JP2001503746A - ジデムニン類似体の半合成法 - Google Patents

ジデムニン類似体の半合成法

Info

Publication number
JP2001503746A
JP2001503746A JP51964898A JP51964898A JP2001503746A JP 2001503746 A JP2001503746 A JP 2001503746A JP 51964898 A JP51964898 A JP 51964898A JP 51964898 A JP51964898 A JP 51964898A JP 2001503746 A JP2001503746 A JP 2001503746A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
didemnin
compound
pharmaceutical composition
treatment
cbz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP51964898A
Other languages
English (en)
Inventor
ラインハート，ケネス・エル
カタウスカス，アレクサンドラ・ジエイ
Original Assignee
ザ・ボード・オブ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・イリノイ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ・ボード・オブ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・イリノイ filed Critical ザ・ボード・オブ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・イリノイ
Publication of JP2001503746A publication Critical patent/JP2001503746A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明はジデムニン類似体を調製するための半合成法に関するものである。このタイプの化合物は化学構造式（Ｉ）で例証される。

Description

【発明の詳細な説明】 ジデムニン類似体の半合成法 発明の概要 ピログルタミニルジデムニンＢ（２）だけでなくジデムニンＭ（１）を含む幾 つかのジデムニン誘導体の合成が実施された。ピログルタミニルジデムニンＢが ラクチル及びプロリル残基のほかに１つのピログルタミニル単位のみを含んでい るのに対し、最も活性度の高いジデムニンの一つであるジデムニンＭはその側鎖 にピログルタミン酸基、グルタミン基、ラクチル基、及びプロリン基を含んでい る。ジデムニンＭを生成するプロセスでグルタミニル誘導体（３−５）も合成さ れた。
ジデムニンＭの側鎖の調製計画の基礎となっているレトロ合成分解（ｄｉｓｃ ｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）が化学式１に示されている。乳酸とＬ−グルタミンとの間 のエステル機能を分解することにより、ピログルタミン酸とグルタミンからなる ジペプチドの単位７、及び乳酸とプロリンからなる単位８の２つの単位が得られ る。
化学式１ Ｌ−ピログルタミン酸９と塩化ピバロイルからなる混合無水物をＬ−グルタミ ンｔ−ブチルエステル１０と結合させ、次いで酸性後処理することによりＬ−ピ ログルタミル−Ｌ−グルタミン７を得た（化学式２）。アセトニトリル／Ｈ2Ｏ の勾配システムを用いる逆相ＨＰＬＣによりこのジペプチドを精製した。
化学式２ 化合物８の合成は、ベンジルオキシ誘導体１２として乳酸（Ｓ）−エチル１１ を保護することから始めた。加水分解により酸１３を生成し、この酸１３をＬ− プロリンフェナシルエステルと結合させて化合物１４を得た。次いで、酢酸中の 亜鉛溶液で処理することにより化合物８を得た（反応図式Ｉ）。
反応図式Ｉ ジデムニンＭは、Ｄ−ベンジルラクチルプロリン８をジデムニンＡとカップリ ング反応させて保護誘導体１５を生成し、次いで水素化することによりジデムニ ンＢを得るステップを含む３つのステップからなる反応式により合成した。最終 ステップは、ピログルタミニルグルタミン単位７をジデムニンＢとカップリング する工程を含んだ。このステップは、混合無水物法のうち最も有効な様々な技法 を用いて実施した（反応図式ＩＩ）。精製はアセトニトリル／Ｈ2Ｏ勾配システ ムによるＨＰＬＣを 用いて行った。
反応図式ＩＩ ジデムニンＭを合成する第二のアプローチは、Ｌ−グルタミン１６を保護して ベンジルオキシカルボニル誘導体１７を得、次いでＤＣＣを用いてジデムニンＢ とカップリングさせる工程を含んだ。このカップリング工程で、ラクチル残基に のみ１つのグルタミニル残基を有するグルタミニル誘導体１８と、ラクチル単位 に１つとイソスタチン単位にもう１つの計２つのグルタミニル残基を有するグル タミニル誘導体１９からなる２つのグルタミニル誘導体が生成された。これらの 誘導体を逆相ＨＰＬＣで分離し、次いで水素化することにより脱保護化合物３及 び４を得た（反応図式ＩＩＩ）。
反応図式ＩＩＩ ベンジルオキシカルボニル誘導体１８の脱保護で別な試みを行うことにより、 更にもう１つのグルタミニルジデムニン類似体が得られた。この類似体はベンジ ルオキシカルボニル誘導体１８を酢酸中の臭化水素で処理することにより生成さ れた。アセチル単位がイソスタチン残基に付加されて化合物５が生成されたよう である（化学式３）。これらの２つの化合物は逆相ＨＰＬＣで容易に分離できる ものと思われる。この脱保護法は、ジデムニンＢ１９のジベンジルオキシカルボ ニルグルタミニル誘導体にも有用であることが実証された。
化学式３ ピログルタミン酸を保護してベンジルオキシカルボニル誘導体（２０）を得、 次いでこの誘導体（２０）をＤＣＣを用いてグルタミニルジデムニンＢ（３）と カップリングさせることによりジデムニンＭ（２１）の保護型を生成した。その 後、水素化して脱保護することによりジデムニンＭ（１）を得た（反応図式ＩＶ ）。更に逆相ＨＰＬＣで精製することにより所望の化合物を得た。
反応図式ＩＶ ジデムニンの別の興味ある類似体はピログルタミニルジデムニンＢ（２）であ る。化合物２の合成は、ＥＤＣを用いて誘導体２０をジデムニンＢにカップリン グさせ、Ｃｂｚ−ピログルタミニルジデムニンＢ２２を生成することにより行っ た。パラジウム触媒の存在下において水素化することにより保護基の除去を行い 、化合物２を得た。更に、アセトニトリル／水勾配シ ステムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製することにより、純粋な化合物を得た（化学 式４）。
化学式４ デヒドロジデムニンＢは、カップリング剤としてＥＤＣを用いて先ずＢｏｃ− Ｌ−プロリン（２３）をジデムニンＡにカップリングさせることにより合成した 。酸で処理することによりＢｏｃ保護基を除去し、得られた化合物（２５）をピ ルビン酸とカップリングさせることによりデヒドロジデムニンＢを得た（反応図 式Ｖ）。この化合物をアセトニトリル／Ｈ2Ｏの勾配システムを用いる逆相ＨＰ ＬＣで精製した。
反応図式Ｖ 好適な実施形態の詳細な説明 全般的な実験手順。1Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＸＬ−２００、 Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−４０ ０、及びＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＮ−５００スペタトロメーター で記録した。残基ＣＨＣｌ3（７．２６ｐｐｍ）及びＣＤ2ＨＯＤ（３．３４ｐｐ ｍ）に対する1Ｈ化学シフトはＣＤＣｌ3及びメタノール−ｄ4において参照する 。電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＣＨ−５ Ｄ Ｆスペクトロメーターで記録した。高分解能（ＨＲＦＡＢ）及び高速原子衝撃（ ＦＡＢ）質量スペクトルは、ＦＡＢモードで運転し、マジックバレット（ｂｕｌ ｌｅｔ）マトリックス27を用いるＶＧ ＺＡＢ−ＳＥマススペクトロメーターで 記録した。微量分析の結果はＳｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅ ｎｃｅｓ Ｍｉｃｒｏａｎ ａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手 した。赤外（ＩＲ）スペクトルはＩＲ／３２ ＦＴＩＲ分光光度計で得た。固体 サンプルは塩化ナトリウムセル中のクロロホルム溶液として分析した。また、液 体またはオイルは塩化ナトリウムプレート間のニート（ｎｅａｔ）フィルムとし て分析した。
旋光性（角度）は、５ｃｍ×０．３５ｃｍ（１．０ｍＬ）のセルを用いて、Ｎａ ランプ（５８９ｎｍ）を備えたＤＩＰ ３６０またはＤＩＰ ３７０デジタル旋 光計で測定した。融点は毛管融点測定装置で決定し、補正は行っていない。順相 カラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ−ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカゲル（７０ −２３０メッシュ）を用いて実施した。逆相カラムクロマトグラフィーにはＦｕ ｊｉ−Ｄａｖｉｓｏｎ Ｃ１８ゲル（１００−２００メッシュ）を用いた。溶媒 はすべてスペクトル級であった。薄層クロマトグラフィーによる分析はプリコー トプレート（Ｍｅｒ−ｃｋ、Ｆ−２５４インジケーター）で行った。これらのプ レートを、ニンヒドリン、ヨウ素、及び紫外線（２５４ｎｍ）への曝露を含む様 々な方法で展開した。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ９９０クロマト装置とＥｃｏ ｎｏｓｉｌ Ｃ18カラム（Ａｌｌｔｅｃｈ／Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ） 及びｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ18カラムを用いて実施した。
ＴＨＦはナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留し、ＣＨ2Ｃｌ2はＰ2Ｏ5か ら蒸留した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ） 、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）は水素化カルシウムから蒸留し、ＫＯＨ ペレット上で保存した。
ピリジンはＫＯＨから蒸留し、分子ふるい上で保存した。反応に使用した他の溶 媒は精製を伴わない試薬級のものであった。重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂ ｏｃ）2Ｏ］、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩酸１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジメチルア ミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、 Ｌ−グルタミン、Ｌ−ピログルタミン、及びＬ−プロリンはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。無水条件を必要とするすべての 反応は窒素雰囲気中で行った。
ピログルタミニルグルタミン（７）。ピログルタミン酸（０．１１ｇ、０．８ ４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０９ｍＬ）中に溶解し、その溶液を−２０℃に冷却 した。この溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ）と塩化ピバロイル（０ ．１０ｍＬ）を加え、−２０℃で５時間攪拌し続けた。この時、ＤＭＦ（０．４ ２ｍＬ）ならびにＮ−メチルモルホリン（９２ｍＬ）中におけるグルタミンｔ− ブチルエステル（０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら付加 した。４８時間攪拌し続け、その溶液を室温にまで暖めた後、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、 ＥｔＯＡｃで抽出 した。ＥｔＯＡｃ層を１ＮのＨＣｌ及びＨ2Ｏで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）させ、４０℃以下の温度で溶媒を慎重に除去した。白色の固体を単離した。エ ーテル／石油エーテルからの再結晶化により、化合物７が白色の結晶性物質（０ ．１７ｇ、７９％）として得られた：ＦＡＢＭＳ ２５８．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ10 Ｈ15Ｎ3Ｏ5のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）２５８．１０９０、実測値 ２ ５８．１０９１。
（Ｓ）−Ｏ−ベンジル乳酸エチル（１２）。ＴＨＦ（７．８０ｍＬ）中におけ る（Ｓ）−乳酸エチル（２．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリ ウム（６０％分散、０．９４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を冷却しなから少しずつ加 えた。次いで、滴下漏斗を介して臭化ベンジル（２．６０ｍＬ、２２．０ｍｍｏ ｌ）を添加した。反応を室温で２４時間放置した。この反応混合液に酢酸エチル （７０ｍＬ）をゆっくり加え、次いで水を付加することにより過剰の水素化ナト リウムを破壊した。その後、この溶液を蒸発させて乾燥し、オイル状の残さをエ ーテル（３０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の間で分配した。エーテル層を重炭酸ナト リウム水溶液（５ｍＬ）とブラインで洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾 燥させ、溶媒を蒸発させること によりオイル状の残さを得た。この残さを夜通し結晶化させた。粗生成物の再結 晶化により白色の結晶性物質（３．０１ｇ、７２％）として標記化合物が得られ た：ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）、１８１．２（Ｍ−Ｃ2Ｈ4）。
Ｏ−ベンジル乳酸（１３）。ＴＨＦ（１４．９ｍＬ）中における化合物１２（ ０．３１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に０．２Ｍの冷却した水酸化リチウ ム溶液（１４．９ｍＬ）を、１０分間、滴下しなから加えた。周囲温度で３時間 攪拌し続けた後、その溶液を容量が半分になるまで濃縮し、エーテル（２×１５ ｍＬ）で洗浄した。あわせたエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で抽出 した後、水性層をあわせ、１Ｎの硫酸水素カリウムでｐＨ４に酸性化した。その 酸性化された水性層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、あわせたエーテル抽 出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、対応す る酸性のオイルを得た。このオイルを次のステップで直接使用した（０．２１ｇ 、８０％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４６（３Ｈ、ｄ） 、４．０５（１Ｈ、ｑ）、４．５５（２Ｈ、ｄｄ）、７．３１（５Ｈ、ｓ）、１ １．３６（１Ｈ、ｓ）；ＦＡＢＭＳ ２１９．０（Ｍ＋Ｋ）、２０３．１ （Ｍ＋Ｎａ）、１８１．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ10Ｈ12ＮａＯ3のＨＲＦＡＢＭＳ計算 値 （Ｍ＋Ｎａ）２０３．０６８４、実測値 ２０３．０６８６；Ｃ10Ｈ13Ｏ3 のｍ／ｚ計算値 （Ｍ＋Ｈ）１８１．０８６５、実測値 １８１．０８６４。
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンフェナシルエステル。Ｂｏｃ−プロリン（１．００ｇ、 ４．６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２９．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン （０．４６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と臭化フェナシル（０．９３ｇ、４．６８ｍ ｍｏｌ）を加えて数分間以内に沈殿物を形成した。その混合物を夜通し攪拌し、 水とエーテルを加えて２つの層を分離した。その有機層を０．１ＮのＨＣｌ、飽 和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶 媒を蒸発させることにより、所望の化合物（１．２７ｇ、８３％）を得た：ＦＡ ＢＭＳ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）、２３４．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ）、６６７．３（ ２Ｍ＋Ｈ）；Ｃ18Ｈ23ＮＯ5のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）３３４．１６ ５４、実測値 ３３４．１６５５。
Ｌ−プロリンフェナシルエステル。Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンフェナシルエステル （０．２９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、約４０ 分間、その溶液にＨＣｌの定常 流を通した。この時点でＴＬＣ分析は脱保護が完了していることを示した。溶媒 を蒸発させることにより白色の結晶性物質を得た。石油エーテルからの再結晶化 により透明な結晶（０．１９ｇ、９４％）が得られた：ＦＡＢＭＳ ２３４．２ （Ｍ＋Ｈ）、４６７．２（２Ｍ＋Ｈ）；Ｃ13Ｈ16ＮＯ3のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）２３４．１１３０、実測値 ２３４．１１２９。
Ｌ−Ｏ−ベンジルラクチループロリンフェナシルエステル（１４）。ＣＨ2Ｃ ｌ2中のプロリンフェナシルエステル（０．１９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭ ＡＰ（０．１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（０．１９ｇ、０．９６ｍ ｍｏｌ）を化合物１３（０．１５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた 。その溶液を室温にまで暖め、１２時間攪拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過 し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液をあわせ、１０％クエン酸、５％重炭酸 ナトリウム、及び水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。その粗残 さをヘキサン及び酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーで精製することにより、オレンジ色のオイルとして標記生成物（０．１９ｇ、 ５７％）を得た：ＦＡＢＭＳ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ23Ｈ26ＮＯ5のＨＲＦＡ ＢＭＳ計算 値 （Ｍ＋Ｈ）３９６．１８１１、実測値 ３９６．１８１２。
Ｌ−Ｏ−ベンジルラクチループロリン（８）。化合物１４（０．１９ｇ、０． ４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（７０：３０）中のＺｎ（０．９６ｇ）で処 理し、その混合液を室温で夜通し攪拌した後、セライトを用いてＺｎを濾過によ り取り除き、その溶液をエーテルと水の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させることにより所望の化合物（０．１１ｇ、８６％）を得た：Ｆ ＡＢＭＳ ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｏ−ベンジルジデムニンＢ（１５）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＬ−Ｏ−ベンジル ラクチループロリン（３３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｍ ｇ）、及びＤＣＣ（２６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジデムニンＡ（３９． ７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。その溶液を室温にまで暖め 、１２時間攪拌した後、ジシクロヘキシル尿素を濾過し、酢酸エチルで洗浄した 。濾液と洗液をあわせ、１０％クエン酸、５％重炭酸ナトリウム、及び水で洗浄 した後、その抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。この粗残さをアセトニ トリル／Ｈ2Ｏの勾配システムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製することにより、黄 色の粉末（４０．５ｍｇ、８０％）として標記化合物を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、補充資料（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａ ｒｙ Ｍａｔｅｒｉａｌ）Ｓ−１を参照；ＦＡＢＭＳ １２４１．２（Ｍ＋Ｋ） 、１２２６．１（Ｍ＋Ｎａ）、１２０３．１（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−２を参照 ；Ｃ64Ｈ96Ｎ7Ｏ15のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）１２０２．６９６４、 実測値 １２０２．６９６４。
ジデムニンＢ。保護ジデムニンＢ（化合物１５、４０．５ｍｇ、３３．７ｍｍ ｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、炭素（１０％）上のパラ ジウム触媒（３７．４ｍｇ）を加え、その溶液を室温及び大気圧で３時間水素化 した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了していることを示した。触媒をセライト で濾過し、溶媒を蒸発させることにより、白色の粉末として所望の化合物を得た 。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ勾配システム）はこの化合物が純粋で あることを示した−補充資料Ｓ−３を参照（３２．１ｍｇ、８６％）：1Ｈ Ｎ ＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、補充資料Ｓ−４を参照：ＦＡＢＭＳ１１３ ４．５（Ｍ＋Ｎａ）、１１１２．５（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−５；Ｃ57Ｈ90Ｎ7 Ｏ15のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）１１１２．６４９５、実測値 １１１ ２．６４９１。
ピログルタミニル−グルタミニル−ジデムニンＢ［ジデムニンＭ（１）］。ピ ログルタミニルグルタミン（３．４２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）をＤＭＦ（３６ ．０μＬ）に溶解し、その溶液を−２０℃に冷却した。この溶液にＮ−メチルモ ルホリン（３．２７μＬ）と塩化ピバロイル（１．７２μＬ）を加え、−２０℃ で５時間攪拌し続けた。この時、ＣＨ2Ｃｌ2（７．２３μＬ）及びＮ−メチルモ ルホリン（１．５９μＬ）中のジデムニンＢ（１６．０ｍｇ、１４．４μｍｏｌ ）の溶液を滴下させながら添加した。４８時間攪拌し続けた後、その溶液を室温 にまで暖め、その混合液をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ 層を１ＮのＨＣｌ及びＨ2Ｏで洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を４ ０℃未満の温度で慎重に取り除いた。アセトニトリル／Ｈ2Ｏの勾配システムを 用いる逆相ＨＰＬＣにより所望の化合物が得られた−補充資料Ｓ−６を参照（８ ．１ｍｇ、７９％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、補充資料Ｓ− ７を参照；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ １３８９．５（Ｍ＋Ｋ）、１３７４．５（Ｍ＋ Ｎａ）、１３５１．６（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−８を参照；Ｃ67Ｈ103Ｎ10Ｏ19 のＨＲＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ計算値 （Ｍ＋Ｈ）１３５１．７４０１、実測値 １３５１．７４０６。
Ｎ−ベンジルオキシカルホニル−Ｌ−グルタミン（１７）。グルタミン（１． ８４ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ（１２．５８ｍＬ）に溶解し、 その溶液を０℃に冷却して３０分間攪拌した。この時、Ｎａ2ＣＯ3（３．３０ｇ ）とジオキサン（１９．３０ｍＬ）中のクロロ蟻酸ベンジル（４．３８ｍＬ）を 等分量で徐々に加えた。０℃で１時間攪拌し続けた後、この溶液を室温で夜通し 攪拌し、エチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。その水性溶液を２ＮのＨ ＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出液 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることによりオイル状の生成物を得た。
このオイル状生成物を夜通し結晶化させた。得られた粗生成物を再結晶化させる ことにより、白色の結晶性物質（３．０７ｇ、８７％）が得られた：ＦＡＢＭＳ ３１９．１（Ｍ＋Ｋ）、２８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミニル−ジデムニンＢ（１８）。
乾性ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中のＣｂｚ−グルタミン（０．１４ｇ、０．５５ｍ ｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（０．６ｍｇ）とＤＣＣ（２０．６ｍｇ、０．１１ｍ ｍｏｌ） を２０℃で攪拌しながら加えた。室温で２時間攪拌し続け、ＤＭＦ（２．５０ｍ Ｌ）中のジデムニンＢ（２３．０ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）の溶液を攪拌しなが ら加えた。その溶液を室温で２４時間攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％Ｎ ａＨＣＯ３及び水で洗浄してpHを中性にした。この溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）さ せ、蒸発させることにより、白色の固体を得た。この白色の固体をアセトニトリ ル／水の勾配システムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製した−補助資料Ｓ−９を参照 （５１．３ｍｇ、３４％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、補充資 料Ｓ−１０を参照；ＦＡＢＭＳ １３７４．６（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−１１を 参照；Ｃ70Ｈ104Ｎ9Ｏ19のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）１３７４．７４４ ８、実測値 １３７４．７４４６。ＨＰＬＣによる精製で二次誘導体も得られ（ 補助資料Ｓ−１２を参照）、この誘導体はジ−（ベンジルオキシカルボニル）グ ルタミニル−ジデムニンＢ（３６．０ｍｇ、２０％）であることが判明した：1 Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、補充資料Ｓ−１３を参照；ＦＡＢＭ Ｓ １６３７．２（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−１４を参照；Ｃ83Ｈ118Ｎ11Ｏ23の ＨＲＦＡＢＭＳ 計算値 （Ｍ＋Ｈ）１６３６．８４０２、実測値 １６３６．８４０１。
グルタミニル−ジデムニンＢ（３）。化合物１８（２５．１ｍｇ、１８．２μ ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１．００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ 触媒（０．９９ｍｇ）を加えた。この溶液を３時間水素化した。セライトを用い た濾過で触媒を除去し、溶媒を取り除くことにより化合物３が得られた。この化 合物をアセトニトリル／水の勾配システムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製した（補 助資料Ｓ−１５を参照）（１９．６ｍｇ、８７％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ3）、補充資料Ｓ−１６を参照；ＦＡＢＭＳ １２７８．５（Ｍ＋ Ｋ）、１２６２．６（Ｍ＋Ｎａ）、１２４０．７（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−１７ を参照；Ｃ62Ｈ106Ｎ11Ｏ19のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）１２４０．７ ０８１、実測値 １２４０．７０７６。
グルタミニル−グルタミニル−ジデムニンＢ（４）。上記化合物３で記載した のと同一の手順を用いた。化合物４は、化合物１９を酢酸中の臭化水素で処理す ることによっても調製した：ＦＡＢＭＳ １３６８．７（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ −１８を参照；Ｃ67Ｈ106Ｎ11Ｏ19のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ ＋Ｈ）１３６８．７６６６、実測値 １３６８．７６８０。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン（２０）。Ｌ−ピログル タミン（２．０２ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ（１３．８４ｍＬ ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。３０分攪拌した後、Ｎａ2ＣＯ3（３． ６３ｇ）とジオキサン（２１．２３ｍＬ）中のクロロ蟻酸ベンジル（４．８２ｍ Ｌ）を等分量で徐々に加えた。０℃で１時間攪拌し続け、次いでその溶液を室温 で夜通し攪拌し、エチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。その水性溶液を ２ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることにより、オイル状の化合物を得た。
このオイル状化合物を夜通し結晶化させた。その粗生成物を再結晶化させること により、白色の結晶性物質（２．８６ｇ、８７％）が得られた：ＦＡＢＭＳ ２ ４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピログルタミニル）−Ｌ−グルタミニ ル−ジデムニンＢ（２１）。乾性ＤＭＦ（０．１８ｍＬ）中のＣｂｚ−ピログル タミン（１０．２ｍｇ、３８．７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．２２ｍｇ ）とＤＣＣ（７．５９ ｍｇ、７．７４μｍｏｌ）を攪拌しながら２０℃で加えた。室温で２時間攪拌し 続け、ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中のジデムニンＢ（９．６０ｍｇ、７．７４μｍ ｏｌ）の溶液を攪拌しながら加えた。その溶液を室温で２４時間攪拌した。この 溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後、５％ＮａＨＣＯ3及び水で洗浄し、ｐＨを中性 にした。その溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を蒸発させることにより、白 色の固体として化合物２１が得られた。この化合物をアセトニトリル／水の勾配 システムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製した（補助資料Ｓ−１９を参照）（５．１ ９ｍｇ、４６％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、補充資料Ｓ−２ ０を参照；ＦＡＢＭＳ １５２４．２（Ｍ＋Ｋ）、１５０９．１（Ｍ＋Ｎａ）、 １４８５．８（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−２１を参照；Ｃ75Ｈ109Ｎ10Ｏ21のＨＲ ＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）１４８５．７７６９、実測値 １４８５．７７６ ５。
Ｌ−ピログルタミニル−Ｌ−グルタミニル−ジデムニンＢ［ジデムニンＭ（１ ）］。化合物２１（２．１２ｍｇ、１．４０μｍｏｌ）をイソプロピルアルコー ル（１．００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（９．９０μｇ）を加えた。
その溶液 を３時間水素化した後、触媒をセライトで濾過して除去し、溶媒を取り除くこと により、所望の化合物を得た。この化合物をアセトニトリル／水の勾配システム を用いる逆相ＨＰＬＣで精製した（補助資料Ｓ−６を参照）（１．６６ｍｇ、８ ８％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、補充資料Ｓ−７を参照；Ｆ ＡＢＭＳ １３８９．５（Ｍ＋Ｋ）、１３７４．５（Ｍ＋Ｎａ）、１３５１．６ （Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−８を参照；Ｃ67Ｈ103Ｎ10Ｏ19のＨＲＦＡＢＭＳ計算 値 （Ｍ＋Ｈ）１３５１．７４０１、実測値 １３５１．７４０６。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミニル−ジデムニンＢ（２２ ）。乾性ＣＨ2Ｃｌ2（２．００ｍＬ）中の化合物２０（０．１１ｇ、０．４４ｍ ｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０．４８ｍｇ）とＥＤＣ（１６．５ｍｇ、８８．０μｍ ｏｌ）を攪拌しながら２０℃で加えた。室温で２時間攪拌し続け、ＣＨ2Ｃｌ2（ ２．００ｍＬ）中のジデムニンＢ（９．２０ｍｇ、８．２４μｍｏｌ）の溶液を 攪拌しながら加えた。その溶液を室温で２４時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した 後、５％ＮａＨＣＯ3及び水で洗浄し、ｐＨを中性にした。その溶液を乾燥（Ｎ ａ2ＳＯ4） させ、溶媒を蒸発させることにより、白色の固体として標記化合物が得られた。
この化合物をアセトニトリル／水の勾配システムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製し た（５．７０ｍｇ、５２％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、補充 資料Ｓ−２０を参照；ＦＡＢＭＳ １３５６．７（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−２２ を参照；Ｃ70Ｈ102Ｎ9Ｏ18のＨＲＦＡＢＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）１３５６．７３４ ３、実測値 １３５６．７３３５。
Ｌ−ピログルタミニル−ジデムニンＢ（２）。化合物２２（５．７０ｍｇ、４ ．２８μｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐ ｄ／Ｃ触媒（０．２５ｍｇ）を加えた。その溶液を５時間水素化した後、触媒を 濾過して除去し、溶媒を取り除くことにより、化合物２２を得た。この化合物を アセトニトリル／水の勾配システムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製した−補助資料 Ｓ−２３を参照（４．２８ｍｇ、８２％）：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ3）、補充資料Ｓ−２４を参照；ＦＡＢＭＳ １２２３．７（Ｍ＋Ｈ）、補 充資料Ｓ−２５を参照；Ｃ62Ｈ95Ｎ8Ｏ17のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ） １２２３．６８１５、実測値 １２２３．６８１１。
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリル−ジデムニンＡ（２４）。乾性ＣＨ2Ｃｌ2（２．００ｍ Ｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−プロリン（２３）（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に 、ＤＭＡＰ（０．７５ｍｇ）とＥＤＣ（１１．５ｍｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を攪 拌しながら２０℃で加えた。室温で２時間攪拌し続け、ＣＨ2Ｃｌ2（２．００ｍ Ｌ）中のジデムニンＢ（４４．４ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しなが ら加えた。その溶液を室温で２４時間攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し た後、５％ＮａＨＣＯ3及び水で洗浄し、ｐＨを中性にした。その溶液を乾燥（ Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を蒸発させることにより、白色の固体（１７．５ｍｇ、 ４２％）として標記化合物が得られた：ＦＡＢＭＳ １１４０．６（Ｍ＋Ｈ）、 １０４０．６（Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ）。
Ｌ−プロリル−ジデムニンＢ（２５）。化合物２４（１５．１ｍｇ、１３．２ μｍｏｌ）を酢酸エチル中の５ＮのＨＣｌに溶解した。室温で３時間攪拌した後 に行ったＴＬＣ分析は脱保護が完了していることを示した。溶媒を蒸発させるこ とにより、白色の結晶性物質（１２．５ｍｇ、９１％）が得られた： ＦＡＢＭＳ １０４０．６（Ｍ＋Ｈ）、補充資料Ｓ−２６を参照。
デヒドロジデムニンＢ。乾性ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中のピルビン酸（２．６ １ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１６ｍｇ）とＤＣＣ（２ ．６２ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を攪拌しながら２０℃で加えた。室温で２時間 攪拌し続け、ＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中のプロリル−ジデムニンＡ（１０．３ｍ ｇ、９．９０μｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら加えた。その溶液を室温で２４時 間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後、５％ＮａＨＣＯ3溶液及び水で洗浄し、ｐ Ｈを中性にした。次いで、その溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を蒸発させ ることにより、白色の固体として標記生成物を得た。この化合物をアセトニトリ ル／水の勾配システムを用いる逆相ＨＰＬＣで精製することにより（補充資料Ｓ −２７を参照）、白色の粉末状物質が得られた：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）、補充資料Ｓ−２８を参照；ＦＡＢＭＳ １１１０．６（Ｍ＋Ｈ） 、補充資料Ｓ−２９を参照；Ｃ57Ｈ88Ｎ7Ｏ15のＨＲＦＡＢＭＳ計算値 （Ｍ＋ Ｈ）１１１０．６３３８、実測値 １１１０．６３３４。
表ＩＩＩ：Ｔ／Ｃ（コントロールの％、生命の延長）対Ｐ３８８マウスにおける マウス白血病 ＃Ｇｌｎ−ＤＢ Ｔ／Ｃ 用量（ｍｇ／Ｋｇ） 185 １ 171 0.05 152 0.025 表ＩＩＩ：Ｔ／Ｃ（コントロールの％、生命の延長）対Ｐ３８８マウスにおける マウス白血病 ＃Ｇｌｎ−ＤＢ Ｔ／Ｃ 用量（ｍｇ／Ｋｇ） 185 1 171 0.05 152 0.025 図面の簡単な説明 図１はＯ−ベンジルジデムニンＢ（１５）の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
図２はＯ−ベンジルジデムニンＢ（１５）のＬＲＦＡＢ質量スペクトルである。
図３はジデムニンＢのＲＰＨＰＬＣトレースである。図４はジデムニンＢの1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。図５はＯ−ベンジルジデムニンＢ（１５）のＬＲＦ ＡＢ質量スペクトルである。図６はジデムニンＭ（１）のＲＰＨＰＬＣトレース である。図７はジデムニンＭ（１）の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。図８はジ デムニンＭ（１）のＬＲＦＡＢ質量スペクトルである。図９はベンジルオキシカ ルボニル−Ｌ−グルタミニルジデムニンＢ（１８）のＲＰＨＰＬＣトレースであ る。図１０はベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミニルジデムニンＢ（１８ ）の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。図１１はベンジルオキシカルボニル−Ｌ− グルタミニ ルジデムニンＢ（１８）のＬＲＦＡＢ質量スペクトルである。図１２は（ベンジ ルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミニル（−Ｇｌｕｔａｍｉｎｙ））2−ジデム ニンＭＢ（１９）のＲＰＨＰＬＣトレースである。図１３は（ベンジルオキシカ ルボニル−Ｌ−グルタミニル（−Ｇｌｕｔａｍｉｎｙ））2−ジデムニンＭＢ（ １９）の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。図１４は（ベンジルオキシ−カルボニ ル−Ｌ−グルタミニル（−Ｇｌｕｔａｍｉｎｙ））2−ジデムニンＭＢ（１９） のＬＲＦＡＢ質量スペクトルである。図１５はグルタミニルジデムニンＢ（３） のＲＰＨＰＬＣトレースである。図１６はグルタミニルジデムニンＢ（３）の1 Ｈ ＮＭＲスペクトルである。図１７はグルタミニルジデムニンＢ（３）のＬＲ ＦＡＢ質量スペクトルである。図１８はジグルタミニルジデムニンＢ（４）のＬ ＲＦＡＢ質量スペクトルである。図１９はベンジルオキシカルホニルジデムニン Ｍ（２１）のＲＰＨＰＬＣトレースである。図２０はベンジルオキシカルボニル ジデムニンＭ（２１）の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。図２１はベンジルオキ シカルボニルジデムニンＭ（２１）のＬＲＦＡＢ質量スペクトルである。図２２ はベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミニルジデムニンＢ （２２）のＬＲＦＡＢ質量スペクトルである。図２３はピログルタミニルジデム ニンＢ（２３）のＲＰＨＰＬＣトレースである。図２４はピログルタミニルジデ ムニンＢ（２３）の1ＨＮＭＲスペクトルである。図２５はピログルタミニルジ デムニンＢ（２３）のＬＲＦＡＢ質量スペクトルである。図２６はプロリジデム ニンＡ（２５）のＬＲＦＡＢ質量スペクトルである。図２７はデヒドロジデムニ ンＢのＲＰＨＰＬＣトレースである。図２８はデヒドロジデムニンＢの1Ｈ Ｎ ＭＲスペクトルである。図２９はデヒドロジデムニンＢのＬＲＦＡＢ質量スペク トルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/20 Ａ６１Ｐ 35/00 35/00 37/06 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 カタウスカス，アレクサンドラ・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・61801―3792、 アーバナ、サウス・マシユーズ・アベニユ ー・600、ロジヤー・アダムズ・ラボラト リー・454

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １． 化合物Ｇｌｎ−ジデムニン（Ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ。
  2. ２． 化合物Ｇｌｎ−ジデムニンＢ及び、場合によって薬剤学的に許容可能な賦 形剤、希釈剤、または担体を含む薬剤組成物。
  3. ３． 化合物、Ｃｂｚ−Ｇｌｎ−ジデムニンＢ。
  4. ４． 化合物Ｃｂｚ−Ｇｌｎ−ジデムニンＢ及び、場合によって薬剤学的に許容 可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含む薬剤組成物。
  5. ５． 化合物、ｐＧｌｕ−ジデムニンＢ。
  6. ６． 化合物ｐＧｌｕ−ジデムニンＢ及び、場合によって薬剤学的に許容可能な 賦形剤、希釈剤、または担体を含む薬剤組成物。
  7. ７． 化合物、Ｃｂｚ−ｐＧｌｕ−ジデムニンＢ。
  8. ８． 化合物Ｃｂｚ−ｐＧｌｕ−ジデムニンＢ及び、場合によって薬剤学的に許 容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含む薬剤組成物。
  9. ９． 化合物、Ｇｌｎ［ＧｌｎＩｓｔ2］−ジデムニンＢ。
  10. １０． 化合物Ｇｌｎ［ＧｌｎＩｓｔ2］−ジデムニンＢ及び、 場合によって薬剤学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含む薬剤組成 物。
  11. １１． 化合物、Ｃｂｚ−Ｇｌｎ［Ｃｂｚ−ＧｌｎＩｓｔ2］−ジデムニンＢ。
  12. １２． 化合物Ｃｂｚ−Ｇｌｎ［Ｃｂｚ−ＧｌｎＩｓｔ2］−ジデムニンＢ及び 、場合によって薬剤学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含む薬剤組 成物。
  13. １３． ピログルタミニルグルタミン化合物（７）をジデムニンＢとカップリン グさせてジデムニンＭを得るステップを含む、ジデムニンＭを調製するための合 成プロセス。
  14. １４． （ａ）ｏ−ベンジルラクチルプロリン（８）をジデムニンＡとカップリ ングさせて保護誘導体（１５）を生成するステップ； （ｂ）該誘導体（１５）を水素化してジデムニンＢを得るステップ；及び （ｃ）ピログルタミニルグルタミン化合物（７）を該ジデムニンＢとカップリン グさせてジデムニンＭを得るステップを含む、ジデムニンＭを調製するための合 成プロセス。
  15. １５． そのような治療が必要な哺乳動物に有効量の請求項２、 ４、６、８、１０、または１２で定義された薬剤組成物を投与することを含む、 哺乳類の新生物形成腫瘍の治療法。
  16. １６． そのような治療が必要な哺乳動物に有効量の請求項２、４、６、８、１ ０、または１２で定義された薬剤組成物を投与することを含む、哺乳類のＲＮＡ またはＤＮＡウイルス性感染症の治療法。
  17. １７． そのような治療が必要な哺乳動物に有効量の請求項２、４、６、８、１ ０、または１２で定義された薬剤組成物を投与することを含む、哺乳類の細菌性 感染症の治療法。
  18. １８． そのような治療が必要な哺乳動物に有効量の請求項２、４、６、８、１ ０、または１２で定義された薬剤組成物を投与することを含む、哺乳類の真菌性 感染症の治療法。
  19. １９． そのような治療が必要な哺乳動物に有効量の請求項２、４、６、８、１ ０、または１２で定義された薬剤組成物を投与することを含む、哺乳動物におけ る免疫抑制の促進法。
JP51964898A 1996-10-24 1997-10-24 ジデムニン類似体の半合成法 Ceased JP2001503746A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2911296P 1996-10-24 1996-10-24
US60/029,112 1996-10-24
PCT/US1997/019210 WO1998017275A1 (en) 1996-10-24 1997-10-24 Semi-synthetic studies toward didemnin analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001503746A true JP2001503746A (ja) 2001-03-21

Family

ID=21847298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51964898A Ceased JP2001503746A (ja) 1996-10-24 1997-10-24 ジデムニン類似体の半合成法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6841530B2 (ja)
EP (1) EP0973518B1 (ja)
JP (1) JP2001503746A (ja)
AT (1) ATE321773T1 (ja)
AU (1) AU731757B2 (ja)
CA (1) CA2269881A1 (ja)
DE (1) DE69735583T2 (ja)
ES (1) ES2262175T3 (ja)
WO (1) WO1998017275A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502702A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ アプリジンおよび新規抗腫瘍性誘導体の合成方法、これを製造および使用する方法。

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030148933A1 (en) 1990-10-01 2003-08-07 Pharma Mar S.A. Derivatives of dehydrodidemnin B
GB9803448D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
US6509315B1 (en) 2000-04-07 2003-01-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them
AU2001251498A1 (en) 2000-04-07 2001-10-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tamandarin and didemnin analogs and methods of making and using them
GB0016148D0 (en) * 2000-06-30 2000-08-23 Pharma Mar Sa Synthetic methods for aplidine and new antitiumoral derivatives
US7507766B2 (en) 2000-10-12 2009-03-24 Pharma Mar, S.A. Treatment of cancers
DE602004016126D1 (de) 2003-03-12 2008-10-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Aplidine zur behandlung von multiplem myelom
RU2341283C2 (ru) 2003-03-12 2008-12-20 Фарма Мар, С.А. Усовершенствованное лечение опухолей
MXPA05010064A (es) 2003-03-21 2006-05-17 Madeleine M Joullie Analogos de tamandarin y fragmentos de los mismos y metodos para hacerlos y usarlos.
HUE028055T2 (en) 2006-02-28 2016-11-28 Pharma Mar Sa Improved treatment of myeloma multiplex
WO2013041969A2 (en) 2011-09-21 2013-03-28 King Abdullah University Of Science And Technology Didemnin biosynthetic gene cluster in tistrella mobilis
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
CN115594739A (zh) * 2021-06-28 2023-01-13 浙江珲达生物科技有限公司（Cn） 一种dehydrodidemnin B类化合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4493796A (en) * 1980-09-12 1985-01-15 Board Of Trustees, Univ. Of Ill. Didemnins A, B, C, and derivatives thereof, as antiviral agents
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
US4948791A (en) * 1989-04-10 1990-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Novel Cytotoxic cyclic depsipeptides from the tunicate trididemnum solidum

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502702A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ アプリジンおよび新規抗腫瘍性誘導体の合成方法、これを製造および使用する方法。

Also Published As

Publication number Publication date
AU4916597A (en) 1998-05-15
WO1998017275A1 (en) 1998-04-30
EP0973518A1 (en) 2000-01-26
EP0973518B1 (en) 2006-03-29
CA2269881A1 (en) 1998-04-30
US20020037835A1 (en) 2002-03-28
EP0973518A4 (en) 2004-05-26
ATE321773T1 (de) 2006-04-15
AU731757B2 (en) 2001-04-05
DE69735583D1 (de) 2006-05-18
DE69735583T2 (de) 2007-04-05
US6841530B2 (en) 2005-01-11
ES2262175T3 (es) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001503746A (ja) ジデムニン類似体の半合成法
EP0253190B1 (en) Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
ES2202644T3 (es) Sintesis total del analogo hip amino de la didemnin a.
SU793386A3 (ru) Способ получени тетрапептидов
US6034058A (en) Semi-synthetic alanyl dilemnin analogs
JPH01151600A (ja) シクロスポリン
MXPA02009943A (es) Analogos de tamandarin y didemnin y metodos para hacerlos y usarlos.
US4997648A (en) Peptides and medical use thereof
EP0393883B1 (en) Novel cytotoxic cyclic depsipeptides from the tunicate trididemnum solidum
Fehrentz et al. Synthesis of chiral N-protected α-amino aldehydes by reduction of N-protected N-carboxyanhydrides (UNCAs)
Rinehart et al. Synthesis and properties of the eight isostatine stereoisomers
US20010007855A1 (en) Semi-synthetic studies toward didemnin analogues
Cavelier et al. Destruxin analogues: Depsi peptidic bond replacement by amide bond
FI64349B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart l-pyroglutamyl-l-histidyl-glycin och dess salter
PT2004670E (pt) Processo para a preparação de derivados de lisobactina
JP2854141B2 (ja) 抗真菌性環式デプシペプチド
SUOURO et al. Solid-phase synthesis of cyclooctadepsipeptide N-4909 using a cyclization-cleavage method with oxime resin
EP0050856B1 (en) New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it
HU188110B (en) Process for producing new tripeptide-derivatives
SHIGEMATSU et al. Streptomyces violaceonigerl
JPH0826067B2 (ja) ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤
JPH02273698A (ja) ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤
JPH11322786A (ja) 非天然アミノ酸を含有するデプシペプチド

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041021

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070213

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070425

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070618

A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20070926

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20071106