KR20060002778A - 개선된 항종양 치료 - Google Patents

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데바브라타 반지
죠셉 알. 베르티노
글린 토마스 페어클로스
세이담 구레이
호세 히메노
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파르마 마르, 에스.에이.
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Abstract

아플리딘 및 아플리딘 유사체는 암을 치료하는데, 구체적으로 백혈병 및 림프종을 치료하는데, 특히 조합 치료로 유용하다.
아플리딘, 조합 치료, 항암제

Description

개선된 항종양 치료{Improved antitumoral treatments}
본 발명은 아플리딘 또는 아플리딘 유사체와 다른 항종양제의 조합, 암의 치료 특히 백혈병 및 림프종의 치료에 있어서 이들 조합의 용도에 관한 것이다.
아플리딘 (aplidine) (데히드로디뎀닌 B: Dehydrodidemnin B)은 지중해 해양 피낭류 (tunicate)인 아플리디움 알비칸스 (Aplidium albicans)로부터 분리되고, WO 9109485의 주제인 시클릭 뎁시펩티드 (depsipeptide)이다. 그것은 디뎁닌 (didemnin)으로 알려진 화합물과 관련이 있고, 아래의 구조를 갖는다:
Figure 112005046704448-PCT00001
아플리딘, 아플리딘 유사체, 그들의 용도, 제형 및 합성에 관한 더 많은 정보는 특허 출원 WO 98 1352, WO 99 42125, WO 01 76616, WO 01 35974, WO 02 30441 및 WO 02 02596에서 발견할 수 있다. 본 발명자들은 이들 PCR 본문의 각각의 내용을 특이적인 참조에 의하여 본 명세서에 포함시킨다.
동물 및 인간 전 임삼 연구 및 임상 I 상 연구에서 이 약제는 백혈병 및 림프종을 포함한 넓은 범위의 종양 형태에 대한 세포독성 능력을 가진 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, Faircloth, G. et al.:"Dehydrodidemnin B (DDB) a new marine derived anticancer agent with activity against experimental tumour models", 9th NCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther (March 12-15, Amsterdam) 1996, Abst 111; Faircloth, G. et al.:"Preclinical characterization of aplidine, a new marine anticancer depsipeptide", Proc Amer Assoc Cancer Res 1997, 38: Abst 692; Depenbrock H, Peter R, Faircloth GT, Manzanares I, Jimeno J, Hanauske AR.:"In vitro activity of aplidine, a new marine-derived anti-cancer compound, on freshly explanted clonogenic human tumour cells and haematopoietic precursor cells" Br. J. Cancer, 1998; 78: 739-744; Faircloth G, Grant W, Nam S, Jimeno J, Manzanares I, Rinehart K.: "Schedule-dependency of aplidine, a marine depsipeptide with antitumor activity"', Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1999; 40: 394; Broggini M, Marchini S, D'Incalci M, Taraboletti G, Giavazzi R, Faircloth G, Jimeno J.: "Aplidine blocks VEGF secretion and VEGF/VEGF-R1 autocrine loop in a human leukemic cell line", Clin Cancer Res 2000 ; 6 (suppl): 4509; Erba E, Bassano L, Di Liberti G, Muradore I, Chiorino G, Ubezio P, Vignati S, Codegoni A, Desiderio MA, Faircloth G, Jimeno J and D'Incalci M.: "Cell cycle phase perturbations and apoptosis in tumour cells induced by aplidine", Br J Cancer 2002 ; 86 :1510-1517; Paz-Ares L, Anthony A, Pronk La Twelves C, Alonso S, Cortes-Funes H, Celli N, Gomez C, Lopez-Lazaro L, Guzman C, Jimeno J, Kaye S.: "Phase I clinical and pharmacokinetic study of aplidine, a new marine didemnin, administered as 24-hour infusion weekly" Clin. Cancer Res. 2000; 6 (suppl) : 4509; Raymond E, Ady-Vago N, Baudin E, Ribrag V, Faivre S, Lecot F, WrightT, Lopez Lazaro L, Guzman C, Jimeno J, Ducreux M, Le Chevalier T, Armand JP.: "A phase I and pharmacokinetic study of aplidine given as a 24-hour continuous infusion every other week in patients with solid tumor and lymphoma", Clin. Cancer Res. 2000;6(suppl):4510; Maroun J, Belanger K, Seymour L, Soulieres D, Charpentier D, Goel R, Stewart D, Tomiak E, Jimeno J, Matthews S.: "Phase I study of aplidine in a 5 day bolus q 3 weeks in patients with solid tumors and lymphomas", Clin. Cancer. Res. 2000; 6 (suppi):4509; Izquierdo MA, Bowman A, Martinez M, Cicchella B, Jimeno J, Guzman C, Germa J, Smyth J.: "Phase I trial of aplidine given as a 1 hour intravenous weekly infusion in patients with advanced solid tumors and lymphoma", Clin. cancer Res. 2000;6(suppl):4509 참조.
기전 연구에 의하면 아플리딘은 ALL-MOLT4 세포에서 VEGF 분비를 차단할 수 있고, 신생 (de novo) 또는 재발된 ALL 및 AML를 갖는 소아 환자로부터의 AML 및 ALL 시료에서 낮은 농도 (5 nM)에서 인 비트로 세포독성이 관찰되었다. 아플리딘은 인 비트로에서 약물 처리된 백혈병 세포에서 G1 및 G2 정지를 유도하는 것 처럼 보인다. VEGF 수용체의 하향 조절을 제외하고, 아플리딘의 작용 방식에 대하여 거의 알려진 것이 없다.
아플리딘으로 임상 1 상 연구에서, L-카르니틴이 골수독성 (myelotoxicity)을 방지하기 위하여 24 시간 전처리로서 주어지거나 또는 공동 투여되었다. WO 02 30441 참조. L-카르니틴의 공동 투여에 의하여 상기 약물 유도된 근육 독성의 회복을 개선하여 아플리딘의 용량 증가를 가능하게 할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 임상 1상 연구에서 아플리딘은 약한 림프구감소증 (lymphopenia)을 제외하고, 최대 허용 용량에서 골수 독성이 없었다. 이들 특성으로 인하여 아플리딘은 백혈병의 치료를 위한 잠재적으로 유용한 약제가 될 수 있다. 백혈병에 대한 현재의 화학요법에 아플리딘을 부가하는 것은 증가된 골수독성으로 인한, 항백혈병 활성을 갖는 것으로 인정된 약물의 용량을 감소시키지 않고 효능을 개선할 수 있다. 이는 현재 골수 독성 약물 조합으로 치료되고 있는, 상대적으로 나쁜 (poor) 예후를 갖는 질병인 재발된 ALL 및 새롭게 진단 및 재발된 AML의 치료에 특히 관련된다.
본 발명자들은 아플리딘 및 아플리딘 유사체가 다른 항암제를 강화시키고, 그에 따라 암의 치료를 위한 조합 치료에 성공적으로 사용될 수 있다는 것을 처음으로 확립하였다. 본 발명은 이들 조합 치료를 사용한 암의 치료를 위한 약학적 조성물, 약학적 투여량 형태, 키트 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명자들은 암의 치료에 효과적인 다른 약물을 사용하는, 아플리딘 및 아플리딘 유사체에 근거한 효과적인 조합 치료를 제공한다. 바람직하게는, 상기 다른 약물은 백혈병 및/또는 림프종의 치료에 효과적이다. 가장 바람직하게는, 상기 다른 약물은 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 일차 및/또는 전이 암을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 아플리딘 또는 아플리딘 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구 약물, 염, 용매화물 (solvate) 또는 수화물, 및 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 투여 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 투여되는 암의 치료에 효과적인 치료학적으로 효과적인 양의 다른 약물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구 약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
바람직하게는, 상기 다른 약물은 백혈병 및/또는 림프종의 치료에 효과적이다. 가장 바람직하게는, 상기 다른 약물은 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 다른 약물은 동일 조성물의 부분을 형성할 수 있거나, 동일한 시간에 또는 다른 시간에 투여하기 위한 별개 조성물로서 제조될 수 있다.
상기 치료되어질 암은 바람직하게는, 백혈병 또는 림프종이고, 가장 바람직하게는, ALL, AML, CML, MML 또는 CLL이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 아플리딘 또는 아플리딘 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구 약물, 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료에 효과적인 약물, 바람직하게는, 백혈병 및/또는 림프종의 치료에 효과적인 약물, 가장 바람직하게는, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 약물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구 약물, 염, 용매화물 또는 수화물의 효능을 증가시키는 방법을 포함한다. 아플리딘 또는 상기 아플리딘 유사체는 상기 다른 약물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 투여된다.
아플리딘 또는 아플리딘 유사체는 일부 암 약물의 치료적 효능을 증가시킬 수 있다. 일 양상에서, 그 결과는 상가적이라기 보다 상승적이다. 그러한 상승적 조합은 본 발명의 바람직한 양상을 나타낸다. 상승작용 (synergism)은 차우-탈라레이 (Chou-Talalay) 방법, 또는 다른 방법을 사용하여 나타내어질 수 있다. 다른 예에서, 길항작용이 발견될 수도 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 아플리딘 또는 아플리딘 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구 약물, 염, 용매화물 또는 수화물, 및 암의 치료에 효과적인 다른 약물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 다른 약물은 백혈병 및/또는 림프종의 치료에 효과적이다. 가장 바람직하게는, 상기 다른 약물 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 아플리딘 또는 아플리딘 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구 약물, 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 형태, 암의 치료에 효과적인 다른 약물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 전구 약물, 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 형태, 및 암의 치료 또는 예방을 위한 조합에 각 작용제 (actor)의 사용을 위한 지침서를 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 키트를 포함한다. 바람직하게는, 상기 다른 약물은 백혈병 및/또는 림프종의 치료에 효과적이다. 가장 바람직하게는, 상기 다른 약물 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 만성 림프모구백혈병 (lymphocytic leukaemia)의 치료를 위한 아플리딘의 용도에 관한 것이다.
암 (cancer)란 종양 (tumor), 신생물 (neoplasia) 및 임의의 다른 악성 조직 또는 세포를 포함하는 의미이다. 본 발명은 일반적으로 암의 치료를 위한, 그러나 가장 바람직하게는, 다른 백혈병 및 림프종의 치료를 위한 조합에 있어서 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 용도에 관한 것이다.
아플리딘으로 다른 항암제의 가능한 강화를 연구하기 위하여, 본 발명자들은 백혈병 및 림프종에의 가능한 용도를 위한 약물 조합에 대하여 체계적인 연구를 개시하였다. 아플리딘은 6 명의 만성 림프모구백혈병 (CLL) 환자로부터 얻어진 신선한 세포에 대하여 뿐만 아니라 preB-ALL (DM4)을 가진 환자로부터 얻어진 일차 세포에 대하여도 효과적인 인 비트로 세포 독성제인 것이 밝혀졌다. DM4 주로 3일 동안 노출에 대하여 및 일차 CLL 시료로 11일 노출 후에 IC50 값은 10 nM이었다.
약물 조합 연구는 일차 세포보다는 확립된 세포주에 대하여 수행하였다. 본 발명자들은 급성 백혈병, 림프모구 림프종 및 확산성 B 세포 큰 세포 림프종을 나타내는 3개 세포주 즉, K562, CCRF-CEM 및 SKI-DLCL을 연구하였다. 실시예의 데이터에 의하면, 아플리딘은 약물의 IC50을 낮춤으로써 K562, CCRF-CEM 및 SKI-DLCL 세포에서 독소루비신 뿐만 아니라 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론의 효과를 강화한다.
따라서 본 발명자들은 아플리딘이 여러 혈액암의 세포에 대하여 강력한 세포독성제인 것을 발견하였다. 중요하게, 본 발명자들은 아플리딘이 배양 중의 CLL 세포의 성장을 저해한다는 것을 최초로 확립하였다. 본 발명자들은 또한 아플리딘이 메토트렉세이트 (MTX), 시토신 아라비노사이드 (AraC), 미톡산트론 (Mitox), 빈블라스틴 (Vinb), 메틸프레드니솔론 (Metpred) 및 독소루비신 (DOX)과 같은, 백혈병의 치료에 사용되는 제제의 세포독성을 증진시킨다는 것을 발견하였다.
백혈병은 얼마나 빨리 진행하는가에 따라 분류된다. 급성 백혈병은 빨리 성장하고 몇 주 또는 몇 달 내에 신체를 압도할 수 있다. 대조적으로, 만성 백혈병은 천천히 성장하고 수년에 걸쳐서 진행적으로 악화된다.
급성 백혈병의 혈액 생성 (조혈) 세포는 미성숙 상태로 유지되고 있어, 아주 빠르게 증식 및 축적한다. 그러므로, 급성 백혈병은 즉시 치료될 필요가 있으며, 그렇지 않으면 몇 달 내에 치사적일 수 있다. 다행하게도, 급성 백혈병의 일부 서브타입은 이용가능한 치료에 반응하고 치유될 수 있다. 아동은 종종 급성 형태의 백혈병이 발생하고, 성인의 백혈병과는 다르게 치료된다.
만성 백혈병에 있어서, 상기 혈액 생성 세포는 결국 성장하거나 분화하나, "정상 (normal)"이 아니다. 이들 세포는 정상 백혈구보다 더 길게 혈류에 남아 있고 감염과 잘 싸울 수 없다.
백혈병은 또한 증식하는 백혈구의 형태 즉, 림프구 (면역 체계 세포), 과립구 (박테리아 파괴 세포) 또는 단핵세포 (마크로파지 형성 세포)에 따라 분류된다. 상기 비정상 세포 백혈구가 일차 과립구 또는 단핵세포인 경우, 상기 백혈병은 골수성, 또는 골수형 백혈병으로 분류된다. 한편, 상기 비정상 세포가 골수 림프구로부터 유래된 경우, 상기 암은 림프구 백혈병으로 분류된다.
림프종으로 알려진 다른 암은 림프절, 췌장 및 다른 기관 내에서 림프구로부터 발생한다. 그러한 암은 골수에서 기원하지 않고 림프모구 백혈병과는 다른 생물학적 거동을 한다.
수 십개 이상의 다른 백혈병이 있으나, 4개 타입이 가장 빈번하게 일어난다. 이들 분류는 상기 백혈병이 급성 대 만성 및 골수성 (myelogenous) 대 림프구성 (lymphocytic) 인지에 근거하였다. 즉:
급성 골수성 백혈병 ( AML ) (acute myelogenous leukemia) : 또한, 급성 비림프구성 백혈병 (ANLL)으로도 알려져 있으며, 성인 백혈병의 가장 흔한 형태이다. 대부분의 환자는 은퇴 연령 (진단시 평균 연령 = 65 세)이고, 여성보다는 남성이 더 많이 발병한다. 다행스럽게도, 최근의 치료법의 발전으로 인하여, AML은 적절한 치료를 받고 있는 성인의 약 60% 내지 70%에서 완화 (질병의 경감) 상태로 유지될 수 있다. 초기 반응율은 약 65-75%이나 전체 치료율은 40-50%의 오더(order)로 더 높다.
만성 골수성 백혈병 ( CML ) 은 골수증식 이상증으로 알려져 있다. 즉, 골수 세포가 골수 조직 밖에서 증식 (배가)하는 질병이다. CML은 현미경 하에서 용이하게 확인할 수 있는 유전적 특이성, 또는 마커를 가지고 있기 때문에 진단하기가 용이하다. CML 환자의 약 95%는 그들의 백혈병 세포에 염색체 9와 22 사이의 유전적 전치 (translocation)를 갖는다. 필라델피아 염색체 (Philadelphia chromosome)는 모든 형태의 백혈구 및 혈소판 (혈액 응고인자)의 제어되지 않은 생식과 증식을 유발시킨다. CML은 아직까지 표준 화학요법 또는 면역요법에 의하여 치료가능하지 않다.
급성 림프구 백혈병 (ALL) (Acute lymphocytic leukemia): 또한, 급성 림프모구 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia)로 알려져 있으며, 초기 비과립성 백혈구, 또는 림프구의 이상 성장 및 발생에 의하여 야기된 악성 질병이다. 상기 백혈병은 골수 (B-세포), 흉선 (T-세포) 및 림프절의 모세포 (blast cell)에 기원한다. ALL은 4 세에 가장 많은, 주로 소아에서 발생한다.
만성 림프구 백혈병 ( CLL ) (Chronic lymphocytic leukemia) 은 북미와 유럽에서 가장 흔한 백혈병이다. CLL은 나이 많은 성인의 질병이며 50 세 미만인 사람들 중에서는 아주 희귀한 질병이다. CLL을 가진 남자는 평균 2:1로 여자보다 많다. CLL은 성숙한, 장수한 림프구의 점진적 축적으로부터 기인하는 것으로 여겨진다.
그러므로, 이 암은 악성 세포의 극단적인 수명 및 축적 (build-up)에 의하는 만큼 과성장에 의하여 야기되지 않는다. 개체에 따라 축적 속도는 다르나, 광범위한 종양 부담이 결국에는 모든 CLL 환자에서 복합증 (complication)을 야기시킨다.
본 발명의 조성물은 단일의 약학적으로 허용가능한 제형 중에 양 성분 (약물)을 포함할 수 있다. 또는, 상기 성분은 별개로 제제화되어 서로 조합되어 투여될 수 있다. 당업자에게 잘 알려진 다양한 약학적으로 허용가능한 제형이 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명의 용도를 위한 적절한 제형의 선택은 상기 조성물의 성분들의 투여 방식 및 용해도 특성에 근거하여 당업자에 의하여 통상적으로 수행될 수 있다.
아플리딘 또는 아플리딘 유사체를 포함하는 약학적 조성물의 예에는 정맥 투여에 적합한 조성을 갖는 액체 (용액, 현탁액 또는 유화액)가 포함되며, 상기 조성물은 상기 순수 화합물 또는 임의의 담체 또는 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 조합으로 포함될 수 있다. 용해된 아플리딘은 열 및 빛 스트레스 시험 조건 하에서 실질적으로 분해되며, 동결건조된 투여 형태가 개발되었다. 참조에 의하여 본 명세서에 포함되어지는 W0 99/42125 참조.
아플리딘 또는 본 발명의 조성물의 투여는 바람직하게는 정맥내 주입에 의한, 투여 프로토콜 (Dosing Protocol)에 근거한다. 본 발명자들은 72 시간까지의 주입 시간이 사용되는 것, 더욱 바람직하게는 1 내지 24 시간, 가장 바람직하게는, 약 1 시간, 약 3 시간 또는 약 24 시간 소요되는 것을 선호한다. 병원에서 밤새 체류 없이 치료가 수행될 수 있도록 하는 짧은 주입 시간이 특히 바람직하다. 그러나, 필요하다면 주입은 약 24 시간 이상이 될 수 있다. 주입은 다양한 양상, 예시적으로 일주일에 1회, 일주일에 2회, 일주일에 3회, 또는 일주일에 더 많은 빈도로, 선택적으로 일반적으로는 일주일의 간격 (gap)을 가지고 매주 반복되는, 변화하는 양상으로 적합한 간격으로 수행될 수 있다.
상기 조합의 화합물의 올바른 투여량 (dosage)은 특정한 제형물, 적용 방법, 및 특정한 위치, 숙주 및 치료될 종양에 따라 달라질 것이다. 나이, 체중, 성별, 음식, 투여 시간, 분비 속도, 숙주의 조건, 약물 조합, 반응 민감도 및 질병의 경중과 같은 다른 인자가 고려될 수 있다. 투여는 최대 허용 용량 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다. 아플리딘의 투여에 대한 추가의 안내는 그 전체로서 참조에 의하여 본 명세서에 포함되어지는 WO 0135974에 주어져 있다.
본 발명에 대하여, 아플리딘의 유사체가 APL, 아플리딘 자체를 대신하여 사용될 수 있다. 일반적으로 그러한 화합물은 WO 0202596에 정의된 바와 같다. 본 발명를 위한 화합물의 예에는 WO 0202596에 주어진 바람직한 화합물이 포함되며, 본 발명자들은 본 발명의 명세서에 WO0202596에 주어진 바람직한 화합물 및 관련 양상에 대한 논의를 도입한다. 더욱 바람직하게는, 상기 유사체는 구조적으로 아플리딘과 유사하고, 보통은 하나의 아미노산 또는 말단 측쇄의 관점에서 아플리딘과 다르다. 상기 다른 아미노산은 상기 분자의 고리 부분 또는 측쇄에 있을 수 있다. 그러한 화합물의 많은 예는 WO0202596에 주어져 있으며, 그들은 본 발명에 사용하기 위한 후보이다.
도 1. 아플리딘은 배양 중의 CLL 세포의 성장을 저해한다.
도 2. 아플리딘은 배양 중의 preB-ALL 세포의 강력한 저해제이다.
도 3. 96 시간 동안 아플리딘 처리를 한 후 CCRF-CEM (A), SKI-DLCL (B) 및 K562 (C)의 세포독성 용량-반응 곡선이다.
도 4. CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 AraC의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 5. SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 AraC의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 6. CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 미톡산트론의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 7. SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 미톡산트론의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 8. CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 메토트렉세이트의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 9. CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 독소루비신의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 10. CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 빈블라스틴의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 11. SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 독소루비신의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 12. SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 빈블라스틴의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 13. SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 메틸프레드니솔론의 조합의 Chou-Talalay 분석을 나타내는 도면이다.
도 14. 아플리딘의 IC20의 조합은 96 시간 동안의 배양 후에 CCRF-CEM (도 12A) 및 SKI-DLCL (도 12B) 세포에서 AraC의 IC50를 낮추었다.
도 15. 아플리딘이 단일 약제 및 AraC와의 조합으로 인 비보에서 종양 크기에 미치는 영향.
실시예 1
아플리딘을 혈액암을 가진 환자로부터 얻은 다양한 일차 세포에 대하여 시험하였다. 사용된 세포는 아래와 같다:
- 6 명의 만성 림프구 백혈병 환자로부터 얻은 신선한 세포
- preB-ALL (DM4)을 가진 환자로부터 얻은 일차 세포
환자 시료는 사전 동의를 받고 얻었으며, CLL 세포는 히스토패크 (histopaque) 상에서 농도 구배 원심분리에 의하여 분리되었다. 사용된 배지는 10% 자가 혈청 및 L-글루타민이 보충된 RPMI이었다. 배양물을 10 nM 아플리딘과 함께 배양하였고, 세포 생존력을 3, 7, 11 및 18일에 측정하였고, 처리되지 않은 세포 및 STI 571 (0.5mM)의 생존력과 비교하였다.
이들 연구의 결과는 도 1-2에 나타내었다.
실시예 2
다른 항암제의 가능한 강화를 연구하기 위하여, 본 발명자들은 백혈병 및 림프종에서 사용가능한 약물 조합의 연구를 수행하였다.
약물 조합 연구는 일차 세포보다는 확립된 세포주에 대하여 수행되었다. 본 발명자들은 3개 세포주 즉, 급성 골수 백혈병에 대한 모델로서 K562, 급성 림프구 백혈병을 나타내는 CEM 및 확산성 큰 세포 림프종 (diffuse large cell lymphoma)을 나타내는 SKI-DLCL을 연구하였다.
메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 및 독소루비신의 용량 범위와 함께 아플리딘의 IC20 및 IC50으로 이루어진 조합 연구가 아플리딘이 이들 약물의 효과를 강화시킬 수 있는지를 결정하기 위하여 시험되었다.
그 결과는 표 1에 나타내었다:
Figure 112005046704448-PCT00002
p < 0.01, p < 0.05, p < 0.05
명확하게도, 이들 데이터는 아플리딘은 상기 약물에 대한 IC50를 아주 유의하게 감소시킴으로써 독소루비신, 메토트렉세이트 및 시토신 아라비노사이드의 효과를 강화시킨다는 것을 보여준다.
실시예 3 : CCRF-CEM, SKI-DLCL 및 K562 세포주에 대한 단일 약제로 아플리딘의 효과를 결정하기 위한 인 비트로 연구
CCRF-CEMS, SKI-DLCL 및 K562 세포는 10% FCS로 보충된 RPMI 1640 중에 유지되었다. 모든 세포주에 대한 아플리딘의 세포독성을 결정하고 이들 세포주에서 아플리딘의 IC50를 얻기 위하여, 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고 습기가 공급되고 5% CO2를 포함하는 배양기 중에서 96 시간 동안 배양하였다. 자동화된 플레이트 판독기 중에서 XTT 분석에 의하여 세포 생존력을 측정하였다. 본 발명자들은 아플리딘이 0.5-1.0 nM의 IC50 용량으로 모든 세포주에 대하여 세포독성이 있다는 것을 발견하였다 (도 3).
실시예 4 : 모든 세포주에 대하여 IC50:IC50의 고정된 용량으로 아플리딘 + 약물 조합의 인 비트로 효과에 대한 연구
메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 C (ara-C), 미톡산트론, 메틸프레드니솔론, 빈블라스틴 및 독소루비신을 아플리딘과의 조합으로 시험하였다.
상기 약물 조합을 분석하기 위하여 Chou-Talalay 분석을 사용하였다. 이 분석법에 의하여 얻어진 조합 지수 (Combination Index) (CI)가 1보다 작으면, 상기 약물은 상승적이고; CI가 1이면, 상기 약물은 상가적이고; CI가 1보다 크면, 상기 약물은 길항적이다.
모든 세포독성 연구는 XTT 또는 MTS를 사용함으로써 수행되었다. 본 발명자들은 먼저 SKI-DLCL, CCRF-CEM 및 K562 세포주에서 이들 약물의 IC50 용량을 결정하였다. 본 발명자들은 IC50 (아플리딘) : IC50 (약물 X) 고정된 비율을 사용하여 약물 조합을 조사하였다.
표 2에 CCRF-CEM 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 Ara-C의 조합을 나타내었다.
표 2.
Figure 112005046704448-PCT00003
CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 AraC 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 4에서 확인할 수 있다. CCRF-CEM 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.469이다.
표 3에 SKI-DLCL 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 Ara-C의 조합을 나타내었다.
표 3.
Figure 112005046704448-PCT00004
SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 AraC 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 5에서 확인할 수 있다. SKI-DLCL 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.306이다.
표 4에 K562 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 Ara-C의 조합을 나타내었다.
표 4.
Figure 112005046704448-PCT00005
K562 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.502이다.
표 5에 CCRF-CEM 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 미톡산트론의 조합을 나타내었다.
표 5.
Figure 112005046704448-PCT00006
CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 미톡산트론 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 6에서 확인할 수 있다. CCRF-CEM 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.911이다.
표 6에 SKI-DLCL 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 미톡산트론의 조합을 나타내었다.
표 6.
Figure 112005046704448-PCT00007
SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 미톡산트론 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 7에서 확인할 수 있다. SKI-DLCL 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.646이다.
표 7에 K562 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 미톡산트론의 조합을 나타내었다.
표 7.
Figure 112005046704448-PCT00008
K562 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.487이다.
표 8에 CCRF-CEM 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 메토트렉세이트의 조합을 나타내었다.
표 8.
Figure 112005046704448-PCT00009
CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 메토트렉세이트 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 8에서 확인할 수 있다. CCRF-CEM 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.950이다.
CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 독소루비신 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 9에서 확인할 수 있다. CCRF-CEM 세포에서 이 조합에 대한 CI는 1.952이다.
CCRF-CEM 세포에서 아플리딘 및 빈블라스틴 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 10에서 확인할 수 있다. CCRF-CEM 세포에서 이 조합에 대한 CI는 2.046이다.
표 9에 SKI-DLCL 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 독소루비신의 조합을 나타내었다.
표 9.
Figure 112005046704448-PCT00010
SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 독소루비신 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 11에서 확인할 수 있다. SKI-DLCL 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.478이다.
표 10에 SKI-DLCL 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 빈블라스틴의 조합을 나타내었다.
표 10
Figure 112005046704448-PCT00011
SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 빈블라스틴 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 12에서 확인할 수 있다. SKI-DLCL 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.760이다.
표 11에 SKI-DLCL 세포에서 (IC50 : IC50) 용량으로 아플리딘 및 메틸프레드니솔론의 조합을 나타내었다.
표 11.
Figure 112005046704448-PCT00012
SKI-DLCL 세포에서 아플리딘 및 메틸프레드니솔론 조합의 Chou-Talalay 분석 결과는 도 13에서 확인할 수 있다. SKI-DLCL 세포에서 이 조합에 대한 CI는 0.646이다.
실시예 5
본 발명자들은 또한 CRF-CEM 및 SKI-DLCL 세포주에 대한 IC20 (APL)과 다양한 용량의 AraC와의 조합의 세포독성 효과를 조사하였다, 양 세포주에서 아플리딘은 AraC의 효과를 강화시켰고, AraC의 IC50 용량은 각각 SKI-DLCL 세포주에서 30 nM 에서 1.6 nM으로 감소하였고, CCRF-CEM 세포주에서 10 nM에서 0.8 nM로 감소하였다 (도 14). 데이터는 96 시간 동안 세포 배양한 후에 XTT 분석을 이용하여 얻어 졌다. 결과는 3개의 다른 실험의 평균을 나타낸다.
실시예 6 : 인 비보 연구
본 발명자들은 아플리딘 단독 및 림프 암 (lymphoid malignancies)에 대한 다른 약물과의 조합의 효과를 연구하기 위하여 인 비보 실험을 수행하였다.
C. B.-17 scid / scid ( SCID 생쥐)에서 최대허용용량 ( MTD )의 결정
본 발명자들은 이 목적을 위하여 SCID 생쥐에서 인간 림프종의 인 비보 모델을 사용하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 CCRF-CEMS 세포와 CB.17 scid/scid 생쥐를 사용하였다. 본 발명자들은 이 모델을 경험한 바 있으며 이 이종이식체(xenograft)를 사용하여 약물 치료를 평가한 바 있다 (Lacerda J.F. et al. Blood 85 (10): 2675-2679 (1995)). 본 발명자들은 5 일일 용량으로 주어진 1 mg/kg/주의 총 용량이 생쥐에 의하여 허용될 수 있는 아플리딘 최대 용량이라는 것을 발견하였다.
SCID 생쥐 이종이식 모델에서 단일 약제 및 AraC 와의 조합으로서의 아플리딘 의 인 비보 항종양 효과의 결정
107 CEM-T 백혈병 세포를 오른쪽 옆구리에 피하로 SCID 생쥐에 접종하였다. 접종 부위에서 종양 형성에 대하여 매주 2회 상기 생쥐를 관찰하였다. 촉지가능한 종양이 확립된 후, 항종양 효과를 결정하기 위하여 아플리딘을 단독 약제 및 여러 용량의 AraC의 조합으로 주사하였다. 생쥐를 무작위화하고 0.75 mg/kg 및 1 mg/kg의 용량 아플리딘 단독, 50 mg/kg AraC 단독, 또는 모든 용량 조합에 대하여 아플 리딘 및 AraC 조합을 투여하였다. 이 조합에 대하여 선택된 상기 AraC 용량은 상기 종양 성장이 저해되나 종양 퇴행이 일어나지 않았던 용량이다. 모든 약물은 복막내로 투여되었고, 종양 크기는 어떤 처리도 받지 않은 대조군 생쥐 군에 비교되었으며, 조합군에 대하여는 단일 약제 처리된 종양 크기와 비교되었다.
가장 효과적인 조합은 AraC-50 mg/kg + 아플리딘-0.75 mg/kg인 것이 밝혀졌다 (도 15).
아플리딘에 관한 이들 발견은 아플리딘 유사체, 유도체 및 관련된 화합물에 확장될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 WO 0202596의 화합물과 같은 화합물과 항암 약물, 바람직하게는 항 백혈병 약물 또는 항 림프종 약물, 특히 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 또는 독소루비신과의 조합을 제공한다.

Claims (19)

  1. 다른 약물과 함께 아플리딘 또는 아플리딘 유사체를 이용하는 조합 치료에 의하여 일차 및/또는 전이암을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료될 암은 백혈병 또는 림프종인 것인 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아플리딘 또는 아플리딘 유사체 및 상기 다른 약물은 동일한 약물의 부분을 형성하는 것인 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아플리딘 또는 아플리딘 유사체 및 상기 다른 약물은 동시 또는 다른 시간에 투여하기 위한 별개 약물로서 제공되는 것인 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 약물은 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 용 도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아플리딘 또는 아플리딘 유사체는 아플리딘인 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 용도.
  7. 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 아플리딘 또는 아플리딘 유사체 및 상기 아플리딘 또는 아플리딘 유사체를 투여하기 전, 투여하는 동안, 또는 투여한 후에 투여되는, 암의 치료에 효과적인 치료학적으로 효과적인 양의 다른 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 일차 및/또는 전이 암을 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 치료되어질 암은 백혈병 또는 림프종인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 다른 약물은 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 암 치료에 효과적인 약물의 치료 효능을 증가시키는 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 다른 약물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에, 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치료되어질 암은 백혈병 또는 림프종인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 약물은 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  13. 아플리딘 또는 아플리딘 유사체 및 암의 치료에 효과적인 다른 약물을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 다른 약물은 백혈병 및/또는 림프종의 치료에 효과적인 것인 약학적 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 약물은 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  16. 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 투여 형태, 암의 치료에 효과적인 다른 약물의 투여 형태 및 암의 치료 또는 예방을 위한 조합으로 각 작용제 (actor)의 사용을 위한 지침서를 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 키트.
  17. 제16항에 있어서, 상기 키트는 백혈병 및/또는 림프종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 키트.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 다른 약물은 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 메틸프레드니솔론 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 키트.
  19. 만성 림프모구백혈병 (lymphocytic leukaemia)의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 아플리딘 또는 아플리딘 유사체의 용도.
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