JP5393159B2 - 改善された抗腫瘍治療 - Google Patents
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Description
Faircloth, G.他、「Dehydrodidemnin B (DDB) a new marine derived anticancer agent with activity against experimental tumour models」、第9回NCI-EORTC Symp. New Drugs Cancer Ther. (3月、12〜15頁、Amsterdam)1996年、Abst 111頁;
Faircloth, G.他、「Preclinical characterization of aplidine, a new marine anticancer depsipeptide」、Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 1997年、38: Abst 692頁;
Depenbrock H、Peter R、Faircloth GT、Manzanares I、Jimeno J、Hanauske AR.「In vitro activity of Aplidine, a new marine-derived anti-cancer compound, on freshly explanted clonogenic human tumour cells and haematopoietic precursor cells」Br. J. Cancer、1998年、78、739〜744頁;
Faircloth G、Grant W、Nam S、Jimeno J、Manzanares I、Rinehart. K.「Schedule-dependency of Aplidine, a marine depsipeptide with antitumor activity」、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1999年、40、394頁;
Broggini M、Marchini S、D'Incalci M、Taraboletti G、Giavazzi R、Faircloth G、Jimeno J.「Aplidine blocks VEGF secretion and VEGF/VEGF-R1 autocrine loop in a human leukemic cell line」、Clin. Cancer Res. 2000年、6 (追補)、4509頁;
Erba E、Bassano L、Di Liberti G、Muradore I、Chiorino G、Ubezio P、Vignati S、Codegoni A、Desiderio MA、Faircloth G、Jimeno JおよびD'Incalci M.「Cell cycle phase perturbations and apoptosis in tumour cells induced by aplidine」、Br. J. Cancer 2002年、86:1510〜1517頁;
Paz-Ares L、Anthony A、Pronk L、Twelves C、Alonso S、Cortes-Funes H、Celli N、Gomez C、Lopez-Lazaro L、Guzman C、Jimeno J、Kaye S.「Phase I clinical and pharmacokinetic study of aplidine, a new marine didemnin, administered as 24-hour infusion weekly」Clin. Cancer Res. 2000年、6 (追補)、4509;
Raymond E、Ady-Vago N、Baudin E、Ribrag V、Faivre S、Lecot F、Wright T、Lopez Lazaro L、Guzman C、Jimeno J、Ducreux M、Le Chevalier T、Armand JP.「A phase I and pharmacokinetic study of aplidine given as a 24-hour continuous infusion every other week in patients with solid tumor and lymphoma」、Clin. Cancer Res. 2000年、6 (追補)、4510頁;
Maroun J、Belanger K、Seymour L、Soulieres D、Charpentier D、Goel R、Stewart D、Tomiak E、Jimeno J、Matthews S.「Phase I study of aplidine in a 5 day bolus q 3 weeks in patients with solid tumors and lymphomas」、Clin. Cancer Res. 2000年、6 (追補)、4509頁;
Izquierdo MA、Bowman A、Martinez M、Cicchella B、Jimeno J、Guzman C、Germa J、Smyth J.「Phase I trial of Aplidine given as a 1 hour intravenous weekly infusion in patients with advanced solid tumors and lymphoma」、Clin. Cancer Res. 2000年、6 (追補)、4509頁を参照されたい。
アプリジンのIC50 標準薬のIC50
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1.Prism(Graphpad)ソフトウェアプログラムを使用して対照値に対してデータを標準化した(100%=薬剤(薬物)不在下での細胞増殖、0%=盲検(ブランクコントロール))。
2.標準化したデータを散布図としてプロットした。各薬剤(薬物)の100%IC50の値をつなぐ直線を引いた。この直線を有意に上回る値は拮抗を示し、下回る場合は相乗性を示し、直線上は相加性を示す。
a.アプリジンとパクリタキセルの組合せは、乳腺癌SKBR3細胞(図2)、急性リンパ芽球性白血病MOLT3細胞(図3)および前立腺腺癌PC3細胞(図4)において相乗性を示した。相加性の傾向は、前骨髄球性白血病HL60細胞(図5)、乳癌MX1細胞(図6)およびNSCL A549細胞(図7)において認められた。
実施例1で開示したのと同様の方法に従って、アプリジンの細胞傷害性の違いを測定するために、単一の薬剤として、または選択された標準的化学療法薬と組み合わせて、いくつかの腫瘍細胞系に対して評価した。
細胞系は全て、それぞれの増殖培地中で、37℃、CO25%および湿度98%で維持した。培地調合には全て抗生物質を含めなかった。細胞を播種する前日に、培養物全てに新鮮な完全増殖培地を供給した。収集(播種)日に、細胞をトリパンブルー排除染色法によって計数した。
細胞を収集し、96ウェルマイクロタイタープレートに1ウェル当たり培地190μl中に15000個の細胞を播種し、24時間インキュベートして、薬剤を添加する前に細胞を接着させた。
アプリジンの保存溶液は100%DMSO中5mg/mlに調製した。化学療法薬VP16およびカルボプラチンの保存溶液は、両薬剤とも100%DMSO中で濃度2mg/mlに調製した。
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1.Prism(Graphpad)ソフトウェアプログラムを使用して対照値に対してデータを標準化した(100%=薬剤(薬物)不在下での細胞増殖、0%=盲検(ブランクコントロール))。
2.標準化したデータを散布図としてプロットした。各薬剤(薬物)の100%IC50の値に関連して直線を引いた。この直線を著しく上回る値は拮抗を示し、下回る場合は相乗性を示し、直線上は相加性を示す。
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄で増殖し、蓄積する血漿細胞のクローンから一般的に生じる血漿細胞の悪性疾患である。骨髄腫患者の臨床病理学的特徴には、血液中または尿中へのモノクローナルタンパク質の蓄積、溶解性骨病変、貧血および腎不全が含まれる(Sirohi B他、Lancet(2004)363:875〜87頁)。
1)細胞生存率(MTTアッセイ)およびアポトーシス(アネキシンV染色)アッセイを使用したいくつかのMM細胞系に対するアプリジン(単独または併用)の細胞傷害性効果。
2)この疾患の治療におけるアプリジンと他の古典的および近年開発された薬剤との組合せの細胞傷害性効果
が含まれる。
[細胞系および細胞培養試薬]
4種のMM由来細胞系をこの研究に使用した。Bethesda MDのS.Rudikoff博士から恵与されたヒト多発性骨髄腫細胞系MM.1(Greenstein S.他、Exp. Hernatol(2003)31:271〜82頁)のデキサメタゾン感受性(MM.1S)変異体およびデキサメタゾン耐性(MM.1R)変異体ならびにU266およびそのメルファラン耐性対応物U266LR7細胞系はTampa、FLのW. Dalton博士から入手した。MM細胞系は全て、10%熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/mlおよびL-グルタミン2mMを補給したRPMI1640培地中で増殖させた。細胞培養用培地および試薬は全て、Invitrogen Corporation(Carlsbad、CA)から購入した。
MM細胞増殖の分析は、メチルチオテトラゾール(MTT、Sigma、St.Louis MO)比色アッセイを使用して評価した。MM細胞系は、48ウェルプレートに1ウェル当たり50000細胞/200μl培地の密度で播種し、決定した薬剤用量および時間で処理した。処理終了の2時間前に、MTT溶液(5mg/ml PBS溶液、通常各ウェルの体積の10%)を添加し、テトラゾリウム塩を、代謝活性のある細胞によって着色したホルマザン結晶に還元させた。一晩10%SDS-HCl溶液とインキュベートすることによってこれらの結晶を可溶化した後、吸収を570nmで測定し、630nmで修正した。4個のウェルをそれぞれの条件について分析し、結果は、少なくとも3回繰り返した4連の代表的実験の平均±SDとして表す。
細胞を収集し、PBSで洗浄し、全細胞溶解物は、氷冷した溶解緩衝液(NaCl 140mM、EDTA 10mM、10%グリセロール、1%ノニデットP-40、20mM Tris(pH7.0)、ペプスタチン1μM、アプロチニン1μg/ml、ロイペプチン1μg/ml、オルトバナジン酸ナトリウム1mM)中でインキュベートした後に得られた。次に、試料を4℃で10000gで10分間遠心して、上清中の等量のタンパク質を6%〜12.5%SDS-PAGEによって分離した。次に、タンパク質をニトロセルロースまたはPVDF膜に移し、PBST緩衝液(PBSに溶かした0.05% Tween20)に溶かした5%脱脂粉乳中でインキュベートすることによってブロックし、その後、特異的な1次抗体Cruz Technologies(抗p-c-jun、抗p-Erk1/2および抗Erk5抗体は、Santa Cruz Biotechnologies (Santa Cruz、CA)から購入し、一方、抗p-p38はCell Signaling (Danvers、MA)から入手し、抗PARP抗体はBecton Dickinson Biosciences (Bedford、MA)から入手した)とインキュベートした。対応する2次抗体と2回目のインキュベーションをした後、イムノブロットを高感度化学発光系(ECL、Amersham、Arlington Heights、IL)によって発光させた。活性化されたJNKおよびErk5の同定には、タンパク質溶解物を対応する特異的抗体およびプロテインAセファロースで予め免疫沈降することが必要であった。
アプリジンと他の抗MM薬との間の相互作用は、Calcusynソフトウェアプログラム(Biosoft、Ferguson、MO)を使用して分析した。細胞生存率アッセイ(MTT)によって得られたデータは、未処理細胞(対照)と比較した薬剤処理細胞における用量(Fa)によって影響を受けた細胞のfractionとして表された。このプログラムは、Chou-Talalay法(Chou TC他、Adv. Enzyme Regul.(1984)22:27〜55頁)に基づいており、以下の式CI=(D)1/(Dx)1+(D)1(D)2/(Dx)1(Dx)2(式中、(D)1および(D)2は、単独で使用したとき同じx効果を有する薬剤1および2の用量である)に従う。CI値が1.0未満ならば相乗性を示し、CI値が=約1.0ならば相加作用を示し、一方、値が1を上回れば、拮抗作用に対応する。
[MM由来細胞系におけるアプリジンの用量反応]
まず、従来の治療薬に感受性および耐性である両方のMM由来細胞系におけるMTTアッセイを使用して、アプリジンが細胞生存率に影響を及ぼすかどうかを決定した。図54に示したように、アプリジンで48時間処理すると、試験した細胞系全てにおいて、用量に応じて類似の細胞生存率減少が引き起こされる。48h処理後の生細胞の50パーセント減少(IC50)は、試験した4種の細胞系では1〜10nMの範囲内であった。
MM化学療法に対する継続的な曝露は、毒性の増加および新規薬剤耐性の発生と関連する場合が多いので、アプリジンおよび他の薬剤の最小限の毒性濃度での組合せでMM細胞生存率に影響を及ぼすかどうかを試験した。具体的には、アプリジンをMMの治療における古典的薬剤(例えば、デキサメタゾンまたはメルファラン)と組み合わせ、近年開発された骨髄腫阻害薬(ボルテゾミブ)および骨髄微小環境を特異的に標的とする薬剤(レナリドミド(Revlimid(登録商標))とも組み合わせた。
3日目に、アプリジン0.5nM/デキサメタゾン1nMおよび10nMの組合せで相乗性が認められた(図56)。
以下の組合せは、3日目および6日目にほぼ相加的な効果を示した(それぞれ、図58および59)。
3日目に、唯一の組合せが中程度の相乗性を示し(図60、組合せ1)、2種の組合せが相加性であった(図60、組合せ3および4)。
この研究において、アプリジンとレナリドミド(Revlimid(登録商標))の組合せは、調べた他の組合せ全てよりも程度の高い相乗性を示した(図62)。
この組合せは、3日目に拮抗性を示し(図64)、6日目に2種の組合せついて相乗性が見出された(図65、組合せ4および6)。
この研究の目的は、メスの胸腺欠損マウスへのいくつかの種類の腫瘍の異種移植において、複数の投与計画を使用して抗腫瘍標準薬と共に投与したときのアプリジンの抗腫瘍活性を評価することであった。
この研究の目的は、メスの胸腺欠損NCr-nu/nuマウスに皮下移植したUACC-257ヒト黒色腫細胞に対して、カルボプラチンと組み合わせて投与したときのアプリジンの抗腫瘍効果を評価することであった。
L×W2/2=mm3
を使用し、LおよびWは、各測定時に収集した長径および短径の長さのことである。この式はまた、単位密度(1mm3=1mg)と仮定して腫瘍重量を計算するために使用した。
この研究の目的は、オスのSCIDマウスに皮下移植したRPMI8226ヒト骨髄腫細胞に対して、ボルテゾミブと組み合わせて投与したときのアプリジンの抗腫瘍効果を評価することであった。
この研究の目的は、メスのSCIDマウスに皮下移植したRLヒトリンパ腫細胞に対して、リツキシマブと組み合わせて投与したときのアプリジンの抗腫瘍効果を評価することであった。
本研究では、抗腫瘍薬の3種併用を分析した。組合せは全て、非常に敏感なMM細胞系であるMM.1S細胞系における細胞生存率アッセイ(MMT)を使用して試験した。結果は、Calcusynソフトウェアを使用して分析した。
デキサメタゾン感受性MM細胞系MM.1Sは、Bethesda MDのS Rudikoff博士から恵与された。細胞系は、10%熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/mlおよびL-グルタミン2mMを補給したRPMI1640中で増殖させた。細胞培養用培地および試薬は全て、Invitrogen Corporation(Carlsbad、CA)から購入した。
MM細胞増殖の分析は、メチルチオテトラゾール(MTT、Sigma、St.Louis MO)比色アッセイを使用して評価した。MM細胞系は、48ウェルプレートに1ウェル当たり50000細胞/200μl培地の密度で接種し、決定された薬剤用量および時間で処理した。処理終了前2時間に、MTT溶液(5mg/mlPBS溶液、通常各ウェルの体積の10%)を添加し、テトラゾリウム塩は、代謝活性のある細胞によって着色したホルマザン結晶に還元された。一晩10%SDS-HCl溶液とインキュベートすることによってこれらの結晶を可溶化した後、吸収を570nmで測定し、630nmで修正した。4個のウェルをそれぞれの条件について分析し、結果を少なくとも3回繰り返した4連の代表的実験の平均±SDとして表す。
アプリジンと他の抗MM薬との間の相互作用は、Calcusynソフトウェアプログラム(Biosoft、Ferguson、MO)を使用して分析した。細胞生存率アッセイ(MTT)によって得られたデータは、未処理細胞(対照)と比較して薬剤処理細胞における用量(Fa)によって影響を受けた細胞のfractionとして表された。このプログラムは、Chou-Talalay法に基づいており、以下の式CI=(D)1/(Dx)1+(D)1(D)2/(Dx)1(Dx)2(式中、(D)1および(D)2は、単独で使用したとき同じx効果を有する薬剤1および2の用量である)に従う。
[アプリジン+レナリドミド(Revlimid(登録商標))+デキサメタゾンの組合せ]
アプリジン+レナリドミドの組合せにデキサメタゾンを添加すると、感受性細胞系(MM1S)で試験した組合せ全てに重大な相乗性を示した(図80)。図80では、アプリジン用量は、nM単位で表し、レナリドミド用量はμM単位で表し、デキサメタゾン用量はnM単位で表す。
アプリジンとボルテゾミブの組合せにデキサメタゾンを添加すると、相乗性の明らかな傾向があるいくつかの用量が得られた(図81)。図81では、アプリジン用量は、nM単位で表し、ボルテゾミブ用量はnM単位で表し、デキサメタゾン用量はnM単位で表す。
アプリジンとレナリドミドなどの免疫調節剤との組合せにボルテゾミブを添加すると、MM1Sにおける相乗性範囲内にCIを有する抗腫瘍効果が明らかに増加した(図82)。図82では、アプリジン用量は、nM単位で表し、ボルテゾミブ用量はnM単位で表し、レナリドミド用量はμM単位で表す。
この組合せは、図83に認めることができるように、3種の組合せにおいて明らかな相乗性を示した。図83では、アプリジン用量はnM単位で表し、サリドマイド用量はμM単位で表し、デキサメタゾン用量はnM単位で表す。
この組合せはまた、主に高用量の薬剤で明らかな相乗範囲を示した(図84)。図84では、アプリジン用量は、nM単位で表し、メルファラン用量はμM単位で表し、デキサメタゾン用量はnM単位で表す。
この組合せは、高用量で使用したとき、相乗範囲においてCIを生じた(図85)。図85では、アプリジン用量は、nM単位で表し、メルファラン用量はμM単位で表し、ボルテゾミブ用量はnM単位で表す。
Claims (11)
- アプリジンを、別の第2の薬剤と相乗的に組合せて使用することによって、癌を治療するための医薬品の製造におけるアプリジンの使用であって、
a)前記癌が肺癌であり、前記第2の薬剤が、三酸化ヒ素、5-フルオロウラシル、および7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンから選択される;
b)前記癌が乳癌であり、前記第2の薬剤が、5-フルオロウラシルである;
c)前記癌が大腸癌であり、前記第2の薬剤が、シスプラチン、三酸化ヒ素、およびカルボプラチンから選択される;
d)前記癌が前立腺癌であり、前記第2の薬剤が、パクリタキセル、三酸化ヒ素、5-フルオロウラシル、およびカルボプラチンから選択される;あるいは
e)前記癌が多発性骨髄腫であり、前記第2の薬剤が、メルファラン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、およびレナリドミドから選択される、
使用。 - 前記癌が肺癌であり、前記第2の薬剤が、三酸化ヒ素、5-フルオロウラシル、および7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンから選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記癌が乳癌であり、前記第2の薬剤が、5-フルオロウラシルである、請求項1に記載の使用。
- 前記癌が大腸癌であり、記第2の薬剤が、シスプラチン、三酸化ヒ素、およびカルボプラチンから選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記癌が前立腺癌であり、前記第2の薬剤が、パクリタキセル、三酸化ヒ素、5-フルオロウラシル、およびカルボプラチンから選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記癌が多発性骨髄腫であり、前記第2の薬剤が、メルファラン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、およびレナリドミドから選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記第2の薬剤がデキサメタゾンである、請求項6に記載の使用。
- アプリジンおよび第2の薬剤が同一組成物の一部を形成する、請求項1から7のいずれかに記載の使用。
- アプリジンおよび第2の薬剤が同時または異なるときに投与するための別々の組成物として提供される、請求項1から7のいずれかに記載の使用。
- アプリジンおよび第2の薬剤が、異なるときに投与するための別々の組成物として提供される、請求項9に記載の使用。
- 前記癌が多発性骨髄腫であり、第3の薬剤を投与する、請求項1に記載のアプリジンの使用であって、前記第2および第3の薬剤が、以下の組み合わせ
a)レナリドミドおよびデキサメタゾン;
b)ボルテゾミブおよびデキサメタゾン;
c)ボルテゾミブおよびレナリドミド;
d)デキサメタゾンおよびサリドマイド;
e)デキサメタゾンおよびメルファラン;ならびに
f)メルファランおよびボルテゾミブ
から選択される、使用。
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US4493796A (en) * | 1980-09-12 | 1985-01-15 | Board Of Trustees, Univ. Of Ill. | Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents |
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ATE74761T1 (de) * | 1985-09-20 | 1992-05-15 | Cernitin Sa | Verwendung von pflanzenpollenextrakten zur herstellung von das wachstum von tumorzellen hemmenden pharmazeutischen praeparaten und verfahren zu ihrer herstellung. |
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DE69840497D1 (de) * | 1997-05-07 | 2009-03-12 | William J Crumb | Verwendung von Aplidine zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen |
GB9803448D0 (en) | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
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US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
RU2266734C2 (ru) * | 1999-05-13 | 2005-12-27 | Фарма Мар, С.А. | Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей |
US6635677B2 (en) * | 1999-08-13 | 2003-10-21 | Case Western Reserve University | Methoxyamine combinations in the treatment of cancer |
ATE363910T1 (de) * | 1999-11-15 | 2007-06-15 | Pharma Mar Sa | Behandlung von krebserkrankungen durch aplidin |
WO2001076616A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Tamandarin and didemnin analogs and methods of making and using them |
US6509315B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-01-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them |
UA76718C2 (uk) * | 2000-06-30 | 2006-09-15 | Фарма Мар, С.А. | Протипухлинні похідні аплідину |
AU9402401A (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Pharma Mar Sa | Treatment of cancers |
BR0114604A (pt) * | 2000-10-12 | 2003-10-14 | Pharma Mar Sa | Tratamento de cnceres |
CA2435418A1 (en) | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Mestex Ag | Use of neurotoxic substances in producing a medicament for treating joint pains |
PT1435991E (pt) | 2001-10-19 | 2009-01-16 | Pharma Mar Sa | Utilização de aplidina para o tratamento de cancro pancreático |
AU2004218883B2 (en) * | 2003-03-12 | 2009-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Aplidine for multiple myeloma treatment |
KR20060002778A (ko) * | 2003-03-12 | 2006-01-09 | 파르마 마르, 에스.에이. | 개선된 항종양 치료 |
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