CZ304420B6 - 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ304420B6
CZ304420B6 CZ2002-2850A CZ20022850A CZ304420B6 CZ 304420 B6 CZ304420 B6 CZ 304420B6 CZ 20022850 A CZ20022850 A CZ 20022850A CZ 304420 B6 CZ304420 B6 CZ 304420B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
butanamide
pyrrolidinyl
alkyl
formula
Prior art date
Application number
CZ2002-2850A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022850A3 (cs
Inventor
Edmond Differding
Benoit Kenda Kenda
Bénédicte Lallemand
Alain Matagne
Phillippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304420(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Pharma S.A. filed Critical Ucb Pharma S.A.
Publication of CZ20022850A3 publication Critical patent/CZ20022850A3/cs
Publication of CZ304420B6 publication Critical patent/CZ304420B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Řešení se týká 2-oxo-1-pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I, kde farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití při léčení epilepsie, epileptogeneze, záchvatovitých poruch, křečí, bipolárních poruch, mánie, deprese, úzkosti, migrény, trigeminální neuralgie, chronické bolesti a neuropatické bolesti, a meziproduktů obecného vzorce AA-II pro jejich přípravu.

Description

Předložený vynález se týká 2-oxo-l-pyrrolidinových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití jako léčiva. Evropský patent 0 162 036 bl popisuje sloučeninu (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid, která je známa pod mezinárodním nechráněným názvem levetiracetam.
Dosavadní stav techniky
Levetiracetam, levotočivá sloučenina, byl popsán jako ochranné činidlo při léčení a prevenci agresí centrálního nervového systému hypoxického a ischemického typu. Tato sloučenina je také účinná při léčení epilepsie, terapeutické indikace, u které bylo prokázáno, že její pravotočivý enantiomer (R)-(+)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamidu, také známý z evropského patentu 0 165 919 Bl, zcela postrádá účinku (A. J. GOWER a kol., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193— 203).
Racemický a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid a jeho analogy jsou známy z britského patentu GB 1 309 692. Patent US 3 459 738 popisuje deriváty 2-oxo-l-pyrrolidin-acetamidu. Evropský patent 0 645 139 Bl popisuje anxiolytické účinky levetiracetamu. PCT přihláška č. PCT/EP00/11808 popisuje používání levetiracetamu pro kurativní a/nebo profylaktické léčení bipolárních poruch, migrény, chronické nebo neuropatické bolesti stejně tak jako kombinace levetiracetamu s alespoň jednou sloučeninou indukující nervovou inhibici zprostředkovanou receptory GABAa.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že jisté analogy levetiracetamu, obzvláště analogy, které mají další substituci na pyrrolidonovém kruhu, vykazují zřetelně zlepšené terapeutické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučeniny, která má obecný vzorec I nebo její farmaceuticky přijatelné soli,
a
kde
X je -CA’NR5R6 nebo -CAOr7 nebo -CA’-R8 nebo CN;
A1 a A2 jsou nezávisle na sobě atom kyslíku, atom síry nebo -NR9;
R1 je atom vodíku, alkyl, aryl nebo-CH2Rla kde Rla je aryl, heterocyklus, atom halogenu, hydroxy, amino, nitro nebo kyano;
-1 CZ 304420 B6
R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každý je nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxy, thiol, amino, nitro, nitrooxy, kyano, azido, karboxy, amido, sulfonová kyselina, sulfonamid, alkyl, alkenyl, alkinyl, ester, ether, aiyl, heterocyklus, nebo oxyderivát, thioderivát, aminový derivát, acylový derivát, sulfonylový derivát nebo sulfinylový derivát;
R2a, R3a a R4a jsou stejné nebo různé a každý je nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aryl;
R5, R6, R7 a R9 jsou stejné nebo různé a každý je nezávisle atom vodíku, hydroxy, alkyl, aryl, heterocyklus nebo oxyderivát; a
R8 je atom vodíku, hydroxy, thiol, atom halogenu, alkyl, aryl, heterocyklus nebo thioderivát;
s podmínkou, že alespoň jeden z R2, R3, R4, R2a, R3a a R4a je jiný než atom vodíku; a pokud sloučenina je směs všech možných izomerů, X je -CONR5R6, A2 je atom kyslíku a R1 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl, potom substituce na pyrrolidinovém kruhu je jiná než mono-, dinebo trimethyl nebo mono-ethyl; a pokud R1, R2, R4, R2a, R3a a R4a jsou každý atom vodíku, A2 je atom kyslíku a X je CONR5R6, potom R3 je různý od skupin karboxy, ester, amido, substituovaný oxo-pyrrolidin, hydroxy, oxyderivát, amino, aminový derivát, methyl, naftyl, fenyl popřípadě substituovaný oxyderiváty nebo v poloze para atomem halogenu.
Ve výše uvedených definicích, pokud není uvedeno jinak, R11 a R12 jsou stejné nebo různé a každý je nezávisle skupina amido, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyl, ester, ether, aryl, aralkyl, heterocyklus nebo oxyderivát, thioderivát, acylový derivát, aminový derivát, sulfonylový derivát nebo sulfinylový derivát, každý popřípadě substituovaný libovolnou vhodnou skupinou, zahrnující neomezujícím způsobem jednu nebo více skupin zvolených ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl nebo další skupiny, jak jsou popsány dále jako substituenty pro alkyl.
Výraz „oxyderivát“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje -O-R11 skupiny, kde R11 je, jak je definováno výše s výjimkou pro „oxyderivát“. Neomezující příklady jsou alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, acyloxy, oxyester, oxyamido, alkylsulfonyloxy, alkylsulfinyloxy, arylsulfonyloxy, arylsulfinyloxy, aryloxy, aralkoxy nebo heterocyklooxy, jako je pentyloxy, allyloxy, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, 2-naftyloxy, 2-pyridyloxy, methylendioxy, karbonát.
Výraz „thioderivát“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje -S-R11 skupiny, kde R11 je, jak je definováno výše s výjimkou pro „thioderivát“. Neomezující příklady jsou alkylthio, alkenylthio, alkinylthio a arylthio.
Výraz „aminový derivát“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje -NHR11 nebo
111Π 11 17
NR R skupiny, kde R a R jsou, jako bylo definováno výše. Neomezující příklady jsou mono- nebo di—alkyl—, alkenyl-, alkinyl- a arylamino nebo smíšené amino.
Výraz „acylový derivát“, jak je zde používán, představuje zbytek odvozený od karboxylové kyseliny a tedy je definován tak, že zahrnuje skupiny obecného vzorce Rn-CO-, kde R11 je, jak je definováno výše a může také být atom vodíku. Neomezující příklady jsou formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, valeryl, lauroyl, heptandioyl, cyklohexankarbonyl, krotonoyl, fumaroyl, akryloyl, benzoyl, naftoyl, furoyl, nikotinoyl, 4-karboxybutanoyl, oxalyl, ethoxalyl, cysteinyl, oxamoyl.
Výraz „sulfonylový derivát“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje skupinu obecného vzorce -SO2R11, kde R11 je, jak je definováno výše s výjimkou pro „sulfonylový derivát“. Neomezující příklady jsou alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl a aiylsulfonyl.
-2CZ 304420 B6
Výraz „sulfinylový derivát“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje skupinu obecného vzorce -SO-R11, kde R11 je, jak je definováno výše s výjimkou pro „sulfinylový derivát“. Neomezující příklady jsou alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl a arylsulfinyl.
Výraz „alkyl“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec nebo jejich kombinace a obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku v případě necyklického alkylu a 3 až 6 atomů uhlíku v případě cykloalkylu (v těchto dvou výhodných případech, není-li uvedeno jinak, „nižší alkyl“).
Alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované 1 až 5 substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, thiol, amino, nitro, kyano, thiokyanato, acyl, acyloxy, sulfonylový derivát, sulfinylový derivát, alkylamino, karboxy, ester, ether, amido, azido, cykloalkyl, sulfonová kyselina, sulfonamid, thioderivát, oxyester, oxyamido, heterocyklus, vinyl, Cl-5-alkoxy, C6-10-aryloxy a C6-10-aiyl.
Výhodné alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terc-butyl a
2.2.2- trimethylethyl, každý popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, thiol, amino, nitro a kyano, jako jsou trifluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, l,l-dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-dimethyl2.2.2- trichlorethyl.
Výraz „alkenyl“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje rozvětvené i nerozvětvené nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mají alespoň jednu dvojnou vazbu, jako je ethenyl (= vinyl), 1-methyl-l-ethenyl, 2,2-dimethyl-l-ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allyl), 1butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-l-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl a podobně a jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, thiol, amino, nitro, kyano, aryl a heterocyklus, jako je mono- a di-halogenvinyl, kde halogenem je fluor, chlor nebo brom.
Výraz „alkinyl“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje jednovazný rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, například ethinyl, 2-propinyl (= propargyl) a podobně a je popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, thiol, amino, nitro, kyano, aryl a heterocyklus, jako je halogenethinyl.
Pokud jsou přítomny jako můstková skupina, skupiny alkyl, alkenyl a alkinyl představují alkylenové, alkenylenové nebo alkinylenové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 12, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku v případě alkylenu nebo 2 až 12, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku v případě alkenylenu nebo alkinylenu.
Skupiny, kde rozvětvené deriváty jsou obvykle označovány prefixy jako je „n“, „sek“, „iso“ a podobně (například „n-propyl“, „sek-butyl“), jsou tyto deriváty ve n-formě, pokud není uvedeno jinak.
Výraz „aryl“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje organické zbytky, odvozené od aromatických uhlovodíků, sestávajících z 1 až 3 kruhů a obsahujících 6 až 30 atomů uhlíku, odebráním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl a naftyl, každý popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, thiol, amino, nitro, kyano, acyl, acyloxy, sulfonyl, sulfinyl, alkylamino, karboxy, ester, ether, amido, azido, sulfonová kyselina, sulfonamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, oxyester, oxyamido, aryl, Cl-6-alkoxy, C6-C10-aryloxy, Cl-6-alkyl, Cl-6-halogenalkyl. Arylové zbytky jsou výhodně monocyklické a obsahují 6 až 10 atomů uhlíku. Výhodné arylové skupiny jsou fenyl a naftyl, každý popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, nezávisle na sobě zvolenými ze
-3 CZ 304420 B6 souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny nitro, amino, azido, Cl-6-alkoxy, Cl-6alkylthio, Cl-6-alkyl, Cl-6-halogenalkyl a fenyl.
Výraz „halogen“, jak je zde používán, zahrnuje atom Cl, Br, F, I.
Výraz „hydroxy“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -OH.
Výraz „thiol“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -SH.
Výraz „kyano“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -CN.
Výraz „nitro“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -NO2.
Výraz „nitrooxy“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -ONO2.
Výraz „amino“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -NH2.
Výraz „azido“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -N3.
Výraz „karboxy“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -COOH.
Výraz „sulfonová kyselina“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -SO3H.
Výraz „sulfonamid“, jak je zde používán, představuje skupinu vzorce -SO2NH2.
Výraz „ester“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje skupinu obecného vzorce COO-R11, kde R11 je, jak je definováno výše, s výjimkou pro oxyderivát, thioderivát nebo aminový deriyát.
Výraz „ether“ je definován tak, že zahrnuje skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího Cl-50přímý nebo rozvětvený alkyl nebo C2-50-přímý nebo rozvětvený alkenyl nebo alkinyl nebo jejich kombinace, přerušený jedním nebo více atomy kyslíku.
Výraz „amido“ je definován tak, že zahrnuje skupinu obecného vzorce -CONH2 nebo-CONHR11 nebo -CONRnR12, kde R11 a R12 jsou, jako bylo definováno výše.
Výraz „heterocyklus“, jak je zde používán, je definován tak, že zahrnuje aromatickou nebo nearomatickou cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, jak je definováno výše, která obsahuje alespoň jeden atom O, S a/nebo N přerušující karbocyklickou kruhovou strukturu a popřípadě jeden z atomů karbocyklické kruhové struktury může být nahrazen skupinou karbonyl. Neomezující příklady aromatických heterocyklů jsou pyridyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, chinazolinyl, chinolizinyl, naftyridinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, indolizinyl, purinyl, isoindolyl, karbazolyl, thiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, thieno(2,3b)furanyl, furopyranyl, benzofuranyl, benzoxepinyl, isooxazolyl, oxazolyl, thianthrenyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, fenanthridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenanthrolinyl, fenothiazinyl, furazanyl, isochromanyl, indolinyl, xanthenyl, hypoxanthinyl, pteridinyl, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridyl, imidazolopyridyl, pyrrolopyrimidyl, a pyrazolopyrimidyl, popřípadě substituované skupinou alkyl nebo jak je popsáno výše pro alkylové skupiny. Neomezující příklady nearomatických heterocyklů jsou tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolidinyl, morfolino, morfolinyl, 1oxaspiro[4,5]dec-2-yl, pyrrolidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, cukrové skupiny (například glukóza, pentóza, hexóza, ribóza, fruktóza, které mohou být také substituované) nebo tyto kruhy, které mohou popřípadě být substituované libovolnou vhodnou skupinou, zahrnující neomezujícím způsobem jednu nebo více skupin, zvolených ze souboru, zahrnujícího nižší alkyl nebo další skupi-4CZ 304420 B6 ny, jak je popsáno výše pro alkylové skupiny. Výraz „heterocyklus“ také zahrnuje bicyklické, tricyklické a tetracyklické spiro skupiny, ve kterých libovolný z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován k jednomu nebo dvěma kruhům, nezávisle na sobě zvoleným ze souboru, zahrnujícího arylový kruh, cyklohexanový kruh, cyklohexenový kruh, cyklopentanový kruh, cyklopentenový kruh nebo jiný monocyklický heterocyklický kruh nebo kde monocyklická heterocyklická skupina je přemostěna alkylenovou skupinou, jako jsou chinuklidinyl, 7-azabicyklo[2.2.1 jheptanyl, 7-oxabicyklo[2.2.1 Jheptanyl, 8-azabicyklo[3.2.1 Joktanyl.
Ve výše uvedených definicích se rozumí, že pokud substituent, jako je R2, R3, R4, R2a, R3a, R4a, R5, R6, R7, R8 je vázán ke zbytku molekuly přes heteroatom nebo karbonyl, potom může být Cl12-, výhodně Cl-4-alkylenový nebo C2-12, výhodně C2-4-alkenylenový nebo -alkinylenový můstek s přímým nebo rozvětveným řetězcem popřípadě připojen mezi heteroatom nebo karbonyl a místo připojení ke zbytku molekuly.
Výhodné příklady X jsou -COOR7 nebo-CONR5R6, kde R5, R6 a R7 jsou výhodně atom vodíku, Cl-4-alkyl, fenyl nebo alkylfenyl.
X je výhodně skupina karboxy nebo -CONR5R6, kde R5 a R6 jsou výhodně atom vodíku, Cl4-alkyl, fenyl nebo alkylfenyl, obzvláště -CONH2.
A1 a A2 jsou výhodně každý atom kyslíku.
R1 je výhodně atom vodíku, alkyl, obzvláště Cl-12 alkyl, především nižší alkyl nebo aryl, obzvláště fenyl.
Příklady výhodných skupin R1 jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- nebo terc-butyl,
2,2,2-trimethylethyl, každý popřípadě vázán přes methylenový můstek nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2trichlorethyl, l,l-dimethyl-2,2-dibromethyl, l,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl. R1 jako ethyl je obzvláště výhodný.
R2 a R2a jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl, obzvláště nižší alkyl.
Příklady výhodných skupin R2 a R2a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terc-butyl, 2,2,2-trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, l,l-dimethyl-2,2-dibromethyl, l,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethyl. Obzvláště alespoň jeden a nejvýhodněji oba R2 a R2a jsou atom vodíku.
R3a, R4 a R4a jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, obzvláště methyl nebo ethyl nebo aryl, obzvláště fenyl nebo aralkyl, obzvláště benzyl.
Příklady výhodných R3a, R4 a R4a skupin jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terc-butyl, 2,2,2-trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, trichlormethyl,
2,2,2-trichlorethyl, 1, l-dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-dimethy 1-2,2,2-trichlorethyl.
Obzvláště alespoň jeden a nej výhodněji oba R4 a R4a jsou atom vodíku.
R3a je obzvláště atom vodíku nebo alkyl, obzvláště nižší alkyl a je nej výhodněji atom vodíku.
Výhodně R3 je výhodně atom vodíku, Cl-12-alkyl, obzvláště Cl-6-alkyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy,
-5CZ 304420 B6 atom halogenu, kyano, thiokyanato nebo alkoxy a je vázán ke kruhu buď přímo, nebo skupinou thio, sulfínyl, sulfonyl, karbonyl nebo oxykarbonyl a popřípadě Cl-4-alkylenovým můstkem, obzvláště methylenem; C2-6_alkenyl nebo -alkinyl, obzvláště C2-3-alkenyl nebo -alkinyl každý, popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu; azido; kyano; amido; karboxy; triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, 1-oxidopyridyl, thiomorfolinyl, benzodioxolyl, furyl, oxazolyl, pyrimidyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl nebo piperazinyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny Cl-6-alkyl a fenyl a vázané ke kruhu buď přímo, nebo karbonylovou skupinou nebo Cl—4-alkylenovým můstkem, obzvláště methylenem; naftyl; nebo fenyl, fenylalkyl nebo fenylalkenyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny Cl-6-alkyl, Cl-6-halogenalkyl, Cl-6-alkoxy, Cl-6-alkylthio, amino, azido, fenyl a nitro a každý je vázán ke kruhu buď přímo, nebo skupinou oxy, sulfonyl, sulfonyloxy, karbonyl nebo karbony loxy a popřípadě dodatečně Cl-4-alkylenovým můstkem, obzvláště methylenem.
R3 je také výhodně Cl-6-alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny thiokyanato, azido, alkoxy, alkylthio, fenylsulfonyl; nitrooxy; C2-3-alkenyl nebo -alkinyl každý popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo acetylem; tetrazolyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl nebo thienyl; nebo fenyl nebo fenylalkyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny Cl-6-alkyl, Cl-6-halogenalkyl, Cl-6alkoxy, amino, azido, fenyl a nitro a každý je vázán ke kruhu buď přímo, nebo skupinou sulfonyloxy a popřípadě dodatečně Cl-4-alkylenovým můstkem, obzvláště methylenem.
Další příklady výhodných R3 skupin jsou atom vodíku, atom halogenu, nebo methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terc-butyl, 2,2,2-trimethylethyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, trichlormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1,1— dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1 -dimethyl-2,2,2-trichlorethyl.
R3 je obzvláště Cl—4—alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny thiokyanato nebo azido; C2-5-alkenyl nebo alkinyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu; thienyl; nebo fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny Cl-6-alkyl, Cl-6-halogenalkyl nebo azido.
Další příklady výhodných R3 skupin jsou Cl-6 alkyl a C2-6 halogenalkenyl.
R5 a R6 jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terc-butyl, 2,2,2-trimethylethyl, obzvláště atom vodíku nebo methyl.
Obzvláště alespoň jeden a nej výhodněji oba R5 a R6 jsou atom vodíku.
R7 je výhodně atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terc-butyl, 2,2,2trimethylethyl, methoxy, ethoxy, fenyl, benzyl nebo tyto skupiny substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, chlorfenyl.
R7 je výhodně atom vodíku, methyl nebo ethyl, obzvláště atom vodíku.
R8 je výhodně atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso nebo terc-butyl, 2,2,2trimethylethyl, fenyl, benzyl nebo tyto skupiny, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je trifluormethyl, chlorbenzyl.
R8 je výhodně atom vodíku nebo methyl.
Kombinace jedné nebo více následujících tříd sloučenin jsou obzvláště výhodné.
-6CZ 304420 B6
Zvláštní skupina sloučenin obecného vzorce I (sloučeniny 1A) zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých:
A2 je atom kyslíku;
X je -CONR5R6 nebo -COOR7 nebo -CO-R8 nebo CN;
R1 je atom vodíku nebo alkyl, aryl, atom halogenu, hydroxy, amino, nitro, kyano;
R2, R3, R4 jsou stejné nebo různé a každý je nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu, skupiny hydroxy, amino, nitro, kyano, acyl, acyloxy, sulfonylový derivát, sulfinylový derivát, aminová derivát, karboxy, ester, ether, amido, sulfonová kyselina, sulfonamid, alkoxykarbonyl, thioderivát, alkyl, alkoxy, oxyester, oxyamido, aryl, oxyderivát, heterocyklus, vinyl a R3 může dodatečně představovat C2-5 alkenyl, C2-5 alkinyl nebo azido, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, kyano, thiokyano, azido, cyklopropyl, acyl a/nebo fenyl; nebo fenylsulfonyloxy, kde libovolná fenylová skupina může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, skupinami alkyl, halogenalkyl, alkoxy, nitro, amino, a/nebo fenyl; nejvýhodněji methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl.
R2a, R3a a R4a jsou atom vodíku;
R5, R6, R7 jsou stejné nebo různé a každý je nezávisle atom vodíku, hydroxy, alkyl, aryl, heterocyklus nebo oxyderivát; a
R8 je atom vodíku, hydroxy, thiol, atom halogenu, alkyl, aryl, heterocyklus, alkylthio nebo thioderivát.
V rámci těchto sloučenin 1A, R1 je výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, nebo isobutyl; nejvýhodněji methyl, ethyl nebo n-propyl.
R2 a R4 jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu nebo methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl; a nejvýhodněji jsou každý atom vodíku.
R3 je výhodně Cl-5 alkyl, C2-5 alkenyl, C2-C5 alkinyl, cyklopropyl, azido, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, skupinami kyano, thiokyano, azido, alkylthio, cyklopropyl, acyl a/nebo fenyl; fenyl; fenylsulfonyl; fenylsulfonyloxy, tetrazol, thiazol, thienyl, furyl, pyrrol, pyridin, kde každá fenylová skupina může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupinami alkyl, halogenalkyl, alkoxy, nitro, amino; a/nebo fenyl; nejvýhodněji methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, nebo isobutyl.
X je výhodně -COOH nebo -COOMe nebo -COOEt nebo -CONH2; nejvýhodněji -CONH2.
Další zvláštní skupina sloučenin obecného vzorce I (sloučeniny IB) zahrnuje sloučeniny, ve kterých:
X je -CA’NH2, -CA'NHCH3 nebo -ΟΑ’ΝίΟ^),; R1 je alkyl nebo fenyl;
R3 je alkyl, alkenyl, alkinyl, kyano, isothiokyanato, ether, karboxyl, amido, aryl, heterocyklus; nebo
R3 je CH2R10, kde R10 je atom vodíku; cykloalkyl, oxyester, oxyalkylsulfonyl, oxarylsulfonyl, aminoalkylsulfonyl, aminoarylsulfonyl, nitrooxy, kyano, isothiokyanato, azido, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, heterocyklus, aryloxy, alkoxy nebo trifluorethyl;
-7CZ 304420 B6
R3aje atom vodíku, alkyl nebo aryl (obzvláště s podmínkou, že pokud R3a je atom vodíku, R3 jiný než methyl);
nebo R3R3a vytvářejí cykloalkyl;
a R2, R2a, R4 a R4a jsou každý atom vodíku.
V rámci sloučenin obecného vzorce I,
R1 je výhodně alkyl, obzvláště Cl-12-alkyl a výhodněji Cl-6-alkyl a nejvýhodněji ethyl;
R2, R2a, R3a a R4a jsou výhodně atom vodíku;
R3 je výhodně zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku; Cl—12—alkyl, obzvláště Cl-6alkyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, atom halogenu, kyano, thiokyanato nebo alkoxy a vázán ke kruhu buď přímo, nebo skupinou thio, sulfinyl, sulfonyl, karbonyl nebo oxykarbonyl a popřípadě dodatečně Cl^l-alkylenovým můstkem, obzvláště methylenem; C2_6-alkenyl nebo-alkinyl, obzvláště C23-alkenyl nebo-alkinyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu; azido; kyano; amido; karboxy; triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, 1-oxidopyridyl, thiomorfolinyl, benzodioxolyl, furyl, oxazolyl, pyrimidyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl nebo piperazinyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny Cl-6-alkyl a fenyl a vázaný ke kruhu buď přímo, nebo karbonylovou skupinou nebo Cl^4-alkylenovým můstkem, obzvláště methylenem; naftyl; nebo fenyl, fenylalkyl nebo fenylalkenyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny Cl-6-alkyl, Cl-6-halogenalkyl, Cl-6-alkoxy, Cl-6-alkylthio, amino, azido, fenyl a nitro a každý je vázán ke kruhu buď přímo, nebo skupinou oxy, sulfonyl, sulfonyloxy, karbonyl nebo karbonyloxy a popřípadě dodatečně Cl^t-alkylenovým můstkem, obzvláště methylenem;
R3a je výhodně atom vodíku nebo C1-4-alkyl;
R4 a R4a jsou výhodně nezávisle na sobě atom vodíku, Cl-4-alkyl, fenyl nebo benzyl.
Další skupina sloučenin obecného vzorce I (sloučeniny 1C) zahrnuje ty sloučeniny v racemické formě, kde, pokud X je -CONR5R6 a R1 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl, potom substituce na pyrrolidinovém kruhu je jiná než mono-, di- nebo tri-methyl nebo mono-ethyl.
Další skupina sloučenin obecného vzorce I (sloučeniny ID) zahrnuje ty sloučeniny v racemické formě, kde pokud X je -CONR5R6 a R1 je atom vodíku nebo Cl-6-alkyl, C2-6-alkenyl nebo alkinyl nebo cykloalkyl, každý nesubstituovaný, potom substituce v kruhu je jiná než skupinou alkyl, alkenyl nebo alkinyl, každý nesubstituovaný.
Další konkrétní skupina sloučenin obecného vzorce I (sloučeniny 1E) zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých:
X je -ΟΑ’ΝΗζ;
R1 je atom vodíku;
R3 je azidomethyl, jodmethyl, ethyl popřípadě substituovaný 1 až 5 atomy halogenu, n-propyl popřípadě substituovaný 1 až 5 atomy halogenu, vinyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma methyly a/nebo 1 až 3 atomy halogenu, acetylen popřípadě substituovaný skupinou C1 —4— alkyl, fenyl nebo halogen;
-8CZ 304420 B6
R3a je atom vodíku nebo atom halogenu, výhodně atom fluoru; a R2, R2a, R4 a R4a jsou každý atom vodíku;
stejně tak jako jejich racemáty nebo sloučeniny v enantiomericky obohacené formě, výhodně čisté enantiomery.
Další zvláštní skupina sloučenin obecného vzorce I (sloučeniny 1F) zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých:
X je -CA^Hj;
R1 je atom vodíku;
R3 je Cl-6-alkyl, C2-6-alkenyl nebo C2-6-alkinyl popřípadě substituovaný skupinami azido, nitrooxy nebo 1 až 6 atomy halogenu;
R3a je atom vodíku nebo atom halogenu, výhodně atom fluoru; a R2, R2a, R4 a R4a jsou každý atom vodíku;
stejně tak jako jejich racemáty nebo sloučeniny v enantiomericky obohacené formě, výhodně čisté enantiomery.
Ve všech výše uvedených okruzích, pokud je atom uhlíku, ke kterému je navázán substituent R1, asymetrický, pak je výhodně v konfiguraci „S“.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ podle předloženého vynálezu zahrnují terapeuticky účinné, netoxické soli bází a kyselin, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné vytvořit.
Adiční soli kyselin sloučenin obecného vzorce I, které se ve své volné formě vyskytují jako báze, mohou být získány zpracováním volné báze vhodnou kyselinou, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo organické kyseliny, jako je například, kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina hroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina Almarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyselé protony, mohou být přeměněny na jejich terapeuticky účinné netoxické adiční soli bází, například soli kovů nebo aminové soli, zpracováním vhodnou organickou a anorganickou bází. Vhodné soli bází zahrnují například amonné soli; soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a podobně, soli s organickými bázemi, například N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminem a soli s aminokyselinami jako je například arginin, lysin a podobně.
Naopak uvedené soli mohou být přeměněny na odpovídající volné formy zpracováním vhodnou bází nebo kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být ve formě solvátů, který také spadá do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Takové solváty zahrnují například hydráty, alkoholáty a podobně.
Mnoho sloučenin obecného vzorce I a některé jejich meziprodukty mají ve své struktuře alespoň jedno stereogenní centrum. Toto stereogenní centrum může být přítomno v R nebo S konfiguraci,
-9CZ 304420 B6 uvedená R a S notace se používá podle pravidel, popsaných v Pure Appl. Chem., 45 (1976) 1130.
Předložený vynález se také týká všech stereoizomemích forem jako jsou enantiomemí a diastereomemí formy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich směsí (včetně všech možných směsí stereoizomerů).
Dále jisté sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují alkenylové skupiny, mohou existovat jako izomery Z (zusammen) nebo E (entgegen). V každém případě se předložený vynález týká směsí a oddělených jednotlivých izomerů.
Vícenásobné substituenty na pyrrolidonového kruhu mohou také být navzájem buď v poloze cis, nebo trans vzhledem k rovině pyrrolidinovému kruhu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou také existovat v tautomemích formách. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedených obecných vzorcích, jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Vzhledem k předloženému vynálezu je reference na sloučeninu nebo sloučeniny míněna tak, že zahrnuje danou sloučeninu v každé její možné izomemí formě a zahrnuje všechny směsi izomerů, pokud není specificky citována konkrétní izomemí forma.
Předložený vynález se také týká prekurzorů sloučenin obecného vzorce I a jejich různých podskupin.
Výraz „prekurzor“, jak je zde používán, zahrnuje formu sloučeniny, která je rychle transformována in vivo na základní sloučeninu podle předloženého vynálezu, například hydrolýzou v krvi. Prekurzory jsou sloučeniny, které nesou skupiny, které jsou odstraněny biologickou transformací před tím, než začnou vykazovat jejich farmakologický účinek. Takové skupiny zahrnují části molekul, které jsou snadno odštěpeny in vivo ze sloučenin, které je nesou, a tím sloučenina po odštěpení zůstane nebo se stane farmakologický účinnou. Metabolicky odštěpitelné skupiny vytvářejí třídu skupin, které jsou dobře známy odborníkům v oboru. Zahrnují neomezujícím způsobem takové skupiny, jako je alkanoyl (např. acetyl, propionyl, butyryl a podobně), nesubstituovaný a substituovaný karbocyklický aroyl (jako je benzoyl, substituovaný benzoyl a 1- a 2naftoyl), alkoxykarbonyl (jako je ethoxykarbonyl), trialkylsilyl (jako je trimethyl- a triethylsilyl), monoestery vytvořené s dikarboxylovými kyselinami (jako je sukcinyl), fosforečnan, síran, sulfonát, sulfonyl, sulfinyl a podobně. Sloučeniny, které nesou metabolicky odštěpitelné skupiny, mají výhodu, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost, která je důsledkem zvýšené rozpustnosti a/nebo rychlosti absorpce ve srovnání se základní sloučeninou v důsledku přítomnosti metabolicky odštěpitelných skupin. T. Higuchi a V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery System“, sv. 14 série A.C.S. Symposium Series; „Bioreversible Supports in Drug Design“, editor Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny analogicky s obvyklými způsoby, jak je zřejmé odborníkovi v syntetické organické chemii.
Následující způsoby popisují jisté způsoby syntézy, uvedené ilustrativním způsobem. Další alternativní a/nebo analogické způsoby jsou okamžitě zřejmé odborníkovi v oboru. Jak jsou zde používány v souvislosti s významy substituentů, symbol „=“ znamená ,je stejný jako“ a znamená , je jiný než“.
A. Cyklizace aminoesteru.
Pokud v obecném vzorci I platí A2 = O, cyklizuje se aminoester obecného vzorce AA-II, kde Q1, společně s atomem kyslíku, ke kterému je vázán, je odštěpitelná skupina, Q1 je obzvláště alkylo-10CZ 304420 B6 vá skupina, obzvláště přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
Q1 = methyl nebo ethyl. Reakce je známa sama o sobě a obecně se provádí mezi teplotou okolí a 150 °C v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátoru jako je kyselina octová, hydroxybenzotriazol nebo 2-hydroxypyridin.
io Q1 ý methyl nebo ethyl. Ester obecného vzorce AA-II se hydrolyzuje za kyselých nebo bazických podmínek a potom se cyklizuje za obvyklých podmínek syntézy peptidů použitím kopulačních činidel, například dicyklohexylkarbodiimidu (Bodanszky, M., Bodanszky, A., v „The Practice ofPeptide Synthesis“, Springer Verlag, 1984).
A. 1 Syntéza AA-II adicí na itakonátový derivát.
Sloučeniny obecného vzorce AA-II, kde R2a = R3a = H a R3 = COOQ2, kde Q2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, popřípadě opticky aktivní, se získají reakcí sloučeniny obecného vzorce AA-III s itakonátovým derivátem obecného vzorce AA-IV podle rovnice:
Tato reakce může být prováděna postupem podle procedury, která je popsána v: Street, L. J., Baker, R., Book, T., Kneen, C. O., ManLeod, A. M., Merchant, K. J., Showell, G. A., Saunders,
J., Herbert, R. H., Freedman, S. B., Harley, E. A., J. Med. Chem. (1990), 33, 2690-2697.
A.2 Syntéza AA-II redukční aminací.
Sloučenina obecného vzorce AA-II může být připravena redukční aminací sloučeniny obecného 30 vzorce AA-V sloučeninou obecného vzorce AA-III podle následující rovnice:
-11 CZ 304420 B6
Tato reakce může být prováděna použitím podmínek, které jsou popsány v Abdel-Magid, A. F., Harris, B. D., Maryanoff, C. A., Synlett (1994), 81-83. Alternativně, pokud X představuje CONR5R6, amin AA-III může být vázán pomocí amidové skupiny na pevný nosič (například
Rinkova pryskyřice).
Sloučeniny obecného vzorce AA-V mohou být připraveny jedním z následujících způsobů:
A.2.1 Aldehyd obecného vzorce AA-VI se alkyluje alkylhalogenacetátem obecného vzorce AAVII, kde X1 představuje atom halogenu, použitím meziproduktových enaminů, jak je popsáno v Whitessell, J. K., Whitessell, M. A., Synthesis, (1983), 517-536 nebo použitím hydrazonů, jak je popsáno v Corey, E. J., Enders, D., Tetrahedron Lett. (1976), 11-14, s následnou ozonolýzou.
A2,2. Nitroester obecného vzorce AA-VIII může být transformován na sloučeninu AA-V zpracováním jeho konjugované báze kyselinou sírovou v methanolu a hydrolýzou meziproduktového dimethylacetalinu (Nef reakce podle Urpi, F., Vilarrasa, J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 749920 7500). Nitroester obecného vzorce AA-VIII může být připraven jak je popsáno v Horní, A.,
Hubaček, L, Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
A.2.3. Ester AA-X se alkyluje allylhalogenidem AA-IX (XI = atom halogenu) v přítomnosti silné báze (například diisopropylamid lithný) s následnou redukční ozonolýzou nenasyceného esteru, jak je popsáno v Amruta Reddy P., Hsiang B. C. H., Latifi T. N., Hill M. W., Woodward K. E., Rothman S. M., Ferrendelli J. A., Covey D. F., J. Med,. Chem. (1996), 39, 1898-1906.
A.3. Syntéza AA-II alkylací γ-halogenoesteru.
Sloučenina obecného vzorce AA-II, kde X = CONR5R6, COOR7 nebo CN může být připravena alkylací γ-halogenoesteru AA-XI, kde X2 představuje atom halogenu, aminem AA-III.
- 12CZ 304420 B6
Tato reakce může být prováděna použitím podmínek, které jsou popsány v patentové přihlášce GB 2 225 322 A. Syntéza esteru AA-XI je popsána v části B.
A.4. Syntéza AA-II redukční aminací 5-hydroxylaktonových derivátů.
Sloučenina obecného vzorce AA-II, kde X = CONR5R6, COOR7 nebo CN, Q1 = H a R2a = H, může být připravena redukční aminací 5-hydroxylaktonu obecného vzorce AA-XII aminem ío obecného vzorce AA-III podle následující rovnice:
(AA-II)
5-hydroxylakton obecného vzorce AA-XII může být syntetizován jak je popsáno v B.l.
B. Kondenzace aminu derivátem γ-halogenové kyseliny.
Pokud v obecném vzorci I je A2 = O, X = CONR7R8, COOR7 nebo CN a R2a = H, sloučenina obecného vzorce AA-XIII se nechá reagovat s aminem obecného vzorce AA-III podle následuj í20 cí rovnice:
(I) ve které X3 představuje atom halogenu, výhodně atom jodu nebo atom chloru, X4 představuje 25 atom halogenu, výhodně atom chloru. Tato reakce může být prováděna, jak je popsáno v patentové přihlášce GB 2 225 322 A.
Sloučeniny obecného vzorce AA-XIII mohou být získány otevřením laktonu obecného vzorce AA-XIV v přítomnosti halogenačního činidla, například TMSI, SOC^/ZnCb (reakce následo30 váná v případě potřeby halogenací získané halogenové kyseliny (X4 = OH)) podle následující rovnice:
-13CZ 304420 B6
Otevření laktonu AA-XIV může být prováděno postupem podle procedury, která je popsána v: Mazzini, C., Lebreton, J., Alphand, V., Furstoss, R., Tetrahedron Lett. (1998), 38, 1195-1196 a v Olah, G. A., Narang, S. C., Gupta, B. G. B., Malhotra, R., J. Org. Chem. (1979), 44, 1247— 1250. Halogenace (X4 = halogen) nebo esterifikace (X4 = OQ1) získané halogenové kyseliny (X4 = OH) může být prováděna za libovolných podmínek, známých odborníkům v oboru.
Laktony obecného vzorce AA-XIV mohou být připraveny jedním z následujících způsobů:
B.l. Hydrogenace nebo konjugovaná adice organokovové sloučeniny.
Sloučenina AA-XIV, kde R2a = R4a = H, může být získána hydrogenací α,β-nenasyceného laktonu obecného vzorce AA-XV nebo konjugovanou adicí organokovového derivátu obecného vzorce R3M, kde M představuje Li, Na, Mg nebo Zn, na sloučeninu AA-XV s případnou katalýzou měďnými solemi.
Tato reakce může být prováděna způsoby, které jsou popsány v: Alexakis, A., Berlan, J., Besace, Y., Tetrahedron Ldett. (1986), 27, 1047-1050; Lipshutz, B. H., Ellsworth, E. L., Siahaan, T., J. Amer. Chem. Soc. (1989), 111, 1351-1358, nebo za libovolných podmínek známých odborníkům v oboru.
B.2 Redukce sukcinátového derivátu.
Pokud v obecném vzorci AA-XIV je R2 = R2a = H: redukce karboxylové kyseliny AA-XVI v přítomnosti borohydridového reagentu, výhodně LiBLL nebo Ca(BH4)2, v alkoholovém rozpouštědle, podle následující rovnice:
(AA-XVI) ve které Q3 je methylová nebo ethylová skupina, G1 představuje O nebo S a Q4 představuje atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený alkyl, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s podmínkou, že pokud G1 = S, pak Q4 = alkyl a pokud G1 = O, pak Q4 = H.
- 14CZ 304420 B6
C. Alky láce laktamového derivátu.
Pokud v obecném vzorci I je A2 = O a X = COOR7, sloučenina obecného vzorce AA-XVII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce AA-XVIII podle následující rovnice:
(AA-XVII)
kde X5 představuje atom halogenu a M představuje alkalický kov. Tato reakce může být prováděna postupem podle procedury popsané v patentové přihlášce GB (případ 15-09).
Sloučeniny obecného vzorce AA-XVII mohou být připraveny postupem podle procedury, která je popsána v Horní, A., Hubaček, L., Hesse, M., Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
D. Transformace esterového derivátu.
Pokud v obecném vzorci I je A2 = O a X = CONR5R6, žádná ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a není substituovaná karboxylem, esterem nebo sulfonovou kyselinou, odpovídající ester obecného vzorce I
ve kterém R7 představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, která má 1 až 4 atomů uhlíku, se transformuje na amin za podmínek přímé amonolýzy nebo za obvyklých podmínek peptidové syntézy použitím aminu a kopulačních činidel, například alkylchlorformiátu nebo dicyklohexylkarbodiimidu.
E. Redukce α,β-nenasyceného laktamu.
Pokud v obecném vzorci I je A2 = O a R2a = R3a = R4a = H, sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány redukcí nenasyceného laktamu AA-XIX:
- 15CZ 304420 B6
R·
R ,4
Br
(AA-111)
UK
R-
HO
Έ.2.
(AA-X1X)
O^° (AA-XXl) redukční aminace/ cyklizace
Redukční krok může být prováděn za klasických podmínek známých odborníkům v oboru, například vodík v přítomnosti Pd/C nebo popřípadě v přítomnosti opticky aktivního katalyzátoru. Pokud R2, R3 nebo R4 jsou náchylné na hydrogenaci za nízkotlakých podmínek, například při použití Pd/C jako katalyzátoru, dvojná vazba olefinové směsi může být redukována selektivně pomocí NaBR v přítomnosti CoCl2.
Sloučeniny AA-XIX mohou být připraveny jedním z následujících způsobů:
E.l Alkylací
Sloučenina obecného vzorce AA-III se alkyluje sloučeninou obecného vzorce AA-XX, kde Q5 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomů uhlíku a cyklizuje se. Alkylační krok může být prováděn v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dichlormethanu, mezi 0 a 50 °C, v přítomnosti nebo nepřítomnosti terciárního aminu. Cyklizační reakce může probíhat spontánně nebo může být prováděna způsobem popsaným v části A.
E. 2 Redukční aminací
Sloučenina obecného vzorce AA-XXI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce AA-III za podmínek redukční aminace. První krok této reakce může být prováděn v inertním rozpouštědle, například toluenu, mezi 0 a 50 °C, v přítomnosti redukčních činidel jako je NaBRCN a v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové. Syntéza sloučenin AA-XXI je popsána v Bourguignon, J. J. a kol., J. Med. Chem. (1988), 31, 893-897.
F. Transformace funkční skupiny postranního řetězce.
F.l Redukce esterů na alkoholy.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O, X = CONR5R6 nebo COOR7 a kde R7 je terciární alkylová skupina a jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-COOQ6, kde G2 je vazba nebo alkylenová skupina a Q6 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, která má 1 až 4 atomy uhlíku, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -Ο2γζΗ2ΟΗ. Tyto transformace mohou být prováděny za libovolných podmínek, známých odborníkům v oboru.
F.2. Aktivace a oxidace alkoholů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O a jedna ze skupiny R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-CH2OH, kde G2 je vazba nebo alkylenová skupina, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-CH2X6
-16CZ 304420 B6 nebo -G2-CHO, kde X6 představuje atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo skupinu obecného vzorce -O-SO2-Q7 nebo -O-Q8, kde Q7 je alkylová nebo arylová skupina a Q8 je alkylová skupina. Tyto transformace mohou být prováděny za libovolných podmínek známých odborníkům v oboru.
F.3 Nukleofilní substituce aktivovaných alkoholů.
*7 Λ 7 7 Λ A
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A = O a jedna ze skupin R , R , R , R , R a R představuje -G2-CH2X6, kde G2 je vazba nebo alky lenová skupina a X6 je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo skupina obecného vzorce -O-SO2-Q7 jak je definována v F.2, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-CH2X7, kde X7 představuje azido, atom halogenu, nitro, amino, aminový derivát, thioderivát a heterocyklus. Tyto transformace mohou být prováděny za libovolných podmínek známých odborníkům v oboru.
F.4 Olefmací aldehydu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O, X = CONR5R6, COOR7 nebo CN, a jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-CHO, kde G2 je vazba nebo alkylenová skupina, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-Q9, kde Q představuje nesubstituovanou vinylovou skupinu, mono- nebo di-substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou. Tyto transformace mohou být prováděny za libovolných podmínek známých odborníkům v oboru.
Alternativně mohou být sloučeniny -G2-CN získány z odpovídajícího aldehydu reakcí jeho oximu s SeO2 (jak je popsáno v Earl, R. A., Vollhardt, K. P. C., J. Org. Chem. (1984), 49, 4786).
F.5 Transformace derivátů kyseliny na heterocykly.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O a jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G -CN nebo -G -COQ , kde G je vazba nebo alkylenová skupina a Q je skupina alkoxy, aryloxy nebo amino, atom halogenu nebo aminový derivát, s podmínkou, že -COQ10 je různý od X, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-QH, kde Q11 představuje buď (i) -CO-aryl/heterocyklus paládiem katalyzovanou kopulací mezi chloridem kyseliny -G2-COC1 a arylovou/heterocyklickou organokovovou sloučeninou, například trimethyl-pyridyl-stannanem, nebo (ii) heterocyklus, například thiazol (v Friedman, B. S., Sparks, M., Adams, R., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 nebo v Iroka, N., Hamada, Y., Shiori, T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), oxazol (v Street, L. J., Baker, R., Castro, J. L., Clamber, R. S., Guiblin, A. R., Hobbs, S. C., Metassa, V. G., Reeve, A. J., Beer, M. S., Middlemis, D. N., Noble, A. J., Stanton, J. A., Scholey, K., Hargreaves, R. J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), oxadiazol (Ainsworth, C., J. Amer. Chem. Soc. (1955), ΊΊ, 1148), tetrazol vycházejíce znitrilu (Goerlitzer, K., Kogt, R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847) nebo thiadiazol (Lamattina, J. L., Mularski, C. J., J. Org. Chem. (1984), 49, 4800).
F.6 Syntéza ketonových derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O, a jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-CH=CQ12Q13 nebo -G2-CQ,3=CHQ , kde G2 je vazba nebo alkylenová skupina, Q12 a Q13 jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, s podmínkou, že žádný z dalších R1, X, R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a nenese funkční skupinu citlivou na oxidační podmínky, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2CO-CHQ12Q13 nebo -G2-CHQI3-CO-Q12.
Tyto transformace mohou být prováděny za libovolných vhodných podmínek, známých odborníkům v oboru, například v přítomnosti O2 a PdCl2, v inertním rozpouštědle, například dimethyl- 17CZ 304420 B6 formamidu nebo N-methylpyrrolidinu, mezi 0 a 50 °C (Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academie Press, NY, (1967), 88-111).
F.7 Derivatizace ketonů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O, X = CONR5R6 nebo COOR7 a jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-CO-Q14, kde G2 je vazba nebo alkylenová skupina a Q14 představuje alkylovou skupinu, jsou klíčové meziprodukty syntézy pro syntézu (i) alkoholů -G2CHOH-Q14 redukcí hydridovým reagentem ((March, J., Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ii) fluorovaných postranních řetězců -G2-CF2-Q14 použitím podmínek, které jsou popsány v Lal, G. S., Pez, G. P., Pesaresi, R. J., Prozonic, F. M., Chem. Commun. (1999), 215-216.
F.8 Syntéza alkinylových derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O a jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-C=C(X8)2, kde G2 je vazba nebo alkylenová skupina a X8 je atom halogenu, s podmínkou, že žádný z ostatních X, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a nenese funkční skupinu citlivou na silné báze, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-C=C-Q15, kde Q15 je atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo aryl.
Tyto transformace mohou být prováděny:
• bází indukovanou β-eliminací (například 1 ekvivalent t-BuOK za nízké teploty, jak je popsáno v Michel, P., Rassat, A., Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581) na haloacetylenový derivát (Q15 = atom halogenu) následovanou kovem katalýzo vanou substitucí halogenu organokovovou skupinou (například MeZnCl v přítomnosti CuCN.LiCl, jak je popsáno v Micouin, L., Knochel, P., Synlett (1997), 327), • přímou přeměnou na acetylenid kovu (například 2 ekv. n-butyllithia) a alkylací alkylhalogenidem nebo karbonylovým derivátem (jak je popsáno v Corey, E. J., Fuchs, P. L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772).
F.9 Syntéza alkanů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O a jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-C=C-Q16Q17, kde G2 je vazba nebo alkylenová skupina, Q16 a Q17 je alkyl nebo fluor, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4a představuje -G2-CH-CH-Q16Q17. Redukční krok může být prováděn za klasických podmínek známých odborníkům v oboru, například vodíkem v přítomnosti Pd/C (March, J., „Advanced Organic Chemistry, 3. vydání“, John Wiley,& Sons, (1985), 1101-1102).
F.10 Syntéza (halogen)azidoarylových derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A2 = O, X = CONR5R6 nebo COOR7 nebo CN a jedna ze skupin R , R nebo R je G -Q , kde Q představuje nitroaryl nebo triazenoaryl, G je vazba nebo alkylenová skupina, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R3 nebo R4 je G2-Q19, kde Q19 je azidoaryl popřípadě substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu, výhodně atomy Br nebo F. Transformace postupuje redukcí skupiny nitro nebo triazen na anilin prostředky známými odborníkům, popřípadě vložením jednoho nebo několika atomů halogenu (jako vXing-Teng, D., Guo-bin, L., Synth. Commun. (1989), 19, 1261) a přeměna aminu na azid dobře známými způsoby.
-18CZ 304420 B6
F. 11 Syntéza heterocyklů z aminů.
Sloučeniny obecného vzorce I, A1 = O, X = CONR5R6, COOR7 nebo CN, a jedna ze skupin R2, R3 nebo R4 je -G2-Q2O, kde G2 je vazba nebo alkylenová skupina a Q2O je COOH, CONH2 nebo CN, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R3 nebo R4 je -G2-NH2 nebo G2-CH2-NH2, což vede na odpovídající sloučeniny, kde jedna ze skupin R2, R3 nebo R4 je G2-Het nebo G2-CH2-Het, kde Het je heterocyklus vázaný atomem dusíku, popřípadě substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu.
• V případě, když X = CONR5R6, CN nebo COOR7 s R7 různým od H, a kde R2, R3 nebo R4 je G2-COOH, transformace postupuje Curtiusovým přesmykem (například působením difenylfosforazidátu a triethylaminu a zastavením reakce in šitu benzylalkoholem, jak je popsáno v: Kim, D., Weinreb, S. M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), deprotekcí aminové funkční skupiny hydrogenolýzou nebo za libovolných podmínek, známých odborníkům v oboru, pro získání R2, R3 nebo R4 = G2-NH2, následovanou syntézou kruhu pro získání heterocyklů jako je pyrrol (jako v Jefford, C. W., Tang, Q., Zaslona, A., J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518), a popřípadě vložení jednoho nebo několika atomu halogenu na kruh (jako v Gilow, Η. M., Burton, D. E., J. Org. Chem. (1981), 46, 2221-2225).
• V případě, když X = CONR5R6, COOR7 nebo CN a jedna ze skupin R2, R3 nebo R4 je G2CONH2, s X různým od CONR5R6, nebo G2-CN, s X různým od CN, transformace postupuje selektivní redukcí amidu nebo nitrilu na aminomethylovou skupinu za libovolných podmínek, známých odborníkům v oboru, a syntézou kruhu pro získání heterocyklů jako je triazol (jako v Miles, R. W., Samano, V., Robins, M. J., J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, 5951-5957).
F.12 Syntéza triazolů.
Sloučeniny obecného vzorce I, A2 = a jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4 představuje-G2CH2N3, G2 je vazba nebo alkylenová skupina, jsou klíčové meziprodukty syntézy odpovídajících sloučenin, kde jedna ze skupin R2, R2a, R3, R3a, R4 a R4 představuje -G2-CH2-triazol. Tyto transformace mohou být prováděny prodlouženým zahříváním v přítomnosti l-(trifenylfosforanyliden)ketonového derivátu (jak je popsáno v Hammerschmidt, F., Polsterer, J. P., Zbiral, E., Synthesis (1995), 415).
F.13 Separace.
Pokud je ve sloučeninách obecného vzorce I přítomno jedno nebo několik stereogenních center a jsou použity nestereoselektivní způsoby syntézy, separace směsí stereoizomerů může být nejlépe prováděna v jednom nebo několika krocích, zahrnujících obecně sekvenční separaci směsí diastereomerů na jejich vytvářející racemáty, použitím výhodně chromatografické separace na achirální nebo chirální fázi obráceném nebo výhodně přímém módu, následované alespoň jedním konečným krokem separace každého racemátu na jeho enantiomery, použitím nejvýhodněji chromatografické separace na chirální fázi v opačném nebo výhodně přímém módu. Alternativně, pokud jsou použity částečně stereoselektivní způsoby syntézy, konečný krok může být separace diastereomerů použitím výhodně chromatografické separace na achirální nebo chirální fázi v opačném nebo výhodně přímém módu.
Jisté meziprodukty sloučenin, jak jsou popsány výše, obzvláště meziprodukty obecného vzorce AA-II, kde různé substituenty mají významy uvedené výše, jsou nové a také tvoří součást předloženého vynálezu. Tyto nové meziprodukty, kde odštěpitelná skupina je farmaceuticky přijatelná, mají stejnou použitelnost, jako je popsáno pro sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné v řadě farmaceutických indikací.
- 19CZ 304420 B6
Například jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu použitelné pro léčení epilepsie, epileptogeneze, záchvatových poruch a křečí.
Tyto sloučeniny mohou také být použity pro léčení dalších neurologických poruch, včetně bipolámích poruch, mánie, deprese, úzkosti, migrény, trigeminálních a dalších neuralgií, chronické bolesti, neuropatické bolesti, cerebrální ischemie, srdeční arytmie, myotonie, návyku na kokain, mrtvice, myoklonie, esenciálního třesu a dalších pohybových poruch, neonatálního cerebrálního krvácení, amyotrofní laterální sklerózy, spasticity, Parkinsonovy nemoci a dalších degenerativních onemocnění.
Kromě toho mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu použity při léčení bronchiálního astmatu, astmatického stavu a alergické bronchitidy, astmatického syndromu, bronchiální hyperreaktivity a bronchospastických syndromů stejně tak jako alergické a vasomotorické rhinidity a rhinokonjunktivitidy.
Předložený vynález se proto dále týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení neurologických a dalších poruch, jak jsou uvedeny výše.
Obzvláště se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení epilepsie, bipolámích poruch, chronické bolesti nebo neuropatické bolesti, migrény, bronchiálních, astmatických nebo alergických stavů.
Účinky a vlastnosti účinných sloučenin, orální dostupnost a stabilita in vitro nebo in vivo se mohou významně měnit mezi optickými izomery popsaných sloučenin.
Ve výhodném provedení se účinná sloučenina podává v enantiomericky obohacené formě, to jest v zásadě ve formě jednoho izomeru.
Například v případě sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je ethyl, X je -CONH2, A2 je atom kyslíku, pokud R3 je propyl a všechny zbývající substituenty jsou atomy vodíku, je to S (butanamid), R (kruh) enantiomer, který je výhodný a pokud R3 je 2,2-difluorvinyl a všechny zbývající substituenty jsou atom vodíku, je to S (butanamid), S (kruh) enantiomer, který je výhodný.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení epilepsie, migrény, bipolámích poruch, chronické bolesti nebo neuropatické bolesti nebo bronchiálních, astmatických nebo alergických stavů, u savce, který má potřebu takového léčení, zahrnující podávání terapeutické dávky alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
Způsoby podle předloženého vynálezu zahrnují podávání savci (výhodně člověku), trpícímu výše uvedenými stavy nebo poruchami, sloučeniny podle předloženého vynálezu v množství dostatečném pro úlevu nebo prevenci poruchy nebo stavu.
Sloučenina je výhodně podávána libovolnou vhodnou jednotkovou dávkovou formou, zahrnující neomezujícím způsobem dávku obsahujícím 5 až 1000 mg, výhodně 25 až 500 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Výraz „léčení“, jak je zde používán, zahrnuje kurativní léčení a proíýlaktické léčení.
Výrazem „kurativní“ se míní účinnost při léčení okamžitých symptomatických episod poruchy nebo stavu.
Výrazem „profylaktický“ se míní prevence výskytu nebo rekurence poruchy nebo stavu.
-20CZ 304420 B6
Výraz „epilepsie“, jak je zde používán, se týká poruchy funkce mozku, charakterizované periodickými a nepředvídatelnými výskyty záchvatů. Záchvaty mohou být „neepileptické“, pokud jsou vyvolány v normálním mozku působením, jako je elektrický šok nebo chemické konvulsanty, nebo „epileptický“, pokud k němu dojde bez zjevné příčiny.
Výraz „záchvat“, jak je zde používán, se týká přechodné změny chování v důsledku porušeného, synchronního a rytmického vysílání impulzů populacemi mozkových neuronů.
Výraz „migréna“, jak je zde používán, znamená porucha charakterizovanou rekurentními ataky bolesti hlavy, které jsou velmi proměnlivé v intenzitě, frekvenci a době trvání. Tyto ataky jsou obvykle unilaterální a jsou obyčejně doprovázeny anorexií, nauseou, zvracením, fonofóbií, a/nebo fotofóbií. V některých případech jsou předcházeny nebo doprovázeny neurologickými poruchami a změnami nálady. Migrénové bolesti hlavy mohou trvat od 4 hodin do přibližně 72 hodin. International Headache Society (IHS, 1988) klasifikuje migrénu s aurou (klasická migréna) a migrénu bez aury (běžná migréna) jako hlavní typy migrény. Migréna s aurou spočívá ve fázi bolesti hlavy, která je předcházena charakteristickými vizuálními, sensorickými, řečovými nebo motorickými symptomy. V nepřítomnosti takových symptomů je bolest hlavy označována jako migréna bez aury.
Výraz „bipolámí poruchy“, jak je zde používán, se týká těch poruch, klasifikovaných jako poruchy nálady (Mood Disorders) podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, 4. vydání (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Bipolámí poruchy jsou obecně charakterizovány spontánně začínajícími a opakovanými (tj. alespoň dvěma) episodami, ve kterých jsou pacientova hyperexcitabilita, aktivita a nálada významně narušeny a toto narušení spočívá v některých příležitostech ve zvětšení nálady a zvýšené energii a aktivitě (mánie nebo hypománie) a v jiných příležitostech v poklesu nálady a snížení energie a aktivity (deprese). Bipolámí poruchy jsou rozděleny na čtyři hlavní kategorie v DSM-IV (bipolámí porucha I, bipolámí porucha II, cyklothymie a bipolámí poruchy jinak nespecifikované).
Výraz „episoda mánie“, jak je zde používán, se týká vymezené periody, během které dochází k abnormálně a persistentně zvýšené, expanzivní nebo podrážděné náladě se znaky spěchu v řeči a psychomotorickou agitací.
Výraz „hypománie“, jak je zde používán se, týká méně extrémní episody mánie, s nižším stupněm závažnosti.
Výraz „závažná depresivní nálada“, jak je zde používán, se týká periody alespoň 2 týdnů, během nichž dochází buď k depresivní náladě, nebo ztrátě zájmu nebo radosti takřka ve všech aktivitách se známkami porušené koncentrace a psychomotorické retardace.
Výraz „smíšená episoda“, jak je zde používán, se týká období (trvajícího alespoň 1 týden), ve kterém jsou takřka každý den dosažena kritéria pro episodu mánie a pro závažnou depresivní episodu.
Výraz „chronická bolest“, jak je zde používán, se týká stavu, kteiý je postupně uznáván jako proces onemocnění, odlišný od akutní bolesti. Obvykle je definována jako bolest, která přetrvává za normální dobu hojení, bolest může také být považována za chronickou v okamžiku, kdy si individuum uvědomuje, že bolest se stává přetrvávající součástí jeho života po dohlednou budoucnost. Je pravděpodobné, že většina syndromů chronické bolesti zahrnuje neuropatickou složku, kterou je obvykle obtížnější léčit než akutní somatickou bolest.
Výraz „neuropatická bolest“, jak je zde používán, se týká bolesti iniciované patologickou změnou v nervu, který signalizuje přítomnost škodlivého stimulu, i když žádný takový rozpoznatelný
-21 CZ 304420 B6 stimul neexistuje, což vede ke vzniku falešného pocitu bolesti. Jinými slovy se ukazuje, že systém bolesti byl zapnut a nemůže se sám vypnout.
Účinek sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí jako antikonvulzantů může být určen v modelu audiogenních záchvatů. Cílem tohoto testu je zhodnotit antikonvulzní potenciál sloučeniny pomocí audiogenních záchvatů, indukovaných u myši citlivé na zvuk, což je genetický zvířecí model s reflexními záchvaty. V tomto modelu primárně generalizované epilepsie jsou záchvaty vyvolávány bez elektrické nebo chemické stimulace a typy záchvatů jsou alespoň částečně podobné v jejich klinické fenomenologii záchvatům, ke kterým dochází u člověka (Loscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, p. 145-181; Bichhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Výsledky získané se sloučeninami obecného vzorce I indikují silný farmakologický účinek.
Další test, který indikuje potenciální antikonvulzivní účinek je vazba na vazebné místo levetiracetamu (levetiracetam bounding site - LBS), jak je zde popsáno.
Účinek sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, na chronickou neuropatickou bolest může být určen na zvířecích modelech. Například chronická neuropatická bolest může být modelována farmakologickou indukcí diabetů u krys. V tomto modelu zvířata vykazují progresivní hyperalgesii na nociceptivní stimuly, což je symptom obecně pozorovaný u pacientů s bolestivou periferální neuropatií (Courteix C., Eschalier, A. a Lavarenne J., Pain, 53, (1993) 81-88). Bylo ukázáno, že tento model má vysokou farmakologickou prediktivitu. (Courteix C., Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J. a Eschalier, A., Pain, 57 (1994) 153-160).
Účinek sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí u bipolámích poruch může být určena ve zvířecích modelech. Například mohou být bipolámí poruchy a obzvláště mánie modelovány farmakologický indukovanou hyperaktivitou u krys a hodnocením jejich chování v Y bludišti. V takových situacích terapeutická činidla účinná u člověka, jako valproát lithný a sodný, snižují hyperaktivitu, což potvrzuje predikční hodnotu modelu (Cao B. J. a Peng N. A.; Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. a Ratcliffe F. Psychopharmacology, 91 (1987)352-355).
Potenciální anti-astmatické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí by mohla být testována na zvířecím modelu alergického astma, ve kterém morčata sensibilizovaná na ovalbumin jsou drážděna antigenem a zkoumána na změny pulmonámí funkce a přítomnost zánětlivých buněk dýchacích cest. (Yamada a kol. (1992) Development of an animal model of latě asthmatic response in guinea pigs and effects anti-asthmatic drugs. Prostaglandins, 43: 507-521).
Účinky ve všech výše uvedených indikacích mohou být pochopitelně určeny prováděním vhodných klinických pokusů způsobem známým odborníkům na konkrétní indikaci a/nebo na obecný návrh klinických testů.
Pro léčení onemocnění mohou být sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli používány v denních účinných dávkách a podávány ve formě farmaceutických kompozic.
Proto se další provedení předloženého vynálezu týká farmaceutických kompozic, obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Pro přípravu farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí důkladně smíchá s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem postupem podle obvyklých farmaceutických technik, známých odborníkům v oboru.
-22CZ 304420 B6
Vhodná ředidla a nosiče mohou mít řadu různých forem v závislosti na požadovaném způsobu podávání například, orálním, rektálním nebo parenterálním.
Farmaceutické kompozice zahrnující sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou například být podávány orálně nebo parenterálně, to jest intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně, intratekálně.
Farmaceutické kompozice vhodné pro orální podávání mohou být pevné nebo kapalné a mohou být například ve formě tablet, pilulek, dražé, želatinových kapslí, roztoků, sirupů a podobně.
S tímto cílem může být účinná složka smíchána s inertním ředidlem nebo netoxickým farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je škrob nebo laktóza. Popřípadě mohou tyto farmaceutické kompozice také obsahovat vazebné činidlo jako je mikrokrystalická celulóza, arabská guma nebo želatina a desintegrační činidlo, jako je kyselina alginová, lubrikant jako je stearan hořečnatý, činidlo podporující klouzavost, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin nebo barvivo nebo chuťové činidlo, jako je pepermint nebo methylsalicylát.
Předložený vynález se také týká kompozic, které mohou uvolňovat účinnou látku řízeným způsobem. Farmaceutické kompozice, které mohou být použity pro parenterální podávání, jsou v obvyklé formě, jako jsou vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze obecně obsažené v ampulích, stříkačkách na jedno použití, skleněných nebo plastových lahvičkách nebo infuzních kontejnerech.
Kromě účinné složky mohou tyto roztoky nebo suspenze popřípadě také obsahovat sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický solný roztok, oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol, antioxidanty, jako je kyselina askorbová, nebo hydrogensiřičitan sodný, chelační činidla, jako je ethylen-diamin-tetraoctová kyselina, pufry, jako jsou octany, citronany nebo fosforečnany a činidla upravující osmolaritu, jako je chlorid sodný nebo dextróza.
Tyto farmaceutické formy se připraví použitím způsobů, které jsou běžně používány ve farmakologii.
Množství účinné složky ve farmaceutických kompozicích může být v širokém rozmezí koncentrací a závisí na řadě faktorů, jako je pacientovo pohlaví, věk, hmotnost a lékařský stav, stejně tak jako na způsobu podávání. Množství sloučeniny obecného vzorce I v kompozicích pro orální podávání je alespoň 0,5 % hmotn. a může být až do 80 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
Podle předloženého vynálezu bylo také zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány samotně nebo v kombinaci s dalšími farmaceuticky účinnými složkami. Neomezující příklady takových dodatečných sloučenin, které mohou být uvedeny pro použití v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, jsou protivirová činidla, antispastická činidla (například baclofen), antiemetická činidla, antimanická náladu stabilizující činidla, analgetika (například aspirin, ibuprofen, paracetamol), narkotická analgetika, topická anestetika, opioidní analgetika, lithiové soli, antidepresiva (například mianserin, fluoxetin, trazodon), tricyklická antidepresiva (například imipramin, desipramin), antikonvulzanty (například kyselina valprová, karbamazepin, fenytoin), antipsychotika (například risperidon, haloperidol), neuroleptika, benzodiazepiny (například diazepam, klonazepam), fenothiaziny (například chlorpromazin), blokátory sodíkových kanálů, amfetamin, klonidin, lidokain, mexiletin, kapsaicin, kofein, kvetiapin, antagonisté serotoninu, β-blokátoiy, antiarytmika, triptany a námelové deriváty.
-23 CZ 304420 B6
Obzvláště zajímavé jsou v souladu s předloženým vynálezem kombinace alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedné sloučeniny indukující neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují potenciální účinek na sloučeniny indukující neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory, což v mnoha případech umožňuje účinné léčení stavů a poruch se sníženým rizikem nepříznivých účinků.
Příklady sloučenin indukujících neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory zahrnují následující: benzodiazepiny, barbituráty, steroidy a antikonvulziva jako je valproát, viagabatrin, triagabin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Benzodiazepiny zahrnují 1,4-benzodiazepiny, jako je diazepam a clonazepam a 1,5-benzodiazepiny, jako je clobazam. Výhodná sloučenina je clonazepam.
Barbituráty zahrnují fenobarbital a pentobarbital. Výhodná sloučenina je fenobarbital.
Steroidy zahrnují adrenokortikotropní hormony jako je tetrakosaktid acetát a podobně. Antikonvulziva zahrnují hydantoiny (fenytoin, ethotoin a podobně), oxazolidiny (trimethadion a podobně.), sukcinimidy (ethosuximid a podobně), fenacemidy (fenacemid, acetylfeneturid a podobně), sulfonamidy (sulfthiam, acetoazolamid a podobně), aminomáselné kyseliny (například gamaamino-beta-hydroxymáselnou kyselinu a podobně), valproát sodný a deriváty, karbamazepin a tak dále.
Výhodné sloučeniny zahrnují kyselinu valprovou, valpromid, valproát pivoxil, valproát sodný, valproát semisodný, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrin, tiagabin.
Pro výhodné orální kompozice je denní dávka v rozmezí 5 až 1000 miligramů (mg) sloučenin obecného vzorce I.
V kompozicích pro parenterální podávání je množství přítomné sloučeniny obecného vzorce I alespoň 0,5 % hmotn. a může být až do 33 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. U výhodných parenterálních kompozic je dávková jednotka v rozmezí od 5 do 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I.
Denní dávka může být v širokém rozmezí dávkových jednotek sloučeniny obecného vzorce I a je obecně v rozmezí 5 až 1000 mg. Nicméně je jasné, že specifické dávky mohou být upraveny pro konkrétní případy v závislosti na individuálních požadavcích v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
Množství účinných složek (sloučeniny I a sloučeniny indukující neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory) ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu se mění v závislosti na savci, kterému je kompozice podávána, na onemocnění, které má být léčeno, dalších použitých účinných složkách, a podobně. Obecně množství sloučeniny indukující neuronovou inhibici zprostředkovanou GABAa receptory a množství sloučeniny 1 pro danou kompozici a dávkovou formu může být snadno určeno běžnými procedurami.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou podány pouze pro ilustrativní účely a nejsou zamýšleny a nemohou tak ani být chápány, jako omezení předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že mohou být provedeny rutinní obměny a modifikace následujících příkladů bez odchýlení se od sucha a rozsahu předloženého vynálezu.
-24CZ 304420 B6
Pokud v příkladech není uvedeno jinak, charakterizace sloučenin se provádí následujícími způsoby:
NMR spektra jsou zaznamenávána přístrojem BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer, doplněným počítačem Aspect 3000 a 5mm 'H/13C duální sondou nebo BRUKER DRX 400 FT NMR doplněným počítačem SG Indigo2 a 5 mm 'H/^C/^N trojitou sodnou s inverzní geometrií. Sloučenina se studuje v DMSO-de (nebo CDC13) roztoku s teplotou sondy 313 Ka při koncentraci 20 mg/ml. Přístroj je nastaven na deuteriový signál DMSO-de (nebo CDCI3). Chemické posuny jsou udávány v ppm dolů od TMS, který je používán jako vnitřní standard.
Měření hmotových spekter v LC/MS módu se provádí následovně:
HPLC podmínky
Analýzy se provádějí použitím WATERS Albánce HPLC systému s kolonou INERTSIL ODS 3, DP 5 μπι, 250 X 4,6 mm.
Gradient se mění od 100 % rozpouštědla A (acetonitril, voda, TFA (10/90/0,1, objemově) do 100% rozpouštědla B (acetonitril, voda, TFA (90/10/0,1, objemově)) během 7 minut s výdrží 100 % B v délce 4 minut. Průtok je nastaven na 2,5 ml za minutu a rozdělení 1/10 je používáno těsně před API zdrojem. Chromatografie se provádí při teplotě 30 °C.
MS podmínky
Vzorky se rozpustí ve směsi acetonitril/voda, 70/30, objemově při koncentraci přibližně 250 μg/ml. API spektra (+ nebo -) se provádějí použitím hmotového spektrometru FINNIGAN (San Jose, CA, USA) s LCQ iontovou pastí. APCI zdroj pracuje při teplotě 450 °C a s kapilárním zahříváním na teplotu 160 °C. ESI zdroj pracuje s napětím 3,5 kV a s kapilárním zahříváním na teplotu 210 °C.
Hmotová spektrometrie v DIP/EI módu se provádějí následovně: vzorky se odpaří zahříváním sondy z 50 na 250 °C během 5 minut. El (Electron Impact) spektra se zaznamenávají použitím tandémového čtyřpólového hmotového spektrometru FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700. Teplota zdroje je nastavena na 150 °C.
Specifická rotace se zaznamenává na polarimetru Perkin-Elmer MC241 nebo 341. Úhel rotace se zaznamenává při teplotě 25 °C v 1% roztocích v MeOH. Pro některé molekuly, je rozpouštědlo CH2CI2 nebo DMSO v důsledku problémů s rozpustností.
Obsah vody se určuje pomocí mikrokulometrického titrátoru Metrohm Karl Fischer. Preparativní chromatografická separace se provádí na silikagelu 60 Merck, velikost částic 15 až 40 μπι, reference 1.15111.9025, použitím modifikované axiální tlakové kolony typu Jobin Yvon (80 mm i.d.), průtok mezi 70 a 150 ml/minutu. Množství silikagelu a směs rozpouštědel jsou popsány v jednotlivých procedurách.
Preparativní chirální chromatografická separace se provádí na koloně DAICEL Chiralpak AD 20pm, 100*500 mm s použitím vlastního přístroje různými směsmi nižších alkoholů a C5 až C8 přímými, rozvětvenými nebo cyklickými alkany při ± 350 ml/minutu. Směsi rozpouštědel jsou, jak je popsáno v jednotlivých procedurách.
Teploty tání se určují fusionometrem Totoli typu Buchi 535 a nejsou korigovány nebo na přístroji Perkin Elmer DSC 7.
-25CZ 304420 B6
Prášková rentgenová difrakce se získává při teplotě okolí a atmosférickém tlaku v počítačem řízeném přístroji Philips PW 1710 vybaveném řídicí jednotkou PW3710 mpd, s použitím monochromátoru, zářiče Cu Ka (trubice pracující na 40kV; 35 mA) a scintilaěního počítače. Data se shromažďují v rozmezí 4 až 50° 2Θ v kontinuálním skenovacím módu použitím skenovací rychlosti 0,02 20/s.
V příkladech jsou použity následující zkratky:
AcOEt
AcOH
BuLi n-bu3P
CICOOEt nebo ClCo2Et
DCE
DIC
DMSO
DSC
DMF
Et3N
Et2O
EtOH
FMOC
LDA
MeCOCl
MeCN
MeOH
MTBE
NMP
PhMe
PrepLC i-Pr2O i-PrOH
TFA
THF
TMOF
TMSC1
TMSI
RT
Ethylacetát
Kyselina octová n-Butyllithium
T ri-n-buty lfosfin
Ethyl chlorformiát
1,2-dichlorethan
Diisopropylkarbodiimid
Dimethylsulfoxid
Diferenciální skenovací kalorimetrie
N,N-dimethylformamid
Triethylamin
Diethylether
Ethanol
Fluorenylmethyloxykarbonyl
Diisopropylamid lithný
Acetychlorid
Acetonitril
Methanol
Methylterc-butylether
N-methylpyrrolidinon
Toluen
Preparativní kapalinová chromatografie
Diisopropylether
Isopropanol
Kyselina trifluoroctová
Tetrahydrofuran
Trimethylorthoformiát
Chlortrimethylsilan
Jodtrimethylsilan
Teplota místnosti
Pokud není v příkladech uvedeno jinak, sloučeniny se získávají ve volné formě (na soli).
Příklad 1. Syntéza 4-substituovaných 2-oxopyrrolidin butanamidů redukční aminací aldehydesteru.
1.1. Syntéza esterů 3-substituovaných—4-oxobutanových kyselin
1.1.1. Způsob A: Alkylací enaminů
Syntéza methylesteru kyseliny 5,5-dimethyl-3-formylhexanové 361 je reprezentativní příklad:
-26CZ 304420 B6
-Bu (362)
Diisobutylamln, PhMe,110’C BrCHjCOjCH,, PhCHa, CH,CN
RT, 90*C, 1 h pak HaO (30%)
(361)
V tříhrdlé baňce, opatřené Dean-Starkovým zařízením a pod argonovou atmosférou se zahřívá roztok diisobutylaminu (4,62 ml od společnosti Acros) a 4,4—dimethylpentanal 362 (2,5 g, 0,021 mol) v toluenu (20 ml) na teplotu 130 °C po dobu 2 hodin a voda se extrahuje. Žlutý roztok se ochladí na teplotu okolí a najednou se přidá methyl-bromacetát (3,7 g, 0,024 mol). Růžový roztok se míchá při teplotě okolí přes noc a 1 hodinu při teplotě 90 °C. Voda (10 ml) se přidá při této teplotě a po 1 hodině, roztok se ochladí na teplotu okolí. Organická vrstva se promývá HC1 IN, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří pro vytvoření oleje, který se destiluje za sníženého tlaku (133,3 Pa; 1 mmHg) pro získání methylesteru kyseliny 5,5-dimethyl-3-formylhexanové 361 ve formě kapaliny (1,1 g, 0,05 mol, Teb (133,3 Pa; 1 mmHg): 69 až 71 °C). Aldehydestery se potom použijí v kroku redukční aminace. Alternativně může být alkylace ethylbromacetátem prováděna v přítomnosti směsi toluenacetonitril 1/1 (objemově) jako rozpouštědla. Výsledný aldehyd může také být destilován za sníženého tlaku.
1.1.2. Další syntetické způsoby
Aldehydestery mohou také být získány dalšími způsoby zahrnujícími:
(i) Alkylace hydrazonu bromacetátovým derivátem. Například 2,2-dimethylethylester kyseliny 5-(fenyl)-3-formylpentanové se získá reakcí N-(4-fenyl)propyliden-N,N-dimethylhydrazonu s terc-butylbromacetátem a LDA následovanou ozonolýzou alkylovaného hydrazonu.
(ii) Adice nitromethanu k α,β-nenasyceným esterům. Ethylester kyseliny 3-(3-bromfenyl)-4oxobutanové se získá přidáním nitromethanu kethylesteru kyseliny 3-(3-bromfenyl)akrylové v přítomnosti l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, oxidací nitro derivátu za Nef podmínek a řízenou hydrolýzou methylacetalu pomocí HC1.
(iii) Ozonolýza 4-pentenového derivátu. Ethylester kyseliny 2-benzyl-4-oxobutanové se získá alkylací diisopropylamidem lithným ethylesteru kyseliny 3-fenylbutanové a allylbromidu následovanou ozonolýzou a redukcí ozonidu pomocí PPh3.
1.2. Redukční aminace esterů 3-substituované-4-oxobutanové kyseliny a cyklizace na pyrrolidin-2-on
1.2.1. Redukční aminace
Syntéza methyl-4-{[((lS)-l-aminokarbonyl)propyl]amino}butanoátu 363 je reprezentativní příklad.
-27CZ 304420 B6
V tříhrdlé baňce opatřené refluxním kondenzátorem, pod argonovou atmosférou se suspenze aldehydu 361 (1,7 g, 0,09 mol), (S)-2-aminobutanamidu (1,58 g, 0,15 mol) a molekulárních sít (3 Á od společnosti Aldrich) v MeOH zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 0,5 hodiny, suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a po částech se přidá borohydrid sodný (0,55 g). Po uplynutí 1 hodiny při teplotě okolí se reakční směs zředí etherem, promývá vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří pro vytvoření žlutého oleje. Methyl—4-{[((lS)-l-aminokarbonyl)propyl]amino}butanoát 363 se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Alternativně může redukční aminace být prováděna za stejných podmínek dalšími redukčními činidly jako je NaBH3CN nebo NaBH(OAc)3 (použitím 1,4 molámího ekvivalentu vzhledem k aldehydesteru).
1.2.2. Cyklizace methyl nebo ethylesterů butanové kyseliny
Syntéza dvou stereoizomerů (2S)-2-(4-neopentyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu 149 a 148 je reprezentativní příklad:
1-Bu
L b=o 8H V \?vo (S> Γ.
Hydroxy benzotriazol
PhMe Rellux 2 h
(’«) (149) (S>
(ím)
NH,
V tříhrdlé baňce, opatřené refluxním kondenzátorem, pod argonovou atmosférou, se olejovitý 363 rozpustí v 1/1 směsi toluenu a 1,2-dichlorethanu (25 ml každý) v přítomnosti hydroxybenzotriazolu (2,05 g, dodávaný společností Aldrich) a roztok se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin a ochladí na teplotu okolí. Organická fáze se promývá postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří pro vytvoření hnědé pevné látky (1,8 g), která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2/MeOH 95/05 (objemově) pro vytvoření (2S)-2-(4-neopentyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)butanamidu (0,89 g, 0,0036 mol) ve formě 1/1 směsi diastereoizomerů. Separace 2 izomerů se provádí chromatografií na chirální stacionární fázi (EtOH-hexan 1/1 (objemově)) pro vytvoření, po rekrystalizací v toluenu, dvou stereoizomerů (0,35 g respektive 0,37 g). Fyzikálněchemické vlastnosti jsou popsány v tabulce. Alternativně se cyklizace aminoesteru může provádět pomocí jiných reagentů než hydroxybenzotriazolu, jako je kyselina octová (jako rozpouštědlo) nebo 2-hydroxypyridin (1 ekvivalent). Pokud se kyselina octová používá jako rozpouštědlo pro cyklizaci, reakční směs se odpaří za vakua do sucha, zředí dichlormethanem a zpracovává, jak bylo uvedeno výše.
-28CZ 304420 B6
1.2.3. Další cyklizace
Alternativně může cyklizace být prováděna ve dvou krocích (i) kyselou nebo bazickou hydrolýzou esteru a (ii) cyklizací aktivovaného esteru za obvyklých podmínek peptidové syntézy.
1.3. Syntéza pyrrolidinů v pevné fázi
1.3.1. Vazba FMOC chráněné aminokyseliny na Rinkovu amidovou pryskyřici.
g Rinkovy amidové pryskyřice (0,51 mekv./g; 100 až 200 mesh) se vloží do skleněné nádoby a míchá ve směsi 20 % objemově piperidin/DMF (40 ml) po dobu 30 minut. Pryskyřice se vysuší a celá deprotekce se opakuje. Pryskyřice se filtruje, promývá (6x DMF) a suší. Pryskyřice se suspenduje v DMF (40 ml) a zpracovává kyselinou N-Fmoc-2-aminomáselnou (3,02 g, 9,28 mmol), následovanou roztokem 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (1,4 g, 11,13 mmol) v DMF (20 ml). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a potom se filtruje, promývá (DMF) a kopulační proces se opakuje. Pryskyřice se filtruje, promývá (6x DMF, 6x CH2CI2), suší a použije, jak bylo získána v následujících krocích:
1.3.2. Redukční aminace s přidáním 5-hydroxy-4-propylfuran-2-onu a cyklizace
100 mg N-Fmoc-2-aminobutyramidové pryskyřice (0,051 mmol) se vloží do fritované polypropylenové stříkačky. Odstranění Fmoc skupiny se dosáhne pomocí 20 % piperidinu v DMF. K aminové pryskyřici se přidá 5-hydroxy-4-propylfuran-2-on (36,72 mg, 0,25 mmol) v DCE (2 ml). Pryskyřice se potom zpracovává kyselinou octovou (15 μΐ) a triacetoxyborohydridem sodným (54 mg, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě okolí a potom se filtruje a promývá následující posloupností rozpouštědel: H2O/DMF (1:1), DMF, CH2C12, MeOH a sušení. Pryskyřice se suspenduje ve směsi kyselina trifluoroctová/CH2Cl2 (1/1) po dobu 4 hodin s vířivým mícháním, potom se filtruje a promývá (2x CH2C12). Filtrát se koncentruje, residuum se rozpustí v CH2C12 (2 ml) a koncentruje ještě jednou. Požadované sloučeniny se čistí LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-Platform, RP-18 kolona; gradientově vymývání, CH3CN/H2O/TFA 1 %).
-29CZ 304420 B6
1.3.3. Redukční aminace s přidanými aldehydovými estery a cyklizace
150 mg N-Fmoc-2-aminobutyramidové pryskyřice (0,087 mmol) se vloží do fritované polypropylenové stříkačky. Odstranění Fmoc skupiny se dosáhne použitím 20 % piperidinu v DMF. K aminové pryskyřici se přidá aldehyd (0,5 mmol) v TMOF (2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě okolí a potom se filtruje a promývá (CH2CI2). Pryskyřice se nechá nabobtnat v CH2C12 a potom se zpracovává triacetoxyborohydridem sodným (22 mg, 0,104 mmol). Reakční směs se míchá po dobu dalších 18 hodin při teplotě okolí. Pryskyřice se potom promývá následující posloupností rozpouštědel: 6x H2O, 6x MeOH, 6x CH2C12 a sušení. Pryskyřice se suspenduje ve směsi kyselina trifluoroctová/voda (95/5) po dobu 1 hodiny s orbitálním mícháním, potom se filtruje a promývá (2x CH2C12). Filtrát se koncentruje, residuum se rozpustí v CH2C12 (2 ml) a koncentruje se ještě jednou. Požadované sloučeniny se čistí pomocí LC-MS (Micromass-Gilson, LCZ-Platform, RP-18 kolona, gradientově vymývání, CH3CN/H2O/TFA 1 %).
Příklad 2. Syntéza 4-substituovaných 2-oxopyrrolidinbutanamidů otevřením kruhu 4substituovaných γ-laktonů.
2.1. Syntéza laktonů
2.1.1. Způsob A: Alkylací 2,3-furanonu
Syntéza 4-n-butylbutyrolaktonu 365 je reprezentativní příklad:
(364)
1. n-Bu2CuLI (1.5 ekviv. ), TMSCI (2 ekviv.)
Et2O,-78 °C až 20 °C, 3 h
2. NH4CI / * (74%) n-Bu u
(365)
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou přidá n-butyllithium (1,6M v hexanu, 75 ml, 0,12 mol) do suspenze Cul (11,42 g, 0,06 mol) v bezvodém THF (80 ml) ochlazeném na teplotu -30 °C. Po uplynutí 0,5 hodiny se roztok ochladí na teplotu -78 °C, po kapkách se přidá TMSCI (4,75 g, 0,04 mol) následovaný 2,3-furanonem 364 (od společnosti Aldrich, 3,36 g, 0,04 mol) rozpuštěným v bezvodém THF. Suspenze se ponechá zahřát na teplotu okolí a hydrolyzuje se nasyceným chloridem amonným. Vodná vrstva se extrahuje pomocí AcOEt (3x), promývá se vodou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový lakton se čistí destilací (133,3 Pa; 1 mmHg; 73 až 80 °C) pro vytvoření 2,7 g 4-n-butylbutyrolaktonu 365.
Alternativně může být měďnatý reagent připraven nahrazením organolithia organomagnesium, čehož může být dosaženo reakcí mezi alkylhalogenidem a hořčíkovými pilinami za obvyklých podmínek pro tento druh transformace. THF může být nahrazen diethyletherem (pro obecné informace viz: Lipshutz, Β. H.; Sengupta, S. Org. Reactions 1991, 41, 135).
-30CZ 304420 B6
2.1.2. Další způsoby
Alternativně mohou laktony také být získány následujícími způsoby:
(i) Redukce sukcinátových esterů. 4-(Cyklopropyl)methylbutyrolakton se získá alkylací monomethylsukcinátu cyklopropylmethylbromidem s diisopropylamidem lithným následovanou redukcí 1-methylesteru kyseliny 2-(cyklopropyl)methyljantarové pomocí NaBH4 a CaCl2.
(ii) Redukce 1-alkylesteru 4-alkylthioesteru kyseliny jantarové. 4-allylbutyrolakton se získá z ethy 1-4-pententhioesteru (syntetizován z 4-pentenové kyseliny a ethanthiolu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu). Alkylace ethyl 4-pententhioesteru ethylbromacetátem s diisopropylamidem lithným dává 1-methylester 4-ethylthioester kyseliny 2-allyljantarové, který se potom transformuje na 4-allylbutyrolakton reakcí postupně s L1BH4 a kyselinou sírovou.
2.2. Syntéza pyrrolidonů
2.2.1. Acylací/alkylací butyramidu
Syntéza dvou stereoizomerů (2S)-2-(4-allyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu 228 a 224 je reprezentativní příklad:
S-2-aihino bulyratnld. KOH. n-Bu.NBr
Mol. síta. Na,SO4 0,18ekvJ, CHjCI, 5 C. IBh (60%)
Krok 1: Otevření laktonu
22»
O («*)
V tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou, se přidá TMSI (51 ml, Aldrich) do roztoku surového 4-allylbutyrolaktonu 366 (viz procedura 2.1.3., 22,9 g, 0,181 mol) ochlazeného na teplotu 0 °C. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě okolí a hydrolýzuje pomocí IN HCI (300 ml). Vodná vrstva se extrahuje pomocí CH2C12 a zkombinovaná organická fáze se promývá solným roztokem, suší nad síranem horečnatým a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surové kyseliny 3(jod)methyl-5-hexenové, 367 (44,5 g).
*H NMR (250 MHz, CDC13): 1,80 - 2,05 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,40 - 2,60 (t, 2H), 5,10 - 5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Krok 2: Chlorování jodové kyseliny
V tříhrdlé baňce, opatřené refluxním kondenzátorem, pod argonovou atmosférou, se míchá roztok thionylchloridu (25,5 ml) a surové jodové kyseliny 367 (44,5g, 0,175 mol) v benzenu (90 ml) po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědla se odpaří za vakua pro vytvoření surového chloridu kyseliny 3-(jod)methyl-5-hexenové, 368 (47 g), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění.
'H NMR (250 MHz, CDC13): 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,90 - 3,10 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1H).
Krok 3: Acylace-alkylace S-2-aminobutyramidem
V tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou, se přidá po kapkách surový chlorid kyseliny 368 (47 g, 0,172 mol) v CH2C12 (300 ml) do mechanicky míchané suspenze molekulárních sít (29 g),
-31 CZ 304420 B6 práškového KOH (22,3 g), bezvodého Na2SO4 (28,8g), tetra-n-butylamonium bromidu (2,8 g, 0,0086 mol) a S-2-aminobutyramidu ([a]25D = + 19,35°; 26,3 g, 0,26 mol) v CH2C12 (470 ml) ochlazených na teplotu 0 °C. Roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě -5 °C, přidá se práškový KOH (6,2 g) a míchání pokračuje po dobu 3 hodin při teplotě -5 °C. Reakční směs se filtruje na hyflocelu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surová reakční směs se čistí postupně chromatografií na silikagelu (AcOEt/i-PrOH: 97/03 (objemově)) a preparativní chromatografií na chirální stacionární fázi (Hexan/EtOH) pro vytvoření dvou izomerů (2S)-2-(4-allyl-2-oxo-lpyrrolidinyl)butanamidu (6,0 g (228) respektive 5,48 g (224); 16 a 15 %).
Dvě minoritní nečistoty se také izolují při chirální chromatografií, totiž dva stereoizomery (2Sý2-[4-(2-jodpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 225 (0,22 g) a 226 (0,27 g) ve formě bílé pevné látky po rekrystalizaci.
2.2.2. Alkylací/acylací butyramidu
Syntéza dvou stereoizomerů (2S)-2-(5-nonyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu je reprezentativní příklad:
Krok 1: Otevření laktonu
Do roztoku γ-nonalaktonu (0,32 ml, 2 mmol) v thionylchloridu (164 μΐ, 2,25 mmol) se při teplotě okolí přidá chlorid zinečnatý (12 mg, 0,088 mmol) a směs se míchá po dobu 24 hodin. Přidá se přebytek methanolu a reakční směs se míchá po dobu 10 minut a potom se koncentruje za sníženého tlaku pro získání methylesteru kyseliny 4-chlomonanové, použitého jako takového.
Krok 2: Alkylace
Do roztoku methylesteru kyseliny 4-chlomonanové (2 mmol) v DMF (2 ml) se postupně přidá 2aminobutyramid (1 g, 10 mmol), 300 mg jodidu sodného (2 mmol) a 276 mg uhličitanu vápenatého (2 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Pevné látky se filtrují a promývají CH2C12 (2x 2 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku pro získání esterového derivátu, který se použije jako takový pro cyklizaci.
H.
ci A
KjCO3, Nal, DMF
Krok 3: Cyklizace: viz podmínky 1.2.2, a 1.2.3
2.3. Syntéza keto-pyrrolidin-2-onů
Syntéza (2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropyl)-l-pyrrolidinyl]butanamidu 230 je reprezentativní příklad:
-32CZ 304420 B6
V tříhrdlé baňce kyslík probublával roztokem PdCl2 (0,68 g, 0,0039 mol), CuCl2 (1,68 g, 0,0098 mol) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP, 40 ml) a po kapkách se přidá roztok (2S)-2[2-oxo~4-(2-oxopropyl)-l-pyrrolidinyl]butanamidu 224 (4,13 g, 0,020 mol) v NMP (40 ml) (doba přidávání: 1,2 hodiny). Roztok se míchá za probublávání po dobu 0,75 hodin, filtruje se přes celit a odpaří se za vakua (133,3 Pa, 1 mmHg). Surový keton se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/methyl-terc-butylether/i-PrOH 9/0,9/0,1 (objemově)) pro vytvoření (2S)-2-[2oxo-4-(2-oxopropyl)-l-pyrrolidinyl]butanamidu 230 ve formě bílé pevné látky po rekrystalizaci v AcOEt.
2.4. Derivatizace ketonu 230
2.4.1. Syntéza alkoholů
Syntéza (2S)-2-[(4S)-4-(2-hydroxypropyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamidu 233 je reprezentativní příklad:
(37.) (aM) 0
Krok 1: Redukce
V tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou, se přidá po částech NaBELt do roztoku sloučeniny 230 (9 g, 0,012 mol) v EtOH (140 ml) ochlazeném na teplotu -5 °C. Roztok se míchá po dobu 4 hodin při této teplotě, reakce se zastaví nasyceným chloridem amonným a odpaří do sucha. Pevná látka se rozpustí v MeOH/CH2Cl2, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Residuum se čistí chromatografií na silikagelu (MeOH/CH2Cl2: 90/10 (objemově)) pro vytvoření epimemí směsi alkoholů 369 (2,2 g, 79 %) ve formě oleje. Surová směs se přímo acetyluje v následujícím kroku.
'H NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,30- 1,45 (m, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 2,05 (m, 1H), 2,20 - 2,40 (m, 2H, částečně překryt rozpouštědlem), 3,00 - 3,20 (m, 1H), 3,30 - 3,35 (m, 2H, částečně překryt rozpouštědlem), 3,50 - 3,65 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,10 (s (široký), 1H), 7,20 (s (široký), 1H).
-33CZ 304420 B6
Krok 2: Acetylace
V tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou, se při teplotě okolí přidá acetylchlorid (0,91 g, 0,011 mol) do roztoku 4-N,N-dimethylaminopyridinu (0,11 g, 0,001 mol), pyridinu (0,86 ml) a alkoholu v CH2C12 (90 ml). Roztok se míchá po dobu 5 hodin, reakce se zastaví nasyceným chloridem amonným a vodná vrstva se extrahuje pomocí CH2C12 (3x), suší nad síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového acetátu, který se čistí sloupcovou chromatografií na chirální fázi (hexan/EtOH) pro vytvoření dvou epimemích acetátů 370 a 371 (1,143 respektive 1,17 g). Pro 1/1 směs 370 a 371 před chirální chromatografií:
'HNMR (400 MHz, (CD3SOCD3): 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,51-1,82 (m, 4H), 1,89 1,98 (m, 1H), 1,80 - 2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 4,89 - 4,99 (m, 1H), 5,43 (s, (široký), 1H), 6,24 (s (široký), 1H).
Krok 3: Deacetylace
V tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 0 °C suspenze jediného enantiomeru acetátu 371 (1,11 g, 0,0042 mol) a K2C1O3 v EtOH, odpaří se do sucha a surový alkohol se čistí chromatografií na silikagelu (MeOH/CH2Cl2: 85/15 (objemově)) pro vytvoření (2S)-2-[(4S)-4-(2-hydroxypropyl)-2-oxopynOlidinyl]butanamidu 233 (0,67 g, 72 %) ve formě bílé pevné látky po rekrystalizaci v acetonitrilu.
2.4.2. Fluorace 230
Fluorace ketonu 230 byla použita pro syntézu 2-[(4S)-4-(2,2-difluorpropyl)-2-oxopyrrolidinyljbutanamidu 265.
Krok 1: Fluorace
V teflonové baňce, pod argonovou atmosférou, se přidá po částech (MeOCH2CH2)2NSF3 (1,86 g, 0,009 mol) do roztoku sloučeniny 230 (0,389 g, 0,0017 mol) v CH2C12 a zahřívá se 4 hodiny při teplotě 80 °C. Roztok se míchá po dobu 4 hodin při této teplotě, reakce se zastaví uhličitanem sodným, extrahuje se pomocí CH2C12, promývá se HCl IN, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu pro vytvoření terciárního amidu 372 (1,2 g).
LC/MS: 365 (MH+).
Surová směs se použije přímo v následujícím kroku.
Krok 2: Hydrolýza a amonolýza.
V tříhrdlé baňce pod argonovou atmosférou se zahřívá po dobu 22 hodin na teplotu 60 °C roztok surového 372 (0,28 g) v HCl 6N, ochladí se na teplotu okolí a vodný roztok se odpaří do sucha. Pevná látka se rozetře v MeCN, filtruje se a suší za vakua pro vytvoření kyseliny (1,2 g) ve formě bílé pevné látky.
-34CZ 304420 B6
Surová směs se amidifikuje za standardních podmínek popsaných v 6.3.1. (krok 2) pro vytvoření směsi (2S) a (2R)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorpropyl)-2-oxopyrrolidmyl]butanamidu (87 respektive 13 %).
2.5. Syntéza (2S)-2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)butanamidů 158 a 159
NH,
O (159)
2.5.1. Krok 1: Redukční aminace
Ve tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou, se přidá 4-n-propylhydroxyfuranon 373 (35,5 g, 0,25 mol, syntetizovaný podle Bourguignon J. J. a kol.; J. Med. Chem., 1988, 31, 893-897) do roztoku S-2-aminobutyramidu (28,1 g, 0,275 mol) v PhMe (355 ml) při teplotě 18 °C. Roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny při této teplotě a objeví se precipitát. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin a do suspenze se přidá po kapkách NaOH 4N (37,5 ml) následovaný vodným roztokem NaBH4 (6,2 g, 0,16 mol) ve vodě (62 ml). Po uplynutí 1 hodiny se reakce opatrně zastaví pomocí AcOH (30 ml), směs se zahřívá na 50 °C po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu okolí přes noc. Přidá se NaOH 50 % hmotn. (20 ml) a vodná fáze se extrahuje pomocí PhMe (2x). Organické fáze se zkombinují, promývají solným roztokem a koncentrují ve vakuu pro vytvoření surového nenasyceného pyrrolidonu 374 (43,4 g) ve formě oranžového oleje, který se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. Může být rekrystalyzován na bílou pevnou látku (DSC, teplota tání = -72,9 °C).
2.5.2. Krok 2:Hydrogenolýza
V tříhrdlé baňce, pod argonovou atmosférou, se přidá po částech vodný roztok NH4COOH (8 g, 0,126 mol) do suspenze surového 374 (22 g, 0,105 mol) a 10 % Pd/C (1,1 g) ve vodě (220 ml) a zahřívá se na teplotu 50 °C. Suspenze se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C, ochladí se na teplotu okolí a míchá přes noc. Po uplynutí 18 hodin se suspenze zahřeje na teplotu 50 °C a po částech se přidá vodný roztok NH4COOH (8 g, 0,126 mol). Po uplynutí 1,5 hodiny se přidá třetí dávka vodného roztoku NH4COOH (8 g, 0,126 mol). Suspenze se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě 50 °C a přidá se 10 % Pd/C (1,1 g). Suspenze se míchá po dobu 5 hodin při této teplotě a ponechá se přes noc bez míchání při teplotě okolí. Reakční směs se filtruje přes celit, promývá vodou (30 ml) a vodná vrstva se extrahuje pomocí AcOEt (3x). Zkombinované organické fáze se promývají solným roztokem a koncentrují ve vakuu pro vytvoření surového pyrrolidonu ve formě bílých krystalů (18,1 g). Dva diastereoizomery se separují preparativní HPLC na chirální fázi (EtOH/heptan: 1/1) pro vytvoření, po rekrystalizaci v iPr2O, dvou pyrrolidinů 158 (9,5 g) a 159 (7,2 g) ve formě bílých pevných látek.
Dvě pevné formy 159 byly pozorovány, konkrétně forma A a forma B. Forma A je typicky charakterizována difrakčními píky na 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (20). Forma B je typicky charakterizována difrakčními píky na 6,50, 11,25, 19,22,23,44,28,47,29,94 (2Θ).
-35CZ 304420 B6
2.5.3. Syntéza 5-hydroxy-A-propylíuran-2-onu
H2, Pd/C 5%
EtOAc
O
Ό
5-hydroxy-A-propyl-5H-furan-2-on 373 (15 g, 0,1 mol), ethylacetát (260 ml) a Pd/C 5 % se vloží do Parrova přístroje. Směs se odplyní a přivede se vodík o tlaku 241,3 kPa (35 psi). Tato směs se potom intenzivně míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Po filtraci na celitu se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku při teplotě 50 °C pro získání 5-hydroxy-4-propylfuran-2onu jako surového produktu (100 % výtěžek).
LC/MS: 145 (MH+).
Příklad 3. Syntéza 4-substituovaných 2-oxopyrrolidinbutanamidů alkylací 2-oxopyrrolidinu ethyl-2-brombutanoátem.
3.1. Syntéza 4-substituovaných 2-oxopyrrolidinů
3.1.1 .a. 1. Příprava ethyl-3-(3-chlorfenyl)-2-propanoátu 375:
Cl
(375)
V 21 tříhrdlé baňce, opatřené mechanickým míchadlem a přidávací nálevkou pod inertní atmosférou, se rozpustí 106,2 g (755 mmol, 1 ekv.) 3-chlorbenzaldehydu v 1 1 THF a ochladí se na teplotu 0 °C. Potom se přidá 341,9 g (980 mmol, 1,3 ekv.) ethyl-(trifenylfosforanyliden)acetátu za účinného míchání, teplota vzroste na 10 °C. Směs se udržuje za míchání jednu hodinu při teplotě 0 °C, a potom přes noc při teplotě okolí. Směs se koncentruje do sucha, residuum se suspenduje v diethyletheru, trifenylfosfinoxid se odfiltruje a filtrát se koncentruje do sucha. Residuum se čistí pomocí PrepLC (1 kg SiO2, pet. ether/EtOAc, 75:35) pro získání 191,8 g čistého 375, 92% výtěžek).
H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50 7,70 (m, 2H), 7,85 (s (široký), 1H).
3.1.1.a.2. Další způsoby:
Br (376)
Alternativně se palládiem katalýzo vanou karbometalací akrylového derivátu také syntetizují chinnamátové deriváty. Například ethyl-(2E)-3-(5-pyrimidinyl)-2-propenoát 376 se získá reakcí mezi ethylacetátem a 5-brompyrimidinem v přítomnosti octanu paladnatého.
-36CZ 304420 B6
3.1.1 .b. Příprava ethyl-3-(3-chlorfenyl)-4-nitrobutanoátu 377:
(375) (377)
V 500ml tříhrdlé baňce, opatřené refluxním kondenzátorem, magnetickým míchadlem a přidávací nálevkou, pod inertní atmosférou, se rozpustí 100 g (447 mmol, 1 ekv.) ethyl 3-(3-chlorfenyl)2- propenoátu 375 v 127 ml (2,37 mol, 5 ekv.) nitromethanu. Potom se přidá po kapkách 70,9 ml (447 mmol, 1 ekv.) diazabicykloundecenu za účinného míchání, udržujíce teplotu pod 25 °C (lázeň led/voda). Tmavě červená směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se zředí diethyletherem, promývá se IN HCl, vodná fáze se reextrahuje dvakrát ethyletherem. Zkombinované organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují do sucha pro získání 128,5 g surového 377, 99% výtěžek, použitého přímo v následujícím kroku.
’H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,10 (t, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,20 - 7,45 (m, 4H).
3- l.l.c. Příprava ethyl 4-amino-3-(3-chlorfenyl)butanoátu 378:
V 21 tlakové nádobě se pod inertní atmosférou rozpustí 196 g (733 mmol) ethyl 3-(3-chlorfenyl)-4—nitrobutanoátu 377 v 200 ml ethanolu. Přidá se suspenze 200 g předem vysušeného (3x, ethanol) Raney niklu v 700 ml ethanolu a směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenátoru s maximálním tlakem 137,9 kPa (20 psi) H2 (SILNĚ EXOTERMICKÁ REAKCE, nutné chlazení směsi led/voda). Směs se odplyní, filtruje přes Celit/Norit a filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání 136,7 g surového 378, 78% výtěžek, který byl použit přímo v následujícím kroku.
3.1.1.d. Příprava 4-(3-chlorfenyl)-2-pynOlidinonu 379:
V 500ml baňce, opatřené refluxním kondenzátorem a magnetickým míchadlem se rozpustí 135,7 g (561 mmol) ethyl—4-amino-3-(3-chlorfenyl)butanoátu 378 v 200 ml toluenu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Roztok se koncentruje do sucha a residuum se čistí PrepLC (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 98:2 —> 95:5) pro získání 54,4 g čistého 379 (49,2 %). GC/MS: 197/197 M+.
-37CZ 304420 B6
3.1.1 .f. Příprava ethyl-2-[4-(3-chlorfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanoátu 380
V 21 tříhrdlé baňce, opatřené refluxním kondenzátorem, magnetickým míchadlem a přidávací nálevkou se pod inertní atmosférou rozpustí 54,4 g (278 mmol, 1 ekv.) 4-(3-chlorfenyl)-2pyrrolidinonu 379 v 1,4 1 acetonitrilu. Přidá se 64 ml (100,7 g, 556 mmol, 2 ekv.) methyl-2brombutanoátu a teplota se zvýší na 50 °C. Po částech se přidá 22,24 g (556 mmol, 2 ekv.) hydridu sodného, teplota se zvýší na 65 °C. Směs se míchá další jednu hodinu při teplotě 50 °C. Směs se koncentruje do sucha, residuum se suspenduje v ethylacetátu, promývá vodou, vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem. Zkombinované organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují do sucha. Residuum se čistí pomocí PrepLC (1 kg SiO2, pet. ether/EtOAc, 70:30) pro získání 56,7 g čistého 380, 69 %.
HNMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 - 1,00 (m, 3H), 1,60 - 1,90 (2H, m), 2,35 - 2,55 (m, 1H:
částečně překryt rozpouštědlem), 2,60 - 2,90 (m, 1H: částečně překryt rozpouštědlem), 3,70 (s,
3H), 3,50 - 3,80 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 4H).
3.1.1 .g. Příprava 2-[4-(3-chlorfenyl)-2-oxo_l-pyrrolidinyl]butanamidu 381:
.Cl .Cl (380) (381)
V 11 tříhrdlé baňce, opatřené refluxním kondenzátorem, magnetickým míchadlem se rozpustí 56,7 g (192 mmol) ethyl-2-[4-(3-chlorfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanoátu 380 v 600 ml methanolu. Roztokem se probublává plynný čpavek a nasycený roztok se drží při teplotě okolí po dobu 5 dní za občasným opětným nasycením čpavkem. Po ukončení reakce se roztok koncentruje do sucha. Residuum se čistí pomocí PrepLC (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 97:3) pro získání 50 g čistého 381, 97,8 %. 82,2 g směsi diastereomerů se separuje pomocí Chiral PrepLC (Chiralpak AD, benzin/EtOH, 50:50) a každý pár enantiomerů se separuje pomocí Chiral PrepLC (Chiralpak AD, benzin/EtOH, 50:50). Čtyři sloučeniny se nechají krystalizovat z toluenu pro získání 16,79 g, 13,9 g, 15,84 g a 14,84 g sloučenin 202, 203, 204 respektive 205, 72% celkový výtěžek.
Příklad 4. Syntéza 4-substituovaných 2-oxopyrrolidinbutanamidů alkylací/cyklizací esterů 4brom-3-substituované-but-2-enové kyseliny 2-aminobutanamidy.
4.1. Syntéza esteru kyseliny 4-brom-3-substituovaný-but-2-enové, alkylace a redukce
4.1.1 Bromace 3-substituovaných ethylesterů kyseliny krotonové.
Syntéza ethylesterů kyseliny 4-brom-3-(2-thiofenyl)-but-2-enové 382 je reprezentativní příklad:
-38CZ 304420 B6
V 21 tříhrdlové baňce se pod argonovou atmosférou za mechanického míchání zahřívají na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin odplyněný roztok ethylesteru kyseliny 2-thiofen-3-ylbut-2enové 383 (32,88 g, 0,211 mol), N-bromsukcinimid (37,56 g, 0,211 mol) a 2,2'-azabisisobutyronitril (3,46 g, 0,021 mol) v CCU (600 ml), poté se směs ochladí na teplotu okolí a míchá po dobu 20 hodin. Suspenze se filtruje a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového bromidu, který se čistí chromatografií na silikagelu (Hexan/CH2C12: 65/35 (objemově)) pro vytvoření ethylesteru kyseliny 4-brom-3-(2-thiofenyl)-but-2-enové 382 (36,72 g, 78 %).
*H NMR (250 MHz, (CDC13): 3,80 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
4.1.2 Alkylace 2-aminobutanamidem
Syntéza 2-[2-oxo-4-(2-thienyl)-l-pyrrolidinyl]butanamidu 71 je reprezentativní příklad:
4.1.2.1. Krok 1: Alkylace-cyklizace
V 11 tříhrdlé baňce pod argonovou atmosférou se míchá po dobu 20 hodin při teplotě okolí roztok methylesteru kyseliny 4-brom-2-thiofen-3-ylbut-2-enové 382 (36,72 g, 0,134 mol), (S)—2— aminobutyramidu ([a]25D: 19,09°; 31,6 g, 0,270 mol) v THF (350 ml). Suspenze se filtruje a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surových nenasycených pyrrolidonů 384 a 385 (43,47 g), které se použijí v následujícím kroku bez dalšího čištění. Surový pyrrolidon může být izolován a je obvyklé směsí izomerů dvojné vazby (olefin v 3,4 a 4,5, první z nich je hlavní).
*HNMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,30 - 1,90 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,0 (s (široký), 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s (široký), 1H), 7,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
4.1.2.2. Krok 2: Redukce
Do 0,51 tříhrdlé baňky se pod argonovou atmosférou přidá po částech NaBFL (1,75 g, 0,044 mol) do roztoku surového nenasyceného pyrrolidonů 384/385 (14 g, 0,044 mol), CoCl2 (0,062 g, 0,0005 mol) ve směsi EtOH (100 ml) - diethylenglykol-dimethylether (65 ml) ochlazené na teplotu 0 °C. Po uplynutí 0,75 hodiny se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 48
-39CZ 304420 B6 hodin a během této doby se postupně přidají tři dávky NaBH4 (1,75 g, 0,045 mol) a CoCl2 (0,062 g, 0,0005 mol) každých 10 hodin až do vymizení výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, hydrolyzuje se nasyceným chloridem amonným, extrahuje AcOEt, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového pyrrolidonu, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/03 (objemově)) pro vytvoření 4,15 g 2-[2-oxo-4-(2-thienyl)-l-pyrrolidinyl]butanamidu (38 %). Směs stereoizomerů se čistí sloupcovou chromatografií na chirální fázi (hexan/EtOH) pro vytvoření dvou diastereoizomerů (2S)-2-[2-oxo-4-(2-thienyl)-l-pyrrolidinyl]butanamidu 71 (rekrystalizován v AcOEt) a 72 (rekrystalizován v AcOEt). V tomto konkrétním případě se také během čištění získají dvě minoritní nečistoty, totiž dva diastereoizomery (2R)-2-[2_oxo-4-(2-thienyl)-l -pyrrolidinyl] butanamidu 84 (0,25 g, rekrystalizován v AcOEt) a 85 (0,44 g, rekrystalizován v AcOEt).
4.2. Syntéza azidofenylových pyrrolidonů
Syntéza jednotlivého enantiomerů (2S)-2-[4-(3-azidofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 86 je reprezentativní příklad:
(“·)
4.2.1. Syntéza anilinů
4.2.1.1. Krok 1: Alkylace (S)-2-aminobutyramidu pomocí methylesteru kyseliny 4-brom-3-(3nitrofenyl)-but-2-enové 386
Syntéza sloučeniny 386 se provede jak je popsáno v 4.1.1.
'H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Alkylace se provádí postupem podle experimentální procedury popsané v 4.1.2.1. (59 %). LC/MS: 290 (MH+).
4.2.1.2. Krok 2: Redukce
V 2,51 tlakové nádobě se pod inertní atmosférou rozpustí 7,22 g (0,025 mol) sloučeniny 387 a Pd na uhlí (10 % hmotn., 0,2 g) v EtOH (1 1) a směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenerátoru za maximálního tlaku 137,9 kPa (20 psi) H2. Po uplynutí 1 hodiny se směs odplyní, filtruje na vrstvě Celit/Norit a filtrát se koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového pyrrolidonu, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 93/07 (objemově)) pro vytvoření směsi diastereoizomerů, která se čistí sloupcovou chromatografií na chirální fázi (hexan/EtOH) pro vytvoření, po reakci s HC1 v EtOH (pro syntézu hydrochloridu) dvou diastereoizomerů (2S)—2—
-40CZ 304420 B6 [4-(3-aminofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidmyl]butanamidu 90 (0,800 g, rekrystalizován v EtOH) a 91 (1,21 g, rekrystalizován v EtOH) ve formě jejich hydrochloridových solí.
4.2.2. Syntéza fenylazidu 86.
Do tříhrdlé baňky se pod argonovou atmosférou po kapkách přidá roztok NaNO2 (0,232 g, 0,0037 mol) ve vodě (1,5 ml) do roztoku volné báze (2S)-2-[4-(3-aminofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyljbutanamidu 90 (0,8 g, 0,0031 mol) v HC1 10M (6,5 ml) ochlazeného na teplotu 0 °C. Po 0,5 hodině při teplotě okolí se přidá NaN3 (0,220 g, 0,0037 mol) ve vodě (2 ml) a výsledný roztok se míchá po dobu 0,5 hodin při teplotě 0 °C. Reakce se zastaví pomocí NaOH (33 % hmotn.) a reakční směs se zředí pomocí EtOAc. Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 5 až 6 a extrahuje se pomocí EtOAc. Zkombinované organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují ve vakuu pro vytvoření surového pyrrolidonu, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/03 (objemově)) pro vytvoření, po rekrystalizaci v MeCN, 0,42 g jediného enantiomerů (2S)-2-[2-oxo-4-(3-azidofenyl)-l-pyrrolidÍnyl]butanamidu 86 (48 %).
4.3. Syntéza (2S)-2-[4-(3-ammo-2,4,6-tribromfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 107
(») (tor)
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou míchá roztok Ph3PCH2PhBr3 (2,870 g, 0,048 mol) a 90 (0,420 g, 0,0016 mol) v CH2C12 (10 ml) a MeOH (5 ml) s NaHCO3 (0,407 g, 0,048 mol) po dobu 4 hodin při teplotě okolí (oranžový roztok). Reakční směs se filtruje a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového anilinu, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (AcOEt/ethanol 98/02 (objemově)) pro vytvoření 0,38 g očekávaného anilinu 107 (47 %, rekrystalizován z Et2O).
4.4. Syntéza (2S)-2-[4-methyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 35 a 36
(389)
Ό +
(35) (36) a 36 byly získány chirálním čištěním racemického 389 na chirální stacionární fázi použitím
EtOH a hexanu jako rozpouštědla. Sloučenina 35 se získá ve formě bílých krystalů po rekrystalizaci v i-Pr2OEt. Sloučenina 36 se získá ve formě bílých krystalů po rekrystalizaci v Et2O.
Příklad 5. Syntéza 4-substituovaných 2-oxopyrrolidinbutanamidů derivatizací methyl-l-[l(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylátu 11.
-41 CZ 304420 B6
5.1. Syntéza methyl-l-[l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylátu 11/12
MeOOC.
MeOOC * ✓NH, rt
ΊΓ
COOMe r
ΓΪ
COOMe
MeOOC o
NHj
Tato transformace je popsán dále v 7.0.1 pro vytvoření esterů 11 a 12.
5.2. Syntéza l-[2S-l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylové kyseliny 48
Do tříhrdlé baňky se pod argonovou atmosférou přidá roztok IN NaOH (126 ml) do roztoku enantiomericky čistého esteru 11 (22,62 g, 0,1 mol) v MeOH ochlazeném na teplotu 0 °C. Po uplynutí 1,5 hodiny při této teplotě se reakční směs okyselí HCl (IN) (109 ml) a rozpouštědla se odpaří za vakua. Residuum se extrahuje pomocí i-PrOH, filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání surové kyseliny (17,82 g), která se rekrystalizuje z MeCN pro vytvoření enantiomericky čisté kyseliny l-[2S-l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylové 48.
5.3. Syntéza (2S)-2-[4-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 50
Krok 1: Reakce s hydrazinem
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou míchá po dobu 24 hodin roztok esteru 11 (3 g,
0,0 1 3 mol) a hydrazinhydrátu (0,7 ml) v EtOH (3 ml). Žlutý roztok se potom koncentruje pro vytvoření surového hydrazidu 391, který krystalizuje po stání v klidu (2,37 g, 79 %).
GC/MS: 228 (M+).
Krok 2: Syntéza oxadiazolu 30
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou zahřívá roztok surového hydrazidu 391 (3 g, 0,013 mol), triethyl-orthoformiátu (2 ml) a kyseliny p-toluensulfonové (0,010 g) na teplotu 110 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, koncentruje za vakua pro vytvoření surového oxadiazolu, který se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 95/05 (objemo-42CZ 304420 B6 vě)) pro vytvoření (2S)-2-[4-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 50 (0,312 g) ve formě oleje.
5.4. Syntéza 1,3,4-oxadiazolových derivátů
Alternativně mohou být 1,3,4-oxadiazolové deriváty získány zhydrazinu 391. Například 2-[2oxo-4-(5-sulfanyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l-pyrrolidinyl]butanamid 51 se získá reakcí hydrazinu 391 s CS2 a KOH v EtOH.
5.5. Syntéza 4-aminopyrrolidin-2-onu 392
5.5.1. Krok 1: Syntéza karbamátu 393
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou zahřívá roztok enantiomericky čisté kyseliny 1[2S-l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylové 48 (19,06 g, 0,089 mol), difenylfosforylazidu (26,9 g, 0,097 mol) a Et3N (13,5 ml) vMeCN (225 ml) na teplotu 55 °C s vytvářením N2. Teplota se udržuje při teplotě 55 °C po dobu 0,5 hodin při teplotě 70 °C po dobu 2 hodin a pak se směs ochladí na teplotu okolí. Přidá se benzylalkohol (9,25 ml) a roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin, ochladí se na teplotu okolí a koncentruje ve vakuu. Surový karbamát se čistí chromatografií na silikagelu (AcOEt / MeOH / NH4OH: 95/04/01 (objemově)) pro vytvoření dvou diastereoizomemích karbamátů 394 (2,64 g, 9,3 %) a 393 (11,9 g, 42%). Pro 393:
’H NMR (250 MHz, CDC13): 0,90 (t, 3H), 1,30 - 1,90 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30 - 4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,35 (s (široký), 1H), 5,55 (s (široký), 1H), 6,40 (s (široký), 1H), 7,30 - 7,45 (m, 5H).
5.5.2. Krok 2: Syntéza 4-aminopyrrolidin-2-onu 392
V 0,251 tlakové nádobě se pod inertní atmosférou rozpustí 11,9 g (0,037 mmol) 393 a Pd na uhlí (10 % hmotn., 0,2 g) v EtOH (300 ml) a směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenerátoru na maximální tlak 137,9 kPa (20 psi) H2. Po uplynutí 20 hodin se směs odplyní, filtruje na vrstvě Celit/Norit a filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání surového aminu, který se rekrystalizuje zPhMe pro vytvoření 2-[4-amino-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 392 (6,99 g, kvantitativně).
-43CZ 304420 B6
5.6. Syntéza 4-pyrrolpyrrolidin-2-onu 223
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou zahřívá na teplotu 70 °C suspenze 2-[4-amino-2oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 393 (6,99 g, 0,037 mol), dimethoxytetrahydrofuran (5,53 g, 0,041 mol), pyridin (50,6 ml) a AcOH (36 ml) a dojde k rozpuštění. Po uplynutí 2 hodin při této teplotě se reakční směs ochladí na teplotu okolí, koncentruje ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 95/05 (objemově)) pro vytvoření 223 ve formě oleje (2,67 g,30,l%).
5.7. Bromace 4-pyrrolylpyrrolidin-2-onu 223
V 0,251 tříhrdlé baňce pod argonovou atmosférou a s magnetickým mícháním se odplyněný roztok 2S-4-pyrrolpyrrolidin-2-onu 223 ve formě jediného enantiomeru (1,18 g, 0,0049 mol) v THF (35 ml) ochladí na teplotu -78 °C a po částech se přidá N-bromsukcinimid (0,877 g, 0,005 mol). Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodiny Na2S2O3 (0,9 g) se přidá pro zastavení NBS. Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, koncentruje ve vakuu a čistí chromatografií na silikagelu (EtOH/CH2Cl2: 05/95 (objemově)) pro vytvoření, po rekrystalizací v MeCN, (2S)—2— [4-(2-brom-lH-pyrrol-l-yl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 234 (1,05 g, 67%) ve formě bílé pevné látky. Alternativně, použitím stejné experimentální procedury a 2 ekv. N-bromsukcinimidu, může být získán dibrompyrrol 237.
5.8. Syntéza tetrazolylových derivátů
Alternativně k5.6, reakce 2-[4-amino-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu s triethylorthoformiátem, NaN3 a AcOH přinese 2-[2-oxo-4-{lH-tetrazol-l-yl)-l-pyrrolidinyl]butanamid 67.
5.9. Syntéza (4H-l,2,4-triazol-4-yl)ových derivátů
Alternativně k 5.6, reakce 2-[4-amino-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidů s pyridinem a 1,2-bis((dimethylamino)methylen)hydrazinem přinese 2-[2-oxo-4-(4H-l ,2,4-triazol^l-yl)-l-pyrrolidinyljbutanamidy 65 a 66.
Příklad 6. Syntéza 4-substituovaných 2-oxopyrrolidinbutanamidů olefinací l—[l—(terc— butoxykarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396.
6.1. Syntéza l-(l-(terc-butoxykarbonyl)propyl)-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396
-44CZ 304420 B6
Krok 1: Kondenzace 2-aminobutyrátu methylitakonátem
V jednolitrové tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou zahřívá po dobu 20 hodin roztok 2,2dimethylethyl-(S)-2-aminobutanoátu (komerčně dostupný, 46,6 g, 0,268 mol) a dimethylitakonátu (83 ml, 0,59 mol) na teplotu zpětného toku v MeOH (400 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin, koncentruje se ve vakuu a residuum se čistí chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH: 97/3 (objemově)) pro vytvoření methyl l-[(lS)-l-(terc-butoxykarbonyl)propyl)-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylátu 397 (81,6 g, kvantitativně). Analýza 1/1 směsi methyl 1—[( 1 S)-l-(terc-butoxykarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylátu 397:
'H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,05 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,60 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,90 (m, 1H), 2,40 - 2,65 (m, 2H částečně překryt signály rozpouštědla), 3,30 - 3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H).
Alternativně může reakce také být prováděna s racemickým 2,2-dimethylethyl-2-aminobutanoátem pro vytvoření racemického butanamidu s podobným výtěžkem.
Krok 2: Syntéza aldehydu 396.
Redukce esteru 397 na alkohol 398
Provádí se způsobem popsaným v 7.0.2. použitím sloučeniny 397 buď ve formě jediného enantiomeru, nebo směsi dvou diastereoizomerů nebo l/l/l/l směsi 4 stereoizomerů.
Pro 1/1 diastereoizomemí směs terc-butyl-(2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-l-pynOlidinyl]butanoátu 398:
GC/MS: 257 M+'
Oxidace na aldehyd 396
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou přidá roztok terc-butyl-(2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-l-pynOlidinyl]butanoátu 398 (4,0 g, 0,016 mol) vCH2Cl2 (8 ml) do suspenze CrO3 (6,2 g, 0,062mol) v pyridinu (11,3 ml)/CH2Cl (80 ml) míchané při teplotě okolí. Teplota vzroste na 30 °C a suspenze se míchá po dobu 0,2 hodiny. Suspenze se filtruje přes Celit a filtrát se promývá postupně HCI IN, solným roztokem, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového aldehydu, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu
-45CZ 304420 B6 (hexan/aceton 70/30 (objemově)) pro vytvoření 2,03 g l-((lS)-l-(terc-butoxykarbonyl)propyl]5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396 (41 %).
Alternativně může reakce také být prováděna s racemickým esterem pro vytvoření racemického aldehydu s podobným výtěžkem.
Analýza 1/1 směsi l-[(lS)-l-(terc-butoxykarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396:
Ή NMR (250 MHz, (CDC13): 0,91 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 - 1,77 (m, 1H), 1,90 - 2,15 (m, 1H), 2,63 - 2,82 (m, 2H), 3,47 - 3,61 (m, 1H), 3,65 - 3,79 (m, 1H), 3,83 - 3,94 (m, 1H jednoho z diastereoizomerů), 4,48 - 4,62 (m, 1H), 9,74 (s (široký), 1H).
6.2. Olefmace l-((lS)-l-(terc-butoxykarbonyl)propyl)-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396
6.2.1. Syntéza ethylenových derivátů.
Alternativně k 6.2.3. mohou být ethylenové deriváty získány Wittigovou olefmací 1—[(1S)—1— (terc-butoxykarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396 a fosfoniové soli v přítomnosti silné báze. Například 2,2-(dimethyl)ethylester kyseliny (2S)-2-(2-oxo-4-vinyl-l-pyrrolidinyl)butanové se získá reakcí aldehydu 396 s Ph3PCH3Br a n-BuLi v THF.
6.2.2. Olefmací použitím Ph3P/CBr4
Alternativně k 6.2.3. mohou být halogenvinylové deriváty získány Wittigovou olefmací 1—[(1S)— l-(terc-butoxykarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396 v přítomnosti fosfinu a halogenokovové sloučeniny. Například 2,2-(dimethyl)ethylester kyseliny (2S)-2-(2-oxo-4(2,2-dibromvinyl)-l-pyrrolidinyl)butanové se získá z aldehydu 396 a CBr4 v přítomnosti trifenylfosfinu.
6.2.3. Olefmací použitím (Me2N)3P/CF2Br2
Syntéza dvou diasteroizomerů 2,2-(dimethyl)ethylesteru kyseliny (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2difluorvinylj-l-pyrrolidinyljbutanové 399 je reprezentativní příklad.
Do tříhrdlé baňky se pod argonovou atmosférou přidá (Me2N)3P (89,8 g, 0,55 mol) do roztoku CF2Br2 (58 g, 0,25 mol) v THF (280 ml) při teplotě -78 °C (objeví se bílý precipitát) a směs se zahřeje na teplotu okolí. Po kapkách se přidá roztok aldehydu 396 ve formě 1/1 směsi diastereoizomerů (35,2 g, 0,138 mol) v THF do předem vytvořené fosfoniové soli. Po uplynutí 1 hodiny se reakční směs filtruje přes Celit a koncentruje ve vakuu. Reakční směs se zředí hexanem, promývá solným roztokem, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového olefinu, kteiý se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH 99/01 (objemově)) pro vytvoření 34,6 g 1/1 diastereoizomemí směsi 2,2-(dimethyl)ethylesteru kyseliny (2S)-2-(2oxo-A-(2,2-difluorvinyl)-l-pyrrolidinyl)butanové 399 (87 %).
'H NMR (250 Hz, (CD3)2SO): 0,81 - 0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50 - 1,75 (m, 1H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), 2,30 - 2,40 (m, 2H částečně překryt rozpouštědlem), 3,00 - 3,35 (m, 2H), 3,45 - 3,55
-46CZ 304420 B6 (m, 1H), 4,20 - 4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd, 1H projeden diastereoizomer), 4,75 (ddd, 1H pro druhý diastereoizomer).
6.2.4. Olefinací použitím (nBu)3P/CCl3F
Alternativně k 6.2.3. mohou být halogenvinylové deriváty získány Wittigovou olefinací 1—[(1S)— l-(terc-butoxykarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396 v přítomnosti fosfinu a halogenkovu. Například 2,2-(dimethyl)ethylester kyseliny 2-(2-oxo~4-(2-(Z)-fluorvinyl)-lpyrrolidinyl)butanové se získá z aldehydu 396 postupně reakcí s CFCI3 a n-bu3P následovanou defosforylací meziproduktového vinylového fosfonia pomocí NaOH.
6.2.5. Syntéza 4-kyanopyrrolidonu
Alternativně se 4-kyanopyrrolidinové deriváty získají reakcí l-[(lS)-l-(terc-butoxykarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxaldehydu 396 s hydroxylaminem, následovaným SeO2.
6.3. Aminace 2,2-dimethylethylesteru
6.3.1. Deprotekce kyselinou trifluoroctovou a aminolýza
Syntéza dvou diastereoizomerů (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorvinyl)-l-pyrrolidinyl)butanamidu 213 a 222 je reprezentativní příklad:
Krok 1: Deprotekce 2,2-(dimethyl)ethylesteru
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou po dobu 20 hodin míchá roztok 1/1 diastereoizomemí směsi 2,2-(dimethyl)ethylesteru kyseliny (2S)-2-(2-oxo—4-(2,2-difluorvinyl)-l-pyrrolidinyl)butanové 399 (31,8 g, 0,110 mol) v kyselině trifluoroctové (170 ml) a CH2C12 (500 ml) při teplotě okolí. Reakční směs se odpaří do sucha. Residuum se rozpustí v toluenu, znovu se odpaří do sucha pro eliminaci přítomnosti kyseliny trifluoroctové pro vytvoření 32 g surových kyselin, které se použijí v následujícím kroku bez dalšího čištění.
FC/MS: 234 (MH+).
Krok 2: Aktivace a amonolýza
V tříhrdlé baňce pod argonovou atmosférou a s mechanickým mícháním se přidá CICOOEt (23 ml, 0,24 mol) do roztoku směsi kyselin (25,6 g, 0,11 mol) v CH2C12 (250 ml) a triethylaminu (33,7 ml), ochlazeného na teplotu -15 °C. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě -10 °C a potom se plynným NH3 probublává roztokem, udržujíce teplotu pod 0 °C. Suspenze se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, zahřeje se na teplotu okolí, filtruje a filtrát se odpaří za vakua. Surové amidy se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/EtOH 99/01 (objemově)) pro vytvoření 23 g 1/1 diastereoizomemí směsi 2,2-(dimethyl)ethylesteru kyseliny (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorvinyl)-l-pyrrolidinyl)butanové, který se čistí sloupcovou chroma-47CZ 304420 B6 tografíí na chirální fázi (hexan/EtOH) pro vytvoření dvou diastereoizomerů 213 (10,1 g, rekrystalizovaný z i-Pr2O) a 222 (11,2 g, rekrystalizovaný v i-Pr2O).
6.3.2. Alternativně může deprotekce být prováděna bromkatecholboritanem.
diastereoizomery 2-(2-oxo-4-(2,2-dimethylvinyl)-l-pyrrolidinyl)butanamidu 163 se získají reakcí l/l/l/l diastereoizomemí směsi 2,2-(dimethyl)ethylesteru kyseliny 2-(2-oxo-4-(2,2-dimethylvinyl)-l-pyrrolidinyl)butanové s bromkatecholboritanem pro vytvoření kyseliny s následnou aminací za podmínek popsaných v 6.3.1 (krok 2).
6.4. Syntéza acetylenových derivátů
6.4.1. Syntéza 2-(4-ethinyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu 206/207
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou přidá n-butyllithium (1,6M v hexanu, 116 ml) do roztoku 1/1 směsi dvou diastereoizomerů 2-[4-(2,2-dibromvinyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu (neurčená stereochemie, 10,95 g, 0,031 mol) v THF ochlazeném na teplotu -78 °C. Bílá suspenze se míchá po dobu 1,5 hodiny při této teplotě, reakce se zastaví MeOH (120 ml), směs se zahřeje na teplotu okolí a koncentruje ve vakuu. Surový alkin se rozpustí v EtOH/CH2Cl2 (10/90 objemově)), filtruje přes Celit, koncentruje ve vakuu a výsledná pevná látka se čistí postupně chromatografií na silikagelu (EtOH/CH2Cl2: 10/90 (objemově)) a chromatografií na chirální fázi (EtOH/hexan) pro vytvoření dvou diastereoizomerů 2-(4-ethinyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu 206 (0,84 g, rekrystalizovaný v PhMe) a 207 (0,44 g, rekrystalizovaný v PhMe).
Alternativně se 2-(4-bromethinyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamid 267 získá reakcí 2—[4—(2,2— dibromvinyl)-2-oxo-l-pyrrolidmyl]butanamidu 47 se dvěma ekvivalenty terc-butoxidu draselného v THF za nízké teploty (-50 až 0 °C).
6.4.2. Syntéza 2-(4-propin-l-yl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu 280
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou přidá za teploty -10 °C roztok methylovaného chloridu zinečnatého (připraven z methyllithia (1,5M v etheru, 6,14 ml) a ZnCl2 (1,25 g) v THF (15 ml)) do roztoku CuCN (0,82 g) a LiCl (0,78 g) v THF (10 ml). V jiné tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou přidá za teploty -10 °C NaH (80% v oleji, 0,097 g) do roztoku 2-(4bromethinyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu (1 g, 0,0036 mol) v THF (20 ml) a je následova-48CZ 304420 B6 ný ZnCl2 (0,50 g). Tento amidový roztok se potom přidá po kapkách do organokuprátu ochlazeného na teplotu -78 °C. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při této teplotě a ponechá se přes noc zahřát se na teplotu okolí. Po hydrolýze nasyceným vodným NH4CI se vodná vrstva extrahuje pomocí CH2C12, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového alki5 nu, který se čistí chromatografií na chirální fázi (EtOH/hexan) pro vytvoření 2-(4-propin-l-yl2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu 280.
6.5. Hydrogenace olefinových pyrrolidonů
Syntéza l/l/l/l směsi 4 diastereoizomerů 2-[4-(2,2-difluorethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 157 je reprezentativní příklad:
V 0,251 tlakové nádobě se pod inertní atmosférou rozpustí 1 g (0,0043 mol) 156 a Pd na uhlí (10% hmotn., 0,2 g) v EtOH (50 ml) a směs se hydrogenuje vParrově hydrogenerátoru. Po uplynutí 20 hodin se směs odplyní, filtruje na vrstvě Celit/Norit a filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání surového fluoralkanu, který se rekrystalizuje z PhMe pro vytvoření l/l/l/l směsi 4 diastereoizomerů 2-[4-(2,2-difluorethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 157 ve formě bílé pevné látky (0,75 g).
6.6. Syntéza 2-[4—(5-methyl-l,3-oxazol-2-yl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 62 a 63
)-. HtfOAC), j \ (*»')
0“)
Krok 1: Hydrolýza esteru
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou přidá při teplotě 20 °C NaOH IN (39 ml) do roztoku methyl-l-[l-(terc-butoxykarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylátu 397 ve formě l/l/l/l směsi 4 stereoizomerů (10 g, 0,035 mol) v MeOH (100 ml). Roztok se míchá po dobu 0,5 hodin, odpaří se do sucha a okyselí na hodnotu pH = 1 pomocí HC1 IN. Vodná vrstva se extrahuje pomocí AcOEt, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surové kyseliny 400 (8,45 g) ve formě bílé pevné látky, která se používá bez dalšího čištění v následujícím kroku. 'H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 - 1,60 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m,
1H), 2,40 - 2,55 (m, 2H částečně překryt rozpouštědlem), 3,10 - 3,55 (m, 1H částečně překryt rozpouštědlem), 4,45 (dd, 1H).
-49CZ 304420 B6
Krok 2: Syntéza amidu 401
V tříhrdlé baňce pod argonovou atmosférou se přidá CICOOEt (0,50 ml, 0,005) do roztoku kyseliny 400 (0,678 g, 0,0025 mol) v CH2CI2 (10 ml) a triethylaminu (0,77 ml) ochlazeného na teplotu -20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě -10 °C a potom se do roztoku přidá propargylamin (0,36 ml), udržujíce teplotu pod 0 °C. Suspenze se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, zahřeje se na teplotu okolí, filtruje se a filtrát se odpaří za vakua. Surový amid se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2CI2/MeOH 98/02 (objemově)) pro vytvoření 0,8 g propargylamidu 401 ve formě l/l/l/l směsi čtyř diastereoizomerů.
'HNMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,70 - 1,95 (m, 1H), 2,40 - 2,55 (m, 4H částečně překryt rozpouštědlem), 3,0 - 3,70 (m, 3H částečně překryt rozpouštědlem), 3,70 - 3,90 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Krok 3: Syntéza oxazolu 402
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou zahřívají na teplotu zpětného toku roztok amidu 402 (0,77 g, 0,0025 mol) v AcOH (40 ml) a Hg(OAc)2 (0,048 g, 0,00015 mol) po dobu 1 hodiny, reakční směs se ochladí na teplotu okolí, koncentruje se za vakua a hydrolyzuje nasyceným Na2C103. Vodná vrstva se extrahuje pomocí CH2C12 a organická fáze se promývá solným roztokem, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surové sloučeniny, která se čistí chromatografií na silikagelu (hexan/AcOEt: 50/50 (objemově)) pro vytvoření čistého oxazolu 402 (0,15 g, 20 %), GC/MS: 308 (M+'), který může být přeměněn na 62 a 63 ammonolýzou analogicky k 6.3.1.
6.7. Syntéza tetrazolů.
6.7.1. Syntéza nesubstituovaných tetrazolů
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou zahřívá roztok racemického nitrilu 403 (2,66 g, 0,011 mol), NaN3 (4,8 g, 0,073 mol) a Et3N-hydrochloridu (10,12 g) na teplotu 110 °C v DMF (60 ml) po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu okolí a odpaří za vakua. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/AcOH: 90/08/02 (objemově)) pro vytvoření racemického tetrazolového esteru 404 (3,42 g, 0,010 mol) ve formě l/l/l/l směsi diastereoizomerů. LC/MS: 295 (MH+).
-50CZ 304420 B6
6.7.2. Alkylace tetrazolů
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou míchá suspenze racemického tetrazolů 404 (5,6 g, 0,019 mol), K2C1O3 (2,88 g) a Mel (1,3 ml) v DMF (60 ml) při teplotě okolí po dobu 29 hodin a odpaří se za vakua. Surová směs se čistí chromatografií na silikagelu (MTBE/hexan: 50/50 (objemově)) pro vytvoření dvou regioizomemích tetrazolů 405 (1,98 g, 34 %) a 406 (1,03 g, 17 %) ve formě olejů.
LC/MS: 309 (MH+).
6.8. Syntéza thiazolů
6.8.1. Syntéza thioamidů.
(397) (407) (4oe)
6.8.1.1. Amonolýza sloučeniny 397
V 0,51 tříhrdlé baňce, opatřené refluxním kondenzátorem, magnetickým míchadlem a adiční plynovou trubicí zanořenou do roztoku, se rozpustí 10 g (0,035 mmol) 397 v 100 ml methanolu. Plynný čpavek se potom probublává roztokem a nasycený roztok se drží při teplotě okolí po dobu 1 dne za občasného opakovaného nasycení čpavkem. Po ukončení reakce se roztok koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového amidu 407 (9,6 g, 100 %).
’H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 - 1,60 (m, 1H), 1,70- 1,95 (m, 1H), 2,40 -2,60 (m, 2H částečně překryt rozpouštědlem), 3,00 - 3,70 (m, 1H částečně překryt rozpouštědlem), 4,35 -4,45 (m, 1H), 6,95 (s (široký), 1H), 7,40 (s (široký), 1H).
6.8.1.2. Syntéza thioamidů 408
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou míchá roztok surového amidu 407 (6 g, 0,022 mol), P4S10 (4,93 g, 0,011 mol) a NaHC103 (3,73 g) v MeCN (100 ml) při teplotě 5 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se filtruje, koncentruje ve vakuu a surový thioamid se čistí chromatografií na silikagelu (AcOEt/hexan: 50/50 (objemově)) pro získání, po rekrystalizaci z AcOEt, thioamidů 408 (3,7 g, 60 %).
GC/MS: 286 (M+')_
-51 CZ 304420 B6
6.8.2. Syntéza substituovaných thiazolů
(«.)
V tříhrdlé baňce se pod argonovou atmosférou zahřívá roztok thioamidu 408 ve formě l/l/l/l směsi 4 diastereoizomerů (1,5 g, 0,005 mol), A12O3 (12 g) a l-brom-2-dimethoxyprop-2-enu (0,85 ml) v PhMe (100 ml) na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a koncentruje ve vakuu pro vytvoření surového thiazolů 409 (0,5 g, 30 %), který se používá v následujících krocích bez dalšího čištění.
GC/MS: 324 (M+').
6.8.3. Syntéza nesubstituovaných thiazolů
Alternativně mohou být nesubstituované thiazoly získány reakcí thioamidů 408 s A12O3 a bromcacetaldehydem (vytvořen in šitu z brom-2,2-dimethoxyethanu za kyselých podmínek).
6.8.4. Syntéza 1,2,4-thiadiazol-5-ylových derivátů
Alternativně mohou být l,2,4-thiadiazol-5-ylové deriváty získány reakcí thioamidu 408 postupně s Ν,Ν-dimethylacetamid-dimethylacetalem, následovanou cyklizací v přítomnosti pyridinu.
6.9. Syntéza 2,2-dimethylethylesteru kyseliny 2-[2-oxo-4-(3-pyridinylkarbonyl)-l-pyrrolidinyljbutanové 410 (410)
Do tříhrdlé baňky se pod argonovou atmosférou při teplotě okolí přidá SOCl2 (0,56 ml) do roztoku kyseliny 400 (1,90 g, 0,007 mol) v PhMe (20 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny a její barva se změní na žlutou. Po ochlazení na teplotu okolí se přidají v jedné dávce PdCl2(PPh3)2 (0,25 g, 0,00035 mol) a 3-trimethylstannyl-pyridin (1,7 g, 0,007 mol), reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 0,5 hodiny, ochladí se na teplotu okolí a reakce se zastaví vodou. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a zkombinované organické fáze se promývají solným roztokem, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují ve vakuu (3,2 g). Surový keton se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2Cl2/MeOH 97/03 (objemově)) pro vytvoření 1,3 g ketonu 410 ve formě l/l/l/l směsi čtyř diastereoizomerů. LC/MS: 333 (MH+).
-52CZ 304420 B6
Příklad 7. Syntéza 2-(4-substituovaných-2-oxopyrrolidinyl)butanamidů substitucí aktivovaného 2-(4-hydroxymethyl-2-oxopyrrolidinyl)butanamidu 7.0. Syntéza výchozích alkoholů
7.0.1. Syntéza ester-amidu
7.0.1 .a. Syntéza methyl-1-[( 1 S)-1-(aminobarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylátu 11/12.
,0 ,0
O
7.0.1.a.
N (12/11)
NH.
V 101 tříhrdlé baňce, opatřené mechanickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou rozpustí 1226 g (12 mol, 1 ekv.) (2S)-2-aminobutanamidu a 1912 ml (2150 g, 13,2 mol, 1,1 ekv.) dimethylitakonátu v 6,13 1 MeOH. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 10 hodin a ochladí se pomalu na 20 °C v průběhu 4 hodin. Potom se filtruje, precipitát se promývá MeOH a zkombinované organické fáze se koncentrují do sucha pro získání 3,283 g surového meziproduktu, 74 %.
Ve 201 tříhrdlé baňce, opatřené mechanickým míchadlem, Rashigovou kolonou a destilačním ramenem se pod inertní atmosférou rozpustí surový meziprodukt a 84,7 g (891 mmol, 0,1 ekv.) 2-hydroxypyridinu v 11,61 toluenu. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku a vytvořený methanol se oddestilovává po dobu 8 hodin, dokud se nezíská 480 ml. Teplota v nádobě dosáhne 112 °C. Směs se ochladí a koncentruje do sucha pro získání 2,187 g surového esteru amidu ve formě směsi diastereomerů v poměru 57,5/42,5.
diastereomery se separují preparativní kapalinovou chromatografií na chirální bázi (Chiralpak AD 100*500 mm, EtOH/H2O 99,9:0,1), vymyté frakce se koncentrují do sucha pro získání 968 g surového 12 (první vymytý) a 1,052 g surového 11 (druhý vymytý). Surový 12 nekrystalizuje, rozpustí se v 1,5 1 EtOH a uchovává se v tomto stavu pro další použití. Surový 11 se rekrystalizuje z 2 1 EtOAc pro získání 676 g čistého 11.
Alternativně se methyl-1 -[(1 S)-2-amino-1 -methyl-2-oxoethyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylát, methyl-l-[(lS)-l-(aminokarbonyl)butyl]-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylát a methyl-l-{(lS)l-[(methylamino)karbonyl]propyl}-5-oxo-3-pyrrolidinkarboxylát připraví podobným způsobem.
7.0.2. Syntéza alkohol-amidu
7.0.2.a. Syntéza (2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 6.
HO·
N
NH, ου
-53CZ 304420 B6
Do 21 tříhrdlé baňky, opatřené mechanickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou přidá roztok 133 g (583 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-{4-methoxykarbonyl-2-oxol-pyrrolidinyl)butanamidu 11 v 200 ml EtOH do 300 ml EtOH a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá po částech 66,2 g (1,74 mol, 12 ekv.) pevného NaBH4 během 1,5 hodiny, po celou dobu se teplota udržuje mezi 2 a 4 °C. Po uplynutí 2 hodin se teplota zvýší na 12 °C během 1 hodiny a znovu se sníží na 2 až 4 °C. Po kapkách se během 1 hodiny přidá 240 ml nasyceného roztoku NH4CI, následovaného 120 ml acetonu a směs se ponechá přes noc při teplotě okolí. Směs se filtruje, precipitát se promývá 3x 70 ml EtOH a zkombinované organické frakce se koncentrují do sucha pro získání 148 g surového 6. Tento se suspenduje v 300 ml CH2C12 a míchá po dobu 30 minut, filtruje, promývá 2x 100 ml CH2C12 a suší pro získání 114 g čistého 6, 98 %.
Alternativně se (2S)-2-[4-{hydroxymethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]propanamid, (2S)-2-[4(hydroxymethyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinyl] pentanamid a (2 S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-1 pyrrolidinylj-N-methylbutanamÍd připraví podobným způsobem.
7.1. Syntéza přímou transformací alkoholu použitím PPh3
7.1.1. Syntéza (2S)-2-[4-(jodmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 10
HO
° (6) o
NH2 (10)
V 101 tříhrdlé nádobě, opatřené mechanickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou rozpustí 400 g (2 mol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamidu 6 v 3 1 acetonitrilu. Přidá se 629 g (2,4 mol, 1,2 ekv.) trifenylfosfinu, následovaných 608 g (2,4 mol, 1,2 ekv.) jodu ve třech dávkách v průběhu 5 minut. Směs se zahřeje až na 60 °C během 30 minut a míchá se při této teplotě po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs koncentruje do sucha, residuum se suspenduje v roztoku 750 g Na2S2O3 10 1 vody a míchá se při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Precipitát se odfiltruje a promývá 3x 1 1 vody. Zkombinované vodné fáze se zpracovávají 1 kg NaCl a extrahují 6x 1 1 CH2C12. Zkombinované organické fáze se suší nad MgSO4, filtrují a koncentrují do sucha pro získání 482 g surového 10. Tento se krystalizuje z toluenu. Několik dávek se rekrystalizuje společně z ethylacetátu pro získání 425 g čistého 10, 68%.
Alternativně se (2S)-2-[4-(jodmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]-N-methylbutanamid 146, (2S)2-[4-(jodmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]propanamid 110 (2S)-2-[4-(jodmethyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl]pentanamid 105, (2S)-2-[4-(brommethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid 8 a (2S)— 2-(4-(chlormethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid 30 připraví podobným způsobem.
7.1.2. Syntéza (2S)-2-{2-oxo-4-(fenoxymethyl)-l-pyrrolidinyl]butanamidu 18
7.1.2.
° (6) ° O»)
-54CZ 304420 B6
Ve 50ml tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem a přidávací nálevkou se pod inertní atmosférou rozpustí 1 g (5 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 6 v 20 ml THF a ochladí se na teplotu 0 °C. Postupně se přidají 517 mg fenolu, 0,87 ml (960 mg) diethylazodikarboxylátu a 1,44 g trifenylfosfinu (5,5 mmol, 1,1 ekv. každý) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje do sucha a čistí Prep LC (500 kg SiO2, CH2Cl2/EtOh, 97,5:2,5) pro získání 1,1 g čistého 18, 80 %, krystalizovaného z ethylacetátu.
7.2. Syntéza substitucí mesylátu
7.2.1. Syntéza {l-[( 1 S)-l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}methyl-methansulfonátu 37
HO
Ve 41 tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem, přidávací nálevkou a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou rozpustí 114 g (569 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-l-pyrrolidmyl]butanamidu 6 v 2 1 CH2C12 a ochladí se na teplotu 0 °C. V jedné dávce se přidají 158,5 ml (115 g, 2 ekv.) bezvodého triethylaminu, následované adicí po kapkách roztoku 66,3 ml (96,2 g, 1,5 ekv.) methansulfonylchloridu v 190 ml CH2C12 v průběhu 1 hodiny, udržujíce teplotu po celou dobu pod 4 °C. Po uplynutí 4 hodin se přidají 7,5 ml methansulfonylchloridu a 15 ml triethylaminu a směs se udržuje přes noc v ledničce. Směs se filtruje, residuum se promývá CH2C12 a zkombinované organické fáze se koncentrují do sucha pro získání 216 g surového 37. Ten se čistí pomocí Prep LC v několika dávkách (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOH, 100:0 —» 96:4) pro získání 109 g čistého 37, 69 %.
Alternativně se {l-[(lS)-l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}methyl 4-methylbenzensulfonát 31 připraví podobným způsobem.
7.2.2. Syntéza (2S)-2-[4-(azidomethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 32
X o ..S
V 31 tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou rozpustí 89,7 g (322 mmol, 1 ekv.) {l-[(lS)-l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3pyrrolidinyljmethyl-methansulfonátu 37 v 300 ml acetonitrilu. V jedné dávce se přidá 27,3 g (419 mmol, 1,3 ekv.) azidu sodného s 150 ml acetonitrilu. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku během 20 minut a míchá přes noc. Přidá se 3,1 g (48 mmol, 0,2 ekv.) azidu sodného a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračuje po dobu celkově 44 hodin. Po ochlazení na teplotu 10 °C se směs filtruje, precipitát se promývá 3x 50 ml acetonitrilu a zkombinované organické frakce se koncentrují do sucha pro získání 77,3 g surového 32. Ten se krystalizuje ze 150 ml ethylacetátu při teplotě 10 °C pro získání 60 g čistého 32, 82 %.
Alternativně se připraví podobným způsobem (2S)-2-[4-(fluormethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid 44, (2 S)-2-[2-oxo-4-(lH-tetrazol-l-ylmethyl)-l -pyrrolidinyljbutanamid 39, (2S)-55CZ 304420 B6
2-[2-oxo-4-( lH-tetrazol-l-ylmethyl)-l-pyrrolidinyl]butanamid 40, (2S)-2-[2-oxo-4-( 1H1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l-pyrrolidinyl]butanamid 55 2-[2-oxo-4-( 1 H-l ,2,3-triazol-l-ylmethyl)-1 -pyrrol idinyl)butanam id 5 6, (2S)-2- {4-[(isopropylsulfanyl)methyl]-2-oxo-1 -pyrrolidinyl }butanamid 24, (2S)-2-[2-oxo-4-(l-pyrrolidinylmethyl)-l-pyrrolidinyl]butanamid 15, (2S)-2-[2-oxo-4~(4-thiomorfolinylmethyl)-l-pyrrolidinyl]butanamid 17 zaktivovaných alkoholových derivátů jako jsou mesyláty, tosyláty nebo halogenidy.
7.3. Další syntézy
7.3.1. Syntéza {l-[(lS)-l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}methyl dusičnanu 38
P
V 500ml tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou rozpustí 8,10 g (26 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(jodmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyljbutanamidu 10 v 250 ml acetonitrilu. Přidá se 4,86 g (28,6 mmol, 1,1 ekv.) dusičnanu stříbrného a směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po uplynutí dvou hodin se přidá 440 mg (2,8 mmol, 0,1 ekv.) dusičnanu stříbrného a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračuje po celkově 4 hodiny. Po ochlazení se směs koncentruje do sucha a čistí pomocí PrepLC (200 g SiO2, CH2Cl2/MeOH/N4OH, 96:5,4:0,6) pro získání 5,7 g surového 38. Ten se krystalizuje z 50 ml ethylacetátu pro získání 4,13 g čistého 38, 65 %.
7.3.2. Syntéza 2-{4-[(benzyloxy)methyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl}butanamidu 153/154
O (153/154)
7.3.2.a. Syntéza terc-butyl-(2S)—2— {4-((benzyloxy)methyl]-2-oxo-1 -pyrrolidinyl} butanoátu
V ÍOOml tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou suspenduje 1,1 g (60 %, 27,5 mmol, 1,1 ekv.) hydridu sodného v 60 ml DMF a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Opatrně se přidá 6,37 g (24,8 mmol, 1 ekv.) terc-buty 1—(2S)— 2-[4-(hydroxymethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanoátu 398 v 10 ml DMF. Po uplynutí 10 minut se přidá 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmol, 1 ekv.) benzylbromidu v 10 ml DMF a míchání pokračuje po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, následováno 3 hodinami při teplotě okolí. Směs se koncentruje do sucha, residuum se suspenduje ve směsi solný roztok/CH2Cl2, dekantuje a extrahuje CH2C12. Zkombinované organické fáze se suší nad MgSO4, koncentrují do sucha a residuum se čistí pomocí Prep LC (1 kg SiO2, hexan/MTBE, 40:60 -> 0:100) pro získání 3,2 g směsi terc-butylesterů a benzylesterů ve dvou frakcích, 37% celkové výtěžky. Produkty se používají přímo v následujícím kroku 7.3.l.b.
'HNMR (250 MHz, (CDC13): 0,85 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55 - 1,95 (m, 2H), 2,10 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 1H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 5H).
-56CZ 304420 B6
7.3.2.b. Syntéza 2-{4-((benzyloxy)methyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl}butanamidu 153
V 50ml tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou rozpustí 1,75 g benzylesterové obohacené frakce v 20 ml MeOH. Plynný čpavek se potom probublává roztokem a nasycený roztok se drží při teplotě okolí po dobu 24 hodin za občasného opakovaného nasycení čpavkem. Po ukončení reakce se roztok koncentruje do sucha a čistí PrepLC (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98:2 —> 90:10) pro získání dvou diastereomerů.
V 25ml tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou rozpustí 1,24 g terc-butylesterové obohacené frakce v 16 ml 1:1 směsi CH2C12/TFA a drží se při teplotě 0 až 5 °C po dobu 24 hodin. Roztok se koncentruje do sucha a residuum se rozpustí v 10 ml CH2C12. Přidá se 1,2 ml (2,2teor. ekv.) triethylaminu a směs se ochladí na teplotu -20 °C. Po kapkách se přidá 780 μΐ ethylchlorformiátu a směs se ponechá pomalu se zahřát na teplotu -10 °C během 1,5 hodiny. Plynný čpavek se potom probublává roztokem po dobu 0,5 hodiny a směs se drží přes noc při teplotě okolí. Potom se filtruje, precipitát se promývá CH2C12, zkombinované organické frakce se koncentrují do sucha a čistí PrepLC (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98:2 —> 90:10) pro získání dvou diastereomerů. První a druhý vymytý diastereomer ze dvou běhů se zkombinují a krystalizují z toluenu pro získání 305 mg čistého 153 a 480 mg čistého 154, 11 % celkově.
7.3.3. Syntéza (2S)-2-{4-[(5-methyl-lH-l ,2,3-triazol-l-yl)methyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl}butanamidu 52
N 0 7.3.3.
-
N ·>
NHa (52)
V 50ml tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou suspenduje 1 g (4,4 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(azidomethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 32 v 20 ml toluenu. Přidá se 1,55 g (4,88 mmol, 1,1 ekv.) l-(trifenylfosforanyliden)acetonu a směs se zahřívá až na 80 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se směs koncentruje do sucha a čistí PrepLC (1 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94,5:5:0,5). Potom se suspenduje v 15 ml vody a lyofílizuje pro získání 240 mg čistého 52 ve formě čirého oleje, 42 %.
7.3.4. Syntéza (2S)-2-[4-(isothiokyanatomethyl)-2-oxo-l-pyrrolidmyl]butanamidu 49
N^O 7.3.4.
yNH2 0 (32) ^nh2 0 (412)
(49)
V 500ml tlakové nádobě se pod inertní atmosférou suspenduje 900 mg 10% Pd adsorbovaného na uhlí v 100 ml ethanolu. Přidá se roztok 8,7 g (38 mmol) (2S)-2-(4-(azidomethyl)-2-oxo-lpyrrolidinyljbutanamidu 32 v 150 ml ethanolu a směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenátoru na maximální tlak 206,8 kPa (30 psi) H2 po dobu 2 hodin. Směs se odplyní, filtruje na vrstvě Celit/Norit, residuum se promývá 2x 100 ml EtOH a zkombinované filtráty se koncentrují do sucha pro získání 7,93 g surového 412, 100% výtěžek, použitého přímo v následujícím kroku.
-57CZ 304420 B6
GC/MS: 199 (M+').
7.3.4.a. Syntéza (2S)-2-[4-(isothiokyanatomethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 49
V lOOml tříhrdlé baňce, opatřené magnetickým míchadlem a refluxním kondenzátorem se pod inertní atmosférou rozpustí 4,5 g (22,7 mmol, 1 ekv.) thiokarbonylimidazolu v 25 ml DMF a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se po kapkách během 30 minut 4,53 g (22,7 mmol, 1 ekv.) (2S)-2-[4-(aminomethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamidu 412 v 25 ml DMF, směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí a ponechá se přes noc. Směs se koncentruje do sucha, residuum se rozpustí v 20 ml toluenu, koncentruje se znovu do sucha a residuum se čistí pomocí PrepLC (350 g SiO2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 93,4:6:0,6) pro získání 3,1 g surového 49. Tento se rozetře v 20 ml etheru, filtruje a residuum (1,9 g) se krystalizuje z 15 ml acetonitrilu pro získání 1,2 g čistého 49 (22 %).
Sloučeniny obecného vzorce I uvedené v následující Tabulce mohou být připraveny analogicky nebo jak je zde popsáno.
V této tabulce je stereochemická informace obsažena ve dvou sloupcích, označených jako „konfigurační data“. Druhý sloupec ukazuje, zda sloučenina je bez stereogenních center (ACHIRÁLNI), zda se jedná o čistý enantiomer (ČISTÝ), racemát (RAC) nebo je to směs dvou nebo více stereoizomerů, popřípadě v různých poměrech (MIXT). První sloupec obsahuje stereochemické označení pro každé nalezené centrum, používajíce IUPAC značení použité v předcházejícím sloupci. Číslo samotné označuje existenci obou konfigurací v daném centru. Číslo následované písmenem „R“ nebo „S“ označuje známou absolutní konfiguraci daného centra. Číslo následované znakem „§“ označuje existenci jediné, ale neznámé absolutní konfigurace daného centra. Písmena (A, B, C, D) na začátku jsou způsob odlišení různých enantiomerů nebo racemátů stejné struktury.
Teplota tání jsou v tabulce ve většině případů určeny začátkem zvedání DSC křivky. Pokud je uvedena vizuálně určená teplota tání (fusionometr), hodnota je v závorkách.
Čísla v tabulce ve sloupci „syntéza“ označují syntézu použitou pro nejdůležitější sloučeniny. Malé variace mohou být nutné pro získání analogických sloučenin. Takové modifikace jsou v rámci kompetence běžného odborníka v oboru organické syntézy.
-58CZ 304420 B6 co
S +
O ffi s
LU C Φ 'rt H 4J rt
N o
-P a
>.
co rt
Ό
Ή
G >ϋ rt
P a
Ol •P mp
G
O >·
ÉH co
H
XJ sjH
H co
H >o
CO
K >O >O
I
CO i
O
X o I tn i
Γ—i >1 a o p lu i—| >1
G
O
XI P rt 44 O G •P g -p rt 'rt **- r—j
I >, «Ρ X
I o — XI CO P P (0 — G 1 r—I Ό •P i—1 «—I >i O tG P P P Φ >1 g Pi i
co
O
X o
I
Lf)
I
Ή cu o
P cu >1
G
O
XI
Lf rt o
G •P g -P rt 'rt
Ή i > r-t X
I o — XI co Li rP rt — 44
G l Ή Ρ Ό •P P p >» O Xí Li -P Li Φ >
g a r-1 >1 XJ -P Φ g >1
G
P
N rt
Li
Φ
CU •P
CU
I
I—1 >1
G _ Φ Ό MP -P I g rt *— c u__j Π5
I X3 O — X P O >. l G 04 P — Ό I -P 04 P I O Li
CO P 04 >i ^zcu
CO •vp
1 —
O co O σ»
«. «. <k 04 «. «gi
04 <Ti o o K
O σ\ o 04 04 CO xp σ\ 04
04 P P rP σ> tP 00 σ>
44 44 44 44
rt rt (0 X)
a a a a
Η H C4 r-1 <—1
rP 04 04 >P 04
rP rP 1—1 1—I <-1
'>-« <« <x >* ÝH
H Ε-» F< E-i Ε-» EH
CO CO CO CO CO co CO co CO
H H H H H H H H H
XJ Ό XJ P >o XJ XJ XJ >O
V) QZi Q?)
sr 'Jp
«» K i*, K ·. «» s ·».
CO co co co CO co co co CO
04 04 04 04 04 04 04 04 04
< ffi c ω < ca < LQ
T3
g
rt
c
1 rt
Γ-Ι p
1 G
X) Ό
1 •P •P Ό Ό
>, 1—1 rP g g •P P
JZ 1 rt rt E E
-P 1 G 0 c c rt rt
Φ P -P iX rt rt G G
e 1 1 1 Ό O P •p rt rt
r—1 j-1 •P | G 3 P P
1 1 rp rp 04 X3 XI G G
>, o 1 XI XI
G -G P ,—, t—1 .—.
>1 >1 -P P rp >1 >1 rp rp
14 xi j5 Φ s s G c >, >.
rt 4J P g a Λ P •P c G
P Φ Φ P 1 P Tj TJ •rp Ή
ω E g >1 iP 1) •P ,p τ) τι
LU P C | E r-p rp •P •P
•P o 0 rp rp
LU G G rp rp P P O O
1 0 >1 >1 P P P P
P Ό T3 MP Λ G >1 >1 P P
1 •P -P P P rt a a >t
i—1 P P 0 Φ MP 1 1 a a
>1 O 0 g g i—1 1—i rP 1 I
G P P 0 > G | 1 iP rP
<d O G Ό g τι •p TJ X ω τι o 0 1 1
mp -p ·Ρ Λ ·Η 0 rp -P X X rp rp
I g (λ g a g P g G >1 g 0 0 >1 >1
rt i rt i 3 i rt Φ 0. fll 1 1 G c
— c P G *· G MP 0 G 04 04 Φ Φ
u-u rt rt ~ rt G G 1 1 MP M4
t 4J 1 -P 1 4J 1 4J 1 a +j ip ip 1 1
3 G G G O 3 >1 >t ^P P1
1 XI 1 X! 1 XJ 1 XJ 1 co xi N N 1 1
0 — O — o 0 r-, 0 •P c G 0 O
X --t X H X >-l X H X ’ rp Φ Φ X X
o >. O >i 0 >1 O >, 0 >-· >1 X4 X4 0 0
1 G 1 G 1 G 1 G 1 1 c 1 1 1 1
04 Ή 04 »P 04 *P 04 -P 04 ·Ρ ^31 <T 04 04
— Ό — Ό u-u Ό *0 «—· — τ> —*
1 -P 1 -P 1 ·Ρ 1 -P 1 1 ·Ρ 1 1 1 1
04 i—1 04 P 04 P 04 rP C4 04 rP 04 04 04 04
1 O 1 O 1 0 1 o 1 1 o 1 1 1 1
— G — P — G — n x-x — G z-*
CO P CO p W G CO P co CO P co co (El co
CM >i CM >i CM >, CM >i 04 CM >, 04 04 04 04
“ Ol — ft — O. — a — a '—
in X) CD σ> O rP 04 n
rP t-1 i—1 rP P r—1 04 04 04 04
59CZ 304420 B6
m <0 Γ-
1-1
00 «=P 00 ΓΩ Ρ* 00 ΟΟ Ο <Τ> Ln «μ 00 ΓΩ ο =Ρ
x. x. X. χ. 00 <Τ> ΟΊ S. κ. ΓΩ X. μ X. X χ X
CO Γ* i—1 CN Ο ι—1 χ. «5Ρ CN «. ιη μ X. ο 00 «X σ> μ os CN
o 00 o r-4 *Ρ CN i—1 «Ν' ΡΩ Ο ΓΩ 00 ΓΩ 00 CN CN ΓΩ ρ* ο μ ί-Η m
r—1 CT) (—i CN γΗ «—4 ι—1 00 (—( CN Γ- m ι—1 r~i 00 ι—1 rH 00 μ μ ι—1 μ
rt 44 44 44
a rt rt rt
a a a
CN r-1 τ—1 ι—1 CN CN rH ι—1 ι-μ r—ι «μ CN cn μ cn μ
CN rH μ CN CN CN ΓΩ 'χΡ ΓΩ CN CN ΓΩ CN CN ΓΩ CN ΓΩ
1—l r-* γ- Γ' Ρ- MO CO Μ* Γ- Γ- 00 00 Γ- <0 <0 S0 00
>< <w >>Η '>< >* ν>Η χ '>* >4 >< '>Η 'ϊχ >· χ>< '>· X>i χ>-ί »4
E-< £-1 H Η Η Η E-< e-( Η Η Η Η Ε-< Η Εη μ Η Η μ μ Ε-»
CO co CO CO C) Ο CO C0 CO X co CO CO CO C0 CO C0 X CO uí <Ζ) CO CO co CO
H μ μ J—1 řť <! μ μ 1-4 M κ Η Η4 Μ μ μ μ μ μ μ μ μ Μ μ μ
>u KJ KJ >O 2 2 KJ KJ XJ s >ο KJ KJ KJ •υ KJ >Ο s KJ KJ KJ KJ KJ KJ
073 07) V3 0?3 V) 073 07) 0?) ΟΛ 07) & 073 07) 073 073 V3 0?)
*p ’Ν’ ΝΡ ΓΩ ΓΩ -«ρ sp ΓΩ ΓΩ «ÍJ1 SP ΓΩ ΓΩ
07) <xP Ν’ ». «» «. «I. ·» «X X. «X X X
co CO CO X, CO C0 C0 C0 CO C0 CO CO ιη xp CO CO CO CO co
CN CN CN CN CN CN ι—1 ού »—1 CN CN >μ i—i CN CN X, CN CN CN τ-1 cú cn i—l
CO ΧΡ CN CN ^P ’ζΡ
CN 1 1 ! 1 1 1 1 X 1 1 1 I 1 i I I 1 1 1 *. χ ι
I C0 co CO
< CQ CO CQ CN CQ < < CN CN
Ό Ό
0 μ ♦μ
μ β β
β rt rt
Ό rt G G
β rt rt
Ό g TJ rt Ό μ μ
rt Ό μ μ •μ £ £
Ό g G β £ β 43 43
rt rt rt 43 rt r—i r—(
Ό τ) B β μ rt G G μ μ
rt rt £ G rt «—1 rt Si
g g £ μ 43 rt μ >1 μ G G
rt rt rt £ 4J Ό Ό £ G £ μ •μ
1 £ β μ Λ »—1 β •μ •μ 43 •μ 43 Ό Ό
rt rt £ >. 43 β β ι-> Ό ι—1 μ •μ
1 μ μ X) G rt rt 1 J ι—1 μ ι—! μ μ
0 £ -1 >, 1 μ Ή G β μ ,—1 >1 ι—ι >1 0 Ο
X Λ 43 r—1 G ΓΩ μ •a >, rt rt 1 1 I I β 0 G ! μ μ
0 >1 Ό Ό Ή 1 '10 μ G I +J 4-> ΓΩ ΓΩ Ό •Η μ μ ΓΩ μ μ 1
1 £ Ό Ο G ΓΩ £ £ 1 1 ι—I μ •H Ό μ Τ3 1 >1 ΓΩ
CN >7 >1 Β X Ο O Ό 1 43 43 0 Ο >1 e •μ >Ί μ Ο a a 1
1 G G rt rt ο μ μ •μ Ο X X 43 43 rt μ a μ X 0 Ο ο
G C Ο 1 «-i μ i—( X «—1 »—ι 0 ο μ μ G 0 I Ο ο X X X
rH Ό Ό r—{ rt rt μ ιη β >1 0 ο >1 >1 1 1 Φ Φ rt μ μ μ 1 ο 0 ο
>1 O μ 4-> μ ι co a μ t β β ιη ιη β β μ μ ι μ tn 1 1 I
XJ μ £ £ >, γ-, β O μ tn -μ •μ ι -μ ι ι—1 Γ—1 £ £*< «-1 >Ί ι CN CN ιη
-μ O O μ 43 43 0, μ φ X ι Τ5 σ η-ι xfO Γ—» >1 >Ί 43 a μ a ι—. 1 1 ι
Φ μ β 1 >1 Ν o a Γ—, •μ •μ Η G μ 1 1 1 >1 1 μ >-χ 1—»
e β Μ a ι—1 γΗ a β 1 1 γΗ γ4 γΗ >1 0 μ μ μ μ 43 μ >1 μ μ μ
>t >1 1 >1 1 Ο Φ CN r-4 >1 Ο Ο CU Μ-ι CU I ι ►>1 ι μ I CU >1 >1
cu 0* G G Ο μ X 1 1 a μ μ 0 Η 0 μ μ C 0 Φ 0 0 G G CU
>1 1 1 X CU <-» o Ο μ μ μ £ μ Ο 0 ♦μ X ϋ X μ μ •μ ο
c r-H r_j o Ό τι 0 — >1 r~4 X Μ >? a μ a Ν Ν Ό υ υ a +j £ > μ
rt 1 X 1 >. 0 a a a — β 4J rt rt μ 1 μ 1 — 'rt β β a
M-l O O 0 CN >1 -μ 43 1 1 <μ rt μ 'rt rt rt μ CN >1 CN μ 0 0 ο
X X 1 O Ο 1 G Φ 4-) CN 1—1 »—1 «μ >ι 43 >ι μ μ μ Ο G 1 > Ν μ μ μ
£ o o CN M μ Ο β Φ 1 >1 1 C μ> G μ μ μ μ ^-χ. υ ^-χ G G 43 43 >Ί
η Ό 1 μ μ 42 1 £ G 0 ο 0 Φ ο ·μ φ Ό ω Ό μ μ μ μ Ο Φ •Η ♦μ G
CN CN ί> S >1 μ O Ο X X 43 β 43 β μ *μ μ ·Η >1 X ,—| >1 43 43 Τ5 Ό 0
>1 g 1 I-1 a a Λ rt 43 τ) 0 ο μ μ 1 β 1 β a X £ 43 μ 1 ι 43
ÍX rt 1 4-> 4ί μ H G μ -μ i rt ι—ι rt ι—ι m rt EC rt 1 μ ιη μ rt <—1 CN CN μ
Ói g >1 >1 x: μ Φ Ο >1 N « ε CN CN >4 >j 44 > μ G μ G μ Φ μ Φ 44 >ι X. X rt
β (0 0. a -U g G X rt > 44 rt 1 Ο 43 Ο 43 rt rt ι β >Ί β ο μ CN <Ν 44
CU 4-> 0 0 0) π η Μ •Η μ —' β Ο X <μ <μ c -μ G μ 1 μ I μ ι—ι 0 G μ G μ 0
n 3 μ μ g X X Ο Β φ 1 0 G Ο >1 •μ Φ •μ φ £ ’Ρ £ >1 G Φ ο μ Φ 1 1 G
w 42 Ω n, Ό ο 0 μ (0 β ^p μ •μ χι 43 43 § e β β 1 43 1 43 β rt μ £ β β ^Ρ *Ρ •μ
0 O 0 43 Λ β Μ -μ -μ rt 0 — ο μ £>ί μ rt — 1 I β
w w *ΓΊ CN CN υ 1 Η β β Φ φ μ μ X Η X Η > 44 •—· μ μ —X rt
— >. Γ—1 >1 02 Ό — 44 β β 1 >, ι >» Ο >1 0 > I —' 1 >1 αύ C0
1 c Ο ο 1 G I 1 G «μ G μ G 1 G 1 G «3« ^Ρ μ G τρ «ςρ ι
•«P μ sr •Ν' β C 'Cp «—» Ή CN γΗ ·μ SP ι -μ ι -μ cn ·μ CN -Η I «ςρ ι μ <—ι
— Ό ·—- *—· 1—J rt rt «—1 W Ό 1-1 ι Ό — Ό — τ> u_u tj tj ο •—· 0 1-, — Ό ι—< *—' I
1 μ 1 >1 μ μ CN · ·μ W ·Η V) ·μ 1 ·μ 1 ·Η X X C0 μ 1 1 *-χ
CN μ CN CN CN 44 4Κ CN Ή CN ·—- C0 «Η CN CN μ ι—ι μ μ cn μ cn μ ο CN 0 CN μ ι—ι CN CN CO
1 0 I I 0 1 «μ ο t “ 0 — 0 I Ο 1 0 ι 1 Ο 1 1 μ
~ μ Ν’ Ν’ ι μ — μ μ μ — μ μ CN χ-χ CN <-χ ·—· μ x-x.
CO Ci CO CO CO X—· C0 CO — β CO C0 ι μ ι μ ω β co μ *—' C0 C0 1 β CO CO U—J
CM >i CN CN CN 1 CN >, CN 1 1 >1 CN CN μ μ ϊμ CM >ι CM >1 1 CN CN μ S» CN CN 1
~ Q, CN CN --- ~ a CN rd Oj - — a — a — a — a CN CN X-*· — a μ
*P u“) kO p- 00 σι Ο (~4 CN ΓΩ ΙΓ) C0 Γ- CO ΟΩ Ο ι—1 CN ΓΩ ΧΡ m 10 r* 00
L2L CN CN CN CN CN γω ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ -ςρ ΧΡ ”Ρ ’Ρ ’χΡ ’χΡ ’Ρ vp •Ν’
00 [30] ο Ρ
ko 00 04 Γ0 10 04 m 04 Ρ 00 θ' CO σ 1—1 «-1 O co
·. «ι »» Μ ,, «ο a·, η »» <>, k. w
σι 04 00 ο- 04 00 ο σι θ' 04 C0 r-> ο k£> m Γ0 O-
CO Γ- 04 Ρ 04 kO kD *3* σ Ο kO ο» co 00 M1
Ρ Ρ 1—1 Ρ 04 Ρ «—ι Ρ Ρ Ρ P σ Ρ i—i P P P
Λ!
Φ
• a
Φ
οο Ρ
οϋ 00 0Q
Γ~ kO kO
>< X «Η x>A 'řn
Η Ε-ι Η Η Ε-ι Ε-» Ρ Η Ρ H H Ε-»
CO C0 X C0 X X C0 X ο Q Q υ Q Q <-> X y y u W w X
Ρ Η Μ Μ Ρ Η Ρ Ρ ο! stí Ρ P p Ρ
>υ >υ S >υ S S XJ S 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 XJ XJ 2
073 00 V) 00 (Λ V3 Vi
’Φ' ΧΡ ŠT { NT
». k. <3* *3* <3< ’Ο’ *3* *. k.
ω C0 ’Τ C0 C0 k. k. κ k. k. •k m co
04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04
04
I 1 SP *3* 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
rf < 04 04 F=C stí stí β] « stí CQ 04 m CQ stí CQ 04
Ό
-H
1 β e Ό Ό Ό
ο φ Φ P P Ρ
* β β e ε g
0 Ό φ Φ Φ φ φ
I •Η Ρ P β β β
04 ε 3 3 Φ φ φ
1 φ X X P Ρ Ρ
β Γ*“» β β 3
φ Ρ P X X X
>1 1 Ρ >1 >1 1—1 r—ι 1-1
1 X β β β P ι—1 Ρ
Ρ 1 1 XI Ρ P >, >1 >1
1 φ Ρ τ) •o β β β
g 1 Ρ •Η P P Ρ Ρ
ο >1 >1 Ρ P Ό Ό Ό
>1 X a Ρ β 0 o Ό P Ρ Ρ
1 1 > 0 1 Ρ F Ρ β β C P Ρ 1—1
04 1 1 Ρ φ Φ 1 1 Ό μ μ c o 0 0
I 1 ι—1 04 1 6 £_ Ρ P -Η >, μ μ μ
0 Ο 1 1 ο Ρ >1 I J Ρ a a Φ μ μ μ
X X ο _ X* >, JZj □ ο O Ο 1 1 >1 ^*1
Ο Ο Ν ο ι—1 ο 1 Ρ xa X X μ Ρ P Π a a a
ι φ Ν >, I Ρ (1) , 0 o μ 1 t 1 1 1
04 C4 •Η Φ 1 04 1 ε C τ- τ- V“ 1 1 >1 x-> ,—1 Ρ Ρ
1 Ό •Η m | Ρ Ρ Τ) ο ο 04 04 α Ρ r—1 c 1 1 1
Φ μ 1 0 >1 X X X X 1 1 ι >1 0 0 --kk
»Ρ 1—1 X Ρ ι—I ι—1 Ν Ρ ο 9 ο 9 —·. Ρ 1 1 T) X X Ρ
φ > > 0 I 0 >1 Φ Ρ ι» 04 04 04 04 Ρ P 1 ’φ <P F 0 0 >1
β X 1 οη Ν 1 Ρ α Ρ. >1 ^“1 r— 1 1 >> 1 1 β
Ρ ρ 04 *3* k. Φ 04 Μ Ρ I >% >κ >» >ζ ι 1 Ρ ιΡ P LL 04 04 ο
φ 04 | Ρ 0 ιη 1 ιη I ι 04 04 κ>1 0 o 1 1 Ρ
φ g Γ0 Ό Ρ 1 Ν 1 1 1 Ν N 1 —>«. μ
cn 0 Ω k. <—1 Φ 0 Μ* Φ ο ο ο ο Ρ P 04 Φ Φ i—I Ρ Φ
>Ί Ρ Ν r—1 1 Ν •k Ρ Ν Ν Ν Ν ο 0 1 Η P 1 >1 Λί
Λί π) Φ 1 a X! Φ 04 μ ^2, Φ Φ Φ Φ Ν t4 Ρ β μ β β Ρ
tí Ό Ό Ρ Ό Ρ Ό X Ό ρ Ώ * Ό Ρ Ό ο Μ Ό β Ό H Ό tíi -σ Φ Ό Φ Ό ο Ρ P n Φ Φ >1
Ή3 Φ -Η Τ3 Ή 1 Ρ 1 Ρ X -Η Ρ ρ Ρ Ν Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ X ·Η X -H Ν 1 t N P Ρ β
> >1 β Φ g β É ρ ε ε ρ ε ι ε η β Φ φ β φ ε φ β φ β Ο β O β Φ kP Φ !>i >1 Ρ
ο a φ X Φ Φ nJ >1 (0 * φ 1 Φ a φ Φ Μ 4J Φ Ρ Φ Ρ Φ X Φ 1 Φ 1 Φ Ρ k β X X Ό
Ο β ο β X β X β <Ν β m β Ρ β 04 β Ρ 1 β I β 1 β 1 β m β m β a 04 04 P o ϋ Ρ
>1 Ρ ra Φ Ρ φ Ρ Φ ' φ κ φ φ «. φ φ a φ a φ ffi φ X Φ ' Φ ' Φ Ρ κ ·» Φ a a μ
χ xi -μ Ρ 3 +J φ X ρ Ρ Ρ Ρ i Ρ Ρ Ρ Ρ CN JJ Ρ Ρ 04 Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ P p 1 Ρ P P P Ρ Sl
Ο Ρ μ < □ m 3 g β ι α 1 β Μ* α β 1 1 β 1 β 1 β 1 β 1 β 1 β ΓΌ 1 1 1 Φ φ a
X! Ο X 00 X 1 XI 1 XI χ -Q Ρ Ρ 1 X! X XI ÍC ρ -Q Ρ Ρ Ρ Ρ X XI Ρ Ρ ť -14 ». 30 Λ ffi β β 1
Μ 03 <—> LD .—. LO >1 . ί’Ί r—« Ο «—I r—ι Ρ >1 r—ι ι—1 >1 — >1 «—· >1 Γ-. Ρ P 1 1 00
Φ i—1 Ρ ' Η Ρ Ρ Ρ a χ «—«· Ρ X Η Ρ Ρ X Η Ρ Ρ X Η P P
— >, •—' >1 1 >ι — >1 Ρ >1 4-1 >, 0 >1 >1 1 Ρ >ι XI >1 Ρ >1 Ρ >1 X > P >1 1 1 1 1 *-* 1
β 1 β β β 1 β Φ β Φ β 1 β Ρ β *3* φ β Φ β Φ β φ β Φ β φ β Μ* ^3» 1 1
Ρ ΧΡ 1 Ρ -Η ε ρ ε ρ 04 Ρ Ρ 1 ε ρ β -Η β Ή β -Η β ·Η β -Η 1 1 1 1 f
Ό Ό <-1 Ό 0 Ό Tj 1 Τ3 1 Ό Τ3 Ο σ 0 1 Ό 1 Ό 1 Ρ 1 Ό 1 Ό 1 Ό 0 ο 0 0 *—· 0
1 Ρ Ή X -Η 1 Ρ m ρ *!Ρ Ρ 1 Ρ X Ρ X 04 Ρ Ρ Ρ 04 Ρ Ρ Ρ ιη ρ m ρ X X X X 1 1 X
Ρ C4 Ρ 04 Ο ι—1 04 Ρ Ρ *—»· ρ 04 Ρ 0 Ρ 0 I—1 Ρ X—· Γ_4 Ρ <—« ρ *-* Ρ 0 0 ϋ o 04 04 o
Ο 1 Ο 0 1 ο 1 0 1 0 1 Ο 1 0 0 1 1 0 I 0 1 ο 1 0 1 Ο 1 ο 1 1 1 1 l 1 1
Μ — Μ χ-k μ 04 μ —- Μ V β sr Μ — μ 04 β 04 τ β Μ1 ^4 -31 3> Μ Μ· Μ 04 04 04 04 s—k 04
Μ CQ β C0 μ — μ co μ - μ μ co μ 1—J μ <—I “ μ μ μ μ —· μ — μ |__| ·—» 1—1 *—· ω co 1—·
<\1 >, 04 1 >ι CN >1 1 >ι ι >, CN > >Ί 1 1 >ι 1 >ι 1 >ι 1 > 1 >ι ι >» 1 1 1 1 04 04 1
a — a a μ a — a <\ a cm a — a 04 a 04 ν a γί a (ν a cm a cm a μ a 04 04 04 04 04
σ» Ο ι—1 04 η Kb 10 kD Γ- CO σ Ο Ρ 04 η ΝΓ ΙΩ kO Γ co σ O
*9* ιη LO LO ιη ιη ιη ιη ιη m ιη kD k£> kO kO kO kO k£> kO k£) kO θ'
rd i—1 CN rd co 1—1
69,3 LT) O CN rd o CN rd r—i CN O LT) rd co rd cd LT) rd Γ- ΓΟ r- 0 m rd rH 0 σ» CN rd CN 0 0 r—1 rd CD CO NO CD (93-95) 0 co •tr 0 CN rd to cd O 00 cd vr 10 CN CN o CD r-
4.1.1. pak 4.1.2 4.1.1 pak 4.1.2 4.1.1. pak 4.1.2.1. pak 4.1.2.2. 4.1.1.. pak 4.1.2.1. pak 4.1.2.2. 4.1.1. pak 4.1.2.1. pak 4.1.2.2. CN CN 4.1.1. pak 4.1.2. CN CN ^P CN CN sp 4.1.1. pak 4.1.2 4.1.1. pak 4.2.1.1. pal 4.2.1.2 6.2.1 pak 6.3.1.
ČISTÝ >· E-* CO bri XJ Ε-» CO l-l XJ H CO l-d >O H CO l-d XJ Eh CO l-d >O *>» ÉH co l-d XJ Eh co dd XJ EH CO hri >0 E-i X l-d S Ε-» CO l-d XJ >< Ε-» CO l-d >0 E-f CO hd XJ H CO l-d >0 EH CO l-d XJ '>< co M XJ ςχ H co l-d XJ CO l-d XJ >* E-* CO l-l >0 '>» Ε-» CO l-d >0 '>< Ε-» CO l-d XJ '>* Eh CO l-d 0
tyl tn CN 1 co CN 1 pa «31 CO CN 1 -ςρ CO CN 1 CO CN 1 m ·#) CO CN 1 CQ «3« CO CN 1 tyl co CN 1 DO CO CN 1 < SP CN CO CN 1 tyl 'φ co CN 1 CQ tyl SJ1 CO CN 1 tyl Ctí CN 1 CQ tyl ^51 Ctí CN 1 tyl co CN 1 tyl CO CN 1 DQ tyl CO CN 1 DQ tyl co CN 1 ca tyl co CN 1 < tyl co CN 1 DQ co co CN
(2S)-2-[2-OXO-4-(2-thienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid tí •rd g rt G rt P 2 X3 rd >1 G Ή Ό •H rd 0 M H >1 tX 1 «—1 1 i—1 a φ •rl X2 P 1 CN 1 tp 1 O X 0 i CN 1 CN 1 ω CN (2S)-2-[4-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid (2S)-2-[4-(4-nitrofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid (2S)-2-[4-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid Ό •H g rt G (0 4-4 2 & rd >, c •H c •H 1—1 0 H Í>1 Λ 1 rd 1 0 X 0 1 CN I rd >1 G Φ Md O P P •rd G 1 TP 1 sp CN co CN (2S)-2-[4-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid | | (2S)-2-[4-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid ] b •r| g rt G rt P 3 X rd >1 G H •«d rd 0 P P >1 a 1 rd 1 0 X 0 1 CN 1 rd G Φ Md 0 G •r| g rt 1 xa1 1 1 CN l co CN 2 - {2-oxo-4- [ (E) -2-fenylethenyl]-1-pyrrolidinyl}butanamid | (2S)-2-[4-(4-azidofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid | (2S) -2- [4-(4-azidofenyl) -2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid 1 (2S)-2-[2-oxo-4-(3-thienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid TJ •H g rt G rt P a X 1—1 >1 c -rd TJ rd 1—1 0 P P >1 CL 1 r—1 1 1—d >1 G Φ •rd xi P 1 CN 1 ’ζΡ 1 O X O 1 CN 1 CN 1 2 CN | (2R)-2-[2-OXO-4-(2-thienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid Tí -H g rt G rt P G XI rd >1 C •rd TJ •rd 1—1 O P P CL 1 rd O X O 1 CN 1 rd >1 G Φ Md 0 Ό •rd N rt 1 PO 1 vp 1 CN 1 CO CN b •rd § G rt P G X) rd G •rd Ό •r| 1—1 O P Cl >1 CL t rd 1 0 X 0 1 CN 1 rd c Φ Md O T3 •rd N rt 1 fO 1 ’χΡ 1 CN 1 co CN (2S)-2-[2-oxo-4-(3-thienyl)-1-pyrrolidinyl]butanamid (2S)-Z-[4-(4-aminofenyl) -2-oxo-l-pyrrolidinyl] butanamid | (2S)-2-[4- (3-aminofenyl) -2-oxo-l-pyrrolidinyl] butanamid T3 •rd g rt G rt P G X3 rd >1 G -«d Ti •rd r—| 0 P CL 1 rd 1 O X 0 1 CN 1 rd >1 G Φ Md O G •rd g rt 1 PO 1 1 CN 1 co CN Tí •rd g rt G rt P G XI rd G •id Ό •rd 1—1 0 P P >1 CL rd >t G •H > 1 SP 1 O X 0 1 CN 1 CO vp 1 CN 1 CO CN
t—1 Γ- CN r- PO Γ- r* LQ ( VO Γ- Γ- r- 00 Γ- σ» r- 0 00 rd OO CN 00 co 00 CO LT) CO NO OO Γ- ΟΟ CO co CD 00 0 <D 1—1 σ\ CN CD
CL 304420 B6
TP uo kD
i-4 i-4 r4 t-4
*—’ *—1 l—J 1—’
un m r4 rP tn m CO σ r- σ σ i-H
m LO VT *5* σ σ CO kD σ σ kO TJ·
CM CM CM CM co co CM CM CM ip CM CM
vr tj· co τρ Γ- r- Γ- CD c- CO
co *. x •fc <>. ». ·»
CD LT) Tp ρ- CM m r4 kD i-4 <T) C- <O
00 CM kD o r4 C- m r- kD <D 1—I ^r t-4
kD i—1 tP rP CM r4 r4 r4 t-4 r4 r4 1-4 1-4
)N (0
Λί Λί Λί cti a >N
G ni nJ Λ4 G
a a a G ·
rd iji a ή cm ro Cn
Γ-f 1-ť Ρ P CM r4 r4 r4 CM CM CM t-4 Z r4 r—f r4 rp rP
cm ro i-4 CM CM rP rP Ρ Ρ P CM r4 r4 r4 r4 r4 rp
kD kD i—1 rP rp co co tJ· ^J· TP r— r- r- r- r- CO CO
>4 >4 '>4 Mw Mm >< x>4 Mm Mm Μ» <M
E-H E-í E-t Ε-» E4 Eh E4 Η H H F4 H Η E-* E-i Ε-» Eh Eh Ε-»
co CO CO X X co co CO co CO X X CO CO CO 0 y CO CO 0 y y y 0 y X X X X
J-4 w w 1-4 Η w 1-4 H K H K H (-4 H H Gj H M < rtl ♦P IP M F4
>o >o >o g s >o >o <J o o s g >υ «-> >0 2 2 Ό XJ 2 3 2 2 PO 2 g g g g
OD OD OD OD OD OD OD co OD
Tj* tp τρ τρ Tp ’Τ
X. v «» K •ep Ί3* TJ· Tf· Tj·
co co Tp co co CO CO co co CO CO «.
cd CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM C6 co CM CM CM CM CM CM
TJ* CM
1 1 tj· 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 TJ· ΤΓ TJ· tj·
co co co <h ·. •u
CM < ω CM < CO < < m CM CM CQ < m CM CM < m < cn < CQ CM CM CM CM
TJ TJ
g g TJ TJ
<0 G •r4 •rf
G G B B
G Φ G G T3 O
-P P G c •rf -P
G G G G B e
X3 XI P P G G
TJ Ό ti ti (5 c
Ή rp •H •H Φ Φ G G
TJ TJ X fi g TJ a a a a
TJ C G G <0 •<4 |-1 O O
B g ň G Ό g r4 i-4 | P P
€ d G TJ TJ flj G •t4 G >1 X r4 Ό Ό a a 13 Ό
G G G Ή P P P fe c c c 1 ••4 ••4 í—1 ř-^ •P •P
G G G G G G G •«4 0 B g i-4 rp g g
G +J -P Ό O O 1 XI XI CJ P •o TJ X G G X >1 G G TJ
4-» G G fc P P r-4 r~t G G rf •H O c C c G 13 •o c tí Ό Ό •P 13 13
XI X5 co P P 1 H P ii r4 r4 1 G G •rf •P •P •P G G TJ •P •P B •P «Ρ
X) c >1 X 0 >1 >1 G 0 O CM P P Ό TJ R ň X! Λ! -P e e G B B
A Ob Ch X G G X! r4 P P 1 G G •P •P G G Φ Φ B G G ti G G
X >1 3 1 0 Í>1 P P —, XI XI r-4 T-4 G a •o Ό G ti c G G ti
>1 G G ό n l TJ TJ i-4 G >1 O 0 G G G G G G G CX G G
G •P C > 1 1 CM •H -«4 >1 •H a a X r4 r4 P P a a P P (0 P P O -P
TJ TJ C r 0 o 1 r-4 d TJ 1 1 ri Í>1 >1 P P O O P P X C a P Φ
TJ -P Ή c 71 X X r—« o O •H •H i-4 r4 Φ c c X P P Φ Φ Φ Φ Φ a O x:
hS5 o O P TJ r-4 l 1 44 •«4 •r4 u a a cx P P £1 O, P X—. .—- x—
O 0 P 1 J >1 M P •rf 0 Π O R TJ Ό 0 o Χ-» x-> X-* X—» X—. X—. x-x rP r4 r4
0 P ρ X3 fc CJ CM x: X >4 1—1 P X X O •H •H X X rp rp Ή rp rp rp rp X >1 >4
P ρ ρ π | 1 P a a 0 P 0 O P r4 r-4 0 o X X X X X ^4 X G G ti
P >1 >1 >. 1 φ 1 1 P X 1 1 ΧΪ O O 1 1 G c G ti G G G •P -P P
>1 CX a aw X X € i-4 P a CM CM P P CM CM •P •P •P -P •P •P •P TJ TJ TJ
Cb 1 1 s o 1 1 1 1 >1 l 1 1 P P P | 1 Ό •υ u '0 13 Ό Ό •P •P •P
1“4 i—1 o X τρ vP r4 o o a r4 P X X •P •P •P •P •p •P •P 1—1 rp rp
> 1 1 £ 1 1 >1 X X 1 1 1 a a r4 rP r4 r4 r4 rp r4 1—1 rp 0 O 0
G o 0 LŽ* CM G o o O X ^4 <D 1 f X >1 O O O O O O O P P P
X X o. rp G 1 1 | X 45 X! k. r—f 1—1 X! X! P P P P P P P P P P
> O 0 >1 >. 44 TJ CM CM 0 o P P TJ 1 1 P P P P P P P P P >4 >1 ^4
f 1 1 TJ G c r4 ·Ρ 1 1 X 0) Φ * Ή o O <l> Φ X X X X X X >1 a a a
TJ< CM CM >> -P Φ Φ 3 g x-x 0 CM B g B X X a a a a a a a l i f
1 1 1 Ό P 44 44 W (0 r4 •-4 | 1 fl t3 1 G 0 o 6 TJ 1 1 f f 1 1 t r4 r4 rP
0 •P >1 •P Ή >1 >4 CM o 0 0 C 1 I O 0 rP rP r4 r4 r4 ip ip I 1 1
X P a XI XI X <0 P P f 1—1 •ΓΊ •Γ4 ti (0 CM CM •ΓΊ •Γ4 1 1 1 1 1 f 1 «-4 •—1 r4
0 X X >1 i I l X! 4-1 44 44 —. X •Η XI t 1 -- O O O 0 O 0 O X ^4 ^4
1 c G a CO «. P G <0 G r4 x: 1 1 S 3 i—f r-4 1 f X X X X X X X a a a
CM Φ Φ 1 1 r4 i—1 ω xi G C >1 P «31 <0 XI X X •>r *^P o ϋ O 0 O O 0 0 O O
1 M4 CO o s. g ~ i l x: Φ I f 1 T—1 X X 1 1 l 1 I 1 1 1 1 P P P
B g —- TJ i-4 rP *“ i-4 r4 i-4 P pí CO H Φ Φ X—. CM CM CM CM CM CM CM a a
OG 0 0 1 •P I-1 «—1 — >1 —· —- (!) p co — X XI x; cd co 1 1 1 1 1 1 f l 1
tj* P P Tj· X 1 1 1 G 1 1 ť 0 •?P XT 1 G I 1 r4 rp rp rp rp r4 rp tt TJ· τρ
»— X5 X3 1 O Tj· Tp τρ ·Ρ ’ζΡ Tj i—f -«-r — ·Η — X X >4 X X X >4 1 1 1
1-1 1 1 0 1 — ·—' — TJ l—l <—l 0 a UJ L_l Ό -—· 1—* X X X X X X X 0 O 0
1 CM CM X rp 1 1 1 -P 1 1 -ΓΊ u 1 1 f -H 1 1 1 1 01 0) 01 OJ Φ Φ Φ X X X
CM — —» o ·—* CM CM CM «-4 CM CM ·—· CM CM CM r4 CM CM CM CM X! Jti X! X! x: XI x: O 0 0
1 1 1 1 1 1 1 1 O 1 1 1 1 1 | 1 O I 1 I 1 I 1 1 I 1 1 1 1 1 f
TP tp CM Tp x—s — ρ sp P X—. ^3* TJ· TJ· TJ* CM CM CM
co L_l L__l l—l >—« co CO CO P co co l—l »—1 CO co CO P co co co co — — —’ — — ·—
CM 1 1 1 l CM CM CM >i CM CM 1 | CM CM CM X CM CM CM CM | 1 1 1 1 1 1 1 1 |
CM CM CM CM a *—’ *-* CM CM *-* — a CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
O i-4 CM m ^r> LT) KD r~ CO σι O r4 CM CO sr m kD Γ- CO σ O 1—1
CO · τρ uo CD [· CO CD o O O o O O O 0 0 o 1-4 r4 tP i-4 rP ip t-4 rP rp t-4 CM CM
σ σι CT) σι CD σι σι r4 t-4 t-4 r4 r4 r4 1-4 1—1 1-4 t-4 r4 r4 t-4 t-4 rP r4 r4 tP iP rP r4 r4
63CZ 304420 B6
00 X
Γ- Γ* LQ LQ co iq i—1 i-4 X r~ Γ σ> CD LQ LQ ^P CD X X CQ i—1
X CN CM iq LQ i—1 00 kO kO 00 CD CD CD kD U0 LQ 00 00 *^P ^P X CD
CN CN CM CN CN CM X CN CM CO CN CM CM CN CM CN CN CM CN CN CN CN
m 0 r-
CO co CD «. «.
x Γ- LQ
CO ro X CO 00 tQ
X LQ CD kO 1-4 X
>N >N Λί Λί
OJ 03 03 03
a a
(ti tr 03 σ>
X i—t X i—1 i-4 X X CN
X X X i—i X «—i CN CN
CO CO CO CO X X X
>4 >· >< ><
Eh E-t E-1 E-í H Eh R A P P Eh P P P E-i
X X X X X o o CO O o X o o g o o Q X X ϋ y o W U) W X w 0) CO
H H H H 1-4 řť X řť tfí1 X rtj pť cP X X ťř! X X X X X X X
2 2 s s s 2 2 >u 2 « 2 2 2 2 2 ώ 2 s 2 2 2 (X >u Ό Ό 2 0 >0 >U
ttfl 0?) ίΛ
X X X X
X X X X X *3* X X ’Ρ *. ·»
co % K, X K, w v. κ SP K Od cú X CQ co co
CN CN CN CM CN CN CM CN CN CM CM CN ω CM CN CM
CN CN CM X X X CM
X x X X x 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 *. ·» 1 I
ω ω CQ
CN CM CM CN CM X CQ < CQ CQ CQ GQ CN CN CM CQ
73 X
β 03 G 03
X G
/ i 44 73 TJ
TJ TJ 73 z z i—> X X
X X g g
g g 73 g z z Z >1 03 oí
oj 03 03 G G β
X X g X (—1 r-^ i—» X 03 o3
Φ Φ 03 C|> X X 1—i 73 X X
73 73 73 1 O O G TJ 73 73 ϋ J>1 >1 X G G 1
73 Ό 73 X 03 03 03 73 TJ TJ 73 X X X 03 73 τ> G G G 1—í 43 43 X
g g g 73 1 X X X X •r| X g g β X X X TJ X X X 0 z—- z—. 1
g g 03 03 03 6 o >1 >1 Φ g £ g g 03 03 03 >1 g h •H 73 73 73 μ X X O
03 o3 G G G 03 g X G G 73 03 03 03 G G G G 03 03 g X X X μ X
c G 03 03 03 G 03 o Cl> OJ 03 G c G G 03 03 03 Φ G c 03 X X X >4 C G O
ca 03 X» X X 03 X 1 X X μ 03 oj 03 03 X X X X 03 03 X O 0 o Cb X X 1
X X c a a X (1) CN 1 1 X X X X X G c a 1 X X Φ μ μ μ 1 73 73 CN
Φ Φ Φ Φ Φ G ϋ | CM CM Φ Λί Φ <u CIJ Φ Φ CN 3 3 O μ μ μ X X X 1
x: x: n. 43 43 43 03 r—i 1 1 X O 0 43 43 a a 43 1 44 43 03 Λι I X •—1 1—1
*—» —« a a £b o 0 0 X
>1 X X X X X X i—1 i—1 X X X 1—I 4-1 4-1 O ϋ U x: μ μ >1
X! >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >, íA >t >1 >, >1 X X X 0 M μ £3
c g a G G G c X G G G G G G G G c c G C c G o o o i CN >1 >1 X
Φ X •H X X X X X X X X X •r4 X Cb Cb Φ
75 73 73 73 73 73 73 £ 73 73 73 73 73 73 7) 73 73 TJ 73 73 73 73 CN CN CN 1 1 1—I g
X X Ή X X X X X X X X X X X X X X —» X
X X X X X i—1 X - - i—í í X
0 0 o O O O O >, o O O O O o O o O 0 0 0 ϋ 0 X X X >1 O O >1
H μ μ μ μ μ μ G μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ >1 >1 >1 1 X X G
μ μ μ μ μ μ μ O μ μ μ M b H M M μ H n μ M 43 Λ £! LQ 0 O X
>1 >» >1 >1 >1 >1 P TJ >1 >1 >1 >, >Ί >, í>n >1 X X X 1 1 P TJ
a a a a a a a P -H o e 03 ní a a a a Cb Cb Cb Cb a a Cb | íb tb řb | Φ φ PS Φ X o CN I CN X X G g
t-4 i—1 X X X X X X «—1 r*4 X X X i-4 -§ •d X X X W (ti
t | I | 1 Ή G 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ϋ o o 0 >1 >1 X G
>, ni X X X r—1 X X X X X '—1 ΤΊ 73 •o TJ Ό X X X >1 te
>1 Í>1 >1 >, >1 x; x Í>1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 řÓ >1 >1 >1 X X 73 G G x: x
Ol Ch cu a a a n, X G 0, P. X X X X X +J X X X X X +J g g 73 O Φ Φ X G
o 0 o o o O O 0) Λ o o G c c (3 G G G G G (3 G G X 03 X OJ X •ř4 N Cb Cb Φ 43
μ μ μ μ μ μ μ 6 M M (1) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ G G g G O O β
Ol I Cb f a a l a I a Cb 1 a a a a a a a a a a a a a a 03 03 03 Φ Φ Φ X
1 1 1 1 1 1 1 1 1 | 1 1 & X W 4J Cd G 44 G G ,—,
x | X | X X | x X | 1 G X X X X X X X x «íP ^p KP ^p X G X G X 03 1 1 1 G
l x x 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 43 —z' 43 — X ro X X X x
0 0 O o o o O — 73 o o o o 0 0 O O O 0 O o O o i—1 1-1 X 1-4 G — 73
X X X >4 X X X X X X X X X X X X X X X X X Ιμ 1 43 X 1 CM 1 X
0 0 o O o o 0 CN X o 0 0 o 0 o o 0 o ϋ o ϋ u o CN 43 CM X CN X CN CN X
I I 1 O 1 1 t 1 1 1 1 X X >1 1 1 » O
CN CM CM CM CN CN CN — M CN CN CN CN CN CM CN CN CN CN CN CM CN CN Φ —- Φ z—. χί «34 z—- z—· z— μ
co μ Z '· •—z ·—· •X—’ X—'· *—Z X—’ '^-z --- ω g W g ω X *—1 CO co tn b
J | CN >i 1 I 1 CM •r| CN X CM Φ CN CN 04 ><
CN CN CN CN CN CN CN — a CN CN CN CM CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN 73 73 b CN — Cb
CM CO X LQ kD r- 00 cd O i—1 CN CO X iq kO r- 00 σο O X CN ro X LQ kD CO CD 0
CN CN CN CN CM CM CN CM co CO Γ0 ro CO ro CO ro CO ro «ίφ X X X X X X X IQ
r4 1—i «—1 t-4 i-4 «-4 i—( t-4 i—1 t”4 T-4 «—{ i—1 4*4 t-4 X 4—1 X X 1-4 X «—1 X X 1—1 X X X X
-64CL 304420 B6
σ> Ο ι—1 CM
ι—1 CM CM CM
—· 1—' '—‘ 1—1
i—1
o
07
\
07 o- Ρ U7 ι—Ι
σι σ 03 Ρ kO
CM CM CM 07 CM
03 Ρ CM 03 CO 07 ο Ρ co CM
X 1» «. i—l 07 «. *» >k *k ·»
ι—Ι σι r- kC k. κ i—l O U7 co co O
Ο ι—Ι CM co CM ’Τ CM 00 Ο <—1 σ CM
,—1 ι—1 i—1 r—1 00 Γ r-1 i—l Ρ Ρ Ρ P
Λ4 Λί Λί -X Λί Λί ,Χ Λί >Ν >Ν >Μ »N
Φ Φ Φ Φ (0 t0 (0 to (0 tO to ίΟ <0 Φ
a a a a a a a a a a-x
to β θ' β CT to cn Φ
, . • , . > . · • · » • a •
Η Η Μ Η Η (\ 07 1-1 Ρ Ρ CM ρ CM P P Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ ι—1 ,—1
Ρ 04 CM Ρ CM CM CM 00 LT) U7 CM 07 CM 07 Ρ CM Ρ CM CM Lf7 07 Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ
ι—1 ι—1 Ρ ι—1 ι—1 '—1 kD kD CM CM 1£> <£> kO kD CM CM CM CM kD kD kD 07 07 07 07 07 C7 07
'X X X X >1
ρ Ρ Ρ P Ρ P P Η Η Η El Eh E-* E-i Ε-ι Ε-ι Ε-< Ρ Ρ
σ) CQ ο Ο CO X X co CO g o X X X X X X X X X X X X
Ρ Ρ řť rtí Ρ P ρ 1-1 1-1 řť Ρ Ρ Ρ P P P P Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ
>υ KJ 2 2 kj s 2 KJ KJ 2 ώ S 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
V) 073
ττ «χΤ
κ k.
CQ CQ k. Ok •k
CM CM CM CM CO co Pí CM CM
SJ1 v3*
1 1 I 1 ·» ’φ «=τ k. k. 1 l <3* Ρ P Ρ «ςρ
co k. co CO kk •k k. k. «k <k k. kk ·. ο. >k
CQ «: 0Q CM CM CM CM CM < CQ <Μ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
TJ
Ό P
TJ Τί Ρ £
•β ε TJ <0
e Ε Ό Ό (0 p β
Φ Φ β 8 to
β C E ε TS Tí <0 <0 P
Φ to to to Ή -H Ρ β β τ
Ρ Ρ β β E E β <0 43 Tí η Ρ Ό
β β tú Φ TJ TJ (0 to 42 P Ρ Ρ ε •β
η Λ l P Ρ •H P β β β P £ Ε Φ Ε
2 β β fa E to β Ρ 43 X (0 ίΟ β Φ
Ό TJ 1 Λ Λ (0 to -P Ρ >) r—» β TJ β β φ β
r—i β β 3 β β (P P p <0 Φ Ρ φ
>1 >1 to to Λ Λ Ρ >1 TJ Ό £ Ρ β Ρ
Φ (0 β α >1 X P P •σ TJ β P ♦H to β β 43 β
β β •Η Η β β C β β (—1 Ή Ε •Η P E P β 43 41 r—ι 43
(0 Φ Ό TJ •β •Η •Η X) 43 >1 >1 <0 Ρ Tf TJ to 0 <0 (—» Γ—1 ρ r—I
Ρ Ρ •Η Ή TJ Ό •α β β C 0 •Η P β fa P Ρ Ρ X Ρ
0 β P ι—1 •Η •Η C0 β ε P <0 β β >1 X 1 β
Α Λ Ο 0 »—i ι—1 ι—ι >1 X TS τ) □ β <0 0 P >1 43 β β Ρ ρ β
β β O ο ο β β jO >1 β β β Ur Ρ •β 1 Ό •β
β β β β β •β ♦H ι—1 ι—1 sS* a to β 43 1 p TJ TJ γ—1 •β TJ
> X > > fa Μ Μ TJ Ό o η 1 Ρ P X Ρ •β 1-1 1—i -β
β β a a >1 X •rl Ή β β Ρ β a P 1 β Ρ Ρ >1 0 Ρ
•β 1 1 a Λ a '—1 β β 2 1 XI 1 X o •β ο 0 β β ο
TS Ό ι—Ι i—1 o 1 1 o 0 >1 >1 ο 0 P β X Ό β fa φ fa β
1 1 X ρ 1—1 β β a a L* Ρ l P o Ρ β β Ρ >, β
Η η 0 0 I 1 fa fa ι ι > 0 0 T5 1 Ρ >1 .— a >1
Ο Ο X X 1 ο ο >1 >. i—1 ι—Ι 1 | β X P CM ο a a ρ 1 a
β Μ ο ο CM X X a a 1 1 τ- CM Ρ o P 1 β I 1 X r—1 1
β β i 1 1 ο ο r-1 Γ-1 ο 1 TS 1 o z-x fa Ρ Ρ 45 ί Ρ
>, CM CM 1 I >1 >, i—1 ρ X Ρ CM fa p >1 || 1 Ρ Ο 1
cx a 1 1 CM CM 0. 0, >1 >1 φ ι—1 Ρ 1 β >, a 0 ο φ X ο
1 1 r—1 X 1 1 o o 45 45 CM >1 ο «—k, X a 1 X X É ϋ X
ι—Ι r—1 .β β β P Ρ β β p a φ Ρ 0 0 μ ι 0
1 1 >1 >1 P 1—1 a a Φ (1) >> φ β >1 1 P 1 1 I Ο Ό CM 1
0 0 45 45 Φ X >1 1 E Ε C a >1 .C P β 0 CM CM β -fa 1 CM
X X Ρ Ρ E β 45 *sr β β Φ Ο a P 1 o X | 1 Ρ S < 1
0 0 0) (1) Ό •Η «Ρ 1 1 0 0 «CZ fa 1 0 β ϋ ^-k, k Ρ Φ Ρ
I 1 e Ε 0 > φ o O β β φ a 1—1 8 X P I Ρ Ρ •β β X Ρ
CM CM •ΓΊ β β X X r-1 Ρ β 1 1 1-1 o P CM >1 X β φ β >1
1 1 >, >1 0 ο 0 0 ΜΜ 0 ρ 0 1 1 1 β β +4 U φ β
Η χ X 1 Ό β β 1 1 •H Ρ β 1 * a CM kO φ φ β Ρ φ
>*1 0 0 551 -H Ρ 1—1 CM CM fa β Ρ Ρ Ο o 1 1 Ρ Ρ Ρ 1 41 <—1 Ρ
45 45 Ρ ι—1 l E Ρ ΙΗ 1 J P Ρ Ρ X 1 β p fa X β β CM X fa
Ρ Ρ >. — fO Ή •β 1 45 CM a >1 υ -Ρ 0 0 *—* Ρ 45 0
0) α> Ν Ν ω β •σ Τ3 ω 05 1 1 CM Λ» 1 0 P P Ρ Ρ ρ 1 >1 Ρ β
1 1 β β -31 π) 1 t sr 1 0) ρ P β 45 ίΟ 45 45 β φ Ρ
’ζΤ Φ Π) —' P <Ν CM 1 | Ε > 43 a β υ 0 1 Ρ fa Ρ
—· - Λ 43 2 k. 1-1 l-< o Ο Ν 1 Ρ >, O 1 1 1 1 0 Ό 1 1
1 1 1 Λ CM CM 1 1 X X ·—·’ CM β υ « CM CM ST 07 X ·Η χί* CM
CM CM CM P *— CM CM o 0 —’ 42 P 0 Ρ
Μ1 — XS KJ1 Λ CM Μ1 -'Φ M* <* <ςρ C4 fa
ω ω —- CO 4-» ι__, U__l CO CO U—1 «—» i-1 ·—- l__l — *—· 1__ί *—« >—* β L—J Í__J
CM CM 1 1 CM φ 1 1 CM CM 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 J 1 X 1 1
CM CM — E CM CM *-* CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM <ν a CM CM
γ—) CM ΓΌ XJ* U7 U3 Γ- CO σ» O ,—I CM Ρ LÍ7 kO r- 00 σ Ο ι—1 CM 07
LD m Lf) m in ιη m LQ LD CO kO (£5 kO kO kO kO kO kO kP Γ Γ^· r-~ Γ-
ι—1 ι—( ι—1 r-Η i—l Ρ i—l «—1 i—l rH Ρ Ρ ρ Ρ P P P Ρ Ρ Ρ ι—1 ρ Ρ
65CZ 304420 B6
,—1 CO σ
i—1 co co
CO CN CN
CN σ kO kO σ σ r- SP o sp
LD x kO X CN CN X <x w X X X X X X
O X kO X. x 00 CO r- Sp 00 i—1 co Γ-
CT\ o cn P r- Γ*· sp r· UO Γ* o co co
00 r—1 σ P σ σ »—1 rP rP i—1 t—1 rP CN rp r4
>N Λ4 ΛΖ >N >N >N >N >N
rt (U Λί ra .X rP CN P CN rt rt rt rt rt
a ní a λ •P · · -p · ·
cr rt cn a a -P CN CN -P CN CN (ti Cti rt σ (ti Cti (ti tti (ti Cti
1-1 i—i rp CN «Ρ CO CN P CO (N Η H CN ’—t P rP r—i r—1 i—t (—1 i—i ip iP rP iP
t—i H P tP CN CN P CN CN H Ý Ý r-í 4Í -X P P tP rP r4 tP r4 rP rP tP
(ti <ti • Γβ ιϋ • ·
co co co r4 r—1 »—I rP P r4 H ft 11 <h a a CO co m co CO CO CO CO CO CO
»4 >í '>» 04 '>4 ->H >.
H H H Ε-» E4 H Η F4 E-3 E4 E-< H H E4
X CO CO X C) O co CO co CO CO co CO CO O O CO CO CO
K K P P P P H H M M H řP < IP IP H
2 >o Ό 2 s ώ o >υ <J >u KJ >o •o >o c2 o <3
073 V3 073 V3 V3 V3 V3 073 473 473 Wi
sp sp sp sp sp sp sp sp SP sp sp sp sp
x, x. sp SP x X. X X X X X X sp X X X
co CO x X CO co Wi W) Wi Q?3 l<73 0?3 X X CO 473
CN CN CN CN CN CN , CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
M* 1 1 SP 1 1 1 1 1 í 1 1 I 1 1 1 1 1 (
CN ffl < CN CQ c m < CO o Q CQ CO (0 CQ
Ό -P
g
TJ TJ rt
Ή •P Ό 73 v Ό TJ TJ c
g g •p -P P •P •P •P rt
rt rt g rt g g g g P
Ό c c rt rt rt rt rt rt rt
rt rt (3 (3 fi C rt c 43
rt -P P rt rt rt rt rt rt 1 1
(0 0 4-3 P P P P P 1—1 i—1 r—1
rt Λ 43 rt rt rt rt rt rt >1 1 1
rt 43 43 43 43 43 43 C
Ρ r—i t—1 ř—, r—» r—i •P rp i—i
3 >1 1 1 1 1 i—1 <—1 1—l ip TJ
3 rt >1 r—1 rP t—1 »—1 >1 >1 >1 •P rt rt
73 c c 1 1 1 1 c C3 rt rt «Ρ φ Φ
TJ 73 73 Ό Ή •P •P O 0 0 o •P -P •P •P 0 44 44
>1 tí TJ TJ X X X X Ί3 Ό TJ P r—i ,—,
rt rt rt rt •P -P o o 0 o •P •P •P •P P r—1 r—1
o O rt rt rt P P 1 1 1 1 ip i—1 -P l—1 >1
TJ P P rt rt rt o o CN CN CN CN o O o o a C rt
P P rt rt 4-3 P M 1 1 1 1 M P P P 1 rt rt
>1 >1 4-3 X rt H P r—i 1—1 i—. 1—·, M P P P r4 44 P
0 cx a Cl) íl) >, •—1 1—1 r4 1—1 >1 >1 Í>1 >1 1 i—I tP
P 1 1 O 43 a a Cl >1 >1 >1 >1 a a a a 0 3 rt
P r4 r4 1 1 rt L5 rt rt 1 1 1 1 L_X σι w
>1 1 1 H H H P P Φ Φ Φ Φ iP rp rP r4 0 x-x
CL >1 >1 1 ! P 44 44 44 1 1 1 1 1 I—1 >P
1 rt rt c 0 o X—, —-X ^-x υ 0 O O CN >1
>1 >1 X X 1—1 »P rp X X X X 1 XJ Xl
1 43 43 u TJ n 0 0 >1 >1 >1 >1 o 0 0 υ »—X +J P
o P 4-3 P •P I 1 43 43 43 43 1 1 1 1 rp Φ G)
X Φ Φ r—1 «—l P CN CN 4-3 P P P CN CN CN CN B rt
o O O o 1 1 0) <D Φ Φ 1 1 1 1 c P P
1 >, M P ,-χ ^-χ g g g g ^-x ^-x ^-X Φ o 0
CN c rt P P P rp P Ό H Ό P Ό Μ Ό l—1 r—1 rp 44 3 73 3 73
1 Φ φ >, >, >1 O -P O ‘P O -H O -P >, R i—1 ·Ρ rp ·Ρ
44 P Λ a Λ C rt 3 g 3 g 31 g 3> g rt c rt rt O 44 g a g
1 1 1 1 1 0) φ t—i rt i—i rt Φ Φ φ Φ P •P rt •P (Tj
>n CN CN ,—| r~1 P 44 44 l-ι (3 44 C M-i C 44 |3 44 44 4-í P 43 P c P C
£ 1 1 1 rt rt •P rt •p rt -P rt -P (TJ P P P P -P P rt Ρ Π3
Φ 1 1 o O 0 0 0 P 4-3 Cl 44 H 44 M 4J 0 0 0 0 Ό — P — P
44 sp sp X X X P P p rt p rt p rt p rt i—1 rp l—1 1—1 1 rt x_4 rj
1 I o o o 43 43 — 43 — P “ 43 — 43 43 x: 43 UO l 43 1 P
>1 O o 1 1 1 1 I w co W « u υ u υ X CO CO
Xl X X CN CN CN co co •P rp •P <P P <P •p rp P •P •P P co rp 'x-’ ip
P 0 0 1 1 1 ·— '—s 43 > 43 >i 43 >. 43 >t Ό Ό TS D 1 > 1 >1
Φ 1 I P 1 1 t rt 1 fí 1 c i rt 1 1 1 1 sr C sp rt
§ CN CN >1 >1 >1 sp sp uo p u0 -p m -p UO -P sp sp sp 1 -P 1 -P
I X X X t—j t—> «- TJ Ό Ό - Ό X X X X <—' O 73 o τι
CO | 1 Φ Φ Φ i t CO -P Γ0 -P CO 'P n -p CO co CN CN 1 X -H X ·Η
CN CN 43 X! 43 CN CN U_4 ,-1 i—i ,—| i—1 ,—| 1-1 ,—| X—. x_x '—' CN (J řp O «Ρ
1 1 1 1 I 1 1 0 1 o 1 0 t O 1 1 1 1 O l 0
sr SP Sp sp ^r Cl sr H M· 4| Sp P sp Sp sp sp z-x CN P CN P
CO CO x-r X-' x-r co CO — M — M — M — H U—í l__4 co — P “ M
1 CN CN 1 1 CN CN 1 >1 1 >1 1 >, i >1 1 1 CN 1 > 1 >i
CN CN CN CN *-* cm a cm a cm a <m a CN CN CN CN cm a cm a
sp U0 kO r~ 00 σ O «—1 CN CO sp UO kQ Γ- 00 σ O i—1 CN
r- r- r- r- c- Γ- co 00 00 00 CO 00 00 00 00 co σ σ σ
r4 r—1 <—! i—1 I-1 P i—1 r—1 i—1 i—1 c—1 i—! r_j i—l r4 tP τ—1 rP r—!
-66CZ 304420 B6
ΓΟ P
CN 04
1—1 1—1
Q
LQ co Ρ 00 04 «31 P CN r- CN σ P σ
Ρ 00 lO x x a. 00 H X X X X X P X·
X CO co Ρ P CO 00 00 r- tri o co P o P X o
P CO CN P m LT> σ P P P P P P 04 04 m m o LQ C4
CO 00 σ P »P rP σ P r-4 tP P «Ρ P P i—4 ip ,—i r—1 r- P
>N >14 X >N >N >14 >N >N >t4 ^4 X
G G M 44 G G G G G G G G G G
G G a a a a
rt εη <0 Ol a a rt tn (C Ol ITJ tJl ιβ bi rt Oi rt tu
P P rP rp CN P CO P 04 P P P P P P P p P P P P 04 P P t—1
tP v4 P p P 04 CN 04 CN P P P P P P P P P P P P P P CN 04 CO P CN
CO CO CO CO P ,—1 P i—Í i—1 00 co co co CO 00 co co LQ CO CO 00 co 04 CN LQ LQ CN CN
>< 'SH >1 Xm »> >x >x '>· >x >x >x >> 'íx XH *>»
ř-4 e-t p H P P P ř-< ik* e-< e-< P P e~» Eh P
00 co o O X CO CO co X co w co co ω w ω co ω co CO co CO
P P <=t; rt P P P P P P P P P P P P P P P P P P
XJ XJ 2 2 2 XJ XJ o 2 >o XJ XJ X_J XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ
03 01 03 03 01 01 03 03 03 03 03 03 03 03 03 01 03
p p P P P <3* -=31 P P P P P xgi P P P
X p P K. Ha κ k. s «a X X X X X X X
03 03 x a. co 01 01 03 01 03 01 CO CO 03 03 03 03 co co
CN 04 04 04 04 CN 04 CN 04 04 CN CN CN 04 CN 04 04 CN co ON
P P
1 1 1 1 x 1 t i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X 1
co co
o Q P3 04 u Q 04 o P3 a rt 03 O ffl Q 04
TJ •P
TJ B
G
TJ £ G
G G
B G TJ TJ P
G G G
G i_P e B X
G G G G 1—1
P X c G TJ TJ TJ Ti Ό TJ TJ TJ ρ
1 1 G 1—1 G G •P •P •P •P •P •P •P
c—l «—f X rp P P B B B B B B 6 s G
i 1 >1 G G G G G G G G G G •P
P G £3 £1 G c G c G c tí c Ό
TJ TJ >1 •P G G G G G G G G •P
>1 G tj P P P P P P P P P
d Cl g £ •P >1 >, G G G G Ό Ό G G G G 0
Φ 0) G G TJ 1—t Cl c TJ Λ X X X •P •p X X X X M
P P G G P 0 •P P •P 1-. r'* '1 1—I .—» B E r—t r—» 1-» 1—1 P I
r—» ř~-» G G P TJ TJ E P P P P G G |P P t—1 rp L>3 tP
P P o P G >, X X i>1 c a >1 >1 >1 a 1
>1 G G P >1 P P G G ň G a G G c c G G 1 ^-x
a G p P CX o o G -P •P •P P P -P P •r-1 P r—l i-l
G G >, 1 P P P TJ Ό G G TJ Ό TJ TJ 1 l >1
P P P p a tP P P G •P *P •p X X •P •P •P •p 0 CN a
r—} >1 >1 1 1 iA >t £3 p P P p x-x P P P P X 1 o
□ G G G «—1 0 Qa Qx o o 0 o rp ρ o o o o o .—. P
co co •P 1 X 1 1 p M M M u »>t >1 M M M 1 P a
TJ TJ o >! P P P P G G P P P P CN P
1 1 i ; tí · >1 >, >1 •P •P řx >1 >. 1 tí 0
>1 · > P >1 04 Ω O -p Px a a a Ό a a a a rf-X •P G
x: x O O a I X X 1 1 1 1 •P ♦P 1 1 1 1 P > P
P P P P 0 o 0 •P P P t—l P ρ ρ P P P P >1 P P
φ φ P P P 1 1 P 1 1 1 | o o 1 1 1 1 x! 0 •P
€ S L> >1 a CN CN 0 o o o O P P o 0 o o P 3 TJ P
P p Qx cu rp c l 1 P X X X X P P X X X X Φ Ρ ·Ρ P
0 o 1 1 Φ rf-X M 0 o 0 0 o 0 <J 0 B q-4 g f
G Ό G TJ i—1 P G P P —1 1 1 1 i a a l 1 1 I P •P iu co tj
p ·ρ 1 1 Φ B >1 >. a CN CN 04 CN 1 1 04 CN CN CN TJ c *· -P
m g p b O o P O a c 1 1 f 1 I rp P 1 1 1 1 a J G n g
-P G •P G X X 1 P Φ Φ P 1 1 >—X » 0 04 P *. G
P G Ul C! 0 o oo £2 P P l P P P P o 0 P P P P H * G m 3
4-> 05 P G 1 1 —' •P P P P X >< X >, X X >1 >1 ÍP a (N X G
— X ~ P 04 04 1 TJ 0 0 c c c c 0 ϋ c c c c 0 —' ,—, 1 P
G G 1 1 P t P P a Φ Φ Φ Φ 1 1 Φ Φ Φ Φ P 1 P P G
1 43 1 43 rf-X 1 tn r x: 0 P <P P P 04 04 P P P P 24 P >1 1 X
CO co «—1 1—1 0 x o 0 P P P P P 1 1 P P P >1 1 G 0 >->
>, >. X 00 •P •P a o 0 0 o P P o 0 o o U rf-X ·ρ X P
1 >1 1 >t P M 0 x_-« TJ TJ t p rp P P >< >, 3 3 G *— ω tj o >,
p G p G G G 1 1 1 1 P X X X X G c P P P P 1 ρ -P 1 c
1 -P l -P 4-» P 04 p P *3< 1 u υ a u ’P •P P P P P P x-rf· 04 -P
O TJ 0 TJ 1 1 —· 1-· x 0 1 1 1 1 X X 1 1 1 1 o -o
X -H X -H 04 04 1 1 CO CO X 00 00 00 co P P 04 04 04 04 1 1 P 1 -P
0 P O »-) —’ —· 04 04 0 —- ·—* -- Φ Φ — — — —' 04 04 P 04 P
1 o 1 0 l 1 t 1 i 1 1 I l 1 ί 1 1 1 1 1 1 1 1 >i i 0
04 P 04 p P p --x. . P CN P XJ1 P P P P P P P P rf-x ,-χ CLi P
—- p —' P <_1 i_» CO co 1_1 i_1 »—* 1_1 l—t «—1 t—1 -—· i—l t—> <—1 co CO o CO P
1 >t 1 >i 1 1 04 04 1 1 | 1 1 1 1 1 i 1 1 I 1 04 04 X CX >1
<N a <n a CN 04 04 04 04 CN CN CN CN 04 04 CN CN CN 04 — O — a
co p LT) LQ P OD σν O t—f CN CO m LQ r~ cx> σ O P 04 00 P
σι σ σ σ σ en σ O O O O O o O o O o P P P P P
P P P P P P ρ CN 04 CN 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04
-67CZ 304420 B6
UO kO Γ 00 σ> rd CM PO xP
CM CM CM CM CM CO CO PO PO
,—, ‘—' 1-- *—* 4—1
ΟΊ kO XP t—t UO XP CM O CM
CM XP CT\ CM ·. CO kO -b. K K σ CO k.
uo «. k. ’Φ «, UO »“d K cn σι kO CO k. k. r*
rd xP cn co O cn kO r- CO o CM co O co xp XP co
r-1 CO r- σο rd kO rH r—4 lf) cn rd I—1 rd «—1 Γ- OD rd
>N 44
rt rt rt rt
a a a •H · •H · • H » •μ ·
ni Cr> •H CM •H cm •id CM •μ cm
rd rd i—i CM PO rd CM CM CM CM CM CM CM CM
rd CM rd rd rd CM CM CO co rd 44 rd 44 rd 44 rd 44 co
• rt ;· rt r rt, • rt » •
cm cm; PO co CM CM kO kD U0 cn a <n a cn a <n a CM uo
'X 'X 'X 'X X X X X X X >x '>1 'JH '>H Km X KM X KM 'X 'X X Kh
E-1 H H H &d H H řH H H E~* E-4 H Eh H H H Eh Ed Ed Ed Ed Ed Ed
co co CO CO CO X CO CO CO CO CO CO CO CO Ui Ui U) V) W CO a O CO CO U) CO
Hd Hd H H Hd Hd Hd H Hd H H K K H M H hd hd H H rf < H H H Hd
>υ KJ kj o >o s KJ >u o KJ KJ KJ KJ KJ KJ KJ KJ KJ KJ KJ a 2 KJ KJ KJ KJ
071 W> ΕΛ <#) ίΛ V) 4Λ ίΛ 4Λ 0?) íť50 W3 ΙΛ
xP xp xp XP XP xr xp xp XP xp xP xp XP XP (Λ V) XP XP xp
b. k. k. k. X, K κ κ v, •fc CM CM CM xp «b <k
LD V3 ΜΛ V) co CO CO co co CO co co co «. <k co k. CO
CM CM CM CM CM CM 03 CM CM CM CM CM CM CM CM CO CO CC CM CM CM CM co 03 CM
XP xí* Xp xp xp XP
1 í 1 í 1 ”0» 1 f f 1 1 1 I 1 ! k s, κ 1 t 1 1 «, «h 1
k. co CO CO CO Cd 03
CQ fX u ffl Q CM CQ CM m PQ m ffi (Ώ CM CM CM CQ CQ CQ CM CM
T3 TJ TS Ό
•μ •μ
g g g g
rt Ό rt rt rt
β •H Ό G β G
rt & •id rt rt rt
44 rt Ό Ό g Ό Ό 4-1 4-1 4-1
a c •H -rd rt •μ •μ G G G
X! rt g g C g g X! XI XI
Ti τ) T, TJ TJ 4-1 rt rt rt rt rt r—« 1-1 1-1
G G β 4-1 β G rd rd i—1
g § E g E >1 XI rt rt G rt rt >1 X Ό Ό TJ
(0 <0 rt fO a x> 4-1 XI 4-1 4-1 G G G μ ♦μ •μ
c β £ C G •H rd G G G G •μ -μ -μ g g g
rt rt rt rt Ό T) X! XI H Ό X3 X! TJ TJ •o 1 rt rt rt
4-1 4-1 4J 44 4-> G •μ (—1 r-f •μ μ •μ 1—i G G G
G 0 G □ O H Η £ r—í rd G g rd rd rd r-d rd I rt rt rt
43 43 43 43 XI O Ό rt >. >, -rd rt >, >1 o 0 0 1 1 0 4-1 P 4-1
μ Ή β G G Ό LÉ G β μ μ μ 1 rd i—1 X G G G
1 β rt •H Ή •μ rt •μ •μ μ n μ rd | 1 0 X) X3 X!
rd >1 >1 X >1 X O 4-1 Ό Ό i—1 4-> T3 Ό X X X 1 O o 1 1-1 ,-1 Z-k
1 C β G C G a μ G •H •H o G -μ μ a a a O X X CM rd 1—I »—1
•μ 1 μ x> rH rd μ XI rd ι—ι O υ 0 X o 0 1 X X X
Ό Ό Ό Ό Ό rd X 0 O μ O Ο X X X 0 1 1 z-s. G c β
>, 1 1 a β β rd g Μ o 0 o 1 CM CM rd •μ •μ •μ
£X rd 0 CM 1 >1 β μ a X μ μ 1 1 J CM 1 1 X T3 T3 Ό
O 0 0 0 o o X 1 rd β |>i 1 β X X CM CM CM 1 Zk 1 •μ •μ μ
μ μ ČI 3 M 3 0 z-k 1 H a a rd •μ a a 1 1 I z—k rd rd r—1 rd rd rd
Λ μ 3 3 μ 3 1 1—1 Z-k TJ 1 1 1 TJ 1 1 z—» z—. z—. 1—i X X 1 O o ο
μ >1 >1 >1 >1 CM >1 rd •H rd rd 0 •μ rd rd iH i—1 rd X G c rd μ 3 3
O a a a cx cx I G X r—1 1 1 X rd 1 1 X X X 1 Φ Φ O μ μ μ
3 I 1 I 1 1 ,Z-k 1 0 O O υ o a a a rd 4d 4d μ X X X
> i—1 μ X X I 3 rd rd O O O 1 μ μ μ a a a
Ή 1 1 1 1 | > 3 1 3 0 0 CM H >1 >1 M M H r—i 0 o >1 H rd |
o o o o z-k x: 0 (—t l 1 1 >1 a a 9- 9- O G G a X X rd
μ X X X X +J 3 TJ O a CM CM a O o μ rd rd 1 a a 1
4-> o o o o >1 Φ μ l 1 1 1 μ μ X X X μ 4d Md cc O O rd
1 1 1 1 1 c 44 E μ rd > rd a a 0 o o >1 •μ •μ rd μ 3 X
ω tj CM CM CM CM •h ro > 1 rd rd 43 1 O O M 3 a tj 3 TJ 3 TI 1 Ό a a G
1 1 1 1 Ό TJ β α o X 4-1 0 X X τ> Ti 1 ·μ 4-> -μ 4-i ·μ h -H 1 1 Φ
m E z-k. z—. •μ a i rt ι X a a Φ X υ υ >1 X X DG g 1 g 1 g 0 g XP xp Md
·. rt € 0 CM 4-1 w o O O P; o l ι x: 43 XJ rd fO kO d kO í0 μ rt i J 1
po a >, > >1 >< •H μ - 3 r-1 1 μ μ X 1 CM CM t 1 1 1 G - G - G XI β O O xp
— oj G g G β μ a CN XJ CM a a X CM ·— CM CM CM E ni Λ SP β •μ rt X X 1
1 4-» 0) Φ φ <u >1 0 1 t Ό 0 1 i i —' —' O +J - 4-> - 4-1 TI 4-1 O 0 0
Md Md Md Md a. » <—1 O O x: rd XP xp 1 1 1 3 3 CN 3 CN 3 1 G 1 1 X
1 43 1 XP X 1 X •o •Γ-, 4-» X 1 1 xp XI X 1 43 1 43 cn X CM CM O
o >1 >1 >1 >1 uo >1 i G o I—1 1 1 Φ 1—l O o 1 t 1 | Γ-, O r-» O r—i <k l-> 1 l 1
X í—1 XJ x! x! XJ · 0 X r-4 CM CM g rd X X —» z—« CM rd TJ r3 TJ H CM rd Z—k Z-k CM
Ó >1 44 4-1 4-1 4-1 1 (X TJ 0 rt ·>—· rt 0 0 CO CO oí —‘ X •μ X •μ X *** X co 03 1
i G φ Φ Φ Φ xp 1 -H 1 1 1 1 1 1 l XP xp 1 G N G N G i G xp xp i—1
CM ·Η g E g 1 XP CM XP XP xp xp XP CM CM -· *-* xp -μ rt ·μ rt ·μ xp -μ X
e_, *Q 1 0 - 0 l—l 1-1 1—1 l—l · «—l *—1 ·—1 -a 1 TJ 1 TJ — TJ ·—‘ 43
1 -H PO po po co X | i μ 1 1 1 1 l I ι ·μ po ·μ po -μ 1 ·μ 1 J -P
CM <—1 k_« o CM CN β CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM rd «—z CM rd CM CM Φ
1 0 1 | 1 X 1 1 1 1 1 J 1 0 1 0 1 0 1 0 í 1
— μ xp XP xp XP CM — a r-w z—- z—» z-^ z-x μ •í 3 •sr 3 μ z-k z-k xp
co μ |__| i—j l_l CO ω o CO ω ω ω m ω M co CO co co ra 3 3 -· 3 ω 3 03 Dí k_z
CM >1 1 CM CN X CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CN > 1 X 1 X CN >i CM CM 1
— a CM CM CM CM CM — 0 ·*-* x-z -“· — a cn a cn a “ a «k-Z CM
UO kO r- co σι O r-1 CM CO xP LO kO Γ CO cn o rd CM Γ0 Xp UO kO r- X σ\ O
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM co CO ΓΟ CO co co PO P0 PO ro xp
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
o CN XP \ CN
rP cn tP CO CN Γ LD
kD CO CN kO rP xp CN Γ*
CO CO CN CN xp \ CN CN
co CN co kO kO CO CN cn CD kO
«, tn ko r~ k. CN xp xp «k % <k CN CO tP kk k. kk xp
r- CN CN ». co «. «» r- kO O o k. ·, • X CO O CO k. kO CD
co r4 co CO cn co CO kO kO CN «-4 o o xp r- LO co Γ- rP o xp rp
rP rP rp r~ vn to r4 co σι kO r4 r4 r-4 t-4 oo 00 kO m r4 rp r4 co r4 rP
Λί Λί -X
3 3 3
a a a
CN CN r4 CN r4 f—1 CN r4 t-4
rP CN CN ro CN CO XP TP xp XP
CN CN CO kO kO kO kO CN kO kO
'X '>H '>* >» 'X ψΡ 'JH '>4 <>H >4 '>· Nh >t Nw Nh 'X 04 -X
Η H H E4 H H E4 E4 E4 H H R H H H H H H &H řH E-« E-( H E-i E-< Η
co CO CO CO CO co X X co CO CO CO CO CO CO CO CO CO co CO co CO X X CO CO ω CO CO X X
M (-4 F4 H HP Η-1 HP hp hp HP W H4 H H 1—i w H 1-4 M w w IP M HP HP H HP H H 1-4 M
>o >u Ό Ό >u XJ 2 s >u >o XJ >u KJ <J KJ o >υ >o KJ KJ *J Ό a a o >o >u >tj KJ 2 2
07) 07) 0?) 07) 07) 07) 07) 073 071 ΙΛ 0?) 0?3 07) 07) 050 0?) 073 k7) 07) 07) 0?) 07) 07)
xr XT XP xp xp xp 0?) XP xp «ςρ xp xp xp xp xp xp xp CO CO xp xp xp xp 07)
*. K K w CN κ k. «k *. «k k. k. K v k, k> * ·. CO CO
Wi 07) 07) eú 07) 07) xp xf1 CO co CO CO CO 07) Wi 07) CO CO CO CO co CO CO * •k
CN CN CN CN CN CN PÍ CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
CN CN xP 07) CO
l I t I 1 I 1 I t l i 1 1 1 1 l xp xp 1 1 1 1 1 1
CO co «k kk co
DQ u Q CQ CN rt m (N m O Q CQ m CN CN «: (0 řť CN CQ
Ό 13 Ό
£ '3
3 g g 13 >
13 q Ό 3 3 13 •P o
3 g g -P g q
g -P g 3 3 Ό U u 13 g 3 u 3
3 3 Πο 44 4J -p •P •P -p 3 g •P 44
g Xí g 3 3 g g g C 3 g 3 Ό
3 Ό Ό 3 43 43 τί 3 3 3 3 3 -P 3 43 Ό
44 44 r——i •σ u •H q g q g 44 3 q 1-» •o •P •P
Ό Ό 13 3 g g 1 1 3 r4 ř~4 -H •Η g 3 3 3 3 3 Ό 43 3 rp •P g g
XJ 3 3 rP rP g X >Ί >1 g £ 3 44 44 44 44 43 Ό P 1—« 44 >1 13 g 3 3
g g 6 q g 1 t -P g q 3. fd q 3 3 3 3 -—X 13 g rp 3 •P 3 g g
3 3; 3 rp 3 3 O 0 T3 Ή •H tí θ' 3 43 43 43 43 rp •P •P 3 Sl 43 r4 g g 3 3
g £ g >t 44 44 X X •P >1 •o Ό 3 3 44 ÍP e fc- g g r—1 3 3 44 44
3 <0 3 g 3 3 o o g V 44 3 rP rp «Ρ q 3 3 3 *P i rp g g 44 3 3
4-> 44 4-> •P Λ 43 I 1 0 •H «-4 r4 q 3 X3 >. P C g 44 •a rp •P 3 3 43 43
3 3 3 Ό CN CN P Ό O O 43 43 q q g g X) 3 3 3 -P I g Ό 44 43 «—k k
X5 X) Λ r-4 1 1 P •H P P r4 Ή •P •P ♦P •P 44 +J 43 rp 0 •P •P 3 r—k rp rp
,_ >1 P P r-4 £*i Ό 13 Ό u r-4 3 3 O * Ό rp 43 rp S
O a g rP 1-4 a O >1 >. >1 q -P -P •P •P O 43 43 rp P 0 •P O S g g
>1 >1 P >1 o P a a g g •r4 1—1 i-4 rp i—1 P <-k P t rp P rp g •P P
c g g P tj 13 g g X P •r4 TJ o O O Π P rp rp g >1 CN 0 P ►-*í •P TJ 13
>1 *P Φ Φ o >Ί r4 «—f 13 T3 •«4 P P P P r*1 ř>i »>1 •P a 1 P g 13 •P -p
Ό TJ Ό a 1 M-t 04 1 a 1 •H •H r-J P P q a g g Ό υ --k. P a •P •P rp rp
o O >1 CN O o r4 rp O >1 1 ♦P •P •P X rp >1 O 13 1—1 0 0
P P X X 1 «—t X X O O P a a a a •P Ό 13 r-1 o >1 a X •Ρ o P P
0 0 O i b P O o 1 0 0 P M P 1 1 1 1 1 •P •P 0 1 g 1 υ rp P P P
P P P o >i th 3h 43 P >1 r4 r4 r4 r4 rp »P rp P CN Φ rP 0 P >1 >
p μ M X a 1 a 1 P 44 >1 CN CN >1 a t 1 1 1 > 0 0 1 MP | CN M s a a
>1 >1 o Φ Φ Q« a a a 1 »—1 «-4 i—1 <—1 a P P g O P a 1 1
a 1 a 1 a 1 1 rP i—1 g g O 0 l r4 >1 υ P P a rp o X —-k >1 1 i—1 i—1
CN 1 i I 1 1 P l_H i-4 r4 r4 1-4 t g g c q P > >1 t >1 Jp o rp a rP 1 1
rp rp o 0 XT xp pt a 1 >1 1 1 H Φ Φ 0) Φ a a a rP a 43 1 I 1 0 0
1 1 I X X 1 1 K g g υ O >1 M4 44 M4 m 1 1 1 O •P CN g r4 O X X
o o X xp -H Ή X X a 1 1 1 1 xp jp rp o P 13 1 •P 1 X o o
>1 >n l l >1 >1 0 1 > > o o 0 xp xp xp xp 1 l I X a 1 xp 13 -—k > 0 0 1 t
g g g x: CN CN X Ό X O P O P P 1 1 P l 1 1 1 o O 0 υ P rp P X 1 CN CN
OJ φ 0) -P 1 1 O -P O -P T3 X o tl CN CN a O 0 0 o X X X 1 0 * -p >1 0 0 CN 1 1
04 44 44 φ £ >. o »-4 «“4 1 | •P X X X X o o o CN 3 <N g g 3 1 1 rp rp
1 1 1 i-4 >, a > a 43 1 43 43 r4 r_j •o 0 0 0 0 | | 1 1 rp 1 3 •P rp CN rp S S
xr XT xp >1 44 g 44 q I CN ϋ O >, 1 1 1 1 1 CN CN CN ^-k 44 o q x; MP 1 S 43 x:
1 1 1 X 43 43 q ío q co CN 1 •H Ή 43 43 xP CN CN CN CN 1 1 1 rp »P q φ 44 •P r—I 43 •μ 44
o 0 0 0 44 4-> Φ 44 (U 4J ·—» r-1 Ό Ό 44 44 s | 1 1 1 rp rp rp >1 •ú H +J Φ T3 > 44 φ φ
X! X X 43 Φ Φ ft 3 a 3 1 1 Φ Φ XP rp rp rp rp >, q 1 g 3 b 1 q Φ b b
O 0 0 4J E £ O 43 O 43 xP 43 CN CN g g 1 >1 >1 >1 >1 43 N N •P CN Φ 43 O CN •P •P t 1
1 1 i (1) S ?, rp r-4 1 44 t V 1 O 43 Λ 43 43 44 q g 43 kk 1 r-i P K 43 u co co
CN CN CN g X X rp * rp Φ CN CN xp XP X 44 -μ -P 44 Φ φ Φ 44 CN tn rP 43 CN 44 1 I 1
1 1 I 0 O >1 >1 >1 >, PÍ g ·«—· — 1 1 0 Φ Φ Φ Φ g 43 43 Φ k«* — >1 «—r Φ co rp rp
ir—1 1 43 43 □ g o g XP 1 1—1 r-4 1 g g g g 1 1 1 g 1 1 g I 1 •k > >1
>1 >1 xP -P 44 xp XP xp >1 >1 CN ♦p ’Ρ •P •P xp co co o XP «Ρ XP XP xp co N N
43 Λ £ <-_l 0) Φ I 13 1 13 <-1 «—1 1—1 43 43 ·— 13 Ό Ό TJ •k-· r’ M 1 — Ό ‘—· >—· 3 ·—·' ·*— q g
-P -P 4-4 1 g g CO -3 CO Ή 1 1 1 44 44 1 1 1 I 1 J 1 1 43 <-«. 1 -P 1 C 1 1 Φ Φ
0) 0) Φ CN 8—1 1-4 ’—1 r-4 CN CN CN CN Φ Φ CN fO co ro co CN CN CN CO CN rp CN CN •p CN CN 43 43
1 1 1 1 1 1 1 O 1 O 1 1 1 1 1 k. k. ». 1 1 i I Χ3» 1 0 1 1-1 1 1 1 1
XT XP xp xp xn xP P P x—. xp xp .—. co ro co co k XP —* — P Φ —-> CO co
—- ·— OÍ P w- p co cn Pí Pí — CO ·—* -—· CO CO Oí «—· h-U CO P CO CO w CO CO 'k-' ·—·
l l 1 CN 1 1 1 >i 1 >1 CN CN CN CN t 1 CN 1 1 1 1 CN CN CN l 1 t\l >1 CN CN s CN CN l 1
CN CN CN —' CN CN cm a CN Qj —' '— CN CN CN CN CN (N CN CN “ a CN CN
t—1 CN co Xp m kO Γ— CO <y> o c4 CN CO tO kO Γ- CO σ\ O íp CN co xp tn CO r~~ CO σ\ O rP CN
rj, xp XP xP *3< tn m LO in IO to io m lD kO kD kO kO kO kO kO kO kO kO Γ Γ Γ*
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
69CZ 304420 B6
CL· xp r*· X X kO rrt CL· X CL· X CL·
x co X X kO Γ' CO X O X X X
CN X X X X X X X X X X X
CO
kO
X
Λί rM Λί 34 X X X λ; Λί Λί nX ,χ
rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt
a a a a a a a a a a a a
X CN rrt X rrt X «rt X X X X X X x X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X «—1 X X X X rrt rrt X X X X X X X «—I X X X «X X X «—1 (—1
>4
X H X X X X X X E-t H X
ω X X X X X X X X X X X X
x X X Irt X X X X X X X X X
>o 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
V)
Cl
X xp Xp XT XT XP XT Xp XP xp XP Xp
X kk kk «k •k >k •k ·» •k, k.
i CN X xr X X X X X X X X X
<
1 Ό
irt g τί T3
T Ό Ό 1 rt •rt Ό •rt
Ό ♦rt 1-} G g -rt g
b b B Ή Ό g >1 rt rt g rt
rt rt rt B rt Ό a a c rt G
G c G rt B c •rt Ό O O rt G rt Ό •rt
rt rt rt G rt rt g •rt d rt a rt a •rt g
μ +J «Μ rt G X rt g 1 a 1 a 0 X 0 g rt
G G G 4-1 G tí rt ,—f 1 X +—- rt G rt rt G
xi X X G X X rt d í 1 1-1 a £3 a G rt
X G X rt X 1 1-i +—. +—. .—- rt a
i—1 X X X X 1 G X 0 >1 tí I—1 X X +3 0
>í >1 > X rrt X G 1 a IX a X > St G rt
tí G e >, X a 1 X X O o O Ό G G G £3 a
c >< •rt +-i X J-1 1 rt 1 d •rt Φ •rt -rt +-1 <—.
Ό Ό Ό X G Ti r—( >1 X k a X a d •rt X X
Ό -rt >1 Cl X t 1 1 >1 £1 •rt •rt >«
Ό a •rt tí irt xp 1 XP X a 4-1 X X G c
O 0 0 O •rt X 1 1 -rt G l xr 1 1 1 l O O •rt •rt
μ μ rt O rt a •rt «—} X Ό •rt O 1 O X X X rt rt Ό 1
rt rt μ rt O rt O 1 1 •rt Ό X o X i>i ·-— -—· rt rt •rt •rt X
>, >, rt M > rt O o o X •rt O X 0 a 1 1 >« i—1 <—f 1
CL a a >, rt a a d 1* X o X 1 0 1 O X X a a O 0 1—1
1 1 1 a 1 1 d o 0 d O X 1 X rt 1 1 1 I rt rt Sl
X i a rrt rrt >Ί 1 1 d rt X a i—1 i—1 rt rt a
1 1 1 X 1 I 1 a CN CN >1 rt | i 1 t X X I 1 >1 >1 0
0 0 0 1 X 0 M 1 1 1 a >1 X 0 X >1 >1 X X a a d
X X X o 1 X 0 rrt .—. 1 a 1 c 1 1 G G >1 L>1 1 1 a
o 0 0 X O 0 G 1 X X X 1 •rt —» 0 •rt rt a G< X X 1
1 1 1 o X 1 £>i >1 1 rrt o g 1-ί X Ό Ό O O 1 1 xp
X CN CN I 0 CN X X G c o 1 d rt >1 o rt •rt d rt X X 1
t 1 l CN 1 1 >1 •rt •rt X •rt 1 1 1 )X X a Ch L>i ró 0
1 CN d Cl X X 0 íd g X xr X O O 1 1 a a
>1 1 X X •rt X G 1 a rt i rt rt xp XP O O o
X! >1 >1 1 Ω, <B X CN O —« Ό X Η Ό 1 Ό rt d i 1 rt rt 1 Ό
4-1 G G >1 G tn x 0 rrt Ό 1 Ό 1 rt X X >1 4J O X X X íA O O a & X -rt
0) Φ Φ G Φ •k. «rt d -rt X -rt a >1 g n 'rt N g 1 g a a X 1 i — g
B <D a •rt tn g a a g 1 g X I £3 (0 tí 0 ní nj —. rt 1 1 O O xp XP i rt
1 X x: Φ X * rt 1 O rt íA 4* +J tí 0) tí Ό C x G ,—| X 1 1 1 1 <M tí
X 4-» 4-4 X X n tí X d tí >1 d C 1 Φ rt £1 (0 X rt >1 (0 1 1 X X O o i rt
1 1 1 4J X 1 — rt a <o xj rt •rt O Ό g £> 4J g a i a X X -— X X — ÍX
CN CN 1 X CN 1 X I O X X X X X -d — G O tí •d 0 xp 0 >1 1 1 0 0 X 0
>n 1 1 CN 1 1 χρ G Xp X G <D 3 G 0 g O Φ C <D l rt 1 rt a a X X 1 1 >1 rt
N 1 CN 1 X 1 X X g X X i rt d a -η a x a X (X O O 1 1 X X tí a
G >1 >1 O 1 >1 0 — O <—. 1 μ d -rt ' g irt 0 — rt rt rt —
Φ rG 4-1 G e X X X X υ x PO X X ·*-* rt g Ή rt x 1 X N X a a >1 í 1 X x
X3 4-> Φ rt 0 X O >1 0 ’ >, 1 X -H > X rrt «—1 >rt 10 >, 1 1 X X X X X
j φ □ >1 μ Φ 1 G f 1 G 1 G 1 CN G C' >r tí >1 tí T3 G xp xp o o 1 1 G G
x B rt >X X g CN -rt CN xp -rt XP -H xp 1 X O -rt x: x N -rt •rt -rt 1 1 X X >1 >1 w -rt
i l I I 1 Ό 1—l — Ό k—< tí Ό X *0 c Ό g Ό O O >1 k*1 X X x Ό
1 x X X co <r» 1 -H 1 1 X 1 -rt 1 >1 > •rt *rt 0) -H Φ -rt X *rt X X N N 0 0 ί*Ί *rt
CN —- ·*-« CN X CN CN X CN X CN X c S X B x •Q 1 X 0 o G G rt rt JG X
1 I 1 1 1 1 1 0 1 I O 1 O 1 x rt (0 0 •rt 0 1 0 ao o l t Φ Φ 0 Ό X O
xp xr xj* xp — d — d — d Φ X rt Ό d x rt x rt X X Λ £3 Í>1 Φ rt
ω 1_1 1_1 l_—» OT d w co rt w rt w g X rt rt — d — rt —* r —'· Xl £1 — rt
CN l 1 I 1 1 <N >i CN <N >, CM >i CN 1 3 1 >1 1 1 >i 1 > 1 I 1 1 1 1 1 >
CN CN CN CN CN - a x_-. — a — a *-* X co in a a co a co a X X X X XP X n a
co xp X kp r*· CO CL· o X CN X xp X kO CO CL· o «—1 X X XP X
Γ- r~~ Γ r- C r- 00 00 CO CO co 00 X co co CO CL· CL· CL· CL· CL· CL·
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN X X X X X X X X X X X X
321 351 319 287 L t 275 |291 302 281 227 267 239 239 255 241 316 331 320 289 379
1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 11.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. ,1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2. 1.3.1. pak 1.3.2.
MIXT MIXT MIXT MIXT MIXT X H S MIXT MIXT MIXT 1 i_ MIXT X H a MIXT MIXT MIXT MIXT Eh X M S £-i X 1-1 X MIXT MIXT
CN 2,4 KT CN 2,4 st* CN CN ”3* CN CN CN xfi CN CN CN CN CN CN CN CN *3» CN CN
3-(benzylsulfanyl)-2-(2-oxo-4-propyl-lpyrrolidinyl)propanamid 3-[(4-methoxybenzyl)sulfanyl]-2-(2-oxo-4-propyl-1pyrrolidinyl)propanamid 3-(terč - butyldisulfanyl)-2-(2-oxo-4-propyl-lpyrrolidinyl)propanamid 3-(terč- butylsulfanyl)-2-(2-oxo-4-propyl-lpyrrolidinyl)propanamid 4-(methylsulfinyl)-2-(2-oxo-4-propyl-lpyrrolidinyl)butanamid 4-(methylsulfonyl)-2-(2-oxo-4-propyl-lpyrrolidinyl)butanamid 3-{[(acetylamino(methyl]sulfanyl]-2-(2-oxo-4-propyl-lpyrrolidinyl)propanamid 3-cyklohexyl-2-(2-oxo~4-propyl-l-pyrrolidinyl)propanamid 2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)pentanamid 2-cyklohexyl-2-(2-oxo-4-propyl-1-pyrrolidinyl)acetamid 3-cyklopropyl-2-(2-oxo-4-propyl-1-pyrrolidinyl(propanamid 4-methyl-2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)-4-pentanamid Ό •H e (0 c fO X ω x: r“1 >1 C •H Ό Ή r—1 O >1 a 1 T—1 1 i—1 >1 a o Ol 1 í o X o 1 CN 1 CN 1 Γ-Ι >1 x: 4J 0) g in 2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)hexanamid 3-(4-azidofenyl)-2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)propanamid 3-[4-(allyloxy)fenyl]-2-(2-oxo-4-propyl-lpyrrolidinyl)propanamid 3-(4-nitrofenyl)-2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)propanamid b •H g f0 C fO 4J 0 XI r—1 >1 O 0 M-4 1 1 rd >. c Ή XJ ♦H rH O Fl >1 & 1 i—1 ! 1“1 >1 Ol O μ Ol 1 1 0 X 0 1 CN 1 CN 1 i—I r—1 >. Ol o Fl Ol 1 sr 1 0 X 0 1 CN Ό ·Η l g CN (V 1 0 nj «—i >1 0 C M 0) Oi — i—l «—1 > >1 o c N -H C Ό 0) -r4 Λ -1 1 O M· Fl Fl 1 >i m Oi
296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314
i—1 m i—i m σ CO CO ίΟ rH •=P t~q (Ti CT (T o co <T LO <T
σΊ o m CM 00 σ σ ΟΊ rH LD o o O O CT CM CO 00 σι
CM co CO co CM CM CM CM CO CO «^P ro CO CO CM CM •^p CM CM
44 34 44 44 34 34 44 44 rX cX rX ,x .X 34
rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt
0. a a a a a a a a a a a a a a a a a a
rH CM r-q cm ι-q cm rH CM rH CM i-q cm τ-q cm rq CM r-q CM r-q CM rq CM rq CM rH CM rq CM rH CM rq CM rq CM rH CM rq CM
CO CO co co co co co CO CO CO co co CO CO co co co co CO co co co co co CO CO CO CO ro co co co co ro co co co co
i—1 i—l i—1 i—1 ,—1 ,—| ,—[ ,—| rH rM r4 ι__) t-q rH rH rH i—i »-q »—i rq r-q rq rq rq rH i—1 rH i—1 rq rq rq r4 rq rq rq rH rq rq
E-f £h E-« F4 H E-q E-q E-< H H E-q E-t H řq Eh H H
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
M M w H M i-q w w M H t-q i-q HH M i-q Ht H M
2 a a £ a a a a a a a a a a a a a a a
«ςρ ^p ^P *a* «5Ρ «5Ρ ”5P «κφ ^P SP *3*
k. kk k. k» k. >> w kk kk k. ·> <k kk k. k, k.
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM Cm CM
Ό -a τϊ TJ 73 Tí
Ή •μ •μ -r| 1
fi fi B •H 73 B B B B •ςρ
rt rt rt B •H rt rt rt rt 1
Ό G G G rt B G G G G o
rt rt rt G rt rt rt rt rt X
a a Q. rt G a a a a 0
flj o 0 O a rt O o 0 O 1
G μ μ μ O a μ μ L±> μ CM
rt a a a μ O a a a a —'
a a μ XX, o 73 1
O a rH rH r-4 rH •μ CM
μ >1 >, íA 1—1 >1 >1 B 1
a G G G >1 r—} G C tí c rt
tí •μ μ •μ •μ tí 0
r*q 73 Ti 73 •H tí 73 73 73 7) Π) G 1 1
•H •H Ή Ό •μ •μ •μ •μ •μ 4-1 •μ Γ—1 rq
G r~q r—I ι-q •*q TJ rq •—I rH 1—ι 3 B 1 1
•r-| 0 O 0 i-q -H 0 o 0 0 ϋ rt rq ,—I
1 Ό }q μ μ 1 0 <-q μ μ μ μ o— >1
μ μ μ rq μ o μ μ μ μ 1—t »—! a a
1 1 1 >, 1 μ μ >1 >, >, >! rÓ >1 0 O
1-1 t-q rH 0 1 a a a r-q >1 μ a a a a tí G μ μ
1 1 >, Iq «~q 1 1 >1 a 5x 1 1 1 1 -μ 0 a a
<—1 r-q a μ 1 rq rH rH a 1 a rq t—1 ,—i rq Ό Mq | 1
>1 0 >t r-q 1 1 1 O i—1 1 1 1 1 1 •μ «—1 -ςρ 53,
a a μ a 1 r-q rH μ I rH rq rH rq 1—1 ι—l 3 1 1
0 O a 1 a >1 >1 >1 a 1-1 1 >1 >1 rq O w o 0
μ 1 i—f 0 Q.I a a 1 ι—1 a a a a μ r—« X X
a a 1 μ O 0 0 M1 a >1 0 0 0 0 μ H 73 0 0
1 1 1 r—1 a úl μ μ 1 O a μ μ μ μ >» *μ 1 1
o >1 1 G* λ a O μ O Λ ίλ Λ cu a 4-> 6 CN CM
1 1 X a •^p 1 I 1 X a μ ι ι 1 1 ι Mq rt •x— X-*
0 o 0 0 1 M1 ^r ^p 0 1 a ςρ «ςρ «ςρ «ζρ rq to c I 1
X X 1 Jq 0 1 1 l 1 1 1 1 1 1 ! C Π) CM CM
o · o CM a X O ο o CM 1 -5P O o o O ι-q 1 X 1 l
1 1 *—’ í o X X X X-* o 1 X X X X >q rq φ «—« ,—,
CM 73 CM 73 1 73 sp 1 73 o ο 0 1 73 X o 0 o 0 o a i x: O 73 0
X“ CM -H 1 cm ·μ 1 1 i CM -H o X 1 1 1 1 0 k X—. C -μ G Ό
i s I 6 1 B 0 — B CM CM CM 1 B 1 0 CM CM CM CM μ 0 «—i -H S «μ »μ
CM rt CM rt -q rt X i rt X—' *— ^x rt CM 1 —· x—· x-- χ-- a tí > B « β β
i a 1 G >t c 0 CM tí 1 1 i X—» CM 1 1 1 1 1 •μ G (0 tí ιθ to
rs -k fC i rt 1 i rt CM CM CM >1 ® 1 x-' CM CM CM CM M* η ·μ — rt -χ G
-3· Q< CM — a 1 1 1 c a CM 1 1 1 1 1 1 rt tí rq 4J >μ id
>1 0 > 0 1 o *-*► t-q 0 Φ o 1 CM x—k x—k >—k X-k 0 rH ·μ >1 tí >1 X
tí μ G μ _ μ 1 >. μ i~q qq μ 1 rq rq rq rq X Ιμ ι—1 tí Φ tí <D
o a o a CM tí a >1 £*1 >1 μ a i—| >! >1 £>t >1 0 x: o o a O Jtí
Mq — qq — 1 Φ — G G G O — >1 r-q c G G c 1 X» μ Λ -> ja -
>1 K tí H ^-k Ή H Φ 0) Φ tí H tí rÓ Φ Φ Φ Φ CM Φ μ μ h μ h
X >, X >1 Φ >1 qq qq qq rH £>1 Φ G Mq qq Mq Mq x—' 6 > Π) >1 (0 >1
O G O G M-l c >1 tí μ μ μ M-4 tí qq Φ μ μ μ 0 1 •μ a 34 G 34 G
μ -H Λ Ή 44 x: ·η o ο o £ Mq o o o G CM Ό 1 O ·μ O ·μ
73 73 •μ 73 XI 73 Mq μ 73 3 3 3 73 73 O Ό 1—1 rH rM •μ 1 ’χ·“' rH G Ό tí 73
Φ ·Η 1 Ή rt Φ -Η H 1—1 r-q 1 -H μ 0 Jtí x: B 0 1 i •μ ·μ -μ -μ
β γΗ r-q i—i G B r-l Mq qq qq X3 T“) u o 0 rt G tn rq β Ή β -Η
1 o 1 Ο X 0 1 t o 1 ι 1 x O 1 1 1 1 1 1 -μ 1—’ >1 rt ο rt 0
sp μ μ r-q a1 μ -^p co CM co μ •ςρ CM ro xp B — a — μ μ
— μ X- μ Iq X— —* μ ·—- X—· · — μ X-*· X—r X—- x—- x-r X—' rt — 0 μ
1 >1 1 >! 1 >1 1 l >i 1 1 l 1 £>» 1 1 1 1 1 1 1 ι μ ι > 1 >t
ro ft co a cn a CO r> a co co co <n a ro co CO CO co CO M* ko a m a ko α
m \£> r* co σ o «-Η CM co lO <D Γ- 00 (T O rq CM CO
rH t—1 <—I CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO ro CO co
co CO co co co CO ίΟ CO ro co ro CO CO CO ro CO ro CO CO
72CZ 304420 B6
CM 00 00 uo CM co tO σ\ «3* 00 CM CM PO uo σ» r- CM uo
uo PO sp ΟΊ sr SP CM CM CM ΟΊ uo CO XP CM PO σι CO CM
po PO PO uo CM co PO PO CM PO CM PO PO CM CM CM
34 34 34 x 34 34 34 34 X 34 34 34 34 X 34 34 X 34
rt (0 <d rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt
a a a a a a a a a a a a a (X a a a a
r-l CM td CM rd CM rd CM id CM ι-H CM T-Η cm ι-l CM id CM rd CM id CM id CM id CM r4 CM rd CM id CM id CM td CM
PO PO PO PO PO CO PO CO PO PO co ro PO co PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO po po
rd i—1 i—1 rd rd id 1—f rd i—1 t—1 t—1 1—1 r—1 i—1 i—1 t—1 r4 »—1 t-4 1-4 rd rd 1-4 rd r4 r4 r4 rd rd rd r4 i-4 id rd 1—f rd
H Eh E-* E-j E-i |H £-» &4 H E-^ Ε-» H
X X X X X X X X X X X X X X X X X X
H w kd kd 1-1 1-1 1-1 kd M 1-4 Id H M K kd kd kd H
2 s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CM
CO
<D
*.
fc sp
•Φ sp v Sp sp sp Sp *3* 5T *=P «tfl sp sr
fc rt fc *. fc fc fc fc fc fc fc. ».
<M CM sp PO - CM CM sp CM LO CM CM CM PO PO «31 CM CM
1 CM
1 1 Ό
,—, S3« •d
1—1 1 g
>1 i O rt 'rt
X rd X G >
G i 1 0 rt 0
<3* r-4 1 L_É
a 1 >1 Ό CM Φ rt 1
rd CL •d *-* X P sr
rd 0 0 g 1 ^-fc 1 G 1
Ό >1 N d rt CM 1 r-4 X «-4
Ό G « a G 1 r4 >1 1 «-fc O
6 •d Ή Ό 1 rt —. 1 tí 1—f id N Ό
rt g X) d sp P 0 rd -d 0 >1 1 I rt d
c (0 d € 1 G G >1 N C r4 rd -d g
rt G •d 0 Φ •d a ♦d rt «d 1 1 P rt
P rt O »—« X a g 0 1—1 X rd rd P c
c P x X 0 1 rt d 0 •d •d >1 >1 1 Φ
Φ G X 1 1 ·—1 i—l 1 r—1 a d g 1 <d a a 1 PO P
{X Λ !> sp cm >1 1 t—1 1—1 1 d »<4 rd O 0 0 rd fc c
a fc - c rd 1 >1 r-^ 1 d d d 1 1-4 Φ
1 PO i >1 X 1 a T5 rd d a a rd CL
>1 >1 r—i *—· CM Ό CL >1 •M O 1 1 1 >1 5*i I 1 >1 1 1
c c 1 0 1 Ή 0 Ol 0) X r4 to >gt Q. a a PO si»
r—1 a — i—I d 0 g 0 1 1 X O 1 1 1 0 1 1
Ό 5*1 0) 0 0 a 0 1 rd «-fc po d íd O 0 d —fc λ
•d •d a d G d 1 a 0 CM rd Ό — a l X X a r4 rd
(—1 0 X2 -d d *3» l G X *— a >1 d 0 1 I-1 0 0 1 >1 5“i
0 0 X X g 1 sp Ή *d | 0 C fa C ’ί* >1 1 1 G G
d d a 1 rt a 0 1 N g ID d -d rt CD 1 CL CM CM 1 •d -H
d d 1 32 — 1 X 0 rt rt 1 a X c X 0 O ·—r 0 Ό X
>1 sp r4 r-j rd O 4-» X X *4 G 0 1 -d rt X X d | 1 X •d •d
CL a 1 1 ío f 1 40 0 40 X (0 X X *□· X X X 0 a ro 0 rd rd
1 1 0 0 0 1—I CN g i £ >1 X O 40 1 0 Φ { 1 1 i 1 1 0 0
i—1 X d G >1 rt CM rt X 0) 1 g 0 Μ X SC CM «31 0 0 CM d d
1 1 0 x <0 a 1 Λ — X! 0 X <d ío X Η Γ-, r4 1 X X X d
» > X Ό 0 CM d 1 d X — 1 X 0 > 0 1 1 0 0 O P 1 P 5h >.
>» >1 CM £ <D d d 1 rt rt 0 f-4 O d 1 a c O CM *O X 1 X 1 'rt x '(0 a a
a a ·—·’ to x! g a 0 34 I 34 1 >1 G rt CM I -d d 1 ’d 0 ^ji >rt uo O 1 0 1 J
o 0 1 54 <—-» <11 1 X X 0 X <N C •Η X <d S X — g 1 1 0 1 c O G rd t—1
$4 d Sp (DOG sy O >1 X >1 1 -«4 g H 1 i rt >1 O (0 CM 0 G 0 Π3 X (0 1 1
cl a I Ό XJ G tc 1 1 (X 0 P 0 X <0 >1 CM X G X —· G Φ G P O P rd rd
1 i 0 ·Η 0 X X 0 n 0 1 c X ·Η 1 X 1 5o H Λ X (0 1 •d P X c 1 G 5Ó £>1
sr sp X g X g <D X 1 X uo φ •Η f—1 tP φ a > X g X PO S 3 g (1) UO Φ a a
l 1 O rt 0 5s x 0 0 a 1 a X 0 X 0 0 43 Φ rt Φ 1 a a nj a 1 a 0 0
o 0 1 X 1 c — 0 — 0 H i-4 tí d Φ X «—> X 0 1 0 ~ X X d
X X UO 0 CM r-| (—1 CM •l-i «—1 G H i Ci »—1 •d a υ 0 1-4 H X 1-4 UO rd G »d a x a
0 0 1 Λ >1 5i ·— g >1 •d >1 CN >1 N >( g 1 (0 X >1 >, 0 >1 >1 X >, 1 S 1
i 1 O d 1 0 c 1 ffl G g c — a G tí rt -r X 0 O G 1 r4 fí rd G g G sr rt sr
CM CM C rt m β -H CM 1 *d rt ή 0 1 Φ -d 1 0 1 G X 'šT ^i d 5Ň *d rt -d 1 G t
X X — Π3 T3 1 x X i Ό G r4 X X 0 G CN fO X 1 rt X X X X 1 X 0 ni 0
to CO § C p -d 0 •d UO *d •d 1 X -H X X X +J -d 0 G Φ ’d Φ «d UO -d x a X
•d 1 G X G Ή i—I 1—1 g X 0 Ή Φ 0 x 1 G X C ‘d X X X X t-4 0 0 0
X Λ 1 N CO φ 0 Ή >, 0 H 0 •d 5o rd 0 u 1 ’d Lf) d> 0 •d Ή 0 0 0 0 rd 0 1 X 1
1 1 m ní — a x g N d >, 0 a X H rt CM d — au g Φ rd d r-4 ď >1 d cn a CM
UO SP —> d rt G X — 0 0 H JJ — d rt co X X X X r4 d —' fc 'fc-'
s. 1 5fc l ^4 >1 1 1) íx 1 d ( >1 í t — 1 rd 5θ l >1 >1 >1 >1 >1 rd >i t rd I
CM CM z a uj >1 a to λ a (β a x a cn a CD CM *—· uj > a <r aí υ a 0 a ns a CN >1 CM
uo kO r~ co OO 0 »—1 CM PO in CO r- CO σ 0 rd
PO CO PO co co PO SP «3» «ςρ *=d uo uo
PO co co PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO PO
cn cn LQ r-l CO
»—I CN LQ r— OO LD
CO CN CN CN CO CN
Λί rX -X X X
cd fij co cd flj Π3
a a a a a a
X CN Γ-l CN r-l CN rH CN r-l CN r-l CN
co co co co CO co CO CO CO CO CO CO
r-l «-1 r—1 r-t r—1 i—1 r-1 r~l r—I r-l r-f r-1
H H H X X X
X X X X X X
H K X X X X
s s X s X X
•fcT
«fc
CN
«. θ’
fc. Oá K fc. fc.
CN co CN CN CN CN
TJ
g
cd
£
ctí
X TJ
3 Ή b
b g X
fd g
X G (0
>. nj G
G a cd 1
O X «—1 1
b Fl 1 Φ 1 X
X a X b o i 1
X X 1 .—fc X 0
O >1 «—| r—I 1 o X
Fl 1 0 >1 >7 r-l 1 0
1 M X Φ a C I CN 1
«—1 >1 1 4-1 O X o I CN
1 a X 1 Fl b X 1
1 >1 CO a Ή o X ^-fc.
r—1 a 1 1 i—1 1 Sfc X
a 1 0 0 CN b >1
O i—1 Fl X 1 Fl 1 X b
>1 a í>l o H ✓-fc ω b
cx a 1 G X >, 1-1 μ Φ
1 o *3* X o O. >1 o μ
Fl 1 TJ | 1 b G O
1 řX o •H CN r-l X X G
o 1 X X *-* I 0 X X
X o O 1 «—1 Fl X X
0 1 1 Fl CN O TJ X
1 TJ 0 CN Fl i b a 3 1 b
CN X X — TJ i—1 -I—I 0 r-l TJ CM b 1 TJ
“ g 0 1 X a H g M m -η «·. X CN X
1 Π3 1 CN É l >, ta a -H g CM g * g
CM 3 CN 1 m r—1 3 3 | l-ι fl 1 cd CN cd
1 (d —» G | Φ Φ X G μ c 1 G
— a 1 r—I flj r-1 4-i a 1 1 CO o cd g fl
X 0 CN >1 X >, — o 0 CN X X X O X
>i Fl 1 G 0 a >1 M X *. G X G M 3
i a X OJ b 0 x a o CM b O b b b
CO X X — Fl 0 1 •fc 1—1 1 r-fc 1 r-r
1 X 0 X X a X i—| CN CN X CN H CN X
i—1 >1 3 >. 1 >1 >1 Í>1 — >,
O G TJ W C Ν’ N β 1 1 G i G 1 G
TJ X r—1 X 1 0 X CN X X X
c b b > b 0 tu b 1 — Ό *—» Ό TJ
X X 1 b ή X b -H 0 1 X l x 1 X
1 X CO 4-* r—1 0 r—1 G CN X CN X CN X
X 0 1 Φ O 1 1 0 X 1 0 1 0 1 0
X Fl S H CN μ H — H — μ — μ
“ u cd “ 1-1 Cd ω μ co μ co μ
1 >1 co 1 > I 1 >, 1 CM >, CM >i CM >i
m a **-* T fl CN ω a co — a — a “ a
CN CO in CO Γ OO CD O
LQ m lT) tn LO uo to m co
CO ro CO co co co co co co
-74CZ 304420 B6
Rozpouštědlo DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO 1 ___ DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO
• O >φ tn k o
• k o k c P0 k g Γ-
.Xk. o k —k >ϋ k TJ k
3 k PO Γ0 '> k Φ r* k. —* k. »k (O
TJ co k TJ k k 44 k co TJ P TJ o TJ k -x-k
TJ 3 TJ [—* TJ • k o Ό TJ w •k TJ o o •o co 3 k k
k >φ P TJ ,—k Li TJ —* 'rt x-k SX- to k ·*** CO X X-k
g c P • k 3 •rd P o >υ CG k 00 -3
n >u k. tn z-k P >C0 σ> Lf) P LO PO 1 tn w o k G
0) Li x^ O 3 LO tn G k TF k tF o 00 *-* co g k Φ
o P 44 k P TP k P JX Γ k 3 k k • k to k k g g
CM tO (0 Φ AI PO k co CO k Φ CM tn X-k CM X-k k CM o CM —' υ
k M0 >G o k CM CM • k »1 3 r- 00 η co
»K co >o a G k z—k a zXk. • k k J4 • k i—1 • k k • k tF o p
•P .__z »k o o • k CG z-k g O .—. •k X-k to z—k k σι o
X • k k >φ >co 3 41 k cn co Zk, k i—1 CG Li CG k z-k CG CG TF k Φ
3 G k_x to o CG k k 3 3 τ—1 P P TJ 3 P •k P CM G
CG CM >o G «Ρ CM r- P k o >w TJ P .—- O Φ
Φ co k —k k m —* k — k 3 k co O P
Ό k. P g >co k • k •k k k TJ k TJ k T) P TJ k tn co
n k -Xk g co g —k g g λ: TJ PO co TJ in —k. TJ TJ TF • k rt
TJ 3 'rt o 3 3 0 1 «k-r TF *—’ k *** X-k CM P
TJ P >o PO o co CM i—1 G o k 44 TJ • k 3 TJ
O o k to —' m o o •H o CM O o co o LO TJ m X-k P •k
P k Lf*) k Π- k 00 k k (Ti co >C0 ,—1 k (T> CM Li to τ—1 CG z-k N
lO ^-k k, 3 CM o k g -—. k k —· k PO k k • k P k k CM k 3
CM O '> CM to • k σ\ P P PO CM to CM z-k >(0 CM CM co «—1 0
k a: -Xk O k λ; CO • k g '-r' o k 3
• v co 0 • k k 3 co to o LT) o m • k — «k ^-k •k •k Φ • k n • • k g k O
G xs g ,—1 k r- ID n r* z-k x-k •H zk X-k P co x-k k X-k, X-k o g c
3 • k P 3 CM •k k k •rl k 3 o 3 P 3 3 TJ *-* 3 TF 3 3 tn Ό
P ,-k >W P k x-k P CM >co P P σι P P P XU P P P o k Φ
3! *— o ____ • k. 3 k^· k P P o • k TF Γ- o •p
k P k. r- '> ^_k P • k k •k k to k k k >co PO k X-k k k k σι
6 CO g k AI CG k ^~k co z— co g k Ό g 3 k g CG co g CO • k k 3
k. v_x PO O k 3 g k_. 3 —X .ν g TJ o r- ·— P x-k P P
g G Ti P Φ P .—. —' a tn CG
Lf) o LO o k TJ P o tn 3 Lf) o N •k tn k o o CM P o k
σι co (Ti to >co TJ k TJ <T> k (Ti P (Π m m (Ti o x-k (Ti g CM σι k co TJ
k co k k, k T> g >φ k g k k r- k G 3 k k k co k k '0
t—l k r- P PO o P to CM k P k k r*d P P <T\ P x-k. P
CM co PO >co T CM TF P tn • k '>1
LD «k. tO »k k-z o k o 3 • k tn • k TJ tn O >1 k o o • k tn x-k A! k o
Γ· ,k Γ- Xk. to o to ^-k r*· • s <s Γ- G X-k 00 k X-k CG O z-k n
3 3 o k k 0, s k CG k Z~k X-k k S4 k ^F 3 k 1—1 G X k
g tP tP <T CM «k P N rH P CM tn tH g 3 P Φ 41 P P P P P co
φ k Xk. 0 Φ CM >G 0 k k >co
,k kk »k k tO • k 3 o G k o k k *k P • k a G •k x-k k •k g k • k
Ό x-„ ,___ g P «ςρ T) «3» TJ *«Φ TJ k z-k P z-k 3 X-k x-k k—x g —k
33 >φ '> 3 • k, CG k +J TJ k —* 3 XU TJ 3 k >w 3 CM '>1 3 co g
P +J A! P <-k to k P >, --· P • k P 4-> k-x P 3 k-X P 4sS P in ·*-* Φ
>co o o 3 TJ G uo >co P k O σι o P
k 3 G k tf «Ρ k TJ • k Λ o • k tn 3 k 3 o k co k g G k k o TJ
g o P g k g -X ^-k Φ ro z-k k P g o co g k *-* g •H g CM tF k >φ
a >« PO k 3 >G k 3 CM a k g >co **-* k P P
N TJ o to a to k N —’ o o O r* >to
o O o •k Ό o to • k g tn O • k o ΟΊ o 00 o 00 o 3
tO G CO Γ Xk. σι k s k •k k to G X-k. to Lf) k k (0 to k •k TP 0
k g k. PO TJ 3 ^-k TJ 3 k g k CM to k co k CM z-k k a
P 4-» P Φ iO ρ ·*-* P CG —· P tn P P Φ P k P P 3 P N
>i O TF • k P tP P CO »k • k o • k t~4 O
o M CT> tn TJ o x-k o k o k k o TJ o X-k Li) x-k tF o z—k • k M
tp A! k τρ ><u tf Tj< 3 M g k <N g P0 λ; >φ « TP ’k 3 tn 3 k tf CG k .—.
k Φ tO k P k ϊ—1 x-x k g k k φ +-> X-k k z—k P k P Γ k P x-k 3 +J
>u >10 • k CG <—1 r—1 • k x—1 >Ll >co CG CG P r—1 '>< CO >1
a • k 3 .Zk. k P LD Lf) « a a P P k k • k k A! G
• k .. • k o g • k TJ • k LQ o ··. tn g ,-k *k o k TJ k TJ X-k •k TJ O k A!
Xk >φ 3 x-k 0. Φ ,. TJ k ,-k k to z-k. k Φ 3 Z-k. >φ a k z-k k Ό —k TJ CG z-k TJ G g Φ
co X G P CG N P 3 <—k 3 CM k CG CM p P 3 c N z—> 3 g k-x 3 P 3 P >M
co >o co o ti PO '> PO 1 co PO TJ CO >υ o 'k>1 co CO CO K0 a
CU Φ k G ><D O λ: uo lo >φ k φ G O tn k tn o
O k +J TJ p k to o k PO k k CO P x-k k P o k o CO k TF .—» k TF σι >φ
CU P co TJ P +J >co P k Li P k ^-k P k >to '> P co P G P to k P k P k to k c
*rt >1 3 —' PO Ή ·—· CM 3 — CM 3 Λ! *rt >t P —* k TF *—' co 41 ·*—· CM *—* o >u
H-l 57 >υ G O >co r~1 O O >u G >co CM o Φ
O tf) o A! a o •k o •v « o • k a G o o • k •k • tn •v G tn • k o o 4->
00 k TF 00 Φ N 00 z-k co ,—k k —k co Zk CM •H co k Φ co X—·. x-k x-k 00 x-k P to X~k P r** co
CG k 3 *k k >G o k 3 £0 k 3 g 3 k 3 0 >co k 3 >G co k 3 3 3 k 3 «0 k 3 k *rt
O P TF o a G o P *— o P P o P G o P a o P CM tn o P o CO r- o >u
fG S
Z ,—, ,—, X—, r—i r—t ř—i 1-1 r—i ř—« o
tP CM PO ςρ uo to r- 00 0Ί P
-Γ >u '—' 1-1 l~J i—» fc__4 ι___, L_l
-75CZ 304420 B6
oswa DMSO DMSO DMSO DMSO m rd υ Q o P 0 o u DMSO DMSO DMSO | DMSO |
•x uo CO
zx •SJ1 z-x X g •X
sc X uo 30 CO —' z-x
x o b 00 PO *—’ X 0 35
g CN Ό X X X X b 0 PO X P X
•X x—· PO TJ X g 0 to b P x b b
•G TJ P r- P P Ζ-Χ» P b g P> -— —' X P- b X b
Jd b Sa o Ϊ>Ί co >1 35 >1 O 4-4 o x—' X CN TJ Ά—'
Φ Sa Γ • X M A—· rd Sa Γχ >1 UO 0 p' uo uo 1 •K b
£ Ad x zx A! A! • Ad X M X O o 00 uo PO 0 zx. 0 Ά-- uo
o O Φ PO □0 Φ o Φ X z-x Φ PO PO sp P- X • X X X P 35 0
co CD >P rd >Sa CD >Sa TJ 30 >SA Φ X x PO z-X CN X «—1 X O X
P x a • x a x a b CN a • X >sa • X CN PO 35 CN CN PO CN
O Γ z-x x CD 'χ-- z-x a z— •X >—1 •X •X X X
Φ X g TJ X X x X £ R z—» X o z-x z-x -P z-x »x z—x • X ‘X
SA • X 35 ω as • x 35 UO g 35 Φ x Φ 30 z-x uo 35 X 35 Í>1 »G z-x 'Sa z-x z-x
Φ zx rd rd zx i—1 CD rd rd 30 rd O 35 X P z-x P p Sa 35 Ad 35 • x 33
+A 35 b O 35 X b • rd b rd P PO 'rd Φ CN O P z-x P
CO rd x ><D rd x rd x PO o X >φ z-x >φ X Λί X Φ fa Jd 30
03 b P x b b uo b +-> 35 x 4J x X »x • b O b >SA υ X •rd X P X
x b >C0 Γ b x b • X X b >w O g >w g g z-x z-x b Sa b a φ g >C0 g b
TJ zx 53 TJ A— z—« Γ X-- G 1—f G 35 35 -r' -H —' SA X b
'Sa o *x b 35 1 o o rd i—1 >W X Φ b *-·
N Ad O a ____ uo A—· UO rd o U0 a X Lf) a o o O uo as p 0 CO 0 b
O U0 N 30 -ςρ PO uo tN g UO N co rd X X P· CN CO CO 0 X_z CD Ά— P
o P x O rd X uo x X X X o X O X X g z-x X ω X X Π3 X X X
X! -H CN Sa CN *3* CN g CN CN Jd px CN '>1 CN xz· CN g -r-j CN 0 I-1 uo CN
0 >CQ x x o 1 Ad b CD
c · • x P zx • x ςρ • x X *x -P r- • X P O O o O •X O • X O X 0 X •X
TJ z-x >1 'Sa ZX zx UO Z-x Z-X X Z-x Γ0 00 CN Sa z-x PO z-x PO 0 • CD P* PO z-x
Φ W . 35 Sa Ad 35 • x 35 CD 30 30 Sa r- as Sa X X X •<d 35 X 35 X AS z-x X X 35
•ΓΊ X-» rd Ad 0 rd zx rd X <n rd a! 1 rd Ad Ρχ rd tn >W P so P b 0 as P •X P *X P
35 Φ S-1 33 PO Φ o as - (5 P z-x z-x
30 o rd x >P •rd x PO X X X ISA PO X >SA «X • x • X X • X X «X b «X 30 • X 30 X
P ro g a>« g g •X g g a γ g a Z-x z-x g z-x g Z-X φ X z—x P z-x P • g
x x ·*- X z-x Ρχ 35 '35 g ·*-* 35 35 •ro z—x 35 35 z-x A—'
S ___K X g K X x rd rd Φ P CN '>1 PO X PO X 30
P •>t UO 30 co uo o rd uo uo 35 • x uo 35 P O 0 0 TJ b rd uo
•x Ad <d rd *-» CD co CN CD rd z-x CD rd x X TJ PO CN X CD X P o X b X b CD
b z-x o x x o χ X X x 35 x Z-x g >φ X X z~x X b Jd g --- g ’— X X
b 35 Sa rd x o !—1 00 1—1 b r~~ p x rd rd x 'í>“1 AA CD CN '>1 «—1 X •rd - z—x P
ϊ—1 P g CD X b 1 g g A >« Ad Ό >co 0 uo 1
xo O x O PO o x-' o O x U0 O o G >X O O uo 0 b x-z 0 PO 0 P 0
O X o—· CO CD co 00 rd CO z-x Jd 00 o z-x CD Jd P- CN — P- X P- X 0 CD
co co x o X o X U0 X x o '>1 x o •r| X a as X •H X X OT X X PO Sa X
X '>1 A—- rd PO • X rd rd rd r- rd co Λί rd PO >W P tN rd 1—1 ><n P PO uo '—' r—1 1—1 P 1—1
PO Ad X ZX X • X x o X x—· o 0 •X •X >ÍO
o o • X PO 35 • x PO ,—. •K PO • X ix PO Sa • X PO o Sa X »x »x •X X uo O z--- O z-x X-Z •X
.K. P CN zx 30 z—» Z-^ z-x Z-x W CD z-x ____ « z-x z-x •M1 PO PO 30 PO 30 z—
z-x P as • X 35 • X uo 3! • X 35 35 • X >co 35 • x X-* X •P 'Sa 35 —' 35 35 X X P X rd co 35
•G >C0 CD rd z-x x rd zx rd Z-X rd rd Z-x x—· 1—1 z-x l—1 >, Ad P P CN •X Γ- P P Ά— rd
Sa 00 b 35 V 35 35 35 uo Sa O 0 z-x X X
Φ •X x TJ • x rd £ rd X X rd w X rd CD X Sa X CO X X 30 •X •X 'G «X TJ 0 X
g CO z-x g zx g g z-x g x-r g X Z-X Φ •H g X g g P Z-X Z-x b z-x b PO g
0 x-» 35 X 35 x X '►>1 X x CD 3C >w uo -*· 30 35 *-- 30 X Ά-Τ
co rd b o rd b uo b A! b UO b PO a •—’ X P PO PO P-
O o TJ uo uo TJ CN uo b O o b CD uo ’0 •k. uo <x uo 0 TJ 0 uo UO
o CD x Γ* •X-r X x Γ* —- x r- X—' SA xz X Ρχ x—' z-x x X « P~ z-x CD CD b X X CD X • x uo
Φ χ b χ b X X •rd X CD X 35 cn 35 x-z X 35 X X z-x AA X AA X z-x X
Jd CD rd O rd uo 1 rd uo >W rd uo rd uo rd — PO P CN P CN '> PO CN 35 P
Φ Γ**· «X P~ o Γ- x—' Γ- •X px uo uo & rd 1
-P tl> O UO X z-x O O x CN O X uo X z-x O X X o X «31 0 X 0 •X X 0 0 •X uo •X uo
co z-x co uo CN as uo UO CN x uo CN ω UO CN 35 CD CN b CN g X co g uo z-x PO Sa CD Z-x co z-x X
fO 30 X x rd X x r- »» x— X rd X b X uo X X 35 •rd X 35 X 35 z-x X
CN co rd • v Γ- rd «x rd «X rd • X rd »X x_z P t—l rd P •X >(0 0 rd 0 P 'Od P
TJ z-x x zx »x z-x o X z-x o «X 0 z-x •
x • X •X g b • X • χ g zx .< g CD »x g b • X R O •X co z-x • X uo «X X g • X X z—x »x X 0 •x
G R z-x z-x 0) b zx Φ 35 z-, Φ •x Φ b Z-x Φ z—X X 33 z-x X z-x g Φ CO z—x b 35 z-x g Sa ZX
O ro 30 30 30 rd rd 30 f-d CD m rd 30 rd X 30 CN r—1 30 30 •x-r rd 30 TJ rd 30 x_z P 30
> rd PO b CN PO b PO b P0 b PO b 'xf1 PO 1 PO P) b P) P) >C0 PO
TJ O >0) O >φ X >φ • X >φ O XD o X uo uo >φ uo X 0 A—·
uo x x +3 CD X X AA zx »» +J z-x x 4J uo x 4-> «X X uo b X ιςρ X P* AA CD X 0 z-x X CN X
30 X Tí P >co x g p >co '>1 P xn 30 P >w X P >co z-x P X TJ P X P X >w X P CD '>» P X co P
'sT G PO G A! x-z- G rd x—- as —- 3 35 •x-· CN — sr ·—' CN as CD x-z X rM A“' CN *
o 0 O o o 0 CN 0 CN 0
x o uo uo a »x o O a Sa o a X o a «X uo a O •X uo uo •x • 0 •x a •X 0 •X Jd O •x 0 0
TJ PO P P- N XI* co N •H co N b 00 N z-x 00 N X CD z—X xy 0 Z—k z—k co z-x N z-x. co z-x P 00 z-X CD co
TJ o OO χ X O >co k. o TJ X o 35 X o g X 33 X X 35 35 X 33 0 35 X 30 «0 X 00 X X
ςρ 00 O S-1 rd t- o P o Sa *-* o Sa rd o Sa o P «χΤ P CN P 0 PO Sa P 0 CN 0 P co 0
CN PO uo CD P~ co CD 0 rd
rd rd rd rd P P P rd CN CN
*—' U—1 x—· l—z 1—’ UwZ
-76CZ 304420 B6
DMSO DMSO Ϊ .........._ _................ _ 1 DMSO m P υ Q o m P o Q o ω X Q m P o Q O DMSO DMSO <*> p O Q U
O k
co k τΐ k TJ k
TI TJ TJ TJ o x-k 4J
»k k TJ TJ k-Λ β k k >t CQ k
ld ID • k LD x-k. Ti • k k k —· • k a* 2 TJ β TJ k
•k 00 O k 35 tj X-k TI O TJ O Λ-k O Ti TJ Ai •o TJ
k k rc k »—1 35 Ti o CM TJ o CM a a β k_- ·—· Φ o o
35 O CM P co i—1 LD k ·—· LD k CM P •H >μ k-x
P k LD k Γ k >W LD o a k co V) w
»k «k k •k CO k o LD =r k k Λ O CQ *5»· r* k-Λ O k-X
X-*. τι x-k k LD • k ID •k g TJ k —' k >φ k k
TJ a a tj a CM '> k »k --k. k • k k TJ to CO CM β •k CM D- CO 00
TJ P P k-x CM o Λά CM Λ-k a CM Λ-k a '-Λ *—' o >υ X-k σ LD
μ >k o a CO 35 PO o • k LD ·> φ a •k k «k k
k k ID k ^—k μ •k P •k P σ ID o x-k k » x-k 4J P X—k LD X-k. lD
LD 6 β «ςρ g >CQ a P • —k k Λ-k k k σ PO a LD X-k a CQ a » a
k P >03 X-k a k g a k g CM k k P a P 'Φ k p • k x-k P •k
CO k_x a co TJ PO TJ co [-· • k CM >υ X—k x-k a X~k
O iD o w k P TJ Ό O k X-k k '>1 k a P k a
r* O •k. D* kX Ti cn k o k k-Λ o ID «k • k TJ a k •o A! 2 P TJ P
x-k k Ti k w P w P k Λ-k X-k TJ P TJ TJ a O Ti k TJ
35 o CM 35 CM o ’-Λ' TJ *—* LD k •k— O k CM 35 X—k --- CM μ •k_X k (Q kx- k
CM P «3* o k-x σ 00 D- PO '>1 k P TJ *-* g
ld 10 O k O xr LD k 1 LD k 1 • k o g ID ID k >CQ CM TJ 00
ld 00 k LD ID LD k o CM co o CM PO o X-k k o 00 [-* O g *-* P k-X LD
TJ k k ε k k LD k σ k σ a g μ k k k k P k k 00
Ό o CM • k CM k CM • k k CM »k k P •H CM 00 LD CM CQ CM co CD CM o
k— x-k • k LD LD >W k o *-* k k
•k »k LD »k a • k x-k • k a • k a k o »k xr • k • k co • k • k • k lD
vr k LD x~. r-d -k 35 • k P • k Λ-k P • k g 00 x-k x-k x-k k ID x-k X~k X—.
a a k 35 a »—1 -—v a a Λ-k k CQ a •k a a co O a • k 35 a • k
co CM P CO P k P a P k a P k a co *— P x-k P P k P X-k P P X—»
TI k P Ό P TJ P ID 1 a «k r* a 32
·*, k k • k k TJ • k Ti k TJ k TJ σ o O k P k k X—. k CM k k P
g g <~k • g Λ-k' g TJ k g k g k k LD σ g X-k g a •k g CQ g
35 35 a k-Λ TJ k ^-k P k k ·—· k '>1 *-* CO X—k *—‘ k —X ·—* k
tP P a o P LD '>1 LD '>1 CO LD TJ a a TJ TJ
ld LD P o LD o O o Γ' o Γ- o o TI 0 o k P LD k-x· 00 TJ
ID 00 k P k k P LD LD P k O P k o 00 *k •k p *—* β σ CQ 00 σ σ k—'
TJ k k g k k •NF Ti k k co k co μ k CO β k x-k x-k k P k k k co k k
TJ o t—l X—, CM k-Λ CM <3* k CM •H CM P P g 35 CM LD >CQ P TJ P CM Γ P CO
1 1 sS>n • k LD • k >W k >w <u P iD kxX 1 LD Ti LD
o o o Λ5 O LD O • k O -~k —» LD Λ-k *—- »k P LD k LD CM k_X P • k LD k
O «ςρ 40 P o σ a o —k »k σ a 00 a x-k TJ k 00 CQ k r- X-k 00
k, k k k β k P k k a -*k k CM w k CM co 35 ><u TJ k '-Λ' k CO O k •k 35 k
CO O P co P P P CM co a P '-Λ’ P P X •ú P •k P co P x-k P P • k
xn k P k k >10 •-Λ- X-k O •k k a x-k
• k • k • «k •k »—· >k Tí • k • k k •k g O »k g o k 3 • k a co »k x-k ^3» •k CM k • k 35
« X— ^_k X—k χ—. TJ x-k k ε k ^-k co X-k PO g o LD X-k X-k P k X-k a x-k x-k. ρ
a co a 35 co 35 a a TJ a k a k 0. ’β’ a 35 LD a P • k a k >1 33
P a CM CM -k-* P P P k-x P o LD P o LD k «μ P k p Xk P s A! t—4 k
H o o LD LD LD o •M* TJ •k k a 0 TJ
k. k k o k co k k 00 ID k k • k k k k r- β k k TJ X-k k TJ P k β k Ό
g k. P g g CM g k T) g k P g CO Λ-k g CO Λ-k k • k Ti g a g TJ g <3» P g kx”
x-k 5k k co k-X PO k a 1 a p X k *—* *-< CM *—* *—· k k KQ
'2*1 β CO LD o P o P >, •β o 2 CO 00
m a Λί ID o o k O o o o PO o co o β β ID o o k o LD TJ co CM σ
LD o Φ LD Γ- • k co X-k co Γ M* • k Γ- k k Γ- k k LD Λ5 φ P Γ* k TJ LD O LD CM ÍQ r*
k. β >β k k k. k a k k k ^-k k co k co Λ-k k Φ g k k k k k k —’ k co
CM P CL P CM a P P LD P co a P '> P >1 P >β 0 σ ip P CO LD »P co <—i
>CQ P t—d • k Λ! • k Λ5 a CQ •k lD LD P >k
• k, ♦—· k ID LD o k • k O • k o -—k O o X-k O • k •H •k o X-k CM LD • k k P •k CO o x-k
x-^ 35 CM CO k LD ε --k LD X—k k LD □5 μ LD 35 μ X-k k O X-k LD 35 k sr x—k co =3* X—k k LD 35
a CQ CM k x-k k 35 k a s—k k P Ή k P Ή a a Φ a k P LD k a k a Γ* k P
CO <-· r—1 CM 'Sk i—( CM r—1 I-( '> T—j Χ1Ϊ r—< >ω co r-H μ CM r—1 «—1 P • k t—d i—1 r—1
k Aí LD A! k «—* k --* Φ k •k X-k • • k k
k. 00 ε • k • k O >k LD k • k. k o • k TI • k TJ k k -P k •k Ti X—k •k k g X-k • k k X-k • s TJ
TJ k. k x—» β χ-k, k g x-k g β k TJ co Λ-k TJ CQ g g CQ TJ X—k Ό 35 x-k g Φ a X—k g X —k TJ
Γ- 35 35 P 35 CO 35 P a — a ·—- ·—- Φ '-Λ' 35 k-Λ P a p P a k-X P 35 kx*
iD CO »—d >CQ CO co >W co CO P CO CO CO CO
to • k. O *—· • k o o o o LD Ο o o TJ O U0 k o >φ k CM k CM
m x—< O k k k Xk CM k kF k co LD 1 k 00 LD σ Γ k LD X-k k LD x—k k 00 x—k k «53»
k. a' k. X g co X a k X k CQ X k k X k k k k N k X <k X k XQ '>1 X k '> P k
CM P O k_x P LD PO *-* CM LD k-Λ CM tn o CO 00 ·—’ CO A! ·*—* CM SJ Aí k-x CM A k-X co
1 c O o O O
.»» k o o o LD LD k O ID • k O o • k O o o Φ •k LD • k μ ID ·«. a β o •k β •k
x—. TJ o o co -šF σ T5 o σ X-k P co Λ-k X-k σ x-k X-k X-k CM TJ X-k σ x-k P Γ' X-k N P 00 x-k P 00 X-k
a TJ k k k k k TJ k k a k k a a a k a a k k Φ a k a >m k a 0 >ÍQ k a XQ k a
r—1 o tP CM LD o k-r LD o ,—I LD o »P P O «Ρ P rH o co •m p O P O P β O P k-* o P
p—1 r—i r—i Ι—Ί
CM (O «55» LD LD 00 σ o i—f
CM CM CM CM CM CM CM CM co co
·—* t_-u U_J «—, l-1 1-» ,—t ,—,
DMSO DMSO n X u Q O
CN CN
r~~ Π- ·*·
'—·
CN 04 a Ό
•kk X TJ
»X x-k. • kk co
x-k 33 x-k •k
o X o CN
ω ω '>1 CN X
2 •X 2 k. X
Q X_k a O X X
rt X
X -iž X •rt .s
o >1 >co x—. • X
« d. rt rt 33 x~k
X—k •rt X X 31
31 <D >C0 0) co CN
X >d >d kk
a a Ti X
x CO X Ό g
co X *—· X o
g g *
X Γ“- kD X
x O X X
r- X kk X ·*· kk LD
x X Γ- X •^ CN
kO CN CN 31 X
•k X • x
• X • k x-k. • X x-x X
x—k «—k 33 X—k *· a
31 a X a B X •X
X X «—l χ-χ
X X a
k. X Ό x X B r—1
x-x g Ό g X
—· *· x
Λ3 •φ X Ti
o xp CL· xp o Ό
d CO X CL· kk —-
•rt X k. kk CN
>co X Xp X xp
—· «—l Xp
o •X o CL· X
r* x-x X •kk x
·—· 33 X +-«. «—1
X rrt X a • X
X X • x x-k
CN •x x • X x-k a
x g x-k kk a «—i
kO 33 a g X
X X —’ x
• x xp X TJ
x_k k. X X X g Ti χ-χ
31 g >k g CL· 33
CN X k. CN
X CN X
x o • X X X CL· X
CO Γ- x-k X «X kk X co
—- X 33 •k X X
X CN X a
,—f • X X
CN CN X X kk X χ-χ CN
x X g xp g kO a X
kO kk kk kk X LO
X ,—i rrt
• x «ςρ X x »X
x~k • x MP k •X r-~ • • x Ti X-X
33 k kk X—k __k kk X—k .—. Ό 33
X 33 X 33 31 X a a — X
X CN X CN X
X • kk X X
k kk +~k kk x k X X X-x.
+J 31 g X 31 g 4J X
X X ·—- X
O 0
d X k. CN X kk CN CN • X d
•rt 00 Ti XP X xp O X-k. •rt
>C0 X Ό kk •o kk X a >C0
o Γ- o -k—· Γ— «—1 X
CN X xp
X X X
'—1 *—*
78CZ 304420 B6
ω 2 \ u + O 2 kO co CN
co
2
\ + σ σ CO ΓΟ
o a in in ffl r-*
a 2 CN CN CO CN
Ή <w
c Eh E-t
>o co CO υ o u
rt P P sC řrt
3 >u KJ 2 2 2
Ή co co
a 3 P P co co CO
rt 4-> 1 1 - P P P
O 3 tyl X X X
« Ό < tn ffl m co co co
3 3 1 rt 3
44 44 ,-X 44 a
*rt MU co 'rt 'rt
o o P o o
rt 3 X-' 3 G
rt rt rt rt
X X I X X
Φ Φ —X Φ Φ
43 43 1 P 43 43
»—X Λ n > ^-x ^-X
p P 43 P i a
>1 a 44 >1 P Si
43 43 > Φ 43 1 43
1 P 1 P 43 g l P -X p
ρ φ Ρ φ P — Ρ φ Μ Φ
1 g 1 g Φ 0 1 g p K
-—- a-1 X «—X — 3 x a»-» *—* f-x»
w o ω o 1—1 *r| 03 O *- o
r-t 3 a 3 > g a 3 3
-H ’**’ P 44 ÍO X-* P Ή
— g *- g 3 <- ‘ g 1 g
>-v- flj — rt rt ·—i rt co rt
Γ—Ι x—' p—, g >1 —'» 1 Γ-,
1 H 1 H to a i a r—1 P
O tn > tn >i Ό O n >,
rt I a i a 3 3 i a a a
O> P 0 H o i a P 0 o o
g >, 3 >1 3 P *—· >, 3 3 3
•ΓΊ 43 a 43 a «—1 44 a a a
P P 1 aó 3 — O a-x
'Φ φ H φ a C4 3 43 a •S2 a
Λ! >1 0 >1 >.
ϋ Ό 3 TS 3 Ό 43 Ό 3 Xl 3
•H -H O •H O •Η 3 a O a o
g 3 43 3 43 3 3 3 43 3 43
0) O M O 44 O A- 3 O 3 O 3
43 ρ rt ρ rt a o 44 ρ rt •—i rt
O 43 A! 43 Ai 43 3 '3 43 a: 43 Aí
O O a o υ a o □ 0 U 0
U O 3 O 3 0 g 3 o 3 O 3
3 -H 3 a 3 3 3 3 a 3 a
a X3 g Ό g T3 — X Ό g τι g
D rt >1 to > 1 Φ >, 3 >1 3
P 43 — 43 — 43 a 43 43 — 43 —
P CO
CN CO
>ó 3 a 3 Š!
-79CZ 304420 B6
Příklad 8: LBS vazebné testy [LBS označuje vazebné místo Levetiracetamu (Levetiracetam Binding Site), viz M. Noyer a kol., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146.]
Inhibiční konstanta (Ki) sloučeniny se určí v kompetitivních vazebných experimentech měřením vazby dané koncentrace radioaktivního ligandu v rovnováze s různými koncentracemi neoznačené testované látky. Koncentrace testované látky, inhibující 50 % specifické vazby radioligandu se označuje jako IC5o. Rovnovážná disociační konstanta Ki je úměrná IC50 a vypočte se použitím Cheng-Prusoffova vztahu (Cheng Y. a kol., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Rozmezí koncentrace obvykle jde přes 6 log jednotek s různými kroky (0,3 až 0,5 log). Testy se provádějí jednoduše nebo dvojitě, každé určení Ki se provádí na dvou různých vzorcích testované látky.
Mozkové kůry samců krys Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 250 g se homogenizují použitím homogenizátoru Potter S (10 rázů při 1000 ot./min; Braun, Německo) v 20 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/1 sacharózy (pufr A); všechny operace se provádějí při teplotě 4 °C. Homogenát se centrifuguje při 30 000 g po dobu 15 minut. Získaný surový membránový pelet se resuspenduje v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4), (pufr B) a inkubuje 15 minut při teplotě 37 °C, centrifuguje při 30 000 g po dobu 15 minut a promývá dvakrát týmž pufrem. Výsledný pelet se resuspenduje v pufru A s koncentrací proteinu v rozmezí 15 až 25 mg/ml a uchovává se v kapalném dusíku.
Membrány (150 až 200 pg proteinu/test) se inkubují při teplotě 4 °C po dobu 120 minut v 0,5 ml 50 mmol/1 Tris-HCl pufru (pH 7,4) obsahujícím 2 mmol/1 MgCl2, 1 až 2 . 10“9 mol/1 [3H]-2-[4(3-azidofenyl)-2-oxo-l-pynOlidinyl]-butanamidu a vzrůstající koncentrace testované látky. Nespecifická vazba (NSB) je definována jako zbytková vazba pozorovaná v přítomnosti koncentrace referenční látky (například 10“3 mol/1 levetiracetamu), která váže v zásadě všechny receptory. Membránově vázané a volné radioligandy se separují rychlou filtrací přes filtry ze skleněných vláken (ekvivalent Whatman GF/C nebo GF/B; VEL, Belgie) předem napuštěné 0,1 % polyethyleniminu a 10“3 mol/1 levetiracetamu pro snížení nespecifické vazby. Vzorky a filtry se proplachují alespoň 6 ml pufru 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4). Celá filtrační procedura nepřekračuje 10 sekund najeden vzorek. Radioaktivita zachycená na filtrech se měří pomocí kapalinového scintilačního β-počítače (Tri-Carb 1900 nebo TopCount 9206, Camberra Packard, Belgie, nebo jiným ekvivalentním počítačem). Analýza dat se provádí počítačovou nelineární aproximací křivky použitím souboru rovnic, popisujících několik modelů vazby za předpokladu nezávislých neinteragujících receptorů, splňujících zákon velkých čísel.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykázaly hodnoty pKi 6,0 a větší. Obzvláštní afinita byla určena u sloučenin č. 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 43, 46, 47, 49, 64, 71,
72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149,
151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180,
181, 185, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215,
219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, 304, 306, 350 a 351.
Příklad 9: Zvířecí model myši citlivé na zvuk
Cílem tohoto testu je zhodnotit antikonvulzivní schopnosti sloučenin u myší citlivých na zvuk, což je genetický zvířecí model s reflexními záchvaty. V tomto modelu primární generalizované epilepsie se záchvaty evokují bez elektrické nebo chemické stimulace a tyto záchvaty jsou alespoň částečně podobné v jejich klinické fenomenologii záchvatům, ke kterým dochází u člověka
-80CZ 304420 B6 (Loscher W. & Schmide D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Použijí se samci nebo samice geneticky na zvuk citlivé myši (14 až 28 g; N=10), odvozené od kmene DBA původně vyšlechtěného Dr. Lehmannem v Laboratoři Akustické Fyziologie (Paříž) a chované na farmě UCB Pharma Sector od roku 1978. Návrh experimentu spočívá v několika skupinách, z nichž jedna dostává jako kontrolu vehikulum a další skupiny dostávají různé dávky testované sloučeniny. Sloučeniny se podávají intraperitoneálně 60 minut před indukcí audiogenních záchvatů. Rozmezí podávaných dávek má logaritmický vzrůst, obecně mezi 1,0 χ 10 5 mol/kg a 1,0 χ 10 3 mol/kg, avšak nižší nebo vyšší dávky se testují, pokud je to nutné.
Pro testování se zvířata umístí do malých klecí, jedna myš na každou klec, ve zvukově tlumené místnosti. Po orientační periodě 30 sekund se generují akustické stimuly (90 dB, 10 až 20 kHz) po dobu 30 sekund pomocí reproduktorů umístěných nad každou klecí. V průběhu této doby jsou myši pozorovány a je zaznamenávána přítomnost 3 fází záchvatové aktivity, konkrétně divoký běh, klonické (škubavě) a tonické křeče. Určí se počet myší, které byly ochráněny proti divokému běhu, klonickým a tonickým křečím.
Pro účinné sloučeniny se vypočte hodnota ED50, to jest dávka, přinášející 50% ochranu vzhledem ke kontrolní skupině, spolu s mezemi 95% spolehlivosti, pomocí programu Probit Analysis (SAS/STAT® Software, verze 6,09, procedura PROBIT) pro každou ze 3 fází záchvatové aktivity·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly hodnoty ED50 velikosti 1,0 χ 10-4 nebo nižší. Obzvláště slibné účinky byly nalezeny u sloučenin č. 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41, 46, 47, 64, 71, 72, 81, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 100, 105, 110, 146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267 AA 1, AA 2, AA 3, AA 4 a AA 5.

Claims (12)

1. Derivát 2-oxopyrrolidinu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl kde
X je-CONR5R6;
R1 je vodík, Ci_6 alkyl nebo -CH2-Rla, kde Rla je C^o aiyl; R2 a R2a jsou vodíky;
-81 CZ 304420 B6
R3 je Ci_6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, fenyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, Ci_6 alkylsulfanyl, arylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyl;
R3a je vodík nebo Ci_6 alkyl;
R4 a R4a jsou vodíky;
R5 a R6 jsou vodíky;
přičemž
C| 6 alkyl může být případně substituovaný 1 až 5 substítuenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující halogen, tetrazolyl, fenyl, vinyl, azidoskupinu;
fenyl může být případně substituovaný jedním nebo více substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, fenyl, Ci_6 alkoxyskupinu, Ci_6 alkyl nebo azidoskupinu;
C2_6 alkenyl a C2_6 alkynyl může být případně substituovaný alespoň jedním halogenem; a s podmínkami, že pokud uvedenou sloučeninou je směs izomerů, X je -CONR5R6 a R1 je vodík, methyl, ethyl nebo propyl, potom substituce na pyrrolidinovém kruhu je jiná než mono-, dimethyl nebo monoethyl; a s tím, že pokud R1 a R3a představují oba vodíky a X je -CONR5R6, potom R3 nepředstavuje methyl nebo fenyl případně substituovaný v para poloze atomem halogenu a dále {l-[( 1 S)-l-(aminokarbonyl)propyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}methylnitrát a (2S)-2-[4-(isothiokyanatomethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid.
2. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 je vodík nebo Ci.6 alkyl.
3. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 je ethyl.
4. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3a je vodík.
5. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3 je C, 6-alkyl nebo C2_6-haloalkenyl.
6. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3 je n-propyl nebo 2,2-difluorvinyl.
7. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 1 jako čistý enantiomer.
8. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 1, který, pokud atom uhlíku, k němuž je vázané R1, je asymetrický, je v konfiguraci „S“.
9. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující (2S)—2—[4— (brommethyl)-2-oxo-l -pyrrolidinyl] butanamid; (2 S)—2—[(4R)—4—(j odmethy l)-2-oxopyrrolidinyljbutanamid; (2S)-2-(2-oxo-4-fenyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[4-(jodmethyl)-2oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-{chlormethyl)-2-oxo-l-pyrrolidmyl]butanamid;
-82CZ 304420 B6 (2S)-2-[(4R)~4-(azidomethyl)-2-oxopyiTolidinyl]butanamid; 2-[4-(2,2-dibromvinyl)-2-oxo1- pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-oxo-4-(lH-tetrazol-l-ylmethyl)-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(2-oxo-4-vinyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-dibromvinyl)-2oxopyrrolidinyljbutanamid; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-dibromvinyl)-2-oxopyrrolidmyl]butanamid;
2- [2-oxo-4-( 1,3-thiazol-2-yl)-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-oxo-4-(2-thienyl)-lpyrrolidinyljbutanamid; (2 S)-2-[4-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinyl]butanamid; (2 S)2-[4-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(4-azidofenyl)-2-oxo-lpyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2-oxo-4-(3-thienyl)-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(3azidofenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-vinylpynOlidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-vinylpyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-{2-bromfenyl)-2-oxo-lpyrrolidinyljbutanamid; 2-[2-oxo-4-(3-pyridyl)-1 -pyrrolidinyl] butanamid; (2S)-2-(4-[ 1,1'bifenyl]-4-yl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(jodmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]pentanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(jodmethyl)-2-oxopyrrolidinyl]propanamid; 2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl]propanamid; 2-(2oxo-4-propy 1-1 -pyrrolidinyljbutanam i d; 2-(2-oxo-4-penty 1-1 -pyrrolidinyl)butanamid; (2S)— 2-[(4R)-4-{jodmethyl)-2-oxopyrrolidinyl]-N-methylbutanamid; (2Sý-2-(4-neopentyl-2-oxol-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-(4-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(2,2-difluorethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-{4-[(Z)-2-fluorethenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl} butanamid; 2-[4-(2-methy 1-1 -propenyl)-2-oxo-1 -pyrrolidiny l]butanamid; 2-(4-butyl-2oxo-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(cyklopropylmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2(4-isobutyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(3-chlorfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl] butanamid; 2-{2-oxo-4-[2-(trifluormethyl)fenyl]-1 -pyrrolidinyl} butanamid; 2-[4-(3-methylfenyl)-2-oxo-1 -pyrrolidinyl]butanamid;
(2S)-2-[2-oxo-4-(2-fenylethyl)-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(3-bromfenyl)-2-oxo1- pyrrolidinyl]butanamid; 2-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-2-oxo-l-pyrrolidinyl}butanamid; 2-[4—(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(2,4-dichlorfenyl)-2oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(2-furyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[2oxo-4-(3-fenylpropyl)-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(3,5-dibromfenyl)-2-oxo-lpyrrolidinyl]butanamid; 2-[4-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(2-oxo4-propyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(3-chlorfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; 2(4-ethynyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamid; 2-[4-(2-fluorfenyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4-(cyklopropylmethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4S)-4-(2,2difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid; (2 S)-2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluorpropy 1)-1 -pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[(4R)-4-(2,2-difluorvinyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-(4allyl-2-oxo-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2S)-2-[4-(2-jodpropyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-(4-methyl-2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)butanamid; (2R)-2-[4-(2,2-dichlorvinyl)-2-oxo-l-pynOlidinyl]butanamid; 2-[4-(bromethynyl)-2-oxo-l-pyrrolidinyl]butanamid;
2- [(4S)-4-(2,2-difluorpropyl)-2-oxopyrrolidinyl]butanamid; (2S)-2-[4Ábromethynyl)-2-oxol-pyrrolidinyl]butanamid; 2-(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)pentanamid; 3-cyklopropyl-2(2-oxo-4-propyl-l-pyrrolidinyl)propanamid, včetně všech izomemích forem a směsí těchto sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9.
11. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro léčbu epilepsie, epileptogeneze, záchvatovitých poruch, křečí, bipolámích poruch, mánie, deprese, úzkosti, migrény, trigeminální neuralgie, chronické bolesti a neuropatické bolesti.
12. Derivát 2-oxopyrrolidinu podle nároku 11 pro léčbu epilepsie, neuropatické bolesti, bipolární poruchy nebo migrény.
CZ2002-2850A 2000-02-23 2001-02-21 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití CZ304420B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022850A3 CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
CZ304420B6 true CZ304420B6 (cs) 2014-04-30

Family

ID=9886259

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2005-763A CZ304702B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
CZ2002-2850A CZ304420B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
CZ20022849A CZ20022849A3 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2005-763A CZ304702B6 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022849A CZ20022849A3 (cs) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich výroby a jejich použití

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (cs)
EP (8) EP1265862B1 (cs)
JP (5) JP4121744B2 (cs)
KR (4) KR100816185B1 (cs)
CN (5) CN1740151A (cs)
AT (5) ATE282592T1 (cs)
AU (5) AU2001252144C1 (cs)
BE (1) BE2016C012I2 (cs)
BG (4) BG65923B1 (cs)
BR (2) BRPI0108664B8 (cs)
CA (2) CA2401048C (cs)
CO (2) CO5271667A1 (cs)
CU (2) CU23201A3 (cs)
CY (3) CY1105517T1 (cs)
CZ (3) CZ304702B6 (cs)
DE (5) DE60107216T2 (cs)
DK (3) DK1447399T3 (cs)
EG (1) EG24375A (cs)
ES (5) ES2264060T3 (cs)
FR (1) FR16C1001I2 (cs)
GB (1) GB0004297D0 (cs)
HK (2) HK1052516B (cs)
HU (4) HU229514B1 (cs)
IL (5) IL150842A0 (cs)
IS (8) IS2119B (cs)
LT (1) LTC1265862I2 (cs)
LU (1) LU92993I2 (cs)
ME (1) ME00595B (cs)
MX (2) MXPA02008056A (cs)
MY (4) MY140593A (cs)
NL (1) NL300815I2 (cs)
NO (6) NO324485B1 (cs)
NZ (1) NZ520448A (cs)
PL (3) PL212197B1 (cs)
PT (2) PT1452524E (cs)
RO (2) RO121597B1 (cs)
RS (2) RS50454B (cs)
RU (5) RU2355680C2 (cs)
SA (2) SA01220027B1 (cs)
SI (1) SI1265862T1 (cs)
TW (2) TW200626544A (cs)
WO (2) WO2001062726A2 (cs)
ZA (2) ZA200205671B (cs)

Families Citing this family (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
EP1379236A4 (en) * 2001-02-23 2009-01-21 Ucb Sa TREATMENT OF TICS, TREMORS AND RELATED DISORDERS
EP1419144B1 (en) * 2001-08-10 2008-10-08 UCB Pharma S.A. Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
MXPA04002714A (es) * 2001-10-08 2004-07-05 Ucb Sa Uso de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para el tratamiento de trastornos del movimiento y de la discinesia.
NZ532288A (en) 2001-10-16 2005-12-23 Memory Pharm Corp 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as PDE-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
US7504353B2 (en) 2003-01-13 2009-03-17 Ucb Pharma, S.A. Hydrogenation catalysts
CA2515090A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
AU2003217438A1 (en) * 2003-03-18 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of levetiracetam
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
RU2005135330A (ru) 2003-04-16 2006-06-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн (Us) Ингибиторы фосфодиэстеразы 4
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
WO2005023763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
US7629474B2 (en) * 2003-09-24 2009-12-08 Ucb Pharma S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
JP2007513105A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 ユ セ ベ ソシエテ アノニム イミダゾール誘導体、その製法及び使用
EP1758855B1 (en) * 2004-06-11 2007-11-21 UCB Pharma, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation
KR100847927B1 (ko) * 2004-06-21 2008-07-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
AU2005295350A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP2308867A3 (en) 2005-06-01 2011-10-19 UCB Pharma S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
JP2009507870A (ja) * 2005-09-15 2009-02-26 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ４−置換ピロリジン−２−オン及びそれらの使用
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
JP2009518335A (ja) * 2005-12-07 2009-05-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの使用
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
BRPI0712325A2 (pt) * 2006-06-08 2012-01-10 Ucb Pharma Sa processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
ES2822904T3 (es) * 2006-06-15 2021-05-05 Ucb Pharma Gmbh Composición farmacéutica que comprende brivaracetam y lacosamida con efecto sinérgico anticonvulsionante
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
RS20090154A (en) * 2006-10-18 2010-10-31 Pfizer Products Inc. Biaryl ether urea compounds
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
EP2152262A2 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
KR101353425B1 (ko) * 2008-03-03 2014-02-18 유씨비 파마, 에스.에이. 약학적 용액, 제조 방법 및 치료적 용도
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
EP2346500B1 (en) 2008-10-16 2017-05-17 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
CA2741660A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
KR101788804B1 (ko) * 2008-11-18 2017-10-20 유씨비 파마, 에스.에이. ２―옥소―１―피롤리딘 유도체를 포함하는 연장 방출 제형
PL2358360T3 (pl) * 2008-11-18 2017-02-28 Ucb Biopharma Sprl Preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierające pochodną 2-okso-1-pirolidyny
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
EP2393483B1 (en) 2009-02-09 2017-06-28 UCB Biopharma SPRL Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
EP2461808A2 (en) 2009-08-07 2012-06-13 UCB Pharma S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
SI2491045T1 (sl) 2009-10-23 2016-04-29 Ucb Biopharma Sprl 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazolni derivati
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
EP2640391B1 (en) 2010-11-15 2015-11-11 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012109491A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
ES2559288T3 (es) 2011-04-18 2016-02-11 Ucb Biopharma Sprl Derivados de 2-oxo-1-imidazolidinil imidazotiadiazol
AU2012315671B2 (en) 2011-09-30 2017-07-20 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders
CN104870421A (zh) * 2011-12-27 2015-08-26 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗als的苯基氨基甲酸酯化合物
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
US9163055B2 (en) 2012-09-28 2015-10-20 Tufts University Methods for treating glaucoma using uridine diphosphate derivatives
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9738915B2 (en) 2012-12-07 2017-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
US9970929B2 (en) 2013-01-18 2018-05-15 Ark Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
US10544183B2 (en) 2013-03-13 2020-01-28 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
CN112409363B (zh) 2013-12-20 2023-11-14 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法
HRP20191646T1 (hr) 2014-01-21 2019-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje sadržavaju pozitivne alosteričke modulatore ili ortosteričke agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtip 2 i njihova uporaba
MX373715B (es) 2014-01-21 2020-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
KR102630456B1 (ko) 2015-05-25 2024-01-29 쑤저우 펭슈 파마테크 씨오., 엘티디. 브리바라세탐의 제조 방법
KR20180019113A (ko) 2015-06-19 2018-02-23 싸이트알엑스 코포레이션 제어된 약물 방출을 위한 전달 시스템
JP6987384B2 (ja) 2015-06-19 2021-12-22 エージンバイオ， インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
US10421717B2 (en) 2015-11-03 2019-09-24 Ucb Biopharma Sprl Process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
US20210220331A1 (en) 2016-05-03 2021-07-22 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110325508B (zh) 2017-01-20 2023-06-30 加利福尼亚大学董事会 雄激素受体的n-末端结构域的抑制剂
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
CN118271233A (zh) 2017-04-24 2024-07-02 特沙诺有限公司 尼拉帕利的制造方法
PH12019502776A1 (en) 2017-06-30 2020-10-26 Univ California Compositions and methods for modulating hair growth
US20200290978A1 (en) 2017-09-26 2020-09-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
PT3717503T (pt) 2017-11-30 2024-01-16 Ladrx Corp Profármacos de ligação a albumina de derivados de auristatina e
WO2019108975A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Centurion Biopharma Corporation Maytansinoid-based drug delivery systems
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
ES2947618T3 (es) 2018-05-08 2023-08-14 UCB Biopharma SRL Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona
NZ772066A (en) 2018-06-19 2025-05-30 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
WO2020023917A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 California Institute Of Technology Cdk inhibitors and uses thereof
WO2020081836A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 The Regents Of The University Of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
BR112021008354A2 (pt) 2018-10-31 2021-08-03 Intocell, Inc. derivados de benzodiazepina heterocíclica fundida e usos dos mesmos
HUE062575T2 (hu) 2018-12-04 2023-11-28 Metys Pharmaceuticals AG (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-butánamidot és (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-butánamidot nem-racém arányban tartalmazó szinergetikus kompozíciók
WO2020176386A2 (en) 2019-02-25 2020-09-03 The Regents Of The University Of California Methods of carbon-carbon bond fragmentation
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
SG11202110272SA (en) 2019-03-25 2021-10-28 California Inst Of Techn Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN114286675A (zh) 2019-06-04 2022-04-05 海格生物科学有限责任公司 作为食欲肽拮抗剂的咪唑衍生物、组合物以及方法
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
US20230113944A1 (en) 2020-01-10 2023-04-13 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
CA3191163A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4192817A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035804A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3193554A1 (en) * 2020-10-06 2022-04-14 D.E. Shaw Research, Llc Lactam compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers
EP4232161A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
AU2021409394A1 (en) 2020-12-21 2023-07-27 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
CN116041240B (zh) 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
WO2025064475A2 (en) 2023-09-18 2025-03-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025072893A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for non-viral gene delivery
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025106670A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
EP0224256A1 (de) * 1985-11-26 1987-06-03 Lonza Ag 4-Alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäurealkylester
EP0515866A1 (en) * 1991-05-02 1992-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Use of N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide for the treatment of dementia
EP0645139A1 (fr) * 1993-09-24 1995-03-29 U C B, S.A. Utilisation du (S)-(-)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide pour la préparation de médicaments destinés au traitement de l'anxiété
WO1999013911A1 (fr) * 1997-09-12 1999-03-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Agent nootrope
CA2339363A1 (en) * 1998-08-06 2000-02-17 Akira Takazawa Remedies or preventives for intractable epilepsy
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (cs) *
DE92031C (cs) *
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
SU731892A3 (ru) 1974-10-15 1980-04-30 Монсанто Компани (Фирма) Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
EP0089901B1 (en) * 1982-03-24 1987-05-13 Prodes S.A. New 2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid esters, their methods of production and therapeutic compositions containing the same
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
EP0645135A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-29 Solco Basel AG Hämodialysat enthaltendes Sonnenschutzmittel
EP1600168A3 (en) 1999-12-01 2009-09-23 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorder
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
EP0224256A1 (de) * 1985-11-26 1987-06-03 Lonza Ag 4-Alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäurealkylester
EP0515866A1 (en) * 1991-05-02 1992-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Use of N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide for the treatment of dementia
EP0645139A1 (fr) * 1993-09-24 1995-03-29 U C B, S.A. Utilisation du (S)-(-)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide pour la préparation de médicaments destinés au traitement de l'anxiété
WO1999013911A1 (fr) * 1997-09-12 1999-03-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Agent nootrope
CA2339363A1 (en) * 1998-08-06 2000-02-17 Akira Takazawa Remedies or preventives for intractable epilepsy
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy

Also Published As

Publication number Publication date
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
MY139420A (en) 2009-09-30
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
IS7920A (is) 2005-06-29
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
CU23201A3 (es) 2007-04-06
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
IL150842A0 (en) 2003-02-12
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
IS6481A (is) 2002-07-23
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CN1208319C (zh) 2005-06-29
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
NO324051B1 (no) 2007-08-06
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
AU5214401A (en) 2001-09-03
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
IS7919A (is) 2005-06-29
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
BG109297A (en) 2006-06-30
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
HK1052516B (zh) 2006-02-10
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
MY140593A (en) 2009-12-31
ZA200205837B (en) 2003-11-04
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
IS7921A (is) 2005-06-29
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
US6858740B2 (en) 2005-02-22
IS7918A (is) 2005-06-29
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
MEP6109A (en) 2011-12-20
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
IS7923A (is) 2005-06-29
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
IL150842A (en) 2008-06-05
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
CN1303066C (zh) 2007-03-07
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
AU778510B2 (en) 2004-12-09
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
HU229514B1 (en) 2014-01-28
PL359388A1 (en) 2004-08-23
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
US7692028B2 (en) 2010-04-06
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
BR0108657A (pt) 2003-04-29
US6911461B2 (en) 2005-06-28
IL150757A0 (en) 2003-02-12
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
CA2401033C (en) 2008-07-29
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
US6713635B2 (en) 2004-03-30
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
IS2754B (is) 2011-09-15
TW200626544A (en) 2006-08-01
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
MY138966A (en) 2009-08-28
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
US6806287B2 (en) 2004-10-19
NO20023995L (no) 2002-10-21
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US8034958B2 (en) 2011-10-11
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
YU63202A (sh) 2005-09-19
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
US7217826B2 (en) 2007-05-15
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO324485B1 (no) 2007-10-29
RS50454B (sr) 2010-03-02
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
NO20053645L (no) 2002-10-22
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
US6969770B2 (en) 2005-11-29
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
RS50455B (sr) 2010-03-02
IS2176B (is) 2006-12-15
BR0108664A (pt) 2003-04-29
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
YU63102A (sh) 2005-09-19
CU23293B7 (es) 2008-06-30
CN1404470A (zh) 2003-03-19
IL166768A (en) 2010-04-15
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
CA2401048C (en) 2009-01-20
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
IS6472A (is) 2002-07-16
NO20053644L (no) 2002-10-22
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
CN1179944C (zh) 2004-12-15
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CN1740150A (zh) 2006-03-01
US8492416B2 (en) 2013-07-23
MY127149A (en) 2006-11-30
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
BE2016C012I2 (cs) 2020-01-30
US6784197B2 (en) 2004-08-31
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
IL170181A (en) 2010-11-30
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
ZA200205671B (en) 2003-11-10
ME00595B (me) 2011-12-20
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
CN1404469A (zh) 2003-03-19
NL300815I2 (cs) 2016-07-27
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
CN1680314A (zh) 2005-10-12
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
CN1740151A (zh) 2006-03-01
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
PT1452524E (pt) 2010-01-18
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
BG107016A (en) 2003-04-30
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
IL166768A0 (en) 2006-01-15
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
NO20023997L (no) 2002-10-22
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
AU7389601A (en) 2001-09-12
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
EG24375A (en) 2009-03-19
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
PL365159A1 (en) 2004-12-27
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
IS7922A (is) 2005-06-29
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IS2119B (is) 2006-06-15
EP1263727A1 (en) 2002-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304420B6 (cs) 2-Oxo-1-pyrrolidinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010221

MK4A Patent expired

Effective date: 20210221