KR100759145B1 - 2-옥소-1-피롤리딘 유도체 및 이것의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 2-옥소-1-피롤리딘 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 불포화 2-옥소-1-피롤리딘 유도체로부터 α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 중간체 및 S-α-2-에틸-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드의 제조 방법에서의 이것의 용도에 관한 것이다.

Description

2-옥소-1-피롤리딘 유도체 및 이것의 제조 방법{2-OXO-1-PYRROLIDINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARING THEM}
본 발명은 2-옥소-1-피롤리딘 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 불포화 2-옥소-1-피롤리딘 유도체로부터 α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 신규한 중간체, 및 (S)-(-)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드[이것의 국제적 일반명(INN)은 레베티라세탐(Levetiracetam)임], 이것의 우선성(dextrorotatory) 거울상 이성질체 및 관련된 화합물을 제조하는데 있어서의 상기 중간체의 용도에 관한 것이다. 레베티라세탐은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112002027083815-pct00001
좌선성 화합물(laevorotatory compound)은 중추 신경계의 저산소성 및 허혈성 증상을 치료하고 방지하기 위한 보호제로서 유럽 특허 제 162036호에 개시되어 있다. 또한, 이 화합물은 간질 치료에 효과적인데, 이 화합물의 우선성 거울상 이성질체인 (R)-(+)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드는 상기 치료 적응증 간질에 대한 활성이 전혀 없는 것으로 입증되었다[참조: A. J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222(1992), 193-203]. 종국적으로, 이 화합물의 불안제거 활성이 유럽 특허 출원 제 0 645 139호에 개시되었다.
상기 화학식에서, 비대칭 탄소원자는 종이면 위로 위치한 수소원자(도시되지 않음)를 갖는다. 레베티라세탐의 제조 방법이 유럽 특허 제 0 162 036호 및 영국 특허 제 2 225 322호에 기재되어 있는데, 이들 모두는 본 발명의 양수인에게 양도되어 있다. 우선성 거울상 이성질체인 (R)-(+)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드의 제조 방법은 유럽 특허 제 0 165 919호에 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 이러한 방법들은 산업적 공정에 요구되는 사항들을 완전히 충족시키지 못하고 있었다. 따라서, 신규한 전구물질을 비대칭적으로 수소화시키는 신규한 방법이 개발되었다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식(A)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112002027083815-pct00002
상기 식에서,
X는 -CONR5R6 또는 -COOR7 또는 -CO-R8 또는 CN이며,
R1은 수소이거나, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 시아노이며,
R2, R3, R4는 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 수소이거나, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, 술포닐, 술피닐, 알킬아미노, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 술폰산, 술폰아미드, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알콕시, 옥시에스테르, 옥시아미도, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 비닐이며,
R5, R6, R7은 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 또는 아릴옥시이며,
R8은 수소, 히드록시, 티올, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬티오 또는 아릴티오이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 탄소수 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 5개의, 선형, 분지형 또는 고리형 부분 또는 이들의 조합물을 갖는 포화된 1가의 탄화수소 라디칼이다. 알킬기는 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, 술포닐, 술피닐, 알킬아미노, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 술폰산, 술폰아미드, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 옥시에스테르, 옥시아미도, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 비닐, (C1-C5)알콕시, (C1-C6)아릴옥시, (C6-C10)아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해서 임의적으로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 등가물, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 탄소 고리형(carbocyclic) 고리 구조에 끼어들어 있는 하나 이상의 O, S 및/또는 N 원자를 갖는 상기한 바와 같은 "(C1-C6)시클로알킬"을 나타내며, 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐기, 또는 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 등가물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 포함하는데, 여기에서 알킬기는 상기 정의한 것과 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 -S-알킬기를 포함하는데, 여기에서 알킬기는 상기 정의한 것과 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 -NH알킬 또는 -N(알킬)2기를 포함하는데, 여기에서 알킬기는 상기 정의한 것과 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, 술포닐, 술피닐, 알킬아미노, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 술폰산, 술폰아미드, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 옥시에스테르, 옥시아미도, 아릴, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시 및 (C1-C6)알킬기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 페닐, 페녹시, 나프틸, 아릴알킬, 벤질과 같은, 하나의 수소를 제거한 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함한다. 상기 아릴 라디칼은 탄소수 2 내지 30개, 바람직하게는 6 내지 10개의, 1 내지 3개의 고리, 바람직하게는 1개의 고리로 이루어진다. 바람직한 아릴기는, 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 나프틸, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
본원에 사용된 용어 "아릴아미노"는 -NH아릴 또는 -N(아릴)2기를 포함하는 데, 여기에서 아릴은 상기 정의한 것과 같다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴기를 포함하는데, 여기에서 아릴은 상기 정의한 것과 같다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
본원에 사용된 용어 "아릴티오"는 -S-아릴기를 포함하는데, 여기에서 아릴은 상기 정의한 것과 같다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F, I 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 -SH기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2"기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"은 -COOH기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "술폰산"은 -SO3H기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "술폰아미드"는 -SO2NH2기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 특별히 언급되지 않는다면, 히드록시, 할로겐, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 아실옥시, 술포닐, 술피닐, 알킬아미노, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 술폰산, 술폰아미드, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 옥시에스테르, 옥시아미도, 알콕시카르보닐, (C1-C5)알콕시 및 (C1-C5)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해서 임의적으로 치환된, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴과 같은, 탄소고리형 고리 구조에 끼어들어 있는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 상기 정의된 것과 같은 아릴을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 식: 아릴-(C1-C4 알킬)-의 기를 나타낸다. 바람직한 아릴알킬기는 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸, 디페닐메틸, (4-메톡시페닐)디페닐메틸이다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 카르복실산의 라디칼을 나타내므로, 식: 알킬-CO-, 아릴-CO-, 헤테로아릴-CO-, 아릴알킬-CO-의 기를 포함하는데, 여기에서 다양한 탄화수소 라디칼은 이 부분에서 정의한 바와 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다. 바람직한 아릴기는, 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
본원에 사용된 용어 "옥시아실"은 카르복실산의 라디칼을 나타내므로, 식: 알킬-CO-O-, 아릴-CO-O-, 헤테로아릴-CO-O-, 아릴알킬-CO-O-의 기를 포함하는데, 여기에서 다양한 탄화수소 라디칼은 이 부분에서 정의한 바와 같다. 바람직한 알킬 및 아릴기는 아실기에 대해서 정의한 것과 같다.
용어 "술포닐"은 식: -SO2-알킬 또는 -SO2-아릴기를 나타내는데, "알킬" 및 "아릴"은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
용어 "술피닐"은 식 -SO-알킬 또는 -SO-아릴의 기를 나타내는데, 여기에서 알킬 및 아릴은 상기한 것과 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
용어 "에스테르"는 식: -COO-알킬 또는 -COO-아릴의 기를 의미하는데, 여기에서 알킬 및 아릴은 상기한 것과 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
용어 "옥시에스테르"는 식: -O-COO-알킬 또는 -O-COO-아릴의 기를 의미하는데, 여기에서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 것과 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
용어 "에테르"는 식: 알킬-O-알킬 또는 알킬-O-아릴 또는 아릴-O-아릴의 기를 의미하는데, 여기에서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 것과 같다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
용어 "아미도"는 식: -CO-NH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -CONH아릴 또는 - CON(아릴)2의 기를 의미하는데, 여기에서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 것과 같다. 바람직하게는, 알킬의 탄소수는 1 내지 4개이며, 아릴의 탄소수는 6 내지 10개이다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
용어 "옥시아미도"는 식: -O-CONH2, -O-CONH알킬, -O-CON(알킬)2, -O-CONH아릴 또는 -O-CON(아릴)2의 기를 의미하는데, 여기에서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 것과 같다. 바람직하게는, 알킬의 탄소수는 1 내지 5개이며, 아릴의 탄소수는 6 내지 8개이다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 할로페닐, 시아노페닐, 니트로페닐, 메톡시페닐, 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸이다.
바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로겐기로 치환된 등가물, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이다.
바람직하게는, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소이거나, 할로겐 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 또는 하나 이상의 할로겐기로 치환된 등가물, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸이다.
바람직하게는, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸이다.
바람직하게는, R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 메톡시, 에톡시, 페닐, 벤질, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물, 예를 들어 트리플루오로메틸, 클로로페닐이다.
바람직하게는, R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 또는 t-부틸, 2,2,2-트리메틸에틸, 페닐, 벤질, 또는 하나 이상의 할로기로 치환된 등가물, 예를 들어 트리플루오로메틸, 클로로벤질이거나, 또는 X는 -CN이다.
특별히 언급되지 않는다면, 개별적으로나 전체적으로 화학식(A)의 화합물에 대한 본원의 설명에, 기하학적 이성질체, 즉 Z(Zusammen) 이성질체 및 E(Entgegen) 이성질체 및 이들의 혼합물(라세미체)이 포함되는 것으로 한다.
하기 비대칭적인 수소화 반응에 있어서, 화학식(A)의 화합물(여기에서, R1은 메틸, R2 및 R4는 H이며, X는 -CONH2, -COOMe, -COOEt 또는 -COOH이다)의 Z 이성질체 및 E 이성질체를 사용하면 최선의 결과가 얻어졌다. 이러한 기 중에서, R3가 수소, 알킬(특히, 프로필) 또는 할로알케닐(특히, 디플루오로비닐)인 화합물이 특히 적합하다.
본 발명의 일면은, 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에는 하기 반응이 포함된다:
화학식(A)의 화합물(여기에서, X는 -CONR5R6 또는 -COOR7 또는 -CO-R8 또는 CN이다)은 하기 식(1)에 따라, 화학식(C)의 α-케토카르복실산 유도체(여기에서, R1 및 X는 상기한 바와 같다)과 화학식(D)의 피롤리디논(여기에서, R2, R3 또는 R4는 상기한 바와 같다)을 반응시켜서 편리하게 제조될 수 있다:
Figure 112002027083815-pct00003
화학식(A)의 화합물(여기에서, X는 -COOR7이다)은 하기 식(2)에 따라 화학식(C')(여기에서, X는 -COOR7이다)의 α-케토카르복실산 유도체와 화학식(D)의 피롤리디논과를 반응시켜서 편리하게 제조될 수 있다:
Figure 112002027083815-pct00004
적당한 반응 조건은 환류하에서 톨루엔을 사용하는 것이다. 생성되는 화합물(A)중에서, R7은 H로부터 알킬로 또는 알킬로부터 H로 용이하게 전환될 수 있다.
화학식(C) 또는 (C')의 유도체 및 화학식(D)의 피롤리디논은 당업자에게 공지되어 있으며, 이들은 참조 문헌["Handbook of Heterocyclic Chemistry" by A. Katrisky, Pergamon, 1985(Chapter 4.) and "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" by A. Katrisky & C. W. Rees, Pergamon, 1984 (Volume 4, Chapters 3.03 & 3.06)]에 기재된 합성법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(A)의 화합물(여기에서, X는 -CONH2 또는 -CONR5R6이다)은, 상응하는 산(X가 COOH인 화학식(A)의 화합물)을 산 염화물로 전환시키고, 이어서 암모니아 첨가 분해 반응시키거나 화학식 HNR5R6의 1차 또는 2차 아민과 반응시킴으로써, 편리하게 제조될 수 있다. 하기 식(3) 및 식(4)에 이 방법이 기술되어 있다:
Figure 112002027083815-pct00005
이들 반응은, 바람직하게는 PCl5를 사용하여 산 염화물을 수득한 후, 무수 암모니아 또는 화학식 HNR5R6의 1차 또는 2차 아민을 사용하여 목적하는 엔아미드 아미드를 수득하도록 수행된다.
화학식(A)의 화합물(여기에서, X는 -COOR7이다)은 식(2)에 의해서 수득된 상응하는 산(X가 COOH인 화합물(A))을 산 염화물로 전환시키고, 이어서 식 R7-OH(알코올)[여기에서, R7은 상기한 바와 같다]의 화합물을 사용하여 알코올 첨가 분해시킴으로써, 편리하게 제조될 수 있다(식(5) 참조):
Figure 112002027083815-pct00006
PCl5를 사용하여 이러한 반응을 바람직하게 수행하여 산 염화물을 수득하고, 이어서 R7-OH를 사용하여 알코올 첨가 분해 반응시켜서 목적하는 에스테르를 수득한다.
상기 반응의 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 다른 일면은 합성 중간체로서 화학식(A)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식(A)의 화합물(여기에서, X는 -CONH2이다)이 특히 주목되는데, 그 이유는 이 화합물을 촉매 수소화시키면 레베티라세탐이 직접적으로 얻어지기 때문이다. 이러한 화합물의 Z 이성질체 및 E 이성질체 둘 모두는 신속하고 선택적인 비대칭적 수소화를 거쳐, 목적하는 생성물중 어느 하나의 거울상 이성질체를 형성하는 것으로 밝혀졌다. R1기를 분자에 부착시키는 결합의 표시는 Z 이성질체 또는 E 이성질체를 나타낸다.
특수한 예로서, 화합물(B)를 합성하기 위한 화합물(A)의 용도가 하기 식(6) 에 따라 예시될 수 있다:
Figure 112002027083815-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 X는 상기한 바와 같다.
바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 i-부틸이며, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
바람직하게는 R2 및 R4는 독립적으로 수소이거나, 할로겐 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 i-부틸이며, 가장 바람직하게는 각각 수소이다.
바람직하게는 R3는 하나 이상의 할로겐, 시아노, 티오시아노, 아지도, 알킬티오, 시클로프로필, 아실 및/또는 페닐로 각각 임의적으로 치환된 C1-C5 알킬, C2 -C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 시클로프로필, 아지도; 페닐; 페닐술포닐; 페닐술포닐옥시, 테트라졸, 티아졸, 티에닐, 푸릴, 피롤, 피리딘(여기에서 임의의 페닐 부분은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 아미노 및/또는 페닐로 치환될 수 있다)이며, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또 는 i-부틸이다.
바람직하게는 X는 -COOH, -COOMe, -COOEt 또는 -CONH2이며, 가장 바람직하게는 -CONH2이다.
화학식(B)의 화합물은, 통상적인 방법으로 유리 형태로 분리될 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 염으로 전환되거나, 역으로 분리 또는 전환될 수 있다.
화학식(B)의 화합물 중에서 바람직한 개별 화합물은 화학식(B'), (B") 및 (B"')의 화합물이다:
Figure 112002027083815-pct00008
화학식(B)의 화합물은 간질 및 이와 관련된 질병을 치료하는데 적합하게 사용된다. 또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 예시되고 정의된 화학식(A)의 상응하는 화합물을 비대칭적으로 촉매 수소화시킴으로써 화학식(B)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112002027083815-pct00009
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 X는 상기한 바와 같다. 촉매 수소화는 다수의 문헌 또는 도서에 기재되어 있다[참조: "Synthesis et catalyse asymetriques-auxilliaires et ligands chiraux" Jacqueline Seyden-Penne(1994)-Savoirs actuel, interEdition/CNRS Edition - CH 7.1 "hydrogenation catalytique" page 287 - 300].
특별히 언급되지 않는다면, 개별적으로나 전체적으로 화학식(B)의 화합물에 대한 본원의 설명에는 기하학적 이성질체, 즉 Z 이성질체 및 E 이성질체 모두 뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들 각각의 혼합물(라세미체)이 포함되는 것으로 한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 화학식(B)의 화합물[여기에서, R2 및 R4는 수소이고, X는 -COOH, -COOMe, -COOEt 또는 -CONH2이며, R1은 상기한 것 중에서 특히 메틸이며, R3는 수소, 알킬(특히, 프로필) 또는 할로알케닐(특히, 디플루오로비닐)이다]의 제조 방법에 관한 것이다. 레베티라세탐을 제조할 경우에 R1이 메틸이 고, R2 및 R4가 수소이며, R3가 수소, 프로필 또는 디플루오로비닐이며, X가 -CONH2인 화합물(B)를 사용하면 최선의 결과가 얻어졌다.
일반적으로, 이 방법에는 상기한 바와 같은 화학식(A)의 화합물을 촉매 수소화시키는 단계가 포함된다. 바람직하게는, 로듐(Rh) 또는 루테늄(Ru) 킬레이트 기재의 키랄 촉매를 사용하여 화학식(A)의 화합물을 비대칭적으로 수소화시킨다. 비대칭적 수소화 반응은 다수의 문헌 또는 도서에 기재되어 있다[참조: "Asymmetric Synthesis" R. A. Aitken and S. N. Kilenyi(1992)- Blackie Academic & Professional or "Synthesis of Optically active - Amino Acids" Robert M. Willimas(1989) - Pergamon Press].
키랄 킬레이팅 리간드의 Rh(I) 착체 및 Ru(II) 착체, 일반적으로 디포스핀은 올레핀의 비대칭적 수소화 반응에 아주 효과적이다. 디포스피나이트, 비스(아미노포스핀) 및 아미노포스핀 포스피나이트와 같은 다수의 키랄 두자리 리간드, 또는 키랄 촉매 착체들은 문헌에 기재되어 있거나, 이들은 이미 시판되고 있다. 상기 키랄 촉매는 짝이온 및/또는 올레핀에 결합될 수도 있다.
키랄 촉매의 촉매 활성 및 입체 선택성에 관한 많은 정보가 축적되어 왔다고 하더라도, 리간드, 키랄 촉매 및 반응 조건의 선택은 여전히 각각의 개별적인 기질에 대하여 실험적으로 얻을 수 밖에 없다. 일반적으로 Rh(I) 기재 시스템은 주로 아미노산 유도체를 제조하는데 사용되는 반면, Ru(II) 촉매는 훨씬 광범위한 올레핀성 기질에 사용하는 경우에 양호한 결과 내지 우수한 결과를 나타낸다. 본 발명에 사용될 수 있는 키랄 촉매 킬레이터는 DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC, BPPFA이다. 이 외에도, 전환율 또는 선택성을 개선시킬 뿐만 아니라 촉매 회수율 및 촉매 재이용율을 개선시키기 위해서, 상기 킬레이터로부터 제조된 지지형 또는 고정형 촉매가 본 발명에 사용될 수도 있다. 본 발명의 방법에 사용하는데 바람직한 키랄 촉매 킬레이터에는, DUPHOS 또는 메틸, 디에틸, 디이소프로필-DUPHOS(1,2-비스-(2,5-디메틸포스폴라노)벤젠 - 미국 특허 제 5,171,892호), DIPAMP(포스핀, 1,2-에탄디일비스((2-메톡시페닐)페닐) - 미국 특허 제 4,008,281호 및 제 4,142,992호), BPPM(1-피롤리딘카르복실산, 4-(디페닐포스피노)-2-((디페닐포스피노)메틸)-1,1-디메틸에틸 에스테르 - 일본 특허 제 87045238호) 및 BINAP(포스핀, (1,1'-비나프탈렌)-2,2'-디일비스(디페닐) - 유럽 특허 제 0 366 390호)이 있다.
이러한 킬레이터의 구조를 다음에 도시한다:
Figure 112002027083815-pct00010
본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 용매는, 테트라히드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄(DCM), 이소프로판올(IPA), 톨루엔, 에틸 아세테이트(AcOEt)로부터 선택된다.
짝이온은 할라이드(할로겐(-)), BPh4(-), ClO4(-), BF4(-), PF6(-), PCl6(-), OAc(-), 트리플레이트(OTf(-)), 메실레이트 또는 토실레이트로부터 선택된다. 이러한 키랄 촉매와 함께 사용하기에 바람직한 짝이온은 OTf(-), BF4(-) 또는 OAc(-)로부터 선택된다.
올레핀은 에틸렌, 1,3-부타디엔, 벤젠, 시클로헥사디엔, 노르보르나디엔 또는 시클로옥타-1,5-디엔(COD)으로부터 선택된다.
시판되는 용매중에서 1:20 내지 1:20,000 범위의 촉매:기질 비로 짝이온과 함께 이러한 키랄 촉매를 사용하면, 화학식(A)의 화합물을 높은 거울상 이성질체 초과율(%)(e.e.)을 갖는 화학식(B)의 화합물의 좌선성 또는 우선성 거울상 이성질체로 고수율 및 고순도로 전환시킬 수 있다. 또한, 이러한 방법은 표준 공업 플랜트 및 장치에 사용될 수 있으며, 비용적인 이점이 있다.
이러한 비대칭적인 합성 방법은, 통상의 합성 방법으로 수득되는 원치않는 거울상 이성질체의 재순환 또는 폐기를 피할 수 있어 비용을 절감시킬 수도 있을 것이다.
(S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드 또는 (R)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드를 제조하는데 이러한 방법을 사용함으로써 최선의 결과가 얻얻어졌는데, 상기 방법에는 키랄 촉매를 사용하여 하기 식에 따라 Z 이성질체 또는 E 이성질체 형태의 화학식(A')의 화합물을 비대칭적으로 수소화시키는 단계가 포함된다:
Figure 112002027083815-pct00011
이하에서는, R1이 메틸이고, R2, R3 및 R4가 수소인 화학식(A)의 4가지 화합물로서, 특히
X가 -COOH인, 이하 전구물질 A1로 확인된 화합물;
X가 -COOMe인, 이하 전구물질 A2로 확인된 화합물;
X가 -COOEt인, 이하 전구물질 A2'로 확인된 화합물;
X가 -CONH2인, 이하 전구물질 A3로 확인된 화합물에 대해 언급하고자 한다.
당업자에게 주지된 바와 같이, 치환 패턴에 따라 화학식(A) 및 (B)의 모든 화합물이 염을 형성할 수 있는 것은 아니어서, "약제학적으로 허용되는 염"의 설명은 이러한 염 형성력을 가진 화학식(A) 또는 (B)의 화합물에만 적용된다.
하기 실시예는 단지 예시를 목적으로 하는 것으로서, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려고 하는 것은 아니다. 당업자는 본 발명의 사상 또는 범주를 이탈하지 않고, 하기 실시예를 통상적으로 변형시키거나 수정할 수 있다.
실시예 1
하기 식(7)에 도시된 바와 같이, 환류 톨루엔중에서 α-케토부티르산 및 피롤리디논을 반응시킴으로써, 대략 70%의 수율로 전구물질 A1을 제조하였다. Z:E는 E 이성질체 양에 대한 Z 이성질체 양의 비를 의미한다:
Figure 112002027083815-pct00012
아세톤으로부터 70%의 수율로 미정제 생성물을 재결정하였다. 유사한 구조를 갖는 공지된 화합물의 1H-NMR(핵자기 공명법) 분광학적 데이터와의 관련성에 기초하여 이중결합의 기하학적 구조를 Z로 지정하였다.
실시예 2
THF중에 용해시킨 디아조메탄을 사용하여 A1으로부터 전구물질 A2를 제조하였다. 증류 동안에 Z-E 비가 80:1에서 29:1로 변화되는 것을 확인하였다[하기 식(8) 참조]:
Figure 112002027083815-pct00013
전구물질 A2'의 E-이성질체는, 하기 식(9)에 도시된 바와 같이 에탄올, 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)를 사용하여 전구물질 A1의 Z-이성질체로부터 수득되었다:
Figure 112002027083815-pct00014
또한, 전구물질 A1의 에스테르화 반응은 THF중의 PCl5를 사용한 후, MeOH를 사용하여 소규모로 수행되어, 목적하는 메틸 에스테르(E:Z = 5:1)를 집중적으로 수득하였다[하기 식(10) 참조]:
Figure 112002027083815-pct00015
실시예 3
촉매량의 POCl3의 존재하에서 환류 톨루엔중에서 케토부티르산 메틸 에스테르 및 피롤리디논을 반응시켜서 전구물질 A2를 제조하였다[하기 식(11) 참조]:
Figure 112002027083815-pct00016
케토부티르산의 에스테르화 반응은 문헌에 기재된 방법에 따라서 메탄올 또는 디아조메탄중 어느 하나를 사용하여 수행하였다. 그런 다음, 축합 반응시켜서 전구물질 A2를 60%의 수율로 수득하였다. 이 방법으로 전구물질 A1을 통한 경로(식(8))에 비해서 고함량의 E-이성질체가 수득된다. 두 경로 모두를 전구물질 A2의 기타 에스테르 유도체를 제조하는데 사용할 수 있다.
실시예 4
PCl5과 엔아미드산을 반응시켜서 산 염화물을 수득한 후에, 기체상 암모니아와 반응시켜서 목적하는 엔아미드 아미드 A3를 수득함으로써, 전구물질 A3의 합성을 수행하였다. 생성물은 Z-이성질체로 확인되었다.
THF-MeOH에 용해시키고 여과하여 무기 잔류물을 제거시킴으로써, 반응 혼합물로부터 미정제 엔아미드 아미드 A3를 분리시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 황색 고형물을 수득하였다. 미정제 물질을 건식 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, i-PrOH로부터 재결정시켜서 순수한 물질을 수득하였다. 이 과정은 단일 배치의 A3(118g, 54%, 피크 영역이 99% 초과)을 생성시키는데 효과적으로 적용되었고, 이 과정을 식(12)로 대략적으로 나타내었다:
Figure 112002027083815-pct00017
전구물질을 비대칭적으로 수소화시키는 대부분의 경우에, 촉매는 선택된 용매중에서 [Rh(COD)2]+OTf-와 각각의 키랄 리간드를 반응시킨 후, 기질을 첨가시킴으로써, 동일한 반응계내에서 제조되었다. 일부 촉매는 시판되고 있으며, 이들을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 5
다수의 로듐 기재 촉매 시스템을 사용하여 전구물질 A1 및 A2를 비대칭적으로 수소화시켜서 얻은 결과를 하기 표 1에 요약하였다. 0.005몰% 내지 5몰%의 촉매와 100mg 또는 200mg의 기질을 사용하여 주위 온도(실온)에서 24시간 동안 이러한 반응을 수행하였다. 최적 조건을 얻기 위하여, 수소압, 용매 종류, 전구물질의 양과 같은 반응 조건을 변형시켰다. 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜서 모든 생성물을 분리시키고, 추가로 정제시키지 않고 1H-NMR 분광법으로 분석하였다.
전구물질 A1의 수소화 반응 생성물의 거울상 이성질체 초과율(%)을 측정하기 위한 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 방법은 진행시키기 어려운 것으로 판명되었다. 따라서, 본 발명자들은 THF 용액에 용해시킨 디아조메탄을 사용하여 미정제 생성물을 이들의 메틸 에스테르로 전환시켰다. 그런 다음, 엔아미드 에스테르 A2의 수소화 반응을 모니터하기 위하여 키랄 HPLC 방법을 사용하여 에스테르 유도체를 분석하였다. HPLC 방법에 있어서, 본 발명자들은 키라셀 오디(Kiracel OD) 4.6 ×250mm 컬럼 및 IPA/n-헥산(95:5)을 용리제로서 사용하였다.
전구물질 A2의 수소화 반응 생성물에 대해서, 하기 키랄 HPLC 방법으로 거울상 이성질체 초과율에 대한 결과를 수득하였다: 키라셀 오디 4.6 ×250mm, IPA-헥산(5:95 v/v), 205nm, 1㎖/분, 주위 온도(실온), 샘플 1mg/㎖, 13분(S-거울상 이성질체), 16분(R-거울상 이성질체). 초기에, 100mg의 규모로 5몰%의 촉매를 사용하여 스크리닝하였다.
거울상 이성질체 초과율(e.e.)로 표시된 결과를 좌선성 S-거울상 이성질체 퍼센트를 나타내는 (+)와 우선성 R-거울상 이성질체의 퍼센트를 나타내는 (-)로 구분하였다.
Figure 112002027083815-pct00018
상기 표에서, St. Ma.는 출발물질을 나타내며, Am.은 양(amount)을 나타내며, Cou.은 짝이온을 나타내며, Loa.는 로딩 몰%를 나타내며, Solv.는 용매를 나타내며, H2 Pres.는 수소압(atm)을 나타내며, C.V.는 전환율을 나타낸다.
실시예 6: 전구물질 A3의 비대칭적인 수소화 반응
실시예 5와 동일한 방법을 사용하여 다수의 로듐 및 루테늄 촉매를 스크리닝하였다[식(13) 참조]. 이것의 대표적인 결과를 하기 표 2에 표시한다:
Figure 112002027083815-pct00019
상기 표에서, Cou.는 짝이온을 나타내고, Loa.는 로딩 몰%을 나타내며, H2 Pres.는 수소압을 나타내며, rt는 실온을 나타낸다.
상기한 바와 같이, 로듐 촉매를 동일 반응계내에서 제조하거나, 구입하여 추가로 정제시키지 않고 사용하였다. 루테늄 촉매는 문헌에 공지된 방법으로 제조하였다. 대부분의 실험을 0.001몰% 내지 5몰%의 촉매를 사용하여 100mg 내지 15g의 규모로 수행하였다. 미정제 생성물을 1H, 13C-NMR 분광법 및 키랄 HPLC 분석법으로 분석하였다:
Figure 112002027083815-pct00020
*: 반대 거울상 이성질체 생성
실시예 7: Rh-(Et,Et)-DUPHOS를 사용하는 전구물질 A3의 비대칭적인 수소화 반응
Rh-DUPHOS 촉매를 사용하여 A3을 수소화시킨 결과를 하기 표 3에 표시한다. 이러한 반응을 4 기압의 수소압에서 실시예 5 및 6과 동일한 방식으로 수행하였다.
대개, α-아실아미노아크릴산 유도체의 Rh-DUPHOS 촉매 수소화 반응에서 거울상 선택성은 용매 효과를 거의 나타내지 않는다. 그러나, 어떠한 용매 효과가 주어진 기질에 대한 반응 속도 및 거울상 선택성에 영향을 미치는지에 대한 선험적 예측은 불가능한 채로 남아있다. A3의 수소화는 매우 용매 의존적이라는 사실이 확인되었다. 비배위성(non-coordianting), 비양성자성 용매 DCM이 우수하다는 것이 밝혀졌다. 양성자성 알콜 용매중에서 수소화시키면 반응이 더 느려지며, 선택성이 감소되었다. 마찬가지로, EtOAc 및 THF와 같은 극성 비양성자성 용매중에서 전환율이 감소된다는 사실이 확인되었고, 이 둘 모두는 금속을 배위시키고 촉매화 반응을 억제시킬 수 있다는 것으로 예상되었다. 배위성 용매에 의해 억제된다는 것은, A3가 특히 기타 α-아실아미노아크릴산 유도체와 비교하여 불량한 배위성 기질이라는 것을 시사한다.
그럼에도 불구하고, DCM을 사용하여 탁월한 결과가 얻어졌다. 확인할 수 있는 바와 같이, 이 용매를 사용하면 0.5 내지 15g의 규모로 97 내지 98%의 거울상 선택도가 일정하게 얻어졌다. EtOAc-DMC 용매 혼합물 및 톨루엔 중에서도 그밖의 유망한 결과가 수득되었다.
Figure 112002027083815-pct00021
상기 표에서, C.V.는 전환율을 나타낸다.
A. 전구물질 A1의 제조: (Z)-2-(2-옥소테트라히드로-1H-1-피롤릴)-2-부텐산(전구물질 A1)
자기 교반 막대 및 딘-샤크(Dean-Shark) 트랩을 구비한 1ℓ플라스크에, 2-옥소부탄산(25g, 245mmol), 톨루엔(500㎖, 20vol) 및 2-피롤리디논(37.2㎖, 490mmol, 2당량)을 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 환류하에서 교반하면서, 딘-샤크 트랩을 통하여 5.5시간 동안 물을 공비 증류하여 제거시켰다. 그런 다음, 용액을 약 90㎖(3.6vol)로 농축시키고, 서서히 주위 온도로 냉각시켰다. 약 55℃ 근방에서 용액으로부터 백색이 도는 고형물이 석출되기 시작하였다. 이 고형물을 여과시키고, 톨루엔(2 ×1vol)에 이어서 디클로로메탄(3 ×1vol)을 사용하여 고형물 덩어리를 세척하고, 5분 동안 필터상에서 진공건조하여 미정제 물질(28g, 70% 수율)을 수득하였다. 환류시키면서 미정제 생성물을 아세톤(450㎖, 16vol)중에 용해시키고, 주위온도로 서서히 냉각시킨 후에, -15 내지 -20℃에서 12시간에 걸쳐 결정화시켰다. 순수한 생성물을 백색 결정질 고형물(21g, 51% 총수율)로서 수득하였다:
융점(m.p.): 165.5 - 166℃
1H NMR(CDCl3): δ(화학적 이동) 2.13(5H, d, m), 2.51(2H, t), 3.61(2H, t), 6.27(1H, q), 8 내지 10(1H, broad); E-이성질체에 대한 시그널, δ1.85(3H, t), 7.18(1H, q).
13C NMR(MeOH-d4): δ14.7, 19.6, 32.1, 51.4, 130.8, 137.7, 166.6, 177.9.
(1H HMR에 의한) Z:E 비 149:1
박층 크로마토그래피(TLC): SiO2, 톨루엔/AcOH/MeOH(4:1:0.5), UV 및 아니스알데히드 염색
B. 전구물질 A2의 제조: 메틸 (Z)-2-(2-옥소테트라히드로-1H-1-피롤릴)-2-부테노에이트(전구물질 A2)
전구물질 A1(12g, 71mmol)을 0 내지 5℃에서 THF(240㎖, 20vol)중에 용해시켰다. 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서, 에테르중에 디아조메탄을 용해시킨 용액(200㎖, ~78mmol, 1.1당량)을 반응 혼합물에 분할하여 첨가하였다. 시약을 거의 다 첨가할 즈음에 반응 혼합물이 황색으로 변하였다. 이것을 저온에서 30분 동안 추가로 교반시킨 다음, 가온시켰다. 황색 용액이 무색이 될때까지, THF중에 희석시킨 묽은 아세트산을 적하하여 첨가시킴으로써 디아조메탄의 잔존하는 부분을 제거하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 미정제 물질을 증류(93 내지 94℃, 0.01mmHg)하여, 10℃ 미만의 온도로 냉각시 고화되는 무색 오일인 순수 생성물(9.44g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ2.0(3H, d), 2.1(2H, m), 2.43(2H, t), 3.54(2H, t), 3.76(3H, s), 5.96(1H, q); E-이성질체에 대한 시그널, δ1.75(3H, d), 7.05(1H, q).
13C NMR(MeOH-d4): δ14.4, 19.7, 32, 51, 52.6, 130.1, 134.4, 165.6, 177.4.
(1H HMR에 의한) Z:E 비 29:1
C. 메틸 2-옥소부타노에이트의 제조
2-옥소부탄산(15g)을 쿠젤루르 장치(Kugelruhr apparatus)에서 감압하에 증류하여(84℃, 20mmHg), 14g의 정제된 물질을 수득하였다. 증류된 2-옥소부탄산(14g)을 소량의 에탄술폰산의 존재하에서 메탄올(무수성, 20㎖, 1.4vol) 및 디클로로에탄(무수성, 80㎖, 5.7vol)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 불활성 대기하의 환류 온도에서 교반시켰다. 그런 다음, 냉각시키고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후에, 여과하여 진공농축시켰다. 미정제물을 증류(비점: 76℃, 20mmHg)로 정제하여 무색 오일로서 순수 생성물을 수득하였다(7.53g, 48% 수율).
1H NMR(CDCl3): δ0.88(3H, t), 2.66(2H, q), 3.63(3H, s)[참조 문헌: Biochemistry, 2670, 1971].
D. 메틸 (Z)-2-(2-옥소테트라히드로-1H-1-피롤릴)-2-부테노에이트(전구물질 A2)
자기 교반 막대 및 딘-스타크 트랩이 구비된 100㎖ 플라스크에 메틸 2-옥소부타노에이트(7.5g, 73mmol), 톨루엔(50㎖, 7vol) 및 2-피롤리디논(8.4㎖, 111mmol, 1.5당량)을 충전시킨 다음, POCl3(1.6㎖, 20mmol, 0.27당량)를 적하하여 첨가시켰다. 딘-스타크 트랩을 통하여 8시간 동안 물을 공비증류하여 제거시키면서, 반응 혼합물을 환류하에서 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 용액을 10% 수성 KHSO4(2 ×3vol)로 세척하였다. 수층을 NaCl을 사용하여 포화시키고, 톨루엔(1 ×6vol)으로 역추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 여과한 다음, 진공농축시켜 주황색 유동성 오일로서 미정제 물질(7.5g)을 수득하였다. 이 미정제 오일을 증류(92 내지 94℃, 0.1mmHg)하여, 무색 오일로서 순수 생성물(4.7g, 60%)을 수득하였다.
1H NMR에 의한 Z:E 비는 6:1이었다.
E. 메틸 (E)-2-(2-옥소테트라히드로-1H-1-피롤릴)-2-부테노에이트(전구물질 A2)의 제조
자기 교반 막대가 구비된 건조시킨 100㎖ 플라스크에 Z-Al(2g, 11.8mmol), 에탄올(2.2㎖, 37.3mmol), 테트라히드로푸란(THF, 40㎖, 20vol) 및 디메틸아미노피 리딘(DMAP, 150mg, 1.23mmol)을 질소 대기하에서 충전시켰다. 디시클로헥실카보디이미드(DCC, 2.46g, 11.9mmol)를 첨가시키기 전에, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 주위 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 세게 교반시켰다. 그런 다음, 헥산(40㎖)을 첨가하여 고형물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 여액을 진공농축시켜, 3.03g의 무색 액상 오일을 수득하였다. 물(40㎖)중의 오일을 디클로로메탄(DCM, 40㎖ 이어서 2 ×20㎖)을 사용하여 세척하고, 용매를 Na2SO4로 건조시킨 후에 진공농축시켜, 2g의 E-A2 에틸 에스테르(100% 수율)를 수득하였다.
F. 전구물질 A3의 제조: (Z)-2-(2-옥소테트라히드로-1H-1-피롤릴)-2-부텐엔아미드(전구물질 A3)
불활성 대기하에서 교반하기 위하여 20ℓ 플랜지 플라스크(flange flask)를 설치하고, 여기에 Al(222g, 1.313mol, 1wt) 및 무수성 THF(7.0ℓ, 30vol)를 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시키고, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 PCl5(300g, 1.44mol, 1.1당량)를 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -5 내지 0℃에서 교반시키고, 15℃로 가온하여 잔류하는 PCl5를 용해시킨 다음, 다시 0℃ 미만으로 냉각시켰다. 드라이아이스/아세톤이 채워진 응축기를 설치하고, 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 암모니아 기체(~200g)를 용액을 통하여 천천히 버블링시켰다. 현탁액을 추가로 15분 동안 교반시키고, 수분 동안 질소 기체를 버블링시켜서 과량의 암모니아를 제거하였다. 메탄올(3.7ℓ, 17vol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시킨 다음, 30℃ 미만의 온도로 냉각 시키고 여과하여, THF/MeOH(2:1, 600㎖, ~3vol)로 세척하였다. 여액을 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 메탄올(640㎖, ~3vol) 및 에틸 아세테이트(440㎖, 2vol)중에 용해시키고, EtOAc/MeOH(6:1)을 사용하여 건식 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 11wt, 3.4Kg)로 정제하여, 미정제 생성물(288g)을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 이소프로판올(1.9ℓ, ~8.5vol)로부터 재결정하여, 백색 결정(127g)을 수득하였다. 이 고형물을 진공 오븐내에서 주위온도에서 2일 동안 건조시켜, A3(118g, 54%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3 + 소량의 MeOD): δ6.75(1H, q), 3.5(2H, t), 2.5(2H, t), 2.15(2H, m), 1.7(3H, d), 미량의 불순물;
원소 분석(% m/m): C 56.90(57.13% 이론치); H 7.19(7.19% 이론치); N 16.32(16.66% 이론치).
IPA(1ℓ, 9.3vol)로부터 A3(108g)을 재결정하여, 수소화 반응 연구에 사용된 최종 배치를 수득하였다(100g, 93%).
m.p.: 172.0℃ - 174.2℃;
원소 분석(% m/m): C 56.95(57.13% 이론치); H 7.10(7.19% 이론치); N 16.38(16.66% 이론치);
TLC: SiO2, 톨루엔/AcOH/MeOH (4:1:0.5), UV 및 아니스알데히드 염색.
G. 키랄 로듐 및 루테늄 촉매의 제조-[Rh(I)L*COD]+ OTf-(0.15M 용액)
[Rh(I)COD2]+OTf-(35mg, 0.075mmol) 및 키랄 리간드(L*, 0.083mmol, 1.1당량)를 공기중에서 재빠르게 칭량하여, 플라스크에 충전시켰다. 이 플라스크를 고무 격막으로 밀봉시키고 아르곤을 퍼징시켰다. 탈기된 무수 용매(5㎖, 143vol)를 격막을 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기(3 ×진공/아르곤)시키고, 30분 동안 또는 모든 고형물이 용해될 때까지 교반시켰다.
H. Rh(I)(MeOH)2[(R)-Binap]의 제조
자기 교반 막대가 구비된 건조시킨 200㎖ 스크렝크관(Schlenk tube)에 [Rh(I)(nbd)2]ClO4(251mg, 0.649mmol) 및 (R)-Binap(405mg, 0.65mmol)를 아르곤 기류하에서 충전시켰다. 디클로로메탄(무수성, 탈기시킴, 5㎖, 20vol)을 주사기를 통하여 첨가시키고, 반응 혼합물을 탈기시켰다(3 ×진공/아르곤). 테트라히드로푸란(무수성, 탈기시킴, 10㎖, 40vol) 및 헥산(무수성, 탈기시킴, 20㎖, 80vol)을 차례대로 천천히 첨가시켰다. 생성되는 현탁액을 0 내지 5℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 용매를 아르곤하에서 경사분리시키고, 메탄올(무수성, 탈기시킴, 5㎖, 20vol)을 첨가하였다. 스크렝크관을 수소(5 ×진공/수소)로 퍼징시키고, 주위온도에서 1시간 30분 시간 동안 교반시켰다. 적색이 도는 주황색의 깨끗한 용액을 주사기를 통하여 다른 스크렝크관(아르곤을 퍼징시킴)으로 옮겼다. 촉매 용액을 아르곤하에서 0 내지 5℃에서 저장하고, 수소화 반응시키는데 직접 사용하였다[참조: Tetrahedron, 1245, 1984).
I. [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+Cl-의 제조
자기 교반 막대가 구비된 건조시킨 200㎖ 스크렝크관에 [RuCl2(C6H6)]2(0.33g, 0.66몰) 및 (R)-Binap(0.815g, 1.3mmol)을 아르곤 대기하에서 충전시켰다. 탈기시킨 무수 벤젠(20㎖, 60vol) 및 에탄올(130㎖, 330vol)을 첨가시키고, 이 용액을 탈기시켰다[3 ×진공/아르곤]. 적갈색 현탁액을 45분 동안 50 내지 55℃로 가열시켜서 깨끗한 갈색 용액을 수득하였다. 이것을 아르곤하에서 셀라이트 패드를 통과시켜 또 다른 스크렝크관으로 여과시켰다. 용매를 진공증발시켜 담황색 고형물(1.08g, 86%)로서 촉매를 수득하고, 이것을 아르곤하에서 0 내지 5℃에서 저장하였다[참조: J. Org. Chem., 3064, 1994].
J. [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+BF4 -의 제조
자기 교반 막대가 구비된 건조시킨 100㎖ 스크렝크관에 [RuCl(R)-Binap)(C6H6)]+Cl-(0.45g, 0.52mmol)을 충전시키고, 아르곤 대기하에서 무수성 디클로로메탄(20㎖, 44vol)을 탈기시켰다. 생성되는 용액을 탈기(3 ×진공/아르곤)시키고, 이것을 디클로로메탄(10㎖, 22vol)중에 AgBF4(0.15g, 0.77mmol, 1.5당량)을 현탁시킨 현탁액을 함유하는 또 다른 스크렝크관으로 주사기를 통하여 옮겼다. 이 혼합물을 30분 동안 세게 교반시킨 후에, 셀라이트 패드를 통하여 아르곤 대기하에서 여과시켰다. 여액을 진공농축시켜, 녹색 고형물(0.42g, 88%)로서 촉매를 수득 하였는데, 이것을 아르곤하에서 0 내지 5℃에서 저장하였다[참조: J. Org. Chem., 3064, 1994].
K. Ru(OCOCH3)2[(R)-Binap]의 제조
자기 교반 막대가 구비된 건조시킨 200㎖ 스크렝크관에 [RuCl2(C6H6)]2(0.805g, 1.60mmol) 및 (R)-Binap(1.89g, 3.03mmol, 0.95당량)을 아르곤 대기하에서 충전시켰다. 탈기시킨 무수 디메틸포름아미드(30㎖, 38vol)를 첨가시키고, 이 용액을 탈기시켰다(3 ×진공/아르곤). 반응 혼합물을 10분 동안 100℃로 가열하여, 암적색 용액을 수득한 후에 이것을 주위 온도로 냉각시켰다. 메탄올(50㎖, 60vol)중에 용해시킨 아세트산나트륨(5.2g, 63.4mmol, 20당량)의 탈기시킨 용액을 반응 용기에 충전시키고, 5분 동안 교반시켰다. 탈기시킨 물(50㎖, 60vol) 및 톨루엔(25㎖, 30vol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 세게 교반시켰다. 톨루엔 층을 주사기를 통하여 또 다른 건조시킨 스크렝크관(아르곤을 퍼징시킴)으로 옮기고, 수층을 톨루엔(2 ×25㎖)으로 세척하였다. 합쳐진 톨루엔 용액을 물(4 ×10㎖)로 세척하고, 용매를 45℃에서 진공농축시킨 다음, 진공(0.1mmHg)하에서 12시간 동안 건조시켰다. 교반시키지 않고 황갈색 고형물을 톨루엔(25㎖)중에 용해시키고, 헥산(75㎖)을 서서히 첨가하여 윗면에 제 2층을 형성하였다. 2상 혼합물을 7시간 동안 주위 온도에서 방치한 후에, 0 내지 5℃에서 3일 동안 추가로 방치하였더니, 이로부터 촉매가 석출되었다. 용매를 주사기를 통하여 아르곤 대기하에서 제거하고, 고형물을 헥산(20㎖)으로 세척하고, 진공하에서 2시간 동안 건조시켜서 황갈색 고형물(1.76g,70%)로서 촉매를 수득하고, 이것을 0 내지 5℃에서 아르곤 하에서 저장하였다[참조: J. Org. Chem., 4053, 1992].
L. 전구물질 A1, A2, A3의 비대칭적인 수소화 반응
비대칭적인 수소화 반응은 각 전구물질에 대하여 동일한 프로토콜로 수행된다. 따라서, A3에 대한 비대칭적인 수소화 반응만을 이하 기술하였다.
전구물질 A3의 비대칭적인 수소화 반응
수소압 기압하에서 수소화 반응
자기 교반 막대가 구비된 건조시킨 100㎖ 스크렝크관에 기질(500mg, 3mmol)을 충전시키고, 아르곤 기체로 퍼징시켰다. 탈기시킨 용매를 주사기를 통하여 첨가시킨 후에, 촉매 용액(0.5 내지 2.5몰%)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기(3 ×진공/아르곤)시킨 후에, 수소 벌루운을 사용하여 수소(5 ×진공/수소)를 퍼징시켰다. 반응물을 주위 온도에서 16 내지 65시간 동안 교반시켰다. 수소 분위기를 질소로 교체시키고 용매를 진공 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 NMR 분광 분석법 및 키랄 HPLC 분석법으로 분석하였다.
4atm 압력에서 실시한 수소화 반응
아르곤 분위기하의 아토모스백TM[AtomosBagTM: 알드리치 케미컬 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)]내에서 모든 조작을 수행하였다. 기질(500 내지 10000mg)을 테플론 비커(또는 유리 접시) 및 테플론으로 피복된 자기 교반 막대가 구비된 스테인레스 스틸 고압 용기[프랑스에 소재한 빈치 테크놀로지 리미티드 제품: Vinci Technologies Ltd., France]내에 배치시켰다. 탈기시킨 용매 및 촉매 또는 촉매 용액(0.25 내지 2.5몰%)을 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉시키고, 용기를 4.5 내지 5.5atm으로 가압시킨 다음, 압력을 방출(5회)시킴으로써, 수소로 퍼징시켰다. 최종적으로, 압력을 목적하는 정도로 조정하고, 반응 혼합물을 16 내지 65시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 종료시 수소 분위기를 질소로 교체시키고, 용매를 진공 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 NMR 분광 분석법 및 키랄 HPLC 분석법으로 분석하였다.
최종 물질의 정제: (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드(레베티라세탐)의 정제
상기한 바와 같이 비대칭적으로 수소화 반응시켜서 수득한 레베티라세탐(5g, 98% e.e.)을 물(20㎖, 4vol)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3 ×10㎖, 3 ×2vol)를 사용하여 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 물(10㎖, 2vol)로 역추출하고, 수층을 증발시켜, 담황색 고형물(4.83g, 80%)을 수득하였다. 이 고형물(4g)을 아세톤(24㎖, 6vol)에 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 5 내지 10℃/시간의 속도로 0℃로 서서히 냉각시켰다. 결정을 여과시키고, 아세톤(1.6㎖, 0.4vol)으로 세척하고 건조하여, 백색 고형물(3.23g, 81%, ＞ 99.8% e.e., 54ppm Rh)을 수득하였다.
(S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드(레베티라세탐)의 정제
상기한 바와 같이 비대칭적으로 수소화 반응시켜 수득한 레베티라세탐(5g, 98% e.e.)을 상기한 대로 아세톤(30㎖, 6vol)으로부터 재결정시켜서, 백색 결정질 고형물(3.94g, 81%, ＞ 99.8% e.e., 52ppm Rh)을 수득하였다. 이 물질(3g)을 상기한 바와 같이 재결정시켜, 백색 결정질 고형물(2.31g, 77%, ＞ 99.8% e.e., 23ppm Rh)을 수득하였다.
m.p. 118.4℃ 내지 119.9℃

Claims (27)

  1. 하기 화학식(A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 712007002038897-pct00029
    상기 식에서,
    X는 -CONR5R6 또는 -COOR7 또는 -CO-R8 또는 CN;
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-5 알킬;
    R2 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-5 알킬;
    R3는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 또는 C2-5 할로알케닐;
    R5, R6, R7은 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬; 및
    R8은 수소, 히드록시 또는 C1-5 알킬이고;
    단, 화학식(A)의 화합물은 메틸 2-(4R,S-이소프로필-2-옥소-피롤리딘-1-일) 아크릴레이트, 메틸 2-(3R,S-클로로-4R,S-이소프로필-2-옥소피롤리딘-1-일) 아크릴레이트 또는 메틸 2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 아크릴레이트가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, R2 및 R4가 H이며, R3가 수소, C1-5 알킬 또는 C2-5 할로알케닐이며, X가 -CONH2, -COOMe, -COOEt 또는 -COOH임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3가 수소, 프로필 또는 디플루오로비닐임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z 이성질체 또는 E 이성질체임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 식(1)에 따라 화학식(C)의 α-케토카르복실산 유도체와 화학식(D)의 피롤리디논을 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007013283604-pct00023
  6. 하기 식(2)에 따라 화학식(C')의 α-케토카르복실산 유도체와 화학식(D)의 피롤리디논을 반응시키는 것을 포함하는, X가 -COOR7인 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007013283604-pct00024
  7. 하기 식(3) 또는 (4)에 따라, X가 CO2H인 화학식(A)의 화합물인 산을 산 염화물로 전환시키고, 이어서 암모니아 첨가 분해 반응시키거나, 화학식 HNR5R6의 1차 아민 또는 2차 아민과 반응시키는 것을 포함하는, X가 -CONH2 또는 -CONR5R6인 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007013283604-pct00025
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 하기 식(6)에 따라, 하기 화학식(A)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식(B)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 712007002038897-pct00043
    Figure 712007002038897-pct00038
    상기 식에서,
    X는 -CONR5R6 또는 -COOR7 또는 -CO-R8 또는 CN;
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-5 알킬;
    R2 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-5 알킬;
    R3는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 또는 C2-5 할로알케닐;
    R5, R6, R7은 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬; 및
    R8은 수소, 히드록시 또는 C1-5 알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, 촉매 수소화 반응을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 키랄 촉매를 사용하여 화학식(A)의 화합물을 비대칭적으로 수소화시킴을 특징으로 하는 방법.
  13. 하기 식에 따라, 키랄 촉매를 사용하여 Z 이성질체 또는 E 이성질체 형태의 화학식(A')의 화합물을 비대칭적으로 수소화시키는 것을 포함하는, (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드 또는 (R)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드를 제조하는 방법:
    Figure 112005042707335-pct00028
  14. 하기 화학식(B)의 화합물의 우선성 또는 좌선성 거울상 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007013283604-pct00039
    상기 식에서,
    R1이 메틸이고,
    R2 및 R4는 수소이며,
    R3는 프로필 또는 디플루오로비닐이고,
    X는 -COOMe 또는 -COOEt이다.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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