KR20210079313A - 암 치료에서 면역 조절을 위한 조합 - Google Patents

암 치료에서 면역 조절을 위한 조합 Download PDF

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Abstract

본 개시 내용은 대상체에서 암 또는 난치성 카너(caner)를 치료하고/하거나 암 전이, 재발 또는 진행을 억제하거나 암으로 진단된 대상체에서 관련 기간에 걸쳐 생존 가능성을 증가시키는 방법으로서, 항암제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 개시 내용의 방법은 종양 미세 환경에서 T 세포 및 활성화된 T 세포의 개수를 증가시키고 따라서 암 치료 요법에서 면역을 조절할 수 있다.

Description

암 치료에서 면역 조절을 위한 조합
본 발명은 암 치료 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학요법제(chemotherapeutic agent), CK2 억제제 및 면역 체크포인트 억제제의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
단백질 키나아제 CK2는 많은 인간 암에서 상향 조절되므로, 암 치료 요법의 표적으로 간주되어 왔다(Chua et al., Pharmaceuticals 2017, 10, 18). CK2 억제제는 세포 증식을 억제하는 것으로 나타났으며, 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 조혈세포암(hematopoietic cancer), 결장암(colorectal cancer), 피부암(skin cancer) 및 난소암(ovarian cancers)과 같은 종양성 장애(neoplastic disorder)를 치료하는데 사용될 수 있다(Chua et al., US 9,062,043 B2). 그러나, CK2 억제제만으로는 특정 암 유형에 대해 중간 정도의 항암 효과만 가질 수 있다.
다수의 일련의 CK2 억제제들을 다른 항-증식제와 조합하여 사용하는 것뿐만 아니라 세포성장만을 억제하는 이들의 활성에 대해 연구되었다(특허 US9,062,043B2, US7,956,064B2; 공개 WO 2010080170 A1 및 WO 2011011199 A1). CK2 억제제를 알킬화제(alkylating agents), 항-대사산물(anti-metabolite), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitors), 항-종양 항생제(anti-tumor antibiotics)와 같은 세포 성장을 금지하는 항암제(anti-cancer agent), 및 종양성 장애를 치료 또는 개선하기 위한 티로신 키나아제 억제제와 조합하는 것이 WO 2010080170 A1에 개시되어 있다. 추가적으로, WO 2010008170 A1은 또한 종양성 장애를 치료하기 위해 CK2 억제제를 면역억제성 마크로라이드(immunosuppressive macrolide)와 조합하는 것을 개시한다.
특정 CK2 억제제는 또한 AKT 억제제, HDAC 억제제, HSP90 억제제, mTOR 억제제, PBK/niTGR 억제제, PDK 억제제 및 치료를 위한 항체 표적화 종양/암 항원 또는 종양성 장애 및/또는 염증성, 자가 면역성 또는 감염성 장애의 개선(WO 2011011199 A1)과 같은 세포 성장 경로에 필수적인 분자에 대한 억제제와 결합하는 것으로 나타난다.
그러나, 종양 세포에 대한 면역 반응을 향상시킬 수 있는 새로운 화합물을 확인할 필요가 있다.
일 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에서 암 또는 난치성 카너(caner)를 치료하고/하거나 암 전이, 재발 또는 진행을 억제하거나 암으로 진단된 대상체에서 관련 기간에 걸쳐 생존 가능성을 증가시키는 방법을 제공하고, 항암제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 항암제는 (i) 항-에스트로겐(anti-estrogens) 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulators, SERM)와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 4-히드록시타목시펜(4-hydroxytamoxifen), 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY117018, 오나프리스톤(onapristone) 및 토레미핀 시트레이트(toremifine citrate) 및 풀베스트란트(fulvestrant)와 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERD)를 포함함; (ii) 예를 들어, 4(5)-이미다졸(4(5)-imidazoles), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 엑세메스탄(exemestane), 포르메스타니(formestanie), 파드로졸(fadrozole), 보로졸(vorozole), 레트로졸(letrozole) 및 아나스트로졸(anastrozole)과 같은 부신(adrenal glands)에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제(aromatase)를 억제하는 아로마타제 억제제; (iii) 플루타마이드(flutamide), 닐루타마이드(nilutamide), 비칼루타마이드(bicalutamide), 류프롤리드(leuprolide) 및 고세렐린(goserelin)과 같은 항-안드로겐(anti-androgens); 뿐만 아니라 트록사시타빈(troxacitabine) (1,3- 디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체(1,3-dioxolane nucleoside cytosine analog)); (iv) 코비메티닙(cobimetinib)과 같은 MEK 억제제와 같은 단백질 키나제 억제제; (v) 타셀리시브(taselisib)과 같은 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고 뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어, 오블리머센(oblimersen)과 같은 PKC-알파, Raf 및 H-Ras; (vii) VEGF 발현 억제제 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 치료 백신과 같은 백신; 토포이소머라 제1억제제(topoisomerase 1 inhibitors); (ix) 베바시주맙(bevacizumab)과 같은 항-혈관 신생제(anti-angiogenic agent); 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다. 다른 구현예에서, 항암제는 알렘투주맙(alemtuzumab), 베바시주맙; 세툭시맙(cetuximab); 파니투무맙(panitumumab), 리툭시맙(rituximab), 퍼투주맙(pertuzumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 트라스투주맙, 엠탄신(emtansine) 및 토시투모맙(tositumomab)이다.
추가 구현예에서, 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 젬시타빈(gemcitabine), 카보플라틴(carboplatin), 메토트렉세이트(methotrexate), 빈크리스틴(vincristine), 아드리아마이신(Adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 살리노스포라미드 A(salinosporamide A), 보르테조밉(bortezomib), PS-519, 오무랄리드(omuralide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 빈블라스틴(vinblastine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin) 및 파클리탁셀(paclitaxel)을 포함 하나 이에 제한되지 않는 화학요법제이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 CK2 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이되,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서:
각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 은 N 또는 CR3이고;
각각의 Z5, Z6, Z7 및 Z8 은 N 또는 CR6이고;
Z1―Z4 중 0 내지 2개는 N이고, Z5―Z8 중 0 내지 2개는 N이며, Z1―Z4 및 Z5―Z8 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
각각의 R3 및 각각의 R6은 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나, 또는
각각의 R6은 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, OC(O)R, COR, NO2; 또는 카르복실산, 카르복실레이트 염, 에스테르, 카르복사미드, 테트라졸, 또는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카르복시 바이오이소스테레로부터 선택된 극성 치환기;이고,
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
각각의 R3은 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, OC(O)R, COR, 상기에서 정의된 극성 치환기, 또는 NO2이고,
적어도 하나의 R3은 극성 치환기이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알 케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
동일한 원자 또는 인접한 원자상의 2개의 R은, 하나 이상의 N, O 또는 S를 선택적으로 포함하는 3 내지 8 원 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
각각의 R 그룹 및 2개의 R 그룹을 함께 연결함으로써 형성된 각각의 고리는, 할로, =O, =N―CN, =N―OR', =NR', OR', NR'2, SR'. SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OC(O)R', COR', 및 NO2 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬기이되, 이들 기 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 = O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
2 개의 R'은, N, O 및 S로부터 선택된 최대 3개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7 원 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
R4는 H; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬 및 C1-C6 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 기이고;
각각의 R5는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3-8 카르보사이클릭 고리, 및 추가의 선택적으로 치환된 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭고리에 선택적으로 융합된 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 기이거나; 또는 R5는 선택적으로 치환된 C3-8 카보사이클릭 고리 또는 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 헤테로알킬이고;
각각의 -NR4R5에서, R4 및 R5는 N과 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 고리 멤버(ring member)으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있으며;
단, 화학식 I의 -NR4R5는 -NHΦ인데, 여기서 Φ가 선택적으로 치환된 페닐인 경우: Z5-Z8이 모두 CH이거나 Z5-Z8 중 하나가 N이라면, Z1-Z4 중 적어도 하나는 CR3이고 적어도 하나의 R3은 비수소 치환기여야하고; 또는
각 R3이 H면, Φ는 치환되어야 하고;
여기서 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3-8 카보사이클릭 고리 및 추가의 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 선택적으로 융합된 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹에서 선택된 선택적으로 치환된 기이고; 또는 R7은 선택적으로 치환된 C3-8 카보사이클릭 고리 또는 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 헤테로알킬이다.
본 발명의 특정 바람직한 구현예에서, CK2 억제제는 CX-4945이다.
일 구현예에서, 면역치료제(immunotherapeutic agent)는 면역 체크포인트 억제제이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1의 길항제(antagonist) 또는 CTLA-4의 길항제이다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDL-1 또는 PD-1 항체이다. 일부 구현예에서, PD-1 또는 CTLA-4 억제제는 제한없이 인간 PD-1을 차단하는 인간화 항체, 예컨대 람볼리주맙(lambrolizumab)(항-PD-1 Ab, 상품명 키트루다(Keytruda)) 또는 피딜리주맙(pidilizumab)(항-PD-1 Ab), 니볼루맙(nivolumab)(항-PD-1 Ab, 상품명 옵디보(Opdivo)), 티실리무맙(ticilimumab)(항-CTLA-4 Ab) 및 이필리무맙(ipilimumab) (항-CTLA-4 Ab)이다.
일 구현예에서, 투여는 상기 암에 대한 면역학적 기억을 초래한다. 일 구현예에서, 투여는 종양 미세 환경에서 T 세포 및 활성화된 T 세포의 개수를 증가시킨다.
일 구현예에서, 항암제 및 CK2 억제제의 조합은 동시에(concurrently), 순차적으로(sequentially), 간헐적으로(intermittently) 또는 주기적으로(periodically) 투여될 수 있다.
암에 걸린 대상체를 치료하거나 대상체에서 암 전이, 재발 또는 진행을 억제하기 위한 적합한 치료 프로토콜은, 예를 들어, 적어도 하나의 투여 주기로 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 투여 주기를 포함하며, 여기서 상기 주기는 8주 이하의 기간이다. 추가 구현예에서, 상기 주기는 4주의 기간이다.
일 구현예에서, 상기 투여 주기는 반응(부분 또는 완전 반응)을 달성하기에 충분한 양 및 투여요법(regimen)으로 대상체에게 하나 이상의 제1치료(예를 들어, 항암제 및 CK2 억제제의 조합과 같은 유도 치료 요법)를 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 투여 주기는 매일 CK2 억제제 및 주 1회 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 추가적 투여에서, 투여 주기는 주 2회 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 더 포함한다.
일 구현예에서, 화학요법제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제는 상승적 유효량으로 존재한다.
일 구현예에서, 화학요법제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제는 대상체에서 암에 대한 면역학적 반응을 증가시키는 데 효과적인 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, CK2 억제제는 대상체 체중 1 kg 당 약 25 mg(약 25 mg/kg) 내지 약 2,000 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 약 50 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위이다. 일부 구현예에서, CK2 억제제는 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 항암제는 대상체 체중 1 kg 당 약 1 mg(약 1 mg/kg) 내지 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위이다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 대상체 체중 1 kg 당 약 1 mg(약 1 mg/kg) 내지 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 약 8 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 범위이다.
일부 구현예에서, 암은 피부암(예: 흑색종(melanoma) 및 기저세포암종(basal cell carcinoma)), 교모세포종(glioblastoma), 간암(예: 간세포암종(hepatocellular carcinoma)), 결장암종(colorectal carcinoma), 교모세포종, 위암(gastric cancer), 결장암(colorectal cancer), 식도암(esophageal cancer), 폐암(예: 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 및 소세포폐암(small cell lung cancer)), 췌장암(pancreatic cancer), 신장암(renal cell carcinoma), 양성전립선비대증(benign prostate hyperplasia), 전립선암(prostate cancer), 난소암(ovarian cancer), 흑색종, 유방암(breast cancer), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 비호즈킨성 림프종(Non-Hodgkin lymphoma), 급성 골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 담낭암(gallbladder cancer), 쓸개관암(cholangiocarcinoma), 방광암(urinary bladder cancer) 및 자궁암(uterine cancer)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르면, 대상체는 또한 CAR-T 요법으로 추가적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 조합 치료의 치료적 유효량의 투여는 대상체에서 IL-6 mRNA 또는 단백질의 발현을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 조합 치료의 치료적 유효량의 투여는 종양에 대한 대상체의 면역학적 반응을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 증가된 면역학적 반응은 종양 미세 환경에서 높은 T 세포의 개수 또는 활성, 전신적으로 또는 종양 미세 환경에서 더 낮은 MDSC, 또는 치료된 대상체의 종양 미세 환경에서 더 낮은 TAM으로서 측정될 수 있다.
도 1은 난소 종양 모델의 평균 종양 부피를 나타낸다.
도 2는 결장암 모델의 평균 종양 부피를 나타낸다.
도 3은 면역 기능이 있는 동계(syngeneic) 마우스 모델인 4T1에서 시스플라틴(Cisplatin) 처리된 CX-4945의 14일 항-종양 성장 활성을 나타낸다.
도 4는 동계 마우스 모델 4T1에서 CX-4945 및/또는 시스플라틴 처리 후 종양-침윤 CD4 및 CD8 T 세포를 나타낸다.
도 5는 비히클, 37.5 mg/kg의 CX-4945, 10 mg/kg의 항-CTLA4 및 CX-4945와 항-CTLA-4의 조합으로 치료받은 피험자의 Kaplan-Meier 생존 곡선을 나타낸다.
도 6은 나이브(naive) 마우스 그룹과 암-치료(Cancer-cured) 마우스 그룹의 종양 성장 곡선(시간에 따른 평균 종양 부피)을 나타낸다.
도 7은 종양 보유 마우스의 평균 체중 변화 결과를 나타낸다.
도 8은 1상 임상 시험에서 피험자의 Kaplan-Meier 생존 곡선을 나타내며, 환자는 용량 수정(modification)이나 용량 감소(reduction)없이 시스플라틴 및 젬시타빈과 함께 적어도 1회의 CX-4945를 받았다.
본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 목적인 것이며, 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법 및 후술될 실험 방법은 당업계에 널리 공지되고 통상적으로 적용되는 것들이다.
본원에서 문맥에서 사용된 용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 유사한 참조는 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 숫자는, 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구항에 기재된 수치 파라미터는, 본원에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 일반적으로, 중량, 시간, 용량 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본원에서 사용된 용어 "약"은 특정된 양으로부터 ±15% 또는 ±10%, 또 다른 예에서는 ±5%, 또 다른 예에서는 ±1%, 또 다른 예에서는 ±0.1%의 변형을 포함하는 것을 의미하고, 그러한 변형은 개시된 방법을 수행하기에 적절하다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 질병을 치료하기 위해 동물에게 투여될 때 질병, 장애 또는 상태에 대한 이러한 치료를 수행하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 발병 지연 또는 억제하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발달한 후에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 치료는 증상 없이 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 의도된 용도에 효과적임을 의미한다.
"염"은 활성제의 유도체를 포함하되, 활성제는 이의 산 또는 염기 부가염의 제조에 의해 변형된다. 바람직하게는, 염은 약학적으로 허용 가능한 염이다. 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염, 약학적으로 허용 가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 산 부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 폼산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄다이설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 아세트산염, 벤조산염, 하이드록시나프토산, 글리세로인산, 케토글루타르산 등을 포함한다. 염기 부가염은 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 알기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 다이에틸아민, 피페라진, 트리스-(하이드록시메틸)-아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄, 트라이에틸아민, 다이벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 알기닌 다이사이클로헥실아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화된 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 다이메틸암모늄, 트라이메틸암모늄, 에틸암모늄, 하이드록시에틸암모늄, 다이에틸암모늄, 뷰틸암모늄, 테?z라메틸암모늄염 등을 포함한다. 유기 염기의 예는 라이신, 알기닌, 구아니딘, 다이에탄올아민, 콜린 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 제형의 제조를 위한 표준 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA을 포함하는 다양한 참고문헌에 개시되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "상승적 효과"는 조합으로 사용될 때 2개 이상의 치료제의 조합 효과가 개별적으로 사용될 때의 부가 효과보다 더 크다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "대상체", "개인" 또는 "환자"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 척추동물, 바람직하게는 포유 동물, 보다 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "면역치료제"는 바람직한 치료적 효과를 주기 위해 사람의 면역 반응을 조절하는 화학물질 및 생물학적 제제(biologics)를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "면역-억제 암"또는 "면역억제 암"은 온 몸에 또는 대상체의 종양 미세 환경에서 면역억제 특성과 관련된 암이다. 면역억제 특성은 다음 중 어느 하나를 포함한다: 높은 조절 T 세포, 높은 골수-유래 억제 세포(MDSC), 높은 종양 관련 대식세포(TAM), CD4 또는 CD8 T 세포의 낮은 존재 또는 활성 및 낮은 항원 제시 활성 세포(APC).
종양 미세 환경은 주변 혈관, 조혈 전구체(hematopoietic precursors), 면역 세포, 섬유아세포, 세포외 기질 및 신호 전달 분자를 포함하는 종양이 존재하는 세포 환경이다. 면역 세포는 면역 기능에 관련된 림프구(lymphocytes) 및 기타 조혈 세포(hematopoietic cells)(예: 항원 제시 세포, 대식세포, 호중구, NK 세포, 단핵구 및 골수-유래 억제 세포)를 포함한다. 신호 전달 분자는 사이토카인, 케모카인, 성장 인자 및 세포 활성 및 구성에 영향을 미치는 기능을 하는 기타 가용성 단백질을 포함한다.
CK2 억제제는 항-PD1 항체 또는 항-세포독성 T 림프구-관련 항원 4(CTLA-4) 항체와 같은 면역 체크포인트 조절제(ICM)와 상승적 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. PD-1과 CTLA4는 모두 T 세포 활성화에 필수적인 상호 자극적 신호 전달을 억제하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 CK2 억제제는 단독으로 활용될 때 효과적인 종양 성장 억제(TGI) 특성을 갖지 않는다(WO 2017/070137 A1). 또한, 일련의 CK2 억제제, 즉, BMS-211, BMS-699 및 BMS-595는 종양 특이적 면역 반응, 다형핵 MDSC(polymorphonuclear MDSC, PMN-MDSC) 및 종양 관련 대식세포 (TAM)의 음성 조절자를 감소시키는 것으로 나타났고, 이는 면역 체크포인트 억제제와의 상승적 효과에 기여할 가능성이 있다(Hashimoto et al., Cancer Res 78: 5644-5655).
PD-1 또는 CTLA-4와 같은 T 세포의 억제 신호 전달 분자를 길항하는 사실만으로는 T 세포의 종양 특이적 세포독성 활성을 통해 종양 성장을 제어하는 데 불충분하다는 사실은 종양 미세 환경의 추가 면역 성분이, 종양이 T 세포 매개 살해를 회피하도록 돕는 면역억제 메커니즘에 기여할 수 있음을 나타낸다.
따라서, 본 개시 내용은 암 또는 난치의 카너(caner)를 치료하고/하거나 대상체에서 암 전이, 재발 또는 진행을 억제하거나 암으로 진단된 대상체에서 관련 기간에 걸쳐 생존 가능성을 증가시키는 방법을 제공하고, 항암제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시 내용에서 사용된 항암제는 화학요법제일 수 있다. 화학요법제는 알킬화제, 항-대사산물, 식물 알칼로이드(plant alkaloids), 항생제(antibiotics) 및 기타 화합물(miscellaneous compounds)(예: cis-백금(cis-platinum), CDDP, 메토트렉세이트(methotrexate), 빈크리스틴(vincristine), 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin) 및 하이드록시우레아(hydroxyurea))과 같은 통상적인 화학요법제를 포함한다. 화학요법 약물(drugs)은, 살리노스포라미드(salinosporamides)(예: 살리노스포라미드 A), 보르테조밉(bortezomib), PS-519 및 오무랄리드(omuralide)와 같은 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitors)도 포함한다. 가장 일반적으로 사용되는 항암제 유형은 다음과 같다: DNA-알킬화제(예: 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide)), 항 대사 물질(antimetabolites)(예: 메토트렉세이트(methotrexate), 엽산 길항제(folate antagonist) 및 5- 플루오로우라실(5-fluorouracil), 피리미딘 길항제(pyrimidine antagonist)), 미세관 파괴제(microtubule disruptors)(예: 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel)), DNA 인터칼레이터(DNA intercalators)(예: 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 시스플라틴(cisplatin)) 및 호르몬 요법(hormone therapy)(예: 타목시펜(tamoxifen), 플루타미드(flutamide)). 임상 시험에서 평가된 다른 백금 조정(coordination) 복합체는, 카보플라틴(carboplatin), 테트라플라틴(tetraplatin), 오르미플라틴(ormiplatin), 이프로플라틴(iproplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)이 포함한다(Kelland, Crit. Rev. Oncol. Hematol, 15: 191-219 (1993) 참조).
알킬화제는 (a) 시스플라틴, 카보플라틴(carboplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 옥살리플라틴, 사트라플라틴(satraplatin) 및 (SP-4-3)-(시스)-암민디클로로-[2-메틸피리딘] 백금(II)( (SP-4-3)-(cis)-amminedichloro-[2-methylpyridine] platinum(II))과 같은 알킬화 유사 백금 기반 화학요법제(alkylating-like platinum-based chemotherapeutic agents); (b) 부술판(busulfan)과 같은 알킬 설포네이트(alkyl sulfonate); (c) 알트레타민(altretamine) 및 티오테파(thiotepa)과 같은 에틸렌이민 및 메틸멜라민 유도체; (d) 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 에스트라 무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 트로포사미드(trofosamide), 프레드니무스틴(prednimustine), 멜팔란(melphalan) 및 우라무스틴(uramustine)과 같은 질소 머스타드(nitrogen mustards); (e) 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 포테무스틴(fotemustine), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine) 및 스트렙토조신(streptozocin)과 같은 니트로소우레아(nitrosoureas); (f) 다카르바진(dacarbazine), 프로카르바진(procarbazine), 테모졸아미드(temozolamide) 및 테모졸로미드(temozolomide)와 같은 트리아제인(triazenes) 및 이미다조테트라진(imidazotetrazines)을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히드록시우레아, 살리노스포라미드 A, 보르테조밉, PS-519, 오무랄리드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
CK2 억제제는 항암 및 항염 기능을 제공할 수 있다. CK2 억제제는 통상적으로 세 가지 범주로 분류된다: (1) CK2의 조절 서브 유닛을 표적으로 하는 억제제(예: 유전적으로 선택된 펩티드 앱타머); (2) CK2의 촉매 활성 억제제(예: 퀴노베인(quinobene), TBB, DMAT, IQA); 및 (3) 종종 CK2 서브 유닛 인터페이스에 결합하는 분자이고 서브 유닛의 높은 친화성 상호 작용을 억제하는 CK2 홀로 엔자임(holoenzymes)의 파괴제. 각 부류의 CK2 억제제는 소분자, 기능성 핵산, 항체 또는 펩티드 모방체 등과 같은 모든 유형의 분자일 수 있다.
CK2 촉매 서브 유닛은 구성 활성을 가지고 있다. 그러나, 진핵 세포에서 CK2β 서브 유닛은 4량체(tetrameric) CK2 복합체의 중심 성분일 뿐만 아니라, CK2 기질의 동원(recruitment)도 담당한다. 따라서, 살아있는 세포에서 관찰되는 CK2 서브 유닛의 동적 상호 작용은 CK2 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 할 수 있다. 이 상호 작용을 구체적으로 표적으로 삼는 약물은 CK2 촉매 활성의 일반적인 억제제로 작용하는 약물보다 부작용이 적다.
CK2 억제제는 플라보노이드(flavonoids)(예: 아피게닌(apigenin)), 히드록시안트라퀴논/잔테노네유도체(derivatives of hydroxyantraquinones/xantenones)(예: 에모딘(emodin)), 히드록시쿠마린(hydroxycoumarines) 유도체 (예: DBC), 테트라브로모트리아졸/이미다졸(tetrabromotriazole/imidazole) 유도체 (예: DRB, TBB, DMAT, TBCA, TBBz) 및 인돌로퀴나졸린(indoloquinazolines) 유도체(예: IQA)를 포함한 다양한 화학 물질 집합체로 구성된다.
특정 구현예에서, CK2 억제제는 본원에 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, CK2 억제제는 4,5,6,7- 테트라브로 모벤조트리아졸(4,5,6,7-tetrabromobenzotriazole, TBB), 퀴날리자린(Quinalizarin), 헤마테인(hematein), 테트라브로모신남산(tetrabromocinnamic acid, TBCA), CIGB-300, CX-4945, 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미 다졸(5,6-dichloro-1-beta-D-ribofuranosylbenzimidazole, DRB), 아피게닌(apigenin), 2-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라브로모-1H-벤즈이미다졸(2-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrabromo-1H-benzimidazole, DMAT), 에모딘(emodin), 5-옥소-5,6-디히드로-인돌로(1,2-a)퀴나졸린-7-일]아세트산(5-oxo-5,6-dihydro-indolo(1,2-a)quinazolin-7-yl]acetic acid, IQA), CX-4945 및 6,7-디클로로-1,4-디히드로-8-히드록시-4-[(4-메틸페닐아미노))메틸렌]디벤조[b,d]푸란-3(2H)-온(6,7-dichloro-1,4-dihydro-8-hydroxy-4-[(4-methylphenylamino)methylen]dibenzo [b,d]furan-3(2H)-one, TF) 로 이루어진 군에서 선택될 수있다.
특히 CK2 억제제는 다음과 같은 구조를 갖는 CX-4945(실미타세르팁(silmitasertib))이다:
Figure pct00006
면역 치료제는 암의 종양 미세 환경에서 하나 이상의 사이토카인의 생리 학적 수준을 조절할 수 있는 제제이다. 일부 구현에서, 면역 치료제는 TNF-α 또는 IFN-γ와 같은, 종양 세포에 대한 효과를 갖는 적어도 하나의 내인성 사이토카인의 국소 생산을 유도한다. 일부 구현예에서, 면역 치료제는, IL-10, TGFβ 또는 VEGF와 같은 암세포의 T 세포 인식 및 파괴를 방해하는, 내인성 사이토카인의 생성을 억제한다. 다른 구현예에서, 면역 치료제는 수지상 세포(dendritic cells), 이펙터 T-세포(예: CD8+ 림프구) 및 자연 살해(NK) 세포와 같은 면역 세포를 종양으로 유도하는 하나 이상의 케모카인의 종양 세포 생산을 유도할 수 있는 제제이다. 일부 구현예에서, 케모카인은 CCL19, CCL20, CCL21, CX3CL1, CXCL9, 및 CXCL10을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, 면역 치료제는 PD-1 차단(blockade) 및 CTLA-4 차단과 같은 면역 체크포인트 차단을 유도하는 물질이다. 면역 체크포인트 억제제는 인간에서 일부 항-종양 활성을 제공하는 것으로 알려져 있으며, 이 부분적인 항-종양 활성은 치료 대상체의 일부에서만 관찰된다. 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-CTLA-4 항체 또는 억제제와 같은 PD-1 또는 CTLA-4 경로를 억제하는 억제 수용체의 길항제를 포함한다. PD-1 또는 PD-L1 억제제의 예는 니볼루맙(항-PD-1 Ab, 상품 이름 옵디보)과 같은 완전 인간 항체뿐만 아니라, 예컨대, 람볼리주맙(항-PD-1 Ab, 상품명 키트루다) 또는 피딜리주맙(항-PD-1 Ab), 바벤시오(항-PD-L1 Ab, 아벨루맙), 임핀지(항-PD-L1 Ab, 더발루맙) 및 티센트릭(항-PD-L1 Ab, 아테졸리주맙)과 같은 인간 PD-1을 차단하는 인간화 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 PD-1 억제제는 B7-DC-Ig 또는 AMP-244로도 알려진 PD-L2 Fc 융합 단백질 및 치료요법에서 사용을 위해 현재 조사 및/또는 개발중인 기타 PD-1 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 가용성 PD-1 리간드의 제시를 포함할 수 있다. 또한, 면역 체크포인트 억제제는 더발루맙 및 MIH1과 같은 PD-L1을 차단하는 인간화 또는 완전 인간 항체 및 현재 조사중인 다른 PD-L1 억제제를 제한없이 포함할 수 있다.
본원에 기재된 활성 성분은 이 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 즉 약학적 부형제, 약학적 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되는 방법에 의해 약학적 조성물이 제조될 수 있다.
경구 투여용 고형 조성물로는 정제, 분말, 과립 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서, 하나 또는 둘 이상의 종류의 활성 성분이 적어도 하나의 불활성(inert) 부형제와 혼합된다. 상기 조성물은 통상적으로 사용되는 방법에 의해 불활성 첨가제(additive), 예를 들어 윤활제, 붕해제(disintegrant), 안정제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액상 조성물은, 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액 제제, 현탁액, 시럽 또는 영약(elixir) 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제(diluent), 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 액상 조성물은 불활성 희석제에 더하여 가용화제(solubilizing agent), 습윤제(wetting agent) 및 현탁액(suspension), 감미료(sweetener), 향료(flavor), 방향제(aromatic) 또는 방부제(preservative)와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
비경구(parenteral) 투여를 위한 주사는 멸균 수성 또는 비수성 용액 제제, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 수성 용매로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염수가 포함된다. 비수성 용매로는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올이 포함된다. 이러한 조성물은 강장제(tonicity agent), 방부제(preservative), 습윤제(wetting agent), 유화제(emulsifier), 분산제(dispersant), 안정제 또는 가용화제(solubilizer)를 더 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 살균제 혼합 또는 조사(irradiation)에 의해 살균된다. 또한, 이들은 멸균된 고체 조성물을 제조하여 사용되기 전에 멸균 수 또는 멸균 용매에 용해 또는 현탁시키는 방식으로도 사용될 수 있다.
비강제(transnasal agent) 등의 경점막제(transmucosal agent)는 고체, 액체 또는 반고체(semi-solid) 형태로 사용되며, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 공지의 부형제(excipient), pH 조절제(adjuster), 방부제(preservative), 계면 활성제(surfactant), 윤활제(lubricant), 안정제(stabilizer), 증점제(thickener) 등이 적절히 첨가될 수 있다. 투여에서, 흡입물(inhalation) 또는 흡입제(insufflation)에 적절한 장치를 사용할 수 있다.
공동-투여는 항암제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제를 동일하거나 다른 투여 형태로 동시 투여하거나, 치료제의 별도로 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항암제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제는 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 항암제는 CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여될 수 있으며, 여기서 항암제는 CK2 억제제와 조합하여 투여될 수 있고, 선택적으로 면역 체크포인트 억제제는 별도 투여를 위해 제형화되고 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
다음의 예들은 본 개시 내용의 특정 측면 및 구현예의 추가 상세한 설명을 제공하지만, 이들은 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며 어떤 방식으로든 청구항의 범위를 제한하지 않아야 한다.
실시예
실시예 1: CX-4945는 DNA 손상제(DNA damaging agent) 젬시타빈과의 생체 내 상승 효과(synergy)을 나타낸다.
A2780 난소 종양 모델에서, 단일 제제로서 각각의 투여와 비교하여, 단지 4 회 투여 후, 젬시타빈(Gem)(120 mg/kg)과 CX-4945(25 mg/kg 또는 100 mg/kg)의 조합으로 종말점(endpoint)까지의 시간이 크게 증가한 것으로 나타났다(도 1). Colo-205 결장암 모델은 각각의 개별 제제에 대해 내성이 있다(도 2). 그러나, 젬시타빈과 CX-4945의 조합은 종양 성장을 현저히 줄이고, 이 조합은 젬시타빈 단독은 입증되지 않은 적응증에 효과적일 수 있음을 시사한다.
실시예 2: 암 동물 모델에서 약학적 조합에 의한 항-종양 효과의 강화 작용(Potentiation)
표 1은 본 발명에 설명된 약학적 조합이 생체내에서 상승적인 항종양제(antineoplastic) 효과를 생성함을 보여준다. i.v. 주사로 60 mg/kg의 젬시타빈및 A2780 난소암 이종이식편(xenografts)에 경구 투여된 100 mg/kg의 사용은 잘 견디며 젬시타빈 단독에 비해 항-종양 활성을 상당하게 향상시켰다. 종말점까지의 시간(TTE) 분석은 젬시타빈, CX-4945 및 두 제제들의 조합에 대해 종말점까지의 시간에 상당한 지연을 보여주었다.
표 1
Figure pct00007
*CR: 완전 반응(complete response)
**PR: 부분 반응(partial response)
실시예 3: CX-4945는 종양에서 T 세포를 현저하게 증가시키고 생체내 화학요법제와 함께 종양 성장을 상승적으로 억제한다
종양 성장 억제 및 T 세포 활성에 대한 효능 연구는, 항-PD1, 항-PD-L1 및 항-CTLA4과 같은 면역 체크포인트 억제제의 치료에 내성이 있는 것으로 알려진 면역 적격 동계 마우스 모델(immune-competent syngeneic mouse models)인 4T1에서 수행되었다. T 세포 공동 자극 신호 전달을 조절하는 이러한 길항제에 대한 내성은 높은 면역억제 종양 미세 환경을 나타낸다.
이 일련의 연구는 생후 6-8주된 Balb/C 마우스에서 수행되었다. 유방암 세포인 4T1은, 마우스 오른쪽 옆구리에 0.1ml PBS의 3x105 세포로 피하(subcutaneously) 주사되었다. 평균 종양 크기가 대략 80-120 mm3에 도달했을 때 치료를 위해 마우스가 무작위로 분류되었다. 치료는 표 1에 설명된 용량과 일정으로 CX-4945 및/또는 시스플라틴으로 투여되었다. CX-4945는 25mM Na2HPO4 용액(pH=9.2)으로 제형화되고, 경구 위관 영양법(oral gavage)으로 투여되었다. 시스플라틴은 식염수 완충액(saline buffer)에 용해되었고, 복강 내(intra-peritoneal) 주사로 투여되었다. 종양은 전자 캘리퍼(caliper)로 2 차원(폭 x 길이)으로 측정되었으며, 종양 부피는 공식 V=(LxWxW)/2로 계산되었고, 여기서 V는 종양 부피, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수) 및 W는 종양 너비(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 유세포 분석을 위해 종양 크기가 대략 800-1000mm3에 도달하면 마우스를 매주 두번 모니터링하고 안락사 시켰다.
표 2. 연구 설계 및 14일 항 종양 활성
Figure pct00008
항-종양 활성은 안락사될 때, % 종양 성장 억제(%TGI)로 측정되었다. TGI는 %TGI=100 x (1-T/C)로 계산되었다. T와 C은, 각각 주어진 날, 치료군과 대조군의 평균 종양 부피였다. 14 일의 항-종양 활성은 표 2에 나타나고 종양 성장 곡선은 그림 3에 나타냈다. 요약하면, CX-4945는 백금 기반 DNA 손상제인, 시스플라틴과 항-종양 성장 억제에서 상승적 효과를 보여준다.
종양이 800-1000mm3에 도달하는 날에, 다색 유세포 분석(FACS)으로 면역 세포의 조성물이 분석되었다. 종양은 해리 배지(dissociation media)(Miltenyi, CAT # 130-096-730)로 처리되었고, FACS 완충액에 재현탁 시켰다. T 세포 침윤은 종양 샘플에서 T 세포의 개수를 조사하여 측정되었다. CD4 T, CD8 T, 활성화된 CD4 T 및 활성화된 CD8 T 세포는, 세포 표면 마커에 의해 각각 CD45+CD3+CD4+, CD45+CD3+CD8+, CD45+CD3+CD4+CD69+, 및 CD45+CD3+CD8+CD69+으로 확인되었다. 세포의 절대 수(absolute count)는 계수 비드(eBiosciences CAT# 01-1234-42)를 사용하여 정규화된 세포의 개수와 각각의 종양 샘플의 무게로 측정되었다. 종양 침윤 T 세포의 절대 수는 절대 수는, (cells/mg)=[(세포 수 x eBead 부피)/(eBead 수 x 종양 무게)] x eBead 농도((cells/mg) = [(cell count x eBead Volume)/(eBead count x tumor weight)] x eBead concentration)의 공식에 의해 계산되었다.
면역 적격 마우스를 CX-4945로 치료해도, 종양 미세 환경에서 전신적으로 또는 국소적으로 MDSC의 개수가 감소하지 않는다. 또한, 면역 적격 마우스를 CX-4945 및 시스플라틴으로 치료하면, 종양 미세 환경에서 CD4 및 CD8 T 세포가 모두 예기치 않게 증가한다. 특히, CX-4945와 시스플라틴의 조합은 종양 미세 환경에서 T 세포와 활성화된 T 세포의 개수를 증가시키는 것에 상승적 효과를 나타냈다(도 4).
CX-4945와 시스플라틴 조합의 종양 성장 억제는, 종양 미세 환경에서 세포독성 T 세포 활성과 관련이 있었다. 치료와 함께 항-CD8 항체를 투여하여 CD8 T 세포를 고갈시키면 항-종양 성장 활성이 파괴되었다.
실시예 4: CX-4945와 항-CTLA4의 조합은 암에 걸린 대상체에서 생존 가능성을 현저하게 증가시킨다
효과적인 종양 사멸에서 T 세포 활성을 향상시키는 CX-4945의 능력은, 항-PD1 또는 항-CTLA4 치료에 난치(refractory)를 입증한 동일한 동계 모델인, 4T1에서도 테스트되었다. 이러한 일련의 연구는 생후 6-8주된 Balb/C 마우스에서 수행되었다. 유방암 세포인 4T1은, 마우스 오른쪽 옆구리에 0.1ml PBS의 3x105 세포를 피하 주사되었다. 치료를 위해 평균 종양 크기가 대략 80-120 mm3에 도달했을 때 마우스를 무작위로 추출했다. 이어서, 마우스는 경구 위관 영양법(oral gavage)을 통해 37.5 mg/kg의 CX-4945 및/또는 복강내(intra-peritoneal) 주사를 통해 10 mg/kg의 항-CTLA4 항체로 처리되었다. Kaplan-Meier 생존 곡선이 생성되었고, Log Rank 테스트가 수행되었다. 3000 mm3 종양 성장을 가진 마우스는 종양 성장 종말점에 도달하는 것으로 간주되었다. CX-4945 및 항-CTLA4의 조합은 종양 보유 마우스의 전체 생존을 크게 향상시켰으며(도 5), 이러한 조합으로 처리된 그룹의 28.5%가 완전 관해(remission)에 도달했다.
효능 단계(efficacy phase)(4T-1)에서 생성된 생존된 마우스(즉, 암-치료 마우스)(종양 완전 관해)를 동일한 암 세포주-4T-1로 다시 시도되어, 마우스가 동일한 암 세포주로 면역성(immunity)이 발달할 수 있는지를 확인했다. 종양 세포 접종(inoculation) 후, 마우스(나이브 마우스 및 암-치료 마우스)는 매일 질병률(morbidity)과 치사율(mortality)이 확인되었다. 일상적인 모니터링 시, 동물은 이동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(주 2회 체중 측정) 및 기타 기형(abnormalities)과 같은 행동에 대한, 종양 성장 및 치료의 임의의 영향이 확인되었다. 개별 동물에 대한 치사율 및 관찰된 임상 징후(clinical signs)가 기록되었다. 다른 그룹의 종양 성장 곡선(시간에 따른 평균 종양 부피)이 도 6에 나타냈다. 종양 보유 마우스의 평균 체중 변화 결과는 도 7에 나타냈다. 그 결과 CX4945와 항 마우스 CTLA-4 항체를 사용한 초기 치료부터 암-치료 마우스에서 4T-1 종양이 발달하지 않는 것으로 나타났고, 이는 약물 치료 후 후천적 면역성을 시사하는 것으로 나타났다. 결론적으로, CX-4945와 항-CTLA4 항체의 조합으로 치료된 생존된 마우스는 4T1 종양 세포로 다시 시도되었을 때, 종양 성장 억제에서 우수한 활성을 보였으며, 이는 면역 기억이 성공적으로 유도되었음을 나타낸다.
요약하면, CX-4945 조합 요법에 의해 유도된 종양 미세 환경 및 면역 기억에서의 활성화된 T 세포 활성은 종양이 있는 대상체의 연장된 생존에 기여한다.
실시예 5: 임상 시험 결과의 비교
ABC-02 시험은 208명의 환자에 대한 데이터를 수집했으며, 이 중 138명의 환자가 젬시타빈과 시스플라틴으로 1차 화학요법을 받았다(Juan Valle et al., N. Engl. J. Med. 362:1273-1281 (2010)). 아래 표 3 참조.
표 3
Figure pct00009
이에 비해, 쓸개관암 환자의 최전선(frontline) 치료에서 젬시타빈 및 시스플라틴의 조합 CX-4945의 I/II 상(Phase I/II) 연구 결과는 아래 표 4에 나와 있다.
표 4
Figure pct00010
실시예 6: CX-4945와 시스플라틴 및 젬시타빈의 조합의 치료는 쓸개관암이 있는 대상체의 전체 생존을 증가시킨다
I 상, 오픈 라벨(open-label), 다중심(multicenter), 다회 투여(multidose), 용량 증량(dose-escalation), 쓸개관암 환자에서 젬시타빈 및 시스플라틴과 조합된 CX-4945의 연구에서, 절제 불가능한(unresectable) 쓸개관암 환자 50명에게 젬시타빈+시스플라틴과 함께 CX-4945가 21일 주기로 투여되었다. CX-4945는 0일, 1일 과 2일에 및 7일, 8일 과 9일에, 1일 및 8일에 시스플라틴 25 mg/m2 및 젬시타빈 1,000 mg/m2 정맥내 투여 즈음에, 매일 2회 경구 투여되었다. 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 상태에서 21일마다 치료를 반복했다.
50명의 환자 중, 36명의 환자가 용량 수정 또는 용량 감소없이 적어도 한주기의 연구 약물을 받았으며, 치료를 위한 수정된 의도(mITT) 집단으로 지정되었다. 이 연구에서 mITT 집단의 전체 생존은 절제 불가능, 재발 또는 전이성 담도 암종(간내(intrahepatic) 또는 간외(extrahepatic) 쓸개관암, 담낭암 또는 팽대 암종) 환자에서 확장된 3상 무작위 대조 시험인, 연구 ABC-02와 비교되었다. mITT 집단의 전체 생존 중앙값은 20.8 개월(95% CI: 13.8-NE)이었고, ABC-02 연구의 전체 생존 중앙값은 11.7 개월(95% CI: 9.5-14.3)이었으며, 이는 시스플라틴과 젬시타빈의 조합의 CX-4945로 치료된 담관암 환자의 생존 가능성이 증가했음을 나타냈다. mITT 집단의 Kaplan-Meier 생존 곡선은 도 8에 나타냈다.

Claims (22)

  1. 대상체에서 암 또는 난치성 카너(caner)를 치료하고/하거나 암 전이, 재발 또는 진행을 억제하거나 암으로 진단된 대상체에서 관련 기간에 걸쳐 생존 가능성을 증가시키는 방법으로서, 항암제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 투여는 대상체의 종양 미세 환경에서 종양-특이적 T 세포를 증가시키는 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항암제 및 CK2 억제제의 조합은 동시에(concurrently), 순차적으로(sequentially,), 간헐적으로(intermittently) 또는 주기적으로(periodically) 투여될 수 있는 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 적어도 한 번의 투여 주기를 포함하고, 상기 주기는 8주 이하의 기간인 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조합은 상기 암에 대한 면역학적 기억을 초래하는 것인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 항암제, CK2 억제제 및 선택적으로 면역 체크포인트 억제제는 상승적 유효량으로 존재하는 것인, 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 주기는 4주의 기간인 것인, 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 투여 주기는 반응(부분적 또는 완전한 반응)을 달성하기에 충분한 양 및 투여요법(regimen)으로 하나 이상의 제1치료(예를 들어, 화학요법제(chemotherapeutic agent) 및 CK2 억제제의 조합과 같은 유도 치료 요법(induction therapy))를 대상체에게 투여하는 것, 및 그 다음 일정량의 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 투여 주기는 매일 CK2 억제제 및 주 1회 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 투여 주기는 주 2회 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 더 포함하는 것인, 방법.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 CK2 억제제는 대상체 체중 1 kg 당 약 25 mg(약 25 mg/kg) 내지 약 2000 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  12. 제4항에 있어서,
    상기 1일 용량은 약 50 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위인 것이고, 일부 구현예에서, 상기 CK2 억제제는 1일 2회 투여되는 것인, 방법.
  13. 제4항에 있어서,
    상기 항암제는 대상체 체중 1 kg 당 약 1 mg(약 1 mg/kg) 내지 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  14. 제4항에 있어서,
    상기 항암제의 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위인 것인, 방법.
  15. 제4항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 억제제는 대상체 체중 1 kg 당 약 1 mg(약 1 mg/kg) 내지 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  16. 제4항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 억제제의 용량은 약 8 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 범위인 것인, 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 암은 교모세포종(glioblastoma), 피부암(예: 흑색종(melanoma) 및 기저세포암종(basal cell carcinoma)), 간암(예: 간세포암종(hepatocellular carcinoma)), 결장암종(colorectal carcinoma), 교모세포종, 위암(gastric cancer), 결장암(colorectal cancer), 식도암(esophageal cancer), 폐암(lung cancer)(예: 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 및 소세포폐암(small cell lung cancer)), 췌장암(pancreatic cancer), 신장암(renal cell carcinoma), 양성전립선비대증(benign prostate hyperplasia), 전립선암(prostate cancer), 난소암(ovarian cancer), 흑색종(melanoma), 유방암(breast cancer), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 비호즈킨성 림프종(Non-Hodgkin lymphoma), 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 담낭암(gallbladder cancer), 쓸개관암(cholangiocarcinoma), 방광암(urinary bladder cancer) 또는 자궁암(uterine cancer)인 것인, 방법.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 젬시타빈(gemcitabine), 카보플라틴(carboplatin), 메토트렉세이트(methotrexate), 빈크리스틴(vincristine), 아드리아마이신(Adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 살리노스포라미드 A(salinosporamide A), 보르테조밉(bortezomib), PS-519, 오무랄리드(omuralide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 빈블라스틴(vinblastine) 또는 파클리탁셀(paclitaxel)인 것인, 방법.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 CK2 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이되,
    [화학식 I]
    Figure pct00011

    상기 식에서,
    각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 은 N 또는 CR3이고;
    각각의 Z5, Z6, Z7 및 Z8 은 N 또는 CR6이고;
    Z1―Z4 중 0 내지 2개는 N이고, Z5―Z8 중 0 내지 2개는 N이며, Z1―Z4 및 Z5―Z8 중 적어도 하나는 질소 원자이고;
    각각의 R3 및 각각의 R6은 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬 그룹이거나, 또는
    각각의 R6은 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, OC(O)R, COR, NO2; 또는 카르복실산, 카르복실레이트 염, 에스테르, 카르복사미드, 테트라졸, 또는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카르복시 바이오이소스테레(bioisostere)로부터 선택된 극성 치환기;이고,
    Figure pct00012

    Figure pct00013

    Figure pct00014

    Figure pct00015

    각각의 R3은 독립적으로 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, OC(O)R, COR, 상기에서 정의된 극성 치환기, 또는 NO2이고,
    적어도 하나의 R3은 극성 치환기이고;
    각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알 케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
    동일한 원자 또는 인접한 원자상의 2개의 R은, 하나 이상의 N, O 또는 S를 선택적으로 포함하는 3 내지 8 원 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
    각각의 R 그룹 및 2개의 R 그룹을 함께 연결함으로써 형성된 각각의 고리는, 할로, =O, =N―CN, =N―OR', =NR', OR', NR'2, SR'. SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OC(O)R', COR', 및 NO2 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    여기서 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬 또는 C6-12 헤테로아릴알킬기이되, 이들 기 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 = O로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고;
    2 개의 R'은, N, O 및 S로부터 선택된 최대 3개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 7 원 고리를 형성하도록 연결될 수 있고;
    R4는 H; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬 및 C1-C6 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 기이고;
    각각의 R5는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3-8 카르보사이클릭 고리, 및 추가의 선택적으로 치환된 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭고리에 선택적으로 융합된 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 기이거나; 또는 R5는 선택적으로 치환된 C3-8 카보사이클릭 고리 또는 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 헤테로알킬이고;
    각각의 -NR4R5에서, R4 및 R5는 N과 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 8 원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 고리 멤버(ring member)으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있으며;
    단, 화학식 I의 -NR4R5는 -NHΦ인데 여기서 Φ가 선택적으로 치환된 페닐인 경우:
    Z5-Z8이 모두 CH이거나 Z5-Z8 중 하나가 N이라면, Z1-Z4 중 적어도 하나는 CR3이고 적어도 하나의 R3은 비-수소(non-hydrogen) 치환기여야하고; 또는
    각 R3이 H면, Φ는 치환되어야 하고;
    여기서 각각의 R7은 독립적으로 H, 또는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3-8 카보사이클릭 고리, 및 추가의 선택적으로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 선택적으로 융합된 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹에서 선택된 선택적으로 치환된 기이고; 또는 R7은 선택적으로 치환된 C3-8 카보사이클릭 고리 또는 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 헤테로알킬인 것인, 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 CK2 억제제는 CX-4945인 것인, 방법.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 또는 CTLA-4 억제제인 것인, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 억제제는 람볼리주맙(lambrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab), 니볼루맙(nivolumab), 티실리무맙(ticilimumab) 또는 이필리무맙(ipilimumab)인 것인, 방법.

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