BG107004A - 2-оксо-1-пиролидинови производни, методи за тяхното получаване и приложенията им - Google Patents

2-оксо-1-пиролидинови производни, методи за тяхното получаване и приложенията им Download PDF

Info

Publication number
BG107004A
BG107004A BG107004A BG10700402A BG107004A BG 107004 A BG107004 A BG 107004A BG 107004 A BG107004 A BG 107004A BG 10700402 A BG10700402 A BG 10700402A BG 107004 A BG107004 A BG 107004A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
halogen
oxo
Prior art date
Application number
BG107004A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65923B1 (bg
Inventor
Edmond Differding
Benoit Kenda
Benedicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107004(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb S.A. filed Critical Ucb S.A.
Publication of BG107004A publication Critical patent/BG107004A/bg
Publication of BG65923B1 publication Critical patent/BG65923B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 2-оксо-1-пиролидинови производни с формула, в която заместителите имат значенията, посочени в описанието, както и до тяхното приложение като лекарствени средства. Съединенията са особено подходящи за лечение на неврологични заболявания, например епилепсия.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до 2-оксо-1-пиролидинови производни, до методи за тяхното получаване и до приложенията им.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Европейски патент N9 0 162 036 В1 описва съединението (8)-а-етил-2оксо-1-пиролидинацетамид, което е известно под международното непатентовано наименование леветирацетам.
Леветирацетамът, лявовъртящо съединение, е описано като защитен агент при лечение и превенция на хипоксичен и исхемичен тип агресии в централната нервна система. Това съединение е ефективно също така при лечение на епилепсия, терапевтичната индикация за което е демонстрирана пред дясновъртящия енантиомер, а именно (А)-а-етил-2-оксо-1-пиро
лидинацетамид, известен от Европейски патент Ns 0 165 919 В1, напълно лишен от активност (A. J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193203).
Рацемичният а-етил-2-оксо-1-пиролидинацетамид и аналозите му са известни от Британски патент № 1 309 692. Патент на САЩ № 3 459 738 описва производни на 2-оксо-1 -пиролидинацетамид. Европейски патент Ns 0 645 139 В1 описва анксиолитична активност на леветирацетам. Заявка на РСТ Ns РСТ/ЕР00/11808 описва приложението на леветирацетам за лечение и/или профилактика на двуполюсни състояния, мигрена, хронична или невропатична болка, както и комбинации на леветирацетам с най-малко едно съединение, предизвикващо неврално инхибиране, медиирано от САВАА-рецепторите.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Понастоящем бе установено изненадващо, че някои аналози на леветирацетам, по-специално тези, с допълнителни заместители в пиролидиновия пръстен, демонстрират значително подобрени терапевтични свойства.
В един от аспектите, изобретението дава съединение, притежаващо формула I или негова фармацевтично приемлива сол:
в която:
X е -CA^RsRe или -C^ORy или -CApRg или CN;
Ат и А2 означават независимо един от друг кислород, сяра или -NR9;
Rt е водород, алкил, арил или -CH2R1a, където R1a е арил, хетероциклено съединение, халоген, хидрокси, амино, нитро или циано;
R2, R3 и R4 са еднакви или различни и всеки един означава незави симо от другия водород, халоген, хидрокси, тиол, амино, нитро, нитроокси, циано, азидо, карбокси, амидо, сулфонова киселина, сулфонамид, алкил, алкенил, алкинил, естер, етер, арил, хетероциклено съединение или оксипроизводно, тиопроизводно, аминопроизводно, ацилово производно, сулфонилово или сулфинилово производно;
R2a, Рза и R4a са еднакви или различни и всеки един означава независимо от другия водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил или арил;
R5, Re> R7 и R9 сз еднакви или различни и всеки един означава независимо от другия водород, хидрокси, алкил, арил, хетероциклено съединение или оксипроизводно и
R8 е водород, хидрокси, тиол, халоген, алкил, арил, хетероциклено съединение или тиопроизводно;
при условие, че когато най-малко един от заместителите R2, R3, R4, R2a, Reaи R4a θ различен от водород и когато съединението е смес от всички възможни изомери, X е -CONR5R6, А2 е кислород и R, е водород, метил, етил или пропил, тогава заместителят в пиролидиновия пръстен е различен от моно-, ди- или триметил или моноетил и, че когато всеки от R1( R2, R4, R2a, R3a и R4a означава водород, A2 е кислород и X е CONR5Re, тогава R3 е различен от карбокси, естер, амидо, заместен оксопиролидин, хидрокси, оксипроизводно, амино, аминопроизводни, метил, нафтил, фенил, евентуално заместен с оксипроизводни или с халогенен атом на пара-място.
В дефинициите дадени по-горе, освен ако не е споменато изрично, R„ и R12 са еднакви или различни и означават независимо един от друг: амидо, алкил, алкенил, алкинил, ацил, естер, етер, арил, арилалкил, хетероциклено съединение или оксипроизводно, тиопроизводно, ацилово производно, аминопроизводно, сулфонилово или сулфинилово производно, като всеки евентуално е заместен с някаква подходяща група, включваща, но без това да бъде ограничение, един или повече радикали, подбрани от нисш алкил или други групи, както описаните по-долу като заместители на алкил.
Терминът „оксипрозводно,,, използван в описанието, е дефиниран като включващ групите -О-Яц, в които Яц е както дефинирания по-горе, с изключение на „оксипроизводно,,. Неограничаващи примери са алкокси, алкенилокси, алкинилокси, ацилокси, оксиестер, оксиамидо, алкилсулфонилокси, алкилсулфинилокси, арилсулфонилокси, арилсулфинилокси, арилокси, арилалкокси или хетероциклоокси, напр. пентилокси, алилокси, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, 2-нафтилокси, 2-пиридилокси, метилендиокси, карбонат.
Терминът „тиопроизводно,,, използван в описанието, е дефиниран като включващ групите -S-R^, в които Яц е както дефинирания по-горе, с изключение на „тиопроизводно,,. Неограничаващи примери са алкилтио, алкенилтио, алкинилтио и арилтио.
Терминът „аминопроизводно,,, използван в описанието, е дефиниран като включващ групите -NHRu или -NRnR^, в които Rn и R12 са както дефинираните по-горе. Неограничаващи примери са: моно- или диалкиламин, апкениламин, алкиниламин и ариламин или смесени амини.
Терминът „ацилово производно,,, използван в описанието, означава радикал, произлязал от карбоксилна киселина, поради което е дефиниран като включващ групи с формулата Я1ГСО-, в която Rn е както дефинирания по-горе, а може да бъде и водород. Неограничаващи примери са: формил, ацетил, пропионил, изобутирил, валерил, лауроил, хептандиоил, циклохексанкарбонил, кротоноил, фумароил, акрилоил, бензоил, фуроил, никотиноил, оксалил, етоксалил, цистеинил, оксамоил.
Терминът „сулфонилово производно,, използван в описанието, е дефиниран като включващ група с формула -SC^-Rn, в която R^ е както дефинираният по-горе, с изключение на „сулфонилово производно,,. Неограничаващи примери са алкилсулфонил, алкенилсулфонил, алкинилсулфонил и арилсулфонил.
Терминът „сулфинилово производно,, използван в описанието, е дефиниран като включващ група с формула -SO-Rn, в която е както дефинираният по-горе, с изключение на „сулфинилово производно,,. Неограничаващи примери са алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил и арилсулфинил.
Терминът „алкил,, използван в описанието, е дефиниран като включващ наситени, моновалентни, въглеводородни радикали, притежаващи неразклонени, разклонени или циклени части или комбинации от тях и съдържащи от 1 до 20 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома за ациклен алкил и от 3 до 6 въглеродни атома за циклоалкил (в тези два предпочетени случая, ако не е споменато изрично, става дума за „нисш алкил,,). Алкидните части евентуално могат да бъдат заместени с 1 до 5 заместителя независимо подбрани от групата, съставена от халоген, хидрокси, тиол, амино, нитро, циано, тиоцианато, ацил, ацилокси, сулфонилово или сулфинилово производно, алкиламино, карбокси, естер, етер, амидо, азидо, циклоалкил, сулфонова киселина, сулфонамид, тиопроизводно, оксиестер, оксиамидо, хетероциклено съединение, винил, С^-алкокси, С6.10-арилокси и С6.10-арил.
Предпочетени алкилни групи са метил, етил, пропил, изопропил, бетил, изо- или трет.-бутил и 2,2,2-триметилетил, всеки от които евентуално е заместен с най-малко един заместител, подбран от групата, съставена от халоген, хидрокси, тиол, амино, нитро и циано, напр. трифлуорметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлоретил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2трихлоретил.
Терминът „алкенил,, използван в описанието, е дефиниран като включващ както разклонени, така и неразкпонени ненаситени въглеводородни радикали, притежаващи най-малко една двойна връзка, като етенил (=винил), 1-метил-1-етенил, 2,2-диметил-1-етенил, 1-пропенил, 2-пропенил (=алил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 3метил-1-пентенил, 1-хексенил, 2-хексенил и др., които евентуално са заместени с най-малко един заместител, подбран от групата, съставена от халоген, хидрокси, тиол, амино, нитро, циано, арил и хетероциклено съединение, като моно- и дихаловинил, като хало означава флуор, хлор или бром.
Терминът „алкинил,, използван в описанието, е дефиниран като включващ моновапентен разклонен или неразклонен въглеводороден радикал, съдържащ най-малко една тройна въглерод-въглеродна връзка, например етинил, 2-пропинил (=пропаргил) и др., които евентуално са заместени с най-малко един заместител, подбран от групата, съставена от халоген, хидрокси, тиол, амино, нитро, циано, арил и хетероциклено съединение, напр. халоетинил.
Когато служат като свързващи групи, алкил, алкенил и алкинил представляват неразклонени или разклонени вериги Cv12, за предпочитане Смапкилен или С2.12-алкениленови, за предпочитане, См-алкениленови или См-алкиниленови части.
Когато групите са производни с разклонени вериги, обикновено се съпровождат от представки, като „н,„ „вт.,„ „изо„ и др. (напр. „н-пропил,„ „вт.бутил,,) и са в н-форма, ако не е посочено специално.
Терминът „арил,,, използван в описанието, е дефиниран като включващ органичен радикал, произлязъл от ароматен въглеводород, състоящ се от 1-3 пръстена и съдържащ 6-30 въглеродни атома, чрез отстраняване на един водороден атом, като фенил и нафтил, всеки от тях евентуално заместен с 1 до 5 заместителя, независимо подбрани от: халоген, хидрокси, тиол, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сулфонил, сулфинил, алкиламино, карбокси, естер, етер, амидо, азидо, сулфонова киселина, сулфонамид, алкилсулфонил, алкилсулфинил, алкилтио, оксиестер, оксиамидо, арил, Cv 6-алкокси, С6.10-арилокси, С^-алкил, С^-халоалкил. За предпочитане са моноциклени арилови радикали, съдържащи 6-10 въглеродни атома. Предпочетените арилови групи са фенил и нафтил, всеки от които евентуално заместен с 1 до 5 заместителя, независимо подбрани от: халоген, нитро, амино, азидо, С^-алкокси, С^-алкилтио, С^-алкил, С^-халоалкил и фенил.
Терминът „халоген,,, използван в описанието, включва атом Cl, Br, F, или I.
Терминът „хидрокси,,, използван в описанието, означава група с формула -ОН.
Терминът „тиол„, използван в описанието, означава група с формула -SH.
Терминът „циано,,, използван в описанието, означава група с
формула -CN. Терминът „нитро,,, използван в описанието, означава група с
формула -NO2. Терминът „нитроокси,,, използван в описанието , означава група с
формула -ONO2. Терминът „амино,,, използван в описанието, означава група с
формула -Миг. Терминът „азидо,,, използван в описанието, означава група с
формула -N3. Терминът „карбокси „, използван в описанието, означава група с
формула -СООН.
Терминът „сулфонова киселина,,, използван в описанието, означава група с формула -SO3H.
Терминът „сулфонамид,,, използван в описанието, означава група с формула -SO2NH2.
Терминът „естер,,, използван в описанието, означава група с формула -COO-R11( където е както дефинирания по-горе, с изключение на оксипроизводно, тиопроизводно или аминопроизводно.
Терминът „етер,, е дефиниран като включващ група, подбрана от .soалкил с неразклонена или разклонена верига или С2.50-алкенилова или апкинилова група с неразклонена или разклонена верига или комбинация от същите, прекъсната от един или повече кислородни атома.
Терминът „амидо,, е дефиниран като включващ група с формула -СО1ЧН2 или -CONHRu или -CONRuR^, в които и R12 са както дефинираните по-горе.
Терминът „хетероциклено съединение,, използван в описанието, е дефиниран като включващ ароматни или неароматни циклени алкилни, апкенилни или алкинилни части, както дефинираните по-горе, притежаващи най-малко един О, S и/или N атом, прекъсващи карбоциклената пръстенна структура и, евентуално, един от въглеродните атоми на карбоцикленната пръстенна структура може да бъде заменен с карбонил. Неограничаващите примери за ароматни хетероциклени съединения са пиридил, фурил, пиролил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, изохинолил, изобензофуранил, бензотиенил, пиразолил, индолил, индолизинил, пуринил, изоиндолил, карбозолил, тиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, тиено(2,3-Ь)фуранил, фуропиранил, бензофуранил, бензоксепинил, изооксазолил, оксазолил, тиантренил, бензотиазолил или бензоксазолил, цинолинил, фталазинил, хиноксалинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, фенотиазинил, фуразанил, изохроманил, индолинил, ксантенил, хипоксантинил, птеридинил, 5-азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолопиридинил, имидазолопиридинил, пиролопиримидинил и пиразолопиримидинил, евентуално заместени с алкил или както е описано по-горе, с алкилни групи. Неограничаващите примери за неароматни хетероциклени съединения са: тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, пиперидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолидинил, морфолино, морфолинил, 1-оксаспиро(4.5)дец-2-ил, пиролидинил, 2-оксопиролидинил, захари (напр. глюкоза, пентоза, хексоза, рибоза, фруктоза, които също така могат да бъдат заместени) или същите, които могат да бъдат евентуално заместени с някоя подходяща група, включваща, но без това да е ограничаващо, един или повече заместители, подбрани от нисш алкил или други групи, както описаните по-горе алкилни групи. Терминът „хетероциклено съединение,, включва също така бициклени, трицикпени и тетрацикпени спирогрупи в които всеки от изброените по-горе хетероциклени пръстени е кондензиран към един или два пръстена, независимо подбрани от арилов, цикпохексанов, циклохексенов, циклопентанов, циклопентенов пръстен, или друг моноциклен хетеропръстен или където моноцикления хетеропръстен е свързан с алкиленов мост, като хинуклидинил, 7азабицикло(2.2.1)хептанил, 7-оксабицикло(2.2.1 )хептанил, 8-азабицикло(3.2.1 )октанил.
В горните дефиниции трябва да се разбира, че когато някакъв заместител като R2, R3, R4, R2a, R3a. Кда. R5. Re. r7> Re θ свързан към молекулен остатък чрез хетероатом или чрез карбонил, или чрез 0,.12-. за предпочитане См-алкиленов или С2.12-, за предпочитане, С2^-алкениленов или С24-алкиниленов мост, с неразклонена или разклонена верига, споменатите мостове могат да бъдат евентуално разположени между хетероатома или карбонила и точката на свързване към молекулния остатък.
Предпочетените примери за X са: -COOR7 или -CONR5R6, където R5, R6 и R7 са, за предпочитане водород, См-алкил, фенил или алкилфенил.
За предпочитане е X да бъде карбокси или -CONR5R6, където R5, R6 са, за предпочитане, водород, См-алкил, фенил или алкилфенил, по-специално, -CONH2.
За предпочитане е А, и А2 да означават кислород.
За предпочитане е R, да бъде водород, алкил, специално Спг-алкил, особено нисш алкил или арил, по-точно фенил.
Примерите за предпочетени R, групи са: метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил, всеки от тях евентуално свързан чрез метиленов мост или самият той е заместен с най-малко един халогенен атом, напр. трифлуорметил, трихпорметил, 2,2,2-трихлоретил, 1,1диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил.
Особено предпочетено е Rt да бъде етил.
За предпочитане е R2 и R2a да означават независимо един от друг водород, халоген или алкил, по-специално, нисш алкил.
Примерите за предпочетени R2 и R2a групи са водород, халоген или метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил или същите заместени, с най-малко един халогенен атом, като трифлуорметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлоретил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1 -диметил-2,2,2-трихлоретил.
По-специално, поне единият или за предпочитане е и двата заместителя R2 и R2a да бъдат водород.
За предпочитане е R3a, R4 и R4a да означават независимо един от друг водород, алкил, по-специално метил, етил или арил, по-точно, фенил или арилалкил, по-специално бензил.
Примерите за предпочетени R3a, R4 и R4a групи включват независимо водород, халоген или метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил или същите, заместени с най-малко един халогенен атом, напр. трифлуорметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлоретил, 1,1диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил.
По-специално, поне единият или, за предпочитане и двата заместителя R4 и R4a е да бъдат водород.
R3a е предпочетен да бъде водород или алкил, по-специално нисш алкил и най-добре водород.
За предпочитане е R3 да бъде водород, СГ12-алкил, по-специално, Cv е-алкил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: хидрокси, халоген, циано, тиоцианато или алкокси и свързани към пръстена директно или чрез тио, сулфинилна, сулфонилна, карбонилна или оксикарбонилна група и евентуално, чрез С^-алкиленов мост, за пред почитане, метиленов; С2^-алкенил или -алкинил, по-специално, С2.з-алкенил или -алкинил, всеки евентуално заместен с един или повече халогени; азидо, циано, амидо, карбокси, триазолил, тетразолил, пиролидинил, пиридил, 1-оксидопиридил, тиоморфолинил, бензодиоксолил, фурил, оксазолил, пиримидинил, пиролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил или пиперазинил, всеки евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил и фенил и свързани към пръстена директно или чрез карбонилна група или чрез С^-алкиленов мост, обикновено, метилен; нафтил или фенил, фенилалкил или фенилалкенил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, С^-алкилтио, амино, азидо, фенил и нитро и всеки свързан към пръстена директно или чрез оксигрупа, сулфонилна, сулфонилокси, карбонилна или карбонилокси група и евентуално допълнително с См-апкиленов мост, по-точно, метилен.
За предпочитане е също така R3 да означава С^-алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, тиоцианато, азидо, алкокси, алкилтио, фенилсулфонил; нитроокси; С2.3-алкенил или -алкинил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече халогени или с ацетил, тетразолил, пиридил, фурил, пиролил, тиазолил или тиенил; или с фенил или фенилалкил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, амино, азидо, фенил и нитро и всеки свързан към пръстена директно или чрез сулфонилоксигрупа и евентуално допълнително с См-алкиленов мост, по-точно метилен.
Други примери на предпочетени R3 групи са: водород, халоген или метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил или същите заместени с най-малко един халогенен атом, като трифлуорметил, трихлорметил, 2,2,2-трихлоретил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1 -диметил-2,2,2-трихлоретил.
По-специално R3 е См-алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от халоген, тиоцианато или азидо; С2.5-апкенил или -алкинил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече халогени; тиенил или фенил, евентуално заместени с един или повече заместители, подбрани от халоген, С^-алкил, С^-халоалкил или азидо.
Други примери за предпочетени R3 групи са: С^-алкил и С^-халоапкенил.
За предпочитане е, R5 и R6 да означават независимо един от друг водород, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2триметилетил, по-специално, водород или метил.
По-специално, поне единият или, за предпочитане е и двата заместителя R5 и R6 да бъдат водород.
За предпочитане е R7 да бъде водород, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил, метокси, етокси, фенил, бензил или същите, заместени с най-малко един халогенен атом, напр. трифлуорметил, хлорфенил.
За предпочитане е R7 да бъде водород, метил или етил, по-специално, водород.
За предпочитане е R8 да бъде водород, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил, фенил, бензил или същите, заместени с най-малко един халогенен атом, напр. трифлуорметил, хлорбензил.
За предпочитане е R8 да бъде водород или метил.
Особено предпочетени са комбинациите от една или повече от предпочетените групи съединения.
Особена група съединения с формула I (Съединения 1А) включва тези, в които:
А2 е кислород;
X е -CONR5R6 или -COOR7 или -CO-R8 или CN;
R1 е водород или алкил, арил, халоген, хидрокси, амино, нитро, циано;
R2, R3, R4 са еднакви или различни и всеки един от тях означава независимо от другите водород или халоген, хидрокси, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сулфонилово или сулфинилово производно, аминопроизводно, карбокси, естер, етер, амидо, сулфонова киселина, сулфонамид, апкоксикарбонил, тиопроизводно, алкил, алкокси, оксиестер, оксиамидо, арил, оксипроизводно, хетероциклено съединение, винил и R3 може да представлява допълнително С2.5 алкенил, С2.5 алкинил или азидо, всеки от тях евентуално заместен с един или повече от заместителите: халоген, циано, тиоциано, азидо, циклопропил, ацил и/или фенил или фенилсулфонилокси, при което всяка фенилна част може да бъде заместена с един или повече от заместителите: халоген, алкил, халоалкил, алкокси, нитро, амино, и/или фенил; най-предпочетени са: метил, етил, пропил, изопропил, бутил или изобутил.
Ига. В3а и В4а означават водород;
R5, R6, R7 са еднакви или различни и означават независимо един от друг водород, хидрокси, алкил, арил, хетероциклено съединение или оксипроизводно и
R8 е водород, хидрокси, тиол, халоген, алкил, арил, хетероциклено съединение, алкилтио или тиопроизводно.
В съединенията 1А, за предпочитане е R! да бъде метил, етил, пропил, изопропил, бутил или изобутил, най-предпочетени са метил, етил или нпропил.
За предпочитане е R2 и R4 да означават независимо един от друг водород или халоген или метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и, най-добре е всеки един от тях да бъде водород.
За предпочитане е R3 да бъде С^алкил, С2.5.апкенил, С2.5.алкинил, циклопропил, азидо, всеки от тях евентуално заместен с един или повече от заместителите: халоген, циано, тиоциано, азидо, алкилтио, циклопропил, ацил и/или фенил; фенил; фенилсулфонил; фенилсулфонилокси, тетразол, тиазол, тиенил, фурил, пирол, пиридин, при което всяка фенилна част може да бъде заместена с един или повече от заместителите: халоген, алкил, халоалкил, алкокси, нитро, амино и/или фенил; най-препоръчително е да бъде метил, етил, пропил, изопропил, бутил или изобутил.
За предпочитане е X да бъде -СООН или -СООМе или -COOEt или -CONH2, най-добре е да бъде-CONН2.
Друга особена група съединения с формула I (съединения 1 В) включва тези, в които:
X е -СА^Н2, -СА^НСНз или -СА^(СН3)2;
е алкил или фенил;
R3 е алкил, алкенил, алкинил, циано, изотиоцианато, етер, карбоксил, амидо, арил, хетероциклено съединение или
R3 е CH2R10, където R10 означава водород, циклоалкил, оксиестер, оксиалкилсулфонил, оксиарилсулфонил, аминоалкилсулфонил, аминоарилсулфонил, нитроокси, циано, изотиоцианато, азидо, алкилтио, арилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, хетероциклено съединение, арилокси, алкокси или трифлуоретил;
R3a е водород, алкил или арил (при изрично условие, че когато R3a е водород, R3 е различен от метил);
или R3R3a образуват циклоалкил;
и R2, R2a, R4 и R4a означават водород.
При съединенията с формула I,
R! е за предпочитане да бъде алкил, специално С^-алкил, поспециално, Сь6-алкил и най-добре е да бъде етил;
R2, Вга> Кза и Ядае препоръчително да бъдат водород;
За предпочитане е R3 да бъде подбран от водород, СГ12-алкил, поспециално, Cvg-алкил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: хидрокси, халоген, циано, тиоцианато или алкокси и свързани към пръстена директно или чрез тио, сулфинилна, сулфонилна, карбонилна или оксикарбонилна група и евентуално, допълнително чрез См-алкиленов мост, за предпочитане, метиленов; С2^-алкенил или -алкинил, по-специално, С2.3-алкенил или -алкинил, всеки евентуално заместен с един или повече халогени; азидо, циано, амидо, карбокси, триазолил, тетразолил, пиролидинил, пиридил, 1-оксидопиридил, тиоморфолинил, бензодиоксолил, фурил, оксазолил, пиримидинил, пиролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил или пиперазинил, всеки евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил и фенил и свързани към пръстена директно или чрез карбонилна група или чрез См-алкиленов мост, обикновено, метиленов; нафтил или фенил, фенилалкил или фенилалкенил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^е-апкил, С^е-халоалкил, С^-алкокси, Ον6алкилтио, амино, азидо, фенил и нитро и всеки свързан към пръстена директно или чрез оксигрупа, сулфонилна, сулфонилокси, карбонилна или карбонилокси група и евентуално допълнително с См-алкиленов мост, поточно, метилен;
За предпочитане е R3 да бъде водород или См алкил;
R4 и R4a за предпочитане е да означават независимо един от друг водород, Смалкил, фенил или бензил;
Друга група съединения с формула I (съединения 1С) включва тези съединения в рацемична форма, в които, когато X е -CONR5R6 и Rt е водород, метил, етил или пропил, тогава заместителите в пиролидиновия пръстен са различни от моно-, ди- или три-метил или моноетил.
Друга група съединения с формула I (съединения 1D) включва тези съединения в рацемична форма, в които, когато X е -CONR5R6 и Rt е водород или С^-алкил, С2.6-алкенил или -алкинил или циклоалкил, като всеки от тях е незаместен, тогава заместителите в пръстена са различни от алкил, алкенил или алкинил, като всеки от тях също така е незаместен.
Друга, особена група съединения с формула I (съединения 1Е) включва тези, в които:
Xe-C^NHg;
R, е Н;
R3 е азидометил, йодметил, етил, евентуално заместен с 1 до 5 халогенни атома, н-пропил, евентуално заместен с 1 до 5 халогенни атома, винил, евентуално заместен с един до два метила и/или с 1 до 3 халогенни атома, ацетилен, евентуално заместен с См-алкил, фенил или халоген;
R3a е водород или халоген, за предпочитане флуор;
и R2, R2a, R4 и R4a означават водород, както и техните рацемати или енантиомерно обогатени форми, за предпочитане, чистите енантиомери.
Друга, особена група съединения с формула I (съединения 1F) включва тези, в които:
Xe-CAjNHa;
Ri е Н;
R3 е С^-алкил, С2^-алкенил или С2.6-алкинил, евентуално заместени с азидо, оксинитро и с 1 до 6 халогенни атома;
R3a е водород или халоген, за предпочитане флуор;
и R2, R2a, R4 и R4a означават водород, както и техните рацемати или енантиомерно обогатени форми, за предпочитане, чистите енантиомери.
Във всички споменати по-горе изпълнения, когато въглеродният атом, към който е свързан R, е асиметричен, за предпочитане е да бъда с ,,S„конфигурация.
„Фармацевтично приемливите соли,, съгласно изобретението включват терапевтично активни, нетоксични солеви форми на бази и киселини, които могат да се получат от съединенията с формула I.
Киселинната адитивна солева форма на съединение с формула I, която в свободната си форма се намира като база, може да се получи чрез обработка на свободна база с подходяща киселина, напр. с неорганична киселина, като халогеноводородна киселина, каквито са солната или бромоводородната, сярна, азотна, фосфорна и др. или с органична киселина, напр. оцетна, хидроксиоцетна, пропанова, млечна, пирогроздена, малонова, янтарна, ябълчна, фумарова, малова, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, п-толуенсулфонова, цикламена, салицилова, п-аминосапицилова, памоева и др.
Съединенията с формула I, съдържащи киселинни протони, могат да се превърнат в техните терапевтично активни, нетоксични алкални адитивни солеви форми, напр. метални или аминосоли, чрез обработка с подходящи органични или неорганични бази. Подходящите алкални солеви форми включват например, амониеви соли, соли на алкални и алкалоземни метали, напр. литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви и калциеви соли, соли с органични бази, напр. N-метил-О-глюкаминови, хидрабаминови соли и соли с аминокиселини, напр. с аргинин, лизин и др.
Обратно, споменатите солеви форми могат да се превърнат в техните свободни форми, чрез обработка с подходяща база или киселина.
Съединенията с формула I и техните соли могат да бъдат под формата на солват, който е включен в обсега на действие на представеното изобретение. Тези солвати включват, напр. хидрати, алкохолати и др.
Повечето от съединенията с формула I и някои от техните междинни съединения притежават най-малко един стереогенен център в структурата си. Този център може да бъде представен в R или в S конфигурация, като споменатите R и S означения са използвани в съгласие с правилата описани в Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
Изобретението се отнася също така до всички стереоизомерни форми, като енантиомерни и диастереоизомерни форми на съединенията с формула I или на техните смеси (включително всички възможни смеси на стереоизомери).
Освен това, някои съединения с формула I, съдържащи алкенилни групи могат да съществуват като Z- (zusammen) или Е- (entgegen) изомери. Във всеки от случаите, изобретението включва както смесите, така и отделните изомери.
Многото заместители в пиролидоновия пръстен също така могат да бъдат в цис- или транс-положение един спрямо друг по отношение на плоскостта на пиролидоновия пръстен.
Някои от съединенията с формула I могат да съществуват в тавтомерни форми. Тези форми, въпреки че не са изрично посочени в горните формули, също така са предназначени да бъдат включени в обсега на действие на представеното изобретение.
По отношение на представеното изобретение, цитирането на съединение или съединения е предназначено да включи това съединение във всичките му възможни изомерни форми и техни смеси, освен в случая, когато е спомената специфичната изомерна форма.
Изобретението включва също така пролекарствените форми на съединенията с формула I и техните различни подгрупи и подсистеми.
Терминът пролекарствена форма,, използван в описанието, включва форми на съединението, които в условия „in vivo,,, напр. чрез хидролиза в кръвта, се превръщат лесно в съединението, съгласно изобретението, от което са произлезли. Пролекарствата са съединения притежаващи групи, които се отстраняват чрез биотрансформация, преди проявата на фармакологичното им действие. Тези групи включват части, които лесно се отцепват в „in νΐνο,,-условия от носещото ги съединение, което, след отцепването им, остава или става фармакологично активно. Метаболитно отцепващите се групи образуват клас от групи, добре известни на специалистите в тази област. Те включват, но без това да бъде ограничение, такива групи като алканоил (т.е. ацетил, пропионил, бутирил и др.), незаместен и заместен карбоциклен ароил (напр. бензоил, заместен бензоил и 1- и 2-нафтоил), алкоксикарбонил (напр. етоксикарбонил), триалкилсилил (напр. триметилсилил и триетилсилил), моноестери, образувани с дикарбоксилни киселини (напр. сукцинил), фосфат, сулфат, сулфонат, сулфонил, сулфинил и др. Съединенията, притежаващи метаболитно отцепващи се групи имат това преимущество, че могат да проявяват подобрена биоусвояемост в резултат на повишена разтворимост и/или степен на абсорбция, предавани на основното съединение, поради наличието на метаболитно отцепваща се група. Вижте Т. Higuchi and V. Stella „Pro-drugs as Novel Delivery System,,, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; „Bioreversible Carriers in Drug Design,,, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Съединенията c формула I, съгласно тяхното изобретение, могат да се получат аналогично на традиционните методи, известни на специалистите в органичния синтез.
Дадените по-долу описания на методите показват някои пътища на синтез под формата на илюстрация. Други алтернативни и/или аналогични методи ще бъдат лесно отбелязани от специалистите. Използваните символи във връзка със значението на заместителите са „=„ което означава „е„ и което означава „различен от този,,.
А. ЦИКАИЗИРАНЕ НА АМИНОЕСТЕР
Когато във формула I, А2 = О, се извършва циклизиране на аминоестер с формула АА-Il, в която заедно с кислородния атом, към който е свързан, образуват отцепваща се група, по-точно е алкилна група, поточно алкилна група с линейна или разклонена верига, притежаваща от 1 до 4 въглеродни атома.
Вза бда
Ch = метил или етил. Реакцията е известна и обикновено се провежда при температура между стайна и 150°С в присъствие или не на катализатор, като оцетна киселина, хидроксибензотриазол или 2-хидроксипиридин.
СЦ метил или етил. Естер с формула AA-II се хидролизира в кисела или
алкална среда, след което се циклизира при нормални условия на пептиден синтез, с използване на свръзващи агенти, напр. дициклохексилкарбодиимид (Bodanszky, М., Bodanszky, A., „The Practice of Peptide Synthesis,,, Springer Verlag, 1984).
A.1 Синтез на AA-II, чрез присъединяване към итаконово производно
Съединения с формула AA-II, в която R2a = R3a = Н и R3 = COOQ2, където Q2 означава линейна или разклонена алкилна група, евентуално оптично активна, се получават при взаимодействие на съединение с формула AA-III с итаконово производно с формула AA-IV, съгласно равенството:
(AA-IV) (AA-II)
Тази реакция може да се проведе по метода, описан в: Street, L.J.,
Baker, R., Book, T., Kneen, C.O., ManLeod, A.M., Merchant, K.J., Showell, G.A.,
Saunders, J., Herbert, R.H., Freedman, S.B., Harley, E.A., J. Med. Chem. (1990),
33, 2690-2697.
A.2 Синтез на AA-II чрез редукционно аминиране
Съединение с формула AA-II може да се получи чрез редукционно аминиране на съединение с формула AA-V със съединение с формула AA-III, съгласно равенството:
(AA-II)
Тази реакция може да се проведе при условията, описани в AbdelMagid, A.F., Harris, B.D., Maryanoff, C.A., Synlett (1994), 81-83. Съответно, когато X означава CONR5R6, аминът AA-III може да се свърже чрез амидната част към твърд носител (например смола на Rink).
с формула AA-V могат да се получат по един от
Съединенията следните методи:
А.2.1. Алдехид с формула АА-VI се алкилира с алкилов халогенацетат с формула AA-VII, в която означава халогенен атом, с използване на междинни енамини, като описаните от Whitessell, J.K., Whitessell, М.А., в
Synthesis, (1983), 517-536 или с използване на хидразони, като описаните от
Corey, E.J., Enders, D., в Tetrahedron Lett. (1976), 11-14, последвано от
озонолиза.
A.2.2. Нитроестер c формула AA-VIII може да се трансформира в съединението AA-V, чрез обработка на неговата спрегната база със сярна киселина в метанол и последваща хидролиза на междинния диметилацетап (реакция на Nef, както е описана от Urpi, F., Vilarrasa, в J., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 7499-7500). Нитроестера с формула AA-VIII може да се получи, както е описано от Horni, A., Hubacek, I., Hesse, М., в Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
A.2.3. Естерът AA-X се алкилира c алилхапида AA-IX (X< = халогенен атом) в присъствие на силна база (напр. литиев диизопропиламид), последвано от
редукционна озонолиза на ненаситения естер, както е описано от Amruta Reddy Р., Hsiang В.С.Н., Latifi T.N., Hill M.W., Woodward K.E., Rothman S.M., Ferrendelli J.A., Covey D.F., в J. Med. Chem. (1996), 39,1898-1906.
A.3. Синтез на AA-II чрез алкилиране на γ-халогенен естер
Съединението с формула AA-II, в която X = CONR5R6, COOR7 или CN, може да се получи чрез алкилиране на γ-халогеноестера AA-XI, където Х2 означава халогенен атом, с амина AA-III.
(AA-III)
Тази реакция може да се извърши при условията, описани в Патентна заявка GB 2225322 А. Синтезът на естера AA-XI е описан в част В.
А.4. Синтез на AA-II чрез редукционно аминиране на 5-хидрокси лактонови производни
Съединението с формула AA-II, в която X = CONR5R6, COOR7 или CN, Ch = Н и R2a = H може да се получи чрез редукционно аминиране на 5хидроксилактона с формула ΑΑ-ΧΙΙ с амина с формула AA-III съгласно равенството:
Ri
(AA-III)
5-хидроксилактона с формула AA-XII може да се синтезира, както е описано в В.1.
В. КОНДЕНЗИРАНЕ НА АМИН С ПРОИЗВОДНО НА у-ХАЛОГЕНОКИСЕЛИНА
Когато във формула I, Д2=О, X=CONR7R8, COOR7 или CN и R2a=H,
съединение с формула AA-XIII взаимодейства с амин с формула AA-III, съгласно равенството:
в която Х3 означава халогенен (AA-III)
атом, за предпочитане йоден или хлорен атом, Х4 означава халогенен атом, за предпочитане хлорен атом. Тази реакция може да се проведе, както е описано в патентна заявка GB
2225322 А.
Съединенията с формула AA-XIII могат да се получат чрез отваряне на лактона с формула AA-XIV в присъствието на халогениращ агент, напр. TMSI=l7lTMC (йодтриметилсилан), SOCI2/ZnCI2 (последвано, ако е необходимо от халогениране на получената халогенокиселина (Х4 = ОН), съгласно равенството:
Отварянето на лактона AA-XIV може да се извърши съгласно метода, описан от Mazzini, С., Lebreton, J., Alphand, V., Furstoss, R., в Tetrahedron Lett. (1998), 38,1195-1196 и от Olah, G.A., Narang, S.C., Gupta, B.G.B., Malhotra, R., в J. Org. Chem. (1979), 44, 1247-1250. Халогенирането (Х4=халоген) или естерифицирането (X^OQO на получената халогенокиселина (Х4=ОН), може да се извърши при всякакви условия, известни на специалиста от практиката.
Лактоните с формула AA-XIV могат да се получат съгласно един от следните методи:
В.1. Хидрогениране или конюгирано присъединяване на огранометално съединение
Съединенията AA-XIV, в които R2a = R4a = Н могат да се получат от α,β-ненаситен лактон с формула AA-XV или чрез конюгирано присъединяване на органометално съединение с формула R3M, в която М означава Li, Na, Mg или Zn, към съединение AA-XV, евентуално катализирано от медни(1) соли.
\/4 R3M, Cui или R3~ diz
УХ Н2, PdC (R3=H) ц
r2
(AA-XV) (AA-XIV)
Тази реакция може да се извърши съгласно метода, описан от
Alexakis, A., Berlan, J., Besace, Y., в Tetrahedron Lett. (1986), 27, 1047-1050;
Lipshutz, B.H., Ellsworth, F.L., Siahaan, T., J. Amer.Chem Soc., (1989), 111,13511358 или при други условия, известни на специалиста.
В.2. Редукция на сукцинатно производно
Когато във формула AA-XIV, R2=R2a=H, редукцията на карбоксилната киселина AA-XVI се извършва в присъствие на борхидриден реагент, за предпочитане LiBH4 или Са(ВН4)2 в алкохолен разтворител, съгласно равенството:
(AA-XIV) където Q3 е групата метил или етил, Gt означава 0 или S и Q4 означава водороден атом или линеен или разклонен алкил с 1 до 4 въглеродни атома, при условие, че когато G1=S, О4=алкил и когато Gt=O, Q4=H.
С. ААКИАИРАНЕ НА ЛАКТАМНО ПРОИЗВОДНО
Когато във формула I, Д2=О и X=COOR7, съединение с формула АА
XVII реагира със съединение с формула AA-XVIII съгласно уравнението:
в която Х5 означава халогенен атом и М - алкален метал. Тази реакция може да се проведе следвайки метода, описан в патентна заявка GB (случай 15-09).
Съединенията с формула AA-XVII могат да се получат по метода, описан от Horni, A., Hubacek, I., Hesse, М., в Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579.
D. ПРЕВРЪЩАНЕ HA ECTEPHO ПРОИЗВОДНО
Когато във формула I, А2=О и X=CONR5R6 и нито една от групите R2, R2a, R3. Рза> r4 и R4a не е заместена с карбоксил, естер или сулфонова киселина, съответният естер с формула I:
в която R7 означава водороден атом или линеен или разклонен алкил, притежаващ от 1 до 4 въглеродни атома, се превръща в амин чрез директна амонолиза или в условия на традиционен пептиден синтез, с използване на амин и свързващи агенти, напр. алкилхлорформиат или дициклохексилкарбодиимид.
Е. РЕДУКЦИЯ НА α,β-НЕНАСИТЕН ΛΑΚΤΑΜ
Когато във формула I А2=О и R2a=R3a=R4a=H, съединенията с формула I могат да се получат чрез редукция на ненаситения лактам АА-
Етапът редукция може да се проведе при класическите условия, познати на специалиста, например с водород в присъствие на Pd/C или евентуално в присъствие на оптичноактивен катализатор. Когато R2, R3 или R4 са податливи към хидрогениране при ниско налягане, например с използване на катализатор Pd/C, двойната връзка на олефиновата смес може да се реду27 цира селективно с NaBH4 в присъствие на СоС12.
Съединенията AA-XIX могат да се получат по един от следните методи:
Е.1 Чрез алкилиране
Съединение с формула АА-III се алкилира със съединение с формула АА-ХХ, в която Q5 означава линейна или разклонена алкилна група с 1 до 4 въглеродни атома и се циклизира. Етапът на алкилиране може да се проведе в инертен разтворител, напр. тетрахидрофуран, диметилформамид или дихлорметан, при температура между 0 и 50°С, в присъствие или не на третичен амин. Реакцията на циклизиране може да протече спонтанно или да бъде извършена по метода, описан в част А.
E. 2 Чрез редукционно аминиране
Съединение с формула AA-XXI реагира със съединение с формула ААIII в условия на редукционно аминиране. Първият етап на тази реакция може да се проведе в инертен разтворител, напр. толуен, при температура между 0 и 50°С, в присъствие на редуциращи агенти, напр. NaBH3CN и в присъствие на киселина, напр. оцетна киселина. Синтезът на съединенията AA-XXI е описан от Bourguignon, J.J. et al., в J. Med. Chem. (1988), 31,893-897.
F. ПРЕВРЪЩАНИЯ HA ФУНКЦИОНАЛНИТЕ ГРУПИ ОТ
СТРАНИЧНАТА ВЕРИГА
F.1 Редукция на естери в алкохоли
Съединенията с формула I, в която А2=О, X=CONR5R6 или COOR7, където R7 е третична алкилна група и една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-COOQ6, като G2 е връзка или алкиленова група и Q6 е линейна или разклонена алкилна група с 1 до 4 въглеродни атома, са ключови междинни съединения за синтеза на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-CH2OH. Тези превръщания могат да се проведат при всякакви условия, известни на специалистите от практиката.
F.2 Активиране и окисление на алкохоли
Съединенията с формула I, в която А2=О, и една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-CH2OH, където G2 е връзка или алкиленова група, са ключови междинни съединения за синтез на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-CH2X6 или -G2CHO, където Χβ означава хлорен, бромен или йоден атом или група с формула -O-SO2-Q7 или -O-Q8, където Q7 е алкилна или арилна група, a Q8 е алкилна група. Тези превръщания могат да се проведат при всякакви условия, известни на специалистите от практиката.
F.3 Нуклеофилно заместване на активирани алкохоли
Съединенията с формула I, в която А2=О, и една от групите R2, R2a, R31 R3a, R4 и R4a означава -G2-CH2X6, където G2 е връзка или алкиленова група, и Хе означава хлорен, бромен или йоден атом или група с формула -O-SO2-Q7 както дефинираната в F.2, са ключови междинни съединения за синтез на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a> R3, Рза> ^4 и FUa означава -G2-CH2X7, където Х7 означава азидо, халоген, нитро, амино, аминопроизводни, тиопроизводни и хетероциклени съединения. Тези превръщания могат да се проведат при всякакви условия, известни на специалистите от практиката.
F.4 Чрез олефиниране на алдехид
Съединенията с формула I, в която А2=О, X=CONR5R6, COOR7 или CN и една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-CHO, като G2 e връзка или алкиленова група, са ключови междинни съединения за синтеза на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-Q9, където Q9 означава винилна група, която е незаместена, моно- или двузаместена с халогенен атом или алкилна група. Тези превръщания могат да се проведат при всякакви условия, известни на специалистите от практиката.
Съответно, съединенията -G2-CN могат да бъдат получени от съот-
ветния алдехид при реакция на неговия оксим с SeO2 (както е описано от Earl, R.A., Volhardt, К.Р.С. в J. Org. Chem. (1984), 49, 4786).
F.5 Превръщане на киселинно производно в хетероциклени съединения
Съединенията с формула I, в която А2=О, и една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-CN или -G2-COQ10, където G2 е връзка или алкиленова група, и Q10 означава алкокси, арилокси или аминогрупа, халогенен атом или аминопроизводно, при условие, че -COQ10 е различен от X, са ключови междинни съединения за синтез на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-Qn, където Ου означава или (i) -СО-арил/хетероциклено съединение, получено чрез катализирано от паладий свързване на киселинен хлорид -G2-COCI с арил/
хетероциклено органометално съединение, напр. триметилпиридилстанат или (ii) хетероциклено съединение, напр. тиазол (описан в Friedman, B.S., Sparks, М., Adams, J., J. Amer. Chem. Soc. (1933), 55, 2262 или в Iroka, N., Hamada, Y. Shiori, T., Tetrahedron (1992), 48, 7251), оксазол (описано в Street, L.J., Baker, R., Castro, J.L., Clamber, R.S., Guiblin, A.R., Hobbs, S.C., Metassa, V.G., Reeve, A.J., Beer, M.S., Middlemis, D.N., Noble, A.J., Stanton, J.A. Sholey, K., Hargreaves, R.J., J. Med. Chem. (1993), 36, 1529), оксадиазол (описан в Ainsworth, C., J. Amer.Chem.So. (1955), 77,1148), тетразол. получен от нитрил (описан в Goerlitzer, К., Kogt, R., Arch. Pharm. (1990), 323, 847), или тиадиазол (описан в Lamattina, J.L., Mularski, C.J., J. Org. Chem. (1948), 49, 4800).
F.6 Синтез на кетонови производни
Съединенията с формула I, в която А2=О, и една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-CH=CQ12Q13 или -G2-CQ13=CHQ12, където G2 e връзка или алкиленова група, и Q12 и Q13 означават водороден атом или алкидна група, при условие че нито една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a няма функционална група, чувствителна към условията на окисление, са ключови междинни съединения за синтеза на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a> ^з- R3a- R4и R4a означава съответно -G2-COCHQ12Q13 или -G2CHQ13-CO-Q12.
Тези превръщания могат да се проведат при всякакви условия, известни на специалистите от практиката, напр. в присъствие на О2 и PdCI2 в инертен разтворител, напр. диметилформамид или N-метилпиролидин, при температура между 0 и 50°С (Bird, Transition Metals Intermediate in Organic Synthesis, Academic Press, N.Y. (1967), 88-111).
F.7 Дериватизиране на кетони
Съединенията с формула I, в която А2=О, X=CONR5R6 или COOR7 и една от групите R2) R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-COQ14, като G2 е връзка или алкиленова група и Q14 означава апкилна група, са ключови междинни съединения за синтеза на (i) алкохолите -G2CHOH-Q14 чрез редукция с хидриден реагент (March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, (1985), 809), (ii) флуорирана странична верига -G2CF2-Q14 при условията, описани от Lal, G.S., Rez, G.P. Pesaresi, R.J., Prozonic, F.M., в Chem. Commun. (1999), 215-216.
F.8 Синтез на адкинилни производни
Съединенията с формула I, в която А2=О, и една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-C=(X8)2, като G2 е връзка или алкиленова група и Х8 означава халогенен атом, при условие че нито един от X, R21 R2a, R3, R3a, R4 и R4a няма функционална група, чувствителна към силни бази, са ключови междинни съединения за синтеза на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2C^C-Q15, където Q15 е водород, халоген, алкил или арил.
Тези превръщания могат да се осъществят:
• чрез предизвикано от база β-елиминиране (напр. 1 еквивалент трет. бутоксикарбонил, при ниска температура, както е описано от Michel, Р., Rassat, А. в Tetrahedron Lett. (1999), 40, 8579-8581) в халоацетиленово производно (Q15=халоген), последвано от катализирано от метал заместване на халогена с органометални съединения (напр с MeZnCI в присъствие на CuCN.LiCI, както е описано от Micouin, L., Knochel, Р., в Synlett (1997), 327);
• чрез директно превръщане в метален ацетиленид (напр. с два еквивалента н-бутиллитий) и алкилиране с алкилалдехид или с карбонилно производно (както е описано от Corey, E.J., Fuchs, P.L., в Tetrahedron Lett. (1972),36,3769-3772).
F.9 Синтез на алкани
Съединенията с формула I, в която Д2=О, и една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-C=C-Q16Q17, като G2 е връзка или алкиленова група и Q16 иО17 означават алкил или флуор, са ключови междинни съединения за синтеза на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-CH-CH-Q16Q17.
Етапът редукция може да се проведе при класическите условия, известни на специалиста, напр. с водород в присъствие на Pd/C (March, J., „Advanced Organic Chemistry, Third Edizion, John Wiley & Sons, (1985), 1101-1102).
F.10 Синтез на (хало)азидоарилни производни
Съединенията с формула I, в която А2=О, X=CONR5R6 или COOR7 или CN и една от групите R2, R3, или R4 означава -G2-Q18, където Q18 означава нитроарил или триазеноарил, a G2 е връзка или алкиленова група, са ключови междинни съединения за синтеза на съответните съединения, в които една от групите R2, R3 или R4 е G2-Q19, като Q19 е азидоарил, евентуално заместен с един или няколко халогенни атома, за предпочитане Вг или F. Превръщането протича чрез редукция на нитро- или триазеновата част в анилин по някой от познатите от специалистите методи, евентуално с въвеждане на един или повече халогенни атома (както е описано в Xingteng, D., Guo-bin, L., Synth. Commun. (1989), 19,1261) и превръщане на амина в азид по добре познати методи.
F.11 Синтез на хетероциклени съединения от амини
Съединенията с формула I, в която Ai=O, X=CONR5R6 или СООР7или CN и една от групите R2, R3, или R4 означава -G2-Q20, където G2 означава връзка или алкинелона група и Q20 е COOH, CONH2 или CN са ключови междинни съединения за синтеза на съответните съединения, в които една от групите R2, R3 или R4 е G2-NH2 или G2-CH2-NH2, което води до съответните съединения, в които една от групите R2, R3 или R4 е G2-Het или G2-CH2-Het, където Het означава хетероциклено съединение, свързано с азотен атом, евентуално заместена с един или повече халогенни атома.
• В случая, когато X=CONR5R6 или COOR7 и R7 е различен от Н и когато R2, R3 или R4 е G2-COOH, превръщането протича чрез Курциус-ово прегрупиране (напр. чрез действие с дифенилфосфоразидат и триетиламин и закаляване „на място,, с бензилапкохол, както е описано в Kim, D., Weinreb, S.M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125), деблокиране на аминната функционална група с хидрогенолиза или по друг известен от практиката метод, за да се получи R2, R3 или R4 = G2-NH2, последвано от синтез на пръстена, за да се получи хетероциклено съединение, напр. пирол (както е описано от Jefford, C.W., Tang, Q., Zaslona, А., в J. Amer. Chem. Soc. (1991), 113, 3513-3518) и евентуално въвеждане на един или повече халогенни атома в пръстена (описано в Gilow, Н.М., Burton, D.E., J. Org. Chem. (1981), 46, 2221 -2225).
• В случая, когато X=CONR5R6 или COOR7 или CN и когато една от групите R2, R3 или R4 е G2-CONH2, и с X различен от CONR5R6 или G2-CN и с X различен от CN, превръщането протича през селективна редукция на амида или нитрила в аминометилната част при условия, познати от практиката за специалиста и синтез на пръстена за получаване на хетероциклено съединение, напр. триазол (както описания в Miles, R.W., Samano, V., Robins, М.J., J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117, 5951-5957).
F.12 Синтез на триазоли
Съединенията с формула I, в която А2=О, и една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -G2-CH2N3) като G2 е връзка или алкиленова група, са ключови междинни съединения за синтеза на съответните съединения, в които една от групите R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a означава -С2-СН2-триазол. Тези превръщания могат да се извършат чрез продължително нагряване в присъствие на 1-(трифенилфосфоранилиден)кетоново производно (описано в Hammerschmidt, F., Polsterer, J.P., Zbiral, Е., Synthesis, (1995), 415).
F.13 Разделяне
Когато съединенията с формула I, притежават един или повече стереогенни центрове и се използват нестереоселективни методи на синтез, разделянето на сместа от стереоизомери може да се извърши найдобре в един или няколко етапа, включващи по принцип, последователно разделяне на смесите от диастереомери в техните съставящи ги рацемати, като за предпочитане е да се използва хроматографско разделяне върху нехирална или хирална фаза в обратен или за предпочитане в нормален ред, последвано от най-малко един краен етап на разделяне на всеки рацемат на неговите енантиомери, като най-препоръчително е използване на хроматографско разделяне въру хирална фаза по обратен или, за предпочитане, директен метод. Съответно, когато се използват частично стереоселективни методи на синтез, крайният етап може да бъде разделяне на диастереомерите с използване, за предпочитане на хроматографско разделяне върху нехирална или хирална фаза по обратен или, за предпочитане, по директен метод.
Някои от междинните съединения, описани по-горе, особено тези с формула AA-II, в които различните заместители са със значенията, зададени по-горе, също така са част от изобретението. Тези нови междинни съединения, в които отцепващата се група е фармацевтично приемлива, притежават същите свойства, както описаните при съединенията с формула I, дадени по-долу.
Понастоящем бе установено, че съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са полезни за много и различни фармацевтични индикации.
Например, съединенията, съгласно изобретението са полезни при лечението на епилепсия, епилептогенезис, припадъци и конвулсии.
Тези съединения могат също така да бъдат използвани за лечение на други неврологични заболявания, включващи двуполюсни състояния, мании, депресия, безпокойство, мигрена, тригеминална и друга невралгия, хронична болка, невропатична болка, мозъчна исхемия, сърдечна аритмия, миотония, привикване към кокаин, инсулт, миоклонус, есенциален тремор и други нарушения в движението, неонатална церебрална хеморагия, амиотропична латерална склероза, еластично състояние на мускулите, болест на Паркинсон и други дегенеративни заболявания.
В допълнение, съединенията съгласно изобретението могат да се използват при лечението на бронхиална астма, астматичен статус и алергичен бронхит, астматичен синдром, бронхиална хиперреактивност и бронхоспастични синдроми, както и на алергичен и вазомоторен ринит и риноконюнктивит.
По този начин, представеното изобретение, в друг аспект се отнася до приложение на съединение с формула I или на фармацевтично приемливата му сол за изработване на лекарствено средство за лечение на неврологични и други заболявания, както споменатите по-горе.
По-специално, представеното изобретение се отнася до приложение на съединение с формула I или на негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за лечение на епилепсия, двуполюсни състояния, хронична или невропатична болка, мигрена, бронхиални, астматични или алергични състояния.
Действието и свойствата на активните съединения, оралната биоусвояемост и стабилността in vivo и in vitro могат да варират значително между оптичните изомери на описаните съединения.
В предпочетено изпълнение, активното съединение се приема в енантиомерно обогатена форма, т.е. главно под формата на един изомер.
Например, в случая на съединение с формула I, в която R1 е етил, X е -CONH2 и А2 е кислород, когато R3 е пропил и всички останали заместители са водород, тогава предпочетен е S-енантиомера (бутанамид) и R (пръстения) енантиомер, а когато R3 е 2,2-дифлуорвинил и всички останали заместители са водород, предпочетен е S-енантиомера (бутанамид) и S (пръстенния) енантиомер.
Представеното изобретение се отнася също така до метод за лечение на епилепсия, мигрена, двуполюсни състояния, хронична или невропатична болка или бронхиални, астматични или алергични състояния при млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение, включващ даването на пациента на терапевтична доза от най-малко едно съединение с формула I или на неговата фармацевтично приемлива сол.
Методите на изобретението включват даването на млекопитаещо (за предпочитане, човек), страдащо от гореспоменатите заболявания или състояния, на съединение съгласно изобретението, в количество, достатъчно да отстрани или предпази от нарушението или състоянието.
Удобно е съединението да се дава във всяка подходяща единична дозирана форма, включваща, без това да е ограничение съдържание от 5 до 1000 мг, за предпочитане от 25 до 500 мг активна съставка за единична доза.
Терминът „лечение,,, използван тук, включва както лечебна, така и профилактична обработка.
С „лечебна,,, се означава лечение на текущ симптоматичен епизод на болестно нарушение или състояние.
С „профилактична,,, се означава превенция на поява или повторна поява на болестно нарушение или състояние.
Терминът „епилепсия,,, използван в описанието се отнася до заболяване на мозъчната функция, характеризиращо се с периодична и не-предсказуема поява на припадъци. Припадъците могат да бъдат „неепилептични,,, когато са предизвикани в нормален мозък от някакви обработки, напр. електрошок или химични конвулсанти или „епилептични,,, когато са предизвикани без явна провокация.
Терминът „припадък,,, използван в описанието се отнася до преходна промяна на поведението, дължаща се на неподредено, синхронно и ритмично възпламеняване на популациите на мозъчните неврони.
Терминът „мигрена,,, използван в описанието означава нарушение, характеризиращо се с повтарящи се атаки от главоболие, които варират в широки граници по интензитет, честота и продължителност. Атаките обикновено са едностранни и нормално са свързани с анорексия, гадене, повръщане, фонофобия и/или фотофобия. В някои случаи те се предхождат от или са свързани с неврологични и психични смущения. Мигренозната болка може да трае от 4 часа до 72 часа. Международното дружество по главоболие (International Headache Society -IHS,1988) я класифицира като мигрена с аура (класическа мигрена) и мигрена без аура (обща мигрена) като основни типове мигрена. Мигрената с аура представлява фазата на главоболие, предшествана от характеристични визуални, сензорни, речеви или моторни симптоми. При отсъствие на такива симптоми, главоболието се нарича мигрена без аура.
Терминът „двуполюсни състояния,, използван в описанието се отнася до такива състояния, класифицирани като Нарушения на настроението съгласно „Диагностичен и статистически наръчник на ментапните заболявани,, (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Двуполюсните
състояния се характеризират най-общо от спонтанно появяващи се, повтарящи се (т.е., най-малко два) епизода, в които свръхвъзбудимостга, активността и настроението са значително нарушени, като това нарушение в някои случаи се състои в повишаване на настроението и повишена енергия и активност (мания или хипомания), а в други случаи - в понижаване на настроението и намалена енергия и активност (депресия). Двуполюсните смущения се разделени в четири основни категории в DSM-IV (двуполюсно I смущение, двуполюсно II смущение, циклотимия и други, не класифицирани смущения).
Терминът „маниакален епизод,, използван в описанието се отнася до определен период, по време на който е налице анормално и постоянно повишено, експанзивно или избухливо настроение с белези на говор под напрежение и психомоторна възбуда.
Терминът „хипомания,, използван в описанието се отнася до помалко екстремен маниакален епизод с по-ниска острота.
Терминът „голям депресивен епизод,, използван в описанието се отнася до период от най-малко две седмици по време на който е налице или депресивно настроение или загуба на интерес и желание за почти всякакви дейности с белези на нарушена концентрация и психомоторно забавяне.
Терминът „смесен епизод,, използван в описанието се отнася до определен период от време (траещ най-малко една седмица), по време на който, почти всеки ден, се наблюдават критерии, както за маниакален епизод, така и за голям депресивен епизод.
Терминът „хронична болка,, използван в описанието, се отнася до състояние, което по-скоро би се приело като болестен процес, за разлика от акутната болка. Условно дефинирана като болка, която остава след нормалното време за излекуване, болката може също така да се разглежда като хронична, когато индивидът осъзнае, че болката ще остане като част от живота му за непредвидим период от бъдещето. Изглежда вероятно, че повечето синдроми на хронична болка включват невропатичен компонент, който обикновено е по-труден за лекуване от острата соматична болка.
Терминът „невропатична болка,,, използван в описанието, се отнася до болка, инициирана от патологична промяна в нерва, което е сигнал за наличие на опасен дразнител и когато не съществува друг, откриваем дразнител, давайки лъжливо усещане за болка. С други думи, изглежда, че системата за болка е включена и не може да се изключи от само себе си.
Активността на съединенията с формула I или на техните фармацевтично приемливи соли като антиконвулсанти може да се определи чрез модела на аудиогенен припадък. Целта на този тест е да се определи антиконвулсивната способност на съединението посредством аудиогенен припадък, предизвикан в мишки, чувствителни спрямо звук, генетичен животински модел с рефлекторни припадъци. В този модел на първично генерализирана епилепсия, припадъците се предизвикват без електрическо или химично дразнене и типовете припадъци, поне отчасти, са подобни по отношение на клиничната феноменология на припадъците, появяващи се при човек (Loescher W. & Schmidt D, Epilepsy Res. (1998), 2, p.145-181); Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Резултатите, получени със съединенията с формула I, са показателни за силен фармакологичен ефект.
Друг тест, показателен за възможното антиконвулсивно действие е свързването в мястото на свързване на леветирацетам, който е описан подолу.
Активността на съединенията с формула I и на техните фармацевтично активни соли, при хронична невропатична болка може да се определи чрез модели с животни. Например, хронична невропатична болка може да се моделира чрез фармакологично предизвикан диабет при плъхове. При този модел, животните проявяват прогресивна хипералгезия спрямо чувствителни към болка дразнители, симптом обикновено наблюдаван при пациенти с болезнена периферна невропатия (Courteix, С., Eschalier, A. and Lavarenne J., Pain, 53, (1993), 81-88). Показано е, че този модел притежава висока фармакологична предсказуемост (Courteix, С., Bardin М., Chantelauze С., Lavarenne J., Eschalier, A., Pain, 57, (1994), 153-160).
Активността на съединенията c формула I или на техните фармацевтично приемливи соли спрямо двуполюсни състояния може да се тества с модели с животни. Например, двуполюсни състояния и специално мании могат да се моделират чрез фармакологично предизвикана хиперактивност при плъхове и оценка на тяхното поведение в Y-лабиринт. При тази ситуация, терапевтичните агенти, които са ефикасни при човек, като литиев и натриев валпроат, понижават хиперактивността, като по този начин потвърждават предсказуемостга на модела (Cao B.J. and Peng N., Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A.L., and Ratcliffe F., Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355).
Възможноте антиастматични свойства на съединенията с формула I или на техните фармацевтично приемливи соли биха могли да се тестват при модел с животни с алергична астма, при който морски свинчета, алергизирани към овалбумин се предизвикват с антиген и се изследва промяната в белодробната функция и съдържанието на възпалителни клетки във въздушните пътища. (Yamada et al., (1992) Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects antiasthmatic drugs. Prostaglandins, 43: 507-521).
Активността на всеки от споменатите по-горе показатели може, разбира се да се определи чрез провеждане на подходящи клинични изпитания по методи, известни на специалистите от съответната област за специалните показания и/или при проектиране на клинични изпитания, по принцип.
За лечение на заболявания, съединенията с формула I или техните фармацевтично приемливи соли, могат да се използват с ефективна дневна доза и да се дават под формата на фармацевтичен състав.
Следователно, друго изпълнение на представеното изобретение се отнася до фармацевтичен състав, включващ ефективно количество от съединение с формула I или на фармацевтично приемлиа сол в комбинация с фармацевтично приемлив разредители или носител.
За да се получи фармацевтичният състав съгласно изобретението, едно или повече съединения с формула I или тяхна фармацевтично активна сол се смесват интимно с фармацевтичен разредител или носител, съгласно приетите фармацевтични техники за смесване, известни на специалиста.
Подходящите разредители и носители могат да бъдат под найразлична форма в зависимост от желания път на приемане, напр. орално, ректално или парентерално.
Фармацевтичните състави, включващи съединения съгласно изобретението могат, например, да бъдат приемани орално или парентерално, т.е. венозно, мускулно или подкожно и интратекално.
Фармацевтичните състави подходящи за орално приемане могат да бъдат твърди или течни и могат да бъдат напр. под формата на таблетки, пилюли, дражета, желатинови капсули, разтвори, сиропи и др.
За тази цел, активната съставка може да се смесва с инертен разредител или с нетоксичен фармацевтично приемлив носител, като нишесте или лактоза. Евентуално, тези фармацевтични състави могат да съдържат също така и свързваща съставка, като микрокристална целулоза, трагакант или желатин, дезинтегратор, като алгинова киселина, смазващо вещество като магнезиев стеарат, плъзгащ агент, като колоиден силициев диоксид, подсладител, напр. захароза или захарин или оцветяващи или ароматизиращи агенти като ментово масло или метилсапицилат.
Изобретението също така включва състави, които могат да освобождават активната съставка по контролируем начин, фармацевтичните състави, които могат да се използват за парентерално приемане са в традиционна форма, напр. като водни или маслени разтвори или суспензии, намиращи се главно в ампули, спринцовки, стъклени или пластмасови флакони или съдове за инфузия.
В допълнение към активната съставка, тези разтвори или суспензии могат евентуално да съдържат стерилен разредител, напр. вода за инжектиране, физиологичен солев разтвор, масла, полиетиленгликоли, глицерин, пропиленгликол или други синтетични разредители, бактерицидни агенти, като бензилалкохол, антиоксиданти като аскорбинова киселина или натриев бисулфит, хелатни агенти като етилендиамин тетраоцетна киселина (ЕДТА), буфери, като ацетати, цитрати или фосфати и агенти за настройка на осмотичното налягане, като натриев хлорид или декстроза.
Тези фармацевтични форми се приготвят по начини, използвани рутинно от фармацевтите.
Количеството на активната съставка във фармацевтичните състави може да попада в широки граници от концентрации и зависи от множество фактори като пол, възраст, тегло и здравословно състояние на пациента, както и от метода на приемане. Поради това, количеството на съединение с формула I в съставите за орално приемане е най-малко 0.5% тегловни и може да достигне до 80% тегл. спрямо общото тегло на състава.
Съгласно изобретението, установено е също така, че съединенията с формула I или фармацевтично приемливите им соли могат да се приемат самостоятелно или в комбинация с други фармацевтично активни съставки. Неорганичаващите примери за такивадопълнителни съединения, които могат да се цитират, за използване в комбинация със съединенията съгласно изобретението, са антивирусни, антиспастични (напр. баклофен), антиеметични, стабилизиращи настроението антиманиакални агенти, аналгетици (напр. аспирин, ибупрофен, парацетамол), наркотични аналгетици, местни анестетици опиоидни аналгетици, литиеви соли, антидепресанти (напр. миансерин, флуоксетин, тразодон), трициклени антидепресанти (напр. имипрамин, дезипрамин), антиконвулсанти (напр. валпроева киселина, карбамазепин, фенитоин), антипсихотични агенти (напр. рисперидон, халоперидол), невролептици, бензодиазепини (напр. диазепам, клоназепам), фенотиазини (напр. хлорпромазин), блокери на калциевите канали, амфетамин, клонидин, лидокаин, мексилетин, капсаицин, кафеин, кетиапин, серотонинови антагонисти, β-блокери, антиаритмични агенти, триптани, производни на ерготамина.
От особен интерес във връзка с представеното изобретение са комбинациите от най-малко едно съединение с формула I или на тегова фармацевтично приемлива сол с най-малко едно съединение, предизвикващо неврално инхибиране, медиирано от ОДВДА-рецептори. Съединенията с формула I оказват синергичен ефект върху съединенията, предизвикващи неврално инхибиране, медиирано от СДВДА-рецепторите, позволяващи, в повечето случаи, ефективно лечение на състояния или заболявания при понижен риск от обратни ефекти.
Примерите за съединения, предизвикващи неврално инхибиране, медиирано от СДВДА-рецептори, включват следните: бензодиазепини, барбитурати, стероиди и антиконвулсанти, като валпроат, виагабатрин, тиагабин или техните фармацевтично приемливи соли.
Бензодиазепините включват: 1,4-бензидиазепини, като диазепам и клоназепам и 1,5-бензодиазепини, като клобазам. Предпочетеното съединение е клоназепам.
Барбитуратите включват фенобарбитал и пентобарбитап. Предпочетеното съединение е фенобарбитал.
Стероидите включват адренокортикотропични хормони като тетракозактид ацетат и др.
Антиконвулсантите включват хидантоини (фенитоин, етотоин и др.), оксазолидини (триметадион и др.) сукцинимиди (етосуксимид и др.), фенацемиди (фенацемид, ацетилфенетурид и др.), сулфонамиди (султиам, ацетоазоламид и др.), аминомаслени киселини (напр. гама-амино-бета-хидроксимаслена киселина и др.), натриев валпроат и производните му, карбамазепин и т.н.
Предпочетените съединения включват валпроева киселина, валпромид, валпроат пивоксил, натриев валпроат, полунатриев валпроат, дивалпроекс, клонацепам, фенобарбитал, вигабатрин, тиагабин.
За предпочетеният орален състав, дневната доза е в границите от 5 до 1000 милиграма (мг) от съединение с формула I.
В съставите за парентерално приемане, наличното количество от съединение с формула I е най-малко 0.5% тегл. и може да достигне до 33% тегл. спрямо общото тегло на състава. За предпочетения парентерален състав, единичната доза е в границите от 5 мг до 1000 мг от съединението с формула I.
Дневната доза може да варира в широки граници от единични дозировки от съединението с формула I и обикновено е в диапазона от 5 до 1000 мг. Обаче, трябва да се разбира, че специфичните дози могат да се пригаждат към специфичните случаи в зависимост от индивидуалните изисквания и по решение на лекуващия лекар.
Количеството активни съставки (съединение I и съединението включващо неврално инхибиране, медиирано от ОАВАА-рецепторите) във фармацевтичния състав на изобретението ще варира в зависимост от млекопитаещото, за което са предназначени съставите, от болестта, която ще се лекува, от наличните други активни съставки и т.н. По принцип, количеството от съединението включващо неврално инхибиране, медиирано от ОАВАд-рецепторите и количеството от съединението I за даден състав и дозирана форма може да се определи лесно, чрез използване на рутинни методи.
Дадените по-долу примери са предназначени само да илюстрират изобретението и в никакъв случай не са предназначени и не трябва да се разглеждат като такива, които го ограничават. Специалистът ще забележи, че могат да се извършват рутинни изменения и модификации в дадените примери, без да се излиза от духа или обсега на действие на изобретението.
Ако не е споменато изрично в примерите, характеризирането на съединенията се извършва съгласно следните методи:
ЯМР-спектри се записват на ЯМР спектрометър Bruker АС 250 Fourier Transform, снабден с компютър Aspect 3000 и с 5 мм 1Н/13С двойна сондова глава или на BRUKER DRX 400 FT ЯМР, снабден с компютър SG Indigo2 и 5 мм тройна сондова глава 1H/13C/15N с инверсна геометрия. Съединението се изследва в разтвор на 0М8О^6(диметилсулфоксид) (или в CDCI3 = деутериран тетрархлорметан), при температура на сондата 313°К и при концентрация 20 мг/мл. Приборът се настройва на деутериев сигнал на DMSO-d6 (или CDCI3). Химичните измествания са дадени в ppm в низходящ ред от тетраметилсилан, взет като вътрешен стандарт.
Масспектрометричните изследвания в режим LC/MS (течна хроматография/масспектроскопия) се извършват по следния начин:
Условия на ВЕТХ (високоефективна течна хроматография)
Анализите се извършват на ВЕТХ-система WATERS Alliance HPLC с монтирана колона INERTSIL ODS 3, DP 5 мкм, 250 х 4.6 мм. Градиентът се движи от 100% разтворител А (ацетонитрил:вода:трифлуороцетна к-на (ТфК) (10/90/01 об.) до 100% разтворител В (ацетонитрил:вода:ТфК (90/10/ 01 об.) за 7 мин със задържане при 100% В за 4 мин. Дебитът на потока е настроен на 2.5 мл/мин и е използван процеп 1/10 точно преди API (йонизация при атмосферно налягане)-източника. Хроматографията се провежда при 30°С.
Условия на масспектроскопия
Пробите се разтварят в смес ацетонитрил/вода, 70/30 (об.) при концентрация около 250 мкг/мл. API-спектрите (+ или -) се снемат на LCQ-масспектрометър с йонна уловка FINNIGAN (San Jose, СА, USA). Източникът APCI (химична йонизация при атмосферно налягане) работи при температура 450°С и нагревателят на капилярата е с температура 160°С. Източникът ESI работи при 3.5 kV и нагревателя на капилярата е на 210°С.
Масспектрометричните измервания в режим DIP/EI се извършват по следния начин: пробите се изпаряват чрез нагряване на сондата от 50°С до 250°С за 5 мин. El-спектрите (електронна бомбардировка) се записват на двоен квадруполен масспектрометър FINNIGAN (San Jose, СА, USA) TSQ 700. Температурата на източника е зададена на 150°С.
Специфичното въртене се записва на полариметър Perkin-Elmer МС 241 или 341. Ъгълът на въртене се записва при 25°С в 1% разтвор на МеОН. За някои молекули, разтворителят е СН2С12 или DMSO(flMCO), поради проблеми с разтворимостта.
Водното съдържание се определя с Metrohm микрокулонометричен титратор на фирмата Karl Fischer.
Препаративни хроматографски разделяния се извършват върху силикагел 60 на Merck, размер на частиците 15-40 мкм, кат. № 1.15111.9025 с използване на модифицирани от нас компресионни колони на Jobin Yvon (вътр. диам. 80 мм), дебити между 70 и 150 мл/мин. Количеството силикагел и смесите от разтворители са описани в отделните примери.
Препаративни хирални хроматографски разделяния се извършват върху колона DAICEL Chiralpak AD 20 мкм, 100/500 мм с използване на вграден при нас инструмент; с различни смеси от нисши алкохоли и С5 до
Шии
С8 линейни, разклонени или циклени алкани при 350 мл/мин. Смесите от разтворители са описани в отделните примери.
Точките на топене са определени с прибор Buechi 535 Totoli и не са коригирани или с Perkin Elmer DSC 7.
Праховите дифракционни рьонтгенограми са получени при стайна температура и атмосфера от компютеризиран прибор Philips PW 1710, съоръжен с PW 3710 тбр(микропроцесорен метод на дебъгинг), контролен блок, като е използан монохроматор с Си Ка лъчене (рьонтгенова тръба работеща при 40 kV, 35 мА) и сцинтилационен брояч. Данните се събират в ъглови граници от 4 до 50 2Θ пр скорост на сканиране 0.02 26/сек.
В примерите са използвани AcOEt АсОН BuLi n-Bu3P
CICOOEt или CICO2Et
DCE
DIC
DMSO
DSC (ДСК)
DMF
Et3N
Et2O
EtOH
FMOC
LDA
MeCOCI
MeCN и режим на непрекъснато сканиране със следните съкращения: етилацетат оцетна киселина н-бутиллитий три-н-бутилфосфин етилов хлорформиат
1,2-дихлоретан диизопропилкарбодиимид ДМСО диметилсулфоксид диференц. сканираща калориметрия ДМф, Ν,Ν-диметилформамид триетиламин диетилов етер етанол флуоренилметилоксикарбонил литиев диизопропиламид ацетилхлорид ацетонитрил
МеОН метанол
МТВЕ МТБЕ, метилов трет.бутилетер
NMP N-метилпиролидинон
PhMe толуен
PrepLC препаративна течна хроматография
i-Pr2O диизопропилов етер
i-PrOH изопропанол
TFA ТфК, трифлуороцетна киселина
THF ТХФ, тетрахидрофуран
TMOF ТМОФ, триметилортоформиат
TMSCI ХТМС, хлортриметилсилан
TMSI ЙТМС, йодтриметилсилан
Ако не е посочено изрично в примерите, съединенията са получени в свободна (несолева) форма.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1. Синтез на 4-заместени 2-оксопиролидинбутанамиди чрез
редукционно аминиране на алдехиден естер
1.1. Синтез на естери на З-заместена-4-оксобутанова киселина
1.1.1. Метод А: Чрез алкилиране на енамини
Синтезът на метилов естер на 5,5-диметил-З-формилхексаноена киселина 361 е представителен: t-Bu
диизобутиламин, PhMe, 110θϋ BrCH2CO2CH3, РНСН3, CH3CN 18°С, 90°С, 1час, след това Н2О (30%)
В тригърлена колба, снабдена с апарат на Dean-Stark, под аргон, разтвор на диизобутиламин (4.62 мл от фирма Acros), 4,4-диметилпентанал 362 (2.5 г, 0.021 мола) в толуен (20 мл) се нагрява при 130°С 2 часа и водата се отстранява. Жълтият разтвор се охлажда до стайна температура и в него се прибавя, наведнъж, метилбромацетат (3.7 г, 0.024 мола). Розовият разтвор се разбърква една нощ при стайна температура и 1 час при 90°С. При тази температура се прибавя вода (10 мл) и след 1 час разтворът се охлажда до стайна температура. Органичният слой се промива с 1N HCI, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява за получаване на масловиден продукт, който се дестилира под понижено налягане (1 мм жив.ст.), за даде метиловият естер на 5,5-диметил-З-формилхексаноена киселина 361 в течна форма (1.1 г, 0.05 мола, Т.к. (1 мм жив.ст.): 69-71°С). След това алдехидните естери се използват в етапа редукционно аминиране. Съответно, алкилирането с етилбромацетат може да се извърши в присъствието на толуен-ацетонитрил 1/1 (об.) като разтворител. Крайният алдехид може също така да се отдестилира под понижено налягане.
1.1.2. Други пътища на синтез
Алдехидните естери могат да бъдат получени също така и по други методи, включително:
(i) алкилиране на хидразон с бромацетатно производно. Например, 2,2-диметилетилестер на 5-(фенил)-3-формилпентанова киселина се получава при реакция на М-(4-фенил)пропилиден-М,1\1-диметилхидразон с трет.бугилбромацетат и литиев диизопропиламид, последвана от озонолиза на апкилирания хидразон.
(ii) притъкмяване на нитрометан към α,β-ненаситени естери. Етилов естер на 3-(3-бромфенил)-4-оксобутанова киселина се получава с присъединяване на нитрометан към етилов естер на 3-(3-бромфенил)акрилова киселина, в присъствие на 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, окисление на нитропроизводното в условия на Nef и контролирана хидролиза на метилацетала с HCI.
(iii) Озонолиза на 4-пентенови производни. Етилов естер на 2-бензил4-оксобутанова киселина се получава чрез апкилиране с литиев диизопропиламид на етилов естер на 3-фенилбутанова киселина и апилбромид, последвано от озонолиза и редукция на озонида с PPh3.
1.2. Редукционно аминиране на естери на З-заместена-4-оксокиселина и циклизиране до пиролидин-2-он
1.2.1 Редукционно аминиране
Типичен е синтезът на метилов 4-{[((3)-1-аминокарбонил)пропил]амино}бутаноат 363:
361
2(8)-аминобутанамид
МеОН, 45°С, 0.75 ч
2. NaBH4, 20°С, 4 ч (30%) Общо
В тригърлена колба с обратен хладник и под аргон суспензия на алдехида 361 (1.7 г, 0.09 мола), (3)-2-аминобуганамид (1.58 г, 0.15 мола) и молекулно сито (ЗА от фирма Aldrich) в МеОН се нагрява 0.5 часа при 60°С. Суспензията се охлажда до 0°С и на порции се прибавя натриев борхидрид (0.55 г). След 1 час при стайна температура, реакционната смес се разрежда с етер, промива се с вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява, за да даде жълто масло. Метиловият 4-{[((3)-1-аминокарбонил)пропил]амино}бутаноат 363 се използва в следващия етап без допъл нително пречистване.
Съответно, редукционното аминиране може да се извърши при същите условия, но с друг редуциращ агент, като NaBH3CN или NaBH(OAc)3, (като се използва 1.4 мол-еквивалента по отношение на апдехидния естер).
1.2.2. Циклизиране на (метил или етил) естери на бутанова киселина
Типичен е синтезът на двата стереоизомера на (2в)-2-(4-неопентил-2оксо-1-пиролидинил)бутанамид 149 и 148:
хидроксибензотриазол Ph Ме ч под обр. хл.
t-Bu
В тригърлена колба с обратен хладник и под аргон масловидният 363 се разтваря в смес 1:1 от толуен и 1,2-дихлоретан (25 мл всеки) в присъствие на хидроксибензотриазол (2.05 г, доставен от фирма Aldrich), разтворът се нагрява 2 часа при 90°С и се охлажда до стайна температура. Органичната фаза се промива последователно с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява, за да даде кафяв твърд продукт (1.8 г), който се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/МеОН 95/05 (об.)) за получаване на (28)-2-(4-неопентил-2-оксо-1 -пиролидинил)бутанамид (0.89 г, 0.0036 мола) като смес 1:1 на диастереомерите. Разделянето на двата изомера се извършва хроматографски върху хирална неподвижна фаза (EtOH-хексан 1/1 (об.)), за да даде, след прекристализация из толуен, двата стереоизомера (съответно 0.35 г и 0.37 г). физикохимичните свойства са дадени в таблицата. Съответно, циклизирането на аминоестера може да се извърши с други реагенти, различни от хидроксибензотриазол, напр. с оцетна киселина (като разтворител) или с 2-хидроксипиридин (1 еквивалент). Когато като разтворител за циклизирането се използва оцетна киселина, реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум, разрежда се с дихлорметан и се обработва, както е дадено по-горе.
1.2.3. Друг вид циклизиране
Респективно, цикпизирането може да се извърши в два етапа: (ΐ) киселинна или алкална хидролиза на естера и (ii) циклизиране на активи рания естер при нормалните условия, описани в синтеза на пептиди.
1.3. Твърдофазен синтез на пиролидони
1.3.1. Присъединяване на защитена с FMOC аминокиселина към амидна смола на Rink
ф = смола на Rink г амидна смола на Ринк (0.51 мекв./г, 100-200 меша) се поставя в стъклен съд и се разбърква в 20% (об.) пиперидин/ДМф (40 мл) в продължение на 30 минути. Смолата се отцежда и цялата процедура по деблокиране се повтаря. Смолата се филтрува, промива се (6 х ДМФ) и се суши. Смолата се суспендира в ДМФ (40 мл) и се обработва с N-Fmoc-2-аминомаслена киселина (3.02 г, 9.28 ммола), последвана от разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид (1.4 г, 11.13 ммола) в ДМФ (20 мл). Реакционната смес се разбърква 1 час при стайна температура, след това се филтрува, промива (ДМФ) и присъединителната реакция се повтаря. Смолата се филтрува, промива се (6 х ДМф; 6 х СН2С12), суши се и се използва в този вид в следващия етап.
1.3.2 Редукционно аминиране с прибавяне на 5-хидрокси-4-пропилфуран-2-он и циклизиране
φ = смола на Rink
1. пиперидин/ДМф
2. №ВН(ОАс)з/СН2С12
100 мг от смолата с N-Fmoc-2-аминомаслен амид (0.051 ммола) се съхраняват в спринцовка от фритован полипропилен. Отстраняването на групата Fmoc се постига с 20% пиперидин в ДМф. Към аминосмолата се присъединява 5-хидрокси-4-пропилфуран-2-он (от 36.72 мг, 0.25 ммола) в 1,2дихлоретан (2 мл). След това смолата се обработва с оцетна киселина (15 мкл) и натриев триацетоксиборхидрид (54 мг, 0.25 ммола). Реакционната смес се разбърква 18 часа при стайна температура, след което се филтрува и промива с разтворители в следната последователност: Н2О/ДМф (1:1), ДМФ, СН2С12, МеОН и се суши. Смолата се суспендира в смес трифлуороцетна киселина/СН2С12 (1:1) в продължение на 4 часа с вихрово разбъркване, след което се филтрува и промива (СН2С12 х 2). филтратът се концентрира, остатъкът се разтваря в СН2С12 (2 мл) и още веднъж се концентрира. Желаните съединения са пречистват с ТХ-МС (течна хроматография-масспектрометрия) (Micromass-Gilson, LCZ-Platform, с колона RP-18, градиентно елуиране с СН3СМ/Н2ОЯФК1 %).
1.3.3 Редукционно аминиране с присъединяване на алдехидни естери и циклизиране ф = смола на Rink
NHFmoc о
3. NaBH(OAc)3/CH2CL2
4. ТХФ/Н2О
150 мг от смолата с N-Fmoc-2-аминомаслен амид (0.087 ммола) се съхраняват в спринцовка от фритован полипропилен. Отстраняването на групата Fmoc се извършва с 20% пиперидин в ДМф. Към аминосмолата се прибавя алдехид (0.5 ммола) ТМОФ (2 мл). Реакционната смес се разбърква 18 часа при стайна температура, след което се филтрува и промива (CH2CI2). След това смолата се набъбва с СН2С12 и се обработва с натриев триацетоксиборхидрид (22 мг, 0.104 ммола). Реакционната смес се разбърква допълнително още 18 часа при стайна температура. След което се промива със следните разтворители в дадената последователност: Н2О х 6, МеОН х 6, СН2С12 х 6 и се суши. Смолата се суспендира в смес трифлуороцетна киселина/вода (95/5) в продължение на 1 час с планетно разбъркване, след което се филтрува и промива (СН2С12 х 2). филтратът се концентрира, остатъкът се разтваря в СН2С12 (2 мл) и още веднъж се концентрира. Желаните съединения са пречистват с ТХ-МС (MicromassGilson, LCZ-Platform, с колона RP-18, градиентно елуиране с CH3CN/ Н2О/ТфК1%).
ПРИМЕР 2. Синтез на 4-заместени-2-оксопиролидинбутанамиди чрез отваряне на пръстена на 4-заместени γ-лактони
2.1 Синтез на лактони
2.1.1. Метод А: Чрез алкилиране на 2,3-фуранон
Типичен е синтезът на 4-н-бутилбутиролактон 365.
1. n/Bu2CuLi (1.5 екв.), ХТМС (2 екв.)
Et2O, -78°С до 20°С, 3 часа
2. NH4CI
364 (74%)
365
В тригърлена колба и под аргон, н-бутиллитий (1.6 М в хексан, 75 мл, 0.12 мола) се прибавя към суспензия на Cui (11.42 г, 0.06 мола) в сух ТХФ (80 мл) и сместа се охлажда до -30°С. След 0.5 час разтворът се охлажда до
-78°С, прибавя се на капки ХТМС (4.75 г, 0.04 мола), последван от 2,3фуранон 364 (от фирма Aldrich, 3.36 г, 0.04 мола), разтворен в сух ТХф. Суспензията се темперира до стайна температура и се хидролизира с наситен разтвор на амониев хлорид. Водният слой се екстрахира с AcOEt (Зх), промива се с вода, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият лактон се пречиства с дестилация (1 мм жив.ст.; 73-80°С) за получаването на 2.7 г 4-н-бутилбутиролактон 365.
Съответно, купрореагентът може да се получи чрез заместване на органолитиевото съединение с органомагнезиево, което може да се получи при реакция на алкилхалогенид и магнезиеви стружки при обичайните условия за този тип превръщания. ТХФ може да се замести с диетилов етер (за повече информация, вижте: Lipshutz, В.Н; Sengupta, S., Org. Reactions 1991, 41,135).
2.1.2. Други методи
Респективно, лактони могат да се получат чрез:
(i) Редукция на сукцинатни естери. 4-(циклопропил)метилбугиролактон се получава чрез алкилиране на монометилсукцинат с циклопропилметилбромид с литиев диизопропиламид, последвано от редукция на 1 -метилов естер на 2-(циклопропил)метилянтарната киселина с NaBH4 и СаС12.
(ii) Редукция на 1-алкилестер-4-алкилтиоестер на янтарната киселина. 4-алилбутиролактон се получава от етилов 4-пентентиоестер (синтезиран от 4-пентенова киселина и етантиол в присъствие на дициклохексилкарбодиимид). Алкилирането на етилов 4-пентентиоестер с етилбромацетат с литиев диизипропиламид, дава 1-метилестер-4-етилтиоестер на 2-апилянтарна киселина, който след това се превръща в 4-алилбутирлактон чрез последователно взаимодействие с LiBH4 и сярна киселина.
2.2. Синтез на пиролидони
2.2.1. Чрез ацилиране/алкилиране на бутирамид
Типичен е синтезът на двата стереоизомера 228 и 224 на (2S)-2-(4алил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид:
-Етап 1: Отваряне на лактона
В тригърлена колба, под аргон, ЙТМС (51 мл, от фирма Aldrich) се прибавя към разтвор на суров 4-апилбутирлактон 366 (вижте метод § 2.1.3., 22.9 г, 0.181 мола), охладен до 0°С. Разтворът се разбърква 2 часа при стайна температура и се хидролизира с 1N HCI (300 мл). Водният слой се екстрахира с СН2С12 и събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум за получаването на суров 3-(йод)метил-5-хексенова киселина 367 (44.5 г).
1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3): 1.80-2.05 (m, 2Н), 2.20 (t, 2Н), 2.40-2.60 (t, 2Н), 5.105.20 (m, 2Н), 5.15-5.80 (m, 1Н).
-Етап 2: Хлориране на йодкиселината
В тригърлена колба, снабдена с обратен хладник, под аргон, разтвор на тионилхлорид (25.5 мл) и суровата йодкиселина 367 (44.5 г, 0.175 мола) в бензен (90 мл) се разбърква 24 часа при стайна температура. Разтворителите се изпаряват под вакуум, за да се получи суров хлорид на З-(йод)метил-5-хексенова киселина 368 (47 г), който се използва директно в след56 ващия етап, без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3): 1.902.05 (m, 2Н), 2.15 (t, 2Н), 2.90-3.10 (m, 2Н), 3.25 (dd, 1 Η), 3.35 (dd, 1Η), 5.10-5.20 (m, 2Н), 5.15-5.80 (m, 1Н).
- Етап 3: Ацилиране-алкилиране с S-2-аминобутирамид
В тригърлена колба, под аргон, суровият киселинен хлорид 368 (47 г, 0.172 мола) в СН2С12 (300 мл) се прибавя, на капки, към механично разбърквана суспензия от молекулни сита (29 г), прахообразен КОН (22.3 г), безводен Na2SO4 (28.8 г), тетра-н-бутиламониев бромид (2.8 г, 0.0086 мола) и S-2аминобутирамид ([a]25 D = +19.35°; 26.3 г, 0.26 мола) в СН2С12 (470 мл), охладен до 0°С. Разтворът се разбърква 5 часа при -5°С, прибавя се прахообразен КОН (6.2 г) и разбъркването продължава още 3 часа при -5°С. Реакционната смес се филтрува върху „хифлоцел,, и разтворителят се изпарява под вакуум. Суровата реакционна смес се пречиства последователно хроматографски върху силикагел (AcOEt/i-PrOH: 97/03 об.) и с препаративна хроматография върху хирапна неподвижна фаза (хексан/етанол), за да даде двата изомера на (28)-2-(4-алил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (съотв. 6.0 г (228) и 5.48 г. и (224); 16 и 15%).
След хиралната хроматография са изолирани две незначителни онечиствания, а именно двата стереоизомера на (2в)-2-[4-(2-йодпропил)-2-оксо-1пиролидинил]бутанамид 225 (0.22 г) и 226 (0.27 г) във вид на бели твърди продукти след прекристализация.
2.2.2. Чрез алкилиране/ацилиране на бутирамид
Типичен е синтезът на двата стереоизомера на (23)-2-(5-нонил-2-оксо1 -пиролидинил)бутанамид:
Етап 1: Отваряне на лактона
Към разтвор на γ-ноналактон (0.32 мл, 2 ммола) в тионилхлорид (164 мкл, 2.25 ммола), при стайна температура се прибавя цинков хлорид (12 мг, 0.088 ммола) и сместа се разбърква 24 часа. Прибавя се метанол в излишък и реакционната смес се разбърква 10 минути, след което се концентрира под понижено налягане за получаването на метилов естер на 4-хлорнонанова киселина, който се използва направо в следващия етап.
1.SOCI2,ZnCI2
----------►
2. МеОН
Етап 2: Алкилиране
Към разтвор на метилов естер на 4-хлорнонанова киселина (2 ммола) в ДМФ (2 мл) се прибавят последователно 2-аминобутирамид (1 г, 10 ммо ла), 300 мг натриев йодид (2 ммола) и 276 мг калиев карбонат (2 ммола). Сместа се разбърква една нощ при 60°С. Твърдият остатък се филтрува и промива с СН2С12 (2x2 мл). филтратът се концентрира под понижено налягане за получаването на естерно производно, което след това се използва
Етап 3: Циклизиране: вижте условията от § 1.2.2. и § 1.2.3.
2.3. Синтез на кетопиролидин-2-они
Типичен е синтезът на (2в)-2-[2-оксо-4-(2-оксопропил)-1-пиролидинил]бутанамид 230:
224
О2, CuCI2, PdCI2
Н2ОМметил-2-пиролидинон
230
В тригьрлена колба, през разтвор на PdCI2 (0.68 г, 0.0039 мола), СиС12 (1.68 г, 0.0098 мола) в М-метил-2-пиролидинон (НМП) (40 мл) барботира кислород и към този разтвор се прибавя на капки, (време на прибавяне: 1.2 часа), разтвор на (2в)-2-[2-оксо-4-(2-оксопропил)-1-пиролидинил]бутанамид 224 (4.13 г, 0.020 мола) в НМП (40 мл). Разтворът се разбърква 0.75 часа при барботиране, филтрува се през целит и се изпарява под вакуум (1 мм жив. ст.) Суровият кетон се пречиства хроматографски върху силикагел (СН2С12/ метилов трет.бутилетер/изопропанол, 9/0.9/0.1 об.) за да даде (2S)-2-[2оксо-4-(2-оксопропил)-1-пиролидинил]бутанамид 230 като бял твърд про дукт след прекристапизация из етилацетат.
2.4 Получаване на производни на кетона 230
2.4.1. Синтез на алкохоли
Типичен е синтезът на (28)-2-[(48)-4-(2-хидроксипропил)-2-оксопиролиди-
нил]бутанамид 233:
-Етап 1: Редукция
В тригърлена колба, под аргон, към разтвор на 230 (9 г, 0.012 мола) в етанол (140 мл), охладен до -5°С, се прибавя на порции NaBH4; реакцията се закалява с наситен разтвор на амониев хлорид и се изпарява до сухо. Твърдата фаза се разтваря в смес МеОН/СН2С12, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с хроматография върху силикагел (МеОН/СН2С12, 90/10 об.), за да даде епимерна смес от алкохолите 369 (2.2 г, 79%) във вид на масло. Суровата смес се ацетилира директно в следващия етап. 1Н ЯМР (400 MHz, (CD3)2SO): 0.70 (t, ЗН), 1.05 (d, ЗН), 1.301.45 (m, 1Н), 1.70-1.80 (m, 1Н), 1.80-2.05 (m, 1Н), 2.20-2.40 (m, 2Н, частично припокрит с разтворителя), 3.00-3.20 (m, 1Н), 3.30-3.35 (т, 2Н, частично припокрит с разтворителя), 3.50-3.65 (т, 1Н), 4.30 (т ,1Н), 4.45 (т, 1Н), 7.10 (s (широк), 1Н), 7.20 (s (широк), 1Н).
- Етап 2: Ацетилиране
В тригърлена колба, под аргон, ацетилхлорид (0.91 г, 0.011 мола) се прибавя към разтвор на 4-!\1,М-диметиламинопиридин (0.11 г, 0.001 мола), пиридин (0.86 мл) и алкохол в СН2С12 (90 мл) при стайна температура. Разтворът се разбърква 5 часа, закалява се с наситен разтвор на амониев хлорид и водният слой се екстрахира с СН2С12 (х 3), суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде суров ацетат, който се пречиства с колонна хроматография върху хирална фаза (хексан/етанол), за да се получат два епимерни ацетата 370 и 371 (респ. 1.143 г и 1.17 г). За смес от 370 и 371 преди хиралната хроматография: 1Н ЯМР (400 MHz, CD3SOCD3): 0.90 (t, ЗН), 1.21-1.28 (m, 4Н), 1.51-1.82 (m, 4Н), 1.89 -1.98 (m, 1 Η), 1.80-2.05 (m, 1 Η), 2.04 (s, ЗН), 2.16 (dd, 1 Η), 2.38 (m, 1 Η), 2.62 (dd, 1 Η), 3.11 (dd, 1 Η), 3.49 (dd, 1 Η), 4.39-4.49 (m ,1 Η), 4.89-4.99 (m, 1Η), 5.43 (s (широк), 1 Η), 6.24 (s (широк), 1H).
-Етап 3: Деацетилиране
В тригърлена колба, под аргон, суспензия на единия енантиомер на ацетата 371 (1.11 г, 0.0042 мола) и К2СО3 в етанол се разбърква 20 часа при 0°С, изпарява се до сухо и суровият алкохол се пречиства хроматографски върху силикагел (МеОН/СН2С12: 85/15 об.), за да даде (2S)-2-[(4S)-4-(2-xnдроксипропил)-2-оксопиролидинил]буганамид 233 (0.67 г, 72%) под форма та на бял твърд продукт, след прекристализация из ацетонитрил.
2.4.2. флуориране на 230 флуорирането на кетона 230 е използвано за синтез на 2-[(4S)-4-(2,2дифлуорпропил)-2-оксопиролидинил]бутанамид 265.
230 372
2. HCI, 60°С______________
3. CICO2Et, след това NH3
- Етап 1: флуориране
В тефлонова колба, под аргон, (MeOCH2CH2)2NSF3 (1.86 г, 0.009 мола) се прибавя на порции към разтвор на 230 (0.389 г, 0.0017 мола) в СН2С12 и сместа се нагрява 4 часа при 80°С. Разтворът се разбърква 4 часа при тази температура, закалява се с натриев карбонат, екстрахира се с СН2С12, промива се с 1N HCI, суши се върху MgSO4, филтрува се и се концентрира под вакуум за получаването на третичният амид 372 (1.2 г). ТХ/МС: 365 (МН+). Суровата смес се използва директно в следващия етап.
- Етап 2: Хидролиза и амонолиза
Οία*
- Етап 2: Хидролиза и амонолиза
В тригърлена колба под аргон, разтвор на суровия 372 (0.28 г) в 6N HCI се нагрява 22 часа при 60°С, охлажда се до стайна температура и водният разтвор се изпарява до сухо. Твърдият остатък се стрива в MeCN, филтрува се и се суши под вакуум, за да даде киселината (1.2 г) като бял, твърд продукт.
Суровата смес се амидира при стандартни условия, описани в § 6.3.1. (етап 2) за получаване на смес от (2S) и (2П)-2-[(48)-4-(2,2-дифлуорпропил)2-оксопиролидинил]бутанамид (съответно 87% и 13%).
2.5. Синтез на (23)-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)бутанамид 158 и 159
2.5.1. Етап 1: Редукционно аминиране
В тригърлена колба, под аргон, 4-н-пропилхидроксифуранон 373 (35.5 г, 0.25 мола, синтезиран от Bourguignon J.J. et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 893-897) се прибавя към разтвор на S-2-аминобутирамид (28.1 г, 0.275 мола) в PhMe (355 мл), при 18°С. Разтворът се разбърква 0.5 час при тази температура и се появява утайка. Реакционната смес се разбърква 2 часа и към суспензията се прибавя на капки 4 N NaOH (37.5 мл), последван от воден разтвор на NaBH4 (6.2 г, 0.16 мола) във вода (62 мл). След 1 час, реакционната смес се закалява внимателно с АсОН (30 мл), нагрява се при 50°С в продължение на 3 часа и се темперира до стайна температура за една нощ.
Прибавя се 50% (об.) NaOH (20 мл) и водната фаза се екстрахира с PhMe (х
2). Органичните фази се събират, промиват се със солев разтвор и се кон центрират под вакуум за получаване на суров, ненаситен пиролидон 374 (43.4 г) като оранжево масло, който се използва в следващия етап без никакво допълнително пречистване. Той може да се прекристализира до бял твърд продукт (ДСК, начало: Т.т. = 72.9°С).
2.5.2 Етап 2: Хидрогенолиза
В тригърлена колба, под аргон, воден разтвор на NH4COOH (8 г, 0.126 мола) се прибавя на порции към суспензия на суровия продукт 374 (22 г, 0.105 мола) и 10% Pd/C (1.1 г) във вода (220 мл), нагрята до 50°С. Суспензията се разбърква 3 часа при 50°С, охлажда се до стайна температура и се разбърква една нощ. След 18 часа суспензията се нагрява до 50°С и на ф порции се прибавя воден разтвор на NH4COOH (8 г, 0.126 мола). След 1.5 часа се прибавя трета порция от воден разтвор на NH4COOH (8 г, 0.126 мола). Суспензията се разбърква 0.5 час при 50°С и се прибавя 10% Pd/C (1.1 г). Суспензията се разбърква 5 часа при тази температура и се оставя една нощ без разбъркване при стайна температура. Реакционната смес се филтрува през целит, промива се с вода (30 мл) и водният слой се екстрахира с етилацетат (х 3). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор и се концентрират под вакуум, за да дадат суровия пиролидон под формата на бели кристали (18.1 г). Двата диастереоизомера се разделят с ф препаративна ВЕТХ върху хирална фаза (етанол/хептан : 1/1) за получаване, след прекристализация из i-Pr2O, на двата пиролидона 158 (9.5 г) и 159 (7.2 г) като твърди бели субстанции.
Наблюдавани са две твърди форми на 159, а именно, форма А и форма В. формата А се характиризира типично с дифракционни пикове при 8.8, 9.8, 14.9, 15.0, 17.0, 17.1, 21.2, 21.4, 24.8 (2Θ0). формата В се характеризира с типични дифракционни пикове при 6.50, 11.25, 19.22, 23.44, 28.47, 29.94 (2Θ0).
2.5.3. Синтез на 5-хидрокси-4-пропилфуран-2-он
5-хидрокси-4-пропил-5Н-фуран-2-он 373 (15 г, 0.1 мол), етилацетат (260 мл) и Pd/C 5% се зареждат в апарат на Parr (Пар). Сместа се обезгазява и се подава водород под налягане 35 psi (ок. 3 бара). След това тази смес се разбърква интензивно при 25°С в продължение на 2 часа. След филтруване през целит, разтворителят се отстранява под вакуум при 50°С, за да даде 5© хидрокси-4-пропилфуран-2-он като суров продукт (100% добив). ТХ/МС: 145 (МН+).
ПРИМЕР 3. Синтез на 4-заместени 2-оксопиролидинбутанамиди чрез алкилиране на 2-оксопиролидин с етил-2-бромбутаноат
3.1 Синтез на 4-заместени 2-оксопиролидини
3.1.1.а.1. Получаване на етилов 3-(3-хлорфенил)-2-пропеноат 375:
CI
В 2-литрова тригърлена колба, с механична бъркалка и капеща фуния, под инертна атмосфера, 106.2 г (755 ммола, 1 екв.) 3-хлорбензалдехид се разтварят в 1 л ТХф и сместа се охлажда до 0°С. След това, при интензивно разбъркване, се прибавят 341.9 г (980 ммола, 1.3 екв.) етил-(трифенилфосфоранилиден)ацетат, като температурата се повишава до Ю°С. Сместа се разбърква един час при 0°С, а след това една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира до сухо, остатъкът се суспендира в диетилов етер, трифенилфосфиновият оксид се отстранява с филтруване и филтратът се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства с препаративна течна хроматография (1 кг SiO2, пропил-етилетер/EtOAc, 75: 35), за да даде 191.8 г чист 375 с 92% добив.
1Н ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 1.30 (t, ЗН), 4.25 (q, 2Н), 6.70 (d, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.50-7.70 (m, 2H), 7.85 (s (широк), 1H).
3.1.1.a.2. Други методи:
Съответно, цинаматни производни са синтезирани също така с катализирано от паладий карбометилиране на акрилово производно. Например, етилов (2Е)-3-(5-пиримидинил)-2-пропеноат 376 се получава чрез реакция между етилакрилат и 5-бромпиримидин в присъствие на паладиев ацетат.
3.1.1.Ь. Получаване на етилов 3-(3-хлорфенил)-4-нитробутаноат 377:
В 500 мл-ова тригърлена колба с обратен хладник, магнитна бъркалка и капеща фуния, под инертна атмосфера, 100 г (447 ммола, 1 екв.) етилов 3(3-хлорфенил)-2-пропеноат 375 се разтварят в 127 мл (2.37 ммола, 5 екв.) нитрометан. След това, при интензивно разбъркване се прибавят на капки 70.9 мл (447 ммола, 1 екв.) диазабициклоундецен, като температурата се поддържа под 25°С (ледено-водна баня). Тъмночервената смес се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се разрежда с диетилов етер, промива се с 1N HCI, водна фаза се екстрахира двукратно с етилов етер. Събраните органични фази се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо, за да дадат 128.5 г суров продукт 377, 99% добив, използван направо в следващия етап. 1Н ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 1.10 (t, ЗН), 2.70 (dd, 1Н), 2.75 (dd, 1Н), 3.95 (q, 2Н), 4.95 (m, 2Н), 7.20-7.45 (m, 4Н).
З.1.1.С. Получаване на етилов 4-амино-3-(3-хлорфенил)бутаноат 378:
В 2 литров съд, устойчив на налягане, под инертна атмосфера, 196 г (733 ммола) етилов 3-(3-хпорфенил)-4-нитробутаноат 377 се разтварят в 200 мл етанол. Прибавя се суспензия от 200 г предварително изсушен (х 3, етанол) Реней-никел в 700 мл етанол и сместа се хидрогенира в хидрогенатор на Parr при максимално налягане на водорода 20 psi (1.4 бара) (СИЛНО ЕКЗОТЕРМИЧНА РЕАКЦИЯ, необходимо е охлаждане с ледено-водна ба ня). Сместа се обезгазява, филтрува се през слой целит/норит и филтратът се концентрира под вакуум за получаването на 136.7 г суров продукт 378,
78% добив, използван направо в следващия етап.
3.1.1.d. Получаване на 4-(3-хлорфенил)-2-пиролидинон 379:
В 500 мл-ова колба, с обратен хладник и магнитна бъркалка, 135.7 г (561 ммола) етилов 4-(3-хлорфенил)бутаноат 378 се разтавят в 200 мл толуен и сместа се нагрява 30 минути под обратен хладник. Разтворът се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства с препаративна течна хромато378 графия (1 кг SiO2, CH2CI2/EtOH, 98:2 -> 95:5) за получаване на 54.4 г чист 379 (49.2%). Газхроматография/Масспектър: 197/197 М+.
3.1.1.f. Получаване на етилов 2-[4-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-пиролиди- нил]бутаноат 380
В 2 л-ова тригърлена колба с обратен хладник, магнитна бъркалка и капеща фуния, под инертна атмосфера, 54.4 г (278 ммола, 1 екв.) 4-(3-хлорфенил)-2-пиролидинон 379 се разтварят в 1.4 л ацетонитрил. Прибавят се 64 мл (100.7 г, 556 ммола, 2 екв.) метилов 2-бромбутаноат и температурата се повшава до 50°С. На порции се прибавят 22.24 г (556 ммола, 2 екв.) натриев хидрид и температурата се повишава до 65°С. Сместа се разбърква още един час при 50°С. След това се концентрира до сухо, остатъкът се суспендира в етилацетат, промива се с вода, водната фаза се реекстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо. Остатъкът се пречиства с препаративна течна хроматография (1 кг SiO2, петролев етер/EtOAc, 70:30) за получаването на 56.7 г чист 380, 69%.
1Н ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 0.80-1.00 (m, ЗН), 1.60-1.90 (2Н, m), 2.35-2.55 (m, 1Н: частично припокрит с разтворителя), 2.60-2.90 (m, 1Н: частично припокрит с разтворителя), 3.70 (s, ЗН), 3.50-3.80 (т, ЗН), 4.50 (т, 1Н), 7.20-7.50 (т, 4Н).
3.1.1.g. Получаване на 2-[4-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 381:
В 1-литрова тригърлена колба с обратен хладник и магнитна бъркалка, 56.7 г (192 ммола) етилов 2-[4-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутаноат 380 се разтварят в 600 мл метанол. През разтвора барботира газообразен амоняк, наситеният разтвор се съхранява 5 дни при стайна температура, като от време на време се насища допълнително с амоняк. След приключване на реакцията разтворът се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства с препаративна течна хроматография (1 кг SiO2, CH2CI2/EtOH, 97:3) за получаването на 50 г чист 381,97.8%. 82.2 г от сместа от диастереомери се разделя с хирална препаративна течна хроматография (Chiralpak AD, бензин/EtOH, 50:50) и всяка двойка от енантиомери се разделя с хирална препаративна течна хроматография (Chiralpak AD, бензин/EtOH, 50:50). Четирите съединения се прекристализират из толуен за получаването на 16.79 г, 13.9 г, 15.84 г и 14.84 г от продуктите 202, 203, 204 и 205, с общ добив 72%.
ПРИМЕР 4. Синтез на 4-заместени 2-оксопиролидинови бутанамиди чрез алкилиране/циклизиране на естери на 4-бром-З-заместена бутен-2-ова киселина с 2-аминобутанамиди
4.1 Синтез на естер на 4-бром-3-заместена-бут-2-енова киселина, алкилиране и редукция
4.1.1 Бромиране на етилови естери на на 3-заместена кротонова киселина
Типичен е синтезът на етилов естер на 4-бром-3-(2-тиофен)бут-2-енова киселина 382:
N-бромсукцинимид, СС14
---------------►
В двулитрова, тригьрлена колба, под аргон и с механично разбъркване, обезгазен разтвор на етилов естер на 2-тиофен-3-илбутен-2-ова киселина, 383 (32.88 г, 0.211 мола), N-бромсукцинимид, (37.56 г, 0.211 мола) и 2,2’-азабис-изобутиронитрил (3.46 г, 0.021 мола) в СС14 (600 мл) се нагрява 6 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се разбърква 20 часа. Суспензията се филтрува и концентрира под вакуум за получаване на суровия бромид, който се пречиства хроматографски върху силикагел (хексан/СН2С12: 65/35 об.), за да даде етилов естер на 4-бром-З(2-тиофенил)-бут-2-енова киселина, 382 (36.72 г, 78%). 1Н ЯМР (250 MHz, (CDCI3): 3.80 (s, ЗН), 4.95 (s, 2Н), 6.25 (s, 1Н), 7.10 (dd, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н).
4.1.2. Алкилиране с 2-аминобутанамид
Типичен е синтезът на 2-[2-оксо-4-(2-тиенил)-1-пиролидинил]бутанамид 71:
385
О
4.1.2.1. Етап 1: Алкилиране циклизиране
В еднолитрова тригьрлена колба, под аргон, разтвор на метилов естер на 4-бром-2-тиофен-3-илбутенова киселина, 382 (36.72 г, 0.134 мола), (5)-2-аминобутирамид ([a]25D : 19.09°; 31.6 г, 0.270 мола) в ТХФ (350 мл) се разбърква 20 часа при стайна температура. Суспензията се филтрува и концентрира под вакуум, за да даде суровите ненаситени пиролидони 384 и 385 (43.47 г), които се използват в следващия етап без допълнително пречистване. Суровият пиролидон може да се изолира и обикновено представлява смес от изомери с двойни връзки (олефини на 3,4 и 4,5 място, като първият е преобладаващият). 1Н ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 0.80 (t, ЗН), 1.30-1.90 (m, 2Н), 4.40 (d, 1Н), 4.45 (m, 1 Η), 4.70 (d, 1Η), 6.30 (s, 2Н), 7.0 (s (широк), 1 Η), 7.15 (dd, 1 Η), 7.40 (s (широк), 1H), 7.50 (d, 1Н), 7.85 (d, 1Н).
4.1.2.2 Етап 2: Редукция
В 0.5-литрова тригьрлена колба, под аргон, NaBH4 (1.75 г, 0.044 мола) се прибавя на порции към разтвор на суровия ненаситен пиролидон 384/ 385 (14 г, 0.044 мола), СоС12 (0.062 г, 0.0005 мола) в смес от етанол (100 мл) диетиленгликол-диметилов етер (65 мл), охладена до 0°С. След 0.75 часа, реакционната смес се нагрява 48 часа под обратен хладник, като през това време се прибавят последователно три порции от NaBH4 (1.75 г, 0.045 мола) и СоС12 (0.062 г, 0.0005 мола) на всеки 10 часа до изчезване на изходния материал. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, хидролизира се с наситен разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде суровия пиролидон, който се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (СН2С12/МеОН : 97/03, об.) за получаването на 4.15 г 2-[2-оксо-4(2-тиенил)-1-пиролидинил]бутанамид (38%). Сместа от стереоизомери се пречиства с колонна хроматография върху хирална фаза (хексан/етанол), за да даде двата диастереоизомера (2в)-2-[2-оксо-4-(2-тиенил)-1-пиролидинил]бутанамид 71 (прекристализиран из AcOEt) и 72 (прекристализиран из
AcOEt). В този специфичен случай, по време на пречистването се получават и две онечиствания в малки количества, а именно, двата диастереоизомера на (2В)-2-[2-оксо-4-(2-тиенил)-1-пиролидинил]бутанамид 84 (0.25 г, прекристализиран из AcOEt) и 85 (0.44 г, прекристапизиран из AcOEt).
4.2. Синтез на азидофенилови пиролидони
Типичен е синтезът на единия енантиомер на (23)-2-[4-(3-азидофенил)2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 86:
4.2.1 Синтез на анилини
4.2.1.1. Етап 1: Алкилиране на (8)-2-амино-бутирамид с метилов естер на 4-бром-3-(3-нитрофенил)бут-2-енова киселина 386
386 се синтезира по метода, описан в § 4.1.1. 1Н ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 1.30 (t, ЗН), 4.20 (q, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 6.45 (s, 1 Η), 7.75 (dd, 1 Η), 8.10 (dd, 1 Η), 8.25 (dd, 1 Η), 8.45 (d, 1Η).
Алкилирането се извършва съгласно експеримента, описан в § 4.1.2.1. (59%). ТХ/МС: 290 (МН+).
4.2.1.2. Етап 2: Редукция
В 2.5-литров съд, устойчив на налягане, 7.22 г (0.025 мола) от 387 и Pd върху активен въглен (10% тегл., 0.2 г) се разтварят в EtOH (1 л) и сместа се хидрогенира в хидрогенатор на Пар при максимално налягане на водорода 20 psi (1.4 бара). След 1 час, сместа се обезгазява, филтрува се през слой от целит/норит и филтратът се концентрира под вакуум, за да даде суровия пиролидон, който се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (СН2С12/МеОН : 93/07, об.), при което се получава смес от диастереоизомери, която се пречиства с колонна хроматография върху хирална фаза (хексан/етанол), за да даде, след реакция с HCI в EtOH (за синтез на хидрохлорида), двата диастереоизомера на (28)-2-[4-(3-аминофенил)-2оксо-1-пилодинил]бутанамид 90 (0.800 г, прекристализиран из EtOH) и 91 (1.21 г, прекристализиран из EtOH) под формата на техните хидрохлориди.
4.2.2. Синтез на фенилазидо-съединението 86
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на NaNO2 (0.232 г, 0.0037 мола) във вода (1.5 мл) се прибавя на капки към разтвор на свободната база на (28)-2-[4-(3-аминофенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 90 (0.8 г, 0.0031 мола) в 10 М HCI (6.5 мл), охладена до 0°С. След 0.5 час престой при стайна температура, се прибавя NaN3 (0.220 г, 0.0037 мола) във вода (2 мл) и полученият разтвор се разбърква 0.5 час при 0°С. Реакционната смес се закалява с NaOH (33% тегл.) и се разрежда с EtOAc. Водната фаза се подкиселява до pH 5-6 и се екстрахира с EtOAc. Събраните органични фази се сушат върху магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум за получаване на суровия пиролидон, който се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (СН2С12/МеОН: 97/03 об.), за да даде, след преклистализация из MeCN, 0.42 г от единия енантиомер на (28)-2-[2-оксо-4-(3-азидофенил)-1-пиролидинил]бутанамид 86 (48%).
4.3 Синтез на (28)-2-[4-(3-амино)-2,4,6-трибромфенил)-2-оксо-1-пиролиди-
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на Ph3PCH2PhBr3 (2.870 г, 0.048 мола) и 90 (0.420 г, 0.0016 мола) в СН2С12 (10 мл) и МеОН (5 мл) се разбърква с NaHCO3 (0.407 г, 0.048 мола) в продължение на 4 часа при стайна температура (оранжев разтвор). Реакционната смес се филтрува и концентрира под вакуум за получаването на суров анилин, който се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (AcOEt/етанол 98/02 об.), за да даде очаквания анилин 107 (47%, прекристализиран из Et2O).
4.4. Синтез на (28)-2-[4-метил-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамиди 35
и 36 се получават чрез хирално пречистване на рацемичната форма 389 върху хирална неподвижна фаза с използване на етанол и хексан като елуенти. 35 се получава под формата на бели кристали, след прекристализация из i-Pr2OEt. 36 се получава във вид на бели кристали след прекристализация из Et2O.
ПРИМЕР 5: Синтез на 4-заместени 2-оксо-пиролидинови бутанамиди чрез дериватизиране на метилов 1-[1-(аминокарбонил)пропил]-5оксо-3-пиролидинкарбоксилат 11
5.1 Синтез на метилов 1-[1-(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилат 11/12
Това превръщане е описано в § 7.0.1 за получаване на двата естера 11,12.
5.2 Синтез на 1-[28-1-(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилна киселина 48
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на 1N NaOH (126 мл) се прибавя към разтвор на енантиомерно чист естер 11 (22.62 г, 0.1 мол) в метанол, охладен до 0°С. След 1.5 часа при тази температура, реакцията се подкиселява с HCI (1N, 109 мл) и разтворителите се изпаряват под вакуум.
Остатъкът се екстрахира с i-PrOH, филтрува се и филтратът се концентрира под вакуум за получаването на суровата киселина (17.82 г), която се прекристализира из MeCN за получаване на енантиомерно чиста 1-[2S-1(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилна киселина 48.
5.3. Синтез на (23)-2-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутан-
Етап 1: Реакция схидразин
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на естера 11 (3 г, 0.013 мола) и хидразинхидрат (0.7 мл) се разбърква в етанол (3 мл) в продължение на 24 часа. Жълтият разтвор след това се концентрира, за да даде суровия хидразид 391, които кристализира при престой (2.37 г, 79%). ГХ/МС: 228 (М+). Етап 2: Синтез на оксадиазол
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на суровия хидразид 391 (този патент, 3 г, 0.013 мола), триетил-орто-формиат (2 мл) и пара-толуенсулфонова киселина (0.010 г) се нагрява 24 часа при 110°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, концентрира се под вакуум за получаване на суров оксадиазол, който се пречиства хроматографски върху силикагел (СН2С12/МеОН: 95/05, об.), за да се получи (2S)-2-[4-(1,3,4оксадиазол-2-ил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 50 (0.312 г) във вид на масло.
5.4 Синтезна 1,3,4-оксадиазолови производни
Респективно, 1,3,4-оксадиазоловите производни могат да се получат от хидразина 391. Например, 2-[2-оксо-4-(5-сулфанил-1,3,4-оксадиазол-2ил)-1-пиролидинил]бутанамид 51 се получава при взаимодействие на хи-
дразина 391 с CS2 и КОН в EtOH.
5.5 Синтез на 4-аминопиролидин-2-он 392
О
393
О
394 мии
5.5.1 Етап 1: Синтез на карбамата 393
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на енантиомерно чиста 1-[2S1 -(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилна киселина 48 (19.06 г, 0.089 мола), дифенилфосфорилазид (26.9 г, 0.097 мола) и Et3N (13.5 мл) в MeCN (225 мл) се нагрява при 55°С с образуване на N2. Температурата се задържа на 55°С в продължение на 0.5 час, на 70°С в продължение на 2 часа и след това се понижава до стайна температура. Прибавя се бензилалкохол (9.25 мл) и разтворът се нагрява 4 часа под обратен хлад ник, охлажда се до стайна температура и се концентрира под вакуум. Суровият карбамат се пречиства хроматографски върху силикагел (AcOEt/ MeOH/NH4OH : 95/04/01 об.) за получаването на двата диастереомерии карбамата 394 (2.64 г, 9.3%) и 393 (11.9 г, 42%). За 393: 1Н ЯМР (250 MHz, (CDCI3): 0.90 (t, ЗН), 1.30-1.90 (m, 2Н), 2.35 (dd, 1 Η), 2.75 (dd, 1 Η), 3.30 (dd, 1 Η), 3.75 (m, 1Η), 4.30-4.50 (m, 2Н), 5.10 (s, 2Н), 5.35 (s (широк), 1Н), 5.55 (s, (широк), 1Н), 6.40 (s (широк), 1Н), 7.30-7.45 (m, 5Н).
5.5.2. Етап 2: Синтез на 4-аминопиролидин-2-он 392
В 0.25-литров съд, устойчив на налягане, под инертна атмосфера, 11.9 г (0.037 ммола) от 393 и Pd върху въглен (10%, тегл., 0.2 г) се разтварят в етанол (300 мл) и сместа се хидрогенира в апарат на Пар при максимално налягане на Н2 20 psi (1.4 бара). След 20 часа сместа се обезгазява, филтрува се през слой целит/норит и филтратът се концентрира под вакуум за получаване на суровия амин, които се прекристализира из PhMe, за да даде 2-[4-амино-2-оксо-1-пиролидин]бутанамида 392 (6.99 г, количествен добив).
5.6 Синтез на 4-пиролпиролидин-2-он 223
В тригърлена колба, под аргон, суспензия на 2-[4-амино-2-оксо-1пиролидинил]бутанамид 393 (6.99 г, 0.037 мола), диметокситетрахидрофуран (5.53 г, 0.041 мола), пиридин (50.6 мл) и АсОН (36 мл) се загрява до 70°С, при което настъпва разтваряне. След 2 часа при тази температура реак ционната смес се охлажда до стайна температура, концентрира се под вакуум и суровият продукт се пречиства хроматографски върху силикагел (СН2С12/МеОН : 95/05 об.), за даде 223 във вид на масло (2.67 г, 30.1%).
5.7. Бромиране на 4-пиролилпиролидин-2-он 223
В 250-мл-ова тригърлена колба, под аргон и с магнитно разбъркване, обезгазен разтвор на 28-4-пиролпиролидин-2-он 223 като единствен енантиомер (1.18 г, 0.0049 мола) в ТХФ (35 мл) се охлажда до -78°С и към него се прибавя на порции N-бромсукцинимид (0.877 г, 0.005 мола). Реакционната смес се разбърква 0.5 час и се прибавя Na2S2O3 (0.9 г), за да се прекрати действието на N-бромсукцинимида. Реакционната смес се затопля до стайна температура, концентрира се под вакуум и се пречиства хроматографски върху силикагел (EtOH/CH2CI2: 05/95 об.), за да даде, след прекри77 стализация из MeCN (2в)-2-[4-(2-бром-1Н-пирол-1-ил)-2-оксо-1-пиролидинил] бутанамид 234 (1.05 г, 67%) като твърд, бял продукт. Съответно, използвайки същия метод и 2 еквивалента N-бромсукцинимид, може да се получи дибромпирола 237.
5.8. Синтезна тетразолиловипроизводни
Алтернативно на § 5.6, реакцията на 2-[4-амино-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид с триетилортоформиат, NaN3 и АсОН, дава 2-[2-оксо-4-(1 Нтетразол-1 -ил)-1 -пиролидинил]буганамид 67.
5.9. Синтезна (4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-овипроизводни
Алтернативно на § 5.6, реакцията на 2-[4-амино-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамиди с пиридин и 1,2-бис((диметиламино)метилен)хидразин, дава 2-[2-оксо-4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1 -пиролидинил]бутанамидите 65 и 66.
ПРИМЕР 6: Синтез на 4-заместени 2-оксопиролидинбутанамиди чрез олефиниране на 1 -[1 -(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксалдехида 396
6.1. Синтез на 1-[1-(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксалдехида 396
Етап 1: Кондензиране на 2-аминобутират с метилитаконат
В еднолитрова тригърлена колба, под аргон, под обратен хладник в продължение на 20 часа се нагрява разтвор на 2,2-диметилов (в)-2-аминобутаноат (достъпен в търговската мрежа, 46.6 г, 0.268 мола) и диметилитаконат (83 мл, 0.59 мола) в метанол (400 мл). Сместа се разбърква 20 часа при стайна температура, концентрира се под вакуум и остатъкът се пре78 чиства хроматографски върху силикагел (СН2С12/МеОН : 97/3 об.), за да даде метилов 1 -[(1 S)-1 -(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилат 397 (81.6 г, количествен). Анализ на смес 1/1 метилов 1-[(1S)-1(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилат 397: 1Н
ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 1.05 (t, ЗН), 1.44 (s, 9Н), 1.60-1.65 (m, 1Н), 1.65-1.90 (m, 1Н), 2.40-2.65 (m, 2Н, частично припокрит със сигналите от разтворителя), 3.30-3.65 (т, ЗН), 3.70 (s, ЗН), 4.40 (dd, 1Н). Респективно, реакцията може да се извърши също така с рацемичен 2,2-диметил-2-аминобутаноат, за да се получи рацемичен бутанамид с подобен добив.
Редукция на естера 397 до алкохола 398
Извършва се съгласно метода, описан в § 7.0.2.а, като се използва 397 или като един енантиомер, като смес от два диастереоизомера или като смес 1/1/1/1 от четирите стереоизомера. За 1/1 диастереоизомерната смес на трет.бутилов (28)-2-[4-(хидроксиметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутаноат 398: ГХ/МС: 257 М+.
Окисление до алдехида 396
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на трет.бутилов (2S)-2-[4-(xnдроксиметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутаноат 398 (4.0 г, 0.016 мола) в СН2С12 (8 мл) прибавя към суспензия на СгО3 (6.2 г, 0.062 мола) в пиридин (11.3 мл/СН2С12 (80 мл), разбърквана при стайна температура. Температурата се повишава до 30°С и суспензията се разбърква още 0.2 часа. Суспензията се филтрува през целит и филтратът се промива последователно с 1N HCI, солев разтвор, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за получаване на суровия алдехид, който се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (хексан/ацетон 70/30 об.), за да даде 2.03 г 1-((1 S)-1 -(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксалдехид 396 (41%).
Респективно, реакцията може да се извърши и с рацемичен естер, за да се получи рацемичен алдехид с подобен добив. Анализ на смес 1/1 на 1[(18)-1-(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксалдехид 396:1Н ЯМР (250 MHz, CDCI3): 0.91 (t, ЗН), 1.44 (s, 9Н), 1.55-1.77 (m, 1Н), 1.902.15 (m, 1 Η), 2.63-2.82 (m, 2Η), 3.47-3.61 (m, 1 Η), 3.65-3.79 (m, 1Η), 3.83-3.94 (m, 1Н на единия от диастереоизомерите), 4.48-4.62 (т, 1Н), 9.74 (s (широк), 1Н). 6.2 Олефиниране на 1-[(13)-1-(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксалдехид 396
6.2.1. Синтез на етиленови производни
Алтернативно на § 6.2.3., етиленови производни могат да се получат чрез олефиниране по Wittig на 1-[(1в)-1-(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5оксо-3-пиролидинкарбоксалдехида 396 и фосфониева сол в присъствие на силна база. Например 2,2-(диметил)етилов естер на (2в)-2-(2-оксо-4-винил1-пиролидинил)бутанова киселина може да се получи при реакция на алдехида 396 с Ph3PCH3Br и n-BuLi в ТХФ.
6.2.2. Чрез олефиниране с Ph3P/CBr4
Алтернативно на § 6.2.3., халовинилови производни могат да се получат чрез олефиниране по Wittig на 1 -[(1 S)-1 -(трет.бугоксикарбонил)пропил]5-оксо-З-пиролидинкарбоксалдехида 396 в присъствие на фосфин и на халогениран метан. Например 2,2-(диметил)етилов естер на (2S)-2-(2-okco-4(2,2-дибромвинил)-1 -пиролидинил)бутанова киселина може да се получи от алдехида 396 и СВг4 в присъствие на трифенилфосфин.
Типичен за този случай е синтезът на двата диастереоизомера на 2,2(диметил)етилов естер на (28)-2-(2-оксо-4-(2,2-дифлуорвинил)-1-пиролидинил)бутанова киселина 399. В тригърлена колба, под аргон, (Me2N)3P (89.8 г, 0.55 мола) се прибавя към разтвор на CF2Br2 (58 г, 0.25 мола) в ТХф (280 мл) при -78°С (поява на бяла утайка) и сместа се затопля до стайна температура. Разтвор на алдехида 396 като 1/1 смес от диастереоизомери (35.2 г, 0.138 мола) в ТХф се прибавя на капки към образуваната преди това фосфониева сол. След 1 час реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира под вакуум. Реакционната смес се разрежда с хексан, промива се със солев разтвор, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде суров олефин, който се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (СН2С12/МеОН 99/1 об.), за да даде 34.6 г 1/ 1 диастереоизомерна смес на 2,2-(диметил)етилов естер на (2S)-2-(2-okco-4(2,2-дифлуорвинил)-1-пиролидинил)бутанова киселина 399 (87%):
1Н ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 0.81-0.91 (m, ЗН), 1.44 (s, 9Н), 1.50-1.75 (m, 1 Η), 1.80-1.95 (m, 1 Η), 2.30-2.40 (m, 2Η частично припокрит с разтворителя), 3.003.35 (m, 2Н), 3.45-3.55 (т, 1Н), 4.20-4.40 (т, 1Н), 4.60 (ddd, 1Н за единия диастереоизомер), 4.75 (ddd, 1Н за другия диастереоизомер).
6.2.4. Чрез олефиниране с (n-Bu)3P/CCI3F
Алтернативно на § 6.2.3. халовинилови производни могат да се получат чрез олефиниране по Витих на 1-[(1в)-1-(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксалдехида 396 в присъствие на фосфин и на халогенметан. Например 2,2-(диметил)етилов естер на 2-(2-okco-4-(2-(Z)81 флуорвинил)-1 -пиролидинил)бутанова киселина може да се получи от алдехида 396 чрез последователна реакция с CFCI3 и с п-Ви3Р, последвана от дефосфорилиране на междинното винилфосфониево съединение с NaOH.
6.2.5 Синтез на 4-цианопиролидон
Респективно, 4-цианопиролидонови поизводни се получават чрез реакция на 1 -[(1 S)-1 -(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксалдехида 396 с хидроксиламин, последван от SeO2.
6.3 Аминиране на 2,2-диметилетилов естер
6.3.1. Деблокиране с трифлуороцетна киселина и аминолиза
Типичен за този пример е синтезът на двата диастереоизомера на (28)-2-(2-оксо-4-(2,2-дифлуорвинил)-1-пиролидинил)бутанамид 213 и 222:
1. CF3COOH/CH2CI2
2. CICOOEt, CH2CI2, NH3
213/222
Етап 1: Деблокиране на 2.2-(диметил)етилов естер
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на 1/1 диастереоизомерна смес на 2,2-(диметил)етилов естер на (2в)-2-(2-оксо-4-(2,2-дифлуорвинил)-1пиролидинил)бутанова киселина 399 (31.8 г, 0.110 мола) в трифлуороцетна киселина (170 мл) и СН2С12 (500 мл) се разбърква 20 часа при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в толуен, отново се изпарява до сухо, за да се елиминира наличието на трифлуороцетна киселина, при което се получават 32 г сурови киселини, които се използват в следващия етап без допълнително пречистване. ТХ/МС: 234 (МН+).
Етап 2: Активиране и амонолиза
В тригърлена колба, под аргон и при механично разбъркване,
CICOOEt (23 мл, 0.24 мола) се прибавя към разтвор на смес от киселини (25.6 г, 0.11 мола) в СН2С12 (250 мл) и триетиламин (33.7 мл), охладен до -15°С. Реакционната смес се разбърква 1.5 часа при -10°С, след което през разтвора се пропуска газообразен NH3, като температурата по време на барботирането се поддържа под 0°С. Суспензията се разбърква 1 час при 0°С, затопля се до стайна температура, филтрува се и филтратът се изпарява под вакуум. Суровите амиди се пречистват с колонна хроматография върху силикагел (CH2CI2/EtOH 99/01 об.), за да дадат 23 г от диастереоизомерна смес 1/1 на 2,2-(диметил)етилов естер на (2в)-2-(2-оксо-4-(2,2-дифлуорвинил)-1-пиролидинил)бутанова киселина, който се пречиства с колонна хроматография върху хирална фаза (хексан/EtOH) за получаване на двата диастереоизомера 213 (10.1, прикристализиран из i-Pr2O) и 222 (11.2 г, прекристализиран из i-Pr2O).
6.3.2 Съответно, деблокирането може да се извърши с бромкатехолборан
Четирите изомера на 2-(2-оксо-4-(2,2-диметилвинил)-1-пиролидинил)бутанамида 163 се получават чрез взаимодействие на 1/1/1/1 диастереоизомерната смес на 2,2-(диметил)етилов естер на (2в)-2-(2-оксо-4-(2,2-диметилвинил)-1-пиролидинил)бутанова киселина с бромкатехол боран, което дава киселина, последвано от аминиране, съгласно условията, описани в § 6.3.1 (етап 2).
6.4. Синтезна ацетиленови производни
6.4.1. Синтез на 2-(4-етинил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид
206/207
О
206/207
В тригърлена колба, под аргон, н-бутиллитий (1.6 М в хексан, 116 мл) се прибавя към разтвор на смес 1/1 на два диастереоизомера на 2-(4-(2,2дибромвинил)-2-оксо-1 -пиролидинил]буганамид (с неопределена стереохимия, 10.95 г, 0.031 мола) в ТХФ, охладен до -78°С. Бялата суспензия се разбърква 1.5 часа при тази температура, закалява се с метанол (120 мл), затопля се до стайна температура и се концентрира под вакуум. Суровият алкин се разтваря в смес EtOH/CH2CI2 (90/10 об.), филтрува се през целит,
концентрира се под вакуум и полученият твърд продукт се пречиства последователно хроматографски върху силикагел (EtOH/CH2CI2 (90/10 об.)) и с хроматография върху хирапна фаза (етанол/хексан) за получаването на двата диастереоизомера 2-(4-етинил-2-оксо-1 -пиролидинил)бутанамид 206 0.84 г, прекристализиран из толуен) и 207 (0.44 г, прекристализиран из толуен).
Съответно, 2-(4-брометинил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 267 се получава чрез реакция между 2-(4-(2,2-дибромвинил)-2-оксо-1-пиролидинил]буганамид 47 и два еквивалента от калиев трет.бугоксид в ТХФ при ниска температура (-50°С до 0°С).
6.4.2 Синтез на 2-(4-пропин-1-ил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид
280
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на метилов цинков хлорид (приготвен от метиллитий (1.5 М в етер, 6.14 мл) и ZnCI2 (1.25 г) в ТХФ (15 мл)) се прибавя към разтвор на CuCN (0.82 г) и LiCI (0.78 г) в ТХФ (10 мл) при -10°С. В друга тригърлена колба, под аргон, NaH (80% в масло, 0.097 г) се прибавя към разтвор на 2-(4-брометинил-2-оксо-1-пиролидинил)буган84 амид (1 г, 0.0036 мола) в ТХФ (20 мл) при -10°С, последван от ZnCI2 (0.50 г). Този амиден разтвор след това се прибавя на капки към органокупратния разтвор, охладен до -78°С. Реакционната смес се разбърква 3 часа при тази температура и се оставя една нощ да се темперира до стайна температура. След хидролиза с наситен воден разтвор на NH4CI, водният слой се екстрахира с СН2С12, суши се върху MgSO4, филтрува се и се концентрира под вакуум за получаване на суров алкин, който се пречиства хроматографски върху хирална фаза (EtOH/хексан), за да даде 2-(4-пропин-1-ил-2оксо-1-пиролидинил)бутанамид 280.
6.5Хидрогениране на олефинови пиролидони
Типичен е синтезът на смес 1/1/1/1 от 4-те диастереоизомера на 2-[4(2,2-дифлуоретил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 157:
съд,
В 0.25 л-ов устойчив на налягане, под инертна атмосфера, 1 г (0.0043 ммола) 156 и Pd върху активен въглен (10% тегл. 0.2 г) се разтварят в EtOH (50 мл) и сместа се хидрогенира в апарат на Пар. След 20 часа сместа се обезгазява, филтрува се през слой от целит/норит и филтратът се концентрира под вакуум за получаване на суров флуоралкан, който се прекристализира из PhMe, за да даде смес 1/1/1/1 от 4-те диастереоизомера на 2-[4-(2,2-дифлуоретил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 157 под формата на бял твърд продукт (0.75 г).
6.6 Синтез на 2-[4-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 62 и 63:
Етап 1: Хидролиза на естера
В тригърлена колба, под аргон, 1N NaOH (39 мл) се прибавя към разтвор на метилов 1 -[1 -(трет.бутоксикарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилат 397 като 1/1/1/1 смес от 4 стереоизомера (10 г, 0.035 мола) в МеОН (100 мл) при 20°С. Разтворът се разбърква 0.5 часа, изпарява се до сухо и се подкиселява до pH 1 с 1N HCI. Водният слой се екстрахира с
AcOEt, суши се върху MgSO4, филтрува се и се концентрира под вакуум за получаване на суровата киселина 400 (8.45 г) като бял твърд продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н ЯМР (250
MHz, (CD3)2SO): 0.80 (t, ЗН), 1.44 (s, 9Н), 1.55-1.60 (m, 1Н), 1.70-1.95 (m, 1Н), 2.40-2.55 (m, 2Н частично припокрит с разтворителя), 3.10-3.55 (m, 1Н, частично припокрит с разтворителя), 3.45-3.55 (т, 1Н), 4.45 (dd, 1Н).
Синтез на амида 401
В тригърлена колба, под аргон, CICOOEt (0.50 мл, 0.005 мола) се прибавя към киселината 400 (0.678 г, 0.0025 мола) в СН2С12 (10 мл) и триетиламин (0.77 мл), охладен до -20°С. Реакционната смес се разбърква 1.5 часа при -10°С, след което към разтвора се прибавя пропаргиламин (0.36 мл), като температурата се поддържа под 0°С. Суспензията се раз-бърква 1 ϋέώ час при 0°С, затопля се до стайна температура, филтрува се и филтратът се изпарява под вакуум. Суровият амид се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (СН2С12/МеОН 98/02 об.), за да даде 0.8 г от пропаргиламида 401 като смес 1/1/1/1 от четирите диастереоизомера. 1Н ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 0.80 (t, ЗН), 1.44 (s, 9Н), 1.55-1.65 (m, 1 Η), 1.70-1.95 (m, 1Η), 2.40-2.55 (m, 4Н частично припокрит с разтворителя), 3.0-3.70 (т, ЗН, частично припокрит с разтворителя), 3.70-3.90 (m, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 8.45 (т, 1Н). Етап 3: Синтез на оксазола 402
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на амида 401 (0.77 г, 0.0025 мола) в АсОН (40 мл) и Нд(ОАс)2 (0.048 г, 0.00015 мола) се нагрява 1 час под обратен хладник; реакционната среда се охлажда до стайна температура, концентрира се под вакуум и се хидролизира с наситен разтвор на Na2CO3. Водният слой се екстрахира с СН2С12 и органичната фаза се промива със солев разтвор, суши се върху MgSO4) филтрува се и се концентрира под вакуум, за да даде суровият продукт, който се пречиства с хроматография върху силикагел (хексан/етилацетат : 50/50 об.), за да даде чистия оксазол 402 (0.15 г, 20%). Масспектьр: 308 (М+), който може да се превърне в 62 и 63 чрез амонолиза, аналогично са 6.3.1.
6.7. Синтезна тетразоли
6.7.1. Синтез на незаместени тетразоли
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на рацемичния нитрил 403 (2.66г, 0.011 мола), NaN3 (4.8 г, 0.073 мола) и Е^И-хидрохлорид (10.12 г) се нагрява 2 часа при 110°С в ДМФ (60 мл), охлажда се до стайна температура и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се пречиства хроматографски върху силикагел (СН2С12/МеОН/ДсОН: 90/08/02, об.), за да даде рацемичния тетразолов естер 404 (3.42 г, 0.010 мола) като 1/1/1/1 смес от диастереоизомери. Масспектър: 295 (МН+).
6.7.2. Алкилиране на тетразоли
404
В тригьрлена колба, под аргон, суспензия на рацемичния тетразол* 404 (5.6 г, 0.019 мола), К2СО3 (2.88 г) и Mel (1.3 мл) в ДМф (60 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 29 часа и се изпарява под вакуум. Суровата смес се пречиства хроматографски върху силикагел (МТБЕ/хексан : 50/50 об.), за да даде двата позиционно изомерни тетразола 405 (1.98 г, 34%) и 406 (1.03 г, 17%) във вид на масла. ТХ/МС: 309 (МН+).
6.8. Синтез на тиазоли
6.8.1.1. Амоноли за на 397
В 0.5 л-ова тригьрлена колба, снабдена с обратен хладник, магнитна бъркалка и тръбичка за подаване на газ, потопена в разтвора, 10 г (0.035
ммола) от 397 се разтварят в 100 мл метанол. След това през разтвора барботира газообразен амоняк и наситеният разтвор престоява един ден при стайна температура, като евентуално се донасища с амоняк. След приключване на реакцията, разтворът се концентрира под вакуум за получаване на суровия амид 407 (9.6 г, 100%). 1Н ЯМР (250 MHz, (CD3)2SO): 0.85 (t, ЗН), 1.44 (s, 9Н), 1.55-1.60 (m, 1Н), 1.70-1.95 (m, 1 Η), 2.40-2.60 (m, 2Η частично припокрит с разтворителя), 3.0-3.70 (т, 1Н, частично припокрит с разтворителя), 4.35-4.45 (т, 1Н), 6.95 (s (широк), 1Н), 7.40 (s (широк), 1Н).
6.8.1.2. Синтез на тиоамида 408
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на суровия амид 407 (6 г, 0.022 мола), P4S10 (4.93 г, 0.011 мола) и NaHCO3 (3.73 г) в MeCN (ЮОмл) се разбърква 6 часа при 5°С. Реакционната смес се филтрува, концентрира се под вакуум и суровият тиоамид се пречиства хроматографски върху силикагел (етилацетат/хексан : 50/50 об.) за получаване, след прекристализация из етилацетат, натиоамида 408 (3.7 г, 60%). ГХ/МС: 286 (М+).
6.8.2 Синтез на заместени тиазоли
Вг
408
409
В тригърлена колба, под аргон, разтвор на тиоамида 408 като смес 1/1/1/1 на 4-те диастереоизомера (този патент, 1.5 г, 0.005 мола), А12О3 (12 г) и 1-бром-2-диметоксипроп-2-ен (0.85 мл) в PhMe (100 мл) се нагрява 3 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се и се концентрира под вакуум за получаване на суровия тиазол 409 (0.5 г, 30%), който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ГХ/МС: 324 (М+°).
6.8.3. Синтез на незаместени тиазоли
Респективно, незаместени тиазоли могат да се получат чрез взаимодействие на тиоамидите 408 с А12О3 и бромацеталдехид (получен „на място,, от бром-2,2-диметоксиетан в кисела среда).
6.8.4. Синтез на 1,2,4-тиадиазод-5-илови производни
Респективно, 1,2,4-тиадиазол-5-илови производни могат да се получат чрез взаимодействие на тиоамида 408 последователно с Ν,Ν-диметилацетамиддиметилацетал, последвано от циклизиране в присъствие на пиридин. 6.9. Синтез на 2,2-диметилетилов естер на 2-[2-оксо-4-(3-пиридинилкарбонил)-1-пиролидинил]бутанова киселина 410
В тригърлена колба, под аргон, SOCI2 (0.56 мл) се прибавя към разтвор на киселината 400 (1.90 г, 0.007 мола) в PhMe (20 мл) при стайна температура. Реакционната смес се нагрява 1.5 часа под обратен хладник, при което става жълта. След охлаждане до стайна температура, наведнъж се прибавят PdCI2(PPh3)2 (0.25 г, 0.00035 мола) и 3-триметилстанилпиридин (1.7 г, 0.007 мола), след което реакционната смес се нагрява 0.5 час под обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се закалява с вода. Водният слой се екстрахира с дихлорметан и събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум (3.2 г). Суровият кетон се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (СН2С12/МеОН : 97/03 об.), за да даде 1.3 г от кетона 410 като смес от 1/1/1/1 на четирите диастереоизоме90 pa. TX/MC: 333 (MH+).
ПРИМЕР 7. Синтез на 2-(4-заместени-2-оксопиролидинил)бутанамиди чрез заместване на активиран 2-(4-хидроксиметил-2-оксопиролидинил)бутанамид
7.0 Синтез на изходните алкохоли
7.0.1. Синтез на естер-амида
7.0.1.а. Синтез на метилов 1-[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-
3-пиролидинкарбоксилат11/12.
В 10-литрова тригьрлена колба, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, 1226 г (12 мола, 1 екв.) от (2S)-2аминобутанамид и 1912 мл (2150 г, 13.2 мола, 1.1 екв.) диметилитаконат се разтварят в 6.13 л метанол. Сместа кипи 10 часа под обратен хладник и се охлажда бавно до 20°С в продължение на 4 часа, филтрува се, утайката се промива с метанол и събраните органични фази се концентрират до сухо за получаване на 3283 г сурово междинно съединение, 74%.
В 20-литрова тригьрлена колба, снабдена с механична бъркалка, колона с рашигови пръстени и дестилационна тръба, под инертна атмосфера, суровото междинно съединение и 84.7 г (891 ммола, 0.1 екв.) от 2хидроксипиридин се разтварят в 11.6 л толуен. Сместа се довежда до кипене под обратен хладник и образуваният метанол се отделя с дестилиране в продължение на 8 часа, докато се съберат 480 мл от него. Температурата в съда достига 112°С. Сместа се охлажда и концентрира до сухо за получаване на 2187 г суров амиден естер като смес от диастереомери в съотношение 57.5/42.5.
Двата диастереомера се разделят с препаративна течна хроматография върху хирална фаза (Chiralpak AD 100*500 мм EtOH/H2O 99.9:0.1) елюатите се концентрират до сухо за получаване на 968 г суров продукт 12 (елуиран първи) и 1052 г суров продукт 11 (елуиран втори). Суровият продукт 12 не се прекристализира, разтваря се в 1.5 л EtOH и се запазва в този вид за по-нататъшна употреба. Суровият продукт 11 се прекристализира из 2 л EtOAc за получаване на 676 г чист продукт 11.
Респективно, по същия начин се получават метилов 1-[(18)-2-амино-1метил-2-оксоетил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилат, метилов 1 -[(1 S)-1 -(аминокарбонил)бутил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилат и метилов 1-{(1S)-1[(метиламино)карбонил]пропил}-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилат.
7.0.2. Синтез на алкохоламид
7.0.2.а. Синтез на (28)-2-[4-(хидроксиметил)-2-оксо-1-пиролидинил]
В двулитрова тригърлена колба, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, разтвор на 133 г (583 ммола, 1 екв.) от (28)-2-(4-метоксикарбонил)-2-оксо-1-пиролидинил)буганамид 11 в 200 мл EtOH се прибавя към 300 мл EtOH и сместа се охлажда до 0°С. След това, на порции се прибавят 66.2 г (1.74 мола, 12 екв.) твърд NaBH4 в про дължение на 1.5 часа, като през цялото време температурата се поддържа между 2 и 4°С. След 2 часа, температурата се повишава до 12°С задържа се 1 час при тази температура, след което отново се понижава до 2-4°С. 240 мл наситен разтвор на NH4CI се прибавят на капки, в продължение на 1 час, последвани от 120 мл ацетон и сместа се оставя да престои една нощ при стайна температура. Сместа се филтрува, утайката се промива с 3 х 70 мл етанол и събраните органични фракции се концентрират до сухо, за да дадат 148 г от суровия продукт 6. Той се суспендира в 300 мл СН2С12 и се разбърква 30 минути, филтрува се, промива се с 2 х 100 мл СН2С12 и се суши за получаването на 114 г чист продукт 6,98%.
Респективно, по същия метод се получават (2в)-2-[4-(хидроксиметил)2-оксо-1 -пиролидинил]пропанамид, (2в)-2-[4-(хидроксиметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]-1\1-метилбутанамид.
7.1 Синтез чрез директно превръщане на алкохол с използване на PPh3
7.1.1. Синтез на (28)-2-[4-(йодметид)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 10
В 10 литрова тригърлена колба, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера 400 г (2 мола, 1 екв.) (2в)-2-[4-(хидроксиметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 6 се разтварят в 3 л ацетонитрил. Прибавят се 629 г (2.4 мола, 1.2 екв.) трифенилфосфин, последвани от 608 г (2.4 мола, 1.2 екв.) йод, които се прибавят на три порции, в продължение на 5 минути. Сместа се нагрява до 60°С в продължение на 30 минути и се разбърква 5 часа при тази температура. След охлаждане, сместа се концентрира до сухо, остатъкът се суспендира в разтвор на 750 г Na2S2O3 в 10 л вода и се разбърква 4 часа при 50°С. Утайката се отделя с филтруване и се промива с 3 х 1 л вода. Събраните водни фази се обработват с 1 кг NaCI и се екстрахират с 6 х 1 л СН2С12. Събраните органични фази се сушат върху MgSO4, филтруват се и се концентрират до сухо за получаването на 482 г суров продукт 10. Той се прекристализира из толуен. Няколко събрани партиди се прекристализират заедно из етилацетат, за да дадат 425 г чист продукт 10, 68%.
Респективно, по същия метод са получени следните съединения: (2S)2-[4-(йодметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]-1\1-метилбутанамид 146, (2S)-2-[4(йодметил)-2-оксо-1-пиролидинил]пропанамид 110, (23)-2-[4-(йод-метил)-2оксо-1 -пиролидинил]пентанамид 105, (23)-2-[4-(бромметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 8, (23)-2-[4-(хлорметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]пропанамид 30.
7.1.2. Синтез на (23)-2-[2-оксо-4-(феноксиметил)-1-пиролидинил]бутанамид 18
В 50 мл-ова тригърлена колба, снабдена с магнитна бъркалка и капеща фуния, под инертна атмосфера, 1 г (5 ммола, 2 екв.) (23)-2-[4-(хидроксиметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 6 се разтварят в 20 мл ТХф и разтворът се охлажда до 0°С. 517 мг фенол, 0.87 мл (960 мг) диетилазодикарбоксилат и 1.44 г трифенилфосфин (5.5 ммола, 1.1 екв. всеки) се прибавят последователно и получената смес се разбърква 2 часа. Сместа се концентрира до сухо и се пречиства с препаративна течна хроматография (500 кг SiO2, CH2CI2/EtOH, 97.5/2.5) за получаване на 1.1 г чист продукт 18, 80%, прекристализиран из етилацетат.
7.2. Синтез чрез заместване на мезилат
7.2.1. Синтез на {1-[(13)-1-(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинил}метилметансулфонат 37
В 4-литрова тригърлена колба, снабдена с механична бъркалка, капеща фуния и обратен хладник, под инертна атмосфера, 114 г (569 ммола, 1 екв.) (25)-2-[4-(хидроксиметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 6 се разтварят в 2 л СН2С12 и разтворът се охлажда до 0°С. Наведнъж се прибавят Ф 158.5 мл (115 г, 2 екв.) сух триетиламин, последван от прибавяне на капки на разтвор на 66.3 мл (96.2 г, 1.5 екв.) метансулфонилхлорид в 190 мл СН2С12 в продължение на един час, като през цялото време температурата се поддържа под 4°С. След 4 часа се прибавят 7.5 мл метансулфонилхлорид и 15 мл триетиламин и сместа се съхранява една нощ в хладилник. След това сместа се филтрува, остатъкът се промива с метиленхлорид и събраните органични фази се концентрират до сухо за получаване на 216 г суров продукт 37. Той се пречиства с препаративна течна хроматография на няколко партиди (1 кг SiO2, CH2CI2/EtOH, 100:0 -> 96:4) за получаване на 109 ф г чист продукт 37, 69%.
Респективно, по аналогичен метод е получено и съединението {1[(1 в)-1-(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинил}метил-4-метилбензенсулфонат31.
7.2.2. Синтез на (28)-2-[4-(азидометил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 32
В 3-литрова тригърлена колба, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, 89.7 г (322 ммола, 1 екв.) {1-[(1S)-
1- (аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинил}метилметансулфонат 37 се разтварят в 300 мл ацетонитрил. Наведнъж се прибавят 27.3 г (419 © ммола, 1.3 екв.) натриев азид с 150 мл ацетонитрил. Сместа кипи 20 минути под обратен хладник и се разбърква една нощ. Прибавят се 3.1 г (48 ммола, 0.2 екв.) натриев азид и нагряването под обратен хладник продължава общо 44 часа. След охлаждане до 10°С, сместа се филтрува, утайката се промива с 3 х 50 мл ацетонитрил и събраните органични фракции се концентрират до сухо за получаване на 77.3 г суров продукт 32. Той се прекристализира из 150 мл етилацетат, при 10°С, за да даде 60 г чист продукт 32, 82%.
Респективно, по аналогични методи са получени следните съеди© нения, като се излезе от активирани алкохолни производни, като мезилати, тозилати или халиди:
(2в)-2-[4-(флуорметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 44, (2в)-2-[2-оксо-4-(1 Н-тетразол-1 -илметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 39, (2в)-2-[2-оксо-4-(1 Н-тетразол-1 -илметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 40, (2S)-2-[2-okco-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 55,
2- [2-оксо-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1 -илметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 56, (2в)-2-{4-[(изопропилсулфанил)метил]-2-оксо-1-пиролидинил}бутанамид 24, (2S)-2-[2-okco-4-(1 -пиролидинилметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 15, (2в)-2-[2-оксо-4-(4-тиоморфолинилметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 17.
nWaiiWB
7.3. Други синтези
7.3.1. Синтез на {1-[(18)-1-(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиро- лидинил}метилнитрат 38
В 500-милилитрова тригърлена колба, снабдена с механична бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, 8.10 г (26 ммола, 1 екв.) (2S)-2[4-(йодметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 10 се разтварят в 250 мл ацетонитрил. Прибавят се 4.86 г (28.6 ммола, 1.1 екв) сребърен нитрат и сместа се нагрява до кипене под обратен хладник. След два часа се прибавят 440 мг (2.8 ммола, 0.1 екв.) сребърен нитрат и кипенето под обратен хладник продължава общо 4 часа. След охлаждане, сместа се концентрира до сухо и се пречиства с препаративна течна хроматография (200 г SiO2, CH2CI2/MeOH/ NH4OH, 96:5.4:0.6) за получаване на 5.7 г суров продукт 38. Той се прекристализира из 50 мл етилацетат, за да даде 4.13 г чист продукт 38, 65%.
7.3.2. Синтез на 2-{4-[(бензидокси)метил]-2-оксо-1-пйро-лидинил}бутанамид 153/154
7.3.2. а. Синтез на трет.бутилов (23)-2-{4-[(бензилокси)метил]-2-оксо-1пиролидинил} бутаноа т
В 100-милилитрова тригьрлена колба, снабдена с магнитна бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, 1.1 г (60%, 27.5 ммола, 1.1 екв.) натриев хидрид се суспендират в 60 мл ДМФ и сместа се охлажда до 0°С. Прибавят се внимателно 6.37 г (24.8 ммола, 1 екв.) трет.бутилов (2S)-2-[4(хидроксиметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутаноат 398 в 10 мл ДМф. След 10 минути се прибавят 3.3 мл (4.75 г, 27.8 ммола, 1 екв.) бензилбромид в 10 мл ДМФ и разбъркването продължава 30 минути при 0°С, последвано от 3 часа при стайна температура. Сместа се концентрира до сухо, остатъкът се суспендира в солев разтвор/СН2С12, декантира се и се екстрахира с СН2С12. Събраните органични фази се сушат върху MgSO4, концентрират се до сухо и остатъкът се пречиства с препаративна течна хроматография (1 кг SiO2, хексан/МТБЕ, 40:60 -> 0:100) за получаване на 3.2 г смес от трет.бутилов и бензилов естер на две фракции с общ добив 37%. Те се използват в тази форма в следващия етап 7.3.1 .Ь. 1Н ЯМР (250 MHz, (CDCI3): 0.85 (t, ЗН), 1.44 (s, 9Н), 1.55-1.95 (m, 2Н), 2.10 (dd, 1 Η), 2.45 (dd, 1 Η), 2.55-2.70 (m, 1 Η), 3.45-3.55 (m, 1 Η), 4.40 (dd, 1 Η), 4.55 (s, 2Η), 7.20-7.40 (m, 5Н).
7.3.2. b. Синтез на 2-{4-[(бензилокси)метил]-2-оксо-1-пиролидинил}-бутанамид 153
В 50-милилитрова тригьрлена колба, снабдена с магнитна бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, 1.75 г от фракцията, богата на бензилов естер се разтварят в 20 мл метанол. След това през разтвора барботира газообразен амоняк и полученият наситен разтвор престоява 24 часа при стайна температура, като евентуално се донасища с амоняк. След приключване на реакцията, разтворът се концентрира до сухо и се пречиства с препаративна течна хроматография (1 кг SiO2, CH2CI2/MeOH, 98:2 -> 90:10) за получаване на двата диастереомера.
В 25-милилитрова тригьрлена колба, снабдена с магнитна бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, 1.24 г от фракцията, богата на трет.бутилов естер се разтварят в 16 мл смес 1:1 на СН2С12/ТФК и полученият разтвор се съхранява 24 часа при температура 0-5°С. Разтворът се концентрира до сухо и остатъкът се разтваря в 10 мл метиленхлорид. Прибавят се 1.2 мл (2.2 теор. екв.) триетиламин и сместа се охлажда до -20°С. На капки се прибавят 780 мкл етилов хлорформиат и получената смес се оставя да се затопли бавно до -10°С в продължение на 1.5 часа. След това през разтвора се пропуска да барботира газообразен амоняк в продължение на 0.5 час и сместа се съхранява една нощ при стайна температура, филтрува се, утайката се промива с СН2С12, събраните органични фракции се концентрират до сухо и пречистват с препаративна хроматография (1 кг SiO2, CH2CI2/MeOH, 98:2 -> 90:10) за получаване на двата диастереомера. Първите и вторите елуирани диастереомери от двата опита се събират и прекристализират из толуен за получаване съответно на 305 мг чист продукт 153 и 480 мг чист продукт 154,11 % общ добив.
7.3.3. Синтез на (28)-2-{4-[(5-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-2оксо-1-пиролидинил}бутанамид 52
В 50-милилитрова тригърлена колба, снабдена с магнитна бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, 1 г (4.44 ммола, 1 екв.) (2S)-2-[4(азидометил)-2-оксо-1-пиролидинил]буганамид 32 се суспендира в 20 мл толуен. Прибавят се 1.55 г (4.88 ммола, 1.1 екв.) 1-(трифенилфосфоранилиден)ацетон и сместа се нагрява 24 часа при 80°С. След охлаждане, тя се концентрира до сухо и се пречиства с препаративна течна хроматография (1 кг SiO2, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 94.5:5:0.5). Продуктът се суспендира в 15 мл вода и се лиофилизира за получаване на 240 мг чист продукт 52 като прозрачно масло, 42%.
7.3.4. Синтез на (28)-2-[4-(изотиоцианатометил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 49
В 500-милилитров съд за работа под налягане и под инертна атмосфера, 900 мг 10% Pd, адсорбиран върху активен въглен, се суспендират в 100 мл етанол. Прибавя се разтвор на 8.7 г (38 ммола) (28)-2-[4-(азидометил)-2-оксо-1-пиролидинил]буганамид 32 в 150 мл етанол и сместа се хидрогенира в апарат на Пар, при максимално налягане на водорода 30 psi (2.1 бара) в продължение на 2 часа. Сместа се обезгазява, филтрува се през слой от целит/норит и остатъкът се промива с 2 х 100 мл етанол; събраните филтрати се концентрират до сухо за получаване на 7.93 г суров продукт 412, 100% добив, използван директно в следващия етап. Масспектър: 199 (М+).
7.3.4.а. Синтез на (2S)-2-[4-(изотиоцианатометил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 49
В 100-милилитрова тригърлена колба, снабдена с магнитна бъркалка и обратен хладник, под инертна атмосфера, 4.5 г (22.7 ммола, 1 екв.) тиокарбонилимидазол се разтварят в 25 мл ДМФ и сместа се охлажда до 0°С. На капки се прибавят 4.53 г (22.7 ммола, 1 екв.) (28)-2-[4-(аминометил)-2оксо-1-пиролидинил]бутанамид 412 в 25 мл ДМФ в продължение на 30 минути, след което сместа се разбърква 3 часа при стайна температура и престоява една нощ. Сместа се концентрира до сухо, остатъкът се разтваря в 20 мл толуен, отново се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства
100 с препаративна течна хроматография (350 г SiO2, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 93.4:6:0.6) за получаване на 3.1 г суров продукт 49. Той се стрива в 20 мл етер, филтрува се и остатъкът (1.9 г) кристализира из 15 мл ацетонитрил за получаване на 1.2 г чист продукт 49 (22%).
Съединенията с форрмула I, дадени на таблицата по-долу могат да се получат аналогично или както е описано тук.
В таблицата, стереохимичната информация се съдържа в двете колони, озаглавени „Данни за конфигурацията,,. Втората колона показва, дали съединението няма стереогенен център (АХИРАЛ.), дали е чист енантиомер (ЧИСТ), рацемат (РАЦ) или е смес от два или повече стереоизомера, евентуално в неравно съотношение (СМЕС). Първата колона съдържа стереохимичното означение за всеки определен център, съгласно номенклатурата на IUPAC, използвана в предишната графа. Само цифра показва съществуването на две конфигурации в този център. Цифра, последвана от ,,R„ или ,,S„ показва известна абсолютна конфигурация в този център. Цифра, последвана от „§„ показва наличието на само на една, но неизвестна абсолютна конфигурация в този център. Буквите (А, В, С, D) отпред е начин за различаване на различните енантиомери или рацемати на една и съща структура.
В таблицата, точките на топене, в повечето случаи са определени чрез началото на кривата от диференциалната сканираща калориметрия. Когато е дадена визуално определена точка на топене, стойността е в скоби.
В таблицата, номерата в колоната „Синтез,, се отнасят до синтезите, действително използвани за повечето важни съединения. За получаване на аналогични съединения, могат да се наложат малки видоизменения в методите на синтез. Тези видоизменения са в компетенциите на всеки специалист по органичен синтез.
101
η см
Lz X = 1-
ϋ ο ь Ь (127- 128) 143.0 (116- 120) 181.3 91.4 о Ίο 189.0 202.0 99.3- 100.4 I
Синтез N 7.1.1 7.1.1
Данни за конфигурацията РАЦ РАЦ РАЦ СМЕС АХИРАЛ. ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ 5 т ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ чист
м- 2,4 A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ сс м- CD см A-1S, 3§ B-1S, 3§ A-2S, 3§ B-2S, 4§ A-2S, 4§
Наименование по IUPAC 2-(4-етил-2-оксо-4-фенил-1-пиролидинил)ацетамид 2-(2-оксо-4-фенил-1-пиролидинил)ацетамид 2-(4-метил-2-оксо-1-пиролидинил)ацетамид 2-(4-метил-2-оксо-1-пиролидинил)пропанамид 2-(4,4-диметил-2-оксо-1-пиролидинил)пропанамид (28)-2-[4-(хидроксиметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(хидроксиметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(бромметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(бромметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид ci X S co X £ ю X X X Ct X е; о Q. X с о о * о 1 СМ 1 е; S н ф S 1 ’Т 1 сс 1 см 1 ω см. метилов 1-((18)-1-(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидин- карбоксилат метилов 1 -[(1 S)-1 -(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилат (28)-2-{2-оксо-4-[(4-фенил-1-пиперазинил)метил]-1-пиролидинил}- бутанамид (28)-2-{2-оксо-4-[(4-фенил-1-пиперазинил)метил]-1-пиролидинил}- бутанамид ct X 2 CO X & \D tz х X х Ct X cz o Q. X c 1 X I— Ф 5 cz X X X 4 X cz o Q. X c 1 Ί- 1 o o X o 1 CM t CM 1 CD CM,
Съед No. т— см co in СО N. СО 05 о т— см СО 14 in
102
s У co,
120.0 124.4 93.2 144.9 68 92.4 103.8 98.1 107.7 211.4 142.8 120.3 111.7 CO + CO 134.8 202.8 73.9 56.9
1.1.1; 1.2.1 и 1.2.2 1.1.1; 1.2.1 и 1.2.2 7.1.1 7.1.1 7.2.1 7.2.2 6.2.2; 6.3.1 4.4 4.4
чист ЧИСТ ЧИСТ чист ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ чист ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ РАЦ РАЦ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ СМЕС ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ
B-2S, 4§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ B-2S, 4§ А-2,4 В-2,4 A-2S, 4§ A-1S, 3§ 2S, 4R 2,4 A-1S, 3§ , A-2S, 4§ B-2S,4§ A-1S, 3§
(2S)-2-[2-okco-4-(1 -пиролидинилметил)-1 -пиролидинил]бутанамид (28)-2-[2-оксо-4-(4-тиоморфолинилметил)-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[2-оксо-4-(феноксиметил)-1 -пиролидинил]бутанамид X га £ \О е; X X X ct X R О Q. X с 1 *Г“ 1 о о о 1 СМ 1 с; X & Д X X га -е· £ о tx X с о Q. с о га д 1 Ч-· 1 сч 1 ω см. (2Б)-2-(4-бензил-2-оксо-1 -пиролидинил)бутанамид (28)-2-(4-бензил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-(2-оксо-4-фенил-1 -пиролидинил)бутанамид (28)-2-(2-оксо-4-фенил-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-{4-[(изопропилсулфанил)метил]-2-оксо-1-пиролидинил}бутанамид (28)-2-(4-изопропил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-(4-изопропил-2-оксо-1 -пиролидинил)бутанамид (28)-2-[4-(йодметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-(4-циано-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-(4-циано-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-[4-(хлорметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид {1 -[(1 S)-1 -(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинил}метил-4метилбензенсулфонат (28)-2-[(4Н)-4-(азидометил)-2-оксопиролидинил]бутанамид 2-(4-(2,2-дибромивинил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 1 -[(1 S)-1 -(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксамид (28)-2-(4-метил-2-оксо-1 -пиролидинил)бутанамид (28)-2-(4-метил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид {1-((1 S)-1 -(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинил}метил-
co Г- 00 т— σ> 20 i см 22 23 0* см 25 26 см 28 29 30 CO 32 33 34 35 36 37
103
[θ] σΓ [30]
135.0 181.9 82.3 120.5 138.1 co 109.8 111.3 119.0 152.4 139.6 172.8 128.2 117.3 142.6 228.2 160.3 169.2
7.3.1 7.2.1 6.2.1; 6.3.1 7.2.2 6.2.2; 6.3.1 6.2.2; 6.3.1 7.3.4.a
ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ СМЕС ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ СМЕС ЧИСТ СМЕС СМЕС ЧИСТ СМЕС РАЦ РАЦ РАЦ
A-1S, 3§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ 2,4 A-2S, 4§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ A-1S, 3§ 2S, 4R 2S.4S A-1S, 3§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ см’ A-2S, 4§ 2,4 2,4 A-2S, 4§ А-2, 4§ А-2,4 А-2,4 А-2,4
метансулфонат {1 -[(1 S)-1 -(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинил}метилнитрат (2S)-2-[2-okco-4-(1 Н-тетразол-1 -илметил)-1 -пиролидинил]бутанамид (2S)-2-[2-okco-4-(1 Н-тетразол-1 -илметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 2-(2-оксо-4-винил-1-пиролидинил)бутанамид d X 2 Я I я 1 сГ S ζ X d S d О CL X с 1 о о * о 1 см 1 Έ X CD 5 О I л X з; 1 1 СМ 1 ω St (28)-{2-оксо-4-((фенилсулфонил)метил]-1-пиролидинил}бутанамид (28)-2-[4-(флуорметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид н л о W X (D \О d X & 2 d X X X Ct X d о Ql X с 1 CO 1 о о * о ιό 1 d X с о CL с с? X X о \о CL л о X X Σ 1 ω V“ 1 ‘-H d X 5 л X я £ \о d X X X d X с: о Q. X с о о * о 1 см 1 d X X X ш s ο Ο. Ю X d I CM St 1 a? 1 CM 1 ω St d X 2 Л X \D d X X X d X d o a X E O o o 1 CM d' X X X m 2 o CL Ю X d 1 CM St 1 ω t CM f ω St 1 -((1 S)-1 -(аминокарбонил)пропил]-5-оксо-3-пиролидинкарбоксилна к-на (28)-2-(4-(изотиоцианатометил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (2S)-2-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(5-сулфанил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиролидинил]бутанамид (25)-2-{4-[(5-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил]-2-оксо-1 -пиролидинил}- бутанамид 2-[4-(3-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-(4-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид (2S)-2-[2-okco-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -улметил)-! -пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1 -илметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(1 Н-тетразол-1 -илметил)-1 -пиролидинил]бутанамид 2-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-(4-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид
38 39 40 т— 42 43 44 45 46 47 CO 49 50 *Г“ Ю 52 53 54 55 56 57 58 59
fiaaiittawi
104
о
147.1 192.8 co о 167.8 94.3 170.9 186.1 185.1 143.0 147.3 69.3 120.5 112.0 150.2 91.3 146.5 73.7 115.0 129.0 100.2
6.8.3; 6.3.1 4.1.1; 4.1.2 4.1.1; 4.1.2 4.1.1; 4.1.2.1; 4.1.2.2 4.1.1; 4.1.2.1; 4.1.2.2 4.1.1; 4.2.1.1; 4.2.1.2
РАЦ РАЦ РАЦ РАЦ СМЕС РАЦ РАЦ РАЦ ЧИСТ ЧИСТ СМЕС ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ L_______ ЧИСТ ЧИСТ СМЕС
В-2,4 В-2,4 А-2,4 В-2,4 2,4 А-2,4 В-2,4 В-2,4 A-2S,4§ B-2S, 4§ с\Г A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ 2,4
2-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-(4-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[4-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[4-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(1,3-тиазол-2-ил)-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -пиролидинил]бутанамид (23)-2-[4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(3-пиридинилкарбонил)-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[2-оксо-4-(2-тиенил)-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[2-оксо-4-(2-тиенил)-1 -пирол идинил]бутанамид. (28)-2-[4-(2-метоксифенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(4-нитрофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(3-метоксифенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(4-нитрофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(3-метоксифенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид L- (28)-2-[4-(2-метоксифенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(4-аминофенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-{2-оксо-4-[(Е)-2-фенилетенил]-1 -пиролидинил}бутанамид
09 Т“ (£> 62 63 64 65 99 67 89 69 70 72 73 74 75 76 LL 78 79 80
105
V— оТ co СТ co
91.4 9'96 93-95 84.0 120.4 94.5 98.0 226.4 79.0 68.3 129.4 165.4 104.3 217.4 172.7
4.2.2 4.1.1; 4.1.2 4.2.2 4.2.2 4.1.1; 4.1.2 4.1.1; 4.2.1.1; 4.2.1.2 6.2.1; 6.3.1 co co CD 1.1.1; 1.2.1 1.2.2 3.1.1.а до 3.1.1. g 4.1.1; 4.1.2.1; 4.1.2.2 7.2.2
ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ СМЕС СМЕС ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ
A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ B-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ (1 HCI) 2S.4S 2S, 4R A-2S, 4§ B-2S, 4§ см 2,4 A-2S,4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ A-2S, 4§
(28)-2-[4-(4-азидофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(4-азидофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]буганамид (28)-2-[2-оксо-4-(3-тиенил)-1-пиролидинил]бутанамид (2В)-2-[2-оксо-4-(2-тиенил)-1 -пиролидинил]бутанамид (2Н)-2-[2-оксо-4-(2-тиенил)-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(3-азидофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(3-азидофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[2-оксо-4-(3-тиенил)-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(4-аминофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(3-аминофенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(3-аминофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[(48)-2-оксо-4-винилпиролидинил]бутанамид (28)-2-[(4Н)-2-оксо-4-винилпиролидинил]бутанамид 2-[4-(2-бромфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(2-бромфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(3-пиридинил)-1-пиролидинил]бутанамид 2-(4-(1 -оксидо-3-пиридинил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид (2S)-2-(4-[1.1 ’-бифенил]-4-ил-2-оксо-1,-пиролидинил)бутанамид (2S)-2-(4-[1,1 ’-бифенил]-4-ил-2-оксо-1 -пиролидинил)бутанамид (28)-2-{4-[(метилсулфанил)метил]2-оксо-1-пиролидинил}бутанамид (2S)-2-[4-(1 -нафтил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид
S 82 co co ’З* co 85 CD CO 87 co co 68 06 σϊ 92 93 94 95 96 97 86 66 100 о Ύ—
106
ГЗ4 Т-
255 255 241 241 395 395 283 269 Nσ> см 199 269 т— СМ 241 227 227
135.7 171.7 166.6 161.7 119.4 147 116.3
7.1.1 7.1.1 7.1.1 7.1.1 3.1.1 .а до 3.1.1.д
ЧИСТ СМЕС СМЕС ЧИСТ ЧИСТ чист РАЦ РАЦ ЧИСТ ЧИСТ РАЦ РАЦ РАЦ РАЦ РАЦ РАЦ СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС
B-2S, 4§ см см A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ А-2,4 В-2,4 2S, 4R 2S, 4S А-2,4 В-2,4 А-2,4 В-2,4 А-2,4 В-2,4 см“ мсм мсм’ 2,4 •м· см м· см см
(2S)-2-[4-(1 -нафтил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[4-(йодметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(хлорметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[(4В)-4-(йодметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]буганамид (28)-2-[(48)-4-(йодметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид X 2 св X CD £ \О С? X X X Ct X § Q. X с 1 Т- 1 о о * о 1 см 1 77 X X ф -Θ2 о Q. \О X CL 1- 1 со см' 1 о X X 2 со 1 со, 1 » см 1 ω см. (28)-2-(4-хексил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-(4-хексил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-[(4П)-4-(йодметил)-2-оксопиролидинил]пропанамид (28)-2-[(48)-4-(йодметил)-2-оксопиролидинил]пропанамид 2-(4-хексил-2-оксо-1 -пиролидинил)пропанамид 2-(4-хексил-2-оксо-1-пиролидинил)пропанамид 2-(4-хексил-2-оксо-1-пиролидинил)тетрадеканамид 2-(4-хексил-2-оксо-1-пиролидинил)тетрадеканамид 2-(4-хексил-2-оксо-1-пиролидинил)хексанамид 2-(4-хексил-2-оксо-1-пиролидинил)пентанамид 2-(4-хексил-2-оксо-1-пиролидинил)хептанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пропанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)октанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)хексанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)хексанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)хексанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пентанамид
102 103 104 Ю О т— 106 107 108 109 о Т“ см со ΊΓ“ Ю CD со σ> 120 СМ т— 122 123 124
107
255 255 213 185 261 261 т~ ОО co 297 297 269 269 255 255 284 289 241 т—· см 213 291
134.5 53.8 94.8 66.6
3.1.1 .а до 3.1.1 .д 3.1.1 .а до 3.1.1 .д 7.1.1
СМЕС СМЕС РАЦ РАЦ ЧИСТ РАЦ РАЦ СМЕС РАЦ РАЦ РАЦ РАЦ РАЦ РАЦ СМЕС СМЕС РАЦ РАЦ РАЦ чист чист чист СМЕС
CM 2,4 А-2,4 A-2S, 4§ А-2,4 В-2,4 2,4 А-2,4 В-2,4 А-2,4 В-2,4 А-2,4 В-2,4 см 2,4 А-2,4 В-2,4 2S, 4R 2S, 4S 2S, 4R 2,4
2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)хептанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)хептанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)буганамид 2-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)ацетамид (28)-2-{4-[(метилсулфонил)метил]-2-оксо-1-пиролидинил}бутанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)-2-фенилацетамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)-2-фенилацетамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)тетрадеканамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)октанамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)октанамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)хексанамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)хексанамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)пентанамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)пентанамид 2- (2-оксо-4-пентил -1 -п и рол иди н и л )хептанам и д 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)-2-фенилацетамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)бутанамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)буганамид 2-(2-оксо-4-пентил-1-пиролидинил)ацетамид (28)-2-[(4В)-4-(йодметил)-2-оксопиролидинил]-М,М-диметилбутанамид (28)-2-[(48)-4-(йодметил)-2-оксопиролидинил]-М,М-диметилбутанамид (28)-2-[(4Р)-4-(йодметил)-2-оксопиролидинил]-1М-метилбутанамид 2-(4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид
125 126 127 co см т~ 129 130 CO 132 133 134 135 CD CO Ύ— 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147
108
CO т— σι ο см. см. см см
299/301 297 № CO см
187.0 155.7 101.8 119.1 127.2 136.8 82.1 74.3 121.3 180.3 0S0I- 118.8 co co ο 120.2
1.1.1; 1.2.1; 1.2.2 1.1.1; 1.2.1; 1.2.2 1.1.1; 1.2.1; 1.2.2 - 6.2.3; 6.3.1 2.5. 2.5. 6.2.4;6.3.1 6.2.1; 6.3.2 2.1.1; 2..2 2.1.2; 2.2 6.2.1; 6.5; 6.3.1 3.1.1 .а. до 3.1.1.д.
ЧИСТ чист ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ РАЦ РАЦ ЧИСТ СМЕС СМЕС ЧИСТ ЧИСТ РАЦ РАЦ СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС
A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2,4 CM 1 ω 2S, 4S 2,4 2,4 2S, 4S 2S, 4R А-2,4 В-2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4
(28)-2-(4-неопентил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-(4-неопентил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 4 X 5 CO I CO £ \o c; x X x Ct x c; o Q. X c 1 1 o o O I CM s’ x H ω Д cc x X s -Θ£ o tz s Φ Д 1 М“ 1 CM 1 ω см. (28)-2-(4-етил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид С[ X 2 co X co £ \D сГ X X X Ct X tz O Q. X c 1 , o o y o 1 CM 1 c: X H φ 1 CM 1 ω CM, ct X S CO X £ \o f·*·» Z X X X Ct X rc o CL X c 1 1 o o ϊί o CM II IC X H Φ Д “x o 5C o c; X co X Φ \D 1 Hr* 1 CM 2-{4-[(бензилокси)метил]-2-оксо-1-пиролидинил}бутанамид (28)-2-((48)-4-(йодметил)-2-оксопиролидинил]-М-метилбутанамид 2-(4-(2,2-дифлуорвинил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-(4-(2,2-дифлуоретил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[(48)-2-оксо-4-пропилпиролидинил]бутанамид (28)-2-[(4В)-2-оксо-4-пропилпиролидинил]бутанамид 2-[2-оксо-4-(трифлуорметил)-1-пиролидинил]буганамид 2-[2-оксо-4-(трифлуорметил)-1-пиролидинил]бутанамид 2-{4-[(2)-2-флуоретенил]-2-оксо-1-пиролидинил}бутанамид 2-[4-(2-метил-1 -пропенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-(4-бутил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-[4-(циклопропилметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-(4-изобутил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-[4-(2-хлор-6-флуорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(2-нафтил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(4-хлорфенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид
148 149 150 Б 152 153 154 155 156 157 _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________I 158 159 160 Б 162 163 164 165 166 167 168 169
109
in co CD
co 00 CO
co CM co CM CM
Ю CM co σ> CM CM co CO o> CD
CD CO ό o CD CD co CD l< CD co co l< b- b^
▼“
ο Ο o o τ- ,- CM CM O 0 0
? σ> ? σ> CD CM • m CM • CO := N := N 15 CD CD
Сб T-i ¢0 Я Я -r-i Ύ— 4 . - CM 7- CM CM CM «? ra,
▼7 τ”* 4- T— v~ 1— 1— V“ τ— r— 1 ·
τ-; CO Ϊ- co ·>- co T- co Г- CM T- CM ’“, co T co ’Z co
CO co co co -1-· co co co
Ο Ο O O Q H H O =r =f H H H H H H H H
Ш Ш Ш Ш Ш o o Ш o o Q 0 0 0 0 0
Σ Σ Σ Σ Σ s s Σ a < s s S s s s s s
Ο Ο O O O ΖΓ T Q ΞΓ zr er y zr □r
C0> tin tin tin <ZD <φ tin cm tin cm
Tt μ·
’'Τ Μ; *cr CD (Л CM CM CD* CD* tin tin tin tin tin tin
CM CM CM CM CM CM CM CM CO < CM CM CM CM CM CM CM CM ώ
ώ <i < m < m 0 Q <:
Et Et Et et
X X X s
2 2 2 2
« ra ra ra
C[ I X X I
X fl ra ra ra
2 £ £ £
co VO VO vo vo
X Г^“Ч
CO E E E E
t d d X X X X
VO El cl X X X X X X Cf Et
x s 5 5 X X X S X X
E d Et Ct 2 2 CO CO Ct Et EL et 2 2
d X X X X CO CO X X s X s s ra ra
χ I 3 2 3 X X CO co E E 5 E X X
2 ra X ra £. vo ’е’ s τ |-1 -пиролиди Я X £ VO E1 X X s Я X Я £ VO, E X X X π X £ VO E X X s CO £ VO E X X X ci X CO I E X I X Et X Et X 2 Я X Я et X 2 л X я o Et X 2 fl X fl H £ VO E X X X Et X E £ vo E X X X Et X E O CL X c 1 i 0 υ o O CL X c 1 > 0 0 X 0 0 CL X c 1 ό o 0 O CL X c 1 ό g 0 ra £ vo E X X X Et X ra vo r~4 E X X X Et X
ИДИ! e X I Et X e Et X E Et X E E O CL o CL o X Φ X X Φ c O CL X O Q. X CM 1 e’ CM 1 E CM J E CM Λ ΈΓ E O CL E O CL
Е Ф o o O c; Ci E c s X X s X X
Ο -Θ- Q. ex CL I— X X x 1 1 X X X X c c
ex X X X T~ X I I 1 ’ 1 Φ Φ Φ L®
X E c c c 1 1 X X X o o -Θ- -e- Θ- Ю· 1 ’ t
е x * 1 cz d Et d o o 0 0
H 1 ’J s s s 5 s X X R E E EZ υ o
Ф o o o H EZ ez o o S X X X * X
ο ο X ο 1 2 CL 0 >» c; o x O 1 CM o x o 1 CM o X o 1 CM Φ E X X Φ Φ E X X Φ o CL X c o CL X c o CL X c 1 CM 1 E X 1 CM I E X & 2 CL O H Φ 2 CL O & 2 CL O & 2 CL O o « CM t e 0 1 CM е“
CM 1 εχ X -ΘX CL e4 X X E X X cT X X -Θ- , 1 CM, 1 -ΘCM, 1 1 o o 1 o o 1 o o X Φ -Θ- 2 X Φ -Θ- 2 E Ό- X >, E -Θ- X >. E -Θ- X > E -θ’ X X X Φ -Θ- X X Ф -Θ-
X Ф Φ Φ ^r 0 Q Q o O CL CL a Q. Q. Cl
φ Θ- -Θ- -Θ- CX Q. 1- 1- t- H 0 O
хлорф 1 Tt i o o e X bCD 2 Q. O >» E -Θ- E X bΦ 2 υ x o 1 CM o sc o 1 CM, CM 1 E X O X CM 1 E X o X CM 1 E X o X VO 1 co, 1 VO 1 co^ t 5Г o’ X VO 1 in o X VO 1 in o X vo 1 in cT X vo 1 in E X X Ct 1 E X X Et 1
CO o i CM, co. 1 CM i CM Φ X Φ X φ X 1 CM 1 CM σ£ sL co, co~ co. co
CM 5Г ω CD s* CD CD ’φ 5Г 1 5Г.
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
ο CM co in CD b~ co CD o CM co ^3· m CO b-
ь~ b- b~ b- b- b~ r- r- b- co CO co co co CO co co
V Г Т“ T Г“ τ— V“ r-
110
co4 см см
154.7 178.7 201.4 138.0 137.4 co 83.8 92.5 co co 153.8 154.4 8’66 111.8 113.2
3.1.1 .а до 3.1.1.g. 3.1.1 .а до 3.1.1.g. 3.1.1 .а до 3.1.1.д. 3.1.1 .а до 3.1.1.д. CO т. см см т— 1.1.2.Н; 1.2.1; 1.2.2 3.1.1 .а до 3.1.1.д ο С[ □) сб т- СО CO
РАЦ РАЦ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ чист ЧИСТ РАЦ РАЦ СМЕС ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ СМЕС ЧИСТ ЧИСТ
A-2,4 B-2,4 CO) 'Г ω см ώ ωί см 1 < ап an см ώ an CM 1 Ο ап ап см 1 Q А-2,4 В-2,4 2S,4 A-2S, 4§ ап ап см 1 О сО) ’t CO) CM Q 2,4 ап an см 1 О С0> ’«Г ап см 1 ω
2-(4-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-(4-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (23)-2-(4-(3,5-дибромфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-(2-оксо-4-{3-((трифлуорметил)сулфанил]фенил}-1-пиролидинил)бутан- амид 2-(2-оксо-4-{3-[(трифлуорметил)сулфанил]фенил}-1-пиролидинил)бутан- амид 2-(2-оксо-4-{3-[(трифлуорметил)сулфанил]фенил}-1-пиролидинил)бутан- амид 2-(2-оксо-4-{3-[(трифлуорметил)сулфанил]фенил}-1-пиролидинил)бутан- амид 2-[4-(2-фурил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(2-фурил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (23)-2-[2-оксо-4-(3-фенилпропил)-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(3,5-дибромфенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)бутанамид 2-[4-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид
co co σ> CO Ύ— 190 σϊ 192 193 194 195 196 197 198 199 200 о см 202 203
111
in CM, cF CM, см CO CM,
113.4 113.4 ί 147 115.2 120.7 123.7 154.26 150.9 104.4 76.1 120.9 115.9 84.26 79.4 93.9 104
3.1.1 .а до 3.1.1.g 3.1.1 .а до 3.1.1.g 6.4 _ о Et □) CO τ-' Ύ— Ч— ч— CO CO 3.1.1 .а до 3.1.1 .д 2.1.2; 2.2 6.2.3; 6.3.1 2.1.2; 2.2 2.1.2; 2.2 3.1.1 .а до 3.1.1.д 2.1.2;2.2 6.2.3; 6.3.1 5.8.
ЧИСТ ЧИСТ чист чист чист ЧИСТ чист ЧИСТ чист чист чист чист чист ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ СМЕС чист чист чист
05 СЛ CM СЛ ’φ сЛ CM ό A-2S, 4§ B-2S, 4§ СЛ <Л СМ < еЛ Xfr сл СМ 1 О В-2§, 4§ СЛ Ф сЛ СМ 1 Q A-2S, 4§ 2S.4S A-2S, 4§ B-2S,4§ СЛ Φ СЛ CM 1 < СЛ ф СЛ СМ о СЛ ф СЛ СМ 1 co СЛ ф· СЛ см 1 О 2,4 B-2S, 4§ 2S,$R B-2S, 4§
2-[4-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2- (4-етин ил-2-оксо-1 -пирол идинил) бутанамид 2-(4-етинил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-[4-(2-флуорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]буганамид 2-[4-(2-флуорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(2-флуорфенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[4-(2-флуорфенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид (23)-2-[4-(циклопропилметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид Et X 5 co X С0 ю е? X X X Et χ е; Ο ΟΧ c o o X. o 1 CM 1 s X s m Cl o >1 •Θx Et 1 CM CM, 1 Φ 1 ω 1 CM I ω см. (28)-2-[2-оксо-4-(3,3,3-трифлуорпропил)-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[2-оксо-4-(3,3,3-трифлуорпропил)-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3-метилфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3-метилфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3-метилфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3-метилфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид сс X S co X co £ \о с X X X St ο Ο. X ο 1 1 c X X X Et X 5 X CL X c 1 1П, 4 1 0 Q * O 1 CM, 1 CM (28)-2-[4-(циклопропилметил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[(4В)-4-(2,2-дифлуорвинил)-2-оксопиролидинил]бутанамид (2S)-2-[2-okco-4-(1 Н-пирол-1 -ил)-1 -пиролидинил]бутанамид
204 205 206 207 co о см 209 210 см 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223
112
σ> см. CO см co [33] £2-
69.2 165.4 171.1 58.3 9'06 129.5 139.4 106.2 133.0 74.9 co co 137.2 137.3 112 112.2 73.5
2.1.2ii; 2.2 2.1.2»; 2.2 2.1.2ii; 2.2 см см см г~ см 2.3 5.7
ЧИСТ чист чист i: чист | ЧИСТ ЧИСТ I I________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ РАЦ РАЦ чист ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ ЧИСТ
B-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ A- 2S,4S,2§ B- 2S,4S,2§ ил см W CQ ω см B-2S, 4§ А-2,4 В-2,4 B-2S, 4§ 2R, 4S 2R, 4R (&> мп см «0Ϊ ’М’ МП СМ ώ МП МП см 1 о ил ил см 1 Q A-2R, 4§
(28)-(4-алил-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(2-йодпропил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(2-йодпропил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(метоксиметил)-2-оксо-1 -пиролидинил ]буганамид (28)-2-(4-алил-2-оксо-1 -пиролидинил)бутанамид ч X 2 co X <0 £ ю, Ή* X X X Ct X IX ο Cl X c « t“ 1 IX X c o CL c o o X. o 1 CM, 1 1 o o X o 1 cm, CM 1 ω CM, (28)-2-[2-оксо-4-(2-оксопропил)-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[(48)-4-(2-хидроксипропил)-2-оксопиролидинил]бутанамид 4 X 5 CO X £ JO, cf X X X Ct X IX o Q. X c o o X o 1 CM 1 tc X c o CL c X g o Q. 4 X X 1 CM I 1 ω CM ω CM (28)-2-[(4Р)-4-(2-хидроксипропил)-2-оксопиролидинил]бутанамид (2S)-2-[4-(2-6poM-1 Н-пирол-1 -ил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3-азидо-2,4,6-трифлуорфенил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид | 2-[4-(3-азидо-2,4,6-трифлуорфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(2,5-дибром-1 Н-пирол-1 -ил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид (2В)-2-[(48)-2-оксо-4-пропилпиролидинил]бутанамид (2Н)-2-[(4Р)-2-оксо-4-пропилпиролидинил]бутанамид 4 X 5 CO X £ ю ч“ X X. X ч X 4 о Q. X с 1 1“ 1 IX X X ω Θ· м· е о υ X о 1 СМ £ 5 н ф 1 I см 2-(4-етил-2-оксо-4-фенил-1 -пиролидинил)бутанамид 2-(4-етил-2-оксо-4-фенил-1-пиролидинил)бутанамид 2-(4-етил-2-оксо-4-фенил-1 -пиролидинил)бутанамид (2Н)-2-[4-(метоксиметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид
224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 I 234 235 i 236 237 co CO CM 239 240 241 242 243 244
113
361 Т“ <о co 229 Т“ <0 СМ 418/420/
58.6 59.7 133.3 68.2 96.4 66.4 127.6 116.6 о о т* 8TXH 84.2 co 1< 00 65.1 53.5 173.2 110.9
2.1.2; 2.2 6.2.2; 6.3.1 6.2.2; 6.3.1 6.4.1 2.4.2
ЧИСТ ί чист СМЕС СМЕС чист чист чист чист чист чист чист ЧИСТ ЧИСТ чист чист чист чист чист СМЕС СМЕС чист
CO) 'ί- CO)' CM <£ <0) см 1 ω 2,4 2,4 <о> СМ ·. < ·μω см A-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ A-2S, 4§ B-2S, 4§ 2S <03 CM < <О) м· CO) см ώ <л см 1 О СМ 0 B-2S, 4§ A-2S, 3§ B-2S, 3§ СМ 2.4S A-2S, 4§
2-[4-(метоксиметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-[4-(метоксиметил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 2-{4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-оксо-1-пиролидинил}- бутанамид 2-{4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-оксо-1-пиролидинил}- бутанамид (28)-2-[(4В)-4-(2-хидроксипропил)-2-оксопиролидинил]бутанамид (28)-2-(4-метил-2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)бутанамид 4 X 5 л X я £ \о ч X X X Et X о Q. X с 1 1 о о X о 1 см 1 X X X m Q. о ч X X 1 СМ С\Г 1 1 см 1 сс см. Et X S га X г—ч е; X I X ч X § Q. X с 1 о о X о 1 см ч4 X I X m Q. О е: X X Ч 1 СМ СМ. 1 1 см 1 S' см. 2-(4-етил-4-метил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-(4-етил-4-метил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-(2-оксо-4,4-дипропил-1-пиролидинил)буганамид 2-(3,3-диметил-2-оксо-4-фенил-1 -пиролидинил)бутанамид 2-(3,3-диметил-2-оксо-4-фенил-1-пиролидинил)бутанамид 2-(3,3-диметил-2-оксо-4-фенил-1 -пиролидинил)бутанамид 2-(3,3-диметил-2-оксо-4-фенил-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-(4-метил-2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)бутанамид ч X Σ га X )2. XX X ч X § Q. X с 1 1 о о X о 1 см 1 ч X m X ф V© 1 co t CM 1 ω см. (2В)-2-(3-бензил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-[4-(брометинил)-2-оксо-1-пиролидинил]буганамид 2-[(48)-4-(2,2-дифлуорпропил)-2-оксопиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(5-амино-2,2-дибромфенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид
245 246 247 248 249 250 № ю см 252 253 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266
114
422 227 275 259 284 ью см 355
103.9 87.4 146.6 co 56.8
6.4.1 6.4.1 1.3.1; 1.3.2 см co т— ▼— co 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2
ЧИСТ чист чист чист СМЕС I I_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ СМЕС ЧИСТ СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС
A-2S, 4§ i B-2S, 4§ A-2S, 4§ ω см ип т см 1 < co см 1 CQ A-2S, 3§ OJ 2,4 2,4
(28)-2-[4-(брометинил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид i (23)-2-[4-(2,2-дифлуорвинил)-2-оксопиролидин-1 -ил]бутанова киселина (2Б)-2-(4-етинил-2-оксо-1 -пиролидинил)бутанамид (28)-2-(3,3-диетил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-(3-бензил-3-метил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-(3-бензил-3-метил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид (28)-2-(3-бензил-3-метил-2-оксо-1-пиролидинил)бутанамид 2-[4-(5-метил-2-тиенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(5-ацетил-2-тиенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(5-циано-2-тиенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(3-бром-2-тиенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид 2-[4-(4-метил-2-тиенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид С1 X S сс X £ \о, е* X X X Ct X § Q. X е 1 1 Έ* X X X Е Ο Q. Е 1 < Q. Е -θ- X CL 11 co co σΓ 4 1 ο ο ο 1 t ω CM, ct X 2 <0 X в. Ή* X X X Ct X Е Ο CL X Е 1 τι Е X X . X Е О Q. Е 1 1 м· 1 о о * о см, 1 ω см. ct X 2 CQ £ £ \£> E X X X Ct X E o CL X E 1 1 o O o CM 1 E X X X hΦ E X E O CL E O E Ж X 1 t ω см. d X 2 X CQ S. \D Έ’ X X X Ct X E o Q. X E 1 1 o o X o 1 CM 1 E X X X \D 1 1 E X H ω 2 1 CO, 1 t ω см (2S)-[4-(1 -бутинил)-2-оксо-1 -пиролидинил]бутанамид 3-метил-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)-3-сулфанилбутанамид 5-{[амино(имино)метил]амино}-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)- пентанамид 4-(диметиламино)бензил-5-амино-5-оксо-4-(2-оксо-4-пропил-1-пиролиди- нил)пентаноат 3-(1 -бензил-1 Н-имидазол-4-ил)-2-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)-
b<о см 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287
115
ID <0 0) ID O) in cd т— T CD N- in CM • N. N- CD CD in
CO b. co o CM ID см in co N- A o CO CM CD CO CO ID
см CM CM co co CM CM CM co co CO CM CM CM CM CM CM CM CM CM
CM CM CM CM CM CM CM CM см CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
co co co co co CO co co eq co co eq CO eq eq CO eq eq eq eq eq
V V- T- -- T- -- -- -- -- -- №” t” Т“ -- T— -- T” Т“
▼“ 4- T- t— T- T- 4- T” T— . T- T- 1- V“ -F Т“ -Ϊ- T- 1-
CO co co co co CO co co co co CO co eq eq eq eq eq eq cq_ eq eq
-- -- Τ’“ --- --- --- Т“ --- -- T -- --- T· T~ -“ -- V“ -“ -- --
O O o O O O ω O О o O O o O o O O o O O O
Ш Ш Ш Ш LU LU Ш LU ш LU LU LU LU Ш Ш Ш UJ Ш Ш Ш Ш
s s S S s S S S Σ Σ s
O O o O O O o O О o O O O O o O O O o o O
xfr XT M· ’d'
CM CM CM CM CM CM CM* CM см CM CM CM см“ CM CM CM CM CM CM cm’ CM
VIИ Д ra
- ra x S CO Ct мид cf X IBHBUO анами ra ra 1ДИНИГ
X E[ s га X Q. c X X
CO x Et s I X c o s s ra ra
c s Ct s ra CO cL Q. co co (J χ s
пиролидинил)про ¢0 X CO c o Q. Д x X X Ci X □__ Ct X 2 CO X ra c o Q. C Ή“ X X Φ X 2 ra X ra ra* X X X et X идинил) пропанам нил)бутанамид нил)пропанамид олидинил)пропан га о CL JZ га X X X Ct X га о Q. X -пропил-1 -пироли ил-1 -пиролидиниг ra ra X X X ra X ra o Q. X c 1 X co έ ra~ X X X et X ra o Q. I & ra* X X X ra X § Cl со-4-пропил-1 -пи|: 2 CO X co c o Q. c ra X I X ra s ra X 2 co ra X 2 co <ϋ I X X X ra s идинил) пропанам )-4-пентенамид )хексанамид
1 s ex ra X X Q. е c c s s CX !T ra ra ra
1 ex x c o c co, co •r CO, 1 co -пиро -пиро Ct X ra o Q. cl X ra o Q. X c t t пил-1- ο ο X ο -4-npo пропи c t ex s c 1 1 c; X -2-(2-0 o Q. X c 1 ra 1X Ф rodnu- -пиро ИДИНИ ИДИНИ
CL s s X о CM ό 1 c c ra ra
c ra ra ra ex c c ra ех Q o o ra ra е o o
X X X X i O е CM V o CL Q. X X X CL CL
t X X c C Q. 1 o o C c X c X c е X X
o X X o o ΙΞ c C ) ra X ¢0 Q X 0 ο c c
Q cl ra CL Q. X X 1 о X CM, o 1 1 -e- CL ra n CL » 1
X X X c C c c о I t CM 1 CM, o o c X Е 1 1
O ex ra 1 1 o o o X ra o o ra 1 ra ra
CM, o o ’φ Q. Q_ Q о e- t CM X o o X X
CL Q. o o c c X см ra o o Q CL Q ο c c
CM 1 X c X c o X KC < t o 1 1 >. o s X ra* CM, St s o X c O X ο X o CL o CL
o o ό ό 1 Έ Xi. s X CM CM Ф o o ο c c
ропанамид (1 Н-имидазол-4-и (2-оксо-4-пропил- (2-ОКСО-4-П роп ИЛ- (бензилокси)-2-(2 (бензилокси)-2-(2 хидрокси-2-(2-окс хидрокси-2-(2-окс (етил сул фан и л) -2 (бензилеулфанил [(4-метоксибензи ропанамид (трет.бутилдисулс co -Θ£ o ra X £ \q ΙΟ) Q. .H, (метилеулфинил)- ra* X X o -Θ£ o ra X φ s. s o' X X 5 co ra X 1— φ ra ra. ропанамид -циклохексил-2-(2- -(2-оксо-4-пропил- CM, 1 CM 1 ra X o φ X o X ra циклопропил-2-(2 -метил-2-(2-оксо-4 -метил-2- (2-OKCO-4
с co CM CM CO co co CO СО CO c CO co 4 co е CO CM CM CO in
00 o> o CM CO in CO r- CO CD o V CM CO in CD N CD
co co m CT> cd CD CD CD CD CD cd CD o o a o o o ο O o
CM CM CM CM CM CM CM см CM CM CM CM CO co σ> CO co co CO CO CO
116
co o o 0> 10 in 05 co co co 05 05 05 o co 05
co CM co n 0> π 10 CM CO 05 05 05 V“ L0 o o O o 8 CM CO
CM co co co CM co CM co co co CM CM CM CM co co PJ CO σ> CM
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
cd co co co cd cd cd cd cd cd cd cd cd co cd cd cd cd cd cd cd cd cd
T- T- Ύ— ·>- t— t— ·>- >- -1- -1- -1- v № -1-
▼— V- V T- T- T— T- T·“ T- V— T- 4- 7- 1- 4- T- Т“ T- T- 1-
co co co CO co cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd co
Т“ Г V“ ·>- -1- T~ T“ №
O O o O O o Ci O O O O o o O O Q O O o O O ϋ O
Ш LU Ш Ul LU Ul LU Ш LU LU LU LU LU Ш LU Ul Ш Ul LU LU Ш UJ Ul
Σ Σ S s Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ s S Σ s S Σ
O O O O O O O O O O O o O ϋ O O O O o O O o O
Tj- O’ O’ тГ ’d’ ^r чф
CM CM CM CM CM* CM* CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM* CM CM CM CM CM CM
Ci X E E E[ s 1 1 e; s
2 E X E X 5 E
E X 5 co X co e Ct X s X 2 CO I 2 co X co X 2 co X 2 co X E X 2 E X 2 E X 2 E X 2 co X CO E X E E X E X E X E X 2 O CL E 1
(0 o co co E CD c CO CO CO CO Q s 2 2 2 CO
X CL X r o E Q E X X X X co 2 CO CO Л X ό
co E CO o CL O Q, X CO CO co CO X co co X X X co Q
c E CL E CL c 2 E c c cz X co co co Lb
o o c E Φ o o o 0 E L. CO E r E o o
Q. s Q. E E X Q. CL CL Q. s o E o o o Q. 1 CM
c X CZ Ci E X E X CO c E E E X Q. o Q. ex CL E E
CX s E X X X ί X Ci X § CL X e4 X X X Ct X X 2 CO X £ X I X Ct X § X X E X E O CL X I X E X s X X E X E O CL E O CL E ”e X E X X X E X ? X X X E X E X X X E X E X X X E X X E X E O Q. E Ή' X X X E CL E *£* X X X E X X X E E е“ X X X E E E4 X X X E “e X X X E X X 2 co X £ Ϊ CM i o X X 2 CD
2 CO § CL e 1 § \D E X CL X E X E 1 Q. X c X E 1 X X E E O CL E o Q. E O Q. E O CL E 1 r· § E X E X E o X § X E o § CL XO *E
CO o X E s X t TJ· i ▼*“ s X s s s Q. o ex CL CL s s
E X E Φ 1 E E E c c c s S CL X X X c z
X φ e x X 1 1 E X E O CL E o CL c 1 1 o 1 1 E X E a -Θ- 1 t s X E X E O CL E 1 X E O CL E 1 § E O a. E 1 X E o CL c 1 O CL X E 1 r· 1 e; T-~ 1 E X E o CL 1 E X £ o Ql I E X E o CL E X E o Q. E O CL E 1 1 ЮПИЛ-1 -r X E I I E X E E 1 E X E o E 1 № > E X E O E 1, 1 E X E o E X E o CL E X E O CL s o -Θ£ o, E
s e o E X ό ό X E E E E Q UL O CL Q. CL E X
ct X § Q. X 1 4- 1 o 8 o X o CM, CM 1 ΊΟ g O E X E o CL X (2-OKCO u X o 1 CM' 1 (2-OKCO o X o CM, E O CL E t 1 1 o u X o OKCO-4- Ί 1 O U X o OKCO-4- X O t 1 CM CZ 1 1 o o £ Q. E 1 1 O O E Ί· < o o X E 1 Ί· 1 Ο O Y E Ί O Q Y OKCO-4- 1 E X E O -ΘCO X V E X 2
c 1 1 cz 1 CM, 1 CM г~“ч cz X X 2-(2- c 1 1 tz CM 1 e CM 1 Ή4 s 1 CM e CM t tz s ό u X Q 1 CM' 1 CM -2-(2- -2-(2- -2-(2- I R S I -2-(2-c X o 1 CM, o 1 ss s o 1 CM' i o 1 t -2-(2- Q. C 1 1 o X X co X co o
X Φ X X X X L N. и— Φ 1 CM CM CM CM o s X
e E •Θ- E Γ X Φ X 1 CM E c c; R O CO Φ
o X X o Φ -Θ- Φ cz X s s S CZ JL. E E E s X X
CL e 1 I Φ -Θ- X o X X Ф CL E t -ΘE s X o -ΘX C5 X X Φ CM 1 X Φ & X Φ -Θ- I Φ •Θ- X Φ -Θ- Q. £ X X Ф E X I X X Φ X X Ф X X Φ X Ф •Θ- O 1 C< X H Φ E4 X
t o o ό o o X e- X E CL Q. CL -Θ- -Θ- Φ Ό- Ό- -Θ- o CM I 2 X
o E CL o co Q. o s X O 0 o 2 •Θ- CL CL CL X X
o X o X d H \D 1 ©· H >4 >» s O £ o o o s O E
X CO X X Φ s Φ CO Φ E E E Q. O CZ tz 2 X
o 1 co * 1 X 1 o \0 1 X 2 X 1 «Ε > •θ· 1 θ' -Θ- 1 *4 \D 1 >x 1 X X I X 1 CO 1 s 5 in o
CM ТГ Ό CM co CM co* CM co CO CL
*7** X
CM co co co CM co co co co co co co co co co co co co co co co CD E
05 o r— CM co ST iO co N- co 05 o CM co LO CD N co 05 o
O T— T— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM co CO
CO co co co co co co co co co co co co co CO co co CO CO co CO co CO
117
285 299 352 338 348 I____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 595 242 348 326 329 I 424 298 352 см co 243
см co Г~ co см co № co см co co 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2 CM co co 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2 см co т— co см co co 1.3.1; 1.3.2 j см co Т“ V CO 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2
СМЕС ί СМЕС СМЕС i. СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС
2,4 2,4 ’ί OJ м·“ см“ га Ч Ч см' га co 2,4 см“ 4,4 - 2,4 5,4 2,4 2,4 см“ ω
5-[(аминокарбонил)амино]-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пентан- амид 6-[(аминокарбонил)амино]-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)хексан- амид 2,5-бис(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)пентанамид 2,4-бис(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)бутанамид М-[5-амино-5-оксо-4-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пентил]-2-пиразин- карбоксамид Ct s . S § S o S S bi g Ф X Λ Φ c c s IS M- s Д c; § § ra s ί 5 I § τΓ £ . o 4 Cl co c o 4 ® 8 ? § I cm ό ? $ | s 5 X s ro 2 o JO φ Ή X s o o O X * « O o w Φ Λ Д “ 9 ώ I co ra 5-амино-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пентанамид бензил-3-амино-3-оксо-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пропил- карбамат алил-5-амино-5-оксо-4-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пентилкарбамат 5-{[имино-(2-оксидо-2-оксохидразино)метил]амино}-2-(2-оксо-4-пропил- 1-пиролидинил)пентанамид 2-хлоробензилов 6-амино-6-оксо-5-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)- хексилкарбамат 6-ацетиламино-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)хексанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)-6-[(трифлуорацетил)амино]- хексанамид 6-{[5-(2-оксохексахидро-1 Н-тиено[3,4-с1]имидазол-4-ил)пентаноил]амино} -2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)хексанамид 4-амино-4-оксо-3-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)бутанова киселина
332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346
118
325 339 i 297 I___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 282 225 ’Φ co 229 259 275 381 256
см co Ύ~ co см co co ν— 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2 CM CO Г“ co 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2 см co co Т“ 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2 1.3.1; 1.3.2
СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС СМЕС
3,4 4,4 4,4 ί 2,4 L_______.____ 2,4 2,4 , 3R.2.4 2,4 2,4 2,4 <ф см
циклохексил-4-амино-4-оксо-3-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)бутаноат циклохексил-5-амино-5-оксо-4-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)- пентаноат алил-5-амино-5-оксо-4-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пентаноат ct x s re X re c o CL X 1 ^· 1 § n re x K 1 CO 1 co 1 e x X X Ц x § Cl X E 1 < E X e o Q. E 1 » o o o 1 CM, CM 2-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)-4-пентенамид 3-(1 Н-индол-3-ил)-2-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)пропанамид (ЗН)-3-хидрокси-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)бутанамид 4-(метилсулфанил)-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пропанамид 2-(2-оксо-4-пропил-1 -пиролидинил)-3-фенилпропанамид 3-[4-(бензилокси)фенил]-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)пропанамид 6-амино-2-(2-оксо-4-пропил-1-пиролидинил)хексанамид (28)-2-[4-(2,2,2-трифлуоретил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(2-хлор-2,2-дифлуоретил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид (28)-2-[4-(2-бром-2,2-дифлуоретил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид
347 co O’ co 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360
1 ο
с ,
s X**S
Q. X
c ^-
x“ S'
o
Q.
E, X
3,
Ю CM TjT
cd in
• - co
X r«4
• -
E X
_*·
o S'
CD o
CM Q.
X
a
X
'tn
T3 2, s
CD
in -
^- <-*4
CM X
M
X 0
0
•O o
Ό co
+
o • *.
CM
CM X CM
X 2.
Т“
• o
E, CD
cd
o • *
A
Ύ— X
ό
0*
T_ 2,
in
X
cd
£ Λί.
K
o co c; S’
x
o Q. O CO
T—
. ·. co
Ql Q.
«Ε Φ
CR 2
X o X
120
ю o
Ο) S' a>
▼J- o
o a LO
co s h-
3,
·**
T T
ο r^- Ε,
ό ο
ιή >·
in CM
ό ιή
• - co
Τ см
CM
Ε Τ
in Ш ί
Ο ο
ό co
0· CM
ό ιή
. - ο
Έ' CM
C6 . _
q S Τ
ο
122
O O
Ei
O O Z
Ct
ο ’d’ Ν·'
X
X X
ΊΤ— , γ-
T3~ X тз“
T3 CM_ ТЗ
T5
in ο
o Λ
co b- CM
·. CD '-Γ
X X
X ч—
T3 тз
T3 ТЗ
o o in
co Q. о см
CM S 3
Х-Ч. **··*
X CD X
T— т—
O
F CO Е
CD
o
CM X CM
m 1П
co T3 г·-
*
in
CM
X CD X
Ύ— r r, Ч“
E X Е
p _** о
X. CD
o
I Cl
o s Ю
CD 3 'Г
т—
ω
I X
co o CD co
in
in in
(33 X Γ*-
ό V ό
ТЗ*
2, ο co νΤ
ТЗ* ТЗ
Ο ω Η co co Q.
ο ьs Ω.
o c s Q. C o X T s ΙΟ (0 οΧ CM £ o co co
X co
X in co
X
CD
X o Q. S
3, (0 co
O) co
I £ co rco
T5~
2, CM N; CM
M co
123
Междинни съединения с формула AA-II
гх/мс а/Г 286
С>
Γι σ> сп CO co
in in C7J K
XS l·- см см co CM
re I- ЧИСТ 1“ о zf ZJ ZJ
я s m d S т PA < CL. < Q.
- <0
5 >*
X L. w s ч-е- ω ▼— кп ω ω CO r— ω τ—
o co со co* co* co*
x < ώ
ι H
оат re ο τ о}метил) CO O X кексаноа
X re ο X φ X re
CO X o d
екс 2 д хек X hФ
X С 2
AC Ή- x φ 2 ο d X φ 2 /-¼ ο I ил) пропи X H Ф 2 o X o X X 2 д Έ1
0. τ X X s X
3 S 2 ο 2 c
CB \ο re o
именование no рбонил)пропил]а Έ1 X C ο ο. C Έ* X X ο \ο α re X ο X Cl re X ο X X 2 re 1 V“ co арбонил)пропил] Q. tz Έ X X o Ю Q. re X o X X
Ha co X Ο '-I-' 1 ω d X o X 1-aw
X X 2 X 2 re лов ори ами i co
gj I V“ 1 1 1 ети ОХЛ 1
ω d co S d тил) ИДР co d co ω d
h—U X X X X X o X
Q. 'Γ ο. re H / Q. d Q.
ι co о CO ο 2 re CO O s O
с: co 5 ο ο GJ o CQ d c tz
£0 ο X о Ct re 1 X GJ O X O o CL X O
c; Q. 5 θ- o s Q. c Q.
s h· d X ® X 1 X Ф £ d X o re d X
φ X CM X \o X X X
a . CM co Tt in
Ф o
fi z 3 3 3 3 3
o
124
ПРИМЕР 8: Тест за LBS-свързване [LBS означава (Levetiracetam Binding Site = място на свързване на леветирацетам), вижте: М. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146].
Инхибиращата константа (KJ на дадено съединение се определя посредством експерименти на конкурентно свързване, чрез измерване на свързването на радиоактивен лиганд с дадена концентрация, в равновесие с различни концентрации на немаркираната тествана субстанция. Концентрацията на тестовата субстанция, инхибираща с 50% специфичното свързване на радиоактивния лиганд се означава с 1С50. Равновесната дисоциационна константа Ki е пропорционална на стойността на 1С50 и се изчислява с уравнението на Cheng и Prusoff (Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. 1972,22,3099-3108).
Диапазонът от концентрации нормално включва 6 логаритмични единици с променливи стъпки (0.3 до 0.5 log). Тестовете се провеждат единично или се дублират, като всяко определяне на Ki се извършва върху две различни проби от тестваното съединение.
Кора от главния мозък на мъжки плъхове Sprague-Dawley, тежащи 200-250 г се хомогенизира в хомогенизатор Potter S (10 удара при 1 000 об/мин; Braun, Germany) в 20 ммол/л Tris-HCI (pH 7.4), 250 ммол/л захароза (буфер А); всички операции се извършват при 4°С. Хомогецизатът се центрофугира при 30 000 g за 15 минути. Получената мембранна утайка се ресуспендира в 50 ммол/л Tris-HCI (рн 7.4), (буфер В) и се инкубира 15 мин при 37°С, центрофугира се при 30 000 g за 15 минути и се промива двукратно със същия буфер. Крайната утайка се ресуспендира в буфер А при концентрация на протеин в границите от 15 до 25 мг/мл и се съхранява в течен азот.
Мембраните (150-200 мкг протеин/тест) се инкубират при 4°С за 120 мин в 0.5 мл 50 ммол/л Tris-HCI-буфер (pH 7.4), съдържащ 2 ммол/л MgCI2,1 до 2.10’9 от [3Н]-2-[4-(3-азидофенил)-2-оксо-1-пиролидинил]бутанамид и
125 повишаващи се концентрации от тестваното съединение. Неспецифичното свързване (НСС) се дефинира като остатъчно свързване, наблюдавано в присъствие на концентрация от сравнителна субстанция (напр. 10‘3 мол/л леветирацетам), която свързва, по принцип, всички рецептори. Свързаните към мембраната и свободни радиолиганди се разделят чрез бързо филтруване през филтри от стъклено влакно (еквивалентни на Whatman GF/С или GF/B, VEL, Belgium), предварително натопени в 0.1% полиетиленимин и 10'3 мол/л леветирацетам, за да се намали неспецифичното свързване. Пробите и филтрите се промиват най-малко с 6 мл от 50 ммол/л Tris-HCl-буфер (pH 7.4). Цялата процедура по филтруване не трябва да надхвърля 10 секунди за проба. Радиоактивността, уловена във филтрите се отчита чрез течна сцинтилация в β-брояч (Tri-Carb 1900 или с TopCount 9206, Camberra Packard, Belgium или c друг еквивалентен брояч). Анализът на данните се извършва по метода на нагаждане с компютеризирана нелинейна крива, като се използва комплект от уравнения, описващи няколко модела на свързване, приемайки популациите на независимите не-взаимодействуващи рецептори, които се подчиняват на закона за масата.
Съединенията, съгласно изобретението показват стойности за pKi 6.0 и по-високи. Особен афинитет е показан от съединенията с номера: 8, 9,10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41,43, 46, 47, 49, 64, 71,72, 73, 7.5, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110,119, 127, 142, 146,149, 151,152, 156, 157,
158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180, 181,185,
187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211 212, 213, 214,215,
219, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267,304,
306, 350 и 351.
ПРИМЕР 9: Модел с животни с чувствителни спрямо звук мишки
Целта на този тест е да се определи антиконвулсивната сила на дадено съединение при мишки, чувствителни спрямо звук, това е модел при генетично променени животни с рефлекторни припадъци. При този
126 модел на първична генерализирана епилепсия, припадъците се предизвикват без електрическо или химично стимулиране и типовете припадъци са, най-малко отчасти, подобни по клиничната феноменология на припадъците, появяващи се при хората (Loescher W & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2,145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S-41).
Използвани са мъжки или женски мишки, генетично очувствени спрямо звук (14-28 г, 10 бр.), получени от порода DBA, първоначално селекционирани от Dr. Lehman в Laboratory of Acoustic Physiology (Paris) (Лаборатория по акустична физиология в Париж) и развъждани в стопанството на UCB Pharma Sector (Съюз на химиците в Белгия, фармацевтичен отдел) от 1978 год. Експериментът се провежда с няколко групи, като едната група е контролна и получава вехикулум, а другите групи получават различни дози от тестовото съединение. Съединенията се дават интраперитонеално 60 минути преди предизвикване на аудиогенни припадъци. Диапазонът от приеманите дози е в логаритмична прогресия, по принцип, между 1.0 х 10'5 мол/кг и 1.0 х 10'3 мол/кг, но ако е необходимо се тестват по-високи и пониски дози.
За тестване, животните се поставят в малки клетки, по една мишка в клетка, в акустично изолирана камера. След период на ориентация от 30 секунди, се подава акустичен дразнител (90 децибела, 10-20 килохерца) в продължение на 30 секунди, през високоговорители, разположени над всяка клетка. През този интервал, мишките се наблюдават и наличието на трите фази на припадък, а именно диво бягане, клонични и тонични конвулсии, се записват. Изчислява се, съответно, отношението на мишките предпазени от диво бягане, клонични и тонични конвулсии.
За активните съединения се изчислява стойността ED50, т.е. дозата, предизвикваща 50% защита спрямо контролната група, при 95% граници на доверие, като се използва Probit Analysis (програма SAS/STAT®, версия 6.09, метод PROBIT) от частта на защитените мишки за всяка от трите фази
127 от протичане на припадъка.
Съединенията, съгласно изобретението, показаха стойности ED50, равни на 1.0Е-04 или по-ниски. Особено обещаващи активности са демонстрирани от съединенията със следните номера: 8, 9,10, 22, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41,46, 47, 64, 71, 72, 81, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 100, 105, 110, 146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 180, 181, 187, 188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, АА 1, АА 2, АА 3, АА 4 и АА 5.

Claims (39)

1. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол:
в която:
X е -CA^RsRe или -CA^Ry или -CA^Rg или CN;
А, и А2 означават независимо един от друг кислород, сяра или -NR9;
R, е водород, алкил, арил или -CH2R1a, където R1a е арил, хетероциклено съединение, халоген, хидрокси, амино, нитро или циано;
R2, R3 и R4 са еднакви или различни и означават независимо един от друг водород, халоген, хидрокси, тиол, амино, нитро, нитроокси, циано, азидо, карбокси, амидо, сулфонова киселина, сулфонамид, алкил, алкенил, алкинил, естер, етер, арил, хетероциклено съединение или оксипроизводно, тиопроизводно, аминопроизводно, ацилово производно, сулфонилово или сулфинилово производно;
R2a, ^за и ^4а са еднакви или различни и означават независимо един от друг водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил или арил;
R5, R6, R7 и R9 са еднакви или различни и означават независимо един от друг водород, хидрокси, алкил, арил, хетероциклено съединение или оксипроизводно и
R8 е водород, хидрокси, тиол, халоген, алкил, арил, хетероциклено съединение или тиопроизводно;
при условие, че когато най-малко един от заместителите R2, R3, R4,
129
R2a, Язаи R4a θ различен от водород и когато съединението е смес от всички възможни изомери, X е -CONR5R6, Д2 е кислород и R, е водород, метил, етил или пропил, тогава заместителят в пиролидиновия пръстен е различен от моно-, ди- или триметил или моноетил и, че когато всеки от Rn R2, R4, R2a, R3a и R4a означават водород, A2 е кислород и X е -CONR5R6, тогава R3 е различен от карбокси, естер, амидо, заместен оксопиролидин, хидрокси, оксипроизводно, амино, аминопроизводни, метил, нафтил, фенил, евентуално заместен с оксипроизводни или с халогенен атом на пара-място.
2. Съединение, съгласно претенция 1, в което X означава заместваща група подбрана от:
а) -COOR7nnn -CONR5R6;
б) -COOR7 или -CONRgRg, където R5, R6 и R7 означават водород,
См-алкил, фенил или алкилфенил;
в) карбокси или -CONR5R6;
г) карбокси или -CONR5R6, където R5, и R6 са за предпочитане водород, См-алкил, фенил или алкилфенил;
д) -CONR5R6 или
е) -CONH2.
3. Съединение, съгласно претенция 1, в което R! означава заместваща група подбрана от:
г
а) водород, алкил или арил;
б) водород, CV12 алкил или арил;
в) водород, нисш алкил или фенил;
г) метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил, като евентуално всеки е свързан чрез метиленов мост или самият е заместен с най-малко един халогенен атом или
д) етил.
4. Съединение, съгласно претенция 1, в което R2 и R2a означават незави-
130 симо един от друг заместваща група, подбрана от:
а) водород, халоген или алкил;
б) водород, халоген или нисш алкил;
в) водород, халоген или метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил или самият е заместен с най-малко един халогенен атом.
5. Съединение съгласно претенция 4, в което най-малко един от R2 и R2a е водород или и двата са водород.
6. Съединение, съгласно претенция 1, в което R3a, R4 и R4a означават независимо един от друг заместваща група, подбрана от:
а) водород, алкил, арил или арилалкил;
б) водород, метил, етил, фенил или бензил;
в) водород, халоген или метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.-бугил, 2,2,2-триметилетил или самите са заместени с най-малко един халогенен атом.
7. Съединение, съгласно претенция 6, в което най-малко един от R4 и R4a е водород или и двата означават водород.
8. Съединение, съгласно претенция 6 или 7, в което R3a означава заместваща група, подбрана от:
а) водород или алкил;
б) водород или нисш алкил или
в) водород.
9. Съединение, съгласно претенция 1, в което R3 е заместваща група, подбрана от:
а) водород, Ср^-алкил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: хидрокси, халоген, циано, тиоцианато или алкокси и свързани към пръстена директно или чрез тио, сулфинилна, сулфонилна, карбонилна или оксикарбонилна група и евентуално, чрез См-алкиленов мост; С2^-алкенил или -алкинил,
131 всеки евентуално заместен с един или повече халогени; азидо; циано; амидо; карбокси; триазолил, тетразолил, пиролидинил, пиридил, 1-оксидопиридил, тиоморфолинил, бензодиоксолил, фурил, оксазолил, пиримидинил, пиролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил или пиперазинил, всеки евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил и фенил и свързани към пръстена директно или чрез карбонилна група или чрез С1Цалкиленов мост; нафтил или фенил, фенилалкил или фенилалкенил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, С^алкилтио, амино, азидо, фенил и нитро и всеки свързан към пръстена директно или чрез оксигрупа, сулфонилна, сулфонилокси, карбонилна или карбонилокси група и евентуално с См-алкиленов мост;
б) както (а), с изключение на това, че всеки алкил е алкил и всеки См алкиленов мост е метилен;
в) С^-алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, тиоцианато, азидо, алкокси, алкилтио, фенилсулфонил; нитроокси; С2.3-алкенил или -алкинил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече халогени или с ацетил, тетразолил, пиридил, фурил, пиролил, тиазолил или тиенил; или с фенил или фенилалкил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил, С^-халоалкил, С^-алкокси, амино, азидо, фенил и нитро и всеки свързан към пръстена директно или чрез сулфонилоксигрупа и евентуално с Сщ-алкиленов мост, по-специално метилен;
г) както (в), с изключение на това, че всеки См алкиленов мост е метилен;
д) водород, халоген или метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо132 или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил или същите, заместени с най-малко един халогенен атом;
е) См-алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от халоген, тиоцианато или азидо; С2.5-алкенил или -алкинил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече халогени; тиенил или фенил, евентуално заместени с един или повече заместители, подбрани от халоген, С^-алкил, С^-халоалкил или азидо или
ж) алкил и С2_6 халоалкенил.
10. Съединение, съгласно претенция 1, в което R5 и R6 означават независимо един от друг заместваща група, подбрана от:
а) водород, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил или
б) водород или метил.
11. Съединение, съгласно претенция 10, в което най-малко един от R5 и R6 е водород или и двата са водород.
12. Съединение, съгласно претенция 1, в което R7 е заместваща група, подбрана от:
а) водород, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил, фенил, бензил или същите са заместени най-малко с един халогенен атом;
б) водород, метил или етил или
в) водород.
13. Съединение, съгласно претенция 1, в което R8 е заместваща група, подбрана от:
а) водород, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изо- или трет.бутил, 2,2,2-триметилетил, фенил, бензил или същите са заместени най-малко с един халогенен атом;
б) водород или метил.
133
14. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
А2 е кислород;
X е -CONR5R6 или -COOR7 или -CO-R8 или CN;
R1 е водород или алкил, арил, халоген, хидрокси, амино, нитро, циано;
R2, R3, R4 са еднакви или различни и всеки един от тях означава независимо от другите водород или халоген, хидрокси, амино, нитро, циано, ацил, ацилокси, сулфонилово или сулфинилово производно, аминопроизводно, карбокси, естер, етер, амидо, сулфонова киселина, сулфонамид, алкоксикарбонил, тиопроизводно, алкил, алкокси, оксиестер, оксиамидо, арил, оксипроизводно, хетероциклено съединение, винил и R3 може да означава допълнително С2.5 алкенил, С2.5 алкинил или азидо, всеки от тях евентуално заместен с един или повече от заместителите: халоген, циано, тиоциано, азидо, циклопропил, ацил и/или фенил или фенилсулфонилокси, при което всяка фенилна част може да бъде заместена с един или повече от заместителите: халоген, алкил, халоалкил, алкокси, нитро, амино, и/или фенил;
R2a, Взаи FUa означават водород;
R5, R6, R7 са еднакви или различни и означават независимо един от друг водород, хидрокси, алкил, арил, хетероциклено съединение или оксипроизводно и
R8 е водород, хидрокси, тиол, халоген, алкил, арил, хетероциклено съединение, алкилтио или тиопроизводно.
15. Съединение, съгласно претенция 14, в което:
R, е метил, етил, пропил, изопропил, бутил или изобутил;
R2 и R4 означават независимо един от друг водород или халоген или метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил;
R3 е Ον5 алкил, С2.5 алкенил, С2.5 алкинил, циклопропил, азидо, като всеки евентуално е заместен с един или повече от заместителите: халоген,
134 циано, тиоциано, азидо, алкилтио, циклопропил, ацил и/или фенил, фенилсулфонил, фенилсулфонилокси, тетразол, тиазол, тиенил, фурил, пирол, пиридин, при което всяка фенилна част може да бъде заместена с един или повече от заместителите: халоген, алкил, халоалкил, алкокси, нитро, амино и/или фенил; най-предпочетени са: метил, етил, пропил, изопропил, бутил или изобугил;
X е -СООН или -СООМе или -COOEt или -COOt-Bu или -CONH2.
16. Съединение, съгласно претенция 15, в което:
Rt е метил, етил или н-пропил;
R2 и R4 означават водород и
X е -CONH2.
17. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
X е -СА^Нг, -СА^НСНз или -СА^СНз^;
R, е алкил или фенил;
R3 е алкил, алкенил, алкинил, циано, изотиоцианато, етер, карбоксил, амидо, арил, хетероциклено съединение или
R3 е CH2R10, където R10 е водород, циклоалкил, оксиестер, оксиалкилсулфонил, оксиарилсулфонил, аминоалкилсулфонил, аминоарилсулфонил, нитроокси, циано, изотиоцианато, азидо, алкилтио, арилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, хетероциклено съединение, арилокси, алкокси или трифлуоретил;
R3a е водород, алкил или арил или
R3 и R3a образуват циклоалкил;
и R2, R2a, R4 и R4a означават водород.
18. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
R, е алкил
R2, Й2а> ^за и R4a означават водород;
R3 е водород, С^^-алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: хидрокси, халоген, циано, тиоцианато или алкок135 си и свързани към пръстена директно или чрез тио, сулфинилна, сулфонилна, карбонилна или оксикарбонилна група и евентуално, чрез См-алкиленов мост; Сг-е-алкенил или -алкинил, всеки евентуално заместен с един или повече халогени; азидо; циано; амидо; карбокси; триазолил, тетразолил, пиролидинил, пиридил, 1-оксидопиридил, тиоморфолинил, бензодиоксолил, фурил, оксазолил, пиримидинил, пиролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил или пиперазинил, всеки евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил и фенил и свързани към пръстена директно или чрез карбонилна група или чрез С1Ч-алкиленов мост; нафтил или фенил, фенилалкил или фенилалкенил, всеки от тях евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от: халоген, С^-алкил, С^халоалкил, С^-алкокси, С^-алкилтио, амино, азидо, фенил и нитро и всеки свързан към пръстена директно или чрез оксигрупа, сулфонилна, сулфонилокси, карбонилна или карбонилокси група и евентуално с См-алкиленов мост;
R3a е водород или См алкил;
R4 и R4a означават независимо един от друг, водород, С1цалкил, фенил или бензил.
19. Съединение, съгласно претенция 18, в което Rt е заместваща група, подбрана от:
Λ
а) Cf.i2 алкил;
б) С^ алкил или
в) етил и всеки наличен См алкиленов мост е метилен.
20. Съединение, съгласно претенция 1, което е в рацемична форма и в което, когато X е -CONR5R6 и R1 е водород, метил, етил или пропил, тогава заместването в пиролидиновия пръстен е различно от моно-, ди- или триметил или моноетил.
136
21. Съединение, съгласно претенция 1, което е в рацемична форма и в което, когато X е -CONR5R6 и е водород или алкил, С2^ алкенил или С2_б апкинил или циклоалкил, всеки от които е незаместен, тогава заместването в пръстена е различно от алкил, алкенил или апкинил, като всеки от тях е незаместен.
22. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
Хе-СА^Нг;
R, е водород;
R3 е азидометил, йодметил, С2^ алкил, евентуално заместен с 1 до 5 халогенни атома, винил, евентуално заместен с един или два метилови радикала и/или с 1 до 3 халогенни атома, ацетилен, евентуално заместен с См алкил, фенил или халоген;
R3a е водород или халоген, за предпочитане флуор и
R2, R2a. r4 и R4a означават водород, както и техните рацемати или енантиомерно обогатени форми, за предпочитане, чисти енантиомери.
23. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
X е -СА^Нг;
Ri е Н;
R3 е Сг^ алкил, С2^ алкенил или С2^ алкинил, евентуално заместени с азидо, оксинитро или с 1 до 6 халогенни атома;
R3a е водород или халоген, за предпочитане, флуор;
R2, R2a> r4 и R4a означават водород, както и техните рацемати или енантиомерно обогатени форми, за предпочитане, чисти енантиомери.
24. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
А, и А2 са кислород;
Ri е етил;
X е -CONH2;
137
R3 е н-пропил или 2,2-дифлуорвинил и всички останали заместители са водород.
25. Съединение с формула AA-II:
в която X, R1t R2i R3, R4, R2a, R3a и R4a са както дефинираните в претенция 1 и Q1t заедно с кислородния атом, към който е свързан, представляват отцепваща се група.
26. Съединение, съгласно претенция 25, в което е заместваща група, подбрана от:
а) алкил или
б) неразклонен или разклонен См алкил.
27. Съединение, съгласно всяка една от предходните претенции, във вид на чист енантиомер.
28. Съединение, съгласно всяка една от предходните претенции, което, когато въглеродният атом, към който е свързан R1 е асиметричен, е с ,,S„конфигурация.
29. Съединение, подбрано от тези, номеровани по-горе с: 8, 9, 10, 22, 23,
27, 30, 31, 32, 33, 38, 40, 41,43, 46, 47, 49, 64, 71,72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 98, 100, 103, 105, 110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157,158,
159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 185,187,
188, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215,219,
221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, 304,306,
350, 351, АА 1, АА 2, АА 3, АА 4 и АА 5 или тяхна фармацевтично приемлива сол.
30. (2в)-2-[(48)-4-(2,2-дифлуорвинил)-2-оксопиролидинил]бутанамид или /
138 негова фармацевтично приемлива сол.
31. (4R) и (4S) диастереоизомерите на (2S)-2-[4-okco-4пропилпиролидинил]бутанамид или негова фармацевтично приемлива сол.
32. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение, съгласно всяка от предходните претенции, в комбинация с фармацевтично приемлив разрадител или носител.
33. Приложение на съединение, съгласно всяка една от предходните претенции, за изработване на лекарствено средство за лечение на епилепсия, епилептогенезис, припадъци, конвулсии и други неврологични заболявания, включващи двуполюсни състояния, мании, депресия, безпокойство, мигрена, тригеминална и друг вид невралгия, хронична болка, невропатична болка, мозъчна исхемия, сърдечна аритмия, миотония, привикване към кокаин, инсулт, миоклонус, есенциален тремор и други нарушения в движението, неонатална церебрална хеморагия, амиотропична латерална склероза, еластично състояние на мускулите, болест на Паркинсон и други дегенеративни заболявания, бронхиална астма, астматичен статус, алергичен бронхит, астматичен синдром, бронхиална хеперреактивност и бронхоспатични синдроми, както и на алергичен и вазомоторен ринит и риноконюнктивит.
34. Приложение на съединение I, както показаното в претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, в което отделните заместители са както дефинираните в претенция 1, при условие че най-малко един от R2, R3, R4. R2a> R3a и R4a а различен от водород и че когато съединението е смес от всички възможни изомери, X е -CONR5R6, А2 е кислород и R! е водород, метил, етил или пропил, тогава заместването в пропилидиновия пръстен е
Заместваща страница
139 различно от моно-, ди- или триметил или моно-етил, за изработване на лекарствено средство за лечение на епилепсия, епилептогенезис, припадъци, конвулсии и други неврологични заболявания, включващи двуполюсни състояния, мании, депресия, безспокойство, мигрена, тригеминална и друг вид невралгия, хронична болка, невропатична болка, мозъчна исхемия, сърдечна аритмия, миотония, привикване към кокаин, инсулт, миоклонус, есенциален тремор и други нарушения в движението, неонатална церебрална хеморагия, амиотропична латерална склероза, еластично състояние на мускулите, болест на Паркинсон и други дегенеративни заболявания, бронхиална астма, астматичен статус, алергичен бронхит, астматичен синдром, бронхиална хеперреактивност и бронхоспатични синдроми, както и на алергичен и вазомоторен ринит и риноконюнктивит.
35. Приложение, съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че съединението с формула I е съединение, съгласно всяка една от претенции 29,30 и 31.
36. Приложение съгласно претенция 34 или 35, характеризиращо се с това, че състоянието, което трябва да се лекува е епилепсия, невропатична болка, двуполюсно състояние или мигрена.
Заместваща страница
140 есенциален тремор и други нарушения в движението, неонатална церебрална хеморагия, амиотропична латерална склероза, еластично състояние на мускулите, болест на Паркинсон и други дегенеративни заболявания, бронхиална астма, астматичен статус и алергичен бронхит, астматичен синдром, бронхиална хиперреактивност и бронхоспастични синдроми, както и на алергичен и вазомоторен ринит и риноконюнктивит при млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва даване на терапевтична доза от най-малко едно съединение с формула I, както показаното в претенция 1 или на негова фармацевтично приемлива сол, в което отделните заместители са както дефинираните в претенция 1, при условие, че най-малко един от R21 R3, R4, R2a, R3a и R4a e различен от водород и че когато съединението е смес от всички възможни изомери, X е -CONR5R6, Д2 е кислород и R, е водород, метил, етил или пропил, тогава заместването в пиролидиновия пръстен е различно от моноди- или триметил или моноетил.
37. Приложението, съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че съединението с формула I е съединение, съгласно всяка една от претенции 29, 30 или 31.
38. Методът, съгласно претенция 36, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е съединение, съгласно всяка една от претенции 29, 30 или 31.
39. Приложението, съгласно претенция 35 или 37 или методът, съгласно претенция 36 или 38, характеризиращи се с това, че състоянието, което трябва да се лекува е епилепсия, невропатична болка, двуполюсно състояние или мигрена.
BG107004A 2000-02-23 2002-08-14 2-оксо-1-пиролидинови производни, методи за тяхното получаване и приложенията им BG65923B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001992 WO2001062726A2 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107004A true BG107004A (bg) 2003-04-30
BG65923B1 BG65923B1 (bg) 2010-05-31

Family

ID=9886259

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107004A BG65923B1 (bg) 2000-02-23 2002-08-14 2-оксо-1-пиролидинови производни, методи за тяхното получаване и приложенията им
BG107016A BG65783B1 (bg) 2000-02-23 2002-08-20 2 -оксо-1-пиролидинови производни, метод за тяхното получаване им и приложението им
BG109297A BG109297A (bg) 2000-02-23 2002-08-20 2-оксо-1-пиролидинови производни, метод за получаването им и тяхното използване
BG109297A BG65803B1 (bg) 2000-02-23 2005-09-16 2-оксо-1-пиролидинови производни, метод за получаването им и тяхното използване

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107016A BG65783B1 (bg) 2000-02-23 2002-08-20 2 -оксо-1-пиролидинови производни, метод за тяхното получаване им и приложението им
BG109297A BG109297A (bg) 2000-02-23 2002-08-20 2-оксо-1-пиролидинови производни, метод за получаването им и тяхното използване
BG109297A BG65803B1 (bg) 2000-02-23 2005-09-16 2-оксо-1-пиролидинови производни, метод за получаването им и тяхното използване

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (bg)
EP (8) EP1447399B9 (bg)
JP (5) JP4081275B2 (bg)
KR (4) KR100681580B1 (bg)
CN (5) CN1208319C (bg)
AT (5) ATE488500T1 (bg)
AU (5) AU778510B2 (bg)
BE (1) BE2016C012I2 (bg)
BG (4) BG65923B1 (bg)
BR (2) BR0108657A (bg)
CA (2) CA2401033C (bg)
CO (2) CO5271667A1 (bg)
CU (2) CU23293B7 (bg)
CY (3) CY1105517T1 (bg)
CZ (3) CZ20022849A3 (bg)
DE (5) DE60113514T2 (bg)
DK (3) DK1447399T3 (bg)
EG (1) EG24375A (bg)
ES (5) ES2264060T3 (bg)
FR (1) FR16C1001I2 (bg)
GB (1) GB0004297D0 (bg)
HK (2) HK1052516B (bg)
HU (4) HU229514B1 (bg)
IL (5) IL150757A0 (bg)
IS (8) IS2119B (bg)
LT (1) LTC1265862I2 (bg)
LU (1) LU92993I2 (bg)
ME (1) ME00595B (bg)
MX (2) MXPA02008056A (bg)
MY (4) MY139420A (bg)
NL (1) NL300815I2 (bg)
NO (5) NO324051B1 (bg)
NZ (1) NZ520448A (bg)
PL (3) PL213669B1 (bg)
PT (2) PT1452524E (bg)
RO (2) RO121597B1 (bg)
RS (2) RS50454B (bg)
RU (5) RU2291860C3 (bg)
SA (2) SA01220027B1 (bg)
SI (1) SI1265862T1 (bg)
TW (2) TW200626544A (bg)
WO (2) WO2001064637A1 (bg)
ZA (2) ZA200205671B (bg)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
US20040116505A1 (en) * 2001-02-23 2004-06-17 Gregory Krauss Treatment of tics, tremors and related disorders
AU2002329233B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-16 Ucb Pharma Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues
MXPA04002714A (es) * 2001-10-08 2004-07-05 Ucb Sa Uso de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para el tratamiento de trastornos del movimiento y de la discinesia.
DE60233884D1 (de) 2001-10-16 2009-11-12 Memory Pharmaceutical Corp 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-derivate als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
DE602004023051D1 (de) * 2003-01-13 2009-10-22 Ucb Pharma Sa Hydrierungskatalysatoren
CN1802352A (zh) * 2003-02-03 2006-07-12 特瓦制药工业有限公司 制备左乙拉西坦的方法
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
AU2003217438A1 (en) * 2003-03-18 2004-10-11 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of levetiracetam
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
SG169900A1 (en) 2003-04-16 2011-04-29 Memory Pharm Corp 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
ES2390455T3 (es) * 2003-09-24 2012-11-13 Ucb Pharma, S.A. Procedimiento para la preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina
AU2004295083B2 (en) * 2003-12-02 2010-08-19 Ucb Pharma Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
ES2296177T3 (es) 2004-06-11 2008-04-16 Ucb Pharma, S.A. Procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina por alilacion intramolecular.
DK1831154T3 (da) * 2004-06-21 2010-04-12 Warner Lambert Co Fremstilling af pregabalin og relaterede forbindelser
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
US7585882B2 (en) 2004-10-20 2009-09-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
WO2006128692A2 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
ES2530398T3 (es) * 2005-09-15 2015-03-02 Ucb Pharma Sa Pirrolidin-2-onas 4-sustituidas y su uso
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
CA2632453A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
CN101506157B (zh) * 2006-06-08 2013-07-24 Ucb医药有限公司 吡咯烷酮共结晶
SI2462990T1 (sl) 2006-06-15 2014-04-30 Ucb Pharma Gmbh Farmacevtski sestavek, ki obsega lakozamid in levetiracetam, s sinergističnim antikonvulzivnim učinkom
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
NZ575624A (en) * 2006-10-18 2012-02-24 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
EP2152262A2 (en) * 2007-04-27 2010-02-17 UCB Pharma, S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
EP2273975B8 (en) * 2008-03-03 2014-12-17 UCB Pharma, S.A. Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
EA033130B1 (ru) 2008-10-16 2019-08-30 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способы и композиции для улучшения когнитивной функции
EP2349335B1 (en) * 2008-10-24 2013-08-07 ARK Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
CA2741660A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
EA019572B1 (ru) * 2008-11-18 2014-04-30 Юсб Фарма, С.А. Фармацевтические пероральные композиции с пролонгированным высвобождением, включающие производные 2-оксо-1-пирролидина
PT2358361T (pt) * 2008-11-18 2016-11-18 Ucb Biopharma Sprl Formulações de libertação prolongada compreendendo um derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
EP2393483B1 (en) 2009-02-09 2017-06-28 UCB Biopharma SPRL Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
EP2461808A2 (en) 2009-08-07 2012-06-13 UCB Pharma S.A. Methods for enhancing the cognitive function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
AU2010310100B2 (en) 2009-10-23 2015-09-10 Ucb Biopharma Sprl 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
US20110212928A1 (en) 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
MX346185B (es) 2010-11-15 2017-03-10 Agenebio Inc Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
BR112013020283A2 (pt) * 2011-02-09 2016-07-19 Univ Johns Hopkins "uso de inibidor de proteína de vesícula sináptica 2a (sv2a), valproato, levetiracetam, brivarecetam e seletracetam no tratamento de deficiência cognitiva, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos"
JP5969003B2 (ja) 2011-04-18 2016-08-10 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
WO2012167127A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Cirrus Logic, Inc. Control data determination from primary-side sensing of a secondary-side voltage in a switching power converter
JP6162125B2 (ja) 2011-09-30 2017-07-12 タフツ・ユニバーシティ 神経変性障害を処置するためのウリジン二リン酸誘導体、組成物および方法
CN104136413B (zh) * 2011-12-27 2016-10-26 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗癫痫症的苯基氨基甲酸酯化合物
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
JP6523958B2 (ja) 2012-09-28 2019-06-05 タフツ・ユニバーシティ ウリジン二リン酸誘導体、プロドラッグ、組成物およびそれらの使用
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
EP2928865B1 (en) 2012-12-07 2018-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
WO2014126861A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Ark Diagnostics, Inc. Posaconazole immunoassays
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
SI2968385T1 (sl) 2013-03-13 2018-10-30 Tufts University Uridin nukleozid derivati, sestavki in metode uporabe
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
US10329301B2 (en) 2013-12-20 2019-06-25 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
JP6629740B2 (ja) 2014-01-21 2020-01-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
EP3258921A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 UCB Biopharma SPRL Combination treatment
JP6872500B2 (ja) 2015-05-25 2021-05-19 エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ， Ｓ．Ａ． ブリバラセタムを製造する方法
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA2989963A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Cytrx Corporation Delivery systems for controlled drug release
PT3371150T (pt) 2015-11-03 2021-11-05 Ucb Biopharma Sprl Processo de preparação do brivaracetam
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
US10973783B2 (en) 2015-12-30 2021-04-13 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
US20210220331A1 (en) 2016-05-03 2021-07-22 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
SG11201909807TA (en) 2017-04-24 2019-11-28 Tesaro Inc Methods of manufacturing of niraparib
MX2019015475A (es) 2017-06-30 2020-02-19 Univ California Composiciones y metodos para modular el crecimiento del cabello.
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
US11572373B2 (en) 2017-11-30 2023-02-07 Ladrx Corporation Maytansinoid-based drug delivery systems
MX2020005658A (es) 2017-11-30 2020-11-11 Centurion Biopharma Corp Profarmacos de union a albumina de derivados de auristatina e.
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
WO2019215062A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Ucb Biopharma Sprl 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
EP3813841A4 (en) 2018-06-29 2022-03-09 The Regents Of The University Of California NEW MOLECULAR FORCEPS AGAINST NEUROLOGICAL DISORDERS AND VIRAL INFECTION
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
JP2022510363A (ja) 2018-12-04 2022-01-26 メティス ファーマシューティカルズ アクチェンゲゼルシャフト （ｒ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドと（ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミドを非ラセミ比で含む相乗的組成物
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
MX2021011524A (es) 2019-03-25 2021-12-15 California Inst Of Techn Inhibidores de proteina arginina n-metiltransferasa 5 (prmt5) y usos de los mismos.
JP2022534704A (ja) 2019-06-04 2022-08-03 ヘイガー バイオサイエンシズ，エルエルシー オレキシンアンタゴニストとしてのイミダゾロ誘導体、組成物、及び方法
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230271918A1 (en) 2020-08-10 2023-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191164A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191163A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4232161A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
IL303813A (en) 2020-12-21 2023-08-01 Univ Cornell A peptide-linked drug delivery system
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (bg)
DE92031C (bg)
US2836599A (en) 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
AR026610A1 (es) 1999-12-01 2003-02-19 Ucb Sa Un derivado pirrolidinacetamida solo o en combinacion para tratamiento de desordenes del sistema nervioso central
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
MY127149A (en) 2006-11-30
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
NO324051B1 (no) 2007-08-06
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
RS50454B (sr) 2010-03-02
NO20023995L (no) 2002-10-21
IS7919A (is) 2005-06-29
CN1208319C (zh) 2005-06-29
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
IS7922A (is) 2005-06-29
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
CN1680314A (zh) 2005-10-12
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
YU63102A (sh) 2005-09-19
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
IS6481A (is) 2002-07-23
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
CN1303066C (zh) 2007-03-07
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
IS7920A (is) 2005-06-29
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
IS7923A (is) 2005-06-29
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
ZA200205837B (en) 2003-11-04
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
CA2401048C (en) 2009-01-20
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
PT1452524E (pt) 2010-01-18
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
ZA200205671B (en) 2003-11-10
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
AU5214401A (en) 2001-09-03
CN1404469A (zh) 2003-03-19
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US7692028B2 (en) 2010-04-06
MEP6109A (en) 2011-12-20
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
IS7918A (is) 2005-06-29
IS7921A (is) 2005-06-29
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
BR0108657A (pt) 2003-04-29
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
US8034958B2 (en) 2011-10-11
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
PL359388A1 (en) 2004-08-23
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
CN1740151A (zh) 2006-03-01
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
MY139420A (en) 2009-09-30
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
CN1179944C (zh) 2004-12-15
MY140593A (en) 2009-12-31
EG24375A (en) 2009-03-19
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
BG107016A (bg) 2003-04-30
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
IS6472A (is) 2002-07-16
IL166768A0 (en) 2006-01-15
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
BG109297A (bg) 2006-06-30
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
PL365159A1 (en) 2004-12-27
IL150842A0 (en) 2003-02-12
BE2016C012I2 (bg) 2020-01-30
US7217826B2 (en) 2007-05-15
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
BR0108664A (pt) 2003-04-29
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
NO20053644L (no) 2002-10-22
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
HK1052516B (zh) 2006-02-10
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
US6713635B2 (en) 2004-03-30
CU23201A3 (es) 2007-04-06
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
RS50455B (sr) 2010-03-02
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
IS2119B (is) 2006-06-15
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
US6806287B2 (en) 2004-10-19
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
CN1740150A (zh) 2006-03-01
US6911461B2 (en) 2005-06-28
NO20053645L (no) 2002-10-22
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
US6784197B2 (en) 2004-08-31
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
TW200626544A (en) 2006-08-01
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
HU229514B1 (en) 2014-01-28
NO324485B1 (no) 2007-10-29
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
CN1404470A (zh) 2003-03-19
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
IL150757A0 (en) 2003-02-12
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
US8492416B2 (en) 2013-07-23
NO20023997L (no) 2002-10-22
CU23293B7 (es) 2008-06-30
AU778510B2 (en) 2004-12-09
IL150842A (en) 2008-06-05
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
ME00595B (me) 2011-12-20
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
US6969770B2 (en) 2005-11-29
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
IS2754B (is) 2011-09-15
CA2401033C (en) 2008-07-29
IS2176B (is) 2006-12-15
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
NL300815I2 (bg) 2016-07-27
IL166768A (en) 2010-04-15
US6858740B2 (en) 2005-02-22
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
IL170181A (en) 2010-11-30
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
MY138966A (en) 2009-08-28
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
AU7389601A (en) 2001-09-12
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
YU63202A (sh) 2005-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107004A (bg) 2-оксо-1-пиролидинови производни, методи за тяхното получаване и приложенията им
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203276A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses