ES2909486T3 - Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco - Google Patents

Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco Download PDF

Info

Publication number
ES2909486T3
ES2909486T3 ES16812576T ES16812576T ES2909486T3 ES 2909486 T3 ES2909486 T3 ES 2909486T3 ES 16812576 T ES16812576 T ES 16812576T ES 16812576 T ES16812576 T ES 16812576T ES 2909486 T3 ES2909486 T3 ES 2909486T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
optionally substituted
alkyl
optionally
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16812576T
Other languages
English (en)
Inventor
Felix Kratz
Ajaj Khalid Abu
Andre Warnecke
Stephan Koester
Friederike Nollmann
Simon Waltzer
Olga Fuchs
Fernandez Javier Garcia
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LadRx Corp
Original Assignee
Centurion Biopharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centurion Biopharma Corp filed Critical Centurion Biopharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2909486T3 publication Critical patent/ES2909486T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** Fórmula (I) o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: a) el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un inhibidor de proteasoma o proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores; **(Ver fórmula)** el espaciador está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** n es 0 o 1; X se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con - OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido; Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-C(O)- , -C(O)-NH-, -C(O)-O-, y -O-C(O)-; R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con - OCH2CH2-; y alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-, o R1 es un aminoácido natural o no natural, o R1 tiene la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en donde: está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y**(Ver fórmula)** R es: OPO3M1 en donde M1 = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, y/o 2NH4+ o SO3M2 en donde M2 = Na+, K+, H+, NH4+ R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un grupo aceptor de electrones, y un grupo soluble en agua; PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, un grupo éster de N- hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido, un anticuerpo o un fragmento del mismo, y un anticuerpo derivatizado o fragmento derivatizado del mismo; en donde cuando el espaciador está ausente, el agente está unido al nitrógeno adyacente al espaciador por un doble enlace; y en donde al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es un grupo aceptor de electrones; o b) el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un inhibidor de proteasoma o proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores; **(Ver fórmula)** el espaciador está ausente, n es 0 o 1; X se selecciona del grupo que consiste en: alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con - OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido; R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido; Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-C(O)- , -C(O)-NH-, -C(O)-O-, y -O-C(O)-; R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con - OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-, R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H y un grupo aceptor de electrones; PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, un grupo éster de N- hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido, y un anticuerpo o fragmento del mismo; en donde cuando el espaciador está ausente, el agente está unido al nitrógeno adyacente al espaciador por un doble enlace; y en donde al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es un grupo aceptor de electrones.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de y la prioridad de las solicitudes de patente provisionales en EE UU 62/182.219, presentada el 19 de junio, 2015, 62/261.213, presentada el 30 de noviembre, 2015, y 62/261.563, presentada el 1 de diciembre, 2015.
Antecedentes de la invención
Muchos fármacos, en particular agentes terapéuticos contra el cáncer, tienen una ventana terapéutica estrecha, en donde sus efectos secundarios limitan sus efectos beneficiosos. La administración sistémica de tales fármacos con frecuencia produce un efecto terapéutico limitado porque la dosis requerida para provocar un efecto más robusto produce efectos secundarios inaceptables al paciente. Esto es particularmente crítico en el caso de esos fármacos que poseen un alto potencial citotóxico, tal como agentes citostáticos, agentes virostáticos o agentes inmunosupresores. Numerosos esfuerzos de investigación han estudiado administrar un fármaco particular en un sitio particular de acción. Con frecuencia, este enfoque produce una mayor concentración del fármaco en el sitio de acción de lo que se alcanzaría por administración sistémica, mientras limita los efectos secundarios.
La administración de fármacos en oncología es de interés particular debido a la estrecha ventana terapéutica de agentes usados en tal indicación. Se han concentrado numerosos esfuerzos de investigación en conjugar fármacos anticáncer con un amplio espectro de portadores de bajo y alto peso molecular incluyendo azúcares, factores de crecimiento, vitaminas, péptidos, anticuerpos, polisacáridos, lectinas, proteínas séricas, y polímeros sintéticos. En la mayoría de tales sistemas de administración de fármacos, el fármaco está unido al portador a través de un espaciador que incorpora un punto de ruptura predeterminado que permite que el fármaco unido se libere en el sitio diana celular (Kratz et al., ChemMedChem, 3:20-53 (2008)). Se conocen conjugados en los que agentes citostáticos están unidos a proteínas séricas, predominantemente a moléculas portadoras específicas tal como seroalbúmina humana y transferrina sérica humana, y después se administran. En algunos casos, los conjugados comprenden una sustancia terapéuticamente eficaz y, tras la administración, produce el transporte de la sustancia terapéuticamente eficaz al sitio diana donde se libera (documento US 7.387.771). En otros casos, conjugados que comprenden una sustancia terapéuticamente eficaz, una molécula espaciadora y una molécula que se une a proteínas, se unen covalentemente a seroalbúmina circulante tras la administración, lo que produce el transporte de la sustancia terapéuticamente eficaz al sitio diana donde se libera (documento US 7.387.771). En aún otros casos, conjugados de fármaco y anticuerpo (ADC) pueden transportar el fármaco al sitio diana para liberación local (Kratz et al., ChemMedChem, 3:20-53 (2008); Panowski et al., mAbs, 6, 34-45 (2014); Chari et al., Angewandte Chem. Int. Ed., 53, 3796-3827 (2014)).
Sin embargo, cuando se diseñan sistemas de administración de fármacos, se debe lograr el equilibrio apropiado entre conservar las propiedades de direccionamiento del portador del fármaco mientras se permite una liberación controlada del fármaco. La construcción de administración del fármaco debe tener suficiente estabilidad en el torrente sanguíneo, y aún permitir la liberación eficaz del fármaco en el sitio tumoral por corte enzimático, reducción o, de una manera dependiente del pH (Kratz et al., ChemMedChem, 3:20-53 (2008)). Por ejemplo, gemcitabina (Gemzar®) es un agente quimioterapéutico nucleosídico anticáncer que se usa mucho para tratar tumores sólidos. Desafortunadamente, a su dosis recomendada de ~1000 mg/m2, aproximadamente el 90% se desactiva por citidina desaminasa al metabolito uridina inactivo y se excreta en la orina. Una desventaja adicional que produce quimiorresistencia es el bajo nivel de expresión del transportador de nucleósido equilibrador 1 humano (hENTI) en la superficie celular de células cancerosas, que previene así la absorción sustancial de gemcitabina.
Por tanto, todavía hay una necesidad para sistemas de administración y liberación de fármacos eficaces con el fin de alcanzar administración y liberación controlada más eficaz del fármaco.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona sistemas de administración para la administración y liberación eficaz y controlada de agentes terapéuticos.
La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende una fracción hidrazona que se corta en un medio ácido de manera controlada, para proporcionar la liberación controlada de agentes terapéuticos. La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende un enlace amida, un enlace carbamato, y/o un enlace éster que se corta enzimáticamente, por ejemplo, por esterasas o amidasas y/o hidrolíticamente, para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende un enlace amida que se corta enzimáticamente, por ejemplo, por esterasas o amidasas y/o hidrolíticamente, para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos. En otras formas de realización, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende un enlace carbamato que se corta enzimáticamente y/o hidrolíticamente. En aún otras formas de realización, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende un enlace éster que se corta enzimáticamente y/o hidrolíticamente.
La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende: (i) una fracción hidrazona que se corta en un medio ácido de manera controlada, y opcionalmente (ii) un enlace amida, un enlace carbamato, y/o un enlace éster que se corta enzimáticamente, por ejemplo, por esterasas o amidasas y/o hidrolíticamente, para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende: (i) una fracción hidrazona que se corta en un medio ácido de manera controlada, y opcionalmente (ii) un enlace amida que se corta enzimáticamente, por ejemplo, por esterasas o amidasas y/o hidrolíticamente, para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende: (i) una fracción hidrazona que se corta en un medio ácido de manera controlada, y opcionalmente (ii) un enlace carbamato que se corta enzimáticamente y/o hidrolíticamente, para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende: (i) una fracción hidrazona que se corta en un medio ácido de manera controlada, y opcionalmente (ii) un enlace éster que se corta enzimáticamente y/o hidrolíticamente, para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende: (i) una fracción hidrazona que se corta en un medio ácido de manera controlada, y opcionalmente (ii) un enlace amida que se corta selectivamente por carboxilesterasa 1 y/o 2, para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos. En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos que comprende: (i) una fracción hidrazona que se corta en un medio ácido de manera controlada, y (ii) un enlace amida que se corta selectivamente por carboxilesterasa 2, para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un proteasoma o inhibidor de proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores;
el espaciador está ausente
Figure imgf000003_0002
n es 0 o 1;
X se selecciona del grupo que consiste en: alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, y -O-C(O)-;
R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; y alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-,
o R1 es un aminoácido natural o no natural,
o R1 tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000004_0001
en donde:
Figure imgf000004_0002
ecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0003
R es: -O P O 3M1 en donde Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2NH4+ o
~ S 03M2 en donde M2 = Na+, K+, H+, NH4+
R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un grupo aceptor de electrones, y un grupo soluble en agua;
PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido, un anticuerpo o un fragmento del mismo, y un anticuerpo derivatizado o fragmento derivatizado del mismo;
en donde cuando el espaciador está ausente, el agente está unido al nitrógeno adyacente al espaciador por un doble enlace; y
en donde al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es un grupo aceptor de electrones.
En algunas formas de realización, PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, y un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, PBG está asociado con un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG está covalentemente unido a un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG está asociado con albúmina. En otras formas de realización, PBG está covalentemente unido a albúmina endógena o exógena. En otras formas de realización, PBG está covalentemente unido a la cisteína 34 de albúmina endógena o exógena.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
o una sal, hidrato, solvato, o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un proteasoma o inhibidor de proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores;
el espaciador está ausente
Figure imgf000005_0002
n es 0 o 1;
X se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, y -O-C(O)-;
R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; y alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-,
R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H o un grupo aceptor de electrones;
PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido, y un anticuerpo o un fragmento del mismo;
en donde cuando el espaciador está ausente, el agente está unido al nitrógeno adyacente al espaciador por un doble enlace; y
en donde al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es un grupo aceptor de electrones.
En algunas formas de realización, PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, y un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, PBG está asociado con un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG está covalentemente unido a un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG está asociado con albúmina. En otras formas de realización, PBG está covalentemente unido a albúmina endógena o exógena. En otras formas de realización, PBG está covalentemente unido a la cisteína 34 de albúmina endógena o exógena.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (II):
Figure imgf000006_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde agente, PBG, Y, R1, Z1, Z2 , Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (I).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (III):
Figure imgf000006_0002
en donde agente, espaciador, PBG, Y, R1, Z2, Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); y en donde Zi es un grupo aceptor de electrones.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (IV):
Figure imgf000007_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde agente, PBG, Y, R1, Z2, Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); y
en donde Zi es un grupo aceptor de electrones.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (V):
Figure imgf000007_0002
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde agente, PBG, n, Y, Ri, R2, Zi, Z2, Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (I). En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (VIa):
Figure imgf000008_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario y opcionalmente contiene uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno.
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3.
X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3.
R' es -R3 o -CH2R3 ;
en donde cada aparición de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CH3 , -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
en donde X, n, Zi, Z2, Z3 , Z4, Y, Ri, R2, y PBG, son como se ha definido para un compuesto de fórmula (V).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (VIb):
Figure imgf000008_0002
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario.
Xi y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3.
X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3.
R3 se selecciona de -OH, -OP(O)(OH)2 , -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
en donde X, n, Zi, Z2, Z3 , Z4, Y, R1, R2, y PBG, son como se ha definido para un compuesto de fórmula (V).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (VlIa):
Figure imgf000009_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde R' es -R3 o -CH2R3 ; y X, Xi, X2, X3 ,
Figure imgf000009_0002
y PBG, son c un compuesto de fórmula (VI).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (Vllb):
Figure imgf000009_0003
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde X, Xi, X2 , X3 , X4 , n, Y, Ri, R2 , R3, Zi, Z2 , Z3 , Z4 y PBG, son como se ha definido para un compuesto de fórmula (Vl).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (VIII):
Figure imgf000010_0001
Z1 es un grupo aceptor de electrones; y
en donde agente, X, n, R2, PBG, Y, R1, Z2 , Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (V). En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (IXa):
Figure imgf000010_0002
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario y opcionalmente contiene uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno;
Xi y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
R' es -R3 o -CH2R3 ;
en donde cada aparición de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CH3 , -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
en donde X, n, Y, Zi, Z2, Z3 , Z4, Ri, R2, y PBG, son como se ha definido para un compuesto de fórmula (VIII).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (IXb):
Figure imgf000011_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde
M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario;
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
R3 se selecciona de -OH, -OP(O)(OH)2 , -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y en donde X, n, Y, Zi, Z2, Z3 , Z4, Ri, R2, y PBG, son como se ha definido para un compuesto de fórmula (VIII).
En algunas formas de realización, Xi, X2 , X3 , y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, y -N3.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (Xa):
Figure imgf000011_0002
i i
Fórmula (Xa)
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde R' es -R3 o -CH2R3;
Figure imgf000012_0001
3 , Z4, R1 y compuesto de fórmula (IX).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (Xb):
Figure imgf000012_0002
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde X1, X2, X3 , X4 , R3, X, n, Y, Z1, Z2, Z3 , Z4 , R1 y R2 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (IX).
En algunas formas de realización, el agente se selecciona del grupo que consiste en N-nitrosoureas; doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, PNU-159682, mitoxantrona; ametantrona; clorambucilo, bendamustina, melfalán, oxazafosforinas; 5-fluorouracilo, 5'-desoxi-5-fluorocitidina, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, 4-amino-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona, tioguanina; metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, plevitrexed; paclitaxel, docetaxel; topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, GG211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina, 7-formilcamptotecina, 7-acetilcamptotecina, 9-formilcamptotecina, 9-acetilcamptotecina, 9-formil-10-hidroxicamptotecina, 10-formilcamptotecina, 10-acetilcamptotecina, 7-butil-10-aminocamptotecina, 7-butil-9-amino-10,11,-metilenedioxocamptotecina; vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; caliqueamicinas; maitansina, maitansinol; auristatina (incluyendo, pero no limitado a auristatina D, auristatina E, auristatina F, monometil auristatina D, monometil auristatina E, monometil auristatina F, éster metílico de monometil auristatina F, auristatina PYE auristatina PHE, el producto natural relacionado dolastatina 10, y derivados de las mismas); amatoxinas (incluyendo, pero no limitado a a-amanitina, p-amanitina, Y-amanitina, £-amanitin, amanina, amaninamida, arnanulina, y ácido amanulínico y derivados de los mismos); duocarmicina A, duocarmicina B1, duocarmicina B2, duocarmicina C, duocarmicina SA, CC1065, adozelesina, bizelesina, carzelesina; eribulina; trabectedina; pirrolobenzodiazepina, antramicina, tomaimicina, sibiromicina, DC-81, DSB-120; epotilonas; bleomicina; dactinomicina; plicamicina, miromicina C, y complejos de platino(II) configurados en cis; o un derivado de cualquiera de los anteriores.
En algunas formas de realización, el agente se selecciona del grupo que consiste en N-nitrosoureas; doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, PNU-159682, mitoxantrona; ametantrona; clorambucilo, bendamustina, melfalán, oxazafosforinas; 5-fluorouracilo, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, 4-amino-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona, tioguanina; metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, plevitrexed; paclitaxel, docetaxel; topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, GG211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina, 7-formilcamptotecina, 9-formilcamptotecina, 9-formil-10-hidroxicamptotecina, 7-butil-10-aminocamptotecina, 7-butil-9-amino-10,11,-metilenedioxocamptotecina; vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; caliqueamicinas; maitansinoides; auristatinas; epotilonas; bleomicina; dactinomicina; plicamicina, miromicina C, y complejos de platino(II) configurados en cis; o un derivado de cualquiera de los anteriores.
En algunas formas de realización, Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -Cn . En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y -CN. En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3. En algunas formas de realización, Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2, -SO3H, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es -H.
En algunas formas de realización, Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -Cn . En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y -CN. En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3. En algunas formas de realización, al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es -H.
En algunas formas de realización, Z1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6 , -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -CN; y Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6 , -NO2 , haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6 , y -CN. En algunas formas de realización, Z1 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3 , y -CN; y Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3, y -CN. En algunas formas de realización, Z1 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -F, y -NO2 , y Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2 , y -CF3.
En algunas formas de realización, la fracción
Figure imgf000013_0001
compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0001
En algunas formas de realización, la fracción
Figure imgf000014_0002
compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0003
En algunas formas de realización, Y es -C(O)-NH-. En algunas formas de realización, Y es -C(O)-O-. En algunas formas de realización, Y está ausente.
En algunas formas de realización R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-.
En algunas formas de realización R1 se selecciona del grupo que consiste en
En algunas formas de realización Ri está ausente.
En algunas formas de realización, PBG es un grupo maleimida opcionalmente sustituido. En algunas formas de
realización,
Figure imgf000015_0001
En algunas formas de realización, la fracción
Figure imgf000015_0002
compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0003
M2 = Na+, K+, H+, NH4+,
Figure imgf000016_0001
Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2 NH4+, Na+, K+, NH4+ y/o H+
Figure imgf000017_0001
En algunas formas de realización, el espaciador
Figure imgf000017_0002
se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido; y R2 es como se ha definido para la fórmula I.
En algunas formas de realización, el espaciador
Figure imgf000017_0003
que consiste en: -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; W 1, W 2 , W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6 , y -CN. En algunas formas de realización, W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -Br, -I, -F, C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y -CN. En algunas formas de realización, W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -NO2 , y -CF3. En algunas formas de realización, W 1, W 2, W3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: un grupo fenoxi, un grupo amino primario, secundario o terciario, un grupo éter, un grupo fenol, un grupo amida, un grupo éster, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo fenilo, y un grupo vinilo. En algunas formas de realización, W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2, -SO3H, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, al menos uno de W 1, W 2, W 3 y W 4 no es -H.
En algunas formas de realización, W 1 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6 , -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -CN; y W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -Cn . En algunas formas de realización, W 1 se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y
-CN; y W 2 , W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3, y -CN. En algunas formas de realización, W 1 se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, y -NO2, y Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3.
En algunas formas de realización, el espaciador es
Figure imgf000018_0001
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, el espaciador es
Figure imgf000018_0002
En algunas formas de realización, el espaciador es
Figure imgf000018_0003
y m es 1, 2, 3, 4, 5, o 6.
En algunas formas de realización, el espaciador es
Figure imgf000018_0004
En algunas formas de realización, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
o una sal, hidrato, solvato, o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
e selecciona del grupo que consiste en:
R es ~>0P03Mi en donde Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2NH4+, Na+, K+, NH4+, y/o H+, o
~ S 03M2 en donde M2 = Na+, K+, H+, NH4+
En algunas formas de realización, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, el agente es a-amanitina, y el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000026_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, el agente es una auristatina o derivado de la misma, y el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000027_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en un cáncer, una enfermedad vírica, una enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria aguda o crónica, y una enfermedad producida por bacterias, hongos, u otros microorganismos, que comprende administrar a un paciente en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
En algunas formas de realización, la invención proporciona compuestos y composiciones para uso como un medicamento. En ciertas formas de realización, la invención proporciona compuestos y composiciones para uso en tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en un cáncer, una enfermedad vírica, una enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria aguda o crónica, y una enfermedad producida por bacterias, hongos, u otros microorganismos.
En algunas formas de realización, el compuesto divulgado en el presente documento se puede usar en la fabricación o preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en un cáncer, una enfermedad vírica, una enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria aguda o crónica, y una enfermedad producida por bacterias, hongos, u otros microorganismos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el efecto del compuesto 15 y gemcitabina en crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de NSCL LXFE 397.
La figura 2 muestra el efecto del compuesto 15 y gemcitabina en crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de NSCL LXFE 397.
La figura 3 muestra el efecto del compuesto 15 y gemcitabina en el cambio de peso corporal en un modelo de xenoinjerto de carcinoma de células no microcíticas humano LXFE 397.
La figura 4 muestra el efecto del compuesto 15 y gemcitabina en crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto OVXF 899 de cáncer ovárico.
La figura 5 muestra el efecto del compuesto 15 y gemcitabina en el cambio de peso corporal en un modelo de xenoinjerto OVXF 899 de cáncer ovárico.
Las figuras 6(A) y 6(B) muestran gráficos de dispersión para los volúmenes de tumores individuales después de tratamiento con el compuesto 15 o gemcitabina en un modelo de xenoinjerto OVXF 899 de cáncer ovárico. La figura 6(A) muestra el volumen tumoral absoluto el día 0; la figura 6(B) muestra el volumen tumoral absoluto el día 67.
La figura 7 muestra el efecto del compuesto 15 y gemcitabina en crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto Panc11159 de cáncer pancreático.
La figura 8 muestra el efecto del compuesto 15 y gemcitabina en el cambio de peso corporal en un modelo de xenoinjerto Panc11159 de cáncer pancreático.
Descripción detallada de la invención
A menos que se definan de otra manera en el presente documento, los términos técnicos y científicos usados en esta solicitud tendrán los significados que entienden comúnmente los expertos en la materia. En general, la nomenclatura usada en relación con, y técnicas de, química, biología molecular, biología celular y de cáncer, inmunología, microbiología, farmacología, y química de proteínas y ácidos nucleicos, descritas en el presente documento, son esas bien conocidas y comúnmente usadas en la técnica.
A lo largo de esta especificación, la palabra “comprender” o variaciones tales como “comprende” o “que comprende” se entenderá que implica la inclusión de un número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes) expuestos, pero no la exclusión de ningún otro número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes).
A lo largo de esta solicitud, donde se describe un compuesto o composición como que tiene, incluye o comprende, componentes específicos, se contempla que tal compuesto o composición también pueda consistir esencialmente en, o consistir en, los componentes enumerados. De forma similar, donde se describen métodos o procesos como que tienen, incluyen, o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, las etapas de procesamiento enumeradas. Además, se debe entender que el orden de las etapas o el orden de realizar ciertas acciones es irrelevante siempre que los compuestos, composiciones y métodos descritos en el presente documento permanezcan operables. Además, dos o más etapas o acciones se pueden realizar simultáneamente.
Las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen los plurales a menos que el contexto claramente dicte otra cosa.
El término “ incluir” se usa para significar “incluir, pero no limitado a”. “ Incluir” e “ incluir, pero no limitado a” se usan de forma intercambiable.
El término “o” como se usa en el presente documento se debe entender que significa “y/o”, a menos que el contexto claramente indique otra cosa.
Los términos “fármaco”, “agente”, “agente terapéutico” o “sustancia terapéuticamente eficaz” se usan para significar cualquier compuesto que produce un efecto farmacológico ya sea por si mismo o después de su conversión en el organismo en cuestión, y por tanto también incluye los derivados de estas conversiones. El efecto farmacológico de los fármacos de la composición según la presente invención puede ser un efecto único solo, por ejemplo, un efecto citostático, o un amplio espectro farmacológico de acciones, tal como un efecto inmunosupresor o antiflogístico al mismo tiempo.
El término “antraciclina” se refiere a una clase de antibióticos antineoplásicos que tienen una unidad estructural antracenodiona (también llamada antraquinona o dioxoantraceno). Por ejemplo, se pretende específicamente que el término “antraciclina” incluya individualmente doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, valrubicina, pirarrubicina, zorurrubicina, aclarrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetoxialquilantraciclina, PNU-159682, caminomicina, mitoxantrona, y ametantrona.
Los términos “paciente”, “sujeto”, o “ individuo” se usan de forma intercambiable y se refieren a un humano o un animal no humano. Estos términos incluyen mamíferos tal como seres humanos, primates, animales de ganadería (por ejemplo, bovinos, porcinos), animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En ciertas formas de realización, el paciente o sujeto es un paciente o sujeto humano, tal como un paciente humano que tiene una afección en necesidad de tratamiento.
El término “composición farmacéutica” se refiere a una composición adecuada para uso farmacéutico en un sujeto animal, incluyendo seres humanos y mamíferos, por ejemplo, combinada con uno o más soportes, excipientes o solventes farmacéuticamente aceptables. Tal composición también puede contener diluyentes, rellenos, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes, y otros materiales bien conocidos en la técnica. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica abarca una composición que comprende el principio(s) activo(s), y el ingrediente(s) inerte(s) que hace(n) el excipiente, soporte o diluyente, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes. Según esto, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación abarcan cualquier composición hecha mezclando un compuesto de la divulgación y uno o más excipiente(s), soporte(s) y/o diluyente(s) farmacéuticamente aceptable(s).
El término “soporte farmacéuticamente aceptable” se refiere a un soporte no tóxico que se puede administrar a un paciente, junto con una sustancia terapéuticamente eficaz de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del agente. El término “excipiente” se refiere a un aditivo en una formulación o composición que no es un ingrediente farmacéuticamente activo. En ciertas formas de realización, una sustancia “farmacéuticamente aceptable” es adecuada para uso en contacto con células, tejidos u órganos de animales o seres humanos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otras reacciones adversas, en la cantidad usada en la forma farmacéutica según el plan de dosificación, y proporcional con un cociente riesgo/beneficio razonable. En ciertas formas de realización, una sustancia “farmacéuticamente aceptable” que es un componente de una composición farmacéutica es, además, compatible con el/los otro(s) ingrediente(s) de la composición. En ciertas formas de realización, los términos “excipiente farmacéuticamente aceptable”, “soporte farmacéuticamente aceptable” y “diluyente farmacéuticamente aceptable” abarcan, sin limitación, ingredientes inactivos, materiales, composiciones y vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como rellenos líquidos, rellenos sólidos, diluyentes, excipientes, soportes, solventes y materiales de encapsulación. Los soportes, diluyentes y excipientes también incluyen todos los medios de dispersión, recubrimientos, tampones, agentes isotónicos, estabilizantes, agentes de retraso de absorción, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, adyuvantes, y demás farmacéuticamente aceptables. Excepto en cuanto a que cualquier excipiente, soporte o diluyente convencional sea incompatible con el principio activo, la presente divulgación abarca el uso de excipientes, soportes y diluyentes convencionales en composiciones farmacéuticas. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Filadelfia, Pensilvania, 2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); y Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press LLC (Boca Raton, Florida, 2004).
Los términos “cantidad farmacéuticamente eficaz”, “cantidad terapéuticamente eficaz”, o “dosis terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad eficaz para tratar una enfermedad en un paciente, por ejemplo, efectuando una alteración beneficiosa y/o deseable en la salud general de un paciente que padece una enfermedad (por ejemplo, cáncer), tratamiento, curación, inhibición o mejora de una respuesta fisiológica o afección, etc. El efecto terapéutico completo no se produce necesariamente por la administración de una dosis, y se puede producir solo después de la administración de una serie de dosis. Por tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz se puede administrar en una o más administraciones. La cantidad eficaz precisa necesaria para un sujeto dependerá de, por ejemplo, el tamaño la salud y edad, del sujeto, la naturaleza y grado de enfermedad, el agente terapéutico o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para administración, y el modo de administración. El experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad eficaz para una situación determinada por experimentación rutinaria. El experto en la materia reconocerá que tratar cáncer incluye, pero no está limitado a, destruir células cancerosas, prevenir el crecimiento de nuevas células cancerosas, producir regresión del tumor (una disminución en el tamaño tumoral), producir una disminución en metástasis, mejorar las funciones vitales de un paciente, mejorar el bienestar del paciente, disminuir el dolor, mejorar el apetito, mejorar el peso del paciente, y cualquier combinación de las mismas. Los términos “cantidad farmacéuticamente eficaz”, “cantidad terapéuticamente eficaz”, o “dosis terapéuticamente eficaz” también se refieren a la cantidad requerida para mejorar los síntomas clínicos de un paciente. Los métodos terapéuticos o métodos de tratar cáncer descritos en el presente documento no se deben interpretar o limitar de otra manera a “curar” cáncer.
Como se usa en el presente documento, el término “tratar” o “tratamiento” incluye revertir, reducir, o parar los síntomas, signos clínicos, y patología subyacente de una afección de forma que mejore o estabilice el estado de un paciente. Como se usa en el presente documento, y como se entiende bien en la técnica, “tratamiento” es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no están limitados a, alivio, mejora, o ralentizar la evolución, de uno o más síntomas o estados asociados con una afección, por ejemplo, cáncer, disminución del grado de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, retraso o ralentización de la evolución de la enfermedad, mejora o alivio del estado de enfermedad, y remisión (sea parcial o total), sea detectable o indetectable. “Tratamiento” también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Los resultados clínicos beneficiosos ejemplares se describen en el presente documento.
“Administrar” o “administración de” una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto se puede llevar a cabo usando uno de una variedad de métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto o un agente se puede administrar por vía intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, ocular, sublingual, oral (por ingestión), intranasal (por inhalación), intrarraquídea, intracerebral, y transdérmica (por absorción, por ejemplo, a través de un conducto de la piel). Un compuesto o agente también se puede introducir apropiadamente por dispositivos poliméricos recargables o biodegradables u otros dispositivos, por ejemplo, parches y bombas, o formulaciones, que proporcionan la liberación extendida, lenta o controlada del compuesto o agente. Administrar también se puede realizar, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces, y/o a lo largo de uno o más periodos extendidos. En algunos aspectos, la administración incluye tanto administración directa, que incluye autoadministración, como administración indirecta, que incluye el acto de recetar un fármaco. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, un médico que instruye a un paciente a autoadministrase un fármaco, o a que otro le administre un fármaco y/o que proporciona una receta a un paciente para un fármaco administra el fármaco al paciente. Cuando un método es parte de una pauta terapéutica que implica más de un agente o modalidad de tratamiento, la divulgación contempla que los agentes se puedan administrar al mismo tiempo o diferentes y a través de la misma o diferentes rutas de administración. Los métodos apropiados de administrar una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto también dependerán, por ejemplo, de la edad del sujeto, si el sujeto es activo o inactivo en el momento de la administración, si el sujeto tiene deterior cognitivo en el momento de la administración, el grado de deterioro, y las propiedades químicas y biológicas del compuesto o agente (por ejemplo, solubilidad, digestibilidad, biodisponibilidad, estabilidad y toxicidad).
El término “sustituido” se refiere a fracciones que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto de un compuesto químico. Se entenderá que “sustitución” o “sustituido con” incluye la condición implícita de que tal sustitución es según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución produce un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente transformación tal como por reorganización, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término “sustituido” incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y sin ramificar, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de la invención, los heteroátomos tal como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en el presente documento, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformiato), un alcoxilo, un alquiltio, un aciloxi, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o una fracción aromática o heteroaromática.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que la circunstancia posteriormente descrita puede o no suceder, de modo que la solicitud incluye casos donde la circunstancia sucede y casos donde no. Por ejemplo, la frase “opcionalmente sustituido” significa que un sustituyente no hidrógeno puede o no estar presente en un átomo determinado, y, por tanto, la solicitud incluye estructuras donde un sustituyente no hidrógeno está presente y estructuras conde un sustituyente no hidrógeno no está presente.
A menos que específicamente se manifieste como “sin sustituir”, se entiende que referencias a fracciones químicas en el presente documento incluyen variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo o fracción “alquilo” implícitamente incluye variantes tanto sustituidas como sin sustituir. Los ejemplos de sustituyentes en fracciones químicas incluyen, pero no están limitados a, halógeno, hidroxilo, carbonilo (tal como carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo, o acilo), tiocarbonilo (tal como tioéster, tioacetato, o tioformiato), alcoxilo, alquiltio, aciloxi, fosforilo, fosfato, fosfonato, amino, amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, sulfonilo, heterociclilo, aralquilo, o fracción arilo o heteroarilo.
El término “acilo” está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbil-C(O)-, preferiblemente alquilo-C(O)-.
El término “alquilo” se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, y grupos alquilo de cadena ramificada. En formas de realización preferidas, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C1-C30 para cadenas lineales, C3-C30 para cadenas ramificadas), y más preferiblemente 20 o menos. En ciertas formas de realización, los grupos alquilo son grupos alquilo inferiores, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, y n-pentilo. Además, el término “alquilo” como se usa a lo largo de la especificación, ejemplos y reivindicaciones se pretende que incluya tanto “alquilos sin sustituir” como “alquilos sustituidos”, el último de los cuales se refiere a fracciones alquilo que tienen sustituyentes reemplazando un hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto hidrocarburo. En ciertas formas de realización, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C1-C30 para cadenas lineales, C3-C30 para cadenas ramificadas). En formas de realización preferidas, la cadena tiene diez o menos (C1-C10) átomos en su esqueleto. En otras formas de realización, la cadena tiene seis o menos (C1-C6) átomos en su esqueleto.
Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformiato), un alcoxilo, un alquiltio, un aciloxi, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o una fracción arilo o heteroarilo.
El término “amida”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo representado por
Figure imgf000030_0001
en donde RXy RY representan cada uno independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o RXy RY tomados juntos con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
En algunas formas de realización, la amida es -NH-C(O)- o -C(O)-NH-.
Los términos “amina” y “amino” están reconocidos en la técnica y se refieren a aminas tanto sin sustituir como sustituidas y sales de las mismas, por ejemplo, una fracción que puede estar representada por
Figure imgf000031_0001
en donde RX, RY y RZ representan cada uno independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o RX y RY tomados juntos con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo.
El término “arilo”, como se usa en el presente documento, incluye grupos aromáticos de anillo único sustituidos o sin sustituir en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferiblemente el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferiblemente un anillo de 6 miembros. Los grupos arilo incluyen fenilo, fenol, anilina, y similares. El término “arilo” también incluye “policiclilo”, “policiclo”, y sistemas de anillos “policíclicos” que tienen dos o más anillos en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos contiguos, por ejemplo, los anillos son “anillos fusionados”, en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos. En algunas formas de realización preferidas, los policiclos tienen 2-3 anillos. En ciertas formas de realización preferidas, los sistemas de anillos policíclicos tienen dos anillos cíclicos en los que ambos anillos son aromáticos. Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o sin sustituir. En ciertas formas de realización, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 7. Por ejemplo, los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como fracciones carbocíclicas benzofusionadas tal como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo y similares.
En algunas formas de realización, el arilo es un grupo aromático de anillo único. En algunas formas de realización, el arilo es un grupo aromático de dos anillos. En algunas formas de realización, el arilo es un grupo aromático de tres anillos.
El término “cicloalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere al radical de un anillo alifático saturado. En formas de realización preferidas, los cicloalquilos tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente de 5-7 átomos de carbono en su estructura de anillo. En algunas formas de realización, los dos anillos cíclicos pueden tener dos o más átomos en común, por ejemplo, los anillos son “anillos fusionados”. Los cicloalquilos adecuados incluyen cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo y ciclopropilo.
En algunas formas de realización, el cicloalquilo es un grupo monocíclico. En algunas formas de realización, el cicloalquilo es un grupo bicíclico. En algunas formas de realización, el cicloalquilo es un grupo tricíclico.
El término “haloalquilo”, como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos. Cuando más de un halógeno está presente, los halógenos pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, los grupos haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, y similares.
Los términos “halo” y “halógeno”, como se usan en el presente documento, significan halógeno e incluye cloro, fluoro, bromo, y yodo.
El término “heteroarilo” incluye estructuras de anillo único aromáticas sustituidas o sin sustituir, preferiblemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), preferiblemente de uno o cuatro o de uno a 3 heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Cuando dos o más heteroátomos están presentes en un anillo heteroarilo, pueden ser iguales o diferentes. El término “heteroarilo” también incluye “policiclilo”, “policiclo”, y sistemas de anillos “policíclicos” que tienen dos o más anillos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos, por ejemplo, los anillos son “anillos fusionados”, en donde al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. En algunas formas de realización preferidas, los policiclos tienen 2-3 anillos. En ciertas formas de realización, los sistemas de anillos policíclicos preferidos tienen dos anillos cíclicos en los que ambos anillos son aromáticos. En ciertas formas de realización, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 7. Por ejemplo, los grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, quinolina, pirimidina, indolizina, indol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, cinolina, ftalazina, quinazolina, carbazol, fenoxazina, quinolina, purina y similares.
En algunas formas de realización, el heteroarilo es un grupo aromático de anillo único. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un grupo aromático de dos anillos. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un grupo aromático de tres anillos.
Los términos “heterociclilo”, “heterociclo” y “heterocíclico” se refieren a estructuras de anillos no aromáticos sustituidos o sin sustituir, preferiblemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente de uno o cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. En ciertas formas de realización, la estructura de anillo puede tener dos anillos cíclicos. En algunas formas de realización, los dos anillos cíclicos pueden tener dos o más átomos en común, por ejemplo, los anillos son “anillos fusionados”. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, y similares.
El término “hidrocarbilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que está unido a través de un átomo de carbono que no tiene un sustituyente =O o =S, y típicamente tiene al menos un enlace carbono-hidrógeno y un esqueleto principalmente de carbono, pero puede opcionalmente incluir heteroátomos. Por tanto, grupos como metilo, etoxietilo, 2-piridilo, y trifluorometilo se considera que son hidrocarbilo para los fines de esta solicitud, pero sustituyentes tal como acetilo (que tiene un sustituyente =O en el carbono de enlace) y etoxi (que está unido a través de oxígeno, no carbono) no son. Los grupos hidrocarbilo incluyen, pero no están limitados a arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, alquilo, alquenilo, alquinilo, y combinaciones de los mismos.
Los términos “fracción hidrazona” o “hidrazona” se refieren
Figure imgf000032_0001
. La estereoquímica de la fracción hidrazona puede ser E o Z. El término hidrazona como se usa en el presente documento incluye los isómeros tanto E como Z.
En varios sitios en la presente especificación los sustituyentes de los compuestos de la divulgación se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la divulgación incluya cada una y todas las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término “alquilo de Ci-Ca” divulgue individualmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, etc.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” es una sal de un compuesto que es adecuada para uso farmacéutico, incluyendo, pero no limitada a sales metálicas (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio, etc.), sales de adición ácida (por ejemplo, ácidos minerales, ácidos carboxílicos, etc.), y sales de adición de base (por ejemplo, amoniaco, aminas orgánicas, etc.). La forma de sal de adición ácida de un compuesto que se produce en su forma libre como una base se puede obtener tratando dicha forma de base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, halhídrico, tal como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cíclico, salicílico, paminosalicílico, pamoico y similares. Véase, por ejemplo, el documento WO 01/062726. Algunas sales farmacéuticamente aceptables enumeradas por Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Los compuestos que contienen protones ácidos se pueden convertir a su forma de sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa, por ejemplo, sales metálicas o de aminas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiada incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales o iones de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tal como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Al contrario, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con una base o ácido apropiados. Los compuestos y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye en el ámbito de la presente divulgación. Tales solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Véase, por ejemplo, el documento WO 01/062726.
La divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la divulgación junto con un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden usar in vitro o in vivo.
El término “isómero”, como se usa en el presente documento, incluye, pero no está limitado a, tautómeros, isómeros cis y trans (E (entgegen), Z (zusammen)), enantiómeros R y S (dicha notación R y S se usa en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30), diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), estereoisómeros, las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos. Los tautómeros, mientras no se indican explícitamente en las fórmulas descritas en el presente documento, se pretende que estén incluidos en el ámbito de la presente invención.
Compuestos de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (I):
Figure imgf000033_0001
en donde:
el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un inhibidor de proteasoma o proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores;
el espaciador está ausente; o se selecciona del grupo que consiste
Figure imgf000033_0002
y
Figure imgf000033_0003
n es 0 o 1;
X se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, y -O-C(O)-;
R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-,
o R1 es un aminoácido natural o no natural,
o R1 tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000034_0001
en donde:
está ausente o se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000034_0002
R es: ~ 0 P 03Mi en donde Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2NH4+ o
- S O 3M2 en donde M2 = Na+, K+, H+, NH4+
R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente de -H, un grupo aceptor de electrones, y/o un grupo soluble en agua;
PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido, un anticuerpo o un fragmento del mismo, y un anticuerpo derivatizado o fragmento derivatizado del mismo;
en donde cuando el espaciador está ausente, el agente está unido al nitrógeno adyacente al espaciador por un doble enlace; y
en donde al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es un grupo aceptor de electrones.
En algunas formas de realización de los compuestos descritos en el presente documento, PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, y un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, PBG está asociado con un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG está covalentemente unido a un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG está asociado con albúmina. En otras formas de realización, PBG está covalentemente unido a albúmina endógena o exógena. En otras formas de realización, PBG está covalentemente unido a la cisteína 34 de albúmina endógena o exógena.
En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (I):
Figure imgf000035_0001
el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un inhibidor de proteasoma o proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores;
el espaciador está ausente
Figure imgf000035_0002
n es 0 o 1 ;
X se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, y -O-C(O)-;
R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-,
R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, y un grupo aceptor de electrones;
PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido y un anticuerpo o un fragmento del mismo;
en donde cuando el espaciador está ausente, el agente está unido al nitrógeno adyacente al espaciador por un doble enlace; y
en donde al menos uno de Zi, Z2, Z3 y Z4 es un grupo aceptor de electrones.
En algunas formas de realización de los compuestos descritos en el presente documento, PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, y un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, PBG está asociado con un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG está covalentemente unido a un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG está asociado con albúmina. En otras formas de realización, PBG está covalentemente unido a albúmina endógena o exógena. En otras formas de realización, PBG está covalentemente unido a la cisteína 34 de albúmina endógena o exógena.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (II):
Figure imgf000036_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde agente, PBG, Y, Ri, Zi, Z2 , Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (I).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (III):
Figure imgf000036_0002
en donde agente, espaciador, PBG, Y, Ri, Z2, Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); y en donde Zi es un grupo aceptor de electrones.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (IV):
Figure imgf000037_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde agente, PBG, Y, R1, Z2, Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); y
en donde Zi es un grupo aceptor de electrones.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (V):
Figure imgf000037_0002
en donde agente, PBG, n, Y, Ri, R2, Zi, Z2, Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (I). En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (VIa):
Figure imgf000037_0003
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario y opcionalmente contiene uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno;
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
R' es -R3 o -CH2R3 ;
en donde cada aparición de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CH3 , -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
en donde X, n, Z1, Z2, Z3 , Z4, Y, R1, R2, y PBG son como se ha definido para un compuesto de fórmula (V).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (VIb):
Figure imgf000038_0001
M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario.
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3.
X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3.
R3 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
en donde X, n, Z1, Z2, Z3 , Z4, Y, R1, R2, y PBG son como se ha definido para un compuesto de fórmula (V).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (VIIa):
Figure imgf000039_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde R' es -R3 o
Figure imgf000039_0002
2 , Z3, Z4 un compuesto de fórmula (VI).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (VIIb):
Figure imgf000039_0003
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde X, X1, X2 , X3 , X4,
Figure imgf000039_0004
4 y PBG son como se ha definido p (V).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (VIII):
Figure imgf000040_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
Zi es un grupo aceptor de electrones; y en donde agente, X, n, R2, PBG, Y, R1, Z2, Z3 y Z4 son como se ha definido para un compuesto de fórmula (V).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (IXa):
Figure imgf000040_0002
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario y opcionalmente contiene uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno;
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
R' es -R3 o -CH2R3 ;
en donde cada aparición de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CH3 , -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
en donde X, n, Y, Z1, Z2, Z3 , Z4, R1, R2, y PBG son como se ha definido para un compuesto de fórmula (VIII).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (IXb):
Figure imgf000041_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario;
X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
R3 se selecciona de -OH, -OP(O)(OH)2 , -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y en donde X, n, Y, Z1, Z2, Z3 , Z4, R1, R2, y PBG, son como se ha definido para un compuesto de fórmula (VIII).
En ciertas formas de realización, X1, X2 , X3 , X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I, y -N3.
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (Xa):
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde R' es -R3 o -CH2R3;
Figure imgf000042_0001
2 , Z3 , Z4, compuesto de fórmula (IX).
En ciertas formas de realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula (Xb):
Figure imgf000042_0002
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde X1, X2, X3 ,
Figure imgf000042_0003
X, n, Y, Z1, Z2, Z3 , Z4 , R1 y R2 son como se ha definido para un com
En algunas formas de realización, el agente se selecciona del grupo que consiste en N-nitrosoureas; doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, PNU-159682, mitoxantrona; ametantrona; clorambucilo, bendamustina, melfalán, oxazafosforinas; 5-fluorouracilo, 5'-desoxi-5-fluorocitidina, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, 4-amino-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona, tioguanina; metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, plevitrexed; paclitaxel, docetaxel; topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, GG211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina, 7-formilcamptotecina, 7-acetilcamptotecina, 9-formilcamptotecina, 9-acetilcamptotecina, 9-formil-10-hidroxicamptotecina, 10-formilcamptotecina, 10-acetilcamptotecina, 7-butil-10-aminocamptotecina, 7-butil-9-amino-10,11,-metilenedioxocamptotecina; vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; caliqueamicinas; maitansina, maitansinol; auristatina (incluyendo, pero no limitado a auristatina D, auristatina E, auristatina F, monometil auristatina D, monometil auristatina E, monometil auristatina F, éster metílico de monometil auristatina F, auristatina PYE auristatina PHE, el producto natural relacionado dolastatina 10, y derivados de las mismas); amatoxinas (incluyendo, pero no limitado a a-amanitina, p-amanitina, Y-amanitina, £-amanitin, amanina, amaninamida, arnanulina, y ácido amanulínico y derivados de los mismos); duocarmicina A, duocarmicina B1, duocarmicina B2, duocarmicina C, duocarmicina SA, CC1065, adozelesina, bizelesina, carzelesina; eribulina; trabectedina; pirrolobenzodiazepina, antramicina, tomaimicina, sibiromicina, DC-81, DSB-120; epotilonas; bleomicina; dactinomicina; plicamicina, miromicina C, y complejos de platino(II) configurados en cis; o un derivado de cualquiera de los anteriores.
En algunas formas de realización, el agente se selecciona del grupo que consiste en N-nitrosoureas; doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, mitoxantrona; ametantrona; clorambucilo, bendamustina, melfalán, oxazafosforinas; 5-fluorouracilo, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, tioguanina; metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, plevitrexed; paclitaxel, docetaxel; topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, GG211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina; vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; caliqueamicinas; maitansinoides; auristatinas; epotilonas; bleomicina; dactinomicina; plicamicina, miromicina C, y complejos de platino(II) configurados en cis; o un derivado de cualquiera de los anteriores.
En algunas formas de realización, Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2 , haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -Cn . En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl,
-Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y -CN. En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -NO2 , y -CF3. En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2, -SO3H, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es -H.
En algunas formas de realización, Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -Cn . En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y -CN. En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3. En algunas formas de realización, al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es -H.
En algunas formas de realización, Z1 se selecciona de halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6 , -NO2 , haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -CN; y Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6 , y -CN. En algunas formas de realización, Z1 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3, y -CN; y Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3, y -CN. En algunas formas de realización, Z1 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -F, y -NO2; y Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2 , y -CF3.
En algunas formas de realización, R2 es metilo.
En algunas formas de realización, X1 es -H, X2 es -F, X3 es -F, y X4 es -OH.
La fracción hidrazona
El sistema de administración de fármacos contiene una fracción hidrazona cortable, lábil a ácido. El corte de la fracción hidrazona y la semivida de la liberación del fármaco varía según los sustituyentes aceptores de electrones y su posición en el anillo fenilo al que la hidrazona está unido. El anillo fenilo puede estar sustituido como sigue
Figure imgf000043_0001
n donde PBG, R1, Y, Z1, Z2 , Z3 y Z4 son como se ha definido en el presente documento.
En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende al menos un grupo aceptor de electrones. En algunas formas de realización preferidas, el anillo fenilo comprende un grupo aceptor de electrones unido a la posición 1. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende un grupo aceptor de electrones unido a la posición 2. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende un grupo aceptor de electrones unido a la posición 3. En algunas formas de realización preferidas, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 1 y 2. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 1 y 3. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 1 y 4. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 1 y 5. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 2 y 3. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 2 y 4. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 2 y 5. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 3 y 4. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende dos grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 3 y 5. En algunas formas de realización, el anillo fenilo comprende tres grupos aceptores de electrones unidos a las posiciones 1, 3 y 5.
En algunas formas de realización, Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2 , haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -Cn . En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y -CN. En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -NO2 , y -CF3. En algunas formas de realización, Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2, -SO3H, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es -H.
En algunas formas de realización, Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3, y -CN, en donde al menos uno de Z1, Z2 , Z3 y Z4 no es -H. En algunas formas de realización, Zi, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3, en donde al menos uno de Z1, Z2 , Z3 y Z4 no es -H. En algunas formas de realización, Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -NO2, y -CF3, en donde al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es -H.
En algunas formas de realización, la semivida de la liberación del fármaco es aproximadamente 1,5 horas, aproximadamente 2,0 horas, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 3,0 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente 4,0 horas, aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 5,0 horas, aproximadamente 5,5 horas, aproximadamente 6,0 horas, aproximadamente 6,5 horas, aproximadamente 7,0 horas, aproximadamente 7,5 horas, aproximadamente 8,0 horas, aproximadamente 8,5 horas, aproximadamente 9,0 horas, aproximadamente 9,5 horas, aproximadamente 10,0 horas, aproximadamente 10,5 horas, aproximadamente 11,0 horas, aproximadamente 11,5 horas, aproximadamente 12,0 horas, aproximadamente 12,5 horas, aproximadamente 13,0 horas, aproximadamente 13,5 horas, aproximadamente 14,0 horas, aproximadamente 14,5 horas, aproximadamente 15,0 horas, aproximadamente 15,5 horas, aproximadamente 16,0 horas, aproximadamente 16,5 horas, aproximadamente 17,0 horas, aproximadamente 17,5 horas, aproximadamente 18,0 horas, aproximadamente 18,5 horas, aproximadamente 19,0 horas, aproximadamente 19,5 horas, aproximadamente 20,0 horas.
Sin querer estar vinculado por ninguna teoría, un anillo fenilo que comprende un grupo aceptor de electrones unido a la posición 1 estabiliza la fracción hidrazona, produciendo una liberación lenta y prolongada del agente en condiciones ácidas. En algunas formas de realización, la posición del grupo aceptor de electrones en el anillo fenilo con respecto a la posición de la fracción hidrazona en el anillo fenilo proporciona un método para controlar la liberación del fármaco.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un método de hacer un compuesto para controlar la
liberación de un fármaco modificando el fármaco para añadir una fracción
Figure imgf000044_0001
o
Figure imgf000044_0002
como se describe para las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX y X.
Algunas formas de realización de la invención incluyen conjugados con los patrones de sustitución y las correspondientes semividas de la liberación del fármaco mostradas en la tabla A (HSA significa seroalbúmina
humana). La estructura de nemorrubicina
Figure imgf000044_0003
Los conjugados de nemorrubicina representados en la tabla A tienen la siguiente estructura
Figure imgf000045_0001
Tabla A
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0002
En algunas formas de realización, el compuesto de la invención se selecciona de: Ċ
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
o una sal, hidrato, solvato, o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
10
Figure imgf000048_0002
c o está ausente o se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000048_0003
R es -OPO3M1 en donde Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2NH4+, Na+, K+, NH4+ y/o H+ o ~ S 03M2 en donde M2 = Na+, K+, H+, y/o NH4+
En algunas formas de realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000054_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000055_0001
o una sal, hidrato, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas formas de realización, el compuesto es el compuesto 15, que tiene la estructura:
Figure imgf000055_0002
En algunas formas de realización, el compuesto 15 previene la desactivación de gemcitabina, lo que produce exposición del tumor sostenida.
El agente
En algunas formas de realización, el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente antiinflamatorio, un agente virostático, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un inhibidor de proteasoma o proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o un fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, un derivado de cualquiera de los anteriores, una sal, hidrato, solvato, o isómero farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En algunas formas de realización, el agente se selecciona del grupo que consiste en N-nitrosoureas; doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, PNU-159682, mitoxantrona; ametantrona; clorambucilo, bendamustina, melfalán, oxazafosforinas; 5-fluorouracilo, 5'-desoxi-5-fluorocitidina, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, 4-amino-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona, tioguanina; metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, plevitrexed; paclitaxel, docetaxel; topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, GG211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina, 7-formilcamptotecina, 7-acetilcamptotecina, 9-formilcamptotecina, 9-acetilcamptotecina, 9-formil-10-hidroxicamptotecina, 10-formilcamptotecina, 10-acetilcamptotecina, 7-butil-10-aminocamptotecina, 7-butil-9-amino-10,11,-metilenedioxocamptotecina; vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; caliqueamicinas; maitansina, maitansinol; auristatina (incluyendo, pero no limitado a auristatina D, auristatina E, auristatina F, monometil auristatina D, monometil auristatina E, monometil auristatina F, éster metílico de monometil auristatina F, auristatina PYE auristatina PHE, el producto natural relacionado dolastatina 10, y derivados de las mismas); amatoxinas (incluyendo, pero no limitado a a-amanitina, p-amanitina, Y-amanitina, £-amanitin, amanina, amaninamida, arnanulina, y ácido amanulínico y derivados de los mismos); duocarmicina A, duocarmicina B1, duocarmicina B2, duocarmicina C, duocarmicina SA, CC1065, adozelesina, bizelesina, carzelesina; eribulina; trabectedina; pirrolobenzodiazepina, antramicina, tomaimicina, sibiromicina, DC-81, DSB-120; epotilonas; bleomicina; dactinomicina; plicamicina, miromicina C, y complejos de platino(II) configurados en cis; o un derivado de cualquiera de los anteriores.
En algunas formas de realización, el agente se selecciona del grupo que consiste en N-nitrosoureas; doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, PNU-159682, mitoxantrona; ametantrona; clorambucilo, bendamustina, melfalán, oxazafosforinas; 5-fluorouracilo, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, 4-amino-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona, tioguanina; metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, plevitrexed; paclitaxel, docetaxel; topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, GG211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina, 7-formilcamptotecina, 9-formilcamptotecina, 9-formil-10-hidroxicamptotecina, 7-butil-10-aminocamptotecina, 7-butil-9-amino-10,11,-metilenedioxocamptotecina; vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; caliqueamicinas; maitansinoides; auristatinas; epotilonas; bleomicina; dactinomicina; plicamicina, miromicina C, y complejos de platino(II) configurados en cis; o un derivado de cualquiera de los anteriores.
En algunas formas de realización, el agente es una N-nitrosourea.
En algunas formas de realización, el agente es una antraciclina, tal como, pero no limitada a, doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, PNU-159682, mitoxantrona o ametantrona.
En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, tal como, pero no limitado a, clorambucilo, bendamustina, melfalán u oxazafosforinas.
En algunas formas de realización, el agente es un antimetabolito, tal como, pero no limitado a, 5-fluorouracilo, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, 4-amino-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona o tioguanina. En algunas formas de realización, el antimetabolito es un análogo de pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario.
En algunas formas de realización, el agente es un antagonista de ácido fólico, tal como, pero no limitado a, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed o plevitrexed.
En algunas formas de realización, el agente es un taxano, tal como, pero no limitado a, paclitaxel o docetaxel.
En algunas formas de realización, el agente es una camptotecina, tal como, pero no limitado a, topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, GG211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina, -formilcamptotecina, 9-formilcamptotecina, 9-formil-10-hidroxicamptotecina, 7-butil-10-aminocamptotecina o 7-butil-9-amino-10,11,-metilenedioxocamptotecina.
En algunas formas de realización, el agente es un alcaloide de la vinca, tal como, pero no limitado a, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina o caliqueamicinas.
En algunas formas de realización, el agente es un maitansinoide, una auristatina, una epotilona, una bleomicina, dactinomicina, plicamicina, miromicina C, un complejo de platino(II) configurado en cis, o un derivado de cualquiera de los anteriores.
El espaciador
El enlace amida
En algunas formas de realización, el espaciador
Figure imgf000056_0001
donde n, X y R2 son como se ha definido en el presente documento.
En algunas formas de realización, el espaciador
Figure imgf000056_0002
donde n, X y R2 son como se ha definido en el presente documento.
En algunas formas de realización, n es 0 o 1.
En algunas formas de realización, X se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido, en donde un átomo de carbono en dicho alquilo de C1-C18 está sustituido con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido, en donde dos átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido, en donde tres átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido, en donde cuatro átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido, en donde cinco átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido, en donde seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-.
En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde un átomo de carbono en dicho alquilo de C1-C18 está sustituido con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde dos átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde tres átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde cuatro átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde cinco átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-.
En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido- C(O)-NH-R5-, en donde un átomo de carbono en dicho alquilo de C1-C18 está sustituido con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde dos átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde tres átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde cuatro átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde cinco átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, X es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-.
En algunas formas de realización, X es arilo opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, X es
Figure imgf000057_0001
donde Z5, Ze, Z7 y Zs se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H,
halógeno, -OH, -NO2 , -CN, -Oalquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, y haloalcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, X es
Figure imgf000057_0002
, en donde Z5 , Ze, Z7 y Zs se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -OH, -NO2 , -CN, -Oalquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, y haloalcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, Z5 , Z6, Z7 y Z8 son cada uno -H.
En algunas formas de realización, X es heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, X es cicloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R5 es arilo opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, el espaciador está ausente.
En algunas formas de realización, el espaciador comprende una fracción o un enlace que es cortable por enzima. En algunas formas de realización, el enlace que se corta es un enlace peptídico, un enlace imida, o un enlace amida. En algunas formas de realización, el enlace amida se puede diseñar para ser específicamente cortable por una esterasa y/o amidasas, En algunas formas de realización, el espaciador comprende un enlace amida que se corta específicamente por carboxilesterasas. En formas de realización preferidas, el espaciador comprende un enlace amida que se corta específicamente por carboxilesterasa 2. En formas de realización preferidas, el espaciador comprende
un enlace amida que está unido a un anillo arilo como sigue:
Figure imgf000058_0001
algunas formas de realización,
el espaciador comprende un enlace amida que está unido a un anillo arilo como sigue:
Figure imgf000058_0002
en donde Z5 , Za, Z7 y Z8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -OH, -NO2, -CN, -Oalquilo de C1-Ca, alquilo de C1-Ca opcionalmente sustituido, haloalquilo de C1-Ca opcionalmente sustituido, y haloalcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, el espaciador comprende
un enlace amida que está unido a un anillo arilo como sigue
Figure imgf000058_0003
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -OH, NO2 , -CN, -Oalquilo de C1-Ca, alquilo de C1-Ca opcionalmente sustituido, haloalquilo de C1-Ca opcionalmente sustituido y haloalcoxi de C1-Ca opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, Z5 , Za, Z7 y Z8 son cada uno -H.
En algunas formas de realización, el espaciador
Figure imgf000058_0004
donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y W 1, W 2 , W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-Ca, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-Ca, y -CN. En algunas formas de realización, W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3 , y -CN. En algunas formas de realización, W 1, W 2 , W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -NO2 , y -CF3. En algunas formas de realización, W 1, W 2, W3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: un grupo fenoxi, un grupo amina primaria, secundaria o terciaria, un grupo éter, un grupo fenol, un grupo amida, un grupo éster, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo fenilo, y un grupo vinilo. En algunas formas de realización, W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2, -SO3H, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, al menos uno de W 1, W 2, W 3 y W 4 no es -H.
En algunas formas de realización, Wi se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de Ci-Ca, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -CN; y W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C i­ Ca, y -Cn . En algunas formas de realización, Wi se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3, y -CN; y W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3 , y -CN. En algunas formas de realización, Wi se selecciona del grupo que consiste en: -Cl, -F, y -NO2; y Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl, -F, -NO2 , y -CF3.
En algunas formas de realización, el espaciador es
Figure imgf000059_0001
en donde R2 es como se define en el
presente documento. En algunas formas de realización, el espaciador es
Figure imgf000059_0002
En algunas formas de realización, el espaciador es
Figure imgf000059_0003
y m es i, 2, 3, 4, 5, o 6.
En algunas formas de realización, el espaciador es
Figure imgf000059_0004
En algunas formas de realización, R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C i-C i2 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En un aspecto, el espaciador puede operar como un grupo protector, que previene la degradación metabólica del agente, permitiendo de esta manera un uso dirigido de una dosis mayor del agente. En algunas formas de realización, el agente es gemcitabina.
El enlazador
En algunas formas de realización, el enlazador comprende Y y Ri. En algunas formas de realización, Y está ausente. En algunas formas de realización, Ri está ausente. En algunas formas de realización, tanto Y como Ri están ausentes.
En algunas formas de realización Y se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, -NH-C(O)-, -C(O)-NH, -C(O)-O-, y -O-C(O)-.
En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido, en donde un átomo de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 está sustituido con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido, en donde dos átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido, en donde tres átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido, en donde cuatro átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido, en donde cinco átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido, en donde seis átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-.
En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde un átomo de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 está sustituido con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde dos átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde tres átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde cuatro átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, Ri es alquilo de Ci-Ci8 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde cinco átomos de carbono en dicho alquilo de Ci-Ci8 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5-, en donde seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-.
En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido- C(O)-NH-R5-, en donde un átomo de carbono en dicho alquilo de C1-C18 está sustituido con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde dos átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde tres átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde cuatro átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde cinco átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-. En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5-, en donde seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están sustituidos con -OCH2CH2-.
En algunas formas de realización, R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas formas de realización, la fracción
Figure imgf000060_0001
compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
M2 = Na+, K+, H+, NH4+,
Figure imgf000061_0001
Mi = Mg2+; 2 Na+, 2K+, 2H+, 2 NH4+, Na+, K+, NH4+ y/o H+,
Figure imgf000061_0002
Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2 NH4+, Na+, K+, NH4+ y/o H+
Figure imgf000061_0003
Mi = Mg2+; 2 Na+, 2K+, 2H+, 2 NH4+, Na+, K+, NH4+ y/o H+,
Figure imgf000061_0004
Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2 NH4+, Na+, K+, NH4+ y/o H+
Figure imgf000061_0005
Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2 NH4+, Na+, K+, NH4+ y/o H+ 6i
Figure imgf000062_0001
El grupo de unión a proteínas
Los grupos de unión a proteínas (“PBG”) incluyen, pero no están limitados a, un grupo maleimida sustituido o sin sustituir, un grupo haloacetamida sustituido o sin sustituir, un grupo haloacetato sustituido o sin sustituir, un grupo piridiltio sustituido o sin sustituir, un grupo isotiocianato sustituido o sin sustituir, un grupo vinilcarbonilo sustituido o sin sustituir, un grupo aziridina sustituido o sin sustituir, un grupo disulfuro sustituido o sin sustituir, un grupo acetileno sustituido o sin sustituir, un grupo éster de N-hidroxisuccinimida sustituido o sin sustituir, un anticuerpo o fragmento del mismo. En algunas formas de realización, los grupos de unión a proteínas (“PBG”) incluyen, pero no están limitados a, un grupo maleimida sustituido o sin sustituir, un grupo haloacetamida sustituido o sin sustituir, un grupo haloacetato sustituido o sin sustituir, un grupo piridiltio sustituido o sin sustituir, un grupo isotiocianato sustituido o sin sustituir, un grupo vinilcarbonilo sustituido o sin sustituir, un grupo aziridina sustituido o sin sustituir, un grupo disulfuro sustituido o sin sustituir, un grupo acetileno sustituido o sin sustituir, un grupo éster de N-hidroxisuccinimida sustituido o sin sustituir. En algunas formas de realización, el grupo de unión a proteínas es un grupo maleimida sustituido o sin
sustituir. En algunas formas de realización, el grupo de unión a proteínas es
Figure imgf000062_0002
En algunas formas de realización, PBG está sustituido con alquilo de C1-C6 o halógeno. En algunas formas de realización, PBG está sustituido con metilo, -Cl o -Br. En algunas formas de realización, PBG incluye un anticuerpo o un fragmento del mismo. En algunas formas de realización, PBG incluye un ligando con especificidad para el receptor, por ejemplo, un compuesto de bajo o alto peso molecular tal como ácido fólico, vitaminas, péptidos, azúcares, proteínas nativas o modificadas.
Un grupo disulfuro se puede activar por un ácido tionitrobenzoico (por ejemplo, ácido 5'-tio-2-nitrobenzoico) como el grupo intercambiable. Un grupo maleimida, piridiltio, o éster de N-hidroxisuccinimida puede, donde sea apropiado, estar sustituido por un grupo alquilo o por los grupos solubles en agua anteriores. En general, un grupo de unión a proteínas posee propiedades de unión a proteínas, es decir, se une covalentemente (“un grupo de unión a proteínas covalente”) o no covalentemente (“un grupo de unión a proteínas no covalente”), en un entorno fisiológico, a aminoácidos particulares en la superficie de la proteína. El grupo maleimida, el grupo haloacetamida, el grupo haloacetato, el grupo piridiltio, el grupo disulfuro, el grupo vinilcarbonilo, el grupo aziridina, y/o el grupo acetileno preferiblemente reacciona con grupos tiol (-SH) de cisteínas, mientras el grupo éster de N-hidroxisuccinimida y/o el grupo isotiocianato preferiblemente reaccionan con el grupo amino (-NH) de lisinas, en la superficie de una proteína. Por ejemplo, el grupo de unión a proteínas, tal como un grupo maleimida, se puede unir a la cisteína 34 de albúmina. En algunas formas de realización, la albúmina no está modificada (por ejemplo, no está modificada para estar cargada, sea positiva o negativamente). En algunas formas de realización, un PBG como se describe en el presente documento se puede unir a un anticuerpo o fragmento del mismo, tal como los descritos en el presente documento.
El compuesto usado en la invención incluye cualquiera y todas las combinaciones de uno o más agentes, espaciadores, enlazadores, grupos de unión a proteínas, fracciones cortables, es decir, hidrazona, enlace amida. Los compuestos pueden comprender una antraciclina, y una fracción cortable con ácido que se puede cortar de tal manera que se controle la liberación de la antraciclina. En ciertas formas de realización, la sustancia terapéuticamente eficaz comprende una antraciclina, una hidrazona como la fracción cortable con ácido cuyo corte y semivida de la liberación del fármaco varían según los sustituyentes aceptores de electrones y su posición en el anillo fenilo al que la hidrazona está unida, y un grupo maleimida como el grupo de unión a proteínas covalente. En algunas otras formas de realización, los compuestos pueden comprender gemcitabina, y una fracción cortable con ácido que se puede cortar de tal manera que se controle la liberación de gemcitabina. En algunas otras formas de realización, los compuestos pueden comprender un alcaloide de la vinca, y una fracción cortable con ácido que se puede cortar de tal manera que se controle la liberación del alcaloide de la vinca.
Anticuerpos como portadores
Las células cancerosas poseen marcadores específicos, conocidos como antígenos, que desempeñan un papel en crecimiento y evolución tumoral. Los antígenos son proteínas, con frecuencia localizados en la superficie del tumor. Una característica importante de los anticuerpos es su capacidad de unirse a antígenos diana con alta especificidad. Sin embargo, a pesar de la unión específica a antígenos, los anticuerpos con frecuencia carecen de actividad terapéutica (Panowski et al., mAbs, 6, 34-45 (2014); Chari et al., Angewandte Chem. Int. Ed., 53, 3796-3827 (2014)). Debido a su alta especificidad por antígenos, los anticuerpos se pueden usar como portadores para administración de fármacos. Se pueden conjugar a una sustancia terapéuticamente eficaz -formando un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC)- para administrar la sustancia terapéuticamente eficaz a un sitio diana tal como un tumor. Tras la unión del ADC al antígeno, el complejo antígeno-ADC se internaliza mediante endocitosis. Una vez dentro del tumor, el ADC libera la sustancia terapéuticamente eficaz. Para que un ADC tenga éxito, la elección de la sustancia terapéuticamente eficaz, el enlazador y el anticuerpo es importante. La selección de antígeno, y por consiguiente un anticuerpo correspondiente, es importante ya que la eficacia de la internalización del complejo antígeno-anticuerpo influye cuanta sustancia terapéuticamente eficaz se administra. Además, para que un a Dc sea eficaz, el número de moléculas de fármaco requerido para destruir una célula tiene que estar por debajo de la cantidad de fármaco que se puede administrar. Por tanto, un fármaco potente, con potencia en el intervalo picomolar, es preferido. Por último, una vez el ADC se internaliza, el enlazador se debe cortar para liberar la sustancia terapéuticamente eficaz. Los enlazadores preferidos proporcionan liberación eficaz y controlada de la sustancia terapéuticamente eficaz al medio ácido del tumor, mientras previenen la liberación de la sustancia terapéuticamente eficaz en el plasma que podría producir toxicidad inespecífica y una ventana terapéutica más estrecha para el uso de la sustancia terapéuticamente eficaz. Los enlazadores divulgados en el presente documento se pueden conjugar con anticuerpos que se dirigen hacia cualquier antígeno o receptor expresado en una célula maligna. El anticuerpo puede ser quimérico, humanizado, humano o un anticuerpo genéticamente manipulado o químicamente modificado tal como un tioanticuerpo (THIOMAB), y permitir la unión del enlazador sin reducir significativamente la capacidad de unirse a la diana del anticuerpo.
En algunas formas de realización, los grupos de unión a proteínas (PBG) de los compuestos descritos en el presente documento se asocian con un anticuerpo o fragmento del mismo como se describe en el presente documento formando de esta manera un ADC. En algunas formas de realización, el PBG está covalentemente unido a un anticuerpo o fragmento del mismo. En otras formas de realización, el PBG está no covalentemente unido a un anticuerpo o fragmento del mismo.
En ciertos aspectos, el PBG de la presente solicitud se puede unir a un portador. En algunas formas de realización, el portador es un agente de unión a polipéptidos. La divulgación abarca agentes de unión a polipéptidos, tal como anticuerpos, porciones de unión a antígenos de anticuerpos, y andamiajes de unión a antígenos no inmunoglobulina en parte, que pueden dirigirse eficazmente a antígenos.
Se puede usar la unión de anticuerpos monoclonales a antígenos presentes en la superficie del tumor en los métodos y composiciones divulgados.
En algunas formas de realización, los anticuerpos pueden ser anticuerpos modificados, o fragmentos de unión a antígenos de los mismos que se unen al dominio extracelular de un antígeno.
En algunas formas de realización, el anticuerpo desinmunizado o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une al dominio extracelular del antígeno, incluyendo una región variable de la cadena pesada y una región variable de la cadena ligera, en donde cada región variable tiene entre 2 a 20 sustituciones de aminoácidos en la región marco en comparación con un anticuerpo no humano o parental que se une al dominio extracelular del antígeno.
En algunas formas de realización, el anticuerpo desinmunizado o fragmento de unión a antígeno del mismo tiene una o más regiones determinantes de complementariedad (CDR) de un anticuerpo no humano o parental que se une al dominio extracelular del antígeno. En una forma de realización, entre 1-5 sustituciones están presentes en las regiones determinantes de complementariedad (CDR).
En algunas formas de realización, anticuerpos monocatenarios, y anticuerpos quiméricos, humanizados o primatizados (injertados con CDR), así como anticuerpos monocatenarios quiméricos o injertados con CDR, que comprenden porciones derivadas de diferentes especies, se pueden usar como porciones de unión a antígeno de un anticuerpo. Las varias porciones de estos anticuerpos se pueden unir químicamente por técnicas convencionales, o se pueden preparar como una proteína contigua usando técnicas de ingeniería genética. Por ejemplo, se pueden expresar ácidos nucleicos que codifican una cadena quimérica o humanizada para producir una proteína contigua. Véase, por ejemplo, Cabilly et al., Patente en EE UU No. 4.816.567; Cabilly et al., Patente Europea No. 0.125.023 B1; Boss et al., Patente en EE UU No. 4.816.397; Boss et al., Patente Europea No. 0.120.694 B1; Neuberger, M. S. et al., documento WO 86/01533; Neuberger, M. S. et al., Patente Europea No. 0.194.276 B1; Winter, Patente en EE UU No.
5.225.539; y Winter, Patente Europea No. 0.239.400 B1. Véase también, Newman, R. et al., BioTechnology, 10: 1455­ 1460 (1992), respecto a anticuerpo primatizado. Véase, por ejemplo, Ladner et al., Patente en EE UU No. 4.946.778; y Bird, R. E. et al., Science, 242: 423-426 (1988)), respecto a anticuerpos monocatenarios.
Además, también se pueden usar fragmentos funcionales de anticuerpos, incluyendo fragmentos de anticuerpos quiméricos, humanizados, primatizados o monocatenarios. Los fragmentos funcionales de los anticuerpos objeto retienen al menos una función de unión y/o función de modulación del anticuerpo de longitud completa del que derivan. En ciertas formas de realización, los fragmentos funcionales retienen una función de unión a antígeno de un anticuerpo de longitud completa correspondiente (por ejemplo, especificidad para un tumor).
Por ejemplo, los fragmentos de anticuerpo capaces de unirse a un receptor antígeno o porción del mismo, incluyendo, pero no limitado a, fragmentos Fv, Fab, Fab' y F(ab')2 están abarcados por la invención. Tales fragmentos se pueden producir por corte enzimático o por técnicas recombinantes. Por ejemplo, el corte con papaína o pepsina puede generar fragmentos Fab o F(ab')2 , respectivamente. Los anticuerpos producidos en una variedad de formas truncadas usando genes de anticuerpos en los que se han introducido uno o más codones de terminación antes del sitio de terminación natural están abarcados por la invención. Por ejemplo, se puede diseñar un gen quimérico que codifica una porción de cadena pesada F(ab')2 para incluir secuencias de ADN que codifican el dominio CH1 y la región bisagra de la cadena pesada.
El término “ inmunoglobulina humanizada”, como se usa en el presente documento, se refiere a una inmunoglobulina que comprende porciones de inmunoglobulinas de diferente origen, en donde al menos una porción es de origen humano. Según esto, la presente invención abarca una inmunoglobulina humanizada que tiene especificidad de unión por un antígeno (por ejemplo, antígeno humano), dicha inmunoglobulina comprende una región de unión a antígeno de origen no humano (por ejemplo, roedor) y al menos una porción de una inmunoglobulina de origen humano (por ejemplo, una región marco humana, una región constante humana o una parte de la misma). Por ejemplo, el anticuerpo humanizado pueden comprender porciones derivadas de una inmunoglobulina de origen no humano con el requisito de especificidad, tal como un ratón, y de secuencias de inmunoglobulina de origen humano (por ejemplo, una inmunoglobulina quimérica), unidas químicamente por técnicas convencionales (por ejemplo, sintética) o preparada como un polipéptido contiguo usando técnicas de ingeniería genética (por ejemplo, ADN que codifica porciones de proteína del anticuerpo quimérico se puede expresar para producir una cadena polipeptídica contigua).
Otro ejemplo de una inmunoglobulina humanizada es una inmunoglobulina que contiene una o más cadenas de inmunoglobulina que comprende una CDR de origen no humano (por ejemplo, una o más CDR derivadas de un anticuerpo de origen no humano) y una región marco derivada de una cadena ligera y/o pesada de origen humano (por ejemplo, anticuerpos con CDR injertada con o sin cambios en el marco).
En algunas formas de realización, el anticuerpo es un anticuerpo antagonista. Como se describe en el presente documento, el término “anticuerpo antagonista” se refiere a un anticuerpo que puede inhibir una o más funciones de la diana, tal como una actividad de unión (por ejemplo, unión a ligando) y una actividad de señalización (por ejemplo, transporte de aminoácidos). Por ejemplo, un anticuerpo antagonista puede inhibir (reducir o prevenir) el transporte de glutamina por antígeno.
En algunas formas de realización, los anticuerpos anti-idiotípicos también son útiles. Los anticuerpos anti-idiotípicos reconocen determinantes antigénicos asociados con el sitio de unión a antígeno de otro anticuerpo. Los anticuerpos anti-idiotípicos se pueden preparar contra un segundo anticuerpo inmunizando un animal de la misma especie, y puede ser de la misma cepa, que el animal usado para producir el segundo anticuerpo. Véase, por ejemplo, la patente en EE UU No. 4.699.880. En una forma de realización, se generan anticuerpos contra un receptor o una porción del mismo, y estos anticuerpos se usan a su vez para producir un anticuerpo anti-idiotípico. Tal anticuerpo anti-idiotípico también puede ser un inhibidor de una función transportadora de antígeno, aunque no se una al antígeno mismo. Tal anticuerpo anti-idiotípico también se puede llamar un anticuerpo antagonista.
En algunas formas de realización, los anticuerpos adecuados se pueden fragmentar usando técnicas convencionales y los fragmentos cribar para utilidad de la misma manera que se ha descrito anteriormente para anticuerpos enteros.
Por ejemplo, se pueden generar fragmentos F(ab)2 tratando el anticuerpo con pepsina. El fragmento F(ab)2 resultante se puede tratar para reducir los puentes disulfuro para producir fragmentos Fab.
En algunas formas de realización, se pretende además que los anticuerpos adecuados incluyan moléculas biespecíficas, monocatenarias y quiméricas y humanizadas que tienen afinidad por un polipéptido antígeno conferida por al menos una región CDR del anticuerpo. Las técnicas para la producción de anticuerpos monocatenarios (patente en EE UU No. 4.946.778) también se pueden adaptar para producir anticuerpos monocatenarios. Además, se pueden usar ratones transgénicos u otros organismos incluyendo otros mamíferos, para expresar anticuerpos humanizados. Los métodos de generar estos anticuerpos se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Cabilly et al., Patente en EE UU No. 4.816.567; Cabilly et al., Patente Europea No. 0.125.023 B1; Queen et al., Patente europea No. 0.451.216 B1; Boss et al., Patente en EE UU No. 4.816.397; Boss et al., Patente Europea No. 0.120.694 B1; Neuberger, M. S. et al., documento WO 86/01533; Neuberger, M. S. et al., Patente Europea No. 0.194.276 B1; Winter, Patente en EE UU No.
5.225.539; Winter, Patente Europea No. 0.239.400 B1, Padlan, E. A. et al., Solicitud de patente europea No. 0.519.596 A1. Véase también, Ladner et al., Patente en EE UU No. 4.946.778; y Bird, R. E. et al., Science, 242: 423-426 (1988)).
Tales inmunoglobulinas humanizadas se pueden producir usando ácidos nucleicos sintéticos y/o recombinantes para preparar genes (por ejemplo, ADNc) que codifican la cadena humanizada deseada. Por ejemplo, secuencias de ácido nucleico (por ejemplo, ADN) que codifican regiones variables humanizadas se pueden construir usando métodos de mutagénesis por PCR para alterar las secuencias de ADN que codifican una cadena humana o humanizada, tal como un molde de ADN de una región variable previamente humanizada (véase, por ejemplo, Kamman, M., et al., Nucl. Acids Res., 17: 5404 (1989)); Sato, K., et al., Cancer Research, 53: 851-856 (1993); Daugherty, B. L. et al., Nucleic Acids Res., 19(9): 2471-2476 (1991); y Lewis, A. P. y J. S. Crowe, Gene, 101: 297-302 (1991)). Usando estos y otros métodos adecuados, también se pueden producir variantes fácilmente. En una forma de realización, las regiones variables clonadas se pueden mutagenizar, y las secuencias que codifican variantes con la especificidad deseada se pueden seleccionar (por ejemplo, de una genoteca de fagos; véase, por ejemplo, Krebber et al., Patente en EE UU No. 5.514.548; Hoogenboom et al., documento WO 93/06213, publicado el 1 de abril, 1993)).
En algunas formas de realización, un anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. Por ejemplo, un método para generar un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a un polipéptido antígeno puede comprender administrar a un ratón una cantidad de una composición inmunógena que comprende el polipéptido antígeno eficaz para estimular un respuesta inmunitaria detectable, obtener células productoras de anticuerpo (por ejemplo, células del bazo) del ratón y fusionar las células productoras de anticuerpo con células de mieloma para obtener hibridomas productores de anticuerpos, y ensayar los hibridomas productores de anticuerpo para identificar un hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal que se une específicamente al polipéptido antígeno. Una vez obtenido, un hibridoma se puede propagar en un cultivo celular, opcionalmente en condiciones de cultivo donde las células derivadas de hibridoma producen el anticuerpo monoclonal que se une específicamente a un polipéptido antígeno. El anticuerpo monoclonal se puede purificar del cultivo celular.
Además, las técnicas usadas para cribar anticuerpos con el fin de identificar un anticuerpo deseable pueden influir las propiedades del anticuerpo obtenido. Por ejemplo, un anticuerpo que se va a usar para ciertos fines terapéuticos puede ser capaz de dirigirse a un tipo celular particular. Según esto, para obtener anticuerpos de este tipo, puede ser deseable cribar para anticuerpos que se unen a células que expresan el antígeno de interés (por ejemplo, por separación celular activada por fluorescencia). Asimismo, si un anticuerpo se va a usar para unirse a un antígeno en solución, puede ser deseable ensayar unión en solución. Una variedad de diferentes técnicas están disponibles para ensayar interacciones anticuerpo:antígeno para identificar anticuerpos particularmente deseables. Tales técnicas incluyen ELISA, ensayos de unión de resonancia de plasmón de superficie (por ejemplo, el ensayo de unión Biacore, Biacore AB, Upsala, Suecia), ensayos sándwich (por ejemplo, el sistema de perlas paramagnéticas de IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland), inmunotransferencias, ensayos de inmunoprecipitación e inmunohistoquímica.
Composiciones farmacéuticas
En algunas formas de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento.
La cantidad total de un compuesto en una composición que se va a administrar a un paciente es una que es adecuada para el paciente. Un experto en la materia apreciaría que diferentes individuos pueden requerir diferentes cantidades totales de la sustancia terapéuticamente eficaz. En algunas formas de realización, la cantidad del compuesto es una cantidad farmacéuticamente eficaz. El experto en la materia sería capaz de determinar la cantidad del compuesto en una composición necesaria para tratar un paciente basado en factores tales como, por ejemplo, la edad, peso y estado físico del paciente. La concentración del compuesto depende de su solubilidad en la solución de administración intravenosa y el volumen de fluido que se puede administrar. Por ejemplo, la concentración del compuesto puede ser desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 50 mg/ml en la composición inyectable. En algunas formas de realización, la concentración del compuesto puede ser desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, desde aproximadamente 7 mg/ml hasta aproximadamente 17 mg/ml, desde aproximadamente 0,1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml, o desde aproximadamente 0,25 mg/ml hasta aproximadamente 4,5 mg/ml. En formas de realización particulares, la concentración del compuesto puede ser aproximadamente 0,1 mg/ml, aproximadamente 0,2 mg/ml, aproximadamente 0,3 mg/ml, aproximadamente 0,4 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 0,6 mg/ml, aproximadamente 0,7 mg/ml, aproximadamente 0,8 mg/ml, aproximadamente 0,9 mg/ml, aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 1,1 mg/ml, aproximadamente 1,2 mg/ml, aproximadamente 1,3 mg/ml, aproximadamente 1,4 mg/ml, aproximadamente 1,5 mg/ml, aproximadamente 1,6 mg/ml, aproximadamente 1,7 mg/ml, aproximadamente 1,8 mg/ml, aproximadamente 1,9 mg/ml, aproximadamente 2,0 mg/ml, aproximadamente 2,1 mg/ml, aproximadamente 2,2 mg/ml, aproximadamente 2,3 mg/ml, aproximadamente 2,4 mg/ml, aproximadamente 2,5 mg/ml, aproximadamente 2,6 mg/ml, aproximadamente 2,7 mg/ml, aproximadamente 2,8 mg/ml, aproximadamente 2,9 mg/ml, aproximadamente 3,0 mg/ml, aproximadamente 3,1 mg/ml, aproximadamente 3,2 mg/ml, aproximadamente 3,3 mg/ml, aproximadamente 3,4 mg/ml, aproximadamente 3,5 mg/ml, aproximadamente 3,6 mg/ml, aproximadamente 3,7 mg/ml, aproximadamente 3,8 mg/ml, aproximadamente 3,9 mg/ml, aproximadamente 4,0 mg/ml, aproximadamente 4,1 mg/ml, aproximadamente 4,2 mg/ml, aproximadamente 4,3 mg/ml, aproximadamente 4,4 mg/ml, aproximadamente 4,5 mg/ml, aproximadamente 4,6 mg/ml, aproximadamente 4,7 mg/ml, aproximadamente 4,8 mg/ml, aproximadamente 4,9 mg/ml, aproximadamente 5,0 mg/ml, aproximadamente 5,1 mg/ml, aproximadamente 5,2 mg/ml, aproximadamente 5,3 mg/ml, aproximadamente 5,4 mg/ml, aproximadamente 5,5 mg/ml, aproximadamente 5,6 mg/ml, aproximadamente 5,7 mg/ml, aproximadamente 5,8 mg/ml, aproximadamente 5,9 mg/ml, o aproximadamente 6,0 mg/ml. En formas de realización particulares, la concentración del compuesto puede ser aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 11 mg/ml, aproximadamente 12 mg/ml, aproximadamente 13 mg/ml, aproximadamente 14 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 16 mg/ml, aproximadamente 17 mg/ml, aproximadamente 18 mg/ml, aproximadamente 19 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 21 mg/ml, aproximadamente 22 mg/ml, aproximadamente 23 mg/ml, aproximadamente 24 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 26 mg/ml, aproximadamente 27 mg/ml, aproximadamente 28 mg/ml, aproximadamente 29 mg/ml, o aproximadamente 30 mg/ml.
Las composiciones farmacéuticas y kits de la presente invención también pueden contener diluyentes, rellenos, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes, y otros materiales bien conocidos en la técnica. El término “farmacéuticamente aceptable” significa un material no tóxico que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del principio(s) activo(s). Las características del soporte dependerán de la vía de administración.
Las composiciones se pueden administrar en una variedad de maneras convencionales. Las rutas de administración ejemplares que se pueden usar incluyen oral, parenteral, intravenosa, intraarterial, cutánea, subcutánea, intramuscular, tópica, intracraneal, intraorbital, oftálmica, intravítrea, intraventricular, intracapsular, intrarraquídea, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, aerosol, administración al sistema nervioso central (SNC), o administración por supositorio. En algunas formas de realización las composiciones son adecuadas para administración parenteral. Estas composiciones se pueden administrar, por ejemplo, por vía intraperitoneal, intravenosa, o intratecal. En algunas formas de realización, las composiciones se inyectan por vía intravenosa. En algunas formas de realización, una formulación reconstituida se puede preparar reconstituyendo una composición de compuesto de antraciclina liofilizado en un líquido de reconstitución que comprende etanol y agua. Tal reconstitución puede comprender añadir el líquido de reconstitución y mezclar, por ejemplo, girando o mezclando con el vórtex la mezcla. La formulación reconstituida se puede hacer después adecuada para inyección mezclando, por ejemplo, solución de Ringer con lactato con la formulación para crear una composición inyectable. Un experto en la materia apreciaría que un método de administrar una formulación o composición de una sustancia terapéuticamente eficaz dependería de factores tales como la edad, peso y estado físico del paciente que se trata, y la enfermedad o afección que se trata. El experto en la materia, por tanto, sería capaz de seleccionar un método de administración óptimo para un paciente en una base de caso a caso.
En algunas formas de realización, la invención proporciona compuestos y composiciones para uso como un medicamento. En algunas formas de realización, la invención proporciona compuestos y composiciones para uso en tratar un cáncer, una enfermedad vírica, una enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria aguda o crónica, y una enfermedad causada por bacterias, hongos, u otros microorganismos.
En algunas formas de realización, el compuesto divulgado en el presente documento se puede usar en la fabricación o preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección seleccionada de un grupo que consiste en un cáncer, una enfermedad vírica, una enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria aguda o crónica, y una enfermedad causada por bacterias, hongos, u otros microorganismos.
En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer sanguíneo o un cáncer de tumor sólido. En algunas formas de realización, el cáncer se selecciona de carcinoma, sarcoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, o melanoma.
En algunas formas de realización, el cáncer es adenocarcinoma, melanoma uveal, leucemia aguda, neuroma acústico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitomas, basalioma, cáncer pancreático, tumor de tejido conjuntivo, cáncer de vejiga, carcinoma bronquial, carcinoma bronquial no microcítico, cáncer de mama, linfoma de Burkitt, carcinoma de cuerpo, síndrome CUP, cáncer de colon, cáncer del intestino delgado, cáncer ovárico, carcinoma endometrial, cáncer de la vesícula biliar, carcinomas de la vesícula biliar, cáncer uterino, cáncer cervical, tumores de cuello, nariz y oídos, neoplasias hematológicas, leucemia de célula pilosas, cáncer uretral, cáncer de piel, gliomas, cáncer testicular, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, cáncer de huesos, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza/cuello, carcinoma de colon, craneofaringioma, cáncer de hígado, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, linfoma de Hodgkin, linterna no hodgkiniano, cáncer de estómago, cáncer de colon, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de riñón, carcinomas de células renales, oligodendroglioma, carcinoma esofágico, carcinomas osteolíticos y carcinomas osteoplásticos, osteosarcoma, carcinoma ovárico, carcinoma pancreático, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer de lengua, carcinoma ovárico o cáncer de glándulas linfáticas.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un kit que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y, un excipiente, un soporte y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, se pueden incluir uno o más excipientes en la composición. Un experto en la materia apreciaría que la elección de cualquier excipiente puede influir la elección de cualquier otro excipiente. Por ejemplo, la elección de un excipiente particular puede excluir el uso de uno o más excipientes adicionales porque la combinación de excipientes produciría efectos indeseables. Un experto en la materia sería capaz de determinar empíricamente qué excipientes, si alguno, incluir en las composiciones. Los excipientes pueden incluir, pero no están limitados a, cosolventes, agentes solubilizantes, tampones, agentes para ajustar el pH, agentes de carga, tensioactivos, agentes encapsulantes, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes estabilizantes, protectores, y modificadores de la viscosidad. En algunas formas de realización, puede ser beneficioso incluir un soporte farmacéuticamente aceptable en las composiciones.
En algunas formas de realización, se puede incluir en la composición un agente solubilizante. Los agentes solubilizantes pueden ser útiles para aumentar la solubilidad de cualquiera de los componentes de la composición, incluyendo un compuesto o un excipiente. Los agentes solubilizantes descritos en el presente documento no se pretenden que constituyan una lista exhaustiva, sino que se proporcionan solamente como agentes solubilizantes ejemplares que se pueden usar en las composiciones. En ciertas formas de realización, los agentes solubilizantes incluyen, pero no están limitados a, alcohol etílico, alcohol tert-butílico, polietilenglicol, glicerol, metilparabeno, propilparabeno, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable y/o combinaciones de los mismos.
El pH de las composiciones puede ser cualquier pH que proporcione propiedades deseables para la formulación o composición. Las propiedades deseables pueden incluir, por ejemplo, estabilidad del compuesto, retención del compuesto aumentada en comparación a composiciones a otros pH, y eficacia de filtración mejorada. En algunas formas de realización, el pH de las composiciones puede ser desde aproximadamente 3,0 hasta aproximadamente 9,0, por ejemplo, desde aproximadamente 5,0 hasta aproximadamente 7,0. En formas de realización particulares, el pH de las composiciones puede ser 5,5 ± 0,1, 5,6 ± 0,1, 5,7 ± 0,1, 5,8 ± 0,1, 5,9 ± 0,1, 6,0 ± 0,1, 6,1 ± 0,1, 6,2 ± 0,1, 6,3 ± 0,1, 6,4 ± 0,1, o 6,5 ± 0,1.
En algunas formas de realización, puede ser beneficioso regular el pH incluyendo uno o más tampones en las composiciones. En ciertas formas de realización, un tampón puede tener un pKa de, por ejemplo, aproximadamente 5,5, aproximadamente 6,0, o aproximadamente 6,5. Un experto en la materia apreciaría que un tampón apropiado se puede elegir para inclusión en las composiciones, basado en su pKa y otras propiedades. Los tampones se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los tampones descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino que se proporcionan solamente como tampones ejemplares que se pueden usar en las formulaciones o composiciones de la invención. En ciertas formas de realización, un tampón incluye, pero no está limitado a, Tris, Tris HCl, fosfato de potasio, fosfato de sodio, citrato de sodio, ascorbato de sodio, combinaciones de fosfato de sodio y potasio, Tris/Tris HCl, bicarbonato de sodio, fosfato de arginina, clorhidrato de arginina, clorhidrato de histidina, cacodilato, succinato, ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), maleato, bis-tris, fosfato, carbonato, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable y/o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, se puede incluir un agente para ajustar el pH en las composiciones. Modificar el pH de una composición puede tener efectos beneficiosos en, por ejemplo, la estabilidad o solubilidad de un compuesto, o puede ser útil en hacer una composición adecuada para administración parenteral. Los agentes de ajuste de pH se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los agentes de ajuste de pH descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como agentes de ajuste de pH ejemplares que se pueden usar en las composiciones. Los agentes de ajuste de pH pueden incluir, por ejemplo, ácidos y bases. En algunas formas de realización, un agente de ajuste de pH incluye, pero no está limitado a, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, y combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, se puede incluir un agente de carga en las composiciones. Los agentes de carga se usan comúnmente en composiciones liofilizadas para proporcionar volumen añadido a la composición y ayudar a la visualización de la composición, especialmente en casos donde el precipitado liofilizado de otra manera sería difícil de ver. Los agentes de carga también pueden ayudar a prevenir un escape del componente(s) activo(s) de una composición farmacéutica y/o para ayudar a la crioprotección de la composición. Los agentes de carga se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los agentes de carga descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como agentes de carga ejemplares que se pueden usar en las composiciones.
Los agentes de carga ejemplares pueden incluir hidratos de carbono, monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, alcoholes de azúcar, aminoácidos, y ácidos de azúcar, y combinaciones de los mismos. Los agentes de carga glucídicos incluyen, pero no están limitados a, mono-, di-, o poli-carbohidratos, almidones, aldosas, cetosas, aminoazúcares, gliceraldehído, arabinosa, lixosa, pentosa, ribosa, xilosa, galactosa, glucosa, hexosa, idosa, manosa, talosa, heptosa, glucosa, fructosa, metil a-D-glucopiranósido, maltosa, lactona, sorbosa, eritrosa, treosa, arabinosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, tagatosa, glucosamina, galactosamina, arabinanos, fructanos, fucanos, galactanos, galacturonanos, glucanos, mananos, xilanos, inulina, levano, fucoidano, carragenano, galactocarolosa, pectinas, amilosa, pululano, glucógeno, amilopectina, celulosa, pustulano, quitina, agarosa, queratina, condroitina, dermatano, ácido hialurónico, goma xantina, sacarosa, trehalosa, dextrano, y lactosa. Los agentes de carga de alcoholes de azúcar incluyen, pero no están limitados a, alditoles, inositoles, sorbitol, y manitol. Los agentes de carga de azúcar ácido incluyen, pero no están limitados a, ácidos aldónicos, ácidos urónicos, ácidos aldáricos, ácido glucónico, ácido isoascórbico, ácido ascórbico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido galacturónico, ácido manurónico, ácido neuramínico, ácidos pécticos, y ácido algínico.
En algunas formas de realización, se puede incluir un tensioactivo en las composiciones. Los tensioactivos, en general, reducen la tensión de superficie de una composición líquida. Esto puede proporcionar propiedades beneficiosas tal como facilidad mejorada de filtración. Los tensioactivos también pueden actuar como agentes emulsionantes y/o agentes solubilizantes. Los tensioactivos se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los tensioactivos descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como tensioactivos ejemplares que se pueden usar en las formulaciones o composiciones de la invención. Los tensioactivos que se pueden incluir incluyen, pero no están limitados a, ésteres sorbitanos tal como polisorbatos (por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80), lipopolisacáridos, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400 y PEG 3000), poloxámeros (es decir, pluronics), óxidos de etileno y óxidos de polietileno (por ejemplo, Triton X-100), saponinas, fosfolípidos (por ejemplo, lecitina), y combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, se puede incluir un agente encapsulante en las composiciones. Los agentes encapsulantes pueden secuestrar moléculas y ayudan a estabilizarlos o solubilizarlos. Los agentes encapsulantes se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los agentes encapsulantes descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como agentes encapsulantes ejemplares que se pueden usar en las composiciones. Los agentes encapsulantes que se pueden incluir en composiciones incluyen, pero no están limitados a, dimetil-p-ciclodextrina, hidroximetil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, y trimetil-p-ciclodextrina, y combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, se puede incluir un agente de ajuste de la tonicidad en las composiciones. La tonicidad de una composición líquida es una consideración importante cuando se administra la composición a un paciente, por ejemplo, por administración parenteral. Los agentes de ajuste de la tonicidad, por tanto, se puede usar para ayudar a hacer una composición adecuada para administración. Los agentes de ajuste de la tonicidad se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los agentes de ajuste de tonicidad descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como agentes de ajuste de tonicidad ejemplares que se pueden usar en las composiciones. Los agentes de ajuste de la tonicidad pueden ser iónicos o no iónicos e incluyen, pero no están limitados a, sales inorgánicas, aminoácidos, hidratos de carbono, azúcares, alcoholes de azúcar, e hidratos de carbono. Las sales inorgánicas ejemplares pueden incluir cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, y sulfato de potasio, Un aminoácido ejemplar es glicina. Los azúcares ejemplares pueden incluir alcoholes de azúcar tal como glicerol, propilenglicol, glucosa, sacarosa, lactosa, y manitol.
En algunas formas de realización, se puede incluir un agente estabilizante en las composiciones. Los agentes estabilizantes ayudan a aumentar la estabilidad de un compuesto en las composiciones. Esto se puede producir, por ejemplo, al reducir degradación o prevenir agregación de un compuesto. Sin querer estar vinculado por ninguna teoría, los mecanismos para aumentar la estabilidad pueden incluir secuestro del compuesto de un solvente o inhibir la oxidación por radicales libres de la sustancia terapéuticamente eficaz. Los agentes estabilizantes se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los agentes estabilizantes descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como agentes estabilizantes ejemplares que se pueden usar en las composiciones. Los agentes estabilizantes pueden incluir, pero no están limitados a, emulsionantes y tensioactivos.
En algunas formas de realización, se puede incluir un protector en las composiciones. Los protectores son agentes que protegen un ingrediente farmacéuticamente activo (por ejemplo, una sustancia o compuesto farmacéuticamente activo) de un estado indeseable (por ejemplo, inestabilidad producida por congelación o liofilización, u oxidación). Los protectores pueden incluir, por ejemplo, crioprotectores, lioprotectores, y antioxidantes. Los crioprotectores son útiles en prevenir pérdida de potencia de un ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, un compuesto antraciclina) cuando una composición se expone a una temperatura por debajo de su punto de congelación. Por ejemplo, se podría incluir un crioprotector en una formulación liofilizada reconstituida de modo que la formulación pueda estar congelada antes de dilución para administración intravenosa (IV). Los crioprotectores se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los crioprotectores descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como crioprotectores ejemplares que se pueden usar en las composiciones. Los crioprotectores incluyen, pero no están limitados a, solventes, tensioactivos, agentes encapsulantes, agentes estabilizantes, modificadores de viscosidad, y combinaciones de los mismos. Los crioprotectores pueden incluir, por ejemplo, disacáridos (por ejemplo, sacarosa, lactosa, maltosa, y trehalosa), polioles (por ejemplo, glicerol, manitol, sorbitol, y dulcitol), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol).
Los lioprotectores son útiles en estabilizar los componentes de una composición. Por ejemplo, una sustancia terapéuticamente eficaz se podría liofilizar con un lioprotector antes de la reconstitución. Los lioprotectores se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los lioprotectores descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como lioprotectores ejemplares que se pueden usar en las composiciones. Los lioprotectores incluyen, pero no están limitados a, solventes, tensioactivos, agentes encapsulantes, agentes estabilizantes, modificadores de viscosidad, y combinaciones de los mismos. Los lioprotectores ejemplares pueden ser, por ejemplo, azúcares y polioles. Trehalosa, sacarosa, dextrano e hidroxipropilbeta-ciclodextrina son ejemplos no limitantes de lioprotectores.
Los antioxidantes son útiles en prevenir la oxidación de los componentes de una composición. La oxidación puede producir agregación de un producto farmacéutico u otros efectos perjudiciales a la pureza del fármaco o su potencia. Los antioxidantes se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los antioxidantes descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como antioxidantes ejemplares que se pueden usar en las composiciones. Los antioxidantes pueden ser, por ejemplo, ascorbato de sodio, citrato, tioles, metabisulfito, y combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, se puede incluir un agente modificador de la viscosidad en la composición. Los modificadores de la viscosidad cambian la viscosidad de composiciones líquidas. Esto puede ser beneficioso porque la viscosidad desempeña un papel en la facilidad con la que una composición líquida se filtra. Una composición se puede filtrar antes de la liofilización y reconstitución, o después de la reconstitución. Los modificadores de la viscosidad se conocen bien en la técnica. Según esto, no se pretende que los modificadores de viscosidad descritos en el presente documento constituyan una lista exhaustiva, sino se proporcionan solamente como modificadores de viscosidad ejemplares que se pueden usar en las composiciones. Los modificadores de viscosidad incluyen solventes, agentes solubilizantes, tensioactivos, y agentes encapsulantes. Los modificadores de viscosidad ejemplares que se pueden incluir en las composiciones incluyen, pero no están limitados a, N-acetil-DL-triptófano y N-acetil-cisteína.
Métodos de tratamiento
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son útiles para una variedad de aplicaciones clínicas.
Los compuestos y composiciones de esta invención son capaces de inducir inhibición prolongada o a largo plazo de crecimiento tumoral. En ciertas formas de realización, la inhibición prolongada o a largo plazo de crecimiento tumoral es sin ninguna pérdida en peso corporal o toxicidad a la médula ósea.
La divulgación también proporciona compuestos para uso en un método de tratar una afección o enfermedad en un paciente, dicha afección o enfermedad se selecciona de un cáncer, una enfermedad vírica, una enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria aguda o crónica, y una enfermedad causada por bacterias, hongos, u otros microorganismos.
En algunas formas de realización, el cáncer es un cáncer sanguíneo o un cáncer de tumor sólido. En algunas formas de realización, el cáncer se selecciona de carcinoma, sarcoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, o melanoma.
En algunas formas de realización, el cáncer es adenocarcinoma, melanoma uveal, leucemia aguda, neuroma acústico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitomas, basalioma, cáncer pancreático, tumor de tejido conjuntivo, cáncer de vejiga, carcinoma bronquial, carcinoma bronquial no microcítico, cáncer de mama, linfoma de Burkitt, carcinoma de cuerpo, síndrome CUP, cáncer de colon, cáncer del intestino delgado, cáncer ovárico, carcinoma endometrial, cáncer de la vesícula biliar, carcinomas de la vesícula biliar, cáncer uterino, cáncer cervical, tumores de cuello, nariz y oídos, neoplasias hematológicas, leucemia de célula pilosas, cáncer uretral, cáncer de piel, gliomas, cáncer testicular, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, cáncer de huesos, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza/cuello, carcinoma de colon, craniofaringeoma, cáncer de hígado, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, cáncer de estómago, cáncer de colon, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de riñón, carcinomas de células renales, oligodendroglioma, carcinoma esofágico, carcinomas osteolíticos y carcinomas osteoplásticos, osteosarcoma, carcinoma ovárico, carcinoma pancreático, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer de lengua, carcinoma ovárico o cáncer de glándulas linfáticas.
Ejemplificación
Con aspectos de la invención que se describen ahora en general, estos se entenderán más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen solamente para fines de ilustración de ciertas características y formas de realización de la invención y no se pretende que sean limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
Evaluación de gemcitabina y el compuesto 15 fosfato de gemcitabina que se une a albúmina en un modelo de cáncer de pulmón no microcítico de xenoinjerto humano LXFE 397
Ratones desnudos NMRI hembras recibieron implantes tumorales unilaterales por vía subcutánea en el flanco izquierdo mientras estaban bajo anestesia de isoflurano con LXFE 397 humano (carcinoma de células escamosas, diferenciación: mala) hasta que los tumores fueron palpables y hubieron alcanzado un volumen de 50-150 mm3 Los animales se mantuvieron en jaulas, la temperatura dentro de las jaulas se mantuvo a 25 ± 1°C con una humedad relativa del 45-65% y una velocidad de cambio de aire en la jaula de 60 veces por hora. Los animales se alimentaron con dieta de proteína extruida al 19% Teklad Global (T.2019S.12) autoclavada de Harlan Laboratories y tuvieron acceso a agua del grifo filtrada estéril y acidificada (pH 2,5) que se cambió dos veces a la semana. Se proporcionan alimento y agua ad libitum. Antes de la terapia, los animales se aleatorizan (8 ratones por grupo) considerando una mediana y media comparables de volumen tumoral de grupo. Los animales se siguen rutinariamente dos veces al día en días laborables y a diario en sábados y domingos. Empezando el día 0, los animales se pesan dos veces a la semana. Se calculan los pesos corporales relativos (RBW) de animales individuales dividiendo el peso corporal absoluto individual el día X (BWx) por el peso corporal individual el día de la aleatorización. El volumen se determina por una medida bidimensional con compás callibrador el día de la aleatorización (día 0) y después dos veces a la semana. Los volúmenes tumorales se calculan según la siguiente ecuación: Vol tumoral [mm3] = a [mm] x b2 [mm2] x 0,5, donde “a” es el diámetro más largo y “b” es el diámetro perpendicular del tumor que representa un elipsoide idealizado. El volumen relativo de un tumor individua el día X (RTVx) se calcula dividiendo el volumen absoluto [mm3] del respectivo tumor el día X (Tx) por el volumen absoluto del mismo tumor el día de la aleatorización. Se aplican programas al nivel de que permiten las políticas de bienestar animal. Terminación de ratones individuales a volumen tumoral > 2000 mm3. Se prepararon soluciones madre del compuesto 15 como sigue para los dos grupos de tratamiento:
1) 8 ratones, peso medio 40 g: equivalentes gemcitabina 24 mg/kg = 78,48 mg/kg = 3,14 mg/ratón. Preparación de muestra: 154 mg pesados en un vial de 20 ml disueltos en 14,7 ml de tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7,4; 4 alícuotas con 3,6 ml cada una en viales de 10 ml. Congeladas en nitrógeno líquido, liofilizadas (> 48 h) y tapadas.
2) 8 ratones, peso medio 40 g: equivalentes gemcitabina 36 mg/kg = 117,7 mg/kg = 4,71 mg/ratón. Preparación de muestra: 231 mg pesados en un vial de 20 ml disueltos en 14,7 ml de tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7,4; 4 alícuotas con 3,6 ml cada una en viales de 10 ml. Congeladas en nitrógeno líquido, liofilizadas (> 48 h) y tapadas.
El día del tratamiento las muestras liofilizadas se disolvieron en tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7, que contenía glucosa al 5% y se inyectaron por vía intravenosa. La administración intravenosa con vehículo (tampón fosfato de sodio 20 mM, D-glucosa al 5% - pH 7,0), gemcitabina (disuelta en D-glucosa al 5%; dosis 240 mg/kg) y compuesto 15 (disuelto en tampón fosfato de sodio 20 mM, D-glucosa al 5% - pH 7,0; equivalentes gemcitabina 24 mg/kg) se llevó a cabo los días 1, 8, 15 y 22. El día 23, 3 ratones del grupo control y 2 ratones del grupo tratado con gemcitabina se tuvieron que sacrificar debido al que el volumen tumoral superaba 2000 mm3. Cambio de peso corporal (BWC) frente a control: Gemcitabina (día 23) aproximadamente -6%; compuesto 15 (día 27) ~ 0,5%. El desarrollo del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de NSLC LXFE 397 muestra eficacia antitumoral superior del compuesto 15 frente a gemcitabina a un décimo de la dosis de gemcitabina (p < 0,05) a toxicidad equitóxica como se indica por pérdida de peso corporal comparable y baja. Véase la figura 1.
La figura 1 muestra el efecto del compuesto 15 y gemcitabina en crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de NSLC LXFE 397.
Ejemplo 2
Evaluación de gemcitabina y el compuesto 15 fosfato de gemcitabina que se une a albúmina en un modelo de xenoinjerto de carcinoma de células no microcíticas humano LXFE 937.
Ratones desnudos NMRI hembras recibieron implantes tumorales unilaterales por vía subcutánea en el flanco izquierdo mientras estaban bajo anestesia de isoflurano con trozos de tumor LXFE 397 humano hasta que los tumores fueron palpables y hubieron alcanzado un volumen de ~100 mm3. Los animales se mantuvieron en jaulas, la temperatura dentro de las jaulas se mantuvo a 25 ± 1°C con una humedad relativa del 45-65% y una velocidad de cambio de aire en la jaula de 60 veces por hora. Los animales se alimentaron con dieta de proteína extruida al 19% Teklad Global (T.2019S.12) autoclavada de Harlan Laboratories y tuvieron acceso a agua del grifo filtrada estéril y acidificada (pH 2,5) que se cambió dos veces a la semana. Se proporcionan alimento y agua ad libitum. Antes de la terapia, los animales se aleatorizan (8 ratones por grupo) considerando una mediana y media comparables de volumen tumoral de grupo. Los animales se siguieron rutinariamente dos veces al día en días laborables y a diario en sábados y domingos. Empezando el día 0, los animales se pesaron dos veces a la semana. Se calculan los pesos corporales relativos (RBW) de animales individuales dividiendo el peso corporal absoluto individual el día X (BWx) por el peso corporal individual el día de la aleatorización. El volumen tumoral se determina por una medida bidimensional con compás calibrador el día de la aleatorización (día 0) y después dos veces a la semana. Los volúmenes tumorales se calculan según la siguiente ecuación:
Vol tumoral [mm3] = a [mm] x b2 [mm2] x 0,5, donde “a” es el diámetro más largo y “b” es el diámetro perpendicular del tumor que representa un elipsoide idealizado. El volumen relativo de un tumor individua el día X (RTVx) se calcula dividiendo el volumen absoluto [mm3] del respectivo tumor el día X (Tx) por el volumen absoluto del mismo tumor el día de la aleatorización. Se aplican programas al nivel de que permiten las políticas de bienestar animal. Terminación de ratones individuales a volumen tumoral > 2000 mm3. Se prepararon soluciones madre del compuesto 15 como sigue para los dos grupos de tratamiento:
1) 8 ratones, peso medio 40 g: equivalentes gemcitabina 2 x 18 mg/kg (dosificación bisemanal; d 0, 3, 7, 10, etc. durante 4 semanas) = 58,4 mg/kg = 2,35 mg/ratón. Preparación de muestra: 115,5 mg pesados en un vial de 10 ml disueltos en 7,35 ml de tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7,4; 4 alícuotas con 1,86 ml cada una en viales de 10 ml. Congeladas en nitrógeno líquido, liofilizadas (> 48 h) y tapadas.
El día del tratamiento las muestras liofilizadas se disolvieron en tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7, que contenía glucosa al 5% y se inyectaron por vía intravenosa. La administración intravenosa con vehículo (tampón fosfato de sodio 20 mM, D-glucosa al 5% - pH 7,0), gemcitabina (disuelta en D-glucosa al 5%; dosis 240 mg/kg) y se llevó a cabo los días 1, 8, 15 y 22 y compuesto 15 (disuelto en tampón fosfato de sodio 20 mM, D-glucosa al 5% - pH 7,0; equivalentes gemcitabina 18 mg/kg) se llevó a cabo los días 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21, y 24.
El cambio de peso corporal (BWC) frente a control era comparable, aproximadamente 10% para el grupo tratado con gemcitabina y aproximadamente 2% en el grupo tratado con compuesto 15. Los tumores en los grupos tratados con gemcitabina empezaron a volver a crecer ~20 días después de la terapia alcanzando un volumen tumoral medio de ~700 mm3 ~50 días después de la terapia con dos ratones del grupo tratado con gemcitabina que se tuvieron que sacrificar entre los días 78 a 85 debido a que el volumen tumoral superaba 2000 mm3. Por el contrario, se observaron remisiones tumorales completas ~60 días después del final de la terapia en el grupo tratado con 15. Por tanto, el desarrollo del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de carcinoma de células no microcíticas humano LXFE 937 muestra eficacia antitumoral superior del compuesto 15 frente a gemcitabina a aproximadamente un séptimo de la dosis de gemcitabina (p < 0,05) a toxicidad equitóxica como se indica por ganancia de peso corporal comparable. Véanse las figuras 2 y 3.
La figura 2 muestra las curvas de crecimiento tumoral del grupo control, el grupo tratado con gemcitabina y el grupo tratado con el compuesto 15 en el modelo de xenoinjerto de carcinoma de células no microcíticas humano LXFE 937.
La figura 3 muestra las curvas de cambio de peso corporal del grupo control, el grupo tratado con gemcitabina y el grupo tratado con el compuesto 15 en el modelo de xenoinjerto de carcinoma de células no microcíticas humano LXFE 937.
Ejemplo 3
Evaluación de gemcitabina y el compuesto 15 fosfato de gemcitabina que se une a albúmina en un modelo de xenoinjerto de carcinoma ovárico humano OVXF 899.
Ratones desnudos NMRI hembras recibieron implantes tumorales unilaterales por vía subcutánea en el flanco izquierdo mientras estaban bajo anestesia de isoflurano con trozos de tumor OVXF 899 humano hasta que los tumores fueron palpables y hubieron alcanzado un volumen de ~200 mm3. Los animales se mantuvieron en jaulas, la temperatura dentro de las jaulas se mantuvo a 25 ± 1°C con una humedad relativa del 45-65% y una velocidad de cambio de aire en la jaula de 60 veces por hora. Los animales se alimentaron con dieta de proteína extruida al 19% Teklad Global (T.2019S.12) autoclavada de Harlan Laboratories y tuvieron acceso a agua del grifo filtrada estéril y acidificada (pH 2,5) que se cambió dos veces a la semana. Se proporcionan alimento y agua adlibitum. Antes de la terapia, los animales se aleatorizan (8 ratones por grupo) considerando una mediana y media comparables de volumen tumoral de grupo. Los animales se siguieron rutinariamente dos veces al día en días laborables y a diario en sábados y domingos. Empezando el día 0, los animales se pesaron dos veces a la semana. Se calculan los pesos corporales relativos (RBW) de animales individuales dividiendo el peso corporal absoluto individual el día X (BWx) por el peso corporal individual el día de la aleatorización. El volumen tumoral se determina por una medida bidimensional con compás calibrador el día de la aleatorización (día 0) y después dos veces a la semana. Los volúmenes tumorales se calculan según la siguiente ecuación:
Vol tumoral [mm3] = a [mm] x b2 [mm2] x 0,5, donde “a” es el diámetro más largo y “b” es el diámetro perpendicular del tumor que representa un elipsoide idealizado. El volumen relativo de un tumor individua el día X (RTVx) se calcula dividiendo el volumen absoluto [mm3] del respectivo tumor el día X (Tx) por el volumen absoluto del mismo tumor el día de la aleatorización. Se aplican programas al nivel de que permiten las políticas de bienestar animal. Terminación de ratones individuales a volumen tumoral > 2000 mm3. Se prepararon soluciones madre del compuesto 15 como sigue para los dos grupos de tratamiento:
8 ratones, peso medio 40 g: equivalentes gemcitabina 2 x 18 mg/kg (dosificación bisemanal; d 1, 4, 8, etc. durante 4 semanas) = 58,4 mg/kg = 2,35 mg/ratón. Preparación de muestra: 115,5 mg pesados en un vial de 10 ml disueltos en 7,35 ml de tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7; 4 alícuotas con 1,86 ml cada una en viales de 10 ml. Congeladas en nitrógeno líquido, liofilizadas (> 48 h) y tapadas.
El día del tratamiento las muestras liofilizadas se disolvieron en tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7, que contenía glucosa al 5% y se inyectaron por vía intravenosa. La administración intravenosa con vehículo (tampón fosfato de sodio 20 mM, D-glucosa al 5% - pH 7,0), gemcitabina (disuelta en D-glucosa al 5%; dosis 240 mg/kg) y se llevó a cabo los días 1, 8, 15 y 22 y compuesto 15 (disuelto en tampón fosfato de sodio 20 mM, D-glucosa al 5% - pH 7,0; equivalentes gemcitabina 18 mg/kg) se llevó a cabo los días 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, y 25.
El cambio de peso corporal (BWC) frente a control era comparable, aproximadamente 5% para el grupo tratado con gemcitabina y aproximadamente 10% en el grupo tratado con compuesto 15. Los tumores en el grupo tratado con gemcitabina empezaron a volver a crecer ~10 días después de la terapia alcanzando un volumen tumoral medio de ~2000 mm3 50 días después de la terapia con 3 ratones del grupo tratado con gemcitabina que se tuvieron que sacrificar el día 74 debido a que el volumen tumoral superaba 2000 mm3. Por el contrario, se observaron remisiones tumorales completas 50 días después del final de la terapia en el grupo tratado con 15. Por tanto, el desarrollo del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de carcinoma ovárico OVXF 899 muestra eficacia antitumoral superior del compuesto 15 frente a gemcitabina a aproximadamente un séptimo de la dosis de gemcitabina (p < 0,05) a toxicidad equitóxica como se indica por ganancia de peso corporal comparable. Véanse las figuras 4, 5 y 6.
La figura 4 muestra las curvas de crecimiento tumoral del grupo control, el grupo tratado con gemcitabina y el grupo tratado con el compuesto 15 en el modelo de xenoinjerto de carcinoma OVXF ovárico humano.
La figura 5 muestra las curvas de cambio de peso corporal del grupo control, el grupo tratado con gemcitabina y el grupo tratado con el compuesto 15 en el modelo de xenoinjerto de carcinoma OVXF ovárico humano.
La figura 6 muestra gráficos de dispersión para los volúmenes de tumores individuales después de tratamiento con el compuesto 15 o gemcitabina en el modelo de xenoinjerto OVXF 899 de cáncer ovárico.
Ejemplo 4
Evaluación de gemcitabina y el compuesto 15 fosfato de gemcitabina que se une a albúmina en un modelo de xenoinjerto de carcinoma pancreático humano Panc11159.
Ratones desnudos (nu/nu) NMRI hembras recibieron trozos de tumor Panc11159 unilaterales por vía subcutánea implantados hasta que los tumores fueron palpables y hubieron alcanzado un volumen de ~200 mm3. Los animales se mantuvieron en jaulas (malla de alambre Macrolon tipo II), la temperatura dentro de las jaulas se mantuvo a 22 ± 1°C con una humedad relativa del 50 ± 10%. Periodo de luz: artificial; ritmo de 12 horas de oscuridad/12 horas de luz (luz de 06.00 a 18.00 horas). La salud de los animales se examinó al inicio del experimento y dos veces al día durante el experimento; identificación: marca en la oreja y etiquetas de las jaulas. Los animales se alimentaron con Ssniff NM, Soest, Alemania y tuvieron acceso a bebida autoclavada y acidificada (pH 4,0). Se proporcionan alimento y agua ad libitum. Antes de la terapia, los animales se aleatorizan (10 ratones por grupo) considerando una mediana y media comparables de volumen tumoral de grupo.
El cambio de peso corporal se realizó dos o tres veces por semana. Los diámetros tumorales (mediana y media) se midieron dos o tres veces a la semana con compás calibrador. Los volúmenes tumorales se calculan según V = (longitud x (anchura)2)/2. Para el cálculo del volumen tumoral relativo (RTV) los volúmenes tumorales en cada día de medida se relacionaron al día del primer tratamiento. Se prepararon soluciones madre del compuesto 15 como sigue para los dos grupos de tratamiento:
10 ratones, peso medio 30-40 g: equivalentes gemcitabina 2 x 18 mg/kg (dosificación bisemanal durante 4 semanas) = 58,4 mg/kg = 2,35 mg/ratón. Preparación de muestra: 115,5 mg pesados en un vial de 10 ml disueltos en 7,35 ml de tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7; 4 alícuotas con 1,86 ml cada una en viales de 10 ml. Congeladas en nitrógeno líquido, liofilizadas (> 48 h) y tapadas.
El día del tratamiento las muestras liofilizadas se disolvieron en tampón fosfato de sodio 20 mM pH 7, que contenía glucosa al 5% y se inyectaron por vía intravenosa. La administración intravenosa con vehículo (tampón fosfato de sodio 20 mM, D-glucosa al 5% - pH 7,0), gemcitabina (disuelta en D-glucosa al 5%; dosis 240 mg/kg) y se llevó a cabo los días 36, 43, 50, 57 y compuesto 15 (disuelto en tampón fosfato de sodio 20 mM, D-glucosa al 5% - pH 7,0; equivalentes gemcitabina 18 mg/kg) se llevó a cabo los días d 36, 40, 43, 47, 50, 54, 57, y 60.
El cambio de peso corporal (BWC) frente a control era comparable, aproximadamente 3% tanto para el grupo tratado con gemcitabina como para grupo tratado con compuesto 15.
Los volúmenes tumorales en el grupo tratado con gemcitabina se habían duplicado el día 85 mientras los volúmenes tumorales en el grupo tratado con 15 demostraron ligera regresión o enfermedad estable. Por tanto, el desarrollo del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de carcinoma pancreático humano Panc11159 mostró eficacia antitumoral superior del compuesto 15 frente a gemcitabina a aproximadamente un séptimo de la dosis de gemcitabina (p < 0,05) a toxicidad equitóxica como se indica por ganancia de peso corporal comparable. Véanse las figuras 7 y 8. La figura 7 muestra las curvas de crecimiento tumoral del grupo control, el grupo tratado con gemcitabina y el grupo tratado con el compuesto 15 en el modelo de xenoinjerto Panc11159 de cáncer pancreático.
La figura 8 muestra las curvas de cambio de peso corporal del grupo control, el grupo tratado con gemcitabina y el grupo tratado con el compuesto 15 en el modelo de xenoinjerto Panc11159 de cáncer pancreático.
Ejemplo 5
Procedimiento general para la síntesis de derivados maleimidobenzoil hidrazona sustituidos de nemorrubicina Típicamente, a una mezcla de nemorrubicina (1 equivalente), y el trifluoroacetato de hidrazida del ácido maleimidobenzoico sustituido (2 equivalentes) se añadió metanol anhidro a temperatura ambiente (RT) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, como se muestra por TLC, los derivados de maleimidobenzoil hidrazona sustituidos de nemorrubicina se aislaron como un sólido rojo por precipitación o cristalización con una mezcla de isopropanol y éter diisopropílico y el producto obtenido se secó a alto vacío.
Procedimiento general para los estudios de liberación de los derivados maleimidobenzoil hidrazona sustituidos unidos a albúmina de nemorrubicina
Típicamente, los derivados de maleimidobenzoil hidrazona sustituidos de nemorrubicina se disolvieron en EtOH/Glucosa al 5% 20:80 y se añadieron a seroalbúmina humana (HSA) -completamente reducida en la posición cisteína 34- en tampón fosfato 4 mM pH 7,4 y se incubaron a 37°C durante 2 horas. El conjugado de fármaco a albúmina se aisló usando Sephadex G-25 y se eluyó con tampón fosfato 4 mM pH 7,4 que contenía NaCl 150 mM. La pureza de conjugado de albúmina y nemorrubicina se midió analizada por RP-HPLC y el contenido de antraciclina en la muestra se determinó espectrofotométricamente. Para estudios de liberación de fármaco a pH 5,0, una solución 200 |jM del respectivo conjugado de nemorrubicina y seroalbúmina humana (HSA), ajustada a pH 5,0 con tampón acetato de sodio 50 mM, se siguió con la ayuda de RP-HPLC y la liberación de nemorrubicina se determinó a 495 nm. Los resultados se presentan en la tabla A.
Ejemplo 6
Método A: Preparación del compuesto 15
El compuesto 15 se puede preparar como se describe a continuación y se muestra en el esquema 1.
Figure imgf000074_0001
ESQUEMA 1
Síntesis_____ de_____ 4-acet¡l-N-(1-((2R.4R.5R)-3.3-d¡fluoro-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)-tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (B)
Figure imgf000074_0002
A una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do 4-acet¡lbenzo¡co (8.25 g. 50.30 mmol) en CH2O 2 (165 ml) se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (8.31 ml. 95.57 mmol) y DMF (cant¡dad catalít¡ca) a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad a alto vacío para dar cloruro de 4-acet¡lbenzo¡lo como un sól¡do amar¡llo pálido. El mater¡al crudo se usó como tal en la s¡gu¡ente etapa s¡n n¡nguna pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento: 9.15 g. 99.67%. A una soluc¡ón ag¡tada de clorh¡drato de gemc¡tab¡na (15 g. 50 mmol) en p¡r¡d¡na (150 ml). se añad¡ó clorotr¡met¡ls¡lano (31.6 ml. 250 mmol) gota a gota [~1.0 ml/m¡n] durante 30 m¡n a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Se añad¡ó cloruro de 4-acet¡lbenzo¡lo (9.12 g. 50 mmol) a la mezcla de reacc¡ón en porc¡ones (3 porc¡ones. ~3.04 g/5.0 m¡n) durante 15 m¡n. La mezcla resultante se ag¡tó a 45°C durante 16 h. Después se añad¡ó etanol (150 ml) a la mezcla de reacc¡ón anter¡or y se ag¡tó durante 30 m¡n.
Posteriormente se añadió agua desalada (75 ml) y se agitó durante 5 h adicionales. Después la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se extinguió con agua helada (300 ml). El sólido resultante se filtró a través de papel de filtro Whatman (11 |jm) y se secó a alto vacío durante 5 h. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice. La masa cruda se disolvió en CH2Cl2 y se adsorbió en gel de sílice (malla 60-120, 60 g) y se purificó sobre una columna rápida de 60 x 12,5 cm usando 240 g de gel de sílice de malla 60-120 y ~20 l de acetato de etilo al 60% en éter de petróleo como eluyente. El sólido resultante se lavó con metanol (100 ml), se filtró y se secó a alto vacío durante 5 h para dar 4-acetil-N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il)benzamida (B) como un sólido blanco. Rendimiento: 5,2 g, 12,71 mmol, 25,42%.
Síntesis del intermedio (C)
Figure imgf000075_0001
En un matraz de 50 ml, se añadieron 1,816 ml (19,54 mmol) de cloruro de fosforilo a 12,2 ml de fosfato de trimetilo. La solución transparente, incolora se enfrió en un baño de hielo, seguido por la adición de 2 g (4,89 mmol) de (B). La solución se aclaró después de ~15 min y la solución amarilla clara resultante se agitó en un baño de hielo. Después de 2 h, 5 j l de la mezcla de reacción se añadieron cuidadosamente a 1 ml de una mezcla 1:1 de éter dietílico y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La suspensión lechosa en la fase orgánica se disipó tras mezcla exhaustiva. Se retiraron 50 j l de la fase acuosa, se diluyeron con 150 j l de agua Millipore y se analizaron por LC-MS. Después de ~2,5 h, la mezcla de reacción se añadió gota a gota con agitación intermitente a una mezcla de 140 ml de agua Millipore, 140 ml de NaHCO3 saturado y 600 ml de éter dietílico en un matraz Erlenmeyer de 1000 ml enfriado en un baño de hielo. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 1000 ml y se agitó bien. La fase acuosa se lavó con otros 400 ml de éter dietílico. La fase acuosa (pH 7-8) se aisló, se filtró a través de embudo sinterizado (tamaño de poro 3) en un matraz de 500 ml y se acidificó a pH 4 con HCl conc. La mezcla se transfirió a ocho tubos Falcon de 50 ml (~40 ml en cada uno), después se almacenó a 4°C en la nevera durante la noche. La suspensión se centrifugó (3220 rpm/30 min), el sobrenadante se eliminó por pipeta y el residuo se liofilizó. Rendimiento: (4,195 g/175%, teórico: 2,393). El sólido se disolvió en 275 ml de metanol, después se añadieron 75 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se almacenó a 5°C durante 3 días. El solvente se eliminó al vacío a ~150 ml, después se añadieron 60 ml de tetrahidrofurano formando un precipitado blanco que se filtró y lavó con 20 ml de tetrahidrofurano/metanol (1:1). (C) se aisló como un sólido blanco del filtrado. Rendimiento: 3 g.
Síntesis del enlazador (A )
Figure imgf000075_0002
Se agitó ácido 4-amino-2-nitrobenzoico (4,62 g, 25,36 mmol) con carbazato de tert-butilo (5,04 g, 38,14 mmol), HOBt hidrato (5,297 g, 34,6 mmol) y EDC (4,84 g, 25,25 mmol) en 120 ml de una mezcla 1:2 de dimetilformamida/diclorometano en un baño de hielo durante 15 min después a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (CHCh/metanol, 9:1) muestra terminación de la reacción después de 26 h. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en sílice dando el compuesto puro como una espuma amarilla (6,2 g, 82%). En un matraz de 250 ml, se disolvió 4-amino-2-nitro carbazato (2,827 g, 9,54 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano. A la solución en agitación, se añadió cloruro de ácido 6-maleimidocaproico (2,41 g, 10,5 mmol), disuelto en 30 ml de tetrahidrofurano. Se añadió trietilamina (1,455 ml, 10,5 mmol), mezclada con 40 ml de THF, gota a gota a la mezcla durante 1 h usando un embudo de adición. La suspensión marrón clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La TLC (CHCl3/metanol, 9:1) mostró terminación de la reacción. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (CHCh/metanol, 9:1), dando el producto puro como un sólido amartillo (3 g, 64%). El producto (3 g, 6,13 mmol) se suspendió en 10 ml de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético gota a gota durante 30 min usando un embudo de adición a la mezcla enfriada, en agitación. La TLC (CHCl3/metanol, 9:1) de la solución amarilla después de 3 h muestra corte completo del grupo BOC. Todos los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío durante la noche. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de tetrahidrofurano y se precipitó en una mezcla 1:1 de éter diisopropílico y n-hexano, después se almacenó a 5°C durante la noche. El precipitado de color crema se aisló por centrifugación, se lavó con éter dietílico y se secó a alto vacío para dar 2,5 g (81%) del enlazador A como un sólido beis.
Síntesis del compuesto 15
Figure imgf000076_0001
Se disolvió (C) (2 x 375 mg (1,226 mmol) en 30 ml de metanol anhidro cada uno en dos tubos Falcon de 50 ml), se centrifugó (3220 rpm, 10 min), los sobrenadantes se añadieron al enlazador (A ) (1,235 g, 2,542 mmol), se suspendió en 20 ml de metanol anhidro en un matraz de 250 ml. Se añadieron otros 40 ml de metanol y 2 ml de acetonitrilo y la solución amarilla clara, turbia se agitó a temperatura ambiente. La TLC (RP-18, acetonitrilo/NaH2PO4 , 30:70) de la mezcla de reacción después de 15 h muestra consumo completo de (C). La mezcla se evaporó a ~30 ml, se transfirió a un tubo Falcon de 50 ml y se almacenó a 5°C (1 h). El precipitado se recogió por centrifugación (3220 rpm, 10 min), el sobrenadante (3 x 10 ml) se añadió a una mezcla 3:1 fría de éter diisopropílico/isopropanol (3 x 30 ml) en tres tubos Falcon de 50 ml y se almacenó a 5°C durante la noche. El precipitado se recogió por centrifugación (3220 rpm, 15 min), se lavó con 5 ml de éter dietílico, se secó al aire a alto vacío para dar 903 mg (85,6% de 1,055 g teóricos) de compuesto 15 como un sólido amarillo. El producto crudo se combinó en un tubo Falcon de 50 ml, se lavó con tetrahidrofurano (6 x 10-15 ml) y se centrifugó después de cada etapa de lavado (3220 rpm, 10 min). Por último, el producto se lavó 3 veces con 5-10 ml de éter dietílico y se secó al aire y con alto vacío para dar 964,4 mg (66%) de compuesto 15 como un sólido amarillento.
Estabilidad dependiente del pH de HSA compuesto 15 a pH 7,0 y 5,0
Estabilidad a pH 7,0 (tampón fosfato 4 mM, NaCl 150 mM): el compuesto 15 se añadió a una solución de HSA (seroalbúmina humana) completamente reducida y la unión completa a la posición cisteína 34 se verificó por HPLC. Una solución 200 pM del conjugado de HSA obtenido del compuesto 15 se incubó a 37°C y se analizó por HPLC cada hora. Aproximadamente el 0,18% de (C) se liberó por hora. Estabilidad a pH 5,0 (tampón fosfato 4 mM, NaCl 150 mM, ajustado con HCl 1 M): el conjugado de HSA del compuesto 15 se preparó a pH 7,0 (véase anteriormente) y se ajustó a pH 5,0 por adición de HCl 1 M. Una solución 200 pM del conjugado de HSA obtenido del compuesto 15 se incubó a 37°C y se analizó por HPLC cada hora. La semivida (t-io) para la liberación de (C) es aproximadamente 13 horas.
Método B: Preparación del compuesto 15. El compuesto 15 se puede preparar por el siguiente método alternativo.
Síntesis_____ de_____ 4-acetil-N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-2-il)-2-oxo-1,2-dih¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (B)
Síntesis de 4-acetilbenzoato de 2.5-d¡oxop¡rrol¡d¡n-1-¡lo: En una atmósfera de nitrógeno, un matraz de fonde redondo de tres cuellos de 4 litros se cargó con ácido 4-acetilbenzoico (1,0 equiv., 487,8 mmol, 80,00 g), N-hidroxisuccinimida (NHS) (1,1 equiv., 536,6 mmol, 61,75 g), y THF anhidro (1,80 l). Se usó un agitador superior digital IKA Eurostar (control de energía a 190 rpm) para agitar los contenidos de la solución de reacción a velocidad constante. La solución se enfrió usando un baño de hielo (60 min). Una solución de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1,1 equiv., 536,6 mmol, 110,71 g) en THF anhidro (720 ml) se añadió después gota a gota (durante el curso de 90 min), en nitrógeno mientras se agitaba (el embudo de adición se lavó con THF anhidro, 2 x 5 ml). Después de aproximadamente 30 minutos de añadir DCC la mezcla de reacción se volvió turbia debido a la formación de N,N'-diciclohexilurea (DCU) como un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas adicionales mientras se añadía hielo continuamente al baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó después calentar lentamente a temperatura ambiente sin eliminar el baño de hielo para reaccionar hasta que el análisis por HPLC indicó consumo completo del ácido carboxílico después de 25 h 30 min. El material sólido se retiró por filtración con succión. El sólido se lavó con THF anhidro (4 x 100 ml), y las fracciones combinadas se evaporaron a sequedad al vacío a 40°C. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (400 ml), y la solución se almacenó a 4°C durante 15 h y después se filtró otra vez. El sólido se enjuagó con diclorometano anhidro preenfriado (2 x 20 ml). El solvente se eliminó al vacío a 30°C, el residuo se redisolvió en DCM anhidro (750 ml), y la fase orgánica se lavó con solución ac. de NaOH al 5% fría (2 x 400 ml). La fase orgánica se lavó con H2O destilada (400 ml), después se secó sobre sulfato de sodio (~20 g), se filtró con succión, y se concentró al vacío a 30°C para dar el compuesto del título. El compuesto se secó a alto vacío durante 24 h para dar (100,2 g, 79%) de un sólido blancuzco (HPLC250 nm > 95,9%).
Síntesis de (B): Se añadió gemcitabina (1,0 equiv., 76,02 mmol, 20,00 g) a THF (532 ml) y se añadió agua destilada (45,6 ml) en una porción para formar una suspensión fina que se volvió una solución transparente después de reflujo (67°C) durante 5 min. Después, una solución de 4-acetilbenzoato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (1,05 equiv., 79,82 mmol, 20,84 g) en THF (229 ml) se añadió gota a gota a través de una cánula durante el periodo de 6 min. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó mientras se sometía a reflujo (67°C) durante 16 h. Después de 16 h, análisis por HPLC (PDA 266 nm) y LC-MS mostraron aproximadamente el 20% de material de partida gemcitabina sin reaccionar. Según el análisis por HPLC (PDA 266 nm), la solución de reacción contenía el 53,8% del producto, el 33,6% de impurezas polares totales, y el 12,6% de impurezas no polares totales. La purificación del producto de este lote empleó etapas de lavado sucesivas y selectivas del producto crudo para eliminar cualquier impureza polar y no polar indeseada. El proceso comprendía etapas de lavado de suspensión con diferentes solventes, que selectivamente disolvieron las impurezas polares y no polares, en los que el producto es idealmente insoluble o solo ligeramente soluble. Por tanto, después de 16 h la solución de reacción amarilla pálida se dejó alcanzar temperatura ambiente, y los solventes se evaporaron al vacío a 40°C para dar un residuo pegajoso.
La primera etapa de purificación se aplicó para eliminar las impurezas polares lavando con agua seguido por filtración y lavado adicional con agua. Por tanto, se añadió agua (300 ml) al producto crudo anterior, y el contenido del matraz se trituró a temperatura ambiente (30 min) hasta que se obtuvo una suspensión fina. La suspensión resultante se agitó después a 50°C durante 15 min, se filtró a través de un embudo filtro (Por. 4), y se lavó con agua (2 x 25 ml) para dar un sólido amorfo (sólido 1) que se secó al vacío durante 15 h dando 26,34 g. El análisis por HPC (266 nm) de este sólido (sólido 1) mostró una pureza del 91,9%, con un total del 3,7% de impurezas polares y el 4,4% de impurezas no polares.
La segunda etapa de purificación se aplicó para eliminar las impurezas no polares y las polares restantes del sólido 1 por lavado en suspensión con una mezcla de agua y cloroformo (2:1, v/v). Por tanto, se echó agua (200 ml) en el matraz que contenía el sólido 1 y la suspensión obtenida se agitó a 50°C durante 5 min, se dejó enfriar a temperatura ambiente (0,5 h), se dispersó con cloroformo (100 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min hasta que fue homogénea. La mezcla se dejó después asentar (aproximadamente 5 minutos) y la mezcla heterogénea se filtró a través de un embudo filtro (Por. 4), y se lavó con agua fría (2 x 15 ml) para dar un sólido amorfo (sólido 2) que después se secó ca alto vacío durante 24 h para dar el compuesto del título (23,60 g, 76%) como un sólido blanco (HPLC (266 nm) > 94,21%). El análisis por HPLC (266 nm) del sólido 2 filtrado mostró una pureza del 94,2%, con un total del 1,7% de impurezas polares y el 4,1% de impureza no polares.
Fórmula química: C18H17F2N3O6, [M+H]+ calculada 410,12, [M+H]+ determinada 410,15
Síntesis del intermedio (C)
Se añadió oxicloruro de fósforo (4,2 equiv., 102,6 mmol, 9,59 ml) a fosfato de trimetilo (60 ml) frío (0°C, baño de hieloagua) y la solución transparente se mantuvo a 0°C durante 20 min. Después, se añadió (B) sólido (1,0 equiv., 24,42 mmol, 10,00 g) en tres porciones (3 g, 3 g y 4 g). Después de aproximadamente 20 minutos, la mezcla de reacción se volvió homogénea y volvió amarilla clara, y se mantuvo a 0°C durante 3,5 h. Análisis por HPLC y LC-MS después de 3 h mostraron aproximadamente el 99% de conversión. Una vez se completó la fosforilación (3,5 h), la mezcla se filtró a través de un embudo sinterizado, y después se echó gota a gota durante 30 min en una mezcla recién preparada vigorosamente agitada fría (0°C) de hidrogenocarbonato de sodio (NaHCOa) acuoso saturado y éter dietílico (450 ml, 300 ml). Se siguió agitando durante 10 min a 0°C y durante 60 min a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una fase acuosa transparente (temperatura interna 15°C).
La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se lavó con éter dietílico (1 x 300 ml). La fase acuosa permaneció parcialmente emulsionada y posteriormente se añadió más NaHCO3 saturado para alcanzar condiciones de desemulsión. La adición de 330 ml de NaHCO3 saturado ayudó a romper las gotitas emulsionadas y las fases se separaron. Los extractos acuosos combinados (780 ml) se agitaron a temperatura ambiente y se ajustaron a pH 4,0 con HCl concentrado (aproximadamente 19 ml) y la solución se separó uniformemente en tubos Falcon de 50 ml de capacidad (16 en total) y se almacenó a 4°C durante 2,5 días. Después de este periodo, un precipitado sólido blanco se formó y se llevaron a cabo las siguientes etapas antes del análisis:
• Las muestras se centrifugaron durante 20 min a 10°C y 4.000 rpm.
• Los sobrenadantes (fase acuosa) se retiraron por decantación, se combinaron y secaron al vacío a 50°C y el sólido obtenido se secó a alto vacío durante 17 h.
• Los precipitados amorfos se redisolvieron en metanol (400 ml). La solución se transfirió a un matraz de fonde redondo de 1 litro y los solventes se evaporaron al vacío a 40°C para dar un sólido blanco (sólido 1, 10,96 g) que se secó adicionalmente a alto vacío durante 20 h.
Análisis por HPLC del sólido 95,4% (220 nm).
Fórmula química: C18H18F2N3O9P, [M-H]+ calculada 488,07, [M-H]+ determinada 488,55
Síntesis del enlazador (A )
Figure imgf000078_0001
Síntesis de 2-(4-am¡no-2-nitrobenzo¡l)h¡draz¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo: Se disolvió ácido 4-amino-2-nitrobenzoico (1,0 eq., 164,7 mmol, 30,00 g) en una mezcla de acetonitrilo y tetrahidrofurano (1:1,720 ml) y se enfrió a 6 °C con un baño de sal-hielo, después se añadieron carbazato de tert-butilo (1,5 eq., 247,1 mmol, 32,65 g), HOBt (1,1 eq., 181,2 mmol, 27,93 g) y EDC-HCl (1,0 eq., 164,7 mmol, 31,64 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 90 min en hielo, después de lo cual el baño de hielo se eliminó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido inicialmente restante en la mezcla de reacción se disolvió tras agitar en las dos primeras horas. Después de agitar la solución de reacción durante 16 h, los solventes se eliminaron a presión reducida (baño de agua: 40°C). El crudo (un aceite marrón oscuro viscoso) se disolvió en n-butanol al 2 % en diclorometano (600 ml), se lavó con NH4O saturado (2 x 600 ml), NaHCO3 saturado (1 x 600 ml), y agua destilada (1 x 600 ml). La fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio, Na2SO4 , (200 g). Los solventes se eliminaron a presión reducida (baño de agua: 40°C) dando el compuesto del título como una espuma marrón (pureza: 98,4%, según HPLC (220 nm); rendimiento: 30,42 g (62%). Fórmula química: C12H16N4O5, [M+Na]+ calculada 319,10, [M+Na]+ determinada 319,08.
Síntesis de cloruro de ácido 6-maleimidocaproico: Se añadió diclorometano anhidro (250 ml) a temperatura ambiente con agitación en una porción a un matraz de fondo redondo de un cuello de un litro que contenía ácido 6-maleimidocaproico (1,0 equiv., 236,6 mmol, 49,97 g) dando una solución amarilla. Una pequeña cantidad de impurezas insolubles se eliminaron por filtración a través de un papel de filtro (MN 617%, 0 185 mm) seguido por enjuagar con DCM anhidro (25 ml). A la solución a temperatura ambiente se añadió cloruro de ácido oxálico (1,1 equiv., 259,6 mmol, 22,50 ml) gota a gota a través de un embudo de adición (durante el curso de 2 h) mientras se agitaba la solución de reacción. Precaución: Se observó desprendimiento de gas durante el proceso de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se dejó reaccionar hasta que el análisis de HPLC indicó consumo completo de ácido 6-maleimidocaproico después de 7 h 30 min. El color de la solución de reacción cambió a amarillo oscuro durante el tiempo de reacción. 5 h 30 min después de la adición completa de cloruro de ácido oxálico el solvente se eliminó al vacío a 30°C. El aceite amarillo oscuro resultante se secó después a alto vacío durante 20 horas. El sólido pardusco claro obtenido se aplastó con una espátula y se secó durante 20 h más a alto vacío para dar (53,35 g, 98%) como un sólido pardusco claro (HPLC (220 nm) > 97,6% como el éster metílico).
Síntesis del enlazador A protegido con Boc: Una solución de cloruro de ácido 6 -maleimidocaproico (1,1 eq., 216,6 mmol, 49,70 g) en THF anhidro (382 ml) se añadió en una porción a temperatura ambiente a una solución de 2-(4-amino-2-n¡trobenzo¡l)hidraz¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo (1,0 eq., 196,9 mmol, 58,34 g) en THF anhidro (580 ml). La mezcla de reacción transparente se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Una solución de DIPEA (1,1 eq., 216,6 mmol, 37,7 ml) en THF anhidro (120 ml) se añadió después gota a gota a través de un embudo de adición (durante el curso de una hora) mientras se agitaba moderadamente a temperatura ambiente. Después de completar la reacción indicado por HPLC, la mezcla de reacción se almacenó a 4°C durante 14 h. El solvente se eliminó después a presión reducida para dar un aceite marrón oscuro viscoso, que se disolvió después en DCM (450 ml) mientras se agitaba usando un agitador KL 2 (aprox. 150 rpm; Edmund Bühler GmbH, Hechingen, Alemania) durante 10 min a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió a un embudo separador de 2 l, y el matraz de fondo redondo se lavó con DCM adicional (450 ml) que se añadió después al embudo separador. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl al 5% (900 ml), NaHCO3 sat. ac. (900 ml) y NaH2PO41 M (900 ml). Después de tratamiento final con agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se secó durante 16 h a alto vacío para dar el compuesto del título (79,25 g) como una espuma marrón clara. El producto crudo se purificó adicionalmente por cromatografía rápida para dar 31,21 g con pureza por HPLC del 99,6% (220 nm). Fórmula química: C22H27N5O8, [M+Na]+ calculada 512,18, [M+Na]+ determinada 512,04.
Síntesis del enlazador A: El enlazador protegido (1,0 equiv., 30,60 mmol, 15,06 g) se colocó en un matraz de fondo redondo de un cuello de 250 ml y preenfriado en un baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió TFA preenfriado (26 equiv., 784 mmol, 60 ml) en una porción con agitación con una barra de agitación magnética (250 rpm). La mezcla se agitó adicionalmente enfriando en un baño de hielo durante 45 minutos hasta que el análisis por HPLC indicó consumo completo del enlazador protegido. Puesto que se determinó que la eliminación de TFA a temperatura ambiente o temperaturas mayores producía la dimerización del enlazador A, el TFA se eliminó a baja temperatura (baño de hielo) a alto vacío. Para facilitar la eliminación de TFA, se eligió tolueno como un agente separador. Se añadió tolueno (30 ml) a la solución de reacción a 0°C, y la mezcla TFA-tolueno se eliminó después a 0°C (precaución: 1) control cuidadoso del alto vacío, 2) sin agitación de la solución para evitar su transferencia rápida a la trampa) a alto vacío. Un matraz de fondo redondo de dos cuellos vacío (500 ml) enfriado con nitrógeno líquido se usó como una trampa de refrigeración adicional para el TFA y tolueno condensados. Durante la eliminación del TFA, la mezcla burbujeó de vez en cuando y parte de la solución se derramó dentro del tubo de conexión. Después de 30 minutos la mayoría de la mezcla TFA-tolueno se eliminó, y se obtuvo un residuo oleaginoso. Para eliminación adicional del TFA, se añadieron otros 30 ml de tolueno al matraz y el TFA se eliminó como se ha descrito anteriormente. Después de 80 minutos, este proceso se repitió después de añadir 20 ml más de tolueno. Después de 110 minutos la trampa de refrigeración adicional se retiró y la sustancia de tipo cera se conectó directamente al sistema de alto vacío. Después de 3 h 30 minutos el baño de hielo se eliminó y el residuo oleaginoso se secó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente para dar una espuma. El residuo de tipo espuma se disolvió en N,N-dimetilformamida, DMF (30 ml) y el producto se precipitó por adición gota a gota de la solución de DMF a temperatura ambiente en una mezcla de éter diisopropílico/metanol (45:5, 1,5 l) con agitación vigorosa. Se usaron otros 2 ml de DMF para enjuagar el matraz de reacción. El precipitado se filtró a través de filtro sinterizado (Por. 4) por succión, y el producto (torta de filtro) se lavó con éter diisopropílico (3 x 200 ml) sin dejar que la torta se secara. Después de una etapa final de lavado con 200 ml de n-pentano la torta se secó por succión. El sólido amarillento se recogió en un matraz y se secó a alto vacío durante 18 h. El producto se almacenó a -20°C. Rendimiento: 10,94 g (91,8%). Pureza (media de tres medidas): 99,0% (220 nm), 98,7% (247 nm). [M+H]+ calculada 390,14, [M+H]+ determinada 390,12.
Síntesis del compuesto 15
Se suspendió el derivado de gemcitabina (C) (1,0 equiv., 9,29 mmol, 4,55 g) en metanol anhidro (68,9 ml) seguido por la adición de DMSO anhidro (45,9 ml) y la solución transparente clara se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de este periodo, se añadió el enlazador (A ) (1,0 equiv., 9,29 mmol, 3,62 g) en tres porciones seguido por 1,0 equiv. de TFA. La mezcla de reacción se volvió amarillo claro y se agitó a temperatura ambiente. Una vez la reacción se completó (4 h) confirmado por análisis de HPLC (220 nm) y LC-MS, la mezcla se añadió gota a gota durante 2-3 minutos a una mezcla 1:3 recién preparada fría (0°C) de tert-butil metil éter e isopropanol (600 ml) con agitación vigorosa. La agitación siguió durante 10 min a 0°C (temperatura interna: 5°C). El precipitado se filtró, se lavó tres veces con THF frío, se transfirió a un nuevo embudo sinterizado y se dispersó con tert-butil metil éter frío (1 x 100 ml, 4°C). Este precipitado amorfo final se transfirió de un matraz de fondo redondo de 250 ml y se secó a alto vacío durante 20 h para dar el compuesto 15 del título como un sólido pálido (4,52 g). Análisis por HPLC 96,2% (220 nm), fórmula química: C35H35F2N8O14P, [M-H]+ calculada 859,19, [M-H]+ determinada 859,40.
Ejemplo 7
Preparación del compuesto 16
Figure imgf000079_0001
Se disolvieron 80 mg de doxorrubicinaHCl (138 pmol) y 139 mg de enlazador A (276 pmol; 2 eq) en 20 ml de metanol anhidro con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 4 h. Se llevó a cabo la precipitación con 105 ml de una mezcla 2:1 de isopropanol y éter diisopropílico y la reacción se almacenó a -20°C durante la noche. El precipitado rojo se centrifugó (3200 x g, 10 min) y se desechó, y el sobrenadante se transfirió a un recipiente nuevo. El sobrenadante se precipitó otra vez con 150 ml de éter diisopropílico y se almacenó durante la noche a -20°C. El precipitado rojo se centrifugó y lavó dos veces con 8 ml de acetonitrilo y una vez con 40 ml de una mezcla 1:3 de isopropanol/éter diisopropílico. El producto obtenido se secó después a alto vacío para dar el compuesto 16 como un sólido rojo. Rendimiento: 53,9 mg (40%).
, ,
Estabilidad a pH 7,0 (tampón fosfato 4 mM, NaCl 150 mM):
El compuesto 16 se añadió a una solución de HSA (seroalbúmina humana) completamente reducida y la unión completa a la posición cisteína 34 se verificó por HPLC. Una solución 200 pM del conjugado de HSA obtenido del compuesto 16 se incubó a 37°C y se analizó por HPLC cada hora. Solamente el 0,36% de doxorrubicina libre se liberó por hora.
Estabilidad a pH 5,0 (tampón fosfato 4 mM, NaCl 150 mM, y tampón acetato de sodio 50 mM): el conjugado de HSA del compuesto 16 se preparó a pH 7,0 (véase anteriormente) y se añadió un tampón acetato de sodio (50 mM) para ajustar el valor de pH a 5,0. Una solución 200 pM del conjugado de HSA obtenido del compuesto 16 a pH 5,0 se incubó a 37°C y se analizó con HPLC cada hora. La semivida para la liberación de doxorrubicina fue aproximadamente 9 h.
Ejemplo 8
Síntesis de un profármaco de vinblastina basado en el enlazador A
Figure imgf000080_0001
Se preparó 12'-formilvinblastina a partir de vinblastina y hexametilentetramina según el procedimiento publicado en el documento WO 2005/055939 A2. Se disolvieron 12'-formilvinblastina (320 mg, 336 pmol) y el enlazador A (172,3 mg, 442,5 pmol; 1,31 eq.) en MeOH anhidro (32 ml) con agitación vigorosa en un tubo de reacción de 50 ml. Después de 2 h, la reacción se finalizó añadiendo éter diisopropílico (34 ml), y la solución se almacenó a -20°C durante 2 h. Se precipitó una pequeña cantidad de impurezas, que se centrifugó y desechó. Al sobrenadante se añadió una mezcla de n-hexano/éter diisopropílico (20 ml, 50:50) y se almacenó a -20°C durante 16 h. El precipitado se centrifugó, se disolvió en 1 ml de CHCl3/MeOH (90:10) y se reprecipitó de 20 ml de n-hexano/éter diisopropílico (50:50), se centrifugó y lavó con 8 ml de AcN/éter dietílico (1:3) y se centrifugó adicionalmente. El producto se disolvió en 5 ml de CHCh/MeOH (99:1) se reprecipitó de 20 ml de n-hexano/éter diisopropílico (50:50), y se centrifugó. Esta etapa de lavado se repitió dos veces. Después de ello, el producto se secó a alto vacío para dar un sólido blanco. Rendimiento: 253 mg (57%), pureza por HPLC: 90,1% (220 nm) 93,0% (310 nm)
Fórmula química: C64H75N9O15, [M+H]+ calculada 1210,55, [M+H]+ determinada 1210,42
Ejemplo 9
Síntesis de un profármaco de vinblastina basado en el enlazador B
Figure imgf000080_0002
Se preparó 12'-formilvinblastina a partir de vinblastina y hexametilentetramina según el procedimiento publicado en el documento WO 2005/055939 A2.
Se disolvieron 12'-formilvinblastina (300 mg, 315 pmol) y el enlazador B (153 mg, 321 pmol; 1,02 eq.) en MeOH anhidro (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se finalizó añadiendo n-hexano/éter diisopropílico (23 ml, 50:50), y la solución se almacenó a -20°C durante 4 h. Se precipitó una pequeña cantidad de impurezas, que se centrifugó y desechó. Al sobrenadante se añadió éter diisopropílico (20 ml) y se almacenó a -20°C durante 2 h.
El precipitado se centrifugó, se disolvió en 1 ml de CHCl3/MeOH (99:1) y se reprecipitó de 20 ml de n-hexano/éter diisopropílico (50:50), se centrifugó y lavó con 10 ml de AcN/éter dietílico (1:3) y se centrifugó adicionalmente.
El producto se disolvió en 5 ml de CHCh/MeOH (90:1) se reprecipitó de 20 ml de éter diisopropílico, se centrifugó y se secó a alto vacío para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 251 mg (63%), pureza por HPLC: 90,1% (220 nm) 94,0% (310 nm)
Fórmula química: C64H75FN8O12, [M+H]+ calculada 1183,55, [M+H]+ determinada 1183,45
Preparación del enlazador B
Figure imgf000081_0001
A una solución de ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (8,1 g, 52,22 mmol), carbazato de tert-butilo (8,28 g, 62,66 mmol) y N-metilmorfolina (14,35 ml, 130,54 mmol) en tetrahidrofurano (25) y EtOAc 7(5 ml), se añadió gota a gota T3P 1,67 M (50% en acetato de etilo, 40,65 ml) a través de un embudo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la fase orgánica se lavó con KHCO3 saturado y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró al vacío. El producto crudo se trituró en MTBE, se filtró y secó al vacío para dar 9,7 g (69%) de 2-(4-amino-2-fluorobenzoil)hidrazinacarboxilato de tert-butilo como un sólido blanco. Fórmula química: C12H16FN3O3, [M-H]+ calculada 268,11, [M-H]+ determinada 268,00
A una solución de 2-(4-amino-2-fluorobenzoil)hidrazinacarboxilato de tert-butilo (9,68 g, 35,94 mmol), ácido 6-melimidohexanoico (6,6 g, 31,25 mmol) y N-metilmorfolina (8,59 ml, 0,08 mol) en tetrahidrofurano (40 ml) y EtOAc (120 ml), se añadió T3P 1,67 M (50% en acetato de etilo, 24,32 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 48 h. Se añadieron agua y EtOAc, y la fase orgánica se lavó con KHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y concentró al vacío. El crudo se purificó por cromatografía en columna usando n-hexano:EtOAc de 1:1 a 1:2 como eluyente. El sólido obtenido se trituró en MBTE para proporcionar 7,5 g (51,9%, pureza > 98%) de N-Boc-O-fluoroenlazador como un sólido blanco. Fórmula química: C22H27FN4O6, [M-H]+ calculada 461,18, [M-H]+ determinada 461,00.
A una suspensión de N-Boc-O-fluoroenlazador (7 g, 15,14 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0°C, se añadió TFA (40,54 ml, 0,53 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 15 min. El solvente se eliminó al vacío a 0°C. El producto crudo se trituró en MTBE/DCM 7:1. El sólido se filtró y secó al vacío para dar 6,5 g (90,1%) de O-fluormaleimida enlazador como un sólido blanco. Pureza por HPLC 96,8% (220 nm). Fórmula química: C17H18FN4O4, [M-H]+ calculada 361,13, [M-H]+ determinada 361,10.
Ejemplo 10
Preparación del enlazador C
Los enlazadores de esta invención se pueden hacer por los métodos representados en el esquema de reacción mostrado a continuación
Figure imgf000082_0001
Síntesis de Fmoc-L-prolina ácido cloruro: Se disolvió Fmoc-L-prolina (250 mg, 0,74 mmol) en CH2CI2 (4 ml). Se añadió cloruro de tionilo (800 pl, 10,36 mmol) y la solución se agitó a reflujo durante 3 h con seguimiento extinguiendo con metanol como diluyente y siguiendo la formación del aducto de metanol por TLC (CH2Cl2:MeOH; 9:1). Posteriormente la reacción se secó al vacío para dar 250 mg de crudo, que se usó después en la reacción posterior sin ninguna purificación adicional.
Síntesis de 2-(2-n¡tro-4-(p¡rrol¡d¡na-2-carboxamido)benzo¡l)h¡draz¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo: A una solución de 2-(4-amino-2-nitrobenzoil)hidrazina-1-carboxilato de tert-butilo (104 mg, 0,35 mmol) en THF (2 ml) se añadió (S)-2-(clorocarbonil)pirrolidina-1-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo (250 mg, 0,70 mmol) como solución en THF (2 ml) seguido por la adición gota a gota de trietilamina (49 pl, 0,35 mmol) como una solución en THF (200 pl). Después de agitar durante 12 h, la TLC (CHCh/acetona, 7:3) mostró conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se filtró y secó al vacío a través de rotoevaporación. El aceite resultante se purificó después mediante Biotage FCC con un gradiente de metanol y cloroformo para dar 297 mg de un sólido pálido.
A una solución del sólido previo en CH2O 2 anhidro (2 ml) se añadió DBU (10%, 200 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se siguió por LC/MS hasta que el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se secó al vacío a través de rotoevaporación. El aceite resultante se purificó después mediante Biotage FCC con un gradiente de metanol y cloroformo para dar el compuesto del título como un sólido marrón (63 mg, rendimiento del 46%, 2 etapas). Fórmula química: C17H23N5O6, [M+H]+ calculada 394,17, [M+H]+ determinada 394,14.
Síntesis de (((9H-fluoren-9-il)metox¡)carbon¡l)(sulfo)-D-alan¡na: Se suspendió ácido L-cisteico (500 mg, 2,95 mmol) en una mezcla de Na2CO3 acuoso al 10% (17,5 ml) y 1,4-dioxano (7,5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se disolvió N-fluorenilmetoxicarbonil succinimida (1,19 g, 3,54 mmol) en 1,4-dioxano (12,5 ml) calentando suavemente y la solución se añadió durante 30 min a través de un embudo de adición con agitación eficaz. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y el solvente orgánico se eliminó al vacío. La suspensión se diluyó con H2O (10 ml), se lavó con tertbutil metil éter (2 x 10 ml) y la fase acuosa se acidificó con HCl conc. a pH 3,0. La solución se liofilizó para dar 1,02 g de fmoc-ácido cisteico como un sólido higroscópico blanco. Este sólido se usó sin purificación adicional. Fórmula química: C18H17NO7S, [M-H]+ calculada 390,06, [M-H]+ determinada 390,07.
Síntesis de ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino-3-((S)-2-((4-(2-(tertbutoxicarbonil)hidrazina-1-carbon¡l)-3-n¡trofen¡l)carbamo¡l)p¡rrolid¡n-1-¡l)-3-oxopropano-1-sulfón¡co: En un matraz secado a la llama, se disolvió Fmoc-ácido cisteico (96 mg, 0,30 mmol) en una mezcla de DMSO anhidro:CH2Cl2:DMF (1:1:1, 3 ml). Se añadió HATU (114 mg, 0,30 mmol), seguido por HOAt (41 mg, 0,30 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución de (S)-2-(2-nitro-4-(pirrolidina-2-carboxamido)benzoil)hidrazina-1-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0,25 mmol) en DMF anhidro (2 ml) seguido por la adición gota a gota de NMM (55 pl, 0,50 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La cromatografía rápida de fase normal (gradiente de CHCl3 :metanol) dio el compuesto del título (152 mg, 78%). Fórmula química: C35H38N6O12S, [M-CO2*Bu+H]+ calculada 667,18, [M-c 02*Bu+H]+ determinada 667,11.
Síntesis de ácido (R)-2-am¡no-3-((S)-2-((4-(2-(tertbutox¡carbon¡l)h¡draz¡na-1-carbon¡l)-3-n¡trofenil)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-oxopropano-1-sulfónico: A una solución de ácido (S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino-3-((S)-2-((4-(2-(tertbutoxicarbonil)hidrazina-1-carbonil)-3-nitrofenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropano-1-sulfónico (152 mg, 0,198 mmol) en CH2O 2 anhidro (2 ml) se añadió DBU (10%, 200 pl) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El cromatograma de LC-MS (muestra en MeCN) mostró conversión completa del material de partida. El solvente orgánico se evaporó al vacío dando un residuo oleaginoso. La purificación de este residuo por flash (gradiente CHCh/metanol, del 2 al 95%) dio el compuesto del título como un sólido marrón (80,4 mg, rendimiento del 75%). Fórmula química: C20H38N6O10S, [M+Na]+ calculada 567,15, [M+Na]+ determinada 567,19.
Síntesis de ácido (R)-3-((S)-2-((4-(2-(tertbutox¡carbon¡l)h¡draz¡na-1-carbon¡l)-3-n¡trofen¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(6-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexanam¡do)-3-oxopropano-1-sulfón¡co: A una soluc¡ón de ác¡do (R)-2-am¡no-3-((S)-2-((4-(2-(tertbutox¡carbon¡l)h¡draz¡na-1-carbon¡l)-3-n¡trofen¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-oxopropano-1-sulfón¡co (80.4 mg. 0.14 mmol) en THF (2 ml) se añad¡ó cloruro de ác¡do 6-male¡m¡docapro¡co (41.0 mg. 0.14 mmol) en una porc¡ón como una soluc¡ón en THF (1 ml). Después de ag¡tar 5 m¡n a temperatura amb¡ente. una soluc¡ón de tr¡et¡lam¡na (24 pl. 0.14 mmol) en THF (200 pl) se añad¡ó gota a gota durante 10 m¡n. La soluc¡ón marrón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas más. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y secó al vacío dando un res¡duo oleag¡noso marrón. La pur¡f¡cac¡ón de este res¡duo por cromatografía ráp¡da (grad¡ente CHCl3/metanol. de 100:0 a 2:98) d¡o el compuesto del título (71 mg. 65%). Fórmula quím¡ca: C30H39N7O13S. [M-CO2*Bu+H]+ calculada 638.18. [M-CO2*Bu+H]+ determ¡nada 638.02.
Ác¡do____________________(R)-2-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexanam¡do)-3-((S)-2-((4-(h¡draz¡nacarbon¡l)-3-n¡trofen¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-oxopropano-1-sulfón¡co: A una soluc¡ón ag¡tada helada de ác¡do (R)-3-((S)-2-((4-(2-(tertbutox¡carbon¡l)h¡draz¡na-1-carbon¡l)-3-n¡trofen¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(6-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexanam¡do)-3-oxopropano-1-sulfón¡co (71 mg. 0.09 mmol) en CH2O 2 (1 ml) se añad¡ó TFA (293 pl. 3.83 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h hasta que el LC-MS mostró el consumo del mater¡al de part¡da. El producto deseado se obtuvo de la mezcla de reacc¡ón por evaporac¡ón del solvente y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Sólido marrón (91 mg. trazas de TFA). LRMS (ESI) para C25H31N7O11S. [M+H]+ calculada 637.18. [M+H]+ determ¡nada 638.07 (M+H). Pureza: 96% (HPLC. 220 nm).
Ejemplo 11
Síntes¡s de gemc¡tab¡na h¡draz¡na: ác¡do (R)-3-((R)-2-((4-(2-((Z)-1-(4-((1-((2R.4R.5R)-3.3-d¡fluoro-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)fen¡l)et¡lend¡eno)h¡draz¡na-1-carbon¡l)-3-
Figure imgf000083_0001
A una suspens¡ón ag¡tada de 4-acet¡l-N-(1-((2R.4R.5R)-3.3-d¡fluoro-4-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzam¡da (3 mg. 0.071 mmol) y ác¡do R)-2-(6-(2.5-d¡oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)hexanam¡do)-3-((S)-2-((4-h¡draz¡nacarbon¡l)-3-n¡trofen¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-oxopropano-1-sulfón¡co (5 mg.
0.078 mmol) en metanol (250 pl) se añad¡ó TFA (9 pl. 0.117 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 días s¡gu¡endo por LC-MS. Después de este t¡empo. la soluc¡ón pál¡da se concentró al vacío. La cromatografía ráp¡da de fase normal (grad¡ente de CHCl3 :metanol) d¡o el compuesto del título (5.6 mg. 74%). Fórmula quím¡ca: C43H46F2N10O16S. [M+H]+ calculada 1028.27. [M+H]+ determ¡nada 1029.05.
Ejemplo 12
Síntes¡s de nemorrub¡c¡na h¡drazona
Figure imgf000083_0002
Se d¡solv¡ó nemorrub¡c¡na (3 mg. 4.7 pmol. 1 eq) en MeOH anh¡dro (750 pl) y se añad¡ó al enlazador C (10.5 mg. 14.0 pmol. 3 eq) en un tubo de reacc¡ón de 2 ml. Se añad¡ó TFA (1.1 pl. 2 eq) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. Durante la reacción se pudo observar un precipitado. Después de 16 h. se añad¡ó MeOH (800 pl) y la mezcla de reacc¡ón se centr¡fugó (20000 x g. 2 m¡n). El sobrenadante se separó en 2 nuevos tubos de reacc¡ón de 2 ml y se prec¡p¡tó ad¡c¡onalmente con 1 ml de éter d¡¡sopropíl¡co cada uno. El segundo prec¡p¡tado se centr¡fugó. se secó y anal¡zó.
Pureza; 89% (220 nm) 80% (495 nm).
Fórmula química: C57H66NsO23s, [M-H]+ calculada 1261,39, [M+H]+ determinada 1261,60.
Ejemplo 13
Síntesis de N-(4-acetilbenzoil)-MMAE (compuesto 17)
Figure imgf000084_0001
Se disolvieron 54,9 mg de ácido 4-acetilnbenzoico (334 jmol, 2 eq), 127 mg de HATU (334 jmol, 2 eq) y 45,6 mg de HOAt (334 |jmol, 2 eq) en 5 ml de DMF anhidro y se añadieron 36,7 j l de NMM (2 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió una solución de 120 mg de MMAE (167 jmol, 1 eq) y 36,7 j l de NMM (334 jmol, 2 eq) en 5 ml de DMF anhidro y se siguió agitando durante 72 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 40 ml de cloroformo y se lavó dos veces con 10 ml de una solución de HCl al 5% y tres veces con 10 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de CHCh y se purificó usando cromatografía rápida (solvente A: CHCh, solvente B: MeOH, 36 ml/min, volumen de columna (VC) = 19 ml, gradiente, 2 VC (0% de B), 4 VC (del 0 al 3% de B), 2,4 VC (3% de B), 2 VC (del 3 al 5% de B), 3 VC (5% de B), 1,5 VC (del 5 al 9% de B), ZIP® Spehere 10 g, Biotage® Isolera™ One). Después se secar al vacío se obtuvo el compuesto 17 (115 mg, 80%) como una espuma incolora. Pureza por HPLC: 97,5% (220 nm).
Síntesis de la hidrazona de N-(4-acetilbenzoil)-MMAE con enlazador A de maleimida (compuesto 18)
Figure imgf000084_0002
compuesto 18
A una solución de 20,6 mg del compuesto 17 (23,3 jmol, 1 eq) en 3 ml de metanol se añadieron 23,5 mg de enlazador A de maleimida (46,6 jmol, 2 eq) en un tubo de reacción de 50 ml. Posteriormente, se añadieron 3,7 j l de TFA (46,6 jmol, 2 eq) a la mezcla de reacción ligeramente turbia tras lo que la solución se aclaró inmediatamente. Después de 4 h agitando a temperatura ambiente, se añadieron 4 ml de n-hexano/éter diisopropílico (1:1) seguido por 16 ml de nhexano. El precipitado formado se centrifugó (3.220 x g, 10 min), se disolvió en 1 ml de cloroformo/metanol (1:1) y se purificó usando cromatografía rápida repetida (1. cromatografía: solvente A: CHCh, solvente B: MeOH, 32 ml/min, volumen de columna (VC) = 19 ml, gradiente, 1 VC (del 1 al 5% de B), 2 VC (5% de B), 3 VC (del 5 al 8% de B), 4 VC (8% de B), 1 VC (del 8 al 9% de B), 6 VC (9% de B), ZIP® Spehere 10 g, Biotage® Isolera™ One, 2. cromatografía: solvente A: agua, solvente B: acetonitrilo, 12 ml/min, volumen de columna (VC) = 21 ml gradiente: 1 VC (10% de B), 4 VC (del 10 al 50% de B), 3 VC (50% de B), 6 VC (del 50 al 80% de B), SNAP® Ultra C18 12 g, Biotage® Isolera™ One). Después se secar al vacío se obtuvo el compuesto 18 (17,0 mg, 58%) como un polvo incoloro. Pureza por HPLC: 99,1% (220 nm).
Síntesis de un conjugado del compuesto 18 con trastuzumab (compuesto 19)
Se reconstituyó trastuzumab comercial (Herceptin®, Rohe) con WFI y el pH se ajustó con tampón Tris 0,5 M, EDTA 25 mM (4% del volumen del lote) a pH 8. La solución de Acm se diluyó a 10 mg/ml con PBS 10 mM pH 7,4. Después, se añadieron 2,25 eq de TCEP (tris-(2-carboxietil)fosfina) y la mezcla se incubó durante 90 min a 20°C. Posteriormente, el contenido de NMA (N,N-dimetilacetamida) de la mezcla se ajustó al 5%, y se añadieron 5,5 equivalentes del compuesto 18. La mezcla se incubó durante 60 min a 20°C. Después la reacción se extinguió añadiendo 11 equivalentes de NAC (N-acetil cisteína). La eliminación del fármaco sin unir y el intercambio de tampón en PBS 10 mM pH 7,4 se logró por filtración de flujo tangencial (10 dia-volúmenes). La solución se concentró y la concentración de proteína se determinó. Después la solución se diluyó a 7,2 mg/ml con PBS 10 mM pH 7,4. El conjugado de trastuzumab resultante (compuesto 19) tenía un DAR de 4,0 determinado por HIC (TOSOH Biosciencies, Butil-NPR 4,6 nm ID x 3,5 cm, 2,5 jm ; fase móvil A: sulfato de amonio 3 M, fosfato de sodio monobásico monohidrato 25 mM en agua purificada, pH 6,95; fase móvil B: isopropanol al 25% y fosfato de sodio monobásico monohidrato 25 mM al 75% en agua purificada, pH 6,95; flujo: 0,8 ml min-1 a 25°C durante 18 min usando un gradiente sistemático) y el 0,41% de compuesto 18 sin unir determinado por HPLC (Waters Xterra MS, C18, 3,5 jM , 2,1 x 100 mm, gradiente: fase móvil A: acetato de amonio 20 mM, pH 7,0 ± 0,1, fase móvil B: acetonitrilo, gradiente: 0 min: 70% A, 20 min; 30% A, 25 min: 10% A, 25,1 min: 70% A, 35 min: 70% A).
Estabilidad y cinética de liberación del compuesto 19 en soluciones tampón a pH 4,0 y pH 7,4
Para estudiar la estabilidad y la cinética de liberación, el conjugado compuesto 19 se incubó en soluciones tampón a 37°C. Por tanto, una alícuota de 3 ml de una solución de compuesto 19 en tampón fosfato (7,2 mg/ml en PBS 10 mM) se acidificó a pH 4,0 usando ácido acético 0,5 M y se colocó junto con una alícuota de 3 ml sin tratar (pH 7,4) en un bloque calentador a 37°C. Después de intervalos apropiados, se sacaron muestras (alícuotas de 50 j l) a ambos pH y se almacenaron a -20°C hasta el análisis. Antes del análisis, las muestras se retiraron del congelador y se añadieron 7 j l de NaCl 5 M, así como 93 j l de metanol frío. Después las muestras se almacenaron durante 30 min a -20°C, se centrifugaron a 4°C y 200 rpm durante 60 min. Posteriormente, 75 j l del sobrenadante se diluyeron con 75 j l de agua purificada y la mezcla se agitó con el vórtex y analizó usando HPLC (Waters Xterra MS, C18, 3,5 jM , 2,1 x 100 mm, gradiente: fase móvil A: acetato de amonio 20 mM, pH 7,0 ± 0,1, fase móvil B: acetonitrilo, gradiente: 0 min: 70% A, 20 min; 30% A, 25 min: 10% A, 25,1 min: 70% A, 35 min: 70% A). Se preparó una curva estándar del compuesto 17 a 2,00, 1,00, 0,50, 0,30, 0,20, 0,10, 0,05 y 0,01 jM . Se usó un intervalo de 2,00 a 0,05 jM para la cuantificación UV a 214 nm. Se encontró que el compuesto 17 era el único producto liberado. Después de 24 h, el 2,7% del compuesto 17 se ha liberado del ADC a pH 7,4 mientras que a pH 4,0 se observó el 39,6% del compuesto 17 libre.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I):
    Figure imgf000086_0001
    Fórmula (I)
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde:
    a) el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un inhibidor de proteasoma o proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores;
    el espaciador está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000086_0002
    y
    Figure imgf000086_0003
    X se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, y -O-C(O)-;
    R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; y alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-, o Ri es un aminoácido natural o no natural,
    o R1 tiene la siguiente fórmula:
    Figure imgf000087_0001
    en donde:
    Figure imgf000087_0002
    ciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000087_0003
    R es: ~ 0 P 03Mi en donde Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, y/o 2NH4+ o
    - S O 3M2 en donde M2 = Na+, K+, H+, NH4+
    R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
    Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un grupo aceptor de electrones, y un grupo soluble en agua;
    PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido, un anticuerpo o un fragmento del mismo, y un anticuerpo derivatizado o fragmento derivatizado del mismo;
    en donde cuando el espaciador está ausente, el agente está unido al nitrógeno adyacente al espaciador por un doble enlace; y
    en donde al menos uno de Z1 , Z2, Z3 y Z4 es un grupo aceptor de electrones; o
    b) el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un inhibidor de proteasoma o proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores;
    el espaciador está ausente
    Figure imgf000087_0004
    n es 0 o 1 ;
    X se selecciona del grupo que consiste en: alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O-, y -O-C(O)-;
    R1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-, R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
    Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H y un grupo aceptor de electrones;
    PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido, y un anticuerpo o fragmento del mismo;
    en donde cuando el espaciador está ausente, el agente está unido al nitrógeno adyacente al espaciador por un doble enlace; y
    en donde al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es un grupo aceptor de electrones.
    El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene una estructura de fórmula (II):
    Figure imgf000088_0001
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde el agente, PBG, Y, R1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido en la reivindicación 1.
    El compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto que tiene una estructura de fórmula (III):
    Figure imgf000089_0001
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde el agente, espaciador, Z2, Z3, Z4, Y, R1 y PBG son como se han definido en la reivindicación 1; y en donde Z1 es un grupo aceptor de electrones.
    El compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto que tiene una estructura de fórmula (IV):
    Figure imgf000089_0002
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde el agente, PBG, Y, R1, Z2 , Z3 y Z4 son como se han definido en la reivindicación 1; y
    en donde Z1 es un grupo aceptor de electrones.
    El compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto que tiene una estructura de fórmula (V):
    Figure imgf000089_0003
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde el agente, n, X, R1, R2 , Z1, Z2, Z3 , Z4, Y, R1 y PBG son como se han definido en la reivindicación 1.
    El compuesto según la reivindicación 5, dicho compuesto que tiene una estructura de
    a) Fórmula (VIa):
    Figure imgf000090_0001
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde:
    M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario y opcionalmente contiene uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno;
    X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
    X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
    R' es -R3 o -CH2R3 ;
    en donde cada aparición de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CH3 , -OP(O)(OH)2 , -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
    en donde X, n, Z1, Z2, Z3 , Z4, Y, R1, R2, y PBG son como se ha definido en la reivindicación 5; o
    b) Fórmula (VIb):
    Figure imgf000090_0002
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
    M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario;
    X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
    X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en -H -OH, -OP(O)(OH)2 , -P(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un amonio ion o amonio sustituido con alquilo; y
    en donde X, n, Z1, Z2, Z3 , Z4, Y, R1, R2, y PBG, son como se ha definido en la reivindicación 5.
    El compuesto según la reivindicación 6, dicho compuesto que tiene la estructura de
    a) fórmula (VIIa):
    Figure imgf000091_0001
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde R' es -R3 , Z3, en la reivindicación
    Figure imgf000091_0002
    b) Fórmula (VIIb):
    Figure imgf000091_0003
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde X, X1, X2 , X3 , X4,
    Figure imgf000092_0001
    Z4 y PBG, son como se ha def El compuesto de la reivindicación 5, dicho compuesto tiene la estructura de fórmula (VIII):
    Figure imgf000092_0002
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde agente, X, n, R2, PBG, Y, R1, Z2 , Z3 y Z4 son como se han definido en la reivindicación 5; y
    en donde Zi es un grupo aceptor de electrones.
    El compuesto según la reivindicación 8 , dicho compuesto tiene la estructura de
    a) Fórmula (IXa):
    Figure imgf000092_0003
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde:
    M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario y opcionalmente contiene uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno;
    Xi y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
    X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo
    que consiste en -H, -OH, alquilo de C1-C6 , halógeno, y -N3;
    R' es -R3 o -CH2R3 ;
    en donde cada aparición de R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -CH3 , -OP(O)(OH)2 , -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
    en donde X, n, Z1, Z2, Z3 , Z4, Ri, R2, y PBG son como se ha definido en la reivindicación 8; o
    b) Fórmula (IXb):
    Figure imgf000093_0001
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde
    M es un grupo pirimidina o purina que contiene al menos un grupo amino primario o secundario;
    Xi y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de Ci-Ca, halógeno, y -N3;
    X3 y X4 están cada uno independientemente, según permita la valencia, ausente o se seleccionan del grupo que consiste en -H, -OH, alquilo de Ci-Ca, halógeno, y -N3;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -OP(O)(OH)2 , -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), un aminoácido, un grupo acilo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal contiene un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino, un ion amonio o amonio sustituido con alquilo; y
    en donde X, n, Zi, Z2, Z3 , Z4, Ri, R2, y PBG son como se ha definido en la reivindicación 8.
    10. El compuesto según la reivindicación 9, dicho compuesto que tiene una estructura de
    a) Fórmula (Xa):
    Figure imgf000094_0001
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en donde R' e , R1 y reivindicación
    Figure imgf000094_0002
    b) Fórmula (Xb):
    Figure imgf000094_0003
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y
    en donde X1, X2 , X3 , X4, R3, X, n, Y, Z1, Z2 , Z3, Z4, R1 y R2 son como se ha definido en la reivindicación 9.
    11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde:
    a) el agente se selecciona del grupo que consiste en N-nitrosoureas; doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, PNU-159682, mitoxantrona; ametantrona; clorambucilo, bendamustina, melfalán, oxazafosforinas; 5-fluorouracilo, 5'-desoxi-5-fluorocitidina, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, 4-amino-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona, tioguanina; metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, plevitrexed; paclitaxel, docetaxel; topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, GG211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina, 7-formilcamptotecina, 7-acetilcamptotecina, 9-formilcamptotecina, 9-acetilcamptotecina, 9-formil-10-hidroxicamptotecina, 10-formilcamptotecina, 10-acetilcamptotecina, 7-butil-10-aminocamptotecina, 7-butil-9-amino-10,11,-metilenedioxocamptotecina; vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; caliqueamicinas; maitansina, maitansinol; auristatina (incluyendo, pero no limitado a auristatina D, auristatina E, auristatina F, monometil auristatina D, monometil auristatina E, monometil auristatina F, éster metílico de monometil auristatina F, auristatina PYE auristatina PHE, el producto natural relacionado dolastatina 10, y derivados de las mismas); amatoxinas (incluyendo, pero no limitado a a-amanitina, p-amanitina, Y-amanitina, £-amanitin, amanina, amaninamida, arnanulina, y ácido amanulínico y derivados de los mismos); duocarmicina A, duocarmicina B1, duocarmicina B2, duocarmicina C, duocarmicina SA, CC1065, adozelesina, bizelesina, carzelesina; eribulina; trabectedina; pirrolobenzodiazepina, antramicina, tomaimicina, sibiromicina, DC-81, DSB-120; epotilonas; bleomicina; dactinomicina; plicamicina, miromicina C, y complejos de platino(II) configurados en cis; o un derivado de cualquiera de los anteriores; o
    b) el agente se selecciona del grupo que consiste en N-nitrosoureas; doxorrubicina, 2-pirrolpirrolinoantraciclina, morfolinoantraciclina, diacetatoxialquilantraciclina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, PNU-159682, mitoxantrona; ametantrona; clorambucilo, bendamustina, melfalán, oxazafosforinas; 5-fluorouracilo, 2'-desoxi-5-fluoridina, citarabina, cladribina, fludarabina, pentostatina, gemcitabina, 4-amino-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona, tioguanina; metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, plevitrexed; paclitaxel, docetaxel; topotecano, irinotecano, SN-38, 10-hidroxicamptotecina, g G211, lurtotecano, 9-aminocamptotecina, camptotecina, 7-formilcamptotecina, 9-formilcamptotecina, 9-formil-10-hidroxicamptotecina, 7-butil-10-aminocamptotecina, 7-butil-9-amino-10,11,-metilenedioxocamptotecina; vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina; caliqueamicinas; maitansinoides; auristatinas; epotilonas; bleomicina; dactinomicina; plicamicina, miromicina C, y complejos de platino(II) configurados en cis; o un derivado de cualquiera de los anteriores.
    12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde:
    a) Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6 , -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y -CN, en donde al menos uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 no es -H;
    b) Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3 , y -CN;
    c) Z1, Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3;
    d) Z1, Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2 , -SO3H, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    e) Z1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6 , y -Cn ; y
    Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente de -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2 , haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, o -CN;
    f) Z1 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3, y -CN; y
    Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3 , y -CN; o
    g) Z1 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -F y -NO2, y
    Z2 , Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3.
    13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde
    Figure imgf000095_0001
    se
    a) se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000096_0001
    b) se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000096_0002
    Figure imgf000097_0001
    14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde Y es:
    a) -C(O)-NH-;
    b) -C(O)-O-; o
    c) ausente.
    15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde R1 se:
    a) selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-;
    b)
    Figure imgf000097_0002
    c) ausente;
    d) un aminoácido natural o no natural; o
    e)
    Figure imgf000097_0003
    R es: -OPO3M1 en donde Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, y/o 2NH4+ o
    ~ S 03M2 en donde M2 = Na+, K+, H+, NH4+
    16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde dicho PBG es un grupo de unión a proteínas seleccionado del grupo que consiste en un grupo maleimida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetamida opcionalmente sustituido, un grupo haloacetato opcionalmente sustituido, un grupo piridiltio opcionalmente sustituido, un grupo isotiocianato opcionalmente sustituido, un grupo vinilcarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo aziridina opcionalmente sustituido, un grupo disulfuro opcionalmente sustituido, un grupo acetileno opcionalmente sustituido, y un grupo éster de N-hidroxisuccinimida opcionalmente sustituido.
    17. Un conjugado que comprende el compuesto según la reivindicación 16 y un anticuerpo o fragmento del mismo, en donde el PBG está asociado con el anticuerpo o fragmento del mismo.
    18. Un conjugado que comprende el compuesto según la reivindicación 16 y un anticuerpo o fragmento del mismo, en donde el PBG está covalentemente unido al anticuerpo o fragmento del mismo.
    19. Un conjugado que comprende el compuesto según la reivindicación 16, y albúmina, en donde el PBG está asociado con la albúmina.
    20. Un conjugado que comprende el compuesto según la reivindicación 16, y albúmina endógena o exógena, en donde el PBG está covalentemente unido a la albúmina endógena o exógena.
    21. El conjugado según la reivindicación 20, en donde el PBG está covalentemente unido a la cisteína 34 de la albúmina endógena o exógena.
    22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde dicho PBG es un grupo maleimida opcionalmente sustituido.
    23. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde PBG es
    Figure imgf000098_0001
    24. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
    Figure imgf000098_0002
    en donde:
    el agente se selecciona del grupo que consiste en un agente citostático, un agente citotóxico, una citoquina, un agente inmunosupresor, un antirreumático, un antiflogístico, un antibiótico, un analgésico, un agente virostático, un agente antiinflamatorio, un agente antimicótico, un inhibidor de factor de transcripción, un modulador del ciclo celular, un modulador de MDR, un inhibidor de proteasoma o proteasa, un modulador de apoptosis, un inhibidor enzimático, un inhibidor de transducción de señales, un inhibidor de angiogénesis, una hormona o derivado de hormona, un anticuerpo o fragmento del mismo, un péptido terapéutica o diagnósticamente activo, una sustancia radioactiva, una sustancia que emite luz, una sustancia que absorbe luz, y un derivado de cualquiera de los anteriores;
    el espaciador está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000098_0003
    y
    Figure imgf000098_0004
    n es 0 o 1 ;
    X se selecciona del grupo que consiste en en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquileno de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquileno de C1-C18 opcionalmente sustituido-NH-C(O)-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquileno de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; alquileno de C1-C18 opcionalmente sustituido-C(O)-NH-R5- en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquileno de C1-C18 están cada uno independientemente sustituido con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
    Figure imgf000099_0001
    M1 = Mg2+; 2 Na+, 2K+, 2H+, 2 NH4+, Na+, K+, NH4+ y/o H+,
    Figure imgf000101_0001
    25. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde el espaciador es:
    Figure imgf000101_0002
    X se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C18 opcionalmente sustituido en donde opcionalmente hasta seis átomos de carbono en dicho alquilo de C1-C18 están cada uno independientemente reemplazados con -OCH2CH2-; arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido; y
    R2 es como se define en la reivindicación 1;
    Figure imgf000101_0003
    opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6 , -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6 , y CN;
    Figure imgf000101_0004
    opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; y W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo fenoxi, un grupo amino primario, secundario o terciario, un grupo éter, un grupo fenol, un grupo amida, un grupo éster, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo fenilo, y un grupo vinilo;
    Figure imgf000101_0005
    . en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; y W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente de -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 , -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2, -SO3H, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    Figure imgf000102_0001
    donde R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
    W 1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6 , -NO2, haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6, y CN; y,
    W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C1-C6, -NO2 , haloalquilo, -S(O)2-alquilo de C1-C6 , y CN;
    Figure imgf000102_0002
    en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;
    Figure imgf000102_0003
    onde m es 1, 2, 3, 4, 5, o 6 y R2 se define como en la reivindicación 1; o
    26. El compuesto según la reivindicación 25, en donde:
    a) W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y CN;
    b) W 1, W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3;
    c) W 1 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3 , y CN; y W 2, W 3 y W 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2 , -CF3 , y CN; o
    d) W 1 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, y -NO2; y Z2, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -Cl, -F, -NO2, y -CF3.
    27. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-26, en donde X1, X2 , X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -CH3 , -F, -Cl, -Br, -I, y -N3.
    28. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000103_0001
    o una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde:
    Figure imgf000103_0002
    está ausente o se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000104_0001
    R es -O P O 3M1 en donde Mi = Mg2+, 2 Na+, 2K+, 2H+, 2NH4+, Na+, K+, NH4+, y/o H+ o - S O 3M2 en donde M2 = Na+, K+, H+, NH4+
    29. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000105_0001
    Figure imgf000106_0001
    Figure imgf000107_0001
    Figure imgf000108_0001
    30. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000109_0001
    31. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000110_0001
    y una sal, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
    33. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-31 para uso en tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en un cáncer, una enfermedad vírica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria aguda o crónica, y una enfermedad causada por bacterias, hongos, u otros microorganismos.
ES16812576T 2015-06-19 2016-06-17 Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco Active ES2909486T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562182219P 2015-06-19 2015-06-19
US201562261213P 2015-11-30 2015-11-30
US201562261563P 2015-12-01 2015-12-01
PCT/US2016/038223 WO2016205738A2 (en) 2015-06-19 2016-06-17 Delivery systems for controlled drug release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2909486T3 true ES2909486T3 (es) 2022-05-06

Family

ID=57546445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16812576T Active ES2909486T3 (es) 2015-06-19 2016-06-17 Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11384104B2 (es)
EP (2) EP3954394A1 (es)
JP (3) JP6948708B2 (es)
KR (1) KR20180019113A (es)
CN (2) CN115089722A (es)
AU (1) AU2016279051B2 (es)
CA (1) CA2989963A1 (es)
DK (1) DK3310800T3 (es)
ES (1) ES2909486T3 (es)
HK (1) HK1254624A1 (es)
IL (1) IL256371B (es)
MA (1) MA45472A (es)
MX (1) MX2017016524A (es)
NZ (1) NZ738229A (es)
PT (1) PT3310800T (es)
RU (1) RU2748992C2 (es)
WO (1) WO2016205738A2 (es)
ZA (1) ZA201708234B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106279352B (zh) 2015-05-29 2020-05-22 上海新理念生物医药科技有限公司 海兔毒素10的衍生物及其应用
WO2017177316A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 3R Valo, S.E.C. Aminobenzoic acid derivatives for use as anti-inflammatory agents, anti-metastatic agents and/or anticancer agents
MX2018015684A (es) 2016-06-17 2019-08-29 Magenta Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el agotamiento de celulas cd117.
EP3571230A4 (en) 2017-01-20 2020-12-16 Magenta Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELETION OF CD137 + CELLS
CN110312730B (zh) * 2017-04-19 2024-06-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 细胞毒素和偶联物、其用途和制备方法
KR20230115351A (ko) 2017-08-15 2023-08-02 난트셀, 인크. Hank 세툭시맙 조합 및 방법
JP7359449B2 (ja) * 2017-11-30 2023-10-11 センチュリオン バイオファーマ コーポレイション オーリスタチンｅ誘導体のアルブミン結合プロドラッグ
KR20200117988A (ko) * 2017-11-30 2020-10-14 센추리온 바이오파마 코포레이션 메이탄시노이드계 약물 전달 시스템
CA3080236A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Bioactive molecule conjugate, preparation method and use thereof
CN110090308B (zh) * 2018-01-30 2023-03-24 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 制备偶联物的方法
CN113952464B (zh) * 2018-03-06 2024-10-15 江苏吉贝尔药业股份有限公司 含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125704A (en) * 1977-09-14 1978-11-14 Sri International Phenyl-substituted rubidazone analogs
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4699880A (en) 1984-09-25 1987-10-13 Immunomedics, Inc. Method of producing monoclonal anti-idiotype antibody
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
AU612370B2 (en) 1987-05-21 1991-07-11 Micromet Ag Targeted multifunctional proteins
US4966999A (en) * 1988-06-07 1990-10-30 Cytogen Corporation Radiohalogenated compounds for site specific labeling
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
DE69229477T2 (de) 1991-09-23 1999-12-09 Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper
DE614989T1 (de) 1993-02-17 1995-09-28 Morphosys Proteinoptimierung Verfahren für in vivo Selektion von Ligandenbindende Proteine.
DE19926154A1 (de) * 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
EP1689395B1 (en) 2003-12-04 2016-02-17 Albany Molecular Research, Inc. Vinca derivatives
JP5634862B2 (ja) * 2007-05-16 2014-12-03 カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低粘度アントラサイクリン製剤
EP2289558A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Bisphosphonate-prodrugs
EP2630971B8 (en) * 2012-02-21 2017-12-13 Vergell Medical S.A. Combinations of albumin-based drug delivery systems
US20140221429A1 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Saud Ibrahim Al-Resayes Heterocyclic schiff's bases as novel and new antiglycation agents
US9914952B2 (en) 2015-06-15 2018-03-13 Abbott Diabetes Care, Inc. Stabilized lactate responsive enzymes, electrodes and sensors, and methods for making and using the same
KR20200117988A (ko) 2017-11-30 2020-10-14 센추리온 바이오파마 코포레이션 메이탄시노이드계 약물 전달 시스템
JP7359449B2 (ja) 2017-11-30 2023-10-11 センチュリオン バイオファーマ コーポレイション オーリスタチンｅ誘導体のアルブミン結合プロドラッグ

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016279051A1 (en) 2018-01-18
US11384104B2 (en) 2022-07-12
JP2018527292A (ja) 2018-09-20
BR112017027445A2 (pt) 2018-09-04
RU2748992C2 (ru) 2021-06-02
NZ738229A (en) 2024-07-05
EP3310800A2 (en) 2018-04-25
DK3310800T3 (da) 2022-02-28
KR20180019113A (ko) 2018-02-23
JP2023052413A (ja) 2023-04-11
IL256371B (en) 2021-01-31
MX2017016524A (es) 2018-08-15
WO2016205738A2 (en) 2016-12-22
AU2016279051B2 (en) 2021-02-18
CA2989963A1 (en) 2016-12-22
EP3310800B1 (en) 2021-11-17
CN107922457B (zh) 2022-05-13
ZA201708234B (en) 2024-04-24
HK1254624A1 (zh) 2019-07-26
WO2016205738A3 (en) 2017-07-20
EP3310800A4 (en) 2019-02-13
CN107922457A (zh) 2018-04-17
IL256371A (en) 2018-03-29
MA45472A (fr) 2018-04-25
JP2021001185A (ja) 2021-01-07
RU2018101862A3 (es) 2019-07-29
CN115089722A (zh) 2022-09-23
JP6948708B2 (ja) 2021-10-13
EP3954394A1 (en) 2022-02-16
RU2018101862A (ru) 2019-07-22
US20190002484A1 (en) 2019-01-03
PT3310800T (pt) 2022-03-21
US20230023537A1 (en) 2023-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2909486T3 (es) Sistemas de administración para liberación controlada de fármaco
JP2024038168A (ja) 生物活性分子コンジュゲート、その調製法及び使用
ES2402254T3 (es) Conjugados de amatoxinas con ligadores mejorados
ES2532855T3 (es) Conjugados de amatoxina con uniones mejoradas
ES2821878T3 (es) Conectores autoinmolativos no lineales y conjugados de los mismos
ES2970618T3 (es) Profármacos de derivados de auristatina E que se unen a la albúmina
CA2338000C (en) Water-soluble 4-thio-maleimido derivatives and methods for their production
JP2023164604A (ja) メイタンシノイド系薬物送達システム
US6747055B1 (en) Water-soluble drugs and methods for their production
KR20240100413A (ko) 인(v) 및 약물 모이어티를 포함하는 접합체
BR112017027445B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica e uso dos mesmos para tratar um câncer, uma doença viral, uma doença autoimune, uma doença inflamatória aguda ou crônica e uma doença causada por bactérias, fungos, ou outros micro-organismos
WO2024133845A1 (en) Conjugates comprising a phosphorus(v) moiety and a drug
TW202339803A (zh) 包含磷(v)及喜樹鹼分子部分的共軛物
JP2024540692A (ja) リン（ｖ）およびカンプトテシン部分を含むコンジュゲート