RU2008140935A - Соединения, связывающие домен bir белков iap - Google Patents

Соединения, связывающие домен bir белков iap Download PDF

Info

Publication number
RU2008140935A
RU2008140935A RU2008140935/04A RU2008140935A RU2008140935A RU 2008140935 A RU2008140935 A RU 2008140935A RU 2008140935/04 A RU2008140935/04 A RU 2008140935/04A RU 2008140935 A RU2008140935 A RU 2008140935A RU 2008140935 A RU2008140935 A RU 2008140935A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituents
aryl
optionally substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
RU2008140935/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2472780C2 (ru
Inventor
Ален БУДРО (CA)
Ален БУДРО
Патрик БЮРО (CA)
Патрик БЮРО
Джеймс ЖАКИТ (CA)
Джеймс Жакит
Джон В. ГИЛЛАРД (CA)
Джон В. ГИЛЛАРД
Ален ЛОРАН (CA)
Ален ЛОРАН
Original Assignee
Эгера Терапьютикс, Инк. (Ca)
Эгера Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгера Терапьютикс, Инк. (Ca), Эгера Терапьютикс, Инк. filed Critical Эгера Терапьютикс, Инк. (Ca)
Publication of RU2008140935A publication Critical patent/RU2008140935A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2472780C2 publication Critical patent/RU2472780C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A61K38/1761—Apoptosis related proteins, e.g. Apoptotic protease-activating factor-1 (APAF-1), Bax, Bax-inhibitory protein(s)(BI; bax-I), Myeloid cell leukemia associated protein (MCL-1), Inhibitor of apoptosis [IAP] or Bcl-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids

Abstract

1. Изомер, энантиомер, диастереомер или таутомер соединения, представленного формулами (I) или (II) ! ! ! где m равно 0, 1 или 2; ! Y означает NH, O или S; ! BG означает -X-L-X1-; ! X и X1 независимо выбраны из ! 1) O, ! 2) NR13, ! 3) S, ! 4) -C1-C6алкила-, ! 5) -C1-C6алкил-O-, ! 6) -C1-C6алкил-NR13, ! 7) -C1-C6алкил-S-, ! 8) ! 9) ! 10) ! 11) ! 12) ! 13) ! 14) или ! 15) ! L выбран из ! 1) -C1-C20алкила-, ! 2) -C2-C6алкенила-, ! 3) -C2-C4алкинила-, ! 4) -C3-C7циклоалкила-, ! 5) -арила-, ! 6) -бифенила-, ! 7) -гетероарила-, ! 8) -гетероциклила-, ! 9) -C1-C6алкил-(C2-C6алкенил)-C1-C6алкила-, ! 10) -C1-C6алкил-(C2-C4алкинил)-C1-C6алкила-, ! 11) -C1-C6алкил-(C3-C7циклоалкил)-C1-C6алкила-, ! 12) -C1-C6алкиларил-C1-C6алкила-, ! 13) -C1-C6алкилбифенил-C1-C6алкила-, ! 14) -C1-C6алкилгетероарил-C1-C6алкила-, ! 15) -C1-C6алкилгетероциклил-C1-C6алкила-, ! 16) -C1-C6алкил-Y-C1-C6алкила-, ! 17) -арил-Y-арила-, ! 18) -гетероарил-Y-гетероарила, ! 19) -гетероциклил-Y-гетероциклила, ! 20) или ! 21) ! где алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6, и арил, бифенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10; ! Q и Q1 независимо выбраны из ! 1) NR4R5, ! 2) OR11 или ! 3) S(O)mR11; или ! Q и Q1 независимо выбраны из ! 1) арила или ! 2) гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10; ! A и A1 независимо выбраны из ! 1) -CH2-, ! 2) -CH2CH2-, ! 3) -CH(C1-C6алкил)-, ! 4) -CH(C3-C7циклоалкил)-, ! 5) -C3-C7циклоалкила-, ! 6) -CH(C1-C6алкил-C3-C7циклоалкил)-, ! 7) -C(O)- или ! 8) -C(O)OR13; ! R1 и R100 независимо выбраны из ! 1) H или ! 2) C1-C6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R6; ! R2 и R200 независимо выбраны из ! 1) H или ! 2) C1-C6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R6; ! R3 и R300 независимо

Claims (42)

1. Изомер, энантиомер, диастереомер или таутомер соединения, представленного формулами (I) или (II)
Figure 00000001
Figure 00000002
где m равно 0, 1 или 2;
Y означает NH, O или S;
BG означает -X-L-X1-;
X и X1 независимо выбраны из
1) O,
2) NR13,
3) S,
4) -C1-C6алкила-,
5) -C1-C6алкил-O-,
6) -C1-C6алкил-NR13,
7) -C1-C6алкил-S-,
8)
Figure 00000003
9)
Figure 00000004
10)
Figure 00000005
11)
Figure 00000006
12)
Figure 00000007
13)
Figure 00000008
14)
Figure 00000009
или
15)
Figure 00000010
L выбран из
1) -C1-C20алкила-,
2) -C2-C6алкенила-,
3) -C2-C4алкинила-,
4) -C3-C7циклоалкила-,
5) -арила-,
6) -бифенила-,
7) -гетероарила-,
8) -гетероциклила-,
9) -C1-C6алкил-(C2-C6алкенил)-C1-C6алкила-,
10) -C1-C6алкил-(C2-C4алкинил)-C1-C6алкила-,
11) -C1-C6алкил-(C3-C7циклоалкил)-C1-C6алкила-,
12) -C1-C6алкиларил-C1-C6алкила-,
13) -C1-C6алкилбифенил-C1-C6алкила-,
14) -C1-C6алкилгетероарил-C1-C6алкила-,
15) -C1-C6алкилгетероциклил-C1-C6алкила-,
16) -C1-C6алкил-Y-C1-C6алкила-,
17) -арил-Y-арила-,
18) -гетероарил-Y-гетероарила,
19) -гетероциклил-Y-гетероциклила,
20)
Figure 00000011
или
21)
Figure 00000012
где алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6, и арил, бифенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
Q и Q1 независимо выбраны из
1) NR4R5,
2) OR11 или
3) S(O)mR11; или
Q и Q1 независимо выбраны из
1) арила или
2) гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
A и A1 независимо выбраны из
1) -CH2-,
2) -CH2CH2-,
3) -CH(C1-C6алкил)-,
4) -CH(C3-C7циклоалкил)-,
5) -C3-C7циклоалкила-,
6) -CH(C1-C6алкил-C3-C7циклоалкил)-,
7) -C(O)- или
8) -C(O)OR13;
R1 и R100 независимо выбраны из
1) H или
2) C1-C6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R6;
R2 и R200 независимо выбраны из
1) H или
2) C1-C6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R6;
R3 и R300 независимо представляют собой C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R6;
каждый из R4 и R5 независимо выбран из
1) H,
2) галогеналкила,
3) -C1-C6алкила,
4) -C2-C6алкенила,
5) -C2-C4алкинила,
6) -C3-C7циклоалкила,
7) -C3-C7циклоалкенила,
8) -арила,
9) -гетероарила,
10) -гетероциклила,
11) -гетеробициклила,
12) -C(O)R11,
13) -C(O)O-R11,
14) -C(=Y)NR8R9 или
15) -S(O)2-R11,
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
R6 представляет собой
1) галоген,
2) NO2,
3) CN,
4) галогеналкил,
5) C1-C6алкил,
6) C2-C6алкенил,
7) C2-C4алкинил,
8) C3-C7циклоалкил,
9) C3-C7циклоалкенил,
10) арил,
11) гетероарил,
12) гетероциклил,
13) гетеробициклил,
14) OR7,
15) S(O)mR7,
16) NR8R9,
17) NR8S(O)2R11,
18) COR7,
19) C(O)OR7,
20) CONR8R9,
21) S(O)2NR8R9,
22) OC(O)R7,
23) OC(O)Y-R11,
24) SC(O)R7 или
25) NC(Y)NR8R9,
где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
R7 представляет собой
1) H,
2) галогеналкил,
3) C1-C6алкил,
4) C2-C6алкенил,
5) C2-C4алкинил,
6) C3-C7циклоалкил,
7) C3-C7циклоалкенил,
8) арил,
9) гетероарил,
10) гетероциклил,
11) гетеробициклил,
12) R8R9NC(=Y),
13) C1-C6алкил-C2-C4алкенил или
14) C1-C6алкил-C2-C4алкинил,
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
каждый из R8 и R9 независимо представляет собой
1) H,
2) галогеналкил,
3) C1-C6алкил,
4) C2-C6алкенил,
5) C2-C4алкинил,
6) C3-C7циклоалкил,
7) C3-C7циклоалкенил,
8) арил,
9) гетероарил,
10) гетероциклил,
11) гетеробициклил,
12) C(O)R11,
13) C(O)Y-R11 или
14) S(O)2-R11,
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
или же R8 и R9 совместно с атомом азота, к которому они присоединены образуют пяти, шести или семичленный гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R6;
R10 представляет собой
1) галоген,
2) NO2,
3) CN,
4) B(OR13)(OR14),
5) C1-C6алкил,
6) C2-C6алкенил,
7) C2-C4алкинил,
8) C3-C7циклоалкил,
9) C3-C7циклоалкенил,
10) галогеналкил,
11) OR7,
12) NR8R9,
13) SR7,
14) COR7,
15) C(O)OR7,
16) S(O)mR7,
17) CONR8R9,
18) S(O)2NR8R9,
19) арил,
20) гетероарил,
21) гетероциклил или
22) гетеробициклил,
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6;
R11 представляет собой
1) галогеналкил,
2) C1-C6алкил,
3) C2-C6алкенил,
4) C2-C4алкинил,
5) C3-C7циклоалкил,
6) C3-C7циклоалкенил,
7) арил,
8) гетероарил,
9) гетероциклил или
10) гетеробициклил,
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
R12 представляет собой
1) галогеналкил,
2) C1-C6алкил,
3) C2-C6алкенил,
4) C2-C4алкинил,
5) C3-C7циклоалкил,
6) C3-C7циклоалкенил,
7) арил,
8) гетероарил,
9) гетероциклил,
10) гетеробициклил,
11) C(O)-R11,
12) C(O)O-R11,
13) C(O)NR8R9,
14) S(O)m-R11 или
15) C(=Y)NR8R9,
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
каждый из R13 и R14 независимо представляет собой
1) H или
2) C1-C6алкил, или
R13 и R14 объединены с образованием гетероцикла или гетеробицикла;
R20 представляет собой
1) H,
2) NH2 или
3) NHFmoc;
или его соль.
2. Соединение по п.1, в котором оба фрагмента A и A1 представляют собой CH2 или в котором оба фрагмента A и A1 представляют собой С=О.
3. Соединение по п.1, в котором A представляет собой CH2 и A1 представляет собой C=O.
4. Соединение по п.1 формул 1a-1c.
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
где L, X, X1, A, A1, Q, Q1, R1, R100, R2, R200, R3 и R300 определены в п.1.
5. Соединение по п.1 формул 1.1a-1.1c:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
где L, X, X1, A, A1, Q, Q1, R1, R100, R2, R200, R3 и R300, R4, R400, R5 и R500 определены в п.1.
6. Соединение по п.1 формулы 2a:
Figure 00000019
где L, X, X1, A, A1, Q, Q1, R1, R100, R2, R200, R3 и R20 определены в п.1.
7. Соединение по п.1, в котором X и X1 независимо выбраны из
1) O,
2) NR13,
3) S,
4) C1-C6алкил-O-,
5) C1-C6алкила,
6)
Figure 00000020
7)
Figure 00000021
8)
Figure 00000022
9)
Figure 00000023
или
10)
Figure 00000024
8. Соединение по п.1, в котором фрагмент L выбран из
1) -C1-C20алкила-,
2) -C3-C7циклоалкила-,
3) -арила-,
4) -бифенила-,
5) -гетероарила-,
6) -C1-C6алкил-(C2-C4алкинил)-C1-C6алкила-,
7) -C1-C6алкиларил-C1-C6алкила-,
8) -арил-Y-арила-,
9)
Figure 00000025
10)
Figure 00000026
где алкил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6, и арил, бифенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10.
9. Соединение по п.8, в котором фрагмент L выбран из группы, состоящей из
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
где r равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или 10.
10. Соединение по п.1 формул 1.1-1.18:
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
где r представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и
A, A1, Q, Q1, R1, R100, R2, R200, R3 и R300 определены в п.1.
11. Соединение по п.1 формул 2.1 и 2.2:
Figure 00000048
Figure 00000049
где A, A1, Q, Q1, R1, R100, R2, R200, R3, R300 и R20 определены в п.1.
12. Соединение по п.1, в котором оба заместителя R3 и R300 представляют собой C1-C6алкил.
13. Соединение по п.12, в котором оба заместителя R3 и R300 представляют собой C(CH3)3.
14. Соединение по п.1, в котором оба фрагмента Q и Q1 представляют собой NR4R5.
15. Соединение по п.1, в котором оба фрагмента A и A1 представляют собой C=O, оба фрагмента Q и Q1 представляют собой NR4R5, R4 представляет собой H, и
R5 выбран из
1) -C1-C6алкила,
2) -C2-C6алкенила,
3) -C2-C4алкинила,
4) -C3-C7циклоалкила,
5) -C3-C7циклоалкенила,
6) -арила,
7) -гетероарила,
8) -гетероциклила или
9) -гетеробициклила,
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
где заместители R6 и R10 определены в п.1.
16. Соединение по п.15, в котором R4 представляет собой H и R5 выбран из
1) -C1-C6алкила или
2) -арила,
где алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями R6; и где арил необязательно замещен одним заместителем R10;
где заместители R6 и R10 определены в п.1.
17. Соединение по п.16, в котором R5 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
или
Figure 00000069
,
где n равно 0, 1 или 2, и X представляет собой O, S или SO2.
18. Соединение по п.1, в котором оба фрагмента A и A1 представляют собой CH2, и оба фрагмента Q и Q1 представляют собой NR4R5, где каждый из заместителей R4 и R5 независимо представляет собой
1) галогеналкил,
2) -C1-C6алкил,
3) -C2-C6алкенил,
4) -C2-C4алкинил,
5) -C3-C7циклоалкил,
6) -C3-C7циклоалкенил,
7) -арил,
8) -гетероарил,
9) -гетероциклил,
10) -гетеробициклил,
11) -C(O)R11,
12) -C(O)O-R11,
13) -C(=Y)NR8R9 или
14) -S(O)2-R11,
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R6; и где арил, гетероарил, гетероциклил и гетеробициклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R10;
где заместители Y, R6, R8, R9, R10 и R11 определены в п.1.
19. Соединение по п.18, в котором R4 представляет собой S(O)2CH3, С(О)СН3 или
Figure 00000070
, и R5 представляет собой
Figure 00000071
или
Figure 00000072
20. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000073
Figure 00000074
Соед. Структурная формула 5
Figure 00000075
 6
Figure 00000076
Соед. Структурная формула 7
Figure 00000077
 8
Figure 00000078
Соед. Структурная формула 10
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
21. Промежуточное соединение, представленное формулой 1-iv, 2-iv, 3-ii, 4-i, 6-ii, 7-v, 8-ii, 8-iii, 17-i, 18-i, 19-8, 19-3, 20-2, 20-4, 19-2 или 20-1а:
Figure 00000098
;
Figure 00000099
;
Figure 00000100
;
Figure 00000101
;
Figure 00000102
;
Figure 00000103
;
Figure 00000104
;
Figure 00000105
;
Figure 00000106
;
Figure 00000107
;
Figure 00000108
;
Figure 00000109
;
Figure 00000110
;
Figure 00000111
20-4;
Figure 00000112
; или
Figure 00000113
где PG1, PG2, PG3, PG4 и PG400 представляют собой защитные группы, r равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, L, X, X1, A, A1, Q, Q1, R1, R100, R2, R200, R3, R300, R4, R400, R5 и R500 определены в п.1.
22. Способ получения соединений формулы (I), включающий
a) сшивание двух промежуточных соединений, представленных формулой 1(iv):
Figure 00000114
где фрагменты PG3, R1, R2, R3, A и Q определены в п.1,
в растворителе; и
b) удаление защитных групп с получением соединений формулы (I); или
a) взаимодействие промежуточного соединения, представленного формулой 2(iv):
Figure 00000115
где PG4 представляет собой защитную группу и R1, R2, R3, A и Q определены в п.1,
и активированной дикислоты (0,5 экв.) в растворителе; и
b) удаление защитных групп с получением соединений формулы (I).
23. Применение соединения по любому из пп.1-20 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося недостаточным апоптозом.
24. Применение соединения по п.23, в котором заболеванием является пролиферативное расстройство.
25. Применение по любому из пп.23-24, в котором заболевание представляет собой рак.
26. Применение по любому из пп.23-24 в комбинации с другим средством, выбранным из:
a) модуляторов рецептора эстрогенов,
b) модуляторов рецептора андрогенов,
c) модуляторов рецептора ретиноидов,
d) цитотоксических средств,
e) антипролиферативных средств,
f) ингибиторов пренилпротеинтрансферазы,
g) ингибиторов HMG-CoA редуктазы,
h) ингибиторов ВИЧ протеазы,
i) ингибиторов обратной транскриптазы,
k) ингибиторов ангиогенеза,
l) агонистов PPAR-γ,
m) агонистов PPAR-δ,
n) ингибиторов естественной мультилекарственной устойчивости,
o) противорвотных средств,
p) средств, применяемых при лечении анемии,
q) средств, применяемых при лечении нейтропении,
r) средств для усиления иммунитета,
s) ингибиторов протеасом,
t) ингибиторов HDAC,
u) ингибиторов хемотрипсиноподобной активности в протеасомах; или
v) ингибиторов E3 лигазы;
w) модуляторов иммунной системы, таких как, но не ограничиваясь перечисленными, интерферон-альфа, бацилла Кальметта-Герена (BCG), а также ионизирующей радиации (UVB), которые могут вызвать выделение цитокинов, например интерлейкинов, TNF или вызывать выделение лигандов рецептора смерти, например TRAIL;
или в комбинации или последовательно с радиационной терапией.
27. Применение по любому из пп.23-24 в комбинации с агонистом рецептора смерти.
28. Применение соединения по любому из пп.1-20 для лечения заболевания, характеризующегося недостаточным апоптозом.
29. Применение соединения по п.28, в котором заболеванием является пролиферативное расстройство.
30. Применение по любому из пп.28-29, в котором заболевание представляет собой рак.
31. Применение по любому из пп.28-29 в комбинации с другим средством, выбранным из:
a) модуляторов рецептора эстрогенов,
b) модуляторов рецептора андрогенов,
c) модуляторов рецептора ретиноидов,
d) цитотоксических средств,
e) антипролиферативных средств,
f) ингибиторов пренилпротеинтрансферазы,
g) ингибиторов HMG-CoA редуктазы,
h) ингибиторов ВИЧ протеазы,
i) ингибиторов обратной транскриптазы,
k) ингибиторов ангиогенеза,
l) агонистов PPAR-γ,
m) агонистов PPAR-δ,
n) ингибиторов естественной мультилекарственной устойчивости,
o) противорвотных средств,
p) средств, применяемых при лечении анемии,
q) средств, применяемых при лечении нейтропении,
r) средств для усиления иммунитета,
s) ингибиторов протеасом,
t) ингибиторов HDAC,
u) ингибиторов хемотрипсиноподобной активности в протеасомах; или
v) ингибиторов E3 лигазы;
w) модуляторов иммунной системы, таких как, но не ограничиваясь перечисленными, интерферон-альфа, бацилла Кальметта-Герена (BCG), а также ионизирующей радиации (UVB), которые могут вызвать выделение цитокинов, например интерлейкинов, TNF или вызывать выделение лигандов рецептора смерти, например TRAIL;
или в комбинации или последовательно с радиационной терапией.
32. Применение по любому из пп.28-29 в комбинации с агонистом рецептора смерти.
33. Применение по п.32, в котором агонист рецептора смерти представляет собой TRAIL или антитело против рецептора TRAIL.
34. Применение по п.33, в котором агонист рецептора смерти присутствует в количестве, которое вызывает синергический эффект.
35. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-20, смешанное с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, предназначенная для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося недостаточным апоптозом.
36. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-20 в комбинации с любым соединением, которое увеличивает уровни одного или нескольких агонистов рецептора смерти в крови, предназначенная для профилактики или лечения пролиферативных расстройств.
37. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-20 с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
38. Способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения по п.1 обработкой соединения по п.1, 1-2 эквивалентами фармацевтически приемлемой кислоты, определенной в настоящей заявке.
39. Фармацевтическая композиция по п.35 для применения в способе обнаружения потери или подавления функции IAP in vivo, включающим a) введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.35; b) изоляцию образца ткани субъекта; c) обнаружение потери или подавления функции IAP в отобранном образце.
40. Фармацевтическая композиция по п.39, где IAP представляет собой XIAP, с-IAP1 или с-IAP2.
41. Фармацевтическая композиция по п.39, где ткань является образцом опухоли, нормальной тканью или тканью, выделенной из кроветворной системы.
42. Фармацевтическая композиция по п.39, где из крови выделяют мононуклеарные клетки и потерю или подавление функции IAP измеряют в мононуклеарных клетках.
RU2008140935A 2006-03-16 2007-03-16 Соединения, связывающие домен bir белков iap RU2472780C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78252306P 2006-03-16 2006-03-16
US60/782,523 2006-03-16
US87699406P 2006-12-26 2006-12-26
US60/876,994 2006-12-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008140935A true RU2008140935A (ru) 2010-04-27
RU2472780C2 RU2472780C2 (ru) 2013-01-20

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
TW201538520A (zh) 2015-10-16
MX2008011837A (es) 2009-02-10
NZ571577A (en) 2011-09-30
CA2581960A1 (en) 2007-09-16
TWI504597B (zh) 2015-10-21
TW200800961A (en) 2008-01-01
US20080069812A1 (en) 2008-03-20
US20140336134A1 (en) 2014-11-13
US20130071411A1 (en) 2013-03-21
EP2004600A1 (en) 2008-12-24
WO2007104162A1 (en) 2007-09-20
US7645741B2 (en) 2010-01-12
BRPI0709610A2 (pt) 2011-07-19
SG170739A1 (en) 2011-05-30
EP2004600A4 (en) 2012-05-02
US9365614B2 (en) 2016-06-14
NO20083868L (no) 2008-11-06
US8765681B2 (en) 2014-07-01
JP5419468B2 (ja) 2014-02-19
US20080207525A1 (en) 2008-08-28
CA2581960C (en) 2015-11-24
JP2009529544A (ja) 2009-08-20
KR101446907B1 (ko) 2014-10-06
PH12014502420A1 (en) 2015-11-16
KR20080112304A (ko) 2008-12-24
US7579320B2 (en) 2009-08-25
AU2007224932A1 (en) 2007-09-20
TWI543988B (zh) 2016-08-01
US20100221261A1 (en) 2010-09-02
AU2007224932B2 (en) 2013-05-23
PH12014502420B1 (en) 2015-11-16
IL193951A (en) 2015-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009529544A5 (ru)
RU2008120408A (ru) Соединения, связывающие bir домены iap
Allegra et al. New orally active proteasome inhibitors in multiple myeloma
CA1171783A (en) Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
WO2011069141A2 (en) Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
KR20170090408A (ko) 벤조-헤테로시클릭 화합물 및 이의 적용
KR20060123463A (ko) 면역 반응을 억제하거나 증식성 장애를 치료하는 방법들
Dumont et al. Radiation countermeasure agents: an update
RU2004116472A (ru) Производные стауроспорина в качестве ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы flt3
CA2209124A1 (en) Antitumor agent effect enhancer containing il-6 antagonist
JP2001517250A (ja) ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物
Raghuvanshi et al. Preclinical and clinical studies on bryostatins, a class of marine-derived protein kinase C modulators: A mini-review
TW201536275A (zh) 藥物
Ivanova et al. Resveratrol modulates the redox-status and cytotoxicity of anticancer drugs by sensitizing leukemic lymphocytes and protecting normal lymphocytes
RU2018101862A (ru) Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства
EP2338486A1 (en) 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
TR199900336T2 (xx) EAA antagonistleri olarak tetrahidrokinolin t�revleri.
EP0835108B1 (en) Use of lamellarin-class alkaloids in methods of treatment
RU2016123855A (ru) Ингибиторы протеинкиназы
KR20210079313A (ko) 암 치료에서 면역 조절을 위한 조합
CA2539549A1 (en) Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
RU98101364A (ru) Применение алкалоидов коасса ламелларина в способах лечения
JP7229565B2 (ja) メラノーマを治療するための方法
RU2004128465A (ru) Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы как противоопухолевые агенты
WO2022159650A1 (en) HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS AS DEGRADERS OF eEF1A2