによって行った。生成物は、Z異性体であると確認された。
【００８５】
粗製のエナミドアミドA3を、THF-Me0Hに溶解し、濾過して、無機残渣を除去して、反応混合物から単離した。溶媒を留去した後、黄色固形生成物を得た。粗製物質は、乾式フラッシュクロマトグラフィーの後、i-PrOHから再結晶することによって精製し、純粋な物質を得た。この手続きを単一バッチのA3(118g, 54%, >99%ピーク面積による)の製造に首尾よく適用することができ、工程図12に概略が記載されている。
Figure 0004081275
【００８６】
前駆体の不斉水素化のほとんどの場合には、触媒は選択した溶媒中で[Rh(COD)2]+OTf-とそれぞれのキラル配位子を反応させた後、基質を添加することによってイン・シテュー(in situ)で調製した。幾つかの触媒は、市販されており、これらは更に精製することなく使用した。
【００８７】
例5
多数のロジウムを基体とする触媒系を用いる前駆体AlおよびA2の不斉水素化の結果を、下記表1にまとめてある。これらの反応は、触媒0.005モル%-5モル%および基質100mgまたは200mgを用いて、周囲温度(室温:rt)で24時間行った。H2圧、溶媒の種類、前駆体の量などの反応条件は、最適条件が得られるように修正した。総ての生成物は、反応混合物から溶媒を留去することによって単離し、更に精製することなくｌH-NMR分光光度法によって分析した。
【００８８】
前駆体A1の水素化生成物の%e.e.を測定するためのHPLC(高性能液体クロマトグラフィー)法により、展開が困難であることを確認した。従って、粗生成物を、THF溶液中ジアゾメタンを用いてメチルエステルに転換した。次に、エステル誘導体をキラルHPLC法を用いて分析し、エナミドエステルA2の水素化を観察した。HPLC法については、Chiracel OD 4.6 x 250mmカラムおよびIPA/n-ヘキサン(95:05)を溶離剤として用いた。
【００８９】
前駆体A2の水素化生成物について、e.e.の結果は下記のキラルHPLC法によって得た: Chiralcel OD 4.6 x 250mm, IPA-ヘキサン(5:95 v/v), 205nm, 周囲温度(室温)にて1ml/分, 試料1mg/ml, 13分(S鏡像異性体), 16分(R鏡像異性体)。最初に、スクリーニングを、100mgの規模で5モル%の触媒を用いて行った。
【００９０】
鏡像異性体過剰量(e.e.)の%の結果は、左旋性のS鏡像異性体の比率を表すのに正であり、右旋性のR鏡像異性体の比率を表すのに負である。
【００９１】
Figure 0004081275
この表において、St.Ma.は出発材料を表し、Am.は量を表し、Cou.は対イオンを表し、Loa.は荷重モル%を表し、Solv.は溶媒を表し、H2 Pres.はH2圧(気圧)を表し、C.V.は転化率を表す。
【００９２】
例6: 前駆体A3の不斉水素化
例5と同じ方法を用いて、多数のロジウムおよびルテニウム触媒をスクリーニングした。代表的結果については、工程図13および表2を参照。
【００９３】
Figure 0004081275
【００９４】
上記のように、ロジウム触媒はイン・シテュー(in situ)で調製し、または購入して、更に精製することなく使用した。ルテニウム触媒は、既知文献記載の手続きによって調製した。ほとんどの実験は、100mg-15gの規模で0.001モル%-5モル%の触媒を用いて行った。粗生成物は、1H、13CNMR分光光度法およびキラルHPLC分析によって分析した。
Figure 0004081275
* 反対側鏡像異性体が生成。
【００９５】
例7: 前駆体A3とRh-(Et,Et)-DUPHOSの不斉水素化
Rh-DUPHOS触媒を用いるA3の水素化の結果を、表3に示す。これらの反応は、4気圧の水素圧で例5および6と同様にして行った。
【００９６】
通常は、α-アシルアミノアクリル酸誘導体のRh-DUPHOSによって触媒される水素化におけるエナンチオ選択性の溶媒効果は、極めて小さい。しかしながら、どのような溶媒効果がエナンチオ選択性に対するものであるのか、および所定の基質に対する反応速度を先験的に予想することは未だに不可能なままである。A3の水素化は極めて溶媒依存性であることが観察されている。非配位性の非プロトン性溶媒DCMが優れていることがわかった。プロトン性のアルコール性溶媒中での水素化により、反応が遅くなり、選択性が減少した。同様に、EtOAcおよびTHFのような極性の非プロトン性溶媒でも転化率の減少が見られ、これらの溶媒はいずれも金属に配位し、触媒を阻害することが予想される。配位性溶媒による阻害は、A3が、特にα-アシルアミノアクリル酸誘導体と比較すると余り配位性でない基質であることを示唆している。
【００９７】
それにも拘わらず、優れた結果がDCMで得られた。97-98% e.e.のエナンチオ選択性が、この溶媒では0.5-15gの規模で一貫して達成されることが分かる。他の有望な結果は、EtOAc-DCM溶媒混合物およびトルエンで得られた。
【００９８】
Figure 0004081275
この表では、C.V.は転化率を表す。
【００９９】
A. 前駆体A1の調製: (Z)-2-(2-オキソテトラヒドロ-IH-1-ピロリル)-2-ブテン酸(前駆体A1)
磁気攪拌子およびディーン-スタークトラップを備えた1リットルフラスコに、2-オキソ酪酸(25g, 245ミリモル)、トルエン(500ml, 20容)および2-ピロリジノン(37.2ml, 490ミリモル, 2当量)を加えた。反応混合物を、還流下でディーン-スタークトラップを介して水を5時間共沸留去しながら攪拌した。次に、溶液を約90ml(3.6容)まで濃縮し、周囲温度までゆっくり冷却した。約55℃で灰白色固形生成物が溶液から析出し始めた。固形生成物を濾過し、ケーキをトルエン(2x1容)で洗浄した後、ジクロロメタン(3x1容)で洗浄し、フィルター上真空下にて5分間乾燥し、粗製物質(28g, 70%収率)を得た。粗生成物を還流温度のアセトン(450ml, 16容)に溶解し、周囲温度までゆっくり冷却し、-15〜-20℃で12時間かけて結晶させた。純粋な生成物が、白色結晶固体生成物として得られた(21 g, 51%総収率)。
融点(m.p.) 165.5 - 166℃。
1H NMR (CDCl3): δ (化学シフト) 2.13 (5H, 二重線(d)および多重線), 2.51(2H, 三重線(t)), 3.61(2H, t), 6.27(lH, 四重線(q)), 8-10(1H, ブロード); E異性体のシグナル, δ 1.85(3H, t), 7.18(lH, q)。
13C NMR(MeOH-d4): δ14.7, 19.6, 32.1, 51.4, 130.8, 137.7, 166.6, 177.9。
Z:E比 149:1 1H NMRによる。
薄層クロマトグラフィー(TLC): SiO2, トルエン/AcOH/Me0H (4:1:0.5), UVおよびアニスアルデヒド染色
【０１００】
B. 前駆体A2の調製: メチル (Z)-2-(2-オキソテトラヒドロ-lH-1-ピロリル)-2- ブテノエート(前駆体A2)
前駆体A1(12 g, 71ミリモル)を、0-5℃でTHF(240ml, 20容)に溶解した。ジアゾメタンをエーテルに溶解したもの(200ml, 約78ミリモル, 1.1当量)を、温度を5℃より低く保持しながら、反応混合物に少しずつ加えた。反応混合物は、最後の分量の試薬を加えると黄色に変わった。これを低温で更に30分間攪拌した後、温度を上昇させた。残っている微量のジアゾメタンを、黄色溶液が無色になるまで極希薄な酢酸をTHFに溶解したものを滴加することによって分解した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製物質を蒸留し(93-94℃, 0.01mmHg)、純粋な生成物(9.44g, 73%)を無色油状生成物として得て、これは10℃より低温に冷却すると固化した。
1H NMR (CDCl3): δ 2.0(3H, d), 2.1(2H, m), 2.43(2H, t), 3.54(2H, t), 3.76(3H, s), 5.96(IH, q); E異性体のシグナル, δ 1.75(3H, d)および7.05(lH, q)。
13C NMR(MeOH-d4): δ 14.4, 19.7, 32, 51, 52.6, 130.1, 134.4, 165.6, 177.4。
Z:E比29:1 ｌH NMRによる。
【０１０１】
C. メチル 2-オキソブタノエートの調製
2-オキソ酪酸(15g)をKugelruhr装置を用いて減圧蒸留し(84℃, 20mmHg)、精製した物質14gを得た。蒸留した2-オキソ酪酸(14g)を、数滴のエタンスルホン酸の存在下にて、メタノール(無水, 20ml, 1.4容)およびジクロロエタン(無水, 80ml, 5.7容)に溶解した。反応混合物を、不活性雰囲気下にて還流温度で18時間攪拌した。次に、これを冷却し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を蒸留によって精製し(b.p. 76℃, 20mmHg)、純粋な生成物を無色油状生成物として得た(7.53g, 48%収率)。
1H NMR (CDC13): δ 0.88(3H, t), 2.66(2H, q), 3.63(3H, s); Biochemistry, 2670, 1971参照。
【０１０２】
D. メチル (Z)-2-(2-オキソテトラヒドロ- 1H-1-ピロリル)ブテノエート(前駆体A2)の調製
磁気攪拌子およびディーン-スタークトラップを備えた100mlフラスコに、メチル 2-オキソブタノエート (7.5g, 73ミリモル)、トルエン(50ml, 7容)および2-ピロリジノン (8.4ml, 111ミリモル, 1.5当量)を加えた後、POCl3(1.6ml, 2 0ミリモル, 0.27当量)を滴加した。反応混合物を還流下でディーン-スタークトラップを介して水を8時間共沸留去しながら攪拌した。冷却した後、溶液を10%KHS04水溶液(2x3容)で洗浄した。水相をNaClで飽和し、トルエン(1x6容)で逆抽出した。合わせた有機相を、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、粗製物質(7.5g)を橙色の流動性油状生成物として得た。粗製の油状生成物を蒸留し(92-94℃, 0.1mmHg)、純粋な生成物(4.7g, 60%)を無色油状生成物として得た。
Z:E比 6:1, 1H NMRによる。
【０１０３】
E. メチル (E)-2-(2-オキソテトラヒドロ-lH-1-ピロリル)ブテノエート(前駆体A2)の調製
磁気攪拌子を備えた乾燥した100mlフラスコに、Z-A1(2g, 11.8ミリモル)、エタノール(2.2ml, 37.3ミリモル)、テトラヒドロフラン(THF, 40ml, 20容)、およびジメチルアミノピリジン(DMAP, 150mg, 1.23ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃まで冷却した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, 2.46g, 11.9ミリモル)を加えた後、周囲温度まで加熱した。反応混合物を、激しく21時間攪拌した。その後、ヘキサン(40ml)を加えて、固形生成物を沈澱させた。沈澱を濾別し、濾液を真空濃縮して、無色の油性液体生成物3.03gを得た。油状生成物を水(40ml)に混合したものをジクロロメタン(DCM, 40ml、次いで2x20ml)で洗浄し、溶媒をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、E-A2エチルエステル2g(100%収率)を得た。
【０１０４】
F. 前駆体A3の調製: (Z)-2-(2-オキソテトラヒドロ-lH-1-ピロリル)ブテネンアミド(前駆体A3)
20リットルのフランジフラスコを不活性雰囲気下での攪拌用に設定し、A1(222g, 1.313モル, 1重量)および無水THF(7.0リットル, 30容)を加えた。反応混合物を5℃を下回る温度まで冷却し、反応温度を10℃より低く保持しながらPCl5(300g, 1.44モル, 1.1当量)を少しずつ加えた。反応混合物を、-5〜0℃で1時間攪拌した後、15℃まで加温して残りのPCl5を溶解した後、再度0℃より低い温度に冷却した。ドライアイス/アセトンを充填した冷却器を取り付け、アンモニアガス(約200g)を15℃より低い温度に保持しながら、溶液中に低速で通じた。懸濁液を更に15分間攪拌し、窒素ガスを数分間通じることによって過剰のアンモニアを除去した。メタノール(3.7リットル, 17容)を加え、反応混合物を1.5時間還流した後、30℃より低い温度まで冷却し、濾過し、THF/MeOH(2:1, 600ml, 約3容)で洗浄した。濾液を留去し、黄色固形生成物を得た。この材料をメタノール(640ml, 約3容)および酢酸エチル(440ml, 2容)に溶解し、EtOAc/MeOH(6:1)を用いて乾燥フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 11重量. 3.4Kg)を用いて精製し、粗生成物(288g)を得た。粗生成物をイソプロパノール(1.9リットル, 約8.5容)から再結晶し、白色結晶生成物(127g)を得た。固形生成物を周囲温度で真空オーブン中で2日間乾燥し、A3(118g. 54%)を得た。
ｌHNMR (CDCl3+数滴のMeOD): δ6.75 (1H, q) 3.5 (2H, t) 2.5 (2H, t) 2.15 (2H, m) 1.7 (3H, d), 微量の不純物。
元素分析(%m/m): C 56.90 (57.13% 理論量); H 7.19 (7.19% 理論量); N 16.32 (16.66% 理論量)。
【０１０５】
A3(108g)をIPA(1リットル, 9.3容)から再度再結晶し、水素化の検討に用いる最終バッチ(100g, 93%)を得た。
融点172.0℃ - 174.2℃。
元素分析(%m/m): C 56.95 (57.13% 理論量); H 7.10 (7.19% 理論量); N 16.38 (16.66% 理論量)。
TLC: SiO2, トルエン/AcOH/MeOH (4:1:0.5), UVおよびアニスアルデヒド染色。
【０１０６】
G. キラルロジウムおよびルテニウム触媒の調製 - [Rh(I)L*COD]+OTf-(0.15M溶液)の調製
[Rh(I)COD2]+OTf-(35mg, 0.075ミリモル)およびキラル配位子(L*, 0.083ミリモル, 1.1当量)を空気中で手早く秤量して、フラスコに加えた。フラスコをゴム栓で密封し、アルゴン置換をした。無水の脱気した溶媒(5ml, 143容)を、隔膜を介して加えた。反応混合物を脱気し(3x真空/アルゴン)、30分間または総ての固形物が溶解してしまうまで攪拌した。
【０１０７】
H. Rh(I)(MeOH)2[(R)-Binap]の調製
磁気攪拌子を備えた乾燥した200mlシュレンクチューブに、アルゴン雰囲気下で[Rh(I)(nbd)2]ClO4(251mg, 0.649ミリモル)および(R)-Binap(405mg, 0.65ミリモル)を加えた。ジクロロメタン(無水の脱気したもの, 5ml, 20容)を注射器で加え、反応混合物を脱気した(3x真空/アルゴン)。テトラヒドロフラン(無水の脱気したもの, 10ml, 40容)を徐々に加えた後、ヘキサン(無水の脱気したもの, 20ml, 80容)を加えた。生成する懸濁液を、0〜5℃で16時間保持した。溶媒をアルゴン下で傾瀉し、メタノール(無水の脱気したもの, 5ml, 20容)を加えた。シュレンクチューブを水素で置換し(5 x 真空/水素)、周囲温度で1.5時間攪拌した。透明な赤橙色溶液を、もう一本のシュレンクチューブ(アルゴン置換)に注射器で移した。触媒溶液をアルゴン下にて0-5℃で保管し、直接水素化に用いた(Tetrahedron, 1245, 1984)。
【０１０８】
I. [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+Cl-の調製
磁気攪拌子を備えた乾燥した200mlのシュレンクチューブに、[RuCl2(C6H6)]2(0.33g, 0.66ミリモル)およびR-Binap(0.815g, 1.3ミリモル)をアルゴン雰囲気下で加えた。脱気した無水ベンゼン(20ml,60容)およびエタノール(130ml, 330容)を加え、溶液を脱気した(3x真空/アルゴン)。赤褐色懸濁液を50-55℃まで45分間加熱し、透明な褐色溶液を得た。これをアルゴン下にてセライトパッドで濾過して、もう一つのシュレンクチューブに入れた。溶媒を真空留去し、黄橙色固形生成物として触媒(1.08g, 86%)を得て、これをアルゴン下で0-5℃で保管した(J.Org.Chem., 3064,1994)。
【０１０９】
J. [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+BF4 - の調製
磁気攪拌子を備えた乾燥した100mlシュレンクチューブに、[RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+Cl-(0.45g, 0.52ミリモル)および脱気した無水ジクロロメタン(20ml, 44容)をアルゴン雰囲気下で加えた。生成する溶液を脱気し(3x真空/アルゴン)、AgBF4(0.15g, 0.77ミリモル, 1.5当量)をジクロロメタン(10ml, 22容)に懸濁して脱気したものを入れた別のシュレンクチューブに注射器で移した。混合物を激しく0.5時間攪拌した後、アルゴン雰囲気下セライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮して、触媒を緑色固形生成物(0.42g, 88%)として得て、これをアルゴン下にて0 - 5℃で保管した(J.Org.Chem., 3064, 1994)。
【０１１０】
K. Ru(OCOCH3)2[(R)-Binap]の調製
磁気攪拌子を備えた乾燥した200mlシュレンクチューブに、[RuCl2(C6H6)]2 (0.805g, 1.60ミリモル)および(R)-Binap (1.89g, 3.03ミリモル, 0.95当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。無水の脱気したジメチルホルムアミド(30ml, 38容)を加え、溶液を脱気した(3x真空/アルゴン)。反応混合物を100℃まで10分間加熱して、暗赤色溶液を得て、これを次に周囲温度まで冷却した。酢酸ナトリウム(5.2g, 63.4ミリモル, 20当量)をメタノール(50ml, 60容)に溶解して脱気したものを反応容器に加えて、5分間攪拌した。脱気した水(50ml, 60容)およびトルエン(25ml, 30容)を加えて、反応混合物を5分間激しく攪拌した。トルエン層を、注射器で別の乾燥したシュレンクチューブ(アルゴン置換)に移し、水相をトルエン(2x25ml)で抽出した。合わせたトルエン溶液を水(4 x 10ml)で洗浄し、溶媒を45℃で真空濃縮し、真空下(0.1mmHg)で12時間乾燥した。黄褐色固形生成物をトルエン(25ml)に攪拌せずに溶解し、ヘキサン(75ml)を徐々に加えて、最上部に第二層を形成した。二相混合物を周囲温度で7時間放置した後、0 - 5℃3日間放置した。触媒が析出した。溶媒をアルゴン雰囲気下で注射器で除去し、固形生成物をヘキサン(20ml)で洗浄し、2時間真空乾燥し、触媒を黄褐色固形生成物(1.76, 70%)として得て、これをアルゴン下で0 - 5℃で保管した(J. Org. Chem., 4053, 1992)。
【０１１１】
L. 前駆体Al, A2, A3の不斉水素化
不斉水素化は、それぞれの前駆体について同一プロトコールで行った。従って、A3の不斉水素化だけを以下に記載する。
【０１１２】
前駆体A3の不斉水素化
大気圧H2での水素化
磁気攪拌子を備えた乾燥した100mlシュレンクチューブに基質(500mg, 3ミリモル)を加えて、アルゴンガスで置換した。脱気した溶媒を注射器で加えた後、触媒溶液(0.5 - 2.5モル%)を加えた。反応混合物を脱気(3x真空/アルゴン)した後、水素風船を用いて水素置換した(5 x 真空/水素)。反応物を、周囲温度で16-65時間攪拌した。水素雰囲気を窒素で交換し、溶媒を真空留去して粗生成物を得て、これをNMR分光光度分析法およびキラルHPLC分析法によって分析した。
【０１１３】
水素化は、4気圧の圧力で起こった。
【０１１４】
総ての操作は、AtmosBagTM(Aldrich Chemical Co.)中でアルゴン雰囲気下で行った。基質(500-10000mg)をテフロン（Ｒ）ビーカー(またはガラス皿)とテフロン（Ｒ）コーティングした磁気攪拌子を備えたステンレススチール製の高圧容器(Vinci Technologies Ltd, 仏国)に入れた。脱気した溶媒および触媒または触媒溶液(0.25 - 2.5モル%)を加えた。容器を密封し、容器を4.5 - 5.5気圧まで加圧した後、圧力を放出することによって水素置換した(5回)。最後に、圧力を所望の水準に調整し、反応混合物を周囲温度で16-65時間攪拌した。終了後、水素雰囲気を窒素に交換し、溶媒を真空留去し、粗生成物を得て、これをNMR分光光度分析法およびキラルHPLC分析法によって分析した。
【０１１５】
最終物質の精製: (S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミド(レベチルアセタム)の精製
上記の不斉水素化によって得たレベチルアセタム(5 g, 98% e.e.)を水(20ml, 4容)に溶解し、酢酸エチル(3 x 10ml, 3 x 2容)で抽出した。次に、有機相を水(10ml, 2容)で逆抽出し、水相を蒸発させて淡黄色固形生成物(4.83 g, 80%)を得た。この固形生成物(4g)をアセトン(24ml, 6容)に溶解し、還流温度まで1時間加熱した。溶液を0℃まで5-10℃/時の速度でゆっくりと冷却した。結晶を濾過して、アセトン(1.6ml, 0.4容)で洗浄し、乾燥して、白色固形生成物(3.23g, 81%, >99.8% e.e., 54ppm Rh)を得た。
【０１１６】
(S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミド(レベチルアセタム)の精製:
上記の不斉水素化によって得たレベチルアセタム(5g, 98% e.e.)を上記と同様にしてアセトン(30ml, 6容)から再結晶して、白色結晶性固形物(3.94g, 81%, >99.8% e.e., 52ppm Rh)を得た。この物質(3g)を上記と同様に再び再結晶して、白色結晶性固形生成物(2.31g, 77%, >99.8%e.e., 23ppm Rh)を得た。
融点118.4 - 119.9℃.

Claims (5)

  1. ＊印の付いた不斉炭素原子に関して R 配置または S 配置の一般式(B)
    Figure 0004081275
    (上記式中、
    Xは-CONR5R6、または-COOR7、または-COR8、またはCNであり、
    R1は水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
    R2及びR4は同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
    R3は水素、ハロゲン、アルキルまたは（C2-C5）アルケニルであり、
    R5、R6、R7は同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
    R8は、水素、ヒドロキシまたはアルキルであり、
    各アルキルは１〜２０個の炭素原子を含み、直鎖、分枝鎖、若しくは環状残基、又はその組合せを有し、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-SO-アルキル、-SO-アリール、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシエステル、オキシアミド、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ビニル、(C1-C5）アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、（C6-C10)アリールからなる群から独立に選ばれる１〜５個の置換基により置換されていてもよい)
    を有する化合物の調製方法であって、下記の工程図(6)
    Figure 0004081275
    に従って、一般式(A)の化合物（上記式、R1、R2、R3、R4およびXは上記と同じ意味を有する）にキラル触媒を用いる不斉水素化を行うことを含んでなる、上記方法。
  2. R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3が水素、アルキルまたは１つ以上のハロゲンで置換された（C2-C5)アルケニルであり、Xが-CONH2または-COOMeまたは-COOEtまたは-COOHである、請求項1に記載の方法。
  3. R3が水素、n-プロピルまたはジフルオロビニルである、請求項2に記載の方法。
  4. 式(A)の化合物がZ異性体またはE異性体である、請求項1に記載の方法。
  5. (S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドまたは(R)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドの調製のための請求項1に記載の方法であって、下記の工程図
    Figure 0004081275
    に従って、Z異性体またはE異性体の形態の式A'の化合物にキラル触媒を用いる不斉水素化を行うことを含んでなる、上記方法。
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Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
AU2002245486B2 (en) * 2001-02-23 2006-11-16 Ucb Pharma, S.A. Treatment of tics, tremors and related disorders
JP4334344B2 (ja) * 2001-08-10 2009-09-30 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム オキソピロリジン化合物、当該化合物の調製、並びにレベチラセタム及び類似体の製造におけるその化合物の使用
US20040242671A1 (en) * 2001-10-08 2004-12-02 Renee Grimee Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the preparation of a drug
IL161317A0 (en) 2001-10-16 2004-09-27 Memory Pharm Corp 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
PL377901A1 (pl) 2003-01-13 2006-02-20 Ucb, S.A. Katalizatory uwodorniania
EP1517893A2 (en) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
BRPI0410235A (pt) 2003-04-16 2006-05-09 Memory Pharm Corp inibição de pde4, composto, composição farmacêutica, método para efetuar a inibição da enzima pde4, incrementar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente, método para o tratamento de um paciente que tem uma doença que envolve nìveis de camp diminuìdos, método para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença alérgica ou inflamatória e método para o tratamento de um paciente que sofre de neurodegeneração resultante de uma doença ou de um ferimento
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
CA2538938C (en) * 2003-09-24 2011-08-09 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
BRPI0417157A (pt) 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
CN1964942A (zh) * 2004-06-11 2007-05-16 Ucb股份有限公司 通过分子内烯丙基化制备2－氧代－1－吡咯烷衍生物的方法
AU2005256945B2 (en) * 2004-06-21 2008-11-13 Upjohn Us 1 Llc Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
AU2005295350A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US8178533B2 (en) 2005-06-01 2012-05-15 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
JP2009518335A (ja) * 2005-12-07 2009-05-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの使用
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
EP2041084B1 (en) * 2006-06-08 2013-11-06 UCB Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
EP2037965B1 (en) * 2006-06-15 2017-08-30 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
GEP20125425B (en) * 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
DK2273975T3 (da) * 2008-03-03 2014-06-30 Ucb Pharma Sa Farmaceutiske opløsninger, fremgangsmåde til fremstilling og terapeutiske anvendelser
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
AU2009303834B2 (en) 2008-10-16 2016-08-11 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2010048423A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
MX339852B (es) * 2008-11-18 2016-06-15 Ucb Pharma Sa Formulaciones de liberacion prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina.
EA019583B1 (ru) * 2008-11-18 2014-04-30 Юсб Фарма, С.А. Композиции с пролонгированным высвобождением, содержащие производное 2-оксо-1-пирролидина
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
EP2393483B1 (en) 2009-02-09 2017-06-28 UCB Biopharma SPRL Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
WO2011015349A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Ucb Pharma, S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
WO2011047860A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
NO3034079T3 (ja) 2010-11-15 2018-06-09
CA2826765C (en) * 2011-02-09 2021-04-06 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2831830C (en) 2011-04-18 2017-12-12 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
EP2760858B1 (en) 2011-09-30 2018-08-08 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders
KR101880584B1 (ko) * 2011-12-27 2018-07-20 (주)바이오팜솔루션즈 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
WO2014052896A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
ES2672328T3 (es) 2012-12-07 2018-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Proceso de transaminación biocatalítica
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
WO2014113717A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Ark Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
EP2956444B1 (en) 2013-02-13 2018-05-30 ARK Diagnostics, Inc. Posaconazole immunoassays
WO2014160502A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
MX2016007808A (es) 2013-12-20 2016-09-07 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y metodos para tratar el deterioro congnitivo.
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
KR102630456B1 (ko) * 2015-05-25 2024-01-29 쑤저우 펭슈 파마테크 씨오., 엘티디. 브리바라세탐의 제조 방법
CN107922457B (zh) 2015-06-19 2022-05-13 森托瑞恩生物制药公司 用于控制药物释放的递送系统
CN113264939A (zh) 2015-06-19 2021-08-17 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
JP6902033B2 (ja) 2015-12-30 2021-07-14 アダマス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 発作−関連障害の処置のための方法および組成物
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
US20210220331A1 (en) 2016-05-03 2021-07-22 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA3050255A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
BR112019022320A2 (pt) 2017-04-24 2020-05-26 Tesaro, Inc. Métodos de fabricação de niraparibe
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
IL305268A (en) 2017-11-30 2023-10-01 Centurion Biopharma Corp Maytansinoid-based drug delivery systems
EP3717503B1 (en) 2017-11-30 2023-11-08 LadRx Corporation Albumin-binding prodrugs of auristatin e derivatives
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
WO2019215062A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Ucb Biopharma Sprl 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
EP3813841A4 (en) 2018-06-29 2022-03-09 The Regents Of The University Of California NEW MOLECULAR FORCEPS AGAINST NEUROLOGICAL DISORDERS AND VIRAL INFECTION
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
AU2019310595B2 (en) 2018-07-27 2022-11-24 1200 Pharma Llc CDK inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
MX2021006243A (es) 2018-12-04 2021-08-11 Metys Pharmaceuticals AG Composiciones sinergicas que comprenden (r)-2-(2-oxopirrolidin-1-i l)butanamida y (s)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida en una proporcion no racemica.
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
CA3134779A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11202112827QA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Hager Biosciences Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
WO2022035805A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4192811A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191163A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
US20230399304A1 (en) 2020-10-23 2023-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
US11571481B2 (en) 2020-12-21 2023-02-07 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (ja) *
DE92031C (ja)
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
SU731892A3 (ru) 1974-10-15 1980-04-30 Монсанто Компани (Фирма) Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2067614C (en) * 1991-05-02 2002-07-30 Eiichi Otomo Agent for improving dementia
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
AR020115A1 (es) * 1998-08-06 2002-04-10 Daiichi Seiyaku Co Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
NZ518901A (en) 1999-12-01 2004-08-27 Ucb S A levetiracetam alone or in combination with a compound inducing neural inhibition mediated by the GABA receptors for treatment of chronic pain, bipolar disorder, mania and migraine
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
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