RU2355680C2 - Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения - Google Patents

Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2355680C2
RU2355680C2 RU2006125756/04A RU2006125756A RU2355680C2 RU 2355680 C2 RU2355680 C2 RU 2355680C2 RU 2006125756/04 A RU2006125756/04 A RU 2006125756/04A RU 2006125756 A RU2006125756 A RU 2006125756A RU 2355680 C2 RU2355680 C2 RU 2355680C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
aryl
vol
Prior art date
Application number
RU2006125756/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006125756A (ru
Inventor
Джон САРТИС (BE)
Джон САРТИС
Виолета МАРМОН (GB)
Виолета МАРМОН
Эдмон ДИФФЕРДЭН (BE)
Эдмон ДИФФЕРДЭН
Винсент ЗИММЕРМАНН (CH)
Винсент ЗИММЕРМАНН
Original Assignee
ЮСиБи ФАРШИМ С.А. (АГ-ЛТД)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2355680(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ЮСиБи ФАРШИМ С.А. (АГ-ЛТД) filed Critical ЮСиБи ФАРШИМ С.А. (АГ-ЛТД)
Publication of RU2006125756A publication Critical patent/RU2006125756A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2355680C2 publication Critical patent/RU2355680C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к левовращающему энантиомеру соединения формулы (В) и его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой метил; Х представляет собой -СООМе, а также к левовращающему энантиомеру соединения формулы (В) и его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой метил; Х представляет собой -COOEt. Кроме того, изобретение относится к способам получения вышеуказанных энантиомеров путем ассиметричного гидрирования соответствующих исходных соединений в форме Z и Е изомеров. Предложенные соединения являются промежуточными соединениями для получения препарата леветирацетама. 4 н.п.ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение касается 2-оксо-1-пирролидиновых производных, способа их получения, а также применения. Изобретение также касается способа получения производных α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида из ненасыщенных 2-оксо-1-пирролидиновых производных.
Особенно изобретение касается новых промежуточных продуктов и их применения для получения (S)-(-)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, который имеет международное, незапатентованное название Леветирацетам (Levetiracetam), a также его правовращающего энантиомера и родственных соединений. Леветирацетам, как показано, имеет следующую структуру:
Figure 00000001
Леветирацетам, левовращающее соединение, описано в качестве защитного агента для лечения и профилактики гипоксийного и ишемического типа заболеваний центральной нервной системы в ЕР 162036. Указанное соединение также эффективно при лечении эпилепсии, но терапевтическое проявление его, как было продемонстрировано, полностью исчезает в случае правовращающего энантиомера (R)-(+)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (A.J.GOWER et al, Eur. J.Pharmacol., 222. (1992), 193-203). И наконец, в ЕР 0645139 было показано, что указанное соединение обладает анксиолитической активностью.
Ассиметрический атом углерода несет атом водорода (не показано), находящийся выше листа бумаги. Получение Леветирацетама было описано в ЕР 0162036 и в патенте GB 2225322. Получение правовращающего энантиомера (R)-(+)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида было описано в ЕР 0165919. Тем не менее, указанные подходы не полностью удовлетворяют требованиям промышленного способа. Поэтому был разработан новый путь через ассиметрическое гидрирование новых исходных продуктов.
В одном аспекте изобретение представляет собой соединение, имеющее общую формулу (А) и его фармацевтически приемлемые соли,
Figure 00000002
где Х представляет собой -CONR5R6 или -COOR7 или -CO-R8 или CN;
R1 является водородом или алкилом, арилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом, галогеном, гидрокси, амино, нитро, циано;
R2, R3 R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород или галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сульфонил, сульфинил, алкиламино, карбокси, простой эфир, сложный эфир, амидо, сульфоновую кислоту, сульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, алкил, алкокси, оксисложный эфир, оксиамидо, арил, ариламино, арилокси, гетероциклоалкил, гетероарил, винил;
R5, R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, алкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, арилокси; и
R8 представляет собой водород, гидрокси, тиол, галоген, алкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкилтио, арилтио.
Термин "алкил" включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие линейные, разветвленные или циклические остатки или их комбинациии, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-5 атомов углерода. Алкильная группа может быть необязательно замещенной от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сульфонил, сульфинил, алкиламино, карбокси, простой эфир, сложный эфир, амидо, сульфоновую кислоту, сульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, оксисложный эфир, оксиамидо, гетероциклоалкил, гетероарил, винил, (С1-С5)алкокси, (С6-С10) арилокси, (С6-С10)арил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере группой, выбранной из галогена, гидрокси, тиола, амино, нитро, циано, такие как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Термин "гетероциклоалкил" представляет собой "(С1-С6)циклоалкил", как определено выше, имеющий по крайней мере один О, S и/или N атом, прерывающий карбоциклическую кольцевую структуру, такой как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и пирролидинильные группы или те же группы, замещенные по крайней мере группой, выбранной из галогена, гидрокси, тиола, амино, нитро, циано,
Термин "алкокси" включает -O-алкильные группы, где "алкил" определен выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такие как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Термин "алкилтио" включает -S-алкильные группы, где "алкил" определен выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такой как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Термин "алкиламино" включает -NHалкил или -N(алкил)2 группы, где "алкил" имеет значение, как определено выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой.
Термин "арил" включает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил, фенокси, нафтил, арилалкил, бензил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями независимо выбранными из группы, такой как галоген, гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сульфонил, сульфинил, алкиламино, карбокси, простой эфир, сложный эфир, амидо, сульфоновая кислота, сульфонамид, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, алкилтио, оксисложный эфир, оксиамидо, арил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси и (С1-С6)алкил. Арильный радикал состоит из 1-3 колец, предпочтительно из одного кольца, и содержит 2-30 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, нафтил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "ариламино" включает -NHарил или -N(арил)2 группы, где "арил" определен выше. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "арилокси" включает -O-арильные группы, где "арил" определен выше. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "арилтио" включает -S-арильные группы, где "арил" определен выше. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "галоген" включает атом Cl, Br, F, I.
Термин "гидрокси" представляет собой группу формулы -ОН.
Термин "тиол" представляет собой группу формулы -SH.
Термин "циано" представляет собой группу формулы -CN.
Термин "нитро" представляет собой группу формулы -NO2.
Термин "амино" представляет собой группу формулы -NH2.
Термин "карбокси" представляет собой группу формулы -СООН.
Термин "сульфоновая кислота" представляет собой группу формулы -SO3Н.
Термин "сульфонамид" представляет собой группу формулы -SO3NH2.
Термин "гетероарил" представляет собой "арил" как он определен выше, имеющий по крайней мере один О, S и/или N атом, прерывающий карбоциклическую кольцевую структуру, такой как пиридил, фурил, пирролил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, тиол, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сульфонил, сульфинил, алкиламино, карбокси, сложный эфир, простой эфир, амидо, сульфоновую кислоту, сульфонамид, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, оксисложный эфир, оксиамидо, алкоксикарбонил, (С1-С5)алкокси и (С1-С5)алкил.
Термин "арилалкил" представляет собой группу формулы арил-(С1-С4 алкил)-. Предпочтительными арилалкильными группами являются, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил, дифенилметил, (4-метоксифенил)дифенилметил.
Термин "ацил" представляет собой радикал карбоновой кислоты и, таким образом он включает группы формулы алкил-СО-, арил-СО-, гетероарил-СО-, арилалкил-СО-, где различные углеводородные радикалы определены в данной части описания. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "оксиацил" представляет собой радикал карбоновой кислоты и, таким образом, он включает группы формулы алкил-CO-O-, арил-CO-O-, гетероарил-CO-O-, арилалкил-CO-O-, где различные углеводородные радикалы определены в данной части описания. Предпочтительными алкильными и арильными группами являются те же, что определены для ацильной группы.
Термин "сульфонил" представляет собой группу формулы -SO2-алкил или -SO2-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "сульфинил" представляет собой группу формулы -SO-алкил или -SO-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил. бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "сложный эфир" означает группу формулы -COO-алкил, или -COO-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "оксисложный эфир" означает группу формулы -O-COO-алкил или -O-COO-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "простой эфир" означает группу формулы алкил-O-алкил или алкил-O-арил или арил-O-арил, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "амидо" означает группу формулы -CONH2 или -CONHалкил или -CON(алкил)2 или -CONHарил или -CON(арил)2, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительно алкил имеет 1-4 атомов углерода и арил имеет 6-10 атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются, фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Термин "оксиамидо" означает группу формулы -O-CONH2 или -O-CCNHалкил или -O-CON(алкил)2 или -O-CONHарил или -O-CON(арил)2, где "алкил" и "арил" определены выше. Предпочтительно алкил имеет 1-5 атомов углерода и арил имеет 6-8 атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой. Предпочтительными арильными группами являются фенил, галогенфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, бензил, галогенбензил, цианобензил, метоксибензил, нитробензил, 2-фенилэтил.
Предпочтительно R1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такой как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Предпочтительно R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород или галоген или метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такую как трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил.
Предпочтительно R5 и R6 независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил.
Предпочтительно R7 представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил, метокси, этокси, фенил, бензил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такие как трифторметил, хлорфенил.
Предпочтительно R8 представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет-бутил, 2,2,2-триметилэтил, фенил, бензил или те же группы, замещенные по крайней мере галогенной группой, такие как трифторметил, хлорбензил или, те, в которых Х является -CN.
Если другое не отмечено, в отношении соединений общей формулы (А) либо индивидуально, либо их смеси подразумевается, что они включают геометрические изомеры, т.е. оба Z и Е изомеры и их смеси (рацематы).
Что касается способа ассиметрического гидрирования, описанного ниже, лучшие результаты были получены для Z и Е изомеров соединений формулы (А), где R1 представляет собой метил, R2 и R4 представляет собой Н и Х является -CONH2, или -COOMe, или -COOEt, или -СООН. В указанной группе соединения 1, в которых R3 представляет собой водород, алкил (особенно пропил) или галогеналкенил (особенно дифторвинил) особенно хорошо пригодны.
Аспект изобретения касается способа получения соединения, имеющего общую формулу (А). Указанный способ включает следующие реакции:
Соединения, имеющие общую формулу (А), где Х является -CONR5R6 или -COOR7, или -CO-R8, или CN, могут быть приемлемо получены путем взаимодействия производного α-кетокарбоновой кислоты общей формулы (С), где R1 и Х определены выше, с пирролидиноном общей формулы (D), где R2, R3, R4 определены выше, согласно следующей схеме (I):
Figure 00000003
Соединения, имеющие общую формулу (А), где Х представляет собой -COOR7, могут быть приемлемо получены путем взаимодействия производного α-кетокарбоновой кислоты общей формулы (С'), где Х является -COOR7 с пирролидиноном общей формулы (D) согласно следующей схеме (2):
Figure 00000004
Пригодные условия реакции включают применение толуола при кипении с обратным холодильником. В полученном соединении (A) R7 может легко быть превращенным из Н в алкил или из алкила в Н.
Производные общей формулы (С) или (С') и пирролидоны общей формулы (D) хорошо известны специалисту в этой области и могут быть получены согласно синтезу, приведенному в литературе, такой как в "Handbook of Heterocyclic Chemistry" by A.Katrisky. Pergamon, 1985 (Chapter 4.) и в "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" by A.Katrisky & C.W.Rees, Pergamon, 1984 (Volume 4, Chapters 3.03 & 3.06).
Соединения общей формулы (А), где Х представляет собой -CONH2 или -CONR5R6 могут быть приемлемо получены путем превращения соответствующей кислоты (соединение формулы (А), где Х представляет собой СО2Н) в хлорангидрид кислоты с последующим аммонолизом или реакцией с первичным или вторичным амином общей формулы HNR5R6. Следующие две схемы (3 и 4) описывают такой способ:
Figure 00000005
Figure 00000006
Указанные реакции предпочтительно осуществляют, используя PCl5, что дает хлорангидрид кислоты, а затем безводный аммиак или первичный или вторичный амин формулы HNR5R6, что дает желаемый енамид амида.
Соединения общей формулы (А), где Х представляет собой -COOR7, могут быть приемлемо получены путем превращения соответствующей кислоты (соединение (А), где Х представляет собой COOH), полученной по схеме (2), в хлорангидрид кислоты с последующим алкоголизом с соединением формулы R7-OH (спирт), где R7 определен выше, (смотри схему 5)
Figure 00000007
Указанные реакции предпочтительно осуществляют, используя PCl5, что дает хлорангидрид кислоты, с последующим алкоголизом с R7-OH, что дает желаемый сложный эфир.
Условия вышеупомянутых реакций хорошо известны специалистам в этой области.
В другом аспекте изобретение касается применения соединения формулы (А) для синтеза промежуточных продуктов.
Соединение формулы (А), где Х представляет собой -CONH2 особенно интересно, поскольку каталитическое гидрирование указанного соединения приводит непосредственно к Леветирацетаму. Оба Z и E изомера указанных соединений подвергаются быстрому и селективному ассиметричному гидрированию до любого энантиомера желаемого продукта. Положение связи, присоединяющей группу R1 к молекуле, определяет либо Z изомер, либо Е изомер.
Как частный пример, применение соединений (А) для синтеза соединений (В) может быть проиллюстрирован согласно следующей схеме 6):
Figure 00000008
где R1, R2, R3, R4 и X определены выше.
Предпочтительно, R1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, или изобутил; наиболее предпочтительно метил, этил или н-пропил.
Предпочтительно, R2 и R4 независимо представляют собой водород или галоген или метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил; и, наиболее предпочтительно, каждый является водородом.
Предпочтительно, R3 представляет собой С1-5алкил, С2-5алкенил, С2-С5алкинил, циклопропил, азидо, каждый необязательно замещен одним или более галогеном, циано, тиоциано, азидо, алкилтио, циклопропилом, ацилом и/или фенилом; фенил; фенилсульфонил; фенилсульфонилокси, тетразол, тиазол, тиенил, фурил, пиррол, пиридин, где любая фенильная часть может быть замещена от одного или более галогеном, алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, амино, и/или фенилом; наиболее предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил.
Предпочтительно, Х представляет собой -СООН или -COOMe или -COOEt или -CONH2: наиболее предпочтительно -CONH2
Соединения формулы (В) могут быть выделены в свободный форме или преобразованы в их фармацевтически приемлемые соли, или наоборот, обычным путем.
Предпочтительные индивидуальные соединения среди соединений, имеющих общую формулу (В), имеют формулы (В′), (В′′) и (В′′′).
Figure 00000009
Соединения формулы (В) являются подходящими для применения при лечении эпилепсии и родственных заболеваний. Согласно другому воплощению изобретение соответственно касается способа получения соединения, имеющего формулу (В)
Figure 00000010
где R1, R2, R3 R4 и X определены выше, через каталитическое ассиметрическое гидрирование соответствующего соединения, имеющего формулу (А), как проиллюстрированно и определено выше. Каталитическое гидрирование описано во многих публикациях или книгах, таких как "Synthese et catalyse asymetriques - auxiliaires et ligandas chiraux" Jacqueline Seyden-Penne (1994) - Savoirs actuel. interEdition/CNRS Edition - CH 7.1 "hydrogenation catalytique", page 287-300.
Если другое не отмечено, в отношении соединений общей формулы (В) либо индивидуальных либо их смесей, то предполагается, что они включают геометрические изомеры, т.е. оба Z и Е изомеры, также как энантиомеры, диастериоизомеры и их смеси (рацематы).
Предпочтительно, способ по изобретению касается получения соединения формулы (В), в которой R2 и R4 представляет собой водород и Х представляет собой -СООН или -COOMe или -COOEt или -CONH2 и R1 представляет собой метил, особенно те, в которых R3 является водородом, алкилом (особенно пропилом) или галогеналкенилом (особенно дифторвинилом). Лучшие результаты были получены в способе получения леветирацетама, соединения формулы (В), в котором R1 представляет собой метил, R2 и R4 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, пропил или дифторвинил и Х представляет собой -CONH2.
Как правило, указанный способ содержит стадию каталитического гидрирования соединения формулы (А), как описано выше. Предпочтительно соединение формулы (А) подвергается ассиметричному гидрированию путем использования хирального катализатора, основанного на хелате родия (Rh) или рутения (Ru). Методики ассиметричного гидрирования описаны во многих публикациях или книгах, таких как "Asymmetric Synthesis" RA Aitken и S.N.Kilenyi (1992) - Blackie Academic & Professional или "Synthesis of Optically active - Ammo Acids" Robert M.Willimas (1989) - Pergamon Press.
Rh(I)- и Ru(II)- комплексы хиральных хелатирующих лигандов, как правило, представляют собой дифосфины, и они имеют большой успех в процессе ассиметричного гидрирования олефинов. Много хиральных бидентантных лигандов, таких как дифосфиниты, бис(аминофосфин) и аминофосфинфосфиниты или хиральные каталитические комплексы, описаны в литературе или являются коммерчески доступными. Хиральный катализатор может также быть ассоциатирован с противоионом и/или олефином.
Хотя было накоплено много информации относительно каталитической активности и стереоселективности хиральных катализаторов, выбор лигандов, хиральных катализаторов и условий реакции все еще осуществляют опытным путем для каждого индивидуального соединения. Как правило, основанные на Rh(I) системы в большинстве случаев используют для получения аминокислотных производных, в то время как Ru(II) катализаторы дают хорошие или отличные результаты с намного более широкой группой олефиновых субстратов. Хелаты хиральных катализаторов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, ВРРМС, BPPFA. В дополнение к сказанному могут быть получены из приведенных хелатов и использованы в соответствии с изобретением катализаторы на подложке или же иммобилизованные катализаторы, что дает либо улучшенные превращения, либо улучшенные селективность в дополнение к улучшенному восстановлению катализатора и рециклу. Предпочтительными хелатами хиральных катализаторов, пригодными для применения для методики указанного изобретения, являются из DUPHOS или Метил, Диэтил, Диизопропил-DUPHOS
(1,2-бис-(2,5-диметилфосфолано)бензол - US 5171892), DIPAMP (Фосфин, 1,2-этандиилбис ((2-метоксифенил)фенил - патенты US 4008281 и 4142992), BPPM (1-пирролидинкарбоновая кислота, 4-(дифенилфосфино)-2-((дифенилфосфино)метил)-1,1-диметилэтиловый сложный эфир - Японский патент 87045238) и BINAP (Фосфин, (1,1′-бинафтален)-2,2'-диилбис(дифенил) - ЕР 0366390). Структуры указанных хелатов приведены ниже.
Figure 00000011
Предпочтительные растворители для применения в методике указанного изобретения выбраны из тетрагидрофурана (ТГФ=THF), диметилформамида (ДМФА), этанола, метанола, дихлорметана (ДХМ), изопропанола (IPA), толуола, этилацетата (AcOEt).
Противоион выбирают из галоида (галоген(-)), BPh4(-), ClO4(-), BF4(-), PF6(-), PCl6(-), ОАс(-), трифлата (OTf(-)), мезилата или тозилата. Предпочтительные противоионы для применения с указанным хиральными катализаторами выбирают из OTf(-), BF4(-) или ОАс(-).
Олефин выбирают из этилена, 1,3-бутадиена, бензола, циклогексадиена, норборнадиена или циклоокта-1,5-диена (COD).
Используя указанные хиральные катализаторы в комбинации с набором противоионов и при соотношениях катализатор-субстрат, находящихся в интервале 1:20 до 1:20,000, в наборе с коммерчески доступными растворителями, возможно превратить соединения формулы (А) в левовращающие или правовращающие энантиомеры соединений формулы (В), имеющие высокий % энантиомерного избытка (е.е.) и отличный выход, а также высокую степень чистоты. Более того, указанный путь использует стандартные промышленные установки и оборудование, а также более дешев.
Указанный ассиметричный синтетический способ также более дешев благодаря возможности рецикла и возможности отделения ненужного энантиомера, полученного в соответствующем синтетическом процессе.
Лучшие результаты были достигнуты в способе получения (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида или (R)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида, который включает введение во взаимодействие соединения формулы А1 в форме Z изомера или Е изомера в ассиметричное гидрирование, используя хиральный катализатор согласно следующей схеме:
Figure 00000012
Следуя указанному, сделана отсылка, в особенности к четырем соединениям формулы (А), в которых R1 представляет собой метил, R2, R3 и R4 представляют собой водород и,
для соединения, которое далее определяется как исходное A1, X представляет собой -СООН;
для соединения, которое далее определяется как исходное А2, Х представляет собой -COOMe;
для соединения, которое далее определяется как исходное А2′, Х представляет собой -COOEt; и
для соединения, которое далее определяется как исходное A3, Х представляет собой -CONH2.
Как будет понятно специалисту в этой области, в зависимости от заместителя, не все соединения общей формулы (А) и (В) способны образовывать соли так, что ссылку к фармацевтически приемлемым солям применяют только к таким соединениям общей формулы (А) или (В), которые имеют указанную способность.
Следующие примеры должны обеспечить иллюстрацию изобретения, и они не должны рассматриваться как его ограничение. Специалисту в данной области понятно, что различные варианты и модификации следующих примеров могут быть осуществлены без выхода за границы изобретения.
Пример 1
Получение исходного A1 осуществляют с 70% выходом сырого продукта путем взаимодействия α-кетомасляной кислоты и пирролидинона при кипении с обратным холодильником в толуоле, смотри схему 7. Под Z, Е подразумевают соотношение количества Z изомера к количеству Е изомера.
Figure 00000013
Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетона с 70% выходом. Геометрия двойной связи является Z, как определяют на базе корреляции спектральных данных 1Н-ЯМР (Ядерный Магнитный Резонанс) для известных соединений с аналогичной структурой.
Пример 2
Исходный продукт А2 получают из A1 с диазометаном в ТГФ. Наблюдали Z-E изменения соотношения с 80:1 до 29:1 во время перегонки (смотри схему 8).
Figure 00000014
Е-изомер исходного A21 получают, как показано на схеме 9 из Z-изомера исходного А1 с этанолом, дициклогексилкарбодимидом (DCC) и диметиламинопиридином (DMAP).
Figure 00000015
Этерификацию исходного А1 также выполняют в небольших масштабах с PCl5 в ТГФ, затем СН3ОН, в результате чего образуются желаемые метиловые сложные эфиры (E:Z=5:1), смотри Схему 10.
Figure 00000016
Пример 3
Исходное А2 также получают путем взаимодействия метилового эфира кетомасляной кислоты и пирролидинона при кипении с обратным холодильником в толуоле в присутствии каталитического количества POCl3, смотри схему 11.
Figure 00000017
Этерификацию кетомасляной кислоты осуществляют либо с метанолом, следуя известной методике, либо с диазометаном. Последующие конденсирование дает исходное А2 с 60% выходом. Указанная методика приводит к более высокому содержанию Е-изомера по сравнению с использованием пути синтеза через исходное А1 (схема 8). Оба пути позволяют получить другие производные эфирного исходного А2.
Пример 4
Синтез исходного A3 активируют путем взаимодействия енамида кислоты с PCl5. что дает хлорангидрид кислоты, и затем вводят газообразный аммиак, чтобы получить желаемый енамид амида A3. Продукт был определен как Z-изомер.
Сырой енамид амида A3 выделяют из реакционной смеси растворением его в ТГФ-СН3ОН и фильтрованием, для того чтобы удалить неорганические остатки. После упаривания растворителя получают твердое вещество желтого цвета. Сырой продукт очищают с помощью сухой флэш-хроматографии с последующей перекристаллизацией из изо-PrOH, что обеспечивает получение чистого продукта. Указанная процедура успешно применяется для практического производства одной порции А3 (118 г, 54%, >99% максимальный пик) и она отражена на схеме 12.
Figure 00000018
В большинстве случаев ассиметричного гидрирования исходных катализатор получают in situ путем взаимодействия [Rh(COD)2]+OTf- и соответствующего хирального лиганда в растворителе по выбору с последующем добавлением субстрата. Некоторые катализаторы являются коммерчески доступными и их используют без дальнейшей очистки.
Пример 5
Результаты ассиметричного гидрирования исходных А1 и А2 при использовании ряда основанных на родии каталитических систем, суммированы в следующей Таблице 1. Эти реакции осуществляют с количеством катализатора, находящимся между 0.005 моль % и 5 моль % катализатора и 100 мг или 200 мг субстрата при температуре окружающей среды (комнатная температура: rt) в течение 24 часов. Условия реакции, такие как давление H2, разновидность растворителей, количество исходного, модифицируют надлежащим образом, чтобы получить оптимальные условия. Все продукты выделяют упариванием растворителя из реакционной смеси и анализируют без дальнейшей очистки с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии.
HPLC (Высоко - Эффективная Жидкостная Хроматография) метод определения энантиомерного избытка в % (е.е.), полученного в результате гидрирования исходного A1, вызывает обоснованные трудности. Таким образом, проводят превращение сырых продуктов в их сложные метиловые эфиры, используя диазометан в растворе ТГФ.
Затем эфирные производные анализируют, используя хиральный метод HPLC для отслеживания гидрирования енамида эфира А2. Для HPLC метода используют Chiracel OD 4.6×250 мм колонку и IPA/н-гексан (95:05) в качестве элюента.
Для гидрированного продукта исходного А2 результаты были получены с помощью следующей хиральной HPLC методики: Chiralcel OD 4.6×250 мм, IPA-Гексан (5:95 об/об), 205 нм, 1 мл/мин, при температуре окружающей среды (rt), образец 1 мг/мл, 13 мин (S-энантиомер), 16 мин (R-энантиомер). Сначала скрининг осуществляют на 100 мг шкале с 5 мол.% катализатора.
Результаты в % энантиомерного избытка (е.е.) положительны при выражениях процентного содержания левовращающего S-энантиомера и отрицательны при выражениях процентного содержания правовращающего R-энантиомера.
Figure 00000019
Figure 00000020
Пример 5.1. Получение метил(2S)-2-[2-оксо-(4S)-4-пропил-1-пирролидинил]бутеоната
В колбу помещают 2 г метил(Z)-2-[2-оксо-(4S)-4-пропил-1-пирролидинил]-2-бутеоната, 20 мл безводного и дегазированного метанола и 27 мг (S,S)-Me-DUPHOS/Rh(BF4). Колбу продувают водородом и давление водорода доводят до желаемого уровня. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют. Получают 1,96 г метил(2S)-2-[2-оксо-(4S)-4-пропил-1-пирролидинил]бутеоната.
Пример 6: Ассиметричное гидрирование исходного A3
Используя тот же подход, что и в примере 5; ряд родиевых и рутениевых катализаторов анализируют, смотри схему 13 и Таблицу 2, получая следующие результаты.
Figure 00000021
Как показано выше, родиевые катализаторы получают in situ или покупают и используют без дальнейшей очистки. Рутениевые катализаторы получают согласно известных в литературе процессов. Большинство экспериментов проводят на уровне от 100 мг до 15 г продукта и от 0.001 до 5 мол.% катализатора. Сырые продукты анализируют с помощью 1Н, 13С ЯМР спектроскопии и хирального HPLC анализа.
Figure 00000022
Пример 7: Ассиметричное гидрирование исходного A3 с Rh-(Et,Et)-DUPHOS. Результаты гидрирования A3 с Rh-DUPHOS катализатором приведены в Таблице 3. Эти реакции осуществляют аналогично примерам 5 и 6, с давлением водорода в 4 атмосферы.
Обычно на энантиселективность в процессах гидрирования на Rh-DUPHOS катализаторах производных α-ациламиноакриловой кислоты растворители оказывают очень небольшой эффект. Однако остается невозможным предсказать опытным путем, какой эффект растворитель окажет на энантиселективность и скорость реакции для данного субстрата. При наблюдении установлено, что гидрирование A3 зависит от эффективности растворителя. Некоординированный апротоновый растворитель ДХМ был найден как наилучший. Гидрирование в протонных спиртовых растворителях приводит к замедлению реакции и снижению селективности. Аналогично, сниженные конверсии наблюдают в полярных апротонных растворителях, таких как EtOAc и ТГФ, оба из которых могут, как ожидается, координироваться с металлом, что препятствует катализу. Ингибирование координированных растворителей вероятно предлагает, что A3 является плохо координирующим субстратом, особенно в сравнении с другими производными α-ациламиноакриловой кислоты.
Тем не менее, отличные результаты были получены в ДХМ (дихлорметане). Как можно увидеть, энантиселективности от 97 до 98% е.е. постоянно достигают на субстрате на шкале в количестве от 0.5 до 15 г в указанном растворителе. Другие многообещающие результаты достигнуты в EtOAc-ДХМ смеси растворителей и в толуоле.
Figure 00000023
А. Получение исходного А1:(Z)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-6утеновой кислоты (Исходное А1)
В колбу, объемом 1 л, оснащенную магнитной мешалкой и ловушкой Дина-Старка, загружают 2-оксобутановую кислоту (25 г, 245 ммоль), толуол (500 мл, 20 об.) и 2-пирролидинон (37.2 мл, 490 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды через ловушку Дина-Старка в течение 5.5 часов. Раствор затем концентрируют примерно до 90 мл (3.6 об.) и дают остыть медленно до температуры окружающей среды. Грязно-белое твердое вещество высаживается из раствора примерно при 55°С. Твердое вещество фильтруют, пирог промывают толуолом (2×1 об.) затем дихлорметаном (3×1 об.) и сушат на фильтре под вакуумом в течение 5 мин, что дает сырой продукт (28 г, 70% выходом). Сырой продукт растворяют в ацетоне (450 мл, 16 об.) при кипении с обратным холодильником, охлаждают медленно до температуры окружающей среды и дают кристаллизоваться более 12 часов при температре от -15 до -20°С. Чистый продукт получают в виде белого кристаллического твердого вещества (21 г, 51% общий выход).
Точка плавления (т.пл.). 165.5-166°С.
1Н ЯМР (CDCl3): δ (химический сдвиг) 2.13 (5Н, дублет (д) и мультиплет). 2.51 (2Н, триплет (т)), 3.61 (2Н, т), 6.27 (1Н. квадроплет (кв)), 8 до 10 (1Н, широкий); сигналы для Е-изомера, δ 1.85 (3Н, т), 7.18 (1Н, кв).
13С ЯМР(СН3ОН-d4): δ 14.7, 19.6, 32.1, 51.4, 130.8, 137.7, 166.6, 177.9. Z:E соотношение 149:1. по 1Н ЯМР.
Тонкослойная хроматография (ТСХ): SiO2. Толуол/АсОН/СН3ОН (4:1:0.5). УФ и анисальдегидное пятно.
В. Получение исходного А2: Метил (Z)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутеноата (Исходное А2)
Исходное А1 (12 г, 71 ммоль) растворяют в ТГФ (240 мл, 20 об.) при 0-5°С. Раствор диазометана в этиловом эфире (200 мл, ~78 ммоль, 1,1 экв.) добавляют порциями к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционная смесь желтеет с последней порцией реагента. Указанную смесь перемешивают дополнительно 30 мин при низкой температуре и затем ей дают нагреться. Оставшиеся следы диазометана разрушают добавлением капли разбавленной уксусной кислоты в ТГФ, пока желтый раствор не станет бесцветным. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт перегоняют (93-94°С, 0.01 мм Hg), что дает чистый продукт (9.44 г, 73%) в виде бесцветного масла, которое затвердевает при охлаждении ниже 10°С. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 2.0 (3Н, д), 2.1 (2Н, м), 2.43 (2Н, т), 3.54 (2Н, т), 3.76 (3Н, с), 5.96 (1Н, кв); сигналы для Е-изомера, 8 1.75 (3Н, д) и 7.05 (1Н, кв).
13С ЯМР (СН3ОН-d4): δ 14.4, 19.7, 32, 51, 52.6, 130.1, 134.4, 165.6, 177.4. Z:E соотношение 29:1 по 1Н ЯМР.
С. Получение метил 2-оксобутаноата.
2-Оксобутановую кислоту (15 г) перегоняют при пониженном давлении, используя аппарат Кюгельруха (Kugelruhr) (84°C, 20 мм Hg) с выходом 14 г чистого продукта. Перегнанную 2-оксобутановую кислоту (14 г) растворяют в метаноле (безводный, 20 мл, 1.4 об.) и дихлорэтане (безводный, 80 мл, 5.7 об.) в присутствии нескольких капель этансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов в инертной атмосфере. Затем ей дают дают остыть, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают дистилляцией (т.кипения 76°С, 20 мм Hg), что дает чистый продукт в виде бесцветного масла (7.53 г, 48% выходом).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 0.88 (3Н, т), 2.66 (2Н, кв), 3.63 (3Н, с) ссылка Biochemistry, 2670, 1971.
D. Получение метил (Z)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутеноата (Исходное А2)
В колбу объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой и ловушкой Дина-Старка, загружают метил 2-оксобутаноат (7.5 г, 73 ммоль), толуол (50 мл, 7 об.) и 2-пирролидинон (8.4 мл, 111 ммоль, 1.5 экв.) с последующей добавлением по каплям POCl3 (1.6 мл, 20 ммоль, 0.27 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником с азотропной отгонкой воды через ловушку Дина-Старка в течение 8 часов. После охлаждения раствор промывают 10% водный раствор KHSO4 (2×3 об.). Водную фазу насыщают NaCl и снова экстрагируют толуолом (1×6 об.). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (7.5 г) в виде оранжевого подвижного масла. Сырое масло перегоняют (92-94°С, 0.1 мм Hg), что дает чистый продукт (4.7 г, 60%) в виде бесцветного масла. Z:E соотношение 6:1 при 1Н ЯМР.
Е. Получение метил (Е)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутеноата (Исходное А2)
В сухую колбу, объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают Z-A1 (2 г, 11.8 ммоль), этанол (2.2 мл, 37.3 ммоль), тетрагидрофуран (ТГФ. 40 мл, 20 об.) и диметиламинопиридин (DMAP, 150 мг, 1.23 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до 0°С перед добавлением дициклогексилкарбодимида (DCC, 2.46 г, 11.9 ммоль), затем нагревают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают энергично в течение 21 часа. После чего добавляют гексан (40 мл), чтобы высадить твердое вещество. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает 3.03 г бесцветного жидкого масла. Масло в воде (40 мл) промывают дихлорметаном (ДХМ, 40 мл, затем 2×20 мл), растворитель сушат с помощью Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает 2 г Е-А2 этиловый эфир (100% выходом).
F. Получение исходного A3: (Z)-2-(2-оксотетрагидро-1Н-1-пирролил)-2-бутенамида (Исходное A3).
В 20-литровую фланцевую колбу, снабженную мешалкой, в инертной атмосфере загружают А1 (222 г, 1.313 моль, 1 вес) и безводный ТГФ (7.0 литров, 30 об.). Реакционной смеси дают охладиться ниже 5°С и добавляют порциями PCl5 (300 г, 1.44 моль, 1,1 экв.), поддерживая температуру реакции ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -5 до 0°С в течение одного часа, дают нагреться до 15°С, чтобы растворить оставшийся PCl5, и затем охлаждают снова ниже 0°С. Конденсат заполняют сухим льдом/ацетоном и пробулькивают газообразный аммиак (-200 г) медленно через раствор, поддерживая температуру ниже 15°С. Суспензию перемешивают в течение дополнительных 15 мин и избыток аммиака удаляют пробулькивая газообразный азот в течение нескольких минут. Добавляют метанол (3.7 литра, 17 об.), реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1.5 часов, затем охлаждают - ниже 30°С, фильтруют и промывают с помощью ТГФ/СН3ОН (2:1, 600 мл, ~3 об.). Фильтрат упаривают, что дает желтое твердое вещество. Указанное вещество растворяют в метаноле (640 мл, ~3 об.) и этилацетате (440 мл, 2 об.) и очищают, используя сухую флэш-хроматографию (SiO2, 11 вес, 3.4 Kg) с EtOAc/СН3ОН (6:1), что дает сырой продукт (288 г). Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола (1.9 литров, - 8.5 об.), что дает белые кристаллы (127 г). Твердое вещество сушат в вакууме в духовом шкафу при температуре окружающей среды в течение 2 дней с выходом A3 (118 г.54%).
1Н ЯМР (CDCl3+несколько капель MeOD): δ 6.75 (1Н,кв) 3.5 (2Н,т) 2.5 (2Н,т) 2.15 (2Н,м) 1.7 (3Н, д), следы примесей.
Элементный анализ (% м/м): С 56.90 (57.13% теория); Н 7.19 (7.19% теория); N 16.32 (16.66% теория).
A3 (108 г) перекристаллизовывают снова из IPA (1 л, 9.3 об.), что дает заключительную загрузку, которую используют на стадии гидрирования (100 г, 93%). т.пл. 172.0°С-174.2°С.
Элементный анализ (% м/м): С 56.95 (57.13% теория); Н 7.10 (7.19% теория); N 16.38. (16.66% теория).
ТСХ: SiO2, Толуол/АсОН/СН3ОН (4:1:0.5). УФ и пятно анисового альдегида.
G. Получение хиральных родиевых и рутениевых катализаторов - Получение [Rh(I)L*COD]+OTf- (0.15 М растворы)
[Rh(I)COD2]+OTf- (35 мг, 0.075 ммоль) и хиральный лиганд (L*. 0.083 ммоль, 1,1 экв.) быстро взвешивают на воздухе и загружают в колбу. Колбу герметизируют с помощью каучуковой мебраны и продувают аргоном. Безводный, дегазированный растворитель (5 мл, 143 об.) добавляют через мебрану. Реакционную смесь дегазируют (3×вакуум/аргон) и перемешивают в течение 30 мин или пока все твердые вещества не растворятся.
Н. Получение Rh(I)(СН3ОН)2[(R)-Binap]
В сухую трубку Шленка, объемом 200 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают [Rh(I)(nbd)2]ClO4 (251 мг, 0.649 ммоль) и (R)-Binap (405 мг, 0.65 ммоль) в атмосфере аргона. Дихлорметан (безводный, дегазированный, 5 мл, 20 об.) добавляют с помощью шприца и реакционную смесь дегазируют (3×вакуум/аргон). Медленно добавляют тетрагидрофуран (безводный, дегазированный, 10 мл, 40 об.), а затем гексан (безводный, дегазированный, 20 мл, 80 об.). Полученную суспензию выдерживают при 0-5°С в течение 16 часов. Растворители декандируют под аргоном и добавляют метанол (безводный, дегазированный, 5 мл, 20 об.). Шленковую трубку продувают водородом (5×вакуум/водород) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1.5 часов. Светло-красный оранжевый раствор переносят с помощью шприца в другую Шленковую трубку (продутую аргоном). Раствор катализатора сохраняют в аргоне при 0-5°С и используют непосредственно для гидрирования (Terpahedron, 1245, 1984).
I. Получение [RuCl(R)-Binap)(С6Н6)l+Cl-
В сухую трубку Шленка (Schlenk), объемом 200 мл, оснащенную магнитной мешалкой загружают [RuCl2(C6Hg)]2 (0.33 г.0.66 ммоль) и (R)-Binap (0.815 г, 1.3 ммоль) в атмосферуе аргона. Добавляют дегазированный безводный бензол (20 мл, 60 об.) и этанол (130 мл, 330 об.) и раствор дегазируют (3×вакуум/аргон). Красно-коричневую суспензию нагревают до 50-55°С в течение 45 мин, получая прозрачный коричневый раствор. Полученный раствор фильтруют через целитовую подушку и в атмосфере аргона в другую трубку Шленка. Растворители упаривают в вакууме, что дает катализатор в виде желто-оранжевого твердого вещества (1.08 г, 86%), которое сохраняют в атмосфере аргоне при 0-5°С (J.Org.Chem., 3064, 1994).
J. Получение [RuCl(R)-Binap)(С6Н6)]+BF4 -
В сухую трубку Шленка, объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают [RuCl(R)-Binap)(С6Н6)]+ Cl- (0.45 г.0.52 ммоль) и дегазированный безводный дихлорметан (20 мл, 44 об.) в атмосфере аргона. Полученный раствор дегазируют (3×вакуум/аргон) и переносят с помощью шприца в другую трубку Шленка, содержащую дегазированную суспензию AgBF4 (0.15 г, 0.77 ммоль. 1.5 экв.) в дихлорметане (10 мл, 22 об.). Смесь перемешивают энергично в течение 0.5 час и затем фильтруют через целитовую подушку в атмосфере аргона. Фильтрат концентрируют в вакууме, что дает катализатор в виде зеленого твердого вещества (0.42 г, 88%), которое сохраняют в атмосфере аргоне при 0-5°С (J.Org. Chem., 3064, 1994).
К. Получение Ru(OCOCH3)2[(R)-Binap]
В сухую трубку Шленка, объемом 200 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают [RuCl(C6H6)]2 (0.805 г, 1.60 ммоль) и (R)-Binap (1.89 г, 3.03 ммоль, 0.95 экв.) в атмосфере аргона. Добавляют сухой, дегазированный диметилформамид (30 мл, 38 об.) и раствор дегазируют (3×вакуум/аргон). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 10 мин, что дает темно-красный раствор, который затем охлаждают до температуры окружающей среды. Дегазированный раствор ацетата натрия (5.2 г, 63.4 ммоль, 20 экв.) в метаноле (50 мл, 60 об.) загружают в реакционный сосуд и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют дегазированную воду (50 мл, 60 об.) и толуол (25 мл, 30 об.) и реакционную смесь перемешивают энергично в течение 5 мин. Слой толуола переносят с помощью шприца в другую сухую трубку Шленка (продувают аргоном) и водную фазу экстрагируют толуолом (2×25 мл). Объединенные толуоловые растворы промывают водой (4×10 мл), растворитель концентрируют в вакууме при 45°С и сушат в течение 12 часов под вакуумом (0.1 мм Hg). Желто-коричневое твердое вещество растворяют в толуоле (25 мл) без перемешивания и добавляют медленно гексан (75 мл) для формирования сверху второго слоя. Двухфазную смесь оставляют стоять при температуре окружающей среды в течение 7 часов и затем при 0-5°С в течение 3 дней. Катализатор выкристаллизовывается. Растворители удаляют с помощью шприца в атмосфере аргона, твердое вещество промывают гексаном (20 мл) и сушат под вакуумом в течение 2 часов, что дает катализатор в виде желтого коричневого твердого вещества (1.76, 70%), которое сохраняют в аргоне при 0-5°С (J.Org. Chem., 4053,1992).
L. Ассиметричное гидрирование исходных A1, A2, A3.
Ассиметричное гидрирование осуществляют по одной методике для каждого исходного. Таким образом, только ассиметричное гидрирование A3 описано ниже.
Ассиметричное гидрирование исходных A3.
Гидрирование при атмосферном давлении Н2.
В сухую трубку Шленка, объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружают субстрат (500 мг, 3 ммоль) и продувают газообразным аргоном Дегазированный растворитель добавляют с помощью шприца с последующим добавлением раствора катализатора (от 0.5 до 2.5 моль%). Реакционную смесь дегазируют (3×вакуум/аргон) и затем продувают водородом (5×вакуум/водород), используя баллонный водород. Реакционную массу перемешивают в течение 16-65 часов при температуре окружающей среды. Атмосферу водорода заменяют на атмосферу азота и растворитель упаривают в вакууме, чтобы получить сырой продукт, который анализируют с помощью ЯМР спектроскопического анализа и хирального HPLC анализа. Гидрирование при давлении в 4 атм.
Все манипуляции выполняют в AtmosBagTM (Aldrich Chemical CO,) в атмосфере аргона. Субстрат (500-10000 мг) был помещен в реакционный сосуд из нержавеющей стали высокого давления (Vinci Technologies Ltd, France), оснащенный тефлоновой мензуркой (или стеклянной плошкой) и магнитной мешалкой, покрытой тефлоном. Добавляют дегазированный растворитель и катализатор или раствор катализатора (от 0.25 до 2.5 моль%). Реакционный сосуд герметизируют и продувают водородом под давлением в реакционном сосуде - 4.5-5.5 атм и затем снижают давление (в 5 раз). И наконец, давление регулируют до желаемого уровня и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16-65 часов. По завершении атмосферу водорода заменяют на атмосферу азота и растворитель упаривают в вакууме, что дает сырой продукт, который анализируют с помощью ЯМР спектроскопического анализа и хирального HPLC анализа.
Очистка конечного соединения: Очистка (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (Леветирацетама).
Леветирацетам, полученный ассиметричным гидрированием, описанным выше (5 г, 98% е.е.), растворяют в воде (20 мл, 4 об.) и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл, 3×2 об.). Органическую фазу затем снова экстрагируют водой (10 мл, 2 об.) и водную фазу упаривают, что дает бледно-желтое твердое вещество (4.83 г, 80%). Полученное твердое вещество (4 г) растворяют в ацетоне (24 мл, 6 об.) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Раствору дают медленно остыть до 0°С со скоростью 5-10°С/час. Кристаллы фильтруют, промывают ацетоном (1.6 мл, 0.4 об.) и сушат, что дает белое твердое вещество (3.23 г, 81%, >99.8% е.е., 54 частей на миллн. Rh).
Очистка (S)-α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида (Леветирацетама):
Леветирацетам, полученный ассиметричным гидрированием, описанным выше (5 г, 98% е.е.), перекристаллизовывают из ацетона (30 мл, 6 об.), как описано выше, с получением белого кристаллического твердого вещества (3.94 г, 81%, >99.8% е.е., 52 частей на миллн. Rh). Указанное вещество-(3 г) перекристаллизовывают снова, как описано выше, что дает белое кристаллическое твердое вещество (2.31 г, 77%, >99.8% е.е., 23 частей на миллн. Rh). т.пл. - 118.4-119.9°С.
Пример 8.
Figure 00000024
Катализаторы: (R, R)-Rh-DIPAMP (вход 1)
(S, S)-Rh-Me-DUPHOS (вход 2)
Субстрат, катализаторы и растворитель были загружены под атмосферой азота. Субстрат А2 (100 мг) был помещен в сосуд высокого давления из нержавеющей стали, снабженный магнитной мешалкой. Катализатор (1 мг, 1% вес/вес) и метанол (5 мл) были добавлены.
Сосуд был герметично укупорен и прочищен водородом под давлением 5 бар и затем разгерметизирован. После этого давление водорода было восстановлено до 5 бар и реакция при перемешивании смеси происходила в течение 20 часов при температуре 25°С. Реакция была остановлена продувкой сосуда азотом и реакционная смесь была подвергнута хиральному HPLC анализу. Результаты анализа представлены в таблице 4.
Figure 00000025

Claims (4)

1. Левовращающий энантиомер соединения формулы (В) и его фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000026

где R1 представляет собой метил;
Х представляет собой -СООМе.
2. Левовращающий энантиомер соединения формулы (В) и его фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000026

где R1 представляет собой метил;
Х представляет собой -COOEt.
3. Способ получения левовращающего энантиомера соединения формулы (В) и его фармацевтически приемлемых солей
Figure 00000027

где R1 представляет собой метил и Х представляет собой -СООМе, который включает ассиметричное гидрирование исходного соединения формулы А2 в форме Z изомера или Е изомера
Figure 00000028
.
4. Способ получения левовращающего энантиомера соединения формулы (В) и его фармацевтически приемлемых солей
Figure 00000027

где R1 представляет собой метил;
Х представляет собой -COOEt, который включает ассиметричное гидрирование исходного соединения формулы А2' в форме Z или Е изомера
Figure 00000029
.
RU2006125756/04A 2000-02-23 2001-02-21 Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения RU2355680C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0004297.8 2000-02-23
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002124865/04A Division RU2292336C2 (ru) 2000-02-23 2001-02-21 Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006125756A RU2006125756A (ru) 2008-01-27
RU2355680C2 true RU2355680C2 (ru) 2009-05-20

Family

ID=9886259

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006125756/04A RU2355680C2 (ru) 2000-02-23 2001-02-21 Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения
RU2002124522A RU2291860C3 (ru) 2000-02-23 2001-02-21 Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения
RU2002124865/04A RU2292336C2 (ru) 2000-02-23 2001-02-21 Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения
RU2005125569/04A RU2005125569A (ru) 2000-02-23 2005-08-11 Производное 2-оксо-1-пирролидина и его применение
RU2005125645/04A RU2005125645A (ru) 2000-02-23 2005-08-12 Производное 2-оксо-1-пирролидина и его применение

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002124522A RU2291860C3 (ru) 2000-02-23 2001-02-21 Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения
RU2002124865/04A RU2292336C2 (ru) 2000-02-23 2001-02-21 Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения и применения
RU2005125569/04A RU2005125569A (ru) 2000-02-23 2005-08-11 Производное 2-оксо-1-пирролидина и его применение
RU2005125645/04A RU2005125645A (ru) 2000-02-23 2005-08-12 Производное 2-оксо-1-пирролидина и его применение

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (ru)
EP (8) EP1577296A1 (ru)
JP (5) JP4121744B2 (ru)
KR (4) KR100816185B1 (ru)
CN (5) CN1303066C (ru)
AT (5) ATE282592T1 (ru)
AU (5) AU5214401A (ru)
BE (1) BE2016C012I2 (ru)
BG (4) BG65923B1 (ru)
BR (2) BRPI0108664B8 (ru)
CA (2) CA2401033C (ru)
CO (2) CO5280059A1 (ru)
CU (2) CU23293B7 (ru)
CY (3) CY1105517T1 (ru)
CZ (3) CZ304702B6 (ru)
DE (5) DE60113514T2 (ru)
DK (3) DK1447399T3 (ru)
EG (1) EG24375A (ru)
ES (5) ES2355140T3 (ru)
FR (1) FR16C1001I2 (ru)
GB (1) GB0004297D0 (ru)
HK (2) HK1052516B (ru)
HU (4) HU229514B1 (ru)
IL (5) IL150757A0 (ru)
IS (8) IS2119B (ru)
LT (1) LTC1265862I2 (ru)
LU (1) LU92993I2 (ru)
ME (1) ME00595B (ru)
MX (2) MXPA02008056A (ru)
MY (4) MY138966A (ru)
NL (1) NL300815I2 (ru)
NO (6) NO324051B1 (ru)
NZ (1) NZ520448A (ru)
PL (3) PL212197B1 (ru)
PT (2) PT1452524E (ru)
RO (2) RO121597B1 (ru)
RS (2) RS50455B (ru)
RU (5) RU2355680C2 (ru)
SA (2) SA01220027B1 (ru)
SI (1) SI1265862T1 (ru)
TW (2) TW200626545A (ru)
WO (2) WO2001062726A2 (ru)
ZA (2) ZA200205671B (ru)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
JP2004523557A (ja) * 2001-02-23 2004-08-05 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ チック、振せん、および関連疾患の治療
ATE410412T1 (de) 2001-08-10 2008-10-15 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
CA2461961A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders
CN1604776A (zh) 2001-10-16 2005-04-06 记忆药物公司 作为用于治疗神经病综合症的pde－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
AU2004204338A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Ucb Hydrogenation catalysts
EP1517893A2 (en) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
SG169900A1 (en) 2003-04-16 2011-04-29 Memory Pharm Corp 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
US7629474B2 (en) * 2003-09-24 2009-12-08 Ucb Pharma S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
BRPI0417157A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
KR101159870B1 (ko) 2004-06-11 2012-06-25 유씨비 소시에떼아노님 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법
EP1831154B1 (en) * 2004-06-21 2010-01-13 Warner-Lambert Company LLC Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
WO2007065634A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
BRPI0712325A2 (pt) * 2006-06-08 2012-01-10 Ucb Pharma Sa processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
KR101518427B1 (ko) 2006-06-15 2015-05-08 유씨비 파르마 게엠베하 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
KR101181194B1 (ko) * 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
CA2715685C (en) * 2008-03-03 2015-04-28 Eric Schenkel Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN102227217A (zh) 2008-10-16 2011-10-26 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
ES2602606T3 (es) * 2008-11-18 2017-02-21 Ucb Biopharma Sprl Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
KR101689688B1 (ko) * 2008-11-18 2016-12-26 유씨비 파마, 에스.에이. ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
SI2491045T1 (sl) 2009-10-23 2016-04-29 Ucb Biopharma Sprl 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazolni derivati
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20120214859A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-23 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
ME02351B (me) 2011-04-18 2016-06-20 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2 -oxo- 1-imidazolidinil imidazotiadiazol
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
IN2014CN03043A (ru) 2011-09-30 2015-07-03 Univ Tufts
WO2013100568A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating stroke
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
CA2885369A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
DK2928865T3 (en) 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
WO2016191435A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN107922457B (zh) 2015-06-19 2022-05-13 森托瑞恩生物制药公司 用于控制药物释放的递送系统
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
EP3615513B1 (en) 2017-04-24 2022-07-20 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
MX2020005472A (es) 2017-11-30 2020-11-11 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración de fármacos a base de maitansinoide.
CN111712511B (zh) 2017-11-30 2024-07-16 拉德克斯公司 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
ES2947618T3 (es) 2018-05-08 2023-08-14 UCB Biopharma SRL Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
US20220047548A1 (en) 2018-12-04 2022-02-17 Metys Pharmaceuticals AG SYNERGISTIC COMPOSITIONS COMPRISING (R)-2-(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL)BUTANAMIDE AND (S)-2-(2-e OXOPYRROLEDIN-1-YL)BUTANAMEDE IN A NON-RACEMIC RATIO
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
WO2020198323A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11202112827QA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Hager Biosciences Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CN116323571A (zh) 2020-10-23 2023-06-23 丹娜法伯癌症研究院 肌酸激酶（ck）的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
WO2022140289A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (ru)
DD92031A (ru) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
ATE361751T1 (de) 1999-12-01 2007-06-15 Ucb Sa Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& *
пример 4. *
реферат. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
CN1404470A (zh) 2003-03-19
IS7921A (is) 2005-06-29
IL150757A0 (en) 2003-02-12
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
PL365159A1 (en) 2004-12-27
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
BR0108657A (pt) 2003-04-29
IL166768A (en) 2010-04-15
ZA200205671B (en) 2003-11-10
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
US7217826B2 (en) 2007-05-15
IS7919A (is) 2005-06-29
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IL170181A (en) 2010-11-30
NO20023995L (no) 2002-10-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
YU63202A (sh) 2005-09-19
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CN1179944C (zh) 2004-12-15
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
US6784197B2 (en) 2004-08-31
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
MEP6109A (en) 2011-12-20
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
MY140593A (en) 2009-12-31
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
NO20023997L (no) 2002-10-22
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
IS7918A (is) 2005-06-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
MY127149A (en) 2006-11-30
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IL150842A0 (en) 2003-02-12
CN1680314A (zh) 2005-10-12
US8492416B2 (en) 2013-07-23
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
EG24375A (en) 2009-03-19
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
IS7922A (is) 2005-06-29
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
US6713635B2 (en) 2004-03-30
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
NO324485B1 (no) 2007-10-29
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
AU7389601A (en) 2001-09-12
CU23293B7 (es) 2008-06-30
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
HU229514B1 (en) 2014-01-28
AU778510B2 (en) 2004-12-09
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
RS50455B (sr) 2010-03-02
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
IL150842A (en) 2008-06-05
BR0108664A (pt) 2003-04-29
NO324051B1 (no) 2007-08-06
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
ZA200205837B (en) 2003-11-04
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
IS2754B (is) 2011-09-15
IS2119B (is) 2006-06-15
HK1052516B (zh) 2006-02-10
PT1452524E (pt) 2010-01-18
PL359388A1 (en) 2004-08-23
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
IS6481A (is) 2002-07-23
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US7692028B2 (en) 2010-04-06
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
CN1740150A (zh) 2006-03-01
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
BE2016C012I2 (ru) 2020-01-30
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO20053644L (no) 2002-10-22
CA2401048C (en) 2009-01-20
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IS2176B (is) 2006-12-15
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
CU23201A3 (es) 2007-04-06
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
CN1404469A (zh) 2003-03-19
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
ME00595B (me) 2011-12-20
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
BG109297A (en) 2006-06-30
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
MY139420A (en) 2009-09-30
IS7923A (is) 2005-06-29
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
CA2401033C (en) 2008-07-29
IS7920A (is) 2005-06-29
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
TW200626544A (en) 2006-08-01
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
US6806287B2 (en) 2004-10-19
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
RS50454B (sr) 2010-03-02
AU5214401A (en) 2001-09-03
US6911461B2 (en) 2005-06-28
CN1740151A (zh) 2006-03-01
CN1303066C (zh) 2007-03-07
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
US6969770B2 (en) 2005-11-29
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
MY138966A (en) 2009-08-28
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
BG107016A (en) 2003-04-30
IS6472A (is) 2002-07-16
YU63102A (sh) 2005-09-19
NL300815I2 (ru) 2016-07-27
US6858740B2 (en) 2005-02-22
US8034958B2 (en) 2011-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2355680C2 (ru) Производные 2-оксо-1-пирролидина, способ их получения
KR101124098B1 (ko) 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를 제조하는 방법
AU2008265181A1 (en) Process for the synthesis of intermediates of renin inhibitors such as aliskiren
Yakura et al. Synthesis of an immunomodulator (+)-conagenin and its analogs
TWI308912B (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
TW200536828A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
JPH05255285A (ja) 環状アミンの立体選択的製造方法
MXPA06003024A (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140222