RU2018101862A - Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства - Google Patents

Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
RU2018101862A
RU2018101862A RU2018101862A RU2018101862A RU2018101862A RU 2018101862 A RU2018101862 A RU 2018101862A RU 2018101862 A RU2018101862 A RU 2018101862A RU 2018101862 A RU2018101862 A RU 2018101862A RU 2018101862 A RU2018101862 A RU 2018101862A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
alkyl
formula
Prior art date
Application number
RU2018101862A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2748992C2 (ru
RU2018101862A3 (ru
Inventor
Феликс КРАТЦ
АДЖАДЖ Халид АБУ
Андре ВАРНЕККЕ
Штефан Давид КЕСТЕР
Фридерике И. НОЛЛЬМАНН
Зимон ВАЛЬТЦЕР
Ольга ФУКС
ФЕРНАНДЕС Хавьер ГАРСИА
Original Assignee
Сайтрэкс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сайтрэкс Корпорейшн filed Critical Сайтрэкс Корпорейшн
Publication of RU2018101862A publication Critical patent/RU2018101862A/ru
Publication of RU2018101862A3 publication Critical patent/RU2018101862A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2748992C2 publication Critical patent/RU2748992C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Claims (234)

1. Соединение, имеющее структуру Формулы (I):
Figure 00000001
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где:
Cредство выбирают из группы, состоящей из цитостатического средства, цитотоксического средства, цитокина, иммуносупрессорного средства, противоревматического средства, противовоспалительного средства, антибиотика, анальгетика, вирусостатического средства, противовоспалительного агента, противогрибкового средства, ингибитора фактора транскрипции, модулятора клеточного цикла, модулятора множественной лекарственной устойчивости, протеасомы или ингибитора протеазы, модулятора апоптоза, ингибитора фермента, ингибитора передачи сигнала, ингибитора протеазы, ингибитора ангиогенеза, гормона или производного гормона, антитела или его фрагмента, терапевтически или диагностически активного пептида, радиоактивного вещества, светоизлучающего вещества, светопоглощающего вещества, и производного любого из вышеприведенных;
Спейсер отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000002
и
Figure 00000003
;
n равно 0 или 1;
X выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C18 алкила, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного C1-C18 алкил-NH-C(O)-R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного C1-C18 алкил-C(O)-NH-R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; и необязательно замещенного циклоалкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, и необязательно замещенного циклоалкила;
Y отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6 алкила, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, C(O)-O-, и -O-C(O)-;
R1 отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C18 алкила, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного C1-C18 алкил-NH-C(O)R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; и необязательно замещенного C1-C18 алкил-C(O)-NH-R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-,
или R1 является природной или неприродной аминокислотой,
или R1 имеет следующую формулу:
Figure 00000004
;
R2 выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо представляет собой -H, электроноакцепторную группу и/или водорастворимую группу;
PBG является белок-связывающей группой, выбранной из группы, состоящей из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галогенацетамидной группы, необязательно замещенной галогенацетатной группы, необязательно замещенной пиридилтиогруппы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы, необязательно замещенной ацетиленовой группы, необязательно замещенной группы сложного эфира N-гидроксисукцинимида, антитела или его фрагмента, и дериватизированного антитела или его дериватизированного фрагмента;
где, когда Спейсер отсутствует, Средство связано с азотом, примыкающим к Спейсеру посредством двойной связи; и
где по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3 и Z4 является электроноакцепторной группой.
2. Соединение, имеющее структуру Формулы (I):
Figure 00000001
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где
Средство выбирают из группы, состоящей из цитостатического средства, цитотоксического средства, цитокина, иммуносупрессорного средства, противоревматического средства, противовоспалительного средства, антибиотика, анальгетика, вирусостатического средства, противовоспалительного агента, противогрибкового средства, ингибитора фактора транскрипции, модулятора клеточного цикла, модулятора множественной лекарственной устойчивости, протеасомы или ингибитора протеазы, модулятора апоптоза, ингибитора фермента, ингибитора передачи сигнала, ингибитора протеазы, ингибитора ангиогенеза, гормона или производного гормона, антитела или его фрагмента, терапевтически или диагностически активного пептида, радиоактивного вещества, светоизлучающего вещества, светопоглощающего вещества, и производного любого из вышеприведенных;
Спейсер отсутствует,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
;
n равно 0 или 1;
X выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C18 алкила, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного C1-C18 алкил-NH-C(O)-R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного C1-C18 алкил-C(O)-NH-R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; и необязательно замещенного циклоалкила;
R5 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, и необязательно замещенного циклоалкила;
Y отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C6 алкила, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O- и -O-C(O)-;
R1 отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C18 алкила, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного C1-C18 алкил-NH-C(O)R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; и необязательно замещенного C1-C18 алкил-C(O)-NH-R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-;
R2 выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H и электроноакцепторной группы;
PBG является белок-связывающей группой, выбранной из группы, состоящей из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галогенацетамидной группы, необязательно замещенной галогенацетатной группы, необязательно замещенной пиридилтиогруппы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы, необязательно замещенной ацетиленовой группы, необязательно замещенной группы сложного эфира N-гидроксисукцинимида; и антитела или его фрагмента;
где, когда Спейсер отсутствует, Средство связано с азотом, примыкающим к Спейсеру посредством двойной связи; и
по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3 и Z4 является электроноакцепторной группой.
3. Соединение по п. 1 или 2, где указанное соединение имеет структуру Формулы (II):
Figure 00000007
Формула (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или изомер;
где Средство, PBG, Y, R1, Z1, Z2, Z3 и Z4 являются такими, как определено в п. 1 или 2.
4. Соединение по п. 1 или 2, указанное соединение имеет структуру Формулы (III):
Figure 00000008
Формула (III)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где Средство, Спейсер, Z2, Z3, Z4, Y, R1 и PBG являются такими, как определено в п. 1 или 2; и
где Z1 является электроноакцепторной группой.
5. Соединение по п. 1 или 2, где указанное соединение имеет структуру Формулы (IV):
Figure 00000007
Формула (IV)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где Средство, PBG, Y, R1, Z2, Z3 и Z4 являются такими, как определено в п. 1 или 2; и
где Z1 является электроноакцепторной группой.
6. Соединение по п. 1 или 2, где указанное соединение имеет структуру Формулы (V):
Figure 00000009
Формула (V)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где Средство, n, X, R1, R2, Z1, Z2, Z3, Z4, Y, R1 и PBG являются такими, как определено в п. 1 или 2.
7. Соединение по п. 6, где указанное соединение имеет структуру Формулы (VI):
Figure 00000010
Формула (VI)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер; где:
M является пиримидиновой или пуриновой группой, которая содержит по меньшей мере одну первичную или вторичную аминогруппу и необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из галогена.
каждый из X1 и X2 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, C1-C6 алкила, галогена и -N3.
каждый из X3 и X4 независимо, как позволяет валентность, отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, C1-C6 алкила, галогена и -N3.
R' представляет собой -R3 или -CH2R3;
где каждый раз, когда присутствует R3, его независимо выбирают из группы, состоящей из -OH, -CH3, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), аминокислоты, ацильной группы и их фармацевтически приемлемой соли, где соль содержит ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла, ион аммония или замещенного алкилом аммония; и
где X, n, Z1, Z2, Z3, Z4, Y, R1,R2 и PBG являются такими, как определено в п. 6.
8. Соединение по п. 6, где указанное соединение имеет структуру Формулы (VI):
Figure 00000011
Формула (VI)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где
M является пиримидиновой или пуриновой группой, которая содержит по меньшей мере одну первичную или вторичную аминогруппу;
каждый из X1 и X2 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, C1-C6 алкила, галогена и -N3;
каждый из X3 и X4 независимо, как позволяет валентность, отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, C1-C6 алкил, галогена и -N3;
R3 выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), аминокислоты, ацильной группы и их фармацевтически приемлемой соли, где соль содержит ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла, ион аммония или замещенного алкилом аммония; и
где X, n, Z1, Z2, Z3, Z4, Y, R1,R2 и PBG являются такими, как определено в п. 6.
9. Соединение по п. 7 или 8, где указанное соединение имеет структуру Формулы (VII):
Figure 00000012
Формула (VII)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где R' представляет собой -R3 или -CH2R3; и X, X1, X2, X3, X4, n, Y, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4 и PBG являются такими, как определено в п. 7 или 8.
10. Соединение по п. 7 или 8, где указанное соединение имеет структуру Формулы (VII):
Figure 00000013
Формула (VII)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или изомер;
где X, X1, X2, X3, X4, n, Y, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4 и PBG являются такими, как определено в п. 7 или 8.
11. Соединение по п. 6, где указанное соединение имеет структуру Формулы (VIII):
Figure 00000014
Формула (VIII)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где Средство, X, n, R2, PBG, Y, R1, Z2, Z3 и Z4 являются такими, как определено в п. 6; и
где Z1 является электроноакцепторной группой.
12. Соединение по п. 11, где указанное соединение имеет структуру Формулы (IX):
Figure 00000015
Формула (IX)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где:
M является пиримидиновой или пуриновой группой, которая содержит по меньшей мере одну первичную или вторичную аминогруппу и необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из галогена;
каждый из X1 и X2 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, C1-C6 алкила, галогена и -N3;
каждый из X3 и X4 независимо, как позволяет валентность, отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, C1-C6 алкила, галогена и -N3;
R' представляет собой -R3 или -CH2R3;
где каждый раз, когда присутствует R3, его независимо выбирают из группы, состоящей из -OH, -CH3, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), аминокислоты, ацильной группы и их фармацевтически приемлемой соли, где соль содержит ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла, ион аммония или замещенного алкилом аммония; и
где X, n, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2 и PBG являются такими, как определено в п. 11.
13. Соединение по п. 11, где указанное соединение имеет структуру Формулы (IX):
Figure 00000016
Формула (IX)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где
M является пиримидиновой или пуриновой группой, которая содержит по меньшей мере одну первичную или вторичную аминогруппу;
каждый из X1 и X2 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, C1-C6 алкила, галогена и -N3;
каждый из X3 и X4 независимо, как позволяет валентность, отсутствует или его выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, C1-C6 алкила, галогена и -N3;
R3 выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), аминокислоты или ацильной группы и их фармацевтически приемлемой соли, где соль содержит ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла, ион аммония или замещенного алкилом аммония; и
где X, n, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2 и PBG являются такими, как определено в п. 11.
14. Соединение по п. 12 или 13, где указанное соединение имеет структуру Формулы (X):
Figure 00000017
Формула (X)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер;
где R' представляет собой -R3 или -CH2R3; и X1, X2, X3, X4, R3, X, n, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R1 и R2 являются такими, как определено в п. 12 или 13.
15. Соединение по п. 12 или 13, где указанное соединение имеет структуру Формулы (X):
Figure 00000018
Формула (X)
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, или изомер; и
где X1, X2, X3, X4, R3, X, n, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R1 и R2 являются такими, как определено в п. 12 или 13.
16. Соединение по любому одному из пп. 1-15, где Средство выбирают из группы, состоящей из N-нитрозомочевин; доксорубицина, 2-пирролпирролиноантрациклина, морфолиноантрациклина, диацетатоксиалкилантрациклина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, неморубицина, PNU-159682, митоксантрона; аметантрона; хлорамбуцила, бендамустина, мелфалана, оксазофосфоринов; 5-фторурацила, 5'-дезокси-5-фторцитидина, 2'-дезокси-5-фторуридина, цитарабина, кладрибина, флударабина, пентостатина, гемцитабина, 4-амино-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-5-фторпиримидин-2(1H)-она, тиогуанина; метотрексата, ралтитрекседа, пеметрекседа, плевитрекседа; паклитаксела, доцетаксела; топотекана, иринотекана, SN-38, 10-гидроксикамптотецина, GG211, луртотекана, 9-аминокамптотецина, камптотецина, 7-формилкамптотецина, 7-ацетилкамптотецина, 9-формилкамптотецина, 9-ацетилкамптотецина, 9-формил-10-гидроксикамптотецина, 10-формилкамптотецина, 10-ацетилкамптотецина, 7-бутил-10-аминокамптотецина, 7-бутил-9-амино-10,11,-метилендиоксокамптотецина; винбластина, винкрестина, виндезина, винорелбина; калихеамицинов; майтансина, майтансинола; ауристатинов (включающих, но не ограниченных перечисленными, ауристатин D, ауристатин E, ауристатин F, монометилауристатин D, монометилауристатин E, монометилауристатин F, метиловый эфир монометилауристатина F, ауристатин PYE, ауристатин PHE, родственный природный продукт доластатин 10 и его производные); аматоксинов (включающих, но не ограниченных перечисленными, α-аманитин, β-аманитин, γ-аманитин, ε-аманитин, аманин, аманинамид, амануллин и амануллиновую кислоту и ее производные); дуокармицина A, дуокармицина B1, дуокармицина B2, дуокармицина C, дуокармицина SA, CC1065, адозелезина, бизелезина, карзелезина; эрибулина; трабектедина; пирролобензодиазепина, антрамицина, томаймицина, сибиромицина, DC-81, DSB-120; эпотилонов; блеомицина; дактиномицина; пликамицина, миромицина C и цис-конфигурированных комплексов платины (II); или производного любого из вышеприведенных.
17. Соединение по любому одному из пп. 1-15, где Средство выбирают из группы, состоящей из N-нитрозомочевин; доксорубицина, 2-пирролпирролиноантрациклина, морфолиноантрациклина, диацетатоксиалкилантрациклина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, неморубицина, PNU-159682, митоксантрона; аметантрона; хлорамбуцила, бендамустина, мелфалана, оксазофосфоринов; 5-фторурацила, 2'-дезокси-5-фторуридина, цитарабина, кладрибина, флударабина, пентостатина, гемцитабина, 4-амино-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-5-фторпиримидин-2(1H)-она, тиогуанина; метотрексата, ралтитрекседа, пеметрекседа, плевитрекседа; паклитаксела, доцетаксела; топотекана, иринотекана, SN-38, 10-гидроксикамптотецина, GG211, луртотекана, 9-аминокамптотецина, камптотецина, 7-формилкамптотецина, 9-формилкамптотецина, 9-формил-10-гидроксикамптотецина, 7-бутил-10-аминокамптотецина, 7-бутил-9-амино-10,11,-метилендиоксокамптотецина; винбластина, винкрестина, виндезина, винорелбина; калихеамицинов; майтанзиноидов; ауристатинов; эпотилонов; блеомицина, дактиномицина, пликамицина, миромицина C и цис-конфигурированных комплексов платины (II); или производного любого из вышеприведенных.
18. Соединение по любому одному из пп. 1-17, где каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, галогена, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 алкила, -NO2, галогеналкила, -S(O)2-C1-C6 алкила, и -CN, где по меньшей мере один из Z1, Z2, Z3 и Z4 не является -H.
19. Соединение по п. 18, где каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3, и -CN.
20. Соединение по п. 19, где каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -Cl, -F, -NO2 и -CF3.
21. Соединение по любому одному из пп. 1-17, где каждый из Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2, -SO3H, и их фармацевтически приемлемой соли.
22. Соединение по любому одному из пп. 1-18, где
Z1 выбирают из группы, состоящей из галогена, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 алкила, -NO2, галогеналкила, -S(O)2-C1-C6 алкила и -CN; и
каждый из Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из -H, галогена, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 алкила, -NO2, галогеналкила, -S(O)2-C1-C6 алкила или -CN.
23. Соединение по п. 22, где:
Z1 выбирают из группы, состоящей из -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3, и -CN; и
каждый из Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3, и -CN.
24. Соединение по п. 23, где:
Z1 выбирают из группы, состоящей из -Cl, -F, и -NO2; и
каждый из Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -Cl, -F, -NO2, и -CF3.
25. Соединение по любому одному из пп. 1-18, где
Figure 00000019
выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000020
Figure 00000021
26. Соединение по любому одному из пп. 1-18, где
Figure 00000022
выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000023
27. Соединение по любому одному из пп. 1-26, где Y представляет собой -C(O)-NH-.
28. Соединение по любому одному из пп. 1-26, где Y представляет собой -C(O)-O-.
29. Соединение по любому одному из пп. 1-26, где Y отсутствует.
30. Соединение по любому одному из пп. 1-29, где R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C18 алкила, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного C1-C18 алкил-NH-C(O)-R5- где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; и необязательно замещенного C1-C18 алкил-C(O)-NH-R5-, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-.
31. Соединение по п. 30, где R1 представляет собой
Figure 00000024
или
Figure 00000025
.
32. Соединение по любому одному из пп. 1-29, где R1 отсутствует.
33. Соединение по любому одному из пп. 1 и 3-29, где R1 является природной или неприродной аминокислотой.
34. Соединение по любому одному из пп. 1 и 3-29, где R1 является:
Figure 00000026
.
35. Соединение по любому одному из пп. 1-34, где указанная PBG является белок-связывающей группой, выбранной из группы, состоящей из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галогенацетамидной группы, необязательно замещенной галогенацетатной группы, необязательно замещенной пиридилтиогруппы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы, необязательно замещенной ацетиленовой группы, и необязательно замещенной группы сложного эфира N-гидроксисукцинимида.
36. Соединение по п. 35, где PBG ассоциирована с антителом или его фрагментом.
37. Соединение по п. 35, где PBG ковалентно связана с антителом или его фрагментом.
38. Соединение по п. 35, где PBG ассоциирована с альбумином.
39. Соединение по п. 35, где PBG ковалентно связана с эндогенным или экзогенным альбумином.
40. Соединение по п. 35, где PGB ковалентно связана с цистеином-34 эндогенного или экзогенного альбумина.
41. Соединение по любому одному из пп. 1-35, 37, 39 и 40, где PBG является необязательно замещенной малеимидной группой.
42. Соединение по любому одному из пп. 1-35, 37, 39, 40, и 41, где PBG является
Figure 00000027
.
43. Соединение по любому одному из пп. 1-42, где
Figure 00000028
выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
,
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
,
Figure 00000037
Figure 00000038
и
Figure 00000039
.
44. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 или 16-43, где Спейсер представляет собой
Figure 00000040
;
n равно 0 или 1;
X выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-C18 алкила, где необязательно каждый из до шести атомов углерода в указанном C1-C18 алкиле независимо заменен на -OCH2CH2-; необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, и необязательно замещенного циклоалкила; и
R2 является таким, как определено в п. 1 или 2.
45. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 или 16-44, где Спейсер представляет собой
Figure 00000041
, где R2 выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного арила, и необязательно замещенного гетероарила; и каждый из W1, W2, W3 и W4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, галогена, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 алкила, -NO2, галогеналкила, S(O)2-C1-C6 алкила и -CN.
46. Соединение по п. 45, где каждый из W1, W2, W3 и W4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3, и -CN.
47. Соединение по п. 46, где каждый из W1, W2, W3 и W4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -Cl, -F, -NO2 и -CF3.
48. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 или 16-44, где Спейсер представляет собой
Figure 00000042
, где R2 выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного арила, или необязательно замещенного гетероарила; и каждый из W1, W2, W3 и W4 независимо выбирают из фенокси-группы, первичной, вторичной или третичной аминогруппы, группы простого эфира, фенольной группы, амидной группы, сложноэфирной группы, алкильной группы, замещенной алкильной группы, фенильной группы и винильной группы.
49. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 или 16-44, где Спейсер представляет собой
Figure 00000043
, где R2 выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероарила; и каждый из W1, W2, W3 и W4 независимо выбирают из -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, -OP(O)(OH)(NH2), -P(O)(OH)2, -SO3H, и их фармацевтически приемлемой соли.
50. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 или 16-44, где Спейсер представляет собой
Figure 00000044
, где R2 выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
W1 выбирают из группы, состоящей из галогена, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 алкила, -NO2, галогеналкила, -S(O)2-C1-C6 алкила, и -CN; и
каждый из W2, W3 и W4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, галогена, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 алкила, -NO2, галогеналкила, -S(O)2-C1-C6 алкила и -CN.
51. Соединение по п. 50, где W1 выбирают из группы, состоящей из -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3, и -CN; и каждый из W2, W3 и W4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -Cl, -Br, -I, -F, -C(O)OH, -NO2, -CF3, и -CN.
52. Соединение по п. 51, где W1 выбирают из группы, состоящей из -Cl, -F, и -NO2; и каждый из Z2, Z3 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -Cl, -F, -NO2, и -CF3.
53. Соединение по п. 44, где Спейсер представляет собой
Figure 00000045
, где R2 выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
54. Соединение по п. 53, где Спейсер представляет собой
Figure 00000046
.
55. Соединение по п. 44, где Спейсер представляет собой
Figure 00000047
,
где m равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
56. Соединение по п. 55, где Спейсер представляет собой
Figure 00000048
.
57. Соединение по любому одному из пп. 7-10 и 12-56, где каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -OH, -CH3, -F, -Cl, -Br, -I и -N3.
58. Соединение по п. 1, где соединение выбирают из:
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
и
Figure 00000053
;
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или изомера,
где:
Figure 00000054
.
59. Соединение по п. 1 или 2, где соединение выбирают из:
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или изомера.
60. Соединение по п. 1, где соединение выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000070
Figure 00000071
и
Figure 00000072
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или изомера.
61. Соединение по п. 1, где соединение выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
и
Figure 00000076
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или изомера.
62. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп. 1-61 и фармацевтически приемлемый носитель.
63. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного заболевания и заболевания, вызываемого бактериями, грибками, или другими микрорганизмами, включающий в себя введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.
64. Соединение по любому одному из пп. 1-61 для применения в качестве лекарственного средства.
65. Соединение по любому одному из пп. 1-61 для применения при лечении заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного заболевания, и заболевания, вызываемого бактериями, грибками или другими микрорганизмами.
66. Применение соединения по любому одному из пп. 1-61 или композиции по п. 62 при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из злокачественного новообразования, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного заболевания и заболевания, вызываемого бактериями, грибками, или другими микрорганизмами.
RU2018101862A 2015-06-19 2016-06-17 Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства RU2748992C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562182219P 2015-06-19 2015-06-19
US62/182,219 2015-06-19
US201562261213P 2015-11-30 2015-11-30
US62/261,213 2015-11-30
US201562261563P 2015-12-01 2015-12-01
US62/261,563 2015-12-01
PCT/US2016/038223 WO2016205738A2 (en) 2015-06-19 2016-06-17 Delivery systems for controlled drug release

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018101862A true RU2018101862A (ru) 2019-07-22
RU2018101862A3 RU2018101862A3 (ru) 2019-07-29
RU2748992C2 RU2748992C2 (ru) 2021-06-02

Family

ID=57546445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018101862A RU2748992C2 (ru) 2015-06-19 2016-06-17 Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11384104B2 (ru)
EP (2) EP3954394A1 (ru)
JP (3) JP6948708B2 (ru)
KR (1) KR20180019113A (ru)
CN (2) CN107922457B (ru)
AU (1) AU2016279051B2 (ru)
CA (1) CA2989963A1 (ru)
DK (1) DK3310800T3 (ru)
ES (1) ES2909486T3 (ru)
HK (1) HK1254624A1 (ru)
IL (1) IL256371B (ru)
MA (1) MA45472A (ru)
MX (1) MX2017016524A (ru)
PT (1) PT3310800T (ru)
RU (1) RU2748992C2 (ru)
WO (1) WO2016205738A2 (ru)
ZA (1) ZA201708234B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106279352B (zh) 2015-05-29 2020-05-22 上海新理念生物医药科技有限公司 海兔毒素10的衍生物及其应用
CA3020348A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 3R Valo, S.E.C. Aminobenzoic acid derivatives for use as anti-inflammatory agents, anti-metastatic agents and/or anticancer agents
MX2018015684A (es) 2016-06-17 2019-08-29 Magenta Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el agotamiento de celulas cd117.
WO2018134787A2 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of cd137+ cells
EP3617221A4 (en) * 2017-04-19 2021-04-14 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. CYTOTOXIN AND CONJUGATE, USES THEREOF AND MANUFACTURING PROCESSES THEREFORE
EP3668538A4 (en) 2017-08-15 2021-06-16 NantCell, Inc. COMBINATIONS OF CÉTUXIMAB AND NATURAL KILLER CELLS WITH HIGH AFFINITY AND RELATED METHODS
EP3717503B1 (en) * 2017-11-30 2023-11-08 LadRx Corporation Albumin-binding prodrugs of auristatin e derivatives
IL305268A (en) * 2017-11-30 2023-10-01 Centurion Biopharma Corp Maytansinoid-based drug delivery systems
CN113603703A (zh) 2017-12-15 2021-11-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 生物活性物偶联物及其制备方法和用途
CN110090308B (zh) * 2018-01-30 2023-03-24 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 制备偶联物的方法
CN113952464A (zh) 2018-03-06 2022-01-21 江苏吉贝尔药业股份有限公司 含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125704A (en) * 1977-09-14 1978-11-14 Sri International Phenyl-substituted rubidazone analogs
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4699880A (en) 1984-09-25 1987-10-13 Immunomedics, Inc. Method of producing monoclonal anti-idiotype antibody
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
ATE243754T1 (de) 1987-05-21 2003-07-15 Micromet Ag Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung
US4966999A (en) * 1988-06-07 1990-10-30 Cytogen Corporation Radiohalogenated compounds for site specific labeling
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
EP0605522B1 (en) 1991-09-23 1999-06-23 Medical Research Council Methods for the production of humanized antibodies
DE614989T1 (de) 1993-02-17 1995-09-28 Morphosys Proteinoptimierung Verfahren für in vivo Selektion von Ligandenbindende Proteine.
DE19926154A1 (de) 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
NZ547370A (en) 2003-12-04 2010-09-30 Amr Technology Inc Vinca derivatives
JP5634862B2 (ja) * 2007-05-16 2014-12-03 カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低粘度アントラサイクリン製剤
EP2289558A1 (en) 2009-08-25 2011-03-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Bisphosphonate-prodrugs
EP2630971B8 (en) * 2012-02-21 2017-12-13 Vergell Medical S.A. Combinations of albumin-based drug delivery systems
US20140221429A1 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Saud Ibrahim Al-Resayes Heterocyclic schiff's bases as novel and new antiglycation agents
US9914952B2 (en) 2015-06-15 2018-03-13 Abbott Diabetes Care, Inc. Stabilized lactate responsive enzymes, electrodes and sensors, and methods for making and using the same
EP3717503B1 (en) 2017-11-30 2023-11-08 LadRx Corporation Albumin-binding prodrugs of auristatin e derivatives
IL305268A (en) 2017-11-30 2023-10-01 Centurion Biopharma Corp Maytansinoid-based drug delivery systems

Also Published As

Publication number Publication date
CA2989963A1 (en) 2016-12-22
AU2016279051B2 (en) 2021-02-18
EP3310800B1 (en) 2021-11-17
MX2017016524A (es) 2018-08-15
CN107922457A (zh) 2018-04-17
US20230023537A1 (en) 2023-01-26
IL256371A (en) 2018-03-29
DK3310800T3 (da) 2022-02-28
JP2023052413A (ja) 2023-04-11
US20190002484A1 (en) 2019-01-03
JP6948708B2 (ja) 2021-10-13
MA45472A (fr) 2018-04-25
ES2909486T3 (es) 2022-05-06
PT3310800T (pt) 2022-03-21
CN115089722A (zh) 2022-09-23
RU2748992C2 (ru) 2021-06-02
ZA201708234B (en) 2024-04-24
KR20180019113A (ko) 2018-02-23
JP2021001185A (ja) 2021-01-07
WO2016205738A2 (en) 2016-12-22
EP3310800A2 (en) 2018-04-25
JP2018527292A (ja) 2018-09-20
CN107922457B (zh) 2022-05-13
HK1254624A1 (zh) 2019-07-26
AU2016279051A1 (en) 2018-01-18
RU2018101862A3 (ru) 2019-07-29
US11384104B2 (en) 2022-07-12
EP3310800A4 (en) 2019-02-13
IL256371B (en) 2021-01-31
EP3954394A1 (en) 2022-02-16
WO2016205738A3 (en) 2017-07-20
BR112017027445A2 (pt) 2018-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018101862A (ru) Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства
CN111295389B (zh) 生物活性物偶联物及其制备方法和用途
JP2018527292A5 (ru)
Nuijen et al. Pharmaceutical development of anticancer agents derived from marine sources
KR101984053B1 (ko) 신규한 벤조디아제핀 유도체
RU2018146948A (ru) Антитела к в7-н3 и конъюгаты антитела и лекарственного средства
JP2014528409A (ja) 増殖性疾患（がん）の治療において使用するためのＳＭＡＣ模倣体（ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ））
RU2009146376A (ru) Способы применения антагонистов вазопрессина с антрациклиновыми химиотерапевтическими средствами для снижения кардиотоксичности и/или улучшения выживания
JP2007535525A (ja) β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用
CA3117367A1 (en) Anti-cd45 antibodies and conjugates thereof
WO2019234694A2 (en) Therapeutic methods using antibody drug conjugates (adcs)
ES2695162T3 (es) Nuevos derivados de morfolinil antraciclina
AU2020376934A1 (en) Anti-CD45 antibodies and conjugates thereof
US20170035894A1 (en) Drug delivery conjugates for treating resistant cancer and for use in combination therapy
JP5734209B2 (ja) プロドラッグ
US10975079B2 (en) 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives for use as BCRP inhibitors in therapeutic treatments
WO2024017229A1 (zh) 一种吡咯并三嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
JP2019525924A5 (ru)
AU2015224492B2 (en) Novel benzodiazepine derivatives
RU2008140935A (ru) Соединения, связывающие домен bir белков iap

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant